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Resumo das Características do Medicamento

GENOTROPIN

1. NOME DO MEDICAMENTO

GENOTROPIN, 1,3 mg, 5,0 mg, 5,3 mg, ou 12 mg, pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GENOTROPIN

Somatropina (DCI), hormona de crescimento humana derivada de ADN recombinante, produzida em E. coli.

Apresentações

1.  GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.

Um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

2.  GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

3.   GENOTROPIN 5,0 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,0 mg de somatropina em 1 ml.

4.   GENOTROPIN 5,3 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,3 mg de somatropina em 1 ml.

5.   GENOTROPIN 12 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 12 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 12 mg de somatropina em 1 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GENOTROPIN

Apresentação 1: Um frasco para injectáveis de pó e uma ampola de solvente para solução injectável. O pó é branco e o solvente é uma solução límpida.

Apresentação 2-5: Pó e solvente para solução injectável. O cartucho bicompartimentado contém um pó branco no compartimento frontal e uma solução límpida no compartimento posterior.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GENOTROPIN

4.1 Indicações terapêuticas Crianças

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente de hormona de crescimento (défice em hormona de crescimento) e perturbações do crescimento associadas à síndrome de Turner ou à insuficiência renal crónica. Perturbações do crescimento (altura actual < -2,5 Desvio Padrão (DP) e altura ajustada em relação à dos Pais < -1 DP) em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional com um peso e/ou comprimento à nascença inferior a -2 DP, que não atingiram o crescimento esperado (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o último ano) até aos 4 anos ou mais de idade.

Na síndrome de Prader-Willi, para estimular o crescimento e a morfologia corporal. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado por um teste genético apropriado.

Adultos

Na terapêutica de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormona de crescimento.

Início na idade adulta: Os doentes que apresentam deficiência grave em hormona de crescimento associada a múltiplas deficiências hormonais como resultado de uma patologia hipotalâmica ou hipofisária conhecida e que tenham, pelo menos, uma deficiência conhecida numa hormona da hipófise, que não a prolactina. Estes doentes devem realizar um teste dinâmico adequado de modo a diagnosticar ou excluir a deficiência em hormona de crescimento.

Início na infância: Doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância, resultante de causas congénitas, genéticas, adquiridas ou idiopáticas. Os doentes em que o défice em hormona de crescimento foi identificado na infância, devem ser reavaliados para a capacidade secretória de hormona de crescimento, após a conclusão do crescimento longitudinal. Em doentes com uma elevada probabilidade de deficiência de hormona de crescimento persistente, ou seja, com causa congénita ou deficiência em hormona do crescimento secundária a uma doença hipofisérica/hipotalâmica ou agressão, um tratamento com hormona do crescimento IGF-I < 2 DP, durante pelo menos 4 semanas, deverá ser considerada evidência suficiente de uma deficiência profunda em hormona de crescimento. Todos os outros doentes necessitarão de realizar um teste IGF-I e um teste de estimulação da hormona de crescimento.

4.2 Posologia e modo de administração

A dosagem e a administração devem ser individualizadas.

A injecção deve ser administrada por via subcutânea e variar o local de injecção, para evitar a lipoatrofia.

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente da hormona do crescimento em crianças: De maneira geral, recomenda-se uma dose de 0,025 – 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 0,7 – 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Já têm sido administradas doses mais elevadas.

Nos casos em que os doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância continuam com esta deficiência até à adolescência, o tratamento deve ser continuado até ter ocorrido desenvolvimento somático completo, (por ex. composição corporal, massa óssea). Para efeitos de monitorização, a obtenção do pico normal de massa óssea definido como pontuação T> -1 (isto é, normalização à média do pico da massa óssea de um adulto avaliado por absortiometria de raio-X de dupla energia, tendo em consideração o sexo e a etnia) é um dos objectivos terapêuticos durante o período de transição. Para informação sobre posologia nos adultos ver secção abaixo.

Síndrome de Prader-Willi, para melhoria do crescimento e da composição corporal em crianças: Recomenda-se, em geral, uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Não se deve exceder uma dose diária de 2,7 mg. Não se deve iniciar o tratamento em crianças com uma velocidade de crescimento inferior a 1 cm por ano e próximo do encerramento epifisário.

Perturbações do crescimento devidas à síndrome de Turner: Recomenda-se uma dose de 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal por dia.

Perturbações do crescimento na insuficiência renal crónica: Recomenda-se uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal, por dia (aproximadamente 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia). Podem ser necessárias doses mais altas se a velocidade de crescimento for muito lenta. Pode ser necessária uma correcção de dose após seis meses de tratamento.

Perturbações do crescimento em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional: Recomenda-se usualmente uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia (1,0 mg/m2 de área corporal por dia) até ser atingida a altura final (ver secção 5.1).

O tratamento deve ser suspenso após o primeiro ano de tratamento, se o DP da velocidade de crescimento for inferior a +1. O tratamento deve ser suspenso se a velocidade de crescimento for < 2 cm/ano e, no caso de ser necessária a confirmação, a idade óssea for > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes), correspondendo ao encerramento epifisário.

Doses recomendadas para doentes pediátricos

Deficiência em hormona do crescimento nos adultos: Em doentes que continuam a terapêutica com hormona do crescimento após deficiência em hormona de crescimento na infância, a dose recomendada para reiniciar a terapêutica é 0,2-0,5 mg/dia. A dose deve ser gradualmente aumentada ou diminuída de acordo com as necessidades individuais do doente, determinada pela concentração de IGF-I. A terapêutica em doentes com deficiência em hormona de crescimento com início na idade adulta deve iniciar-se com uma dose baixa, 0,15-0,3 mg por dia. A dose deve ser aumentada gradualmente, de acordo com as necessidades do doente, determinadas através da concentração de IGF-I.

Em ambas as situações, o objectivo do tratamento deve ser atingir concentrações do factor-I de crescimento tipo insulina (IGF-I) no intervalo de 2 DP da média corrigida para a idade. Deve-se administrar hormona de crescimento aos doentes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento, até que se atinja um nível de IGF-I superior ao normal, mas que não exceda 2 DP. A resposta clínica e os efeitos indesejáveis podem também ser usados como orientação para titulação da dose. Sabe-se que existem doentes com deficiência em hormona do crescimento que, apesar da boa resposta clínica, não normalizam os níveis de IGF-I, não necessitando, deste modo, de um escalonamento da dose. A dose de manutenção diária raramente excede 1,0 mg por dia. As mulheres podem necessitar doses mais elevadas do que os homens, apresentando os homens uma sensibilidade aumentada ao IGF-I ao longo do tempo. Isto significa que existe o risco das mulheres receberem doses sub-terapêuticas, especialmente as que fazem terapêutica oral de substituição de estrogénios, enquanto que os homens correm o risco de receberem doses mais elevadas. Deste modo, deve-se controlar a dose adequada de hormona de crescimento todos os seis meses. Uma vez que a produção fisiológica normal de hormona de crescimento diminui com a idade, as doses necessárias são reduzidas. Em doentes com idade superior a 60 anos, a terapêutica deve iniciar-se com a dose de 0,1-0,2 mg por dia, e deve ser aumentada gradualmente de acordo com as necessidades individuais do doente. Deve ser usada a dose mínima eficaz. A dose de manutenção diária nestes doentes raramente excede 0,5 mg por dia.

4.3 Contra-indicações

O GENOTROPIN não deve ser administrado quando há indícios de actividade tumoral e a terapêutica anti-tumoral tem de ser completada antes de se iniciar o tratamento.

O GENOTROPIN não deve ser usado para promover o crescimento em crianças com epífises fechadas.

Os doentes em estado crítico agudo, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo, deficiência respiratória aguda ou outras situações semelhantes, não devem ser tratados com GENOTROPIN. (No que respeita a doentes submetidos a terapêutica de substituição, ver 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O diagnóstico e a terapêutica com GENOTROPIN devem ser iniciados e monitorizados por médicos com qualificação apropriada e com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes na indicação terapêutica em causa.

A miosite é um efeito adverso muito raro, que pode estar relacionado com o conservante metacresol. Situações de mialgia, ou dor desproporcionada no local da injecção, podem estar relacionadas com miosite, e se tal se confirmar, deverá ser utilizada uma apresentação de GENOTROPIN sem metacresol.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e, em alguns doentes, hiperglicémia. Nesse caso os doentes devem ser avaliados sob o ponto de vista da intolerância à glucose. Em casos raros os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus tipo II podem ser preenchidos como resultado da terapêutica com somatropina, mas factores de risco tais como obesidade (incluindo doentes com síndrome de Prader-Willi obesos), história familiar, tratamento com esteróides ou tolerância à glucose diminuída pré-existente, estavam presentes na maioria dos casos em que este facto ocorreu. Em doentes que já apresentem diabetes mellitus a terapêutica antidiabética pode necessitar de reajuste quando a somatropina é instituída.

Durante o tratamento com a somatropina verificou-se um aumento de conversão de T4 em T3, que pode originar uma redução da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Em geral os níveis periféricos da hormona tiroideia permaneceram nos limites de referência para indivíduos saudáveis. Os efeitos da somatropina nos níveis da hormona tiroideia podem ter relevância clínica em doentes com hipotiroidismo subclínico central, os quais poderão, teoricamente, desenvolver hipotiroidismo. Pelo contrário, em doentes que recebem terapêutica de substituição com tiroxina, pode ocorrer hipertiroidismo ligeiro. É por isso fortemente aconselhado, avaliar a função tiroideia após o início do tratamento com somatropina e após ajustamento da dose.

Em caso de deficiência em hormona de crescimento secundária a terapêutica anti-tumoral, recomenda-se vigilância a sinais de recidiva da neoplasia.

Em doentes com perturbações endócrinas, incluindo a deficiência em hormona do crescimento, pode ocorrer mais frequentemente sub-luxação epifisária da anca do que na população em geral. Crianças que coxeiam durante o tratamento com a somatropina devem ser examinadas.

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para detecção de papiloedema. Caso se confirme o papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser interrompido. Actualmente as evidências são insuficientes para aconselhar especificamente a continuação do tratamento com hormona de crescimento em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. No entanto, a experiência clínica demonstrou que a reinstituição da terapêutica é possível frequentemente sem recorrência da hipertensão intracraniana. Se o tratamento com a hormona do crescimento for restabelecido, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em doentes com mais de 80 anos é limitada. Os doentes idosos podem ser mais sensíveis à acção de Genotropin, e deste modo, podem estar mais predispostos a desenvolver reacções adversas.

Nos doentes com a síndrome de Prader-Willi o tratamento deve ser sempre combinado com uma dieta restritiva em calorias.

Ocorreram relatos de morte associados ao uso de hormona de crescimento em crianças com síndrome de Prader-Willi que apresentavam um ou mais de um dos seguintes factores de risco: obesidade grave (doentes que excedem a relação peso/altura de 200%), história de insuficiência respiratória ou apneia do sono ou infecção respiratória não identificada. Os doentes com um ou mais de um destes factores podem ter um risco aumentado.

Antes de iniciar o tratamento com somatropina, os doentes com síndrome Prader-Willi devem ser avaliados quanto a sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono e infecções respiratórias.

Caso sejam detectados sinais de patologia durante a avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada para uma consulta com um especialista em otorrinolaringologia para tratamento e resolução do distúrbio respiratório, antes de iniciar a terapêutica com a hormona de crescimento.

Deve ser avaliada a existência de apneia do sono antes de iniciar o tratamento com a hormona de crescimento, através de métodos reconhecidos, tais como a polissonografia ou a oximetria nocturna, e efectuar a monitorização caso se suspeite de apneia do sono.

Se durante o tratamento com somatropina os doentes apresentarem sinais de obstrução das vias aéreas superiores (incluindo aparecimento ou aumento do ressonar), o tratamento deve ser interrompido e deve ser efectuada uma nova avaliação otorrinolaringológica.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorizados caso se suspeite de apneia do sono.

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infecções respiratórias, as quais devem ser diagnosticadas o mais precocemente possível e tratadas de forma agressiva.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem também ter um controlo de peso eficaz antes e durante o tratamento com a hormona de crescimento.

A escoliose é frequente em doentes com síndrome de Prader-Willi. A escoliose pode progredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Devem-se monitorizar sinais de escoliose durante o tratamento. No entanto, não se demonstrou que o tratamento com hormona de crescimento aumente a incidência ou a gravidade da escoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em adultos e em doentes com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Nas crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional devem-se excluir outras razões clínicas ou tratamentos que possam explicar a perturbação do crescimento, antes de se iniciar o tratamento.

Recomenda-se a determinação da insulina e glicémia em jejum nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, antes do início do tratamento e anualmente. Nos doentes com risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus (por exemplo, história familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acanthosis nigricans), deve-se realizar o teste de tolerância à glucose oral. Em caso de detecção de diabetes, não se deve administrar a hormona de crescimento.

Recomenda-se que nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional se determine o nível de IGF-I antes do início do tratamento e duas vezes por ano após o seu início. Caso se detectem níveis de IGF-I em determinações sucessivas que excedam +2 DP, em relação à referência para a idade e estado pubertário, a razão IGF-I / IGFBP-3 pode ser tida em consideração como referência de ajuste da dose.

A experiência em iniciar o tratamento em doentes que nasceram pequenos para a idade gestacional e que estejam próximos do início da puberdade é limitada. Deste modo, não se recomenda o início do tratamento de doentes em idade próxima do início da puberdade. A experiência em doentes com a síndrome de Silver-Russel é limitada.

Parte do ganho em altura com hormona de crescimento obtido com o tratamento de crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional pode perder-se, caso o tratamento seja suspenso antes de se atingir a altura final.

Na insuficiência renal crónica, a função renal deve estar abaixo dos 50% do valor normal antes de se instituir a terapêutica. Para verificar perturbações do crescimento, este deve ser avaliado durante o ano que precedeu a instituição da terapêutica. Durante este período, deve ter sido programado um tratamento conservador para a insuficiência renal (que inclui controlo da acidose, hiperparatiroidismo e estado nutricional), que deve ser mantido durante o tratamento. O tratamento deve ser abandonado após o transplante renal.

Até à data, não estão disponíveis dados sobre a altura final de doentes com insuficiência renal crónica tratados com GENOTROPIN.

Os efeitos do GENOTROPIN na recuperação, foram estudados em dois ensaios clínicos controlados com placebo, que envolveram 522 doentes adultos em estado crítico, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, politraumatizados ou insuficientes respiratórios agudos. A mortalidade foi superior nos doentes tratados com 5,3 ou 8 mg de GENOTROPIN por dia, em comparação com os doentes que receberam placebo, 42% vs 19%. Com base nesta informação, este tipo de doentes não deve ser tratado com GENOTROPIN. Como não existe informação disponível sobre a segurança da terapêutica de substituição com a hormona de crescimento nos doentes em estado crítico agudo, os benefícios do tratamento contínuo nesta situação, devem ser avaliados, em relação aos potenciais riscos envolvidos.

Em todos os doentes que evoluíram para um estado crítico agudo deste tipo, o possível benefício do tratamento com GENOTROPIN deve ser tido em consideração relativamente ao potencial risco envolvido.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os dados de um estudo sobre interacções feito em adultos com défice em hormona de crescimento, sugeriram que a administração de somatropina pode aumentar a depuração de compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração de compostos metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (i.e. esteróides sexuais, corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar consideravelmente, resultando num baixo nível plasmático destes compostos. O significado clínico desta situação é desconhecido.

Ver também a secção 4.4. no que respeita à diabetes mellitus e perturbações da tiróide e a secção 4.2 no que respeita à terapêutica oral de substituição de estrogénios.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há experiência clínica de administração do medicamento a mulheres grávidas. Os dados sobre experiências em animais são incompletos. O tratamento com GENOTROPIN deve ser interrompido se ocorrer uma gravidez.

Durante a gravidez normal os níveis de hormona de crescimento hipofisária, sofrem um decréscimo marcado após as 20 semanas de gestação, sendo quase inteiramente substituídos pela hormona de crescimento placentária cerca das 30 semanas. Assim sendo, é pouco provável que uma terapêutica contínua de substituição com somatropina seja necessária nas mulheres com deficiência em hormona de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas é muito pouco provável que a proteína intacta seja absorvida através do tracto gastrointestinal do recém-nascido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os doentes com deficiência em hormona de crescimento são caracterizados por um défice no volume extracelular. Quando é iniciado o tratamento com somatropina este défice é rapidamente corrigido. Nos doentes adultos são frequentes os efeitos adversos relacionados com a retenção de fluidos, tais como edema periférico, hipertonia das extremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral estes efeitos adversos são ligeiros a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e diminuem espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada com a dose administrada, com a idade dos doentes, e possivelmente, inversamente relacionada com a idade dos doentes no início da deficiência em hormona de crescimento. Nas crianças esses efeitos adversos são pouco frequentes.

São frequentes reacções cutâneas locais transitórias no local de injecção em crianças.

Registaram-se casos raros de diabetes mellitus tipo II.

Foram registados casos raros de hipertensão intracraniana benigna.

A síndrome do túnel cárpico é um efeito pouco frequente entre adultos.

Em aproximadamente 1% dos doentes, a administração de somatropina deu origem à formação de anticorpos. A capacidade de ligação desses anticorpos é reduzida e não foram associadas alterações clínicas à sua formação.

Foi referido que a somatropina reduz os níveis séricos de cortisol, possivelmente afectando as proteínas de transporte ou por aumento da depuração hepática. A relevância clínica destes resultados pode ser limitada. No entanto, deve-se optimizar a terapêutica de substituição por corticosteróides antes de dar início à terapêutica com

GENOTROPIN.

Os casos de leucemia registados foram muito raros em crianças com deficiência em hormona de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à ocorrida nas crianças que não sofrem de deficiência em hormona de crescimento.

Na experiência pós-comercialização com somatropina têm sido notificados casos raros de morte súbita em doentes com síndrome de Prader-Willi, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

4.9 Sobredosagem

Não se registaram casos de sobredosagem ou de intoxicação.

A sobredosagem aguda pode dar origem inicialmente a hipoglicémia e subsequentemente a hiperglicémia. A sobredosagem crónica pode dar origem a sinais e sintomas idênticos aos efeitos conhecidos do excesso de hormona de crescimento humana.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GENOTROPIN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.1.1 Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas: Lobo anterior da hipófise. Código ATC: H01A C01

A somatropina é uma hormona metabólica potente de grande importância no metabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e proteínas. Em crianças com hormona de crescimento endógena inadequada, a somatropina estimula o crescimento linear e aumenta a taxa de crescimento. Nos adultos, tal como nas crianças, a somatropina mantém uma composição orgânica normal, através do aumento da retenção de azoto e estimulação do crescimento do músculo-esquelético, e através da mobilização lípidica. O tecido adiposo visceral responde particularmente à somatropina. Além disso, a somatropina com o aumento da lipólise, diminui o aporte de triglicéridos aos locais de reserva lipídica do organismo. As concentrações séricas de IGF-I (factor-I de crescimento tipo insulina) e IGFBP3 (proteína-3 de ligação do factor de crescimento tipo insulina) são aumentadas pela somatropina. Por outro lado, foram demonstradas as seguintes funções:

– Metabolismo lipídico: A somatropina estimula os receptores hepáticos de LDL-colesterol e altera o perfil dos lípidos séricos e lipoproteínas. Em geral a administração de somatropina a doentes com deficiência em hormona de crescimento provoca reduções séricas de LDL e apolipoproteína B. Também se pode verificar uma redução sérica do colesterol total.

–   Metabolismo dos hidratos de carbono: A somatropina aumenta a insulina, mas o valor da glicémia em jejum mantém-se inalterado. As crianças com hipopituitarismo por vezes sofrem de hipoglicémia em jejum. Esta situação melhora após tratamento com somatropina.

–   Metabolismo mineral e da água: A deficiência em hormona de crescimento está associada à diminuição dos volumes plasmático e extracelular. Ambos aumentam rapidamente após o tratamento com somatropina. A somatropina induz a retenção do sódio, potássio e fósforo.

–   Metabolismo ósseo: A somatropina estimula o “turnover” do osso esquelético. A administração prolongada de somatropina aos doentes com deficiência em hormona de crescimento com osteopénia, origina um aumento no conteúdo da massa mineral óssea e sua densidade nos locais de apoio do peso.

–   Capacidade física: A força muscular e capacidade de exercício físico aumentam após um tratamento prolongado com somatropina. A somatropina aumenta também o débito cardíaco, mas o mecanismo tem de ser ainda clarificado. Uma diminuição na resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Nos ensaios clínicos realizados com crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional foram utilizadas para tratamento as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corporal, por dia, até se atingir a altura final. Nos 56 doentes que foram tratados continuamente e que atingiram (aproximadamente) a altura final, a alteração média da altura em relação ao início do tratamento foi de +1,90 DP (0,033 mg/kg de peso corporal, por dia) e de +2,19 DP (0,067 mg/kg de peso corporal, por dia). Dados bibliográficos de crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, não tratadas, e que não atingiram precocemente o crescimento espontâneo esperado, sugerem um crescimento tardio de 0,5 DP. Os dados de segurança a longo prazo são ainda limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção

A biodisponibilidade da somatropina administrada por via subcutânea é cerca de 80%, quer em indivíduos sãos, quer em doentes com deficiência em hormona de crescimento. Uma dose de 0,035 mg/kg de somatropina administrada por via subcutânea origina valores plasmáticos de Cmáx e Tmáx dentro dos limites de 13-35 ng/ml e 3-6 horas respectivamente.

Eliminação

A semi-vida média terminal da somatropina após a administração intravenosa em adultos com deficiência em hormona de crescimento é de cerca de 0,4 horas. Contudo, após administração subcutânea, são atingidas semi-vidas de 2-3 horas. A diferença observada é provavelmente devida à lenta absorção a partir o local de injecção, após administração subcutânea.

Sub-populações

A biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser semelhante em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino após administração subcutânea.

Informação sobre a farmacocinética da somatropina, é insuficiente ou incompleta em populações geriátricas e pediátricas, em diferentes raças e em doentes com insuficiências renal, hepática ou cardíaca.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos clínicos relevantes, em estudos de toxicidade geral, tolerância local e toxicidade na reprodução.

Estudos de genotoxicidade efectuados in vitro e in vivo sobre mutações genéticas e indução de aberrações cromossómicas, apresentaram resultados negativos.

Observou-se um aumento de fragilidade cromossómica num estudo in vitro em linfócitos colhidos em doentes após um tratamento prolongado com somatropina e seguido de adição de um fármaco radiomimético, a bleomicina. O significado clínico deste resultado não é claro.

Num outro estudo, não se verificou aumento de anomalias cromossómicas nos linfócitos de doentes que receberam uma terapêutica prolongada com somatropina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GENOTROPIN

6.1 Lista dos excipientes

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos e só deve ser reconstituído com o solvente fornecido.

6.3 Prazo de validade

24 meses (apresentações 1, 2) 36 meses (apresentações 4, 5)

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C), ou até 1 mês a temperatura igual ou inferior a 25°C. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Após a reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Frasco para injectáveis: Adiciona-se o solvente ao frasco para injectáveis que contém o pó injectável. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser

inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Cartucho bicompartimentado: Prepara-se a solução enroscando o dispositivo de reconstituição ou o dispositivo de injecção para misturar o solvente com o pó no cartucho bicompartimentado. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Ao usar um dispositivo de injecção, a agulha de injecção deve ser colocada antes da reconstituição.

Nos adultos como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg destinados a serem utilizados num dispositivo de injecção ou de reconstituição, também podem ser administrados utilizando o JETEX, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. Nos adultos, bem como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg podem ainda ser administrados utilizando o ZIPTIP, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. As instruções de utilização destes dispositivos estão no interior das embalagens do JETEX e do ZIPTIP. Os dispositivos podem ser obtidos através da Pfizer.

O Genotropin em frasco para injectáveis de 1,3 mg e o Genotropin em cartucho com 0,7 mg, 1 mg e 1,3 mg destinam-se a administração única. O medicamento não utilizado deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10

2740-271 Porto Salvo

Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novembro de 1987/Dezembro de 2005

Março de 1994/Dezembro de 2005

Nome

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

02-04-2008.

Resumo das Características do Medicamento
GENOTROPIN

1. NOME DO MEDICAMENTO GENOTROPIN

GENOTROPIN, 1,3 mg, 5,0 mg, 5,3 mg, ou 12 mg, pó e solvente para solução
injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GENOTROPIN

Somatropina (DCI), hormona de crescimento humana derivada de ADN recombinante, produzida em E. coli.

Apresentações
1. GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.
Um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

2. GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.
Um cartucho contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

3. GENOTROPIN 5,0 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,0 mg de somatropina em 1 ml.

4. GENOTROPIN 5,3 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,3 mg de somatropina em 1 ml.

5. GENOTROPIN 12 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 12 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 12 mg de somatropina em 1 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GENOTROPIN
Apresentação 1: Um frasco para injectáveis de pó e uma ampola de solvente para solução injectável. O pó é branco e o solvente é uma solução límpida.

Apresentação 2-5: Pó e solvente para solução injectável. O cartucho bicompartimentado contém um pó branco no compartimento frontal e uma solução límpida no compartimento posterior.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GENOTROPIN
4.1 Indicações terapêuticas Crianças
Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente de hormona de crescimento (défice em hormona de crescimento) e perturbações do crescimento associadas à síndrome de Turner ou à insuficiência renal crónica. Perturbações do crescimento (altura actual < -2,5 Desvio Padrão (DP) e altura ajustada em relação à dos Pais < -1 DP) em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional com um peso e/ou comprimento à nascença inferior a -2 DP, que não atingiram o crescimento esperado (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o último ano) até aos 4 anos ou mais de idade.
Na síndrome de Prader-Willi, para estimular o crescimento e a morfologia corporal. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado por um teste genético apropriado.

Adultos
Na terapêutica de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormona de crescimento.

Início na idade adulta: Os doentes que apresentam deficiência grave em hormona de crescimento associada a múltiplas deficiências hormonais como resultado de uma patologia hipotalâmica ou hipofisária conhecida e que tenham, pelo menos, uma deficiência conhecida numa hormona da hipófise, que não a prolactina. Estes doentes devem realizar um teste dinâmico adequado de modo a diagnosticar ou excluir a deficiência em hormona de crescimento.

Início na infância: Doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância, resultante de causas congénitas, genéticas, adquiridas ou idiopáticas. Os doentes em que o défice em hormona de crescimento foi identificado na infância, devem ser reavaliados para a capacidade secretória de hormona de crescimento, após a conclusão do crescimento longitudinal. Em doentes com uma elevada probabilidade de deficiência de hormona de crescimento persistente, ou seja, com causa congénita ou deficiência em hormona do crescimento secundária a uma doença hipofisérica/hipotalâmica ou agressão, um tratamento com hormona do
crescimento IGF-I < 2 DP, durante pelo menos 4 semanas, deverá ser considerada evidência suficiente de uma deficiência profunda em hormona de crescimento. Todos os outros doentes necessitarão de realizar um teste IGF-I e um teste de estimulação da hormona de crescimento.

4.2 Posologia e modo de administração

A dosagem e a administração devem ser individualizadas.

A injecção deve ser administrada por via subcutânea e variar o local de injecção, para evitar a lipoatrofia.

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente da hormona do crescimento em crianças: De maneira geral, recomenda-se uma dose de 0,025 – 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 0,7 – 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Já têm sido administradas doses mais elevadas.
Nos casos em que os doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância continuam com esta deficiência até à adolescência, o tratamento deve ser continuado até ter ocorrido desenvolvimento somático completo, (por ex. composição corporal, massa óssea). Para efeitos de monitorização, a obtenção do pico normal de massa óssea definido como pontuação T> -1 (isto é, normalização à média do pico da massa óssea de um adulto avaliado por absortiometria de raio-X de dupla energia, tendo em consideração o sexo e a etnia) é um dos objectivos terapêuticos durante o período de transição. Para informação sobre posologia nos adultos ver secção abaixo.

Síndrome de Prader-Willi, para melhoria do crescimento e da composição corporal em crianças: Recomenda-se, em geral, uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Não se deve exceder uma dose diária de 2,7 mg. Não se deve iniciar o tratamento em crianças com uma velocidade de crescimento inferior a 1 cm por ano e próximo do encerramento epifisário.

Perturbações do crescimento devidas à síndrome de Turner: Recomenda-se uma dose de 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal por dia.

Perturbações do crescimento na insuficiência renal crónica: Recomenda-se uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal, por dia (aproximadamente 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia). Podem ser necessárias doses mais altas se a velocidade de crescimento for muito lenta. Pode ser necessária uma correcção de dose após seis meses de tratamento.

Perturbações do crescimento em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional: Recomenda-se usualmente uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia (1,0 mg/m2 de área corporal por dia) até ser atingida a altura final (ver secção 5.1).
O tratamento deve ser suspenso após o primeiro ano de tratamento, se o DP da velocidade de crescimento for inferior a +1. O tratamento deve ser suspenso se a velocidade de crescimento for < 2 cm/ano e, no caso de ser necessária a confirmação, a idade óssea for > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes), correspondendo ao encerramento epifisário.

Doses recomendadas para doentes pediátricos

Deficiência em hormona do crescimento nos adultos: Em doentes que continuam a terapêutica com hormona do crescimento após deficiência em hormona de crescimento na infância, a dose recomendada para reiniciar a terapêutica é 0,2-0,5 mg/dia. A dose deve ser gradualmente aumentada ou diminuída de acordo com as necessidades individuais do doente, determinada pela concentração de IGF-I. A terapêutica em doentes com deficiência em hormona de crescimento com início na idade adulta deve iniciar-se com uma dose baixa, 0,15-0,3 mg por dia. A dose deve ser aumentada gradualmente, de acordo com as necessidades do doente, determinadas através da concentração de IGF-I.
Em ambas as situações, o objectivo do tratamento deve ser atingir concentrações do factor-I de crescimento tipo insulina (IGF-I) no intervalo de 2 DP da média corrigida para a idade. Deve-se administrar hormona de crescimento aos doentes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento, até que se atinja um nível de IGF-I superior ao normal, mas que não exceda 2 DP. A resposta clínica e os efeitos indesejáveis podem também ser usados como orientação para titulação da dose. Sabe-se que existem doentes com deficiência em hormona do crescimento que, apesar da boa resposta clínica, não normalizam os níveis de IGF-I, não necessitando, deste modo, de um escalonamento da dose. A dose de manutenção diária raramente excede 1,0 mg por dia. As mulheres podem necessitar doses mais elevadas do que os homens, apresentando os homens uma sensibilidade aumentada ao IGF-I ao longo do tempo. Isto significa que existe o risco das mulheres receberem doses sub-terapêuticas, especialmente as que fazem terapêutica oral de substituição de estrogénios, enquanto que os homens correm o risco de receberem doses mais elevadas. Deste modo, deve-se controlar a dose adequada de hormona de crescimento todos os seis meses. Uma vez que a produção fisiológica normal de hormona de crescimento diminui com a idade, as doses necessárias são reduzidas. Em doentes com idade superior a 60 anos, a terapêutica deve iniciar-se com a dose de 0,1-0,2 mg por dia, e deve ser aumentada
gradualmente de acordo com as necessidades individuais do doente. Deve ser usada a dose mínima eficaz. A dose de manutenção diária nestes doentes raramente excede 0,5 mg por dia.

4.3 Contra-indicações

O GENOTROPIN não deve ser administrado quando há indícios de actividade tumoral e a terapêutica anti-tumoral tem de ser completada antes de se iniciar o tratamento.

O GENOTROPIN não deve ser usado para promover o crescimento em crianças com epífises fechadas.

Os doentes em estado crítico agudo, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo, deficiência respiratória aguda ou outras situações semelhantes, não devem ser tratados com GENOTROPIN. (No que respeita a doentes submetidos a terapêutica de substituição, ver 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O diagnóstico e a terapêutica com GENOTROPIN devem ser iniciados e monitorizados por médicos com qualificação apropriada e com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes na indicação terapêutica em causa.

A miosite é um efeito adverso muito raro, que pode estar relacionado com o conservante metacresol. Situações de mialgia, ou dor desproporcionada no local da injecção, podem estar relacionadas com miosite, e se tal se confirmar, deverá ser utilizada uma apresentação de GENOTROPIN sem metacresol.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e, em alguns doentes, hiperglicémia. Nesse caso os doentes devem ser avaliados sob o ponto de vista da intolerância à glucose. Em casos raros os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus tipo II podem ser preenchidos como resultado da terapêutica com somatropina, mas factores de risco tais como obesidade (incluindo doentes com síndrome de Prader-Willi obesos), história familiar, tratamento com esteróides ou tolerância à glucose diminuída pré-existente, estavam presentes na maioria dos casos em que este facto ocorreu. Em doentes que já apresentem diabetes mellitus a terapêutica antidiabética pode necessitar de reajuste quando a somatropina é instituída.

Durante o tratamento com a somatropina verificou-se um aumento de conversão de T4 em T3, que pode originar uma redução da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Em geral os níveis periféricos da hormona tiroideia permaneceram nos limites de referência para indivíduos saudáveis. Os efeitos da
somatropina nos níveis da hormona tiroideia podem ter relevância clínica em doentes com hipotiroidismo subclínico central, os quais poderão, teoricamente, desenvolver hipotiroidismo. Pelo contrário, em doentes que recebem terapêutica de substituição com tiroxina, pode ocorrer hipertiroidismo ligeiro. É por isso fortemente aconselhado, avaliar a função tiroideia após o início do tratamento com somatropina e após ajustamento da dose.

Em caso de deficiência em hormona de crescimento secundária a terapêutica anti-tumoral, recomenda-se vigilância a sinais de recidiva da neoplasia.

Em doentes com perturbações endócrinas, incluindo a deficiência em hormona do crescimento, pode ocorrer mais frequentemente sub-luxação epifisária da anca do que na população em geral. Crianças que coxeiam durante o tratamento com a somatropina devem ser examinadas.

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para detecção de papiloedema. Caso se confirme o papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser interrompido. Actualmente as evidências são insuficientes para aconselhar especificamente a continuação do tratamento com hormona de crescimento em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. No entanto, a experiência clínica demonstrou que a reinstituição da terapêutica é possível frequentemente sem recorrência da hipertensão intracraniana. Se o tratamento com a hormona do crescimento for restabelecido, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em doentes com mais de 80 anos é limitada. Os doentes idosos podem ser mais sensíveis à acção de Genotropin, e deste modo, podem estar mais predispostos a desenvolver reacções adversas.

Nos doentes com a síndrome de Prader-Willi o tratamento deve ser sempre combinado com uma dieta restritiva em calorias.

Ocorreram relatos de morte associados ao uso de hormona de crescimento em crianças com síndrome de Prader-Willi que apresentavam um ou mais de um dos seguintes factores de risco: obesidade grave (doentes que excedem a relação peso/altura de 200%), história de insuficiência respiratória ou apneia do sono ou infecção respiratória não identificada. Os doentes com um ou mais de um destes factores podem ter um risco aumentado.

Antes de iniciar o tratamento com somatropina, os doentes com síndrome Prader-Willi devem ser avaliados quanto a sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono e infecções respiratórias.
Caso sejam detectados sinais de patologia durante a avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada para uma consulta com um especialista em otorrinolaringologia para tratamento e resolução do distúrbio respiratório, antes de iniciar a terapêutica com a hormona de crescimento.

Deve ser avaliada a existência de apneia do sono antes de iniciar o tratamento com a hormona de crescimento, através de métodos reconhecidos, tais como a polissonografia ou a oximetria nocturna, e efectuar a monitorização caso se suspeite de apneia do sono.

Se durante o tratamento com somatropina os doentes apresentarem sinais de obstrução das vias aéreas superiores (incluindo aparecimento ou aumento do ressonar), o tratamento deve ser interrompido e deve ser efectuada uma nova avaliação otorrinolaringológica.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorizados caso se suspeite de apneia do sono.

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infecções respiratórias, as quais devem ser diagnosticadas o mais precocemente possível e tratadas de forma agressiva.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem também ter um controlo de peso eficaz antes e durante o tratamento com a hormona de crescimento.

A escoliose é frequente em doentes com síndrome de Prader-Willi. A escoliose pode progredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Devem-se monitorizar sinais de escoliose durante o tratamento. No entanto, não se demonstrou que o tratamento com hormona de crescimento aumente a incidência ou a gravidade da escoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em adultos e em doentes com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Nas crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional devem-se excluir outras razões clínicas ou tratamentos que possam explicar a perturbação do crescimento, antes de se iniciar o tratamento.

Recomenda-se a determinação da insulina e glicémia em jejum nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, antes do início do tratamento e anualmente. Nos doentes com risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus (por exemplo, história familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acanthosis nigricans), deve-se realizar o teste de tolerância à glucose oral. Em caso de detecção de diabetes, não se deve administrar a hormona de crescimento.

Recomenda-se que nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional se determine o nível de IGF-I antes do início do tratamento e duas vezes por ano após o seu início. Caso se detectem níveis de IGF-I em determinações sucessivas que excedam +2 DP, em relação à referência para a idade e estado pubertário, a razão IGF-I / IGFBP-3 pode ser tida em consideração como referência de ajuste da dose.

A experiência em iniciar o tratamento em doentes que nasceram pequenos para a idade gestacional e que estejam próximos do início da puberdade é limitada. Deste modo, não se recomenda o início do tratamento de doentes em idade próxima do início da puberdade. A experiência em doentes com a síndrome de Silver-Russel é limitada.

Parte do ganho em altura com hormona de crescimento obtido com o tratamento de crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional pode perder-se, caso o tratamento seja suspenso antes de se atingir a altura final.

Na insuficiência renal crónica, a função renal deve estar abaixo dos 50% do valor normal antes de se instituir a terapêutica. Para verificar perturbações do crescimento, este deve ser avaliado durante o ano que precedeu a instituição da terapêutica. Durante este período, deve ter sido programado um tratamento conservador para a insuficiência renal (que inclui controlo da acidose, hiperparatiroidismo e estado nutricional), que deve ser mantido durante o tratamento. O tratamento deve ser abandonado após o transplante renal.
Até à data, não estão disponíveis dados sobre a altura final de doentes com insuficiência renal crónica tratados com GENOTROPIN.

Os efeitos do GENOTROPIN na recuperação, foram estudados em dois ensaios clínicos controlados com placebo, que envolveram 522 doentes adultos em estado crítico, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, politraumatizados ou insuficientes respiratórios agudos. A mortalidade foi superior nos doentes tratados com 5,3 ou 8 mg de GENOTROPIN por dia, em comparação com os doentes que receberam placebo, 42% vs 19%. Com base nesta informação, este tipo de doentes não deve ser tratado com GENOTROPIN. Como não existe informação disponível sobre a segurança da terapêutica de substituição com a hormona de crescimento nos doentes em estado crítico agudo, os benefícios do tratamento contínuo nesta situação, devem ser avaliados, em relação aos potenciais riscos envolvidos.
Em todos os doentes que evoluíram para um estado crítico agudo deste tipo, o possível benefício do tratamento com GENOTROPIN deve ser tido em consideração relativamente ao potencial risco envolvido.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os dados de um estudo sobre interacções feito em adultos com défice em hormona de crescimento, sugeriram que a administração de somatropina pode aumentar a depuração de compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração de compostos metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (i.e. esteróides sexuais, corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar
consideravelmente, resultando num baixo nível plasmático destes compostos. O significado clínico desta situação é desconhecido.
Ver também a secção 4.4. no que respeita à diabetes mellitus e perturbações da tiróide e a secção 4.2 no que respeita à terapêutica oral de substituição de estrogénios.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há experiência clínica de administração do medicamento a mulheres grávidas. Os dados sobre experiências em animais são incompletos. O tratamento com GENOTROPIN deve ser interrompido se ocorrer uma gravidez.

Durante a gravidez normal os níveis de hormona de crescimento hipofisária, sofrem um decréscimo marcado após as 20 semanas de gestação, sendo quase inteiramente substituídos pela hormona de crescimento placentária cerca das 30 semanas. Assim sendo, é pouco provável que uma terapêutica contínua de substituição com somatropina seja necessária nas mulheres com deficiência em hormona de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas é muito pouco provável que a proteína intacta seja absorvida através do tracto gastrointestinal do recém-nascido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não se observaram efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os doentes com deficiência em hormona de crescimento são caracterizados por um défice no volume extracelular. Quando é iniciado o tratamento com somatropina este défice é rapidamente corrigido. Nos doentes adultos são frequentes os efeitos adversos relacionados com a retenção de fluidos, tais como edema periférico, hipertonia das extremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral estes efeitos adversos são ligeiros a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e diminuem espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada com a dose administrada, com a idade dos doentes, e possivelmente, inversamente relacionada com a idade dos doentes no início da deficiência em hormona de crescimento. Nas crianças esses efeitos adversos são pouco frequentes.
São frequentes reacções cutâneas locais transitórias no local de injecção em crianças.
Registaram-se casos raros de diabetes mellitus tipo II.
Foram registados casos raros de hipertensão intracraniana benigna.
A síndrome do túnel cárpico é um efeito pouco frequente entre adultos.

Em aproximadamente 1% dos doentes, a administração de somatropina deu origem à formação de anticorpos. A capacidade de ligação desses anticorpos é reduzida e não foram associadas alterações clínicas à sua formação.

Foi referido que a somatropina reduz os níveis séricos de cortisol, possivelmente afectando as proteínas de transporte ou por aumento da depuração hepática. A relevância clínica destes resultados pode ser limitada. No entanto, deve-se optimizar a terapêutica de substituição por corticosteróides antes de dar início à terapêutica com
GENOTROPIN.
Os casos de leucemia registados foram muito raros em crianças com deficiência em hormona de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à ocorrida nas crianças que não sofrem de deficiência em hormona de crescimento.

Na experiência pós-comercialização com somatropina têm sido notificados casos raros de morte súbita em doentes com síndrome de Prader-Willi, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

4.9 Sobredosagem

Não se registaram casos de sobredosagem ou de intoxicação.
A sobredosagem aguda pode dar origem inicialmente a hipoglicémia e
subsequentemente a hiperglicémia. A sobredosagem crónica pode dar origem a sinais e
sintomas idênticos aos efeitos conhecidos do excesso de hormona de crescimento
humana.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GENOTROPIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 8.1.1 Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas: Lobo anterior da hipófise. Código ATC: H01A C01

A somatropina é uma hormona metabólica potente de grande importância no metabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e proteínas. Em crianças com hormona de crescimento endógena inadequada, a somatropina estimula o crescimento linear e aumenta a taxa de crescimento. Nos adultos, tal como nas crianças, a somatropina mantém uma composição orgânica normal, através do aumento da retenção de azoto e estimulação do crescimento do músculo-esquelético, e através da mobilização lípidica. O tecido adiposo visceral responde particularmente à somatropina. Além disso, a somatropina com o aumento da lipólise, diminui o aporte de triglicéridos aos locais de reserva lipídica do organismo. As concentrações séricas de IGF-I (factor-I de crescimento tipo insulina) e IGFBP3 (proteína-3 de ligação do factor de crescimento tipo insulina) são aumentadas pela somatropina. Por outro lado, foram demonstradas as seguintes funções:

– Metabolismo lipídico: A somatropina estimula os receptores hepáticos de LDL-colesterol e altera o perfil dos lípidos séricos e lipoproteínas. Em geral a administração de somatropina a doentes com deficiência em hormona de crescimento provoca reduções séricas de LDL e apolipoproteína B. Também se pode verificar uma redução sérica do colesterol total.
– Metabolismo dos hidratos de carbono: A somatropina aumenta a insulina, mas o valor da glicémia em jejum mantém-se inalterado. As crianças com hipopituitarismo por vezes sofrem de hipoglicémia em jejum. Esta situação melhora após tratamento com somatropina.
– Metabolismo mineral e da água: A deficiência em hormona de crescimento está associada à diminuição dos volumes plasmático e extracelular. Ambos aumentam rapidamente após o tratamento com somatropina. A somatropina induz a retenção do sódio, potássio e fósforo.
– Metabolismo ósseo: A somatropina estimula o “turnover” do osso esquelético. A administração prolongada de somatropina aos doentes com deficiência em hormona de crescimento com osteopénia, origina um aumento no conteúdo da massa mineral óssea e sua densidade nos locais de apoio do peso.
– Capacidade física: A força muscular e capacidade de exercício físico aumentam após um tratamento prolongado com somatropina. A somatropina aumenta também o débito cardíaco, mas o mecanismo tem de ser ainda clarificado. Uma diminuição na resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Nos ensaios clínicos realizados com crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional foram utilizadas para tratamento as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corporal, por dia, até se atingir a altura final. Nos 56 doentes que foram tratados continuamente e que atingiram (aproximadamente) a altura final, a alteração média da altura em relação ao início do tratamento foi de +1,90 DP (0,033 mg/kg de peso corporal, por dia) e de +2,19 DP (0,067 mg/kg de peso corporal, por dia). Dados bibliográficos de crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, não tratadas, e que não atingiram precocemente o crescimento espontâneo esperado, sugerem um crescimento tardio de 0,5 DP. Os dados de segurança a longo prazo são ainda limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
A biodisponibilidade da somatropina administrada por via subcutânea é cerca de 80%, quer em indivíduos sãos, quer em doentes com deficiência em hormona de crescimento. Uma dose de 0,035 mg/kg de somatropina administrada por via subcutânea origina valores plasmáticos de Cmáx e Tmáx dentro dos limites de 13-35 ng/ml e 3-6 horas respectivamente.

Eliminação
A semi-vida média terminal da somatropina após a administração intravenosa em adultos com deficiência em hormona de crescimento é de cerca de 0,4 horas. Contudo, após administração subcutânea, são atingidas semi-vidas de 2-3 horas. A diferença observada é provavelmente devida à lenta absorção a partir o local de injecção, após administração subcutânea.

Sub-populações
A biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser semelhante em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino após administração subcutânea.

Informação sobre a farmacocinética da somatropina, é insuficiente ou incompleta em populações geriátricas e pediátricas, em diferentes raças e em doentes com insuficiências renal, hepática ou cardíaca.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos clínicos relevantes, em estudos de toxicidade geral, tolerância local e toxicidade na reprodução.
Estudos de genotoxicidade efectuados in vitro e in vivo sobre mutações genéticas e indução de aberrações cromossómicas, apresentaram resultados negativos.

Observou-se um aumento de fragilidade cromossómica num estudo in vitro em linfócitos colhidos em doentes após um tratamento prolongado com somatropina e seguido de adição de um fármaco radiomimético, a bleomicina. O significado clínico deste resultado não é claro.

Num outro estudo, não se verificou aumento de anomalias cromossómicas nos linfócitos de doentes que receberam uma terapêutica prolongada com somatropina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GENOTROPIN
6.1 Lista dos excipientes
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos e só deve ser reconstituído com o solvente fornecido.

6.3 Prazo de validade

24 meses (apresentações 1, 2) 36 meses (apresentações 4, 5)

Apresentações (ver secção 2. Composição qualitativa e quantitativa) Prazo de validade após reconstituição
1, 2 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 24 horas, a 2°C-8°C.
Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 24 h, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.
3, 4 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 4 semanas, a 2°C-8°C.
Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 4 semanas, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.
5 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 4 semanas, a 2°C-8°C.
Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição o medicamento pode ser conservado durante 4 semanas, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C), ou até 1 mês a temperatura igual ou inferior a 25°C. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Após a reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Apresentações (ver secção 2. Composição qualitativa e quantitativa) Recipiente
1 Frasco para injectáveis de vidro Tipo I da Ph.Eur., com tampa de borracha bromobutílica e ampola de vidro

2 Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., para utilização num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.
3 – 5 Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., para utilização num dispositivo de injecção Genotropin Pen, ou num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.

Apresentações Dimensão da embalagem
(ver secção 2. Composição qualitativa e
quantitativa)
1 1 x 1,3 mg

2 1 x 1,3 mg, 5 x 1,3 mg

3 1 x 5,0 mg, 5 x 5,0 mg, 20 (4 x 5 x 5.0 mg)

4 1 x 5,3 mg, 5 x 5,3 mg
5 1 x 12 mg, 5 x 12 mg, 1 x 12 mg + 12 agulhas

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Frasco para injectáveis: Adiciona-se o solvente ao frasco para injectáveis que contém o pó injectável. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser
inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Cartucho bicompartimentado: Prepara-se a solução enroscando o dispositivo de reconstituição ou o dispositivo de injecção para misturar o solvente com o pó no cartucho bicompartimentado. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Ao usar um dispositivo de injecção, a agulha de injecção deve ser colocada antes da reconstituição.

Nos adultos como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg destinados a serem utilizados num dispositivo de injecção ou de reconstituição, também podem ser administrados utilizando o JETEX, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. Nos adultos, bem como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg podem ainda ser administrados utilizando o ZIPTIP, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. As instruções de utilização destes dispositivos estão no interior das embalagens do JETEX e do ZIPTIP. Os dispositivos podem ser obtidos através da Pfizer.

O Genotropin em frasco para injectáveis de 1,3 mg e o Genotropin em cartucho com 0,7 mg, 1 mg e 1,3 mg destinam-se a administração única. O medicamento não utilizado deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo
Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Números de registo Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
8650812 Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 frasco para injectáveis + ampola com solvente
2220580
2220689 Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)
3399086 3399185 Genotropin 5.0 mg 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados
8650887 2220986 2221083 Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado
1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)
5 Cartuchos bicompartimentados
(Mixer)
2142586
2142685 2293983 Genotropin 12 mg (36 UI) 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados 1 Cartucho bicompartimentado + 12 agulhas

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novembro de 1987/Dezembro de 2005

Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 frasco para injectáveis + ampola com solvente
Abril de 1992/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado

Outubro de 1992/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 12 mg (36 UI) 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados 1 Cartucho bicompartimentado + 12 agulhas

Março de 1994/Dezembro de 2005
Nome
Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer
Junho de 1995/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)
Novembro de 2000/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.0 mg 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
02-04-2008