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Clotrimazol

CARACTERÍSTICAS DO CANESTEN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
CANESTEN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO CANESTEN
CANESTEN 1% Creme

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO CANESTEN

Substância activa:
1 g de creme contém 10 mg de clotrimazol. Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO CANESTEN
Creme.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO CANESTEN
4.1. Indicações terapêuticas

Micoses interdigitais causadas por dermatófitos,(p.ex. tinea pedum, tinea manuum).

Dermatite das fraldas.

4.2. Posologia e modo de administração
O creme deverá ser aplicado em camada fina, friccionando ligeiramente. Para tratar uma área correspondente, á da palma da mão, é geralmente suficiente uma tira de creme ( 1/2 cm de comprimento) aplicada 2 – 3 vezes por dia.

Na dermatite das fraldas, Canesten creme deverá ser aplicado na zona a tratar, em camada fina, 2 a 3 vezes ao dia.

Para assegurar uma cura completa, o tratamento deverá prosseguir, dependendo da indicação, durante cerca de duas semanas após desaparecimento dos sintomas subjectivos.

No geral os sintomas desaparecem após um período de tratamento de:

Micoses interdigitais

3 – 4 semanas

Dermatite das fraldas 1 semana (Após
este período, o tratamento poderá prosseguir quando indicado pelo médico.)

Nos casos de antecedentes de hipersensibilidade ao álcool cetoestearílico é conveniente optar por uma formulação que não contenha aquele componente (solução para pulverização cutânea).

4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade ao clotrimazol ou a qualquer dos excipientes do medicamento (Ver Secção 6.1. – Lista de Excipientes), em especial ao componente álcool cetoestearílico.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Quando aplicado na área genital (mulher: lábios e áreas adjacentes da vulva; homem: prepúcio e glande do pénis), Canesten Creme pode reduzir a eficácia e a segurança de produtos à base de látex, tais como: preservativos e diafragmas. Pode igualmente ser reduzida a eficácia anticoncepcional de espermicidas vaginais. O efeito é temporário podendo prolongar-se 5 dias após interrupção do tratamento.

O álcool cetoestearílico pode originar reacções locais na pele (ex: dermatite de contacto).

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não se conhecem.

4.6. Gravidez e aleitamento

Apesar de não existirem estudos clínicos controlados em mulheres grávidas, os estudos epidemiológicos não fornecem qualquer indicação que deixe prever a ocorrência de efeitos nocivos na mãe ou na criança, quando Canesten é utilizado durante a gravidez.

Contudo, nos três primeiros meses da gravidez, como todos os medicamentos, Canesten creme só deverá ser utilizado sob vigilância e recomendação médica.
Durante a amamentação Canesten Creme poderá ser utilizado sem risco para a criança, uma vez que a absorção do clotrimazol após aplicação tópica é negligenciável.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis
Efeitos indesejáveis codificados pelo COSTART, incluem:
– Organismo como um todo: reacções alérgicas e dor local;
– Pele e anexos: prurido e exantema (erupção cutânea).

4.9. Sobredosagem
Não se aplica.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CANESTEN
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 13.1.3. Medicamentos usados em afecções
cutâneas. Antifúngicos.
Código ATC: DO1A CO1

Clotrimazol – a substância activa de Canesten creme – é um derivado imidazólico com largo espectro de acção antimicótica.

Mecanismo de acção:
Clotrimazol actua contra os fungos, inibindo a síntese do ergosterol. A inibição da síntese do ergosterol induz danos estruturais e funcionais a nível da membrana citoplásmica.

Propriedades farmacodinâmicas:
Canesten creme possui um amplo espectro de acção antimicótica in vitro e in vivo que abrange dermatófitos, leveduras, bolores, etc.

Sob condições adequadas de ensaio, os valores da CIM relativos a estes tipos de fungos situam-se a um nível inferior a 0,062-4 (-8) |ug/ml de substrato. O clotrimazol pode ser fungistático ou fungicida, dependendo o seu modo de acção da concentração do clotrimazol, no local da infecção. A actividade in-vitro está limitada a elementos fúngicos em fase proliferativa; os esporos fúngicos são apenas ligeiramente sensíveis.

Para além da sua acção antimicótica, Canesten creme actua também sobre Trichomonas vaginalis, microrganismos gram-positivos (estreptococos / estafilococos) e microrganismos gram-negativos (bacteroides / Gardnerella vaginalis).

In vitro, o clotrimazol inibe a multiplicação de Corynebacteria e de cocos gram-positivos – à excepção de enterococos – em concentrações de 0,5 – 10 ug/ml de substrato e exerce uma acção tricomonicida a 100 ug/ml.
Variantes de espécies fúngicas sensíveis dotadas de resistência primária, são muito raras; o desenvolvimento de resistência secundária por fungos sensíveis foi, até à data, apenas observado em casos muito isolados, sob condições terapêuticas.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
As investigações farmacocinéticas, após aplicação dérmica mostraram que o clotrimazol não é praticamente absorvido pela pele intacta ou inflamada, para a circulação sanguínea. Os picos séricos da concentração de Clotrimazol resultantes, estavam abaixo do limite de detecção (i.e 0,001 |ug/ml), reflectindo o facto de que a aplicação tópica de Clotrimazol não resulta em efeitos sistémicos ou efeitos secundários mensuráveis.

5.3. Dados de Segurança Pré-clínica
A aplicação dérmica ou intravaginal subcrónica de clotrimazol, no coelho e cão, respectivamente, foi bem tolerada localmente. A aplicação ocular não provocou lesões locais, no coelho.

O clotrimazol não demonstrou potencial teratogénico, no ratinho, rato e coelho. O fármaco não evidenciou potencial genotóxico em testes in vivo, nem potencial carcinogénico no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CANESTEN

6.1. Lista dos excipientes
álcool benzílico, espermacete sintético, álcool cetoestearílico, água purificada, polissorbato 60, estearato de sorbitano, octildodecanol.

6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Material de acondicionamento primário: bisnaga de alumínio com revestimento interno e tampa de rosca de PE.

Bisnaga contendo 20 g de creme.

6.6. Instruções de utilização e manipulação
O creme deverá ser aplicado em camada fina, friccionando ligeiramente. Para tratar uma área correspondente á da palma da mão é geralmente suficiente uma tira de creme (1/2 cm de comprimento) aplicada 2 – 3 vezes por dia.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
BAYER PORTUGAL S.A. R. Quinta do Pinheiro,5 2794 – 003 Carnaxide

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bisnaga com 20 g de Creme – Registo n° 9363507

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da A.I.M.: 17/08/1973
Data de Renovação da A.I.M.: 27/02/2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
13-02-2006

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Butilescopolamina

CARACTERÍSTICAS DO BUSCOPAN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
BUSCOPAN

1- DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO BUSCOPAN:
BUSCOPAN, 10 mg, comprimido revestido

2- COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO BUSCOPAN:
Cada comprimido contém 10 mg de brometo de N-butilhioscina (Butilescopolamina).
Excipientes: ver secção 6.1

3- FORMA FARMACÊUTICA DO BUSCOPAN
Comprimido revestido.

4- INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO BUSCOPAN
4.1.- Indicações terapêuticas
Espasmos do aparelho gastrintestinal, espasmos e disquinésias das vias biliares e espasmos do aparelho genito-urinário.

4.2.- Posologia e modo de administração
Exceptuando indicação médica em contrário, recomendam-se as seguintes doses: Adultos e crianças com mais de 6 anos: 1 – 2 comprimidos revestidos, 3 – 5 vezes por dia. Os comprimidos revestidos devem ser deglutidos inteiros com um líquido.

4.3.- Contra-indicações
BUSCOPAN está contra-indicado na miastenia gravis e megacolon. BUSCOPAN não deve ser usado por doentes que demonstraram sensibilidade ao brometo de N-butil-hioscina ou qualquer outro componente do medicamento.

4.4.- Advertências e precauções especiais de utilização
Devido ao potencial risco de complicações anticolinérgicas, deve-se ter precaução em doentes com predisposição para glaucoma de ângulo estreito, em doentes susceptíveis a obstruções urinárias e intestinais e naqueles com tendência para taquicardia.

4.5.- Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O efeito anticolinérgico de antidepressivos tricíclicos, amantadina, quinidina, antihistamínicos ou
disopiramida pode ser potenciado pela toma concomitante de BUSCOPAN.
O tratamento concomitante com antagonistas da dopamina, tais como a metoclopramida, pode resultar na diminuição dos efeitos de ambos os fármacos no aparelho gastrintestinal.
Os efeitos taquicárdicos dos agentes beta-adrenérgicos podem ser evidenciados pela toma de BUSCOPAN.

4.6.- Gravidez e aleitamento
Uma longa experiência não evidenciou quaisquer efeitos nocivos sobre a gestação humana. Estudos pré-clínicos em ratos e coelhos não mostraram efeitos embriotóxicos nem teratogénicos. No entanto, é conveniente observar as habituais recomendações quanto à toma de medicamentos durante o período da gravidez e, particularmente, durante o primeiro trimestre.
No aleitamento também não foi estabelecida a segurança. No entanto, não foram reportados efeitos adversos nos recém nascidos.

4.7.- Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não está descrito qualquer efeito deste medicamento sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8.- Efeitos indesejáveis
Podem ocorrer efeitos indesejáveis anticolinérgicos, incluindo xerostomia, disidria, taquicardia e potencial retenção urinária, mas são geralmente moderados e limitados.
Muito raramente foram reportadas reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções cutâneas. Foram observados casos isolados de anafilaxia com episódios de dispneia e choque.

4.9.- Sobredosagem
Sintomas
Em caso de sobredosagem podem observar-se efeitos anticolinérgicos. Tratamento
Se necessário, devem ser administrados fármacos parassimpaticomiméticos. Nos casos de glaucoma, deve-se procurar uma consulta médica urgentemente. As complicações cardiovasculares devem ser tratadas de acordo com os princípios terapêuticos habituais. Em caso de paralisia respiratória: intubação e respiração artificial devem ser consideradas. A cateterização pode ser necessária no caso de retenção urinária. Se necessário, devem ser empregues medidas de suporte adequadas.

5- PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO BUSCOPAN

5.1.- Propriedades farmacodinâmicas
Classificação do medicamento: ATC: A03BB01 – Butilescopolamma CFT: 6.4 — Antiespasmódicos.
BUSCOPAN exerce uma acção espasmolítica sobre a musculatura lisa do aparelho gastrintestinal e das vias biliares e genito-urinárias. Como um derivado de amónio quaternário, o brometo de N-butil-hioscina não passa para o sistema nervoso central. Consequentemente, não ocorrem efeitos adversos anticolonérgicos no sistema nervoso central. A acção anticolinérgica periférica resulta da acção bloqueadora dos gânglios na parede visceral, assim como da actividade antimuscarínica.

5.2.- Propriedades farmacocinéticas
Como um composto de amónio quaternário, o brometo de N-butil-hioscina é altamente polar e, consequentemente, é apenas parcialmente absorvido após administração por via oral (8%) ou rectal (3%). A biodisponibilidade sistémica determinou-se como sendo inferior a 1%.
No entanto, apesar dos níveis sanguíneos baixos por curto espaço de tempo, concentrações relativamente elevadas de brometo de N-butil-hioscina marcado radioactivamente e/ou seus metabolitos têm sido detectados no local de acção: no aparelho gastrintestinal, vesícula biliar, ductos biliares, figado e rins. O brometo de N-butil-hioscina não passa a barreira hematoencefálica e a sua ligação às proteinas plasmáticas é baixa.
A depuração total, determinada após administração endovenosa é de 1,2 l/min., aproximadamente metade da depuração é renal. Os metabolitos principais encontrados na urina ligam-se fracamente aos receptores muscarínicos.

5.3.- Dados de segurança pré-clínica
De forma aguda, o brometo de N-butil-hioscina tem um baixo índice de toxicidade: a DL50 determinada por via oral foi de 1000-3000 mg/kg no murganho, 1040-3300 mg/kg no rato e 600 mg/kg no cão. Os sinais de toxicidade foram ataxia e tónus muscular diminuído, adicionalmente tremor e convulsões no murganho, e midríase, secura das membranas mucosas e taquicardia no cão . Mortes por dificuldade respiratória ocorreram no espaço de 24 horas. A DL50 do brometo de N-butil-hioscina determinada por via intravenosa foi de 10-23 mg/kg no murganho e de 18 mg/kg no rato.
Em estudos de toxicidade reiterada por via oral efectuados durante 4 semanas, o NOAEL (“no observed adverse effect level”) tolerado pelo rato foi de 500 mg/kg. Com 2000 mg/kg, por acção nos gânglios parasimpáticos da área visceral, o brometo de N-butil-hioscina paralisou a função gastrintestinal, causando obstipação. Morreram 11 em 50 ratos . Nem os dados de hematologia, nem a informação laboratorial mostraram variações relacionadas com a dose.
Durante 26 semanas os ratos toleraram 200 mg/kg, mas com 250 e 1000 mg/kg, a função gastrintestinal foi dimuinuída e ocorreram mortes.
Num estudo de 4 semanas uma dose intravenosa de 1 mg/kg, administrada repetidamente, foi bem tolerada no rato. Imediatamente após a administração de 3 mg/kg ocorreram convulsões. Com a administração de 9 mg/kg os ratos morreram de paralisia respiratória.
A administração intravenosa de 2×1, 2×3 e 2×9 mg/kg, a cães, durante 5 semanas, causou midríase dose-dependente em todos os animais e, adicionalmente com 2×9 mg/kg, foi observada ataxia, salivação e diminuição do peso corporal e da ingestão de alimentos. As soluções foram bem toleradas localmente. Após administração intramuscular repetida, a dose de 10 mg/kg foi bem tolerada sistemicamente, mas ocorreu um aumento do número de lesões dos músculos no local da injecção, relativamente aos ratos do grupo controlo. Com 60 e 120 mg/kg, a mortalidade foi elevada e houve um aumento dose-dependente das lesões a nível local. O brometo de N-butil-hioscina não foi embriotóxico nem teratogénico no Seg.II quando administrado ao rato, por via oral em doses até 200 mg/kg e ao coelho NZW, por sonda naso-gástrica em doses de 200 mg/kg ou doses de 50 mg/kg por via subcutânea. A fertilidade não foi diminuída no Seg. I com doses até 200 mg/kg administradas _per os. Os supositórios de brometo de N-butil-hioscina foram bem tolerados localmente.
Em estudos que visavam a tolerância a nível local, foi administrada por via intramuscular uma injecção de 15 mg/kg de BUSCOPAN, repetidamente durante 28 dias, em macacos e cães. Apenas no cão foi observada necrose focal local no sítio da injecção. BUSCOPAN foi bem tolerado nas veias e artérias da orelha do coelho. In vitro, uma solução injectável de BUSCOPAN a 2% não mostrou acção hemolítica quando misturada com 0,1 ml de sangue humano.
O brometo de N-butil-hioscina não mostrou potencial mutagénico no teste de Ames, no teste de mutação genética in vitro com células de mamífero V79 (Teste HPRT), nem no teste in vitro de mutação cromossómica em linfócitos periféricos humanos.
Não existem testes de carcinogenicidade in vivo. No entanto, o brometo de N-butil-hioscina não mostrou potencial tumorígeno em dois estudos de 26 semanas em ratos, com administração por via oral de doses até 1000 mg/kg.

6- INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO BUSCOPAN
6.1.- Lista dos excipientes
Fosfato dibásico de cálcio, amido de milho, amido solúvel, sílica coloidal, ácido tartárico, ácido esteárico, povinilpirrolina, sacarose, talco, acácia, dióxido titânico, polietilenoglicol 6000, cera de carnaúba, cera branca.

6.2.- Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.- Prazo de validade
5 anos.

6.4.- Precauções especiais de conservação
Conservar em local fresco e seco.

6.5.- Natureza e conteúdo do recipiente
Placas de Blister PVC.
Embalagens de 20 e 40 comprimidos revestidos. 6.6.- Instruções de utilização e de manipulação
Não existem requisitos especiais.

7- TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Unilfarma – Unilfarma- União Internacional Laboratórios Farmacêuticos, Lda Avenida António Augusto de Aguiar, 104-1° 1069-029 – Lisboa (domicílio)

8- NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Embalagem de 20 comprimidos revestidos: 9901728 Embalagem de 40 comprimidos revestidos: 9901710

9- DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
31 de Maio de 2001

10- DATA DE REVISÃO DO TEXTO

Março de2005

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Ciproterona

CARACTERÍSTICAS DO ANDROCUR DEPOT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANDROCUR DEPOT

1. Denominação do medicamento Androcur Depot
Androcur Depot, 300 mg/3 ml, solução injectável

2. Composição qualitativa e quantitativa do Androcur Depot
1 ampola de Androcur Depot de 3 ml contém 300 mg de acetato de ciproterona em solução oleosa.
Excipientes:
Óleo de rícino 353,4 mg/ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma farmacêutica do Androcur Depot
Solução injectável.

4. Informações clínicas do Androcur Depot
4.1 Indicações terapêuticas
Diminuição do impulso sexual nos casos de desvios sexuais do homem; carcinoma inoperável da próstata.

Posologia e modo de administração

As injecções têm que ser administradas muito lentamente. O Androcur Depot é apenas para injecção intramuscular. Terá que haver precaução especial para evitar injecção intravasal.

Diminuição do impulso sexual nos casos de desvios sexuais do homem

Geralmente, administra-se uma ampola de Androcur Depot em cada 10 a 14 dias, por via intramuscular profunda. Se, em casos isolados, o efeito não for suficiente, podem ser administradas 2 ampolas, em cada 10 a 14 dias e, de preferência, uma na nádega direita e outra na esquerda.

Uma vez conseguido um resultado satisfatório, deve tentar-se reduzir a dose, aumentando, progressivamente, os intervalos entre as injecções.
Para se conseguir um efeito terapêutico estável, torna-se necessária a administração de Androcur Depot, durante um longo período de tempo e, se possível, com o acompanhamento simultâneo de psicoterapia.

Carcinoma inoperável da próstata

1 ampola, por via intramuscular profunda, em cada 7 dias.

Quando se verificar uma melhoria ou uma remissão da sintomatologia, não se deverá interromper o tratamento nem reduzir as doses.

4.3 Contra-indicações

Redução do impulso sexual nos desvios sexuais

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Doenças hepáticas.
Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor. Tumores hepáticos, actuais ou anteriores. Doenças consumptivas. Depressão crónica grave.
Processos tromboembólicos existentes ou anteriores. Diabetes grave com alterações vasculares. Anemia de células falciformes.

Tratamento antiandrogénico no carcinoma inoperável da próstata

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Doenças hepáticas.
Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor.
Tumores hepáticos, actuais ou anteriores (apenas se não forem devidos a metástases de carcinoma da próstata).
Doenças consumptivas (excepto o carcinoma inoperável da próstata).
Depressão crónica grave.
Processos tromboembólicos existentes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Na indicação “diminuição do impulso sexual nos casos de desvios sexuais”, o consumo simultâneo de bebidas alcoólicas – devido ao seu efeito desinibidor – pode diminuir o efeito depressor do Androcur Depot sobre o impulso sexual.

Não se deve administrar Androcur Depot a doentes que não tenham atingido a puberdade, em virtude de não ser possível excluir-se uma possível influência negativa sobre o crescimento e os eixos da função endócrina ainda não estabilizados.
Durante o tratamento devem controlar-se as funções hepática, do córtex da suprarrenal e o hemograma.

Em alguns doentes tratados com acetato de ciproterona nas doses de 200-300 mg, foi identificada toxicidade hepática directa, incluindo icterícia, hepatite e insuficiência hepática, a qual foi por vezes fatal. Na maioria dos casos tratava-se de doentes com carcinoma da próstata. A toxicidade é dose-dependente e surge, geralmente, vários meses após o início do tratamento. Devem ser realizadas provas de função hepática antes de iniciar o tratamento e sempre que surjam sintomas ou sinais sugestivos de hepatotoxicidade. Caso a hepatotoxicidade se confirme, deve, em princípio, suspender-se a terapêutica com acetato de ciproterona, a não ser que a hepatotoxicidade possa ser explicada por outra causa, como, por exemplo, doença metastática. Neste caso, o acetato de ciproterona deve ser mantido desde que os benefícios sejam superiores aos riscos.

Foram observados após a utilização de esteróides sexuais aos quais a substância activa contida em Androcur também pertence, casos raros de tumores benignos hepáticos e casos ainda mais raros de tumores malignos hepáticos que levaram em casos isolados à ocorrência de hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Se surgirem dores abdominais superiores intensas, hepatomegália ou indícios de uma hemorragia intra-abdominal há que incluir no diagnóstico diferencial um tumor hepático.

Nos doentes com diabetes é necessária uma vigilância médica cuidadosa.

Em casos isolados, pode ocorrer uma sensação de dispneia com a administração de doses elevadas de Androcur. Nestes casos, há que considerar no diagnóstico diferencial o efeito estimulante da respiração atribuível à progesterona e aos progestagénios sintéticos que se acompanha de hipocapnia e de alcalose respiratória compensada. Estas situações não requerem tratamento.

Foram reportados eventos tromboembólicos em doentes medicados com Androcur, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal. Os doentes com eventos anteriores arteriais ou venosos trombóticos/tromboembólicos (ex. trombose das veias profundas, embolismo pulmonar, enfarte do miocárdio) ou com história de acidentes cerebrovasculares ou com malignidades avançadas têm um risco acrescido de eventos tromboembólicos.

Nos doentes com carcinoma inoperável da próstata com antecedentes de processos tromboembólicos ou sofrendo de diabetes grave com alterações vasculares ou de anemia de células falciformes, deve decidir-se, individual e cuidadosamente, sobre a relação risco/benefício antes da prescrição de Androcur.

Como todas as soluções oleosas, Androcur Depot deve injectar-se exclusivamente por via intramuscular. As reacções de curta duração (irritação na garganta, acessos de tosse, dispneia) que, em casos raros, podem aparecer durante ou imediatamente após a injecção intramuscular de soluções oleosas, podem evitar-se com a sua administração muito lenta.
Androcur Depot contém óleo de rícino. Pode causar reacções alérgicas graves.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A necessidade de antidiabéticos orais ou de insulina pode ser alterada.
Apesar de não terem sido realizados estudos de interacção clínica, uma vez que este fármaco é metabolizado pelo CYP3A4, é expectável que o cetoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir e outros fortes inibidores do CYP3A4 inibam o metabolismo do acetato de ciproterona. Por outro lado, os indutores do CYP3A4 tais como a rifampicina, fenitoína e produtos que contenham erva de S. João podem reduzir os níveis de acetato de ciproterona.

Com base em estudos de inibição in vitro, é possível uma inibição das enzimas CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 do citocromo P450 a doses terapêuticas altas de acetato de ciproterona de 3 vezes 100 mg por dia.

O risco de miopatia ou rabdomiólise associadas às estatinas pode estar aumentado quando os inibidores HMGCoA (estatinas), que são primariamente metabolizados pelo CYP3A4, são co-administrados com doses terapêuticas elevadas de acetato de ciproterona, uma vez que partilham a mesma via de metabolização.

4.6 Gravidez e aleitamento
Não aplicável.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes cuja profissão requeira elevada concentração (p.ex., participação na circulação rodoviária ou operadores de máquinas) devem ser avisados que Androcur Depot pode provocar cansaço e adinamia e influenciar a capacidade de concentração.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos secundários mais graves associados à utilização de Androcur são listados na secção “Advertências e precauções especiais de utilização”. Os outros efeitos secundários reportados em doentes utilizadores de acetato de ciproterona (dados pós-comercialização), mas em relação aos quais a relação com o Androcur não foi provada ou refutada são:

Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros
sistemas de orgãos frequentes > 1/100 e frequentes > 1/10.000 e < 1/10.000

O tratamento com Androcur reduz o impulso sexual e a potência e inibe a função das gónadas. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapêutica.

Devido ao seu efeito antiandrogénico e antigonadotrófico, Androcur Depot inibe a espermatogénese no decurso de várias semanas. A espermatogénese é recuperada gradualmente dentro de poucos meses após a descontinuação da terapêutica.

Androcur Depot pode originar ginecomastia (por vezes associada a uma hipersensibilidade mamilar ao tacto), que habitualmente regride após a descontinuação da terapêutica.

A carência androgénica prolongada devido ao Androcur Depot pode, tal como acontece com outros tratamentos antiandrogénicos, originar osteoporose.

4.9 Sobredosagem

Ensaios sobre a toxicidade aguda, após administração única, indicaram que o acetato de ciproterona, a substância activa de Androcur Depot, pode ser classificado como praticamente não-tóxico. Igualmente não é de esperar qualquer risco de intoxicação aguda após uma única e inadvertida toma múltipla da dose terapêutica.

5. Propriedades farmacológicas do Androcur Depot

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.2.2.2 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Anti-hormonas. Antiandrogénios

Código ATC: G03H A 01

Androcur Depot é um medicamento hormonal antiandrogénico. O tratamento com Androcur reduz o impulso sexual e a potência e inibe a função das gónadas. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapêutica.

O acetato de ciproterona inibe competitivamente o efeito dos androgénios nos órgãos alvo androgenodependentes, por exemplo, protege a próstata do efeito dos androgénios originários das gónadas e/ou do córtex adrenal.

O acetato de ciproterona possui um efeito de inibição central. O efeito antigonadotrófico provocou uma redução na síntese de testosterona nos testículos e, consequentemente, uma redução da concentração sérica de testosterona.

O efeito antigonadotrófico do acetato de ciproterona surge também quando a substância é combinada com agonistas GnRH. O aumento inicial da testosterona provocado por este grupo de substâncias diminui com o acetato de ciproterona.

Com doses elevadas de acetato de ciproterona observou-se uma tendência ocasional para um ligeiro aumento dos níveis de prolactina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A libertação do acetato de ciproterona, após injecção intramuscular da solução oleosa, realizou-se lenta e completamente. O nível máximo do fármaco no soro (180+54 ng/ml) foi alcançado depois de aproximadamente 2 a 3 dias. A partir daí, os níveis séricos do fármaco diminuíram, sendo a semi-vida terminal de 4+1,1 dias. A depuração total do acetato de ciproterona do soro foi de 2,8+1,4 ml/min/kg. O acetato de ciproterona é metabolizado através de várias vias que envolvem reacções como hidroxilações e conjugações. O principal metabolito plasmático no homem é o 15|3-hidroxi derivado. A
fase 1 do metabolismo do acetato de ciproterona é maioritariamente catalizada pela enzima CYP3A4 do citocromo P450.

Algumas fracções da dose são excretadas inalteradas com a bílis. A maior parte da dose é eliminada, sob a forma de metabolitos, na urina e nas fezes. O acetato de ciproterona encontra-se quase exclusivamente ligado à albumina plasmática. Cerca de 3,5 – 4% dos níveis totais do fármaco estão livres. Uma vez que a ligação às proteínas é inespecífica, as alterações dos níveis de SHBG (sex hormone binding globulin) não afectam a farmacocinética do acetato de ciproterona.

A longa semi-vida da fase terminal de eliminação do plasma (soro) e o intervalo de 7 dias entre as doses, podem condicionar uma acumulação do acetato de ciproterona no soro durante uma administração repetida. O equilíbrio entre a libertação do fármaco da forma Depot e a eliminação deve ser atingido por volta das 5 semanas.

A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproterona após injecção i.m. pode considerar-se completa.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os ensaios efectuados em animais de laboratório para avaliação da toxicidade associada à administração oral repetida revelaram efeitos predominantemente relacionados com as acções antiandrogénicas e progestagénicas do fármaco. Para além disso, o acetato de ciproterona provocou indução de enzimas hepáticas e hipertrofia hepática em ratinhos e ratos, e foram observados efeitos de tipo corticóide nas glândulas suprarrenais de ratos e cães.

Não foram realizadas investigações experimentais sobre um potencial efeito sensibilizante do acetato de ciproterona.

A inibição transitória da fertilidade nos ratos macho, originada pelo tratamento oral diário, não mostrou que o tratamento com Androcur Depot pudesse danificar os espermatozóides e, nesse sentido, causar malformações ou perturbações da fertilidade na descendência.

Os testes de genotoxicidade de primeira linha, internacionalmente reconhecidos, forneceram resultados negativos quando realizados com o acetato de ciproterona. Contudo, outros testes revelaram que o acetato de ciproterona induzia a formação de aductos com o ADN (e um aumento da actividade reparadora do ADN) nas células hepáticas de ratos e macacos e em hepatócitos humanos isolados a fresco, enquanto que não foram detectados aductos ADN nas células hepáticas dos cães. O acetato de ciproterona apresentou actividade mutagénica sobre bactérias geneticamente modificadas com expressão de sulfotransferase hidroxiesteróide humana ou de rato e in
vivo, em ratos transgénicos com um gene bacteriano como alvo de mutação. A relevância destes achados para a utilização clínica não está esclarecida.

A formação de aductos de ADN ocorreu com exposições semelhantes às que ocorreriam nos regimes posológicos recomendados para o acetato de ciproterona.

Os estudos de carcinogenicidade realizados em ratinhos e ratos revelaram aumento na incidência de tumores da hipófise, fígado e/ou glândula mamária. Nos roedores, as especificidades dos mecanismos de feedback próprios de cada espécie demonstraram estar envolvidos na indução de tumores da hipófise e mamários.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos até à data não indiciaram um aumento da incidência de tumores hepáticos no homem. Porém, é conhecido que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos hormono-dependentes e de tumores.

6. Informações farmacêuticas do Androcur Depot

6.1 Lista dos excipientes
Óleo de rícino para injecções Benzoato de benzilo

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Ampolas em vidro castanho Tipo I de 3 ml.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Armazenar em local apropriado e fora do alcance e da vista das crianças.

7. Titular da autorização de introdução no mercado
Bayer Portugal, S.A. Rua Quinta do Pinheiro, 5
2794-003 Carnaxide

8. Número da autorização de introdução no mercado

N.° de registo: 8705004 – Solução injectável – embalagem de 3 ampolas x 3 ml, vidro castanho Tipo I

9.Data da primeira Autorização/Renovação da Autorização da Introdução no Mercado

Data da primeira A.I.M.: 6 de Março de 1989 Renovação da A.I.M.: 13 de Abril de 2003

10. Data da revisão do texto
23-02-2007

Categorias
Ácido clavulânico Amoxicilina

CARACTERÍSTICAS DO AUGMETIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
AUGMETIN

1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AUGMENTIN

AUGMENTIN, 500 mg + 125 mg, Comprimidos revestidos por película
AUGMENTIN DUO, 875 mg + 125 mg, Comprimidos revestidos por película
AUGMENTIN, 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml, Pó para suspensão oral
AUGMENTIN FORTE, 250 mg/5 ml + 62,5 mg/5 ml, Pó para suspensão oral
AUGMENTIN DUO, 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml, Pó para suspensão oral

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO AUGMENTIN

AUGMENTIN contém amoxicilina e ácido clavulânico, respectivamente sob a forma tri-hidratada e de sal de potássio e encontra-se disponível nas seguintes dosagens e apresentações.

Conteúdo em Conteúdo em ácido
Forma Dosagem Proporção amoxicilina (mg) clavulânico (mg)
Farmacêutica
Pó para 125/31,25mg/5ml 4:1 125 31,25
suspensão oral
Pó para 250/62,5mg/5ml 4:1 250 62,5
suspensão oral
Pó para 400/57mg/5ml 7:1 400 57
suspensão oral
Comprimidos 500/125mg 4:1 500 125
revestidos por
película
Comprimidos 875/125mg 7:1 875 125
revestidos por
película

AUGMENTIN, AUGMENTIN FORTE e AUGMENTIN DUO pós para suspensão oral contêm 12,5 mg/5 ml, 12,5 mg/5 ml e 16,64 mg/5 ml de aspartamo. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO AUGMENTIN

Comprimidos revestidos por película: 500/125 mg e 875/125 mg.

Pó para suspensão oral: 125/31,25 mg/5 ml; 250/62,5 mg/5 ml e 400/57 mg/5 ml.

4.INFORMAÇÕES CLíNICAS DO AUGMENTIN

AUGMENTIN, antibiótico beta-lactâmico do grupo das penicilinas em associação com um inibidor de beta-lactamases, é um antibiótico de largo espectro de actividade sobre as bactérias patogénicas mais comuns na prática clínica geral e hospitalar. A acção inibidora de beta-lactamases do ácido clavulânico permite alargar o espectro de acção da amoxicilina, englobando muitos organismos resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos.

4.1Indicações terapêuticas

AUGMENTIN está indicado no tratamento de curta duração das seguintes infecções bacterianas, quando causadas por microrganismos sensíveis ao AUGMENTIN:

–   Infecções do tracto respiratório superior, (incluindo ORL) como por exemplo, amigdalite recorrente, sinusite, otite média, tipicamente causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae*, Moraxella catarrhalis* e Streptococcus pyogenes.

–   Infecções do tracto respiratório inferior, por exemplo, agudização da bronquite crónica, pneumonia lobar e broncopneumonia, tipicamente causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae* e Moraxella catarrhalis*.

–   Infecções genito-urinárias, nomeadamente, cistite, uretrite, pielonefrite, infecções ginecológicas, tipicamente causadas por Enterobacteriaceae* (principalmente Eschericia coli*), Staphylococcus saprophyticus e Enterococcus species, e gonorreia causada por Neisseria gonorrhoeae*.

–   Infecções da pele e dos tecidos moles, tipicamente causadas por Staphylococcus aureus*, Streptococcus pyogenes e Bacteroides species*.

–   Infecções ósseas e articulares, por exemplo osteomielite, tipicamente causadas por Staphylococcus aureus*, em que uma terapêutica mais prolongada possa ser apropriada.

–   Outras infecções, incluindo aborto séptico, sepsis puerperal, sepsis intra-abdominal. Na secção 5 é fornecida uma listagem dos organismos sensíveis.

* Alguns membros destas estirpes produzem beta-lactamases, o que lhes confere resistência à amoxicilina isolada.

As infecções causadas por microrganismos susceptíveis à amoxicilina são tratadas pelo AUGMENTIN devido ao seu conteúdo em amoxicilina. As infecções mistas causadas por microrganismos sensíveis à amoxicilina e microrganismos produtores de beta-lactamases sensíveis à associação amoxicilina/ácido clavulânico, podem ser tratadas com AUGMENTIN.

4.2Posologia e modo de administração Posologia

A posologia depende da idade, peso corporal e função renal do doente e da gravidade da infecção.

A posologia é expressa em termos de teor em amoxicilina e ácido clavulânico (Amox/Clav), excepto quando as doses são indicadas em termos de um componente isolado: amoxicilina (Amox) ou ácido clavulânico (Clav).

ADULTOS

Infecções ligeiras a moderadas

500/125 mg administrados de 8 em 8 ou de 12 em 12 horas, ou 875/125 mg administrados de 12 em 12 horas.

Infecções graves (incluindo infecções crónicas e recorrentes do tracto urinário e

infecções do tracto respiratório inferior)

500/125mg administrados 1-2 vezes de 8 em 8 horas, ou

875mg/125mg administrados de 8 em 8 horas.

INSUFICIÊNCIA RENAL

Os ajustes de dose são baseados no nível máximo de amoxicilina recomendado.

Clearance de creatinina Dose máxima Amox/Clav
> 30 ml/min Não é necessário ajuste da dose
10-30 ml/min 1 vez 500/125mg, 12 em 12 h
< 10 ml/min 1 vez 500/125mg, 24 em 24 h

HEMODIÁLISE

Os ajustes de dose são baseados no nível máximo de amoxicilina recomendado: – Amox/Clav: 500/125mg, uma vez ao dia.

Uma dose suplementar (500/125 mg) durante a diálise, que é repetida no fim de cada diálise (dado que as concentrações séricas de amoxicilina e ácido clavulânico ficam diminuídas).

A apresentação 875/125 mg só deve ser utilizada em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (clearance da creatinina > 30 ml/min).

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA

A posologia deve ser estabelecida com precaução; a monitorização da função hepática deverá ser efectuada em intervalos regulares.

Presentemente ainda não existem dados suficientes para se recomendar uma posologia específica.

IDOSOS

Não é necessário proceder a ajuste da dose; a dose deverá ser a mesma recomendada para os adultos. Em caso de evidência de insuficiência renal a dose deve ser ajustada da mesma forma que para os adultos com insuficiência renal.

CRIANÇAS

A dose deverá ser expressa em função da idade e do peso corporal da criança, em mg/kg/dia ou em ml de suspensão por dose ou equivalente para outras apresentações. Nas crianças com peso igual ou superior a 40 kg a dose deve administrar-se de acordo com a posologia recomendada no adulto.

Nas crianças com menor peso devem preferir-se outras apresentações de AUGMENTIN, que não os comprimidos a 875/125 mg, consoante a dose recomendada (em mg/kg/dia).

Prematuros

Neste grupo etário não se pode recomendar qualquer posologia. Crianças até aos 12 anos

Doses recomendadas (mg/kg/dia) Três tomas diárias (Formulação 4:1) Duas tomas diárias (Formulação 7:1)
Mais baixa 20/5 – 40/10 25/3,6-45/6,4
Mais elevada 40/10 – 60/15 45/6,4-70/10

A dose mais baixa é recomendada para infecções da pele e tecidos moles e amigdalite recorrente.

A dose mais alta é recomendada para infecções como otite média, sinusite, infecções do tracto respiratório inferior e do tracto urinário.

Não existem dados clínicos disponíveis relativos ao uso de doses superiores a 40/10 mg/kg/dia (formulações 4:1, três tomas diárias) ou a 45/6,4 mg/kg/dia (formulações 7:1, duas tomas diárias) em crianças com menos de 2 anos.

Não existem dados clínicos relativos ao uso das formulações 7:1 em crianças com menos de 2 meses. Não é assim possível uma recomendação posológica para esta faixa etária.

INSUFICIÊNCIA RENAL (em crianças)

Os ajustes de dose são baseados no nível máximo de amoxicilina recomendado.

Clearance da creatinina Dose máxima Amox/Clav
> 30 ml/min Não é necessário ajuste da dose
10-30 ml/min 15/3,75 mg/kg, 12 em 12 h
< 10 ml/min 15/3,75 mg/kg, 24 em 24 h

Na maioria destas situações poderá ser preferível utilizar as apresentações injectáveis para administração parentérica de AUGMENTIN.

HEMODIÁLISE (crianças)

Os ajustes de dose são baseados no nível máximo de amoxicilina recomendado: – Amox/Clav: 15/3,75 mg/kg/dia, em dose diária única.

Antes da hemodiálise deve ser administrada uma dose adicional de 15/3,75 mg/kg. Para restabelecer os níveis séricos, outra dose de 15/3,75 mg/kg deve ser administrada após a hemodiálise.

INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA (crianças)

A posologia deve ser estabelecida com precaução; deve efectuar-se a monitorização da função hepática a intervalos regulares.

Presentemente ainda não existem dados suficientes para se recomendar uma posologia específica.

Modo de administração Via oral.

Para minimizar uma potencial intolerância gastrintestinal e optimizar a absorção, AUGMENTIN deve ser administrado no início de uma refeição. O tratamento não deve exceder 14 dias sem reavaliação da situação. A terapêutica pode iniciar-se por via parentérica e prosseguir por via oral.

4.3Contra – indicações

AUGMENTIN não deve ser administrado a doentes com história de hipersensibilidade a antibióticos beta-lactâmicos, como por exemplo penicilinas e cefalosporinas, ou a qualquer dos excipientes.

AUGMENTIN está contra-indicado em doentes com história prévia de icterícia/disfunção hepática associada à sua utilização.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Antes do início da terapêutica com AUGMENTIN deve investigar-se cuidadosamente a possibilidade de existir história prévia de reacções de hipersensibilidade às penicilinas, cefalosporinas ou outros alergenos.

Foram referidas reacções graves de hipersensibilidade (reacções anafilácticas) por vezes fatais, em doentes submetidos a terapêutica com penicilina. Estas reacções têm maior probabilidade de ocorrência em indivíduos com história de hipersensibilidade à penicilina. No caso de ocorrer uma reacção alérgica, a terapêutica com AUGMENTIN deve ser descontinuada e instituída terapêutica apropriada. As reacções anafilácticas graves requerem tratamento de emergência com adrenalina, podendo ser necessário administrar corticosteróides por via intravenosa e oxigénio ou mesmo recorrer a ventilação assistida, incluindo entubação.

AUGMENTIN deve ser evitado em caso de suspeita de mononucleose infecciosa, pois a ocorrência de erupção cutânea tem sido associada nestes casos com o uso de amoxicilina.

A administração prolongada de AUGMENTIN pode, ocasionalmente, provocar um crescimento acentuado de microrganismos não susceptíveis.

AUGMENTIN é geralmente bem tolerado e possui a baixa toxicidade característica dos antibióticos do grupo das penicilinas. No caso de terapêutica prolongada é aconselhável a monitorização periódica das funções hepática, hematopoiética e renal. Foi referido, raramente, um prolongamento do tempo de protrombina em doentes a fazerem AUGMENTIN. Por este motivo deve fazer-se uma monitorização adequada quando há prescrição concomitante de anticoagulantes.

AUGMENTIN deve ser usado com precaução em doentes com evidência de disfunção hepática.

Em doentes com insuficiência renal a posologia deve ser ajustada de acordo com a gravidade da insuficiência renal (ver 4.2).

Em doentes com baixo débito urinário, ocorreu muito raramente cristalúria, predominantemente com a terapêutica parentérica. Durante a administração de doses elevadas de amoxicilina deve manter-se um aporte hídrico e um débito urinário adequados, por forma a reduzir o risco de cristalúria devido á amoxicilina (ver 4.9 Sobredosagem).

Foi reportada colite pseudomembranosa com o uso de antibióticos de largo espectro incluindo amoxicilina/clavulanato, e a sua gravidade poderá variar desde ligeira a possível risco de vida. Assim, é importante considerar o seu diagnóstico em doentes que desenvolvam diarreia após administração de agentes antibacterianos. O tratamento com antibióticos de largo espectro altera a flora normal do colón e poderá permitir o crescimento de Clostridia. Estudos indicam que uma proteína produzida pelo Clostridium difficile é uma das principais causas de colite associada ao uso de antibióticos.

Após o diagnóstico de colite pseudomembranosa estar estabelecido, deverão ser tomadas medidas terapêuticas adequadas. Os casos ligeiros de colite pseudomembranosa respondem normalmente à descontinuação da terapêutica. Os casos de gravidade moderada a grave deverão ser controlados com fluídos e electrólitos, bem como tratamento com medicamentos antibacterianos clinicamente eficazes contra Clostridium difficile.

As suspensões orais de AUGMENTIN contêm aspartamo, pelo que devem ser utilizadas com precaução em doentes com fenilcetonúria.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não se recomenda a administração concomitante de probenecide. Probenecide diminui a secreção tubular renal da amoxicilina. O seu uso concomitante com AUGMENTIN pode aumentar e prolongar os níveis sanguíneos de amoxicilina, mas não os de ácido clavulânico.

A administração concomitante de alopurinol durante o tratamento com amoxicilina pode aumentar a probabilidade de reacções alérgicas cutâneas. Não existem dados sobre o uso concomitante de AUGMENTIN e alopurinol.

Tal como outros antibióticos, AUGMENTIN pode afectar a flora intestinal, diminuindo a reabsorção de estrogénios e reduzindo a eficácia das associações de contraceptivos orais.

4.6Gravidez e aleitamento Gravidez

Estudos de reprodução em animais (ratinhos e ratos, com doses até 10 vezes superiores às doses utilizadas no Homem) não revelaram efeitos teratogénicos de AUGMENTIN administrado tanto por via oral, como por via parentérica. Num único estudo realizado

em mulheres com ruptura prematura da membrana fetal antes do final da gravidez, foram referidos casos em que o tratamento profiláctico com Augmentin, pode estar associado ao aumento do risco de enterocolite necrotizante nos recém-nascidos. Tal como com todos os medicamentos, deve evitar-se o uso de AUGMENTIN durante a gravidez, a não ser que o médico considere fundamental a sua prescrição.

Aleitamento

AUGMENTIN pode ser administrado durante o período de lactação. Com excepção do risco de sensibilização, associado à excreção de quantidades vestigiais no leite materno, não se conhecem efeitos nocivos para o lactente.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se observaram efeitos adversos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

A frequência dos efeitos indesejáveis muito frequentes a raros foi determinada pela informação proveniente de ensaios clínicos. A frequência dos efeitos indesejáveis muito raros (efeitos que ocorreram <1/10000) foi principalmente determinada pelas notificações pós-comercialização.

A seguinte convenção tem sido utilizada na classificação de efeitos indesejáveis: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), não frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10,000 <1/1000), muito raros (<1/10,000).

Infecções e infestações

Frequentes: Candidíase mucocutânea.

Doenças do sangue e do sistema linfático

Raros: Leucopenia reversível (incluindo neutropenia) ou trombocitopenia. Muito raros: Agranulocitose e anemia hemolítica reversíveis. Prolongamento do tempo de hemorragia e do tempo de protrombina (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Doenças do sistema imunitário

Muito raros: Edema angioneurótico, anafilaxia, doença do soro e vasculite hipersensível.

Doenças do sistema nervoso

Pouco frequentes: Tonturas, cefaleias.

Muito raros: hiperactividade e convulsões. As convulsões podem ocorrer em doentes com distúrbios da função renal ou quando sujeitos a administração de doses elevadas.

Doenças gastrintestinais Muito Frequentes: Diarreia. Frequentes: Náuseas, vómitos.

As náuseas são mais usualmente associadas a doses elevadas por via oral. No caso das reacções gastrintestinais serem evidentes, podem ser reduzidas pela toma de Augmentin no início das refeições. Pouco frequentes: Dificuldade de digestão.

Muito raros: Colite associada a antibióticos (incluindo colite pseudomembranosa e colite hemorrágica). Língua negra pilosa. Muito raramente foi relatada descoloração superficial dos dentes em crianças. Uma boa higiene oral pode ajudar a prevenir a descoloração dos dentes uma vez que esta, usualmente, pode ser removida pela escovagem dos dentes.

Afecções hepatobiliares

Pouco frequentes: Tem sido observado um aumento moderado dos valores da AST e/ou ALT em doentes em tratamento com antibióticos da classe beta-lactâmicos, desconhecendo-se o significado destes achados.

Muito raros: Hepatite e icterícia colestática. Estes efeitos foram observados com outras penicilinas e cefalosporinas.

As alterações hepáticas têm sido relatadas predominantemente em doentes adultos do sexo masculino e em idosos e podem estar associadas a tratamentos prolongados. Os sinais e sintomas ocorrem habitualmente durante ou logo após o tratamento mas, em alguns casos, podem não ser visíveis senão várias semanas após o fim do tratamento. As alterações hepáticas são geralmente reversíveis. Contudo, podem ser graves e, em situações extremamente raras, foram referidos casos mortais. Estes casos estavam quase sempre associados a doença subjacente grave ou a medicação concomitante com potencial toxicidade hepática.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Pouco frequentes: Erupção cutânea, prurido, urticária.

Raros: Eritema multiforme.

Muito raros: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, dermatite bulhosa e exfoliativa e pustulose exantematosa generalizada aguda (AGEP).

Deverá suspender-se o tratamento em caso de ocorrência de dermatite por hipersensibilidade.

Doenças renais e urinárias

Muito raros: Nefrite intersticial e cristalúria (ver 4.9 Sobredosagem).

4.9 Sobredosagem

Sobredosagem

Os casos de sobredosagem com AUGMENTIN são geralmente assintomáticos. Quando ocorrem, podem surgir sintomas gastrintestinais e distúrbios do equilíbrio hidroelectrolítico. Estas situações podem ser tratadas sintomaticamente tendo em atenção o equilíbrio hidroelectrolítico. Foi observada cristalúria devido á amoxicilina, levando em alguns casos a falência renal, (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). AUGMENTIN pode ser removido da circulação por hemodiálise.

Um estudo retrospectivo com 51 doentes pediátricos realizado num centro de controlo de venenos, sugere que sobredosagens inferiores a 250 mg/Kg de amoxicilina não estão associadas com sintomas clínicos significativos e não requerem esvasiamento gástrico.

Dependência e uso abusivo

Não foi referido qualquer caso de dependência ou uso abusivo com este medicamento.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO AUGMENTIN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 1.1.5 – Medicamentos anti-infecciosos. Antibacterianos. Associações de penicilinas com inibidores das lactamases beta. Código ATC: J01CR02

Microbiologia:

A amoxicilina é um antibiótico semi-sintético com um largo espectro de actividade anti-bacteriana contra muitos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. Contudo, a amoxicilina é susceptível de sofrer degradação por beta-lactamases, pelo que o espectro de actividade da amoxicilina isolada não inclui organismos produtores destas enzimas. O ácido clavulânico é um antibiótico beta-lactâmico, estruturalmente relacionado com as penicilinas, que possui a capacidade de inibir uma vasta gama de enzimas beta-lactamases, comuns em microrganismos resistentes a penicilinas e cefalosporinas. Tem uma boa actividade clinicamente significativa contra as beta-lactamases mediadas por plasmídeos, as quais são frequentemente responsáveis pela transferência de resistências. É geralmente menos eficaz contra beta-lactamases tipo 1 mediadas por cromossomas. A presença de ácido clavulânico nas formulações de AUGMENTIN protege a amoxicilina da degradação pelas enzimas beta-lactamases, aumentando assim o seu espectro antibacteriano, de modo a incluir muitas bactérias que são normalmente resistentes à amoxicilina e a outras penicilinas e cefalosporinas.

Assim, AUGMENTIN possui as características de um antibiótico de largo espectro e de um inibidor das beta-lactamases.

AUGMENTIN possui uma acção bactericida contra uma extensa gama de microrganismos, incluindo: Aeróbios Gram-positivos Bacillus anthracis *

Corynebacterium species Enterococcus faecalis * Enterococcus faecium * Listeria monocytogenes Nocardia asteroides Staphylococcus aureus *

Staphylococcus coagulase negativa * (incluindo Staphylococcus epidermidis*) Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus species Streptococcus viridans Anaeróbios Gram-positivos Clostridium species Peptococcus species Peptostreptococcus species Aeróbios Gram-negativos Bordetella pertussis Brucella species Escherichia coli * Gardnerella vaginalis Haemophilus influenzae * Helicobacter pylori Klebsiella species* Legionella species

Moraxella catarrhalis * (Branhamella catarrhalis) Neisseria gonorrhoeae * Neisseria meningitidis * Pasteurella multocida Proteus mirabilis * Proteus vulgaris * Salmonella species * Shigella species * Vibrio cholerae Yersinia enterocolitica * Anaeróbios Gram-negativos

Bacteroides species * (incluindo Bacteroides fragilis) Fusobacterium species* Outras

Borrelia burgdorferi Chlamydiae

Leptospira icterohaemorrhagiae Treponema pallidum

* Alguns membros destas estirpes produzem beta-lactamases, o que lhes confere resistência à amoxicilina isolada.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção

Os dois componentes de AUGMENTIN, amoxicilina e ácido clavulânico, são totalmente dissociados em solução aquosa de pH fisiológico. Ambos os componentes são rápida e facilmente absorvidos por via oral. A absorção de AUGMENTIN é optimizada quando tomado no início das refeições.

Farmacocinética

No quadro seguinte apresentam-se dados farmacocinéticos obtidos em dois estudos, nos quais foram administrados comprimidos de AUGMENTIN de várias dosagens (em comparação com os dois componentes administrados separadamente) a grupos de voluntários saudáveis em jejum.

PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS MÉDIOS

Administração de Dose (mg) Cmax (mg/l) Tmax (horas) AUC (mg.h/l) T1/2 (horas)
Amoxicilina
Augmentin 250/125mg 250 3,7 1,1 10,9 1,0
Augmentin 250/125mgx2 500 5,8 1,5 20,9 1,3
Augmentin 500/125mg 500 6,5 1,5 23,2 1,3
Amoxicilina 500mg 500 6,5 1,3 19,5 1,1
Augmentin 875/125mg 875 12,4 1,5 29,9 1,36
Ácido Clavulânico
Augmentin 250/125mg 125 2,2 1,2 6,2 1,2
Augmentin 500/125mg 125 2,8 1,3 7,3 0,8
Ácido Clavulânico 125mg 125 3,4 0,9 7,8 0,7
Augmentin 250/125mgx2 250 4,1 1,3 11,8 1,0
Augmentin 875/125mg 125 3,3 1,3 6,88 0,92

As concentrações séricas de amoxicilina atingidas com AUGMENTIN são similares às obtidas com a administração por via oral de doses equivalentes de amoxicilina isolada. O uso concomitante de probenecide retarda a excreção de amoxicilina, mas não a de ácido clavulânico (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Distribuição

Após administração intravenosa de AUGMENTIN, podem ser detectadas concentrações terapêuticas de amoxicilina e de ácido clavulânico nos tecidos e no líquido intersticial. Encontraram-se concentrações terapêuticas de ambos os fármacos na vesícula, tecido abdominal, pele, tecidos adiposo e muscular; os fluidos com níveis terapêuticos incluem os fluidos peritoneal e sinovial, bílis e pús.

Nem a amoxicilina nem o ácido clavulânico têm uma forte ligação às proteínas plasmáticas. Estudos demonstraram que apenas cerca de 25% de ácido clavulânico e 18% de amoxicilina da quantidade sérica total de cada um dos compostos circula ligado às proteínas. Nos estudos efectuados no animal não houve evidência sugestiva de acumulação orgânica de qualquer dos compostos.

A amoxicilina, tal como a maioria das penicilinas, pode ser detectada no leite materno. Também podem ser detectadas no leite materno quantidades vestigiais de clavunalato. Com excepção do risco de sensibilização associado a esta excreção no leite materno, não existe qualquer efeito nocivo conhecido para o lactente.

Os estudos de reprodução em animais demonstraram que tanto a amoxicilina como o ácido clavulânico atravessam a barreira placentária. Contudo, não há evidência que induzam alterações da fertilidade ou que sejam prejudiciais para o feto.

Eliminação

Tal como com as outras penicilinas, a principal via de excreção da amoxicilina é a renal, enquanto que a eliminação do clavulanato é por mecanismos renais e não renais. Cerca de 60-70% da amoxicilina e cerca de 40-65% do ácido clavulânico são excretados inalterados na urina durante as primeiras 6 horas após administração de um único comprimido de AUGMENTIN 250/125 mg ou 500/125 mg. A amoxicilina também é parcialmente excretada na urina sob a forma de ácido penicilóico inactivo, em quantidades equivalentes a 10 – 25% da dose inicialmente administrada. No Homem, o ácido clavulânico é extensamente metabolizado dando origem ao ácido 2,5-dihidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3-carboxílico e à 1-amino-4-hidroxi-2-butanona, e é eliminado na urina e nas fezes, e no ar expirado sob a forma de dióxido de carbono.

Dados de segurança pré-clínica

A amoxicilina e clavulanato administrados em combinação 2:1 ou clavulanato administrado isoladamente não afectaram o desempenho de acasalamento da geração parental (F0), fertilidade, gravidez, (incluindo o desenvolvimento embrionário e fetal) ou parto. Adicionalmente não se observaram efeitos adversos sobre o desenvolvimento embrio-fetal, nem alteração na viabilidade, crescimento, desenvolvimento, comportamento ou função reprodutora dos descendentes (F1).

O clavulanato de potássio isolado ou combinado com amoxicilina em 1:2 ou 1:4 não demonstrou potencial genotóxico numa ampla bateria de estudos de genotoxicidade, in vitro e in vivo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO AUGMENTIN
6.1Lista dos excipientes

Comprimidos revestidos por película 500/125 mg:

Crospovidona, sílica coloidal, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, polietilenoglicol 4000 e polietilenoglicol 6000, dióxido de titânio, dimeticone.

Comprimidos revestidos por película 875/125 mg:

Estearato de magnésio, amido glicolato de sódio, sílica coloidal anidra, celulose microcristalina, dióxido de titânio, hidroxipropilmetilcelulose, polietilenoglicol 4000 e polietilenoglicol 6000.

Pó para suspensão oral 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml ou 250 mg/5 ml +62,5 mg/5 ml (1 colher medida) contém:

Goma xantana, aspartamo, sílica gel, sílica coloidal, ácido succínico, aroma de framboesa, aroma seco de laranja 1, aroma seco de laranja 2, aroma “golden syrup” e hidroxipropilmetilcelulose.

Pó para suspensão oral 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml (1 copo medida) contém: Crospovidona, dióxido de silício anidro carmelose sódica, goma xantana, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, benzoato de sódio, aspartamo e aroma de morango.

6.2Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3Prazo de validade

Comprimidos revestidos 500 mg/5 ml + 125 mg/5 ml: 2 anos. Comprimidos revestidos 875 mg/5 ml + 125 mg/5 ml: 2 anos.

Pó para suspensão oral 125mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml e 250/5 ml +62,5 mg/5 ml: 2 anos. Pó para suspensão oral 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml: 2 anos.

Após reconstituição, todas as suspensões orais devem ser conservadas no frigorífico (2°C a 8°C). As suspensões orais de Augmentin e Augmentin Forte devem ser utilizadas no prazo de 10 dias, com excepção da apresentação de 100 ml que deve ser utilizada no prazo de 7 dias. A suspensão de Augmentin Duo deve ser utilizada no prazo de 7 dias. Não congelar.

6.4Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3. 6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Comprimidos: são acondicionados em blisters de PVC/Alu ou Alu/Alu-PVC-Poliamida e inseridos em caixa de cartão.

Suspensões orais: frasco de vidro tipo III, contendo pó esbranquiçado, acondicionado em caixa de cartão.

Os recipientes são anti-humidade.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para administração de suspensão oral a crianças com menos de 3 meses, pode utilizar-se uma seringa graduada de forma a assegurar a dispensa de volumes precisos e reprodutíveis.

Para administração a crianças até aos 2 anos, as suspensões de AUGMENTIN podem ser diluídas para metade da concentração com água.

Modo de preparação das suspensões orais:

1) Para preparar 70, 75, 100 ou 150 ml de suspensão:

–   Agitar o frasco até soltar bem o pó do fundo;

–   Juntar 5 copos medida ou 4 ou 5 colheres medida de água, rolhar e agitar até obter uma suspensão uniforme;

–   Juntar mais água até ao traço e agitar novamente.

2)  Após reconstituição, a suspensão deve ser conservada, bem rolhada no frasco, no frigorífico (2°C – 8°C). As suspensões orais de Augmentin e Augmentin Forte devem ser utilizadas no prazo de 10 dias, com excepção da apresentação de 100 ml que deve ser utilizada no prazo de 7 dias. A suspensão de Augmentin Duo deve ser utilizada no prazo de 7 dias.

3)  A embalagem inclui um copo medida ou colher medida.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque – Miraflores 1495-131 Algés

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AUGMENTIN 500 mg + 125 mg comprimidos revestidos por película

Número de registo: 4717286 – 12 comprimidos revestidos por película, 500 mg + 125 mg, Blister de PVC/Alu .

Número de registo: 8604702 – 16 comprimidos revestidos por película, 500 mg +125 mg, Blister de PVC/Alu

Número de registo: 4714689 – 30 comprimidos revestidos por película, 500 mg +125 mg, Blister de PVC/Alu

AUGMENTIN DUO 875/125 mg comprimidos revestidos por película

Número de registo: 4714788 – 6 comprimidos revestidos por película, 875 mg + 125 mg, Blister de Alu/Alu-PVC-Poliamida

Número de registo: 4714887 – 12 comprimidos revestidos por película, 875 mg + 125 mg, Blister de Alu/Alu-PVC-Poliamida

Número de registo: 5751888 – 16 comprimidos revestidos por película, 875 mg + 125 mg, Blister de Alu/Alu-PVC-Poliamida

Número de registo: 4714986 – 24 comprimidos revestidos por película, 875 mg + 125 mg, Blister de Alu/Alu-PVC-Poliamida

AUGMENTIN 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml pó para suspensão oral

Número de registo: 4823480 – pó para 75 ml de suspensão oral, 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

Número de registo: 8605014 – pó para 100 ml de suspensão oral, 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

Número de registo: 4823589 – pó para 150 ml de suspensão oral, 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III


AUGMENTIN FORTE 250 mg/5 ml + 62,5 mg/5 ml pó para suspensão oral

Número de registo: 4823282 – pó para 75 ml de suspensão oral, 250 mg/5 ml + 62,5 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

Número de registo: 8605006 – pó para 100 ml de suspensão oral, 250 mg/5 ml + 62,5 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

Número de registo: 4823381 – pó para 150 ml de suspensão oral, 250 mg/5 ml + 62,5 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

AUGMENTIN DUO 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml pó para suspensão oral

Número de registo: 2922482 – pó para 70 ml de suspensão oral, 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

Número de registo: 2922581 – pó para 100 ml de suspensão oral, 400 mg/5 ml + 57 mg/5 ml, 1 frasco de vidro tipo III

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AUGMENTIN 500/125 mg comprimido revestido por película
Data da primeira autorização: 12 de Outubro de 1984
Data de revisão: 05 de Fevereiro de 1996
Data da última renovação: 05 de Fevereiro de 2001

AUGMENTIN 125 mg/5 ml + 31,25 mg/5 ml pó para suspensão oral
Data da primeira autorização: 10 de Dezembro de 1984
Data de revisão: 05 de Fevereiro de 1996
Data da última renovação: 05 de Fevereiro de 2001

AUGMENTIN 250 mg/5 ml + 62,5 mg/5 ml pó para suspensão oral
Data da primeira autorização: 18 de Agosto de 1986
Data de revisão: 05 de Fevereiro de 1996
Data da última renovação: 05 de Fevereiro de 2001

AUGMENTIN DUO 875 mg + 125 mg comprimidos revestidos por película.
Data da primeira autorização: 15 de Setembro de 1988
Data da última renovação: 15 de Setembro de 2003

AUGMENTIN DUO 400 mg/5 ml + 57mg/5ml pó para suspensão oral
Data da primeira autorização: 27 de Maio de 1999
Data da última renovação: 27 de Maio de 2004

10.DATA DE APROVAÇÃO DO TEXTO:

22-06-2007

Categorias
Candesartan

CARACTERÍSTICAS DO ATACAND bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ATACAND

1.NOME DO MEDICAMENTO Atacand

Atacand 2 mg comprimidos Atacand 4 mg comprimidos Atacand 8 mg comprimidos Atacand 16 mg comprimidos Atacand 32 mg comprimidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ATACAND

Cada comprimido contém 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de candesartan cilexetil.

Cada comprimido de 2 mg contém 95,4 mg de lactose mono-hidratada. Cada comprimido de 4 mg contém 93,4 mg de lactose mono-hidratada. Cada comprimido de 8 mg contém 89,4 mg de lactose mono-hidratada. Cada comprimido de 16 mg contém 81,4 mg de lactose mono-hidratada. Cada comprimido de 32 mg contém 163 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ATACAND
Comprimido.
Os comprimidos de Atacand 2 mg são redondos (7 mm de diâmetro) de cor branca.
Os comprimidos de Atacand 4 mg são redondos (7 mm de diâmetro) de cor branca, com ranhura e sinalética A/CF numa das faces e marcados com 004 na outra face.

Os comprimidos de Atacand 8 mg são redondos (7 mm de diâmetro) cor de rosa claro, com ranhura e sinalética A/CG numa das faces e marcados com 008 na outra face.

Os comprimidos de Atacand 16 mg são redondos (7 mm de diâmetro) cor de rosa, com ranhura e sinalética A/CH numa das faces e marcados com 016 na outra face.

Os comprimidos de Atacand 32 mg são redondos (9,5 mm de diâmetro), cor de rosa, com uma ranhura e sinalética A/CL numa das faces e marcados com 032 na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ATACAND
4.1Indicações terapêuticas Hipertensão essencial.
Tratamento de doentes com insuficiência cardíaca e disfunção sistólica ventricular esquerda (fracção de ejecção ventricular esquerda < 40%) como terapêutica adjuvante aos inibidores da ECA ou quando os inibidores da ECA não são tolerados (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

4.2Posologia e modo de administração

Posologia na Hipertensão
A dose inicial recomendada e a dose de manutenção usual é de 8 mg, uma vez por dia. A dose pode ser aumentada para 16 mg, uma vez por dia. Se a pressão arterial não estiver suficientemente controlada após 4 semanas de tratamento com 16 mg uma vez por dia, a dose pode vir a ser aumentada para uma dose máxima de 32 mg, uma vez por dia (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). Caso não se verifique um controlo da pressão arterial com esta dose, deverão ser consideradas estratégias terapêuticas alternativas.

A terapêutica deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. A maioria do efeito anti-hipertensivo é obtido no período de 4 semanas após o início do tratamento.

Utilização no idoso
Não é necessário um ajuste posológico nos doentes idosos.

Utilização em doentes com depleção do volume intravascular Poderá ser considerada uma dose inicial de 4 mg nos doentes em risco de hipotensão, nomeadamente nos doentes com possível depleção do volume (ver também 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Utilização na disfunção renal
A dose inicial é de 4 mg em doentes com disfunção renal, incluindo doentes em hemodiálise. A dose deverá ser ajustada de acordo com a resposta. A experiência em doentes com disfunção renal muito grave ou em fase terminal (Clcreatinina <15 ml/min) é limitada. Ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

Utilização na disfunção hepática
Recomenda-se utilizar uma dose inicial de 2 mg uma vez por dia nos doentes com disfunção hepática ligeira a moderada. A dose poderá ser ajustada de acordo com a resposta. Não há experiência em doentes com disfunção hepática grave.
Terapêutica concomitante
A adição de um diurético do grupo das tiazidas, como a hidroclorotiazida, demonstrou exercer um efeito anti-hipertensivo aditivo com Atacand.

Utilização em doentes de raça negra
O efeito anti-hipertensivo de candesartan é menor nos doentes de raça negra do que nos doentes de outras raças. Consequentemente, pode ser necessário com maior frequência, um aumento da dose de Atacand e terapêutica concomitante, para controlar a pressão arterial nos doentes de raça negra do que nos doentes de outras raças (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Posologia na Insuficiência Cardíaca
A dose inicial recomendada de Atacand é usualmente de 4 mg, uma vez por dia. O aumento até à dose alvo de 32 mg uma vez por dia, ou até à dose máxima tolerada, é feito por duplicação da dose com intervalos de, pelo menos, 2 semanas (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Populações especiais
Não é necessário um ajuste posológico inicial nos doentes idosos ou nos doentes com depleção do volume intravascular, disfunção renal ou disfunção hepática ligeira a moderada.

Terapêutica concomitante
Atacand pode ser administrado com outros medicamentos para o tratamento da insuficiência cardíaca, incluindo inibidores da ECA, bloqueadores beta, diuréticos e digitálicos ou associações destes medicamentos (ver também secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Administração
Atacand deve ser administrado uma vez por dia, com ou sem alimentos. Utilização nas crianças e adolescentes
A segurança e eficácia de Atacand não foram estabelecidas em crianças nem em adolescentes (idade inferior a 18 anos).

4.3Contra-indicações
Hipersensibilidade ao candesartan cilexetil ou a qualquer dos excipientes. Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6 Gravidez e aleitamento). Disfunção hepática grave e/ou colestase.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização
Disfunção renal
Tal como com outros fármacos que inibem o sistema renina-angiotensina-aldosterona, poder-se-ão antecipar alterações da função renal em doentes susceptíveis tratados com Atacand.

Quando Atacand é utilizado em doentes hipertensos com disfunção renal, recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e creatinina. A experiência em doentes com disfunção renal muito grave ou em fase terminal é limitada (Clcreatinina <15 ml/min). Nestes doentes Atacand deve ser cuidadosamente doseado e acompanhado da monitorização da pressão arterial.

A avaliação dos doentes com insuficiência cardíaca deverá incluir avaliações periódicas da função renal, especialmente em doentes idosos com idade igual ou superior a 75 anos e em doentes com disfunção renal. Durante o ajuste da dose de Atacand, recomenda-se a monitorização da creatinina e de potássio séricos. Os estudos clínicos da insuficiência cardíaca não incluíram doentes com creatinina sérica >265 |imol/l (>3
mg/dl).

Terapêutica concomitante com um inibidor da ECA na insuficiência cardíaca O risco de reacções adversas, especialmente disfunção renal e hipercaliemia, pode aumentar quando o candersatan é utilizado em associação com um inibidor da ECA (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Os doentes que estejam a fazer esta terapêutica devem ser acompanhados de uma cuidadosa monitorização regular.

Hemodiálise
Durante a diálise, a pressão arterial pode estar particularmente sensível ao bloqueio dos receptores-AT1, como consequência da redução do volume plasmático e da activação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Assim, Atacand deve ser cuidadosamente doseado e acompanhado de uma cuidadosa monitorização da pressão arterial em doentes em hemodiálise.

Estenose da artéria renal
Outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, nomeadamente, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), podem aumentar os níveis da uremia e da creatinemia em doentes com estenose da artéria renal bilateral ou com estenose da artéria em rim único. Pode ser antecipado um efeito semelhante com os antagonistas do receptor da angiotensina II.

Transplante renal
Não há experiência sobre a administração de Atacand em doentes submetidos a transplante renal recente.
Hipotensão
Durante o tratamento com Atacand poderá ocorrer hipotensão em doentes com insuficiência cardíaca. Conforme descrito para outros fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona, poderá ocorrer igualmente nos doentes hipertensos com depleção do volume intravascular, nomeadamente em doentes tratados com doses elevadas de diuréticos. Recomenda-se precaução quando se inicia a terapêutica e a hipovolemia deve ser corrigida atempadamente.

Anestesia e cirurgia
Durante a anestesia e cirurgia pode ocorrer hipotensão em doentes tratados com antagonistas da angiotensina II devido ao bloqueio do sistema renina-angiotensina. Muito raramente a hipotensão poderá ser grave, justificando o uso de soros intravenosos e/ou vasopressores.

Estenose aórtica e da válvula mitral (cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva) Tal como com outros vasodilatadores, recomenda-se precaução especial em doentes com estenose aórtica ou da válvula mitral hemodinamicamente relevantes, ou com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Hiperaldosteronismo primário
Os doentes com hiperaldosteronismo primário não respondem geralmente aos medicamentos anti-hipertensores que actuam por inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, pelo que, não se recomenda o uso de Atacand nestes doentes.

Hipercaliemia
Tendo por base a experiência com a utilização de outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, a administração concomitante de Atacand com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio (por exemplo, heparina), pode levar a aumentos do potássio sérico em doentes hipertensos.

Nos doentes com insuficiência cardíaca tratados com Atacand, poderá ocorrer hipercaliemia. Durante o tratamento com Atacand em doentes com insuficiência cardíaca, recomenda-se a monitorização periódica do potássio sérico, em especial quando administrado concomitantemente com inibidores da ECA e diuréticos poupadores do potássio, como a espironolactona.

Geral
Nos doentes cujo tónus vascular e função renal dependem predominantemente da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave ou doença renal subjacente, incluindo estenose arterial renal), o tratamento com outros medicamentos que afectam este sistema foi associado a hipotensão aguda, azotemia, oligúria ou, raramente, a insuficiência renal aguda. Não poder excluída a possibilidade de ocorrerem efeitos semelhantes com os
antagonistas dos receptores da angiotensina II. Tal como com qualquer fármaco anti-hipertensor, a descida excessiva da pressão arterial em doentes com cardiopatia isquémica ou doença cerebrovascular isquémica pode ter como consequência um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.

Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente significativas.

Os compostos investigados nos estudos de farmacocinética clínica incluem a hidroclorotiazida, varfarina, digoxina, contraceptivos orais (nomeadamente, etinilestradiol/ levonorgestrel), glibenclamida, nifedipina e enalapril.

O candesartan é eliminado de forma limitada por metabolismo hepático (CYP2C9). Os estudos de interacção disponíveis indicam que não exerce qualquer efeito sobre o CYP2C9 e o CYP3A4 mas desconhece-se, presentemente, o seu efeito sobre outras isoenzimas do citocromo P450.

O efeito anti-hipertensivo de candesartan pode ser aumentado por outros medicamentos que reduzem a pressão arterial, quer prescritos como anti-hipertensores, quer para outras indicações.

Tendo por base a experiência com a utilização de outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, a administração concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos de sal contendo potássio ou outros medicamentos que podem aumentar os níveis de potássio (por exemplo, heparina), pode levar a aumentos do potássio sérico.

Foram notificados aumentos reversíveis nas concentrações séricas e toxicidade do lítio durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA. Pode ocorrer um efeito semelhante com antagonistas dos receptores da angiotensina II pelo que, se recomenda a monitorização cuidadosa dos níveis séricos de lítio em caso de uso concomitante.

Quando os antagonistas do receptor da angiotensina II são administrados simultaneamente com medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (p.ex.: inibidores selectivos da COX-2; ácido acetilsalicílico (>3g/dia) e AINEs não-selectivos) os seus efeitos anti-hipertensivos podem ser atenuados.

Tal como com os inibidores da ECA, o uso concomitante de antagonistas do receptor da angiotensina II e AINEs pode levar a um aumento do risco de agravamento da função renal, incluindo uma possível insuficiência renal aguda, e um aumento do potássio sérico, principalmente em doentes com função renal diminuída preexistente. A associação deverá ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve-se considerar a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante, e posteriormente de uma forma periódica.

A biodisponibilidade de candesartan não é afectada pelos alimentos.

4.6Gravidez e aleitamento Utilização durante a gravidez
Os dados que existem sobre a utilização de Atacand em mulheres grávidas são muito limitados. Estes dados são insuficientes para concluir sobre o risco potencial para o feto, quando o medicamento é administrado durante o primeiro trimestre de gravidez. No ser humano, a perfusão renal fetal, que depende do desenvolvimento do sistema renina-angiotensina-aldosterona, é iniciada no segundo trimestre de gravidez. Assim, o risco para o feto aumenta quando Atacand é administrado durante o segundo ou terceiro trimestre de gravidez. Quando os medicamentos que actuam directamente no sistema renina-angiotensina são administrados durante o segundo e o terceiro trimestres de gravidez, podem causar lesão fetal e neonatal (hipotensão, disfunção renal, oligúria e/ou anúria, oligoâmnios, hipoplasia craniana, atraso do crescimento intra-uterino) e morte. Foram também descritos casos de hipoplasia pulmonar, deficiências faciais e contracturas dos membros.

Os estudos em animais com candesartan cilexetil demonstraram lesão fetal tardia e neonatal no rim. Pensa-se que o mecanismo responsável seja mediado farmacologicamente, por efeitos sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Com base nas informações anteriores, Atacand não deve ser utilizado durante a gravidez. Se uma gravidez é confirmada durante o tratamento, deve interromper-se a administração de Atacand (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Utilização durante o aleitamento
Desconhece-se se o candesartan é excretado no leite humano. Contudo, o candesartan é excretado no leite das fêmeas lactantes do rato. Considerando o potencial de reacções adversas nas crianças lactentes, Atacand não deve ser utilizado durante a amamentação. (ver secção 4.3 Contra-indicações).

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foi estudado o efeito de candesartan sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas com base nas propriedades farmacodinâmicas de candesartan não é
provável que afecte esta capacidade. Quando se conduz ou trabalha com máquinas deve ter-se em consideração que durante o tratamento, podem ocorrer tonturas ou fadiga.

4.8Efeitos indesejáveis Tratamento da Hipertensão
Nos estudos clínicos controlados, as reacções adversas observadas foram ligeiras e transitórias, sendo comparáveis às do placebo. A incidência global de reacções adversas não foi relacionada com a dose ou a idade. A suspensão do tratamento devido a reacções adversas foi semelhante com candesartan cilexetil (3,1%) e com placebo
(3,2%).

Numa análise de uma amostra dos dados dos ensaios clínicos, foram notificadas as seguintes reacções adversas com candesartan cilexetil, com uma incidência destas reacções adversas superior a pelo menos 1% em relação ao placebo:

As frequências utilizadas nas tabelas ao longo desta secção são as seguintes: muito frequentes (>1/10), frequentes (> 1/100, <1/10), pouco frequentes (> 1/1.000, <1/100), raros (>1/10.000, <1/1.000), muito raros (<1/10.000).

Classes de sistemas de órgãos Frequência Efeitos indesejáveis
Infecções e infestações Frequentes Infecção respiratória
Doenças do sistema nervoso Frequentes Tontura / vertigens, cefaleias

Resultados laboratoriais
Na generalidade, não se observaram quaisquer influências clinicamente relevantes de Atacand nos valores laboratoriais de rotina. Tal como acontece com outros inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, verificou-se uma pequena diminuição da hemoglobina. Foram observados aumentos da creatinina, ureia ou potássio e diminuição do sódio. Foram notificados como acontecimentos adversos elevações da ALT (TGP) numa frequência ligeiramente superior com Atacand do que com placebo (1,3% versus 0,5%). Não é geralmente necessário proceder à monitorização dos valores laboratoriais, por rotina, nos doentes tratados com Atacand. Contudo, nos doentes com disfunção renal, recomenda-se a monitorização periódica dos níveis séricos de potássio e de creatinina.

Tratamento da Insuficiência Cardíaca
O perfil de efeitos adversos de Atacand nos doentes com insuficiência cardíaca revelou-se consistente com a farmacologia do fármaco e com o estado de saúde dos doentes. No programa clínico CHARM, em que se comparou Atacand em doses até 32 mg (n = 3803) com placebo (n = 3796), 21,0 % dos doentes do grupo de candesartan cilexetil e 16,1 % dos doentes do grupo de placebo interromperam o tratamento devido a acontecimentos adversos. As reacções adversas observadas foram:
Classes de sistemas de órgãos Frequência Efeitos indesejáveis
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes Hipercaliemia
Vasculopatias Frequentes Hipotensão
Doenças renais e urinárias Frequentes Disfunção renal

Resultados laboratoriais
Aumentos da creatinina, ureia e potássio. Recomenda-se a monitorização periódica da creatinina e do potássio séricos (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Pós-Comercialização
Na sequência da experiência após comercialização, foram reportadas as seguintes reacções adversas:

Classes de sistemas de órgãos Frequência Efeitos indesejáveis
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros Leucopenia, neutropenia e agranulocitose
Doenças do metabolismo e da Muito raros Hipercaliemia, hiponatremia nutrição
Doenças do sistema nervoso Muito raros Tontura, cefaleias
Doenças gastrointestinais Muito raros Náusea
Afecções hepatobiliares Muito raros Aumento das enzimas hepáticas, alteração da função hepática ou hepatite.
Afecções dos tecidos cutâneos Muito raros Angioedema, exantema, urticária, e subcutâneas prurido
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos Muito raros Dorso-lombalgias, artralgia, mialgia ossos
Doenças renais e urinárias Muito raros Disfunção renal, incluindo insuficiência renal em doentes susceptíveis (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9Sobredosagem Sintomas
Com base em dados farmacológicos, é provável que hipotensão sintomática e tonturas sejam as principais manifestações de sobredosagem. Em casos isolados de sobredosagem (até 672 mg de candesartan cilexetil), a recuperação do doente decorreu sem quaisquer problemas.

Tratamento
Caso ocorra hipotensão sintomática, dever-se-á instituir um tratamento sintomático e proceder-se à monitorização dos sinais vitais. O doente deve ser colocado em posição de decúbito, com as pernas elevadas. Se estas medidas se revelarem insuficientes, deve aumentar-se o volume plasmático administrando uma perfusão, por exemplo, de uma solução isotónica de soro fisiológico. Podem administrar-se medicamentos simpaticomiméticos, se as medidas atrás mencionadas se revelarem insuficientes. O candesartan não é removido por hemodiálise.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ATACAND

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.2 – Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Antagonistas dos receptores da angiotensina.
Código ATC: C09CA06.

A angiotensina II é a principal hormona vasoactiva do sistema renina-angiotensina-aldosterona e desempenha um papel na fisiopatologia da hipertensão, da insuficiência cardíaca e de outras perturbações cardiovasculares. Esta substância desempenha ainda um papel na patogénese da hipertrofia e lesão de órgãos alvo. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, tais como vasoconstrição, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase salina e hídrica e estimulação do desenvolvimento celular, são mediados pelo receptor de tipo 1 (AT1).

O candesartan cilexetil é um pró-fármaco adequado para administração oral. É rapidamente convertido na substância activa, candesartan, por hidrólise do éster durante a absorção ao nível do tracto gastrointestinal. O candesartan é um antagonista do receptor da angiotensina II, selectivo para os receptores AT1 que apresenta uma forte ligação ao receptor e uma lenta dissociação do mesmo. Esta substância não possui actividade agonista.

O candesartan não inibe a ECA, que converte a angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradiquinina. Não se observa qualquer efeito sobre a ECA nem potenciação da bradiquinina ou da substância P. Nos ensaios clínicos controlados, em que se comparou candesartan com os inibidores da ECA, a incidência de tosse foi menor nos doentes tratados com candesartan cilexetil. O candesartan não se liga, nem bloqueia outros receptores das hormonas ou os canais de iões que se sabe serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores de angiotensina II (AT1)
conduz a aumentos, dependentes da dose, dos níveis da renina plasmática e dos níveis da angiotensina I e angiotensina II e a uma descida da concentração plasmática de aldosterona.

Hipertensão
Na hipertensão, o candesartan provoca uma redução da pressão arterial prolongada e dependente da dose. A acção anti-hipertensiva deve-se à diminuição da resistência sistémica periférica, sem que se verifique um aumento reflexo da frequência cardíaca. Não há indicação de hipotensão de primeira dose, grave ou exagerada, ou de qualquer efeito “rebound” após a suspensão do tratamento.

Após administração de uma dose única de candesartan cilexetil, o início do efeito anti-hipertensivo ocorre geralmente no período de 2 horas. Com a continuação do tratamento, a maioria da redução da pressão arterial com qualquer dose é geralmente alcançada no decurso de quatro semanas, mantendo-se durante o tratamento a longo prazo. De acordo com uma meta-análise, o efeito adicional médio resultante do aumento da dose de 16 mg para 32 mg uma vez por dia foi reduzido. Tendo em consideração a variabilidade inter-individual, em alguns doentes pode-se esperar um efeito superior ao médio. A administração de candesartan cilexetil uma vez por dia proporciona uma redução eficaz e regular da pressão arterial ao longo de 24 horas, registando-se uma pequena diferença entre os efeitos máximos e mínimos no intervalo entre as administrações. Em dois estudos clínicos randomizados, em dupla ocultação, realizados num total de 1268 doentes com hipertensão ligeira a moderada, foi comparado o efeito anti-hipertensivo e a tolerabilidade de candesartan e de losartan. A redução da pressão arterial no vale (sistólica/diastólica) foi de 13,1 / 10,5 mmHg com candesartan cilexetil 32 mg, administrado uma vez ao dia e de 10,0 / 8,7 mmHg com losartan potássio 100 mg, administrado uma vez ao dia (a diferença na redução da pressão arterial foi de 3,1 / 1.8 mmHg, p < 0,0001 / p < 0,0001). As reacções adversas mais frequentes foram infecção respiratória (candesartan 6,6%, losartan 8,9%), cefaleias (candesartan 5,8%, losartan 5,6%) e tontura (candesartan 4,4%, losartan 1,9%).

Quando candesartan cilexetil é utilizado em associação com a hidroclorotiazida, obtém-se um efeito hipotensivo aditivo. A administração concomitante de candesartan cilexetil com hidroclorotiazida ou amlodipina é bem tolerada.

A eficácia de candesartan não depende da idade ou do sexo do doente.

Os medicamentos que bloqueiam o sistema da renina-angiotensina-aldosterona têm um efeito anti-hipertensivo menor nos doentes de raça negra (geralmente com nível de renina reduzido) do que nos doentes de outras raças. Esta situação aplica-se também ao candesartan. Num ensaio clínico aberto realizado em 5156 doentes com hipertensão diastólica, a redução da pressão arterial durante o tratamento com candesartan cilexetil foi significativamente menor em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças (14,4 / 10,3 mmHg vs. 19,0 / 12,7 mmHg, p < 0,0001 / p < 0,0001).
O candesartan aumenta o fluxo sanguíneo renal e mantém ou aumenta a taxa de filtração glomerular, induzindo uma redução da resistência vascular renal e da fracção de filtração. Num estudo clínico de 3 meses, realizado em doentes hipertensos com diabetes mellitus do tipo 2 e microalbuminúria, o tratamento anti-hipertensivo com candesartan cilexetil, reduziu a excreção urinária de albumina (relação albumina/creatinina, média de 30%, intervalo de confiança 95%, 15-42%). Actualmente não há dados sobre os efeitos de candesartan na progressão para nefropatia diabética. Em doentes hipertensos com diabetes mellitus do tipo 2, o tratamento com candesartan cilexetil 8 mg a 16 mg durante 12 semanas não exerceu quaisquer efeitos adversos sobre os níveis de glicémia ou sobre o perfil lipídico.

Num estudo clínico randomizado, realizado em 4937 doentes idosos (idade compreendida entre 70-89 anos; 21% com idade igual ou superior a 80 anos), com hipertensão ligeira a moderada, foram avaliados os efeitos de candesartan cilexetil 8¬16 mg (dose média 12 mg) uma vez ao dia, na morbilidade e mortalidade cardiovasculares, num período médio de acompanhamento de 3,7 anos (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Os doentes foram tratados com o candesartan cilexetil ou placebo acompanhados de outro tratamento anti-hipertensivo conforme necessário. No grupo de candesartan houve uma redução de 166/90 para 145/80 mmHg na pressão arterial e no grupo de controlo houve uma redução de 167/90 para 149/82 mmHg na pressão arterial. Não há uma diferença estatisticamente significativa no objectivo primário – eventos cardiovasculares major (mortalidade cardiovascular, acidente cardiovascular cerebral não-fatal e enfarte do miocárdio não-fatal). Registaram-se 26,7 eventos por 1000 doentes/ano no grupo tratado com candesartan versus 30,0 eventos por 1000 doentes/ano no grupo de controlo (risco relativo 0,89, para IC 95% 0,75 a 1,06, p=0,19).

Insuficiência cardíaca
O tratamento com candesartan cilexetil reduz a mortalidade, reduz as hospitalizações por insuficiência cardíaca e melhora os sintomas em doentes com disfunção sistólica ventricular esquerda conforme observado no programa Candesartan in Heart failure -Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM).

Este programa é um estudo internacional, com dupla ocultação, controlado com placebo, realizado em doentes com insuficiência cardíaca crónica (ICC) de classe funcional II a IV da NYHA e consistiu em três estudos separados: CHARM-Alternative (n = 2028) em doentes com FEVE < 40 % não submetidos a tratamento com um inibidor da ECA devido a intolerância (principalmente devido a tosse, 72%); CHARM-Added (n = 2548) em doentes com FEVE < 40 % tratados com um inibidor da ECA e CHARM-Preserved (n = 3023) em doentes com FEVE > 40 %. Os doentes submetidos a uma terapêutica optimizada da ICC a nível basal foram distribuídos aleatoriamente com placebo ou candesartan cilexetil (com uma titulação de 4 mg ou 8 mg uma vez por dia até 32 mg uma vez por dia, até à dose máxima tolerada, dose média de 24 mg), sendo acompanhados durante um período médio de 37,7 meses. Decorridos 6 meses de tratamento, 63% dos doentes que ainda se encontravam sob tratamento com candesartan cilexetil (89%) eram tratados com a dose alvo de 32 mg.

No CHARM-Alternative, o parâmetro de avaliação final composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização por ICC registou uma redução significativa com candesartan, comparativamente ao placebo, (risco relativo, Hazard Ratio, (HR) 0,77, IC 95% 0,67 – 0,89, p < 0,001). Estes valores correspondem a uma redução do risco relativo de 23%. Catorze doentes necessitaram de tratamento ao longo do estudo, para evitar, a morte de um doente devido a acidente cardiovascular ou a hospitalização para tratamento de insuficiência cardíaca. O parâmetro de avaliação final composto de mortalidade por todas as causas e primeira hospitalização por ICC registou, também, uma redução significativa com candesartan (HR 0,80, IC 95% 0,70 – 0,92, p = 0,001). As componentes mortalidade e morbilidade (hospitalização por ICC) destes parâmetros de avaliação final compostos, contribuíram para os efeitos favoráveis de candesartan. O tratamento com candesartan cilexetil conduziu a uma melhoria na classe funcional da NYHA (p = 0,008).

No CHARM-Added, o parâmetro de avaliação final composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização por ICC registou uma redução significativa com candesartan, comparativamente ao placebo (HR 0,85, 95% IC 0,75-0,96, p = 0,011). Estes valores correspondem a uma redução do risco relativo de 15%. Vinte e três doentes necessitaram de tratamento ao longo do estudo, para evitar, a morte de um doente devido a acidente cardiovascular ou a hospitalização para tratamento de insuficiência cardíaca. O parâmetro de avaliação final composto de mortalidade por todas as causas ou primeira hospitalização por ICC registou, também, uma redução significativa com candesartan (HR 0,87, IC 95% 0,78 – 0,98, p = 0,021). As componentes mortalidade e morbilidade (hospitalização por IC) destes parâmetros de avaliação final compostos, contribuíram para os efeitos favoráveis de candesartan. O tratamento com candesartan cilexetil conduziu a uma melhoria da classe funcional de NYHA (p = 0,020).

No CHARM-Preserved, não se registou uma redução estatisticamente significativa no parâmetro de avaliação final composto de mortalidade cardiovascular ou primeira hospitalização por ICC (HR 0,89, 95% IC 0,77-1,03, p = 0,118). A redução numérica foi atribuída à redução de hospitalização por ICC. Neste estudo, não há evidência sobre o efeito na mortalidade.

A mortalidade por todas as causas não foi estatisticamente significativa quando avaliada isoladamente em cada um dos três estudos CHARM. No entanto, a mortalidade por todas as causas foi também avaliada nas populações agrupadas, CHARM-Alternative e CHARM-Added (HR 0,88, IC 95%, 0,79 – 0,98, p = 0,018) e nos três estudos (HR 0,91, IC 95%, 0,83 – 1,00, p = 0,055).

Os efeitos benéficos de candesartan sobre a mortalidade cardiovascular e a hospitalização por ICC revelaram-se consistentes, independentemente da idade, sexo ou
medicação concomitante. Candesartan foi também eficaz em doentes tratados em simultâneo com bloqueadores beta e inibidores da ECA, tendo o benefício sido obtido independentemente de os doentes serem, ou não, tratados com inibidores da ECA nas doses alvo recomendadas pelas guidelines terapêuticas.

Nos doentes com ICC e diminuição da função sistólica ventricular esquerda (fracção de ejecção ventricular esquerda, FEVE < 40 %), candesartan reduz a resistência vascular sistémica e a pressão capilar pulmonar, aumenta a actividade da renina plasmática e a concentração de angiotensina II, e reduz os níveis de aldosterona.

5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção e distribuição
Após administração oral, candesartan cilexetil é convertido na substância activa candesartan. A biodisponibilidade absoluta de candesartan é de aproximadamente 40%, após a administração de uma solução oral de candesartan cilexetil. A biodisponibilidade relativa da formulação em comprimidos em comparação com a mesma solução oral, é de aproximadamente 34%, registando-se uma variabilidade muito reduzida. A biodisponibilidade absoluta estimada do comprimido é, portanto, de 14%. O pico médio da concentração sérica (Cmáx) é atingido 3 – 4 horas após a toma do comprimido. As concentrações séricas de candesartan aumentam linearmente com o aumento das doses nos limites terapêuticos. Não se observaram quaisquer diferenças relacionadas com o sexo, na farmacocinética de candesartan. A área sob a curva da concentração sérica versus tempo (AUC) de candesartan não é afectada de forma significativa pelos alimentos.

O candesartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas (superior a 99%). O volume de distribuição aparente de candesartan é de 0,1 l/kg.

Metabolismo e eliminação
O candesartan é eliminado principalmente, sob forma inalterada, por via urinária e biliar e apenas limitadamente por metabolismo hepático. A semi-vida terminal de candesartan é de aproximadamente 9 horas. Não se observa qualquer acumulação após a administração de doses múltiplas.

A depuração plasmática total de candesartan é cerca de 0,37 ml/min/kg, com uma depuração renal de aproximadamente 0,19 ml/min/kg. A eliminação renal de candesartan ocorre tanto por filtração glomerular como por secreção tubular activa. Após administração de uma dose oral de candesartan cilexetil marcado com 14C, cerca de 26% da dose é excretada na urina sob a forma de candesartan e 7% sob a forma do metabolito inactivo, enquanto que aproximadamente 56% da dose é recuperada nas fezes sob a forma de candesartan e 10% sob a forma de metabolito inactivo.

Farmacocinética em populações específicas
Nos idosos (idade superior a 65 anos), a Cmáx e AUC de candesartan aumentam em cerca de 50% e 80%, respectivamente, em comparação com os indivíduos jovens. Contudo, a resposta da pressão arterial e a incidência de reacções adversas são semelhantes após a administração de uma mesma dose de Atacand em doentes jovens e idosos (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração).

Em doentes com disfunção renal ligeira a moderada, a Cmáx, e AUC de candesartan aumentaram durante a administração repetida, em cerca de 50% e 70%, respectivamente, não se registando qualquer alteração da tVá em comparação com doentes com função renal normal. As alterações correspondentes observadas em doentes com disfunção renal grave foram de cerca de 50% e 110%, respectivamente. A tVá terminal de candesartan foi cerca de duas vezes mais prolongada em doentes com disfunção renal grave. A AUC do candesartan em doentes submetidos a hemodiálise foi semelhante à dos doentes com disfunção renal grave.

Nos doentes com disfunção hepática ligeira a moderada, registou-se um aumento de 23% na AUC de candesartan (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração).

5.3Dados de segurança pré-clínica

Não houve evidência de toxicidade sistémica anormal ou de toxicidade nos órgão-alvo com doses clinicamente relevantes. Nos estudos de segurança pré-clínicos, candesartan exerceu efeitos sobre os rins e os parâmetros relacionados com os glóbulos vermelhos quando administrado em doses elevadas nos murganhos, ratos, cães e macacos. O candesartan provocou uma redução dos parâmetros eritrocitários (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito). O candesartan induziu efeitos sobre os rins (tais como, nefrite intersticial, distensão tubular, túbulos basofílicos; concentrações plasmáticas elevadas da ureia e creatinina), os quais podem ser secundários ao efeito hipotensor, dando origem a alterações da perfusão renal. Além disso, o candesartan induziu hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares. Considerou-se que estas alterações eram causadas pela acção farmacológica de candesartan. Nas doses terapêuticas de candesartan utilizadas no homem, a hiperplasia/hipertrofia das células justa-glomerulares renais não parece possuir qualquer relevância.

Foi observada toxicidade fetal numa fase tardia da gravidez (ver secção 4.6 Gravidez e aleitamento).

Os dados obtidos nos estudos de mutagenicidade in vitro e in vivo indicam que candesartan não exerce actividade mutagénica ou clastogénica nas condições de prática clínica.

Não houve evidência de carcinogenicidade.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ATACAND

6.1Lista dos excipientes

Carmelose cálcica Hidroxipropilcelulose
Óxido de ferro vermelho acastanhado E172 (apenas os comprimidos de 8 mg 16 mg e 32 mg)
Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio Amido de milho Macrogol.

6.2Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3Prazo de validade

3 anos para frascos de HDPE (comprimidos de 8 mg, 16 mg e 32 mg).
2 anos para frascos de HDPE (comprimidos de 4 mg).
3 anos para embalagens-blister de PVC/PVDC (comprimidos de 4 mg, 8 mg, 16 mg e 32 mg).

2 anos para embalagens-blister de PVC/PVDC (comprimidos de 2 mg).
3 anos para embalagens-blister de polipropileno (PP) (comprimidos de 2 mg).

6.4Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Comprimidos de 2 mg: Embalagens-blister de PP ou de PVC/PVDC de 7 e 14 comprimidos.

Comprimidos de 4 mg: Embalagens-blister de PVC/PVDC de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1 (dose unitária), 56, 98, 98×1 (dose unitária), 100 e 300 comprimidos.

Comprimidos de 8 mg: Embalagens-blister de PVC/PVDC de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1 (dose unitária), 56, 98, 98×1 (dose unitária), 100 e 300 comprimidos.
Comprimidos de 16 mg: Embalagens-blister de PVC/PVDC de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1 (dose unitária), 56, 98, 98×1 (dose unitária), 100 e 300 comprimidos.

Comprimidos de 32 mg: Embalagens-blister de PVC/PVDC de 7, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 50×1 (dose unitária), 56, 98, 98×1 (dose unitária), 100 e 300 comprimidos.
Comprimidos de 4 mg: Frascos de HDPE de 100 e 250 comprimidos.
Comprimidos de 8 mg: Frascos de HDPE de 100 e 250 comprimidos.
Comprimidos de 16 mg: Frascos de HDPE de 100 e 250 comprimidos.
Comprimidos de 32 mg: Frascos de HDPE de 100 e 250 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, da.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena.

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Atacand 2 mg comprimidos
N° de registo: 2694289 – 7 comprimidos, 2 mg, blisters de PP ou de PVC/PVDC. N° de registo: 2694388 – 14 comprimidos, 2 mg, blisters de PP ou de PVC/PVDC.

Atacand 4 mg comprimidos
N° de registo: 2694487 – 7 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2694586 – 14 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo 2694685 – 20 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC. N° de registo: 2694784 – 28 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC. N° de registo: 2694883 – 50 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 3198587 – 50 x 1 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2694982 – 56 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC. N° de registo: 2695088 – 98 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2695187 – 98 x 1 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC. N° de registo: 2695286 – 100 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2695385 – 300 comprimidos, 4 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2695484 – 100 comprimidos, 4 mg, frascos de HDPE. N° de registo: 2695583 – 250 comprimidos, 4 mg, frascos de HDPE.

Atacand 8 mg comprimidos
N° de registo: 2695682 – 7 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2695781 – 14 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2695880 – 20 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2695989 – 28 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696086 – 50 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 3198686 – 50 x 1 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696185 – 56 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696284 – 98 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696383 – 98 x 1 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696482 – 100 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696581 – 300 comprimidos, 8 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696680 – 100 comprimidos, 8 mg, frascos de HDPE.
N° de registo: 2696789 – 250 comprimidos, 8 mg, frascos de HDPE.

Atacand 16 mg comprimidos
N° de registo: 2696888 – 7 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2696987 – 14 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697084 – 20 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697183 – 28 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697282 – 50 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 3198785 – 50 x 1 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697381 – 56 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697480 – 98 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697589 – 98 x 1 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697688 – 100 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697787 – 300 comprimidos, 16 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 2697886 – 100 comprimidos, 16 mg, frascos de HDPE.
N° de registo: 2697985 – 250 comprimidos, 16 mg, frascos de HDPE.

Atacand 32 mg comprimidos
N° de registo: 5177480 – 28 comprimidos, 32 mg, blisters de PVC/PVDC.
N° de registo: 5177589 – 56 comprimidos, 32 mg, blisters de PVC/PVDC.

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Atacand 2 mg comprimidos
Atacand 4 mg comprimidos
Atacand 8 mg comprimidos
Atacand 16 mg comprimidos
Data da primeira autorização: 06 Março 1998
Data da última renovação: 21 Novembro 2007

Atacand 32 mg comprimidos
Data da primeira autorização: 21 Setembro 2004
Data da última renovação: 21 Novembro 2007

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-11-2007

Categorias
Ácido acetilsalicílico

CARACTERÍSTICAS DA ASPIRINA Mastigável bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ASPIRINA Mastigável

1. NOME DO MEDICAMENTO ASPIRINA Mastigável

ASPIRINA Mastigável 500 mg comprimidos para mastigar

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DA ASPIRINA Mastigável

1 comprimido para mastigar contém 500 mg de ácido acetilsalicílico como substância activa.

Excipientes:
Sódio – 14,97 a 16,26 mg (sob a forma de carbonato de sódio e carboximetilcelulose sódica) Manitol (E421) – 375 mg Amarelo sunset (E110) – 3,5 mg Aspartamo (E951) – 16,5 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DA ASPIRINA Mastigável
Comprimido para mastigar

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ASPIRINA Mastigável

4.1. Indicações Terapêuticas

Dores de intensidade ligeira a moderada como p.ex. dores de cabeça, dores de dentes, dores musculares, dores menstruais. Estados febris associados a resfriados ou gripe.

4.2. Posologia e modo de administração

Adultos: 500 – 1000 mg como dose individual (correspondendo a 1 – 2 comprimidos mastigáveis em cada administração). A posologia diária máxima não deve exceder 8 comprimidos mastigáveis, observando-se um intervalo de 4 – 8 horas entre as administrações.
Crianças a partir de 12 anos: 500 mg de ácido acetilsalicílico como dose individual, o que corresponde a 1 comprimido mastigável em cada administração. Se necessário pode repetir-se a administração até 3 vezes por dia, observando-se um intervalo de 4 – 8 horas entre as administrações.

Insuficiência hepática e renal:
Nestas situações o ácido acetilsalicílico deverá ser usado com precaução. Idosos e crianças:
Nestes grupos, o ácido acetilsalicílico deverá ser usado com precaução, devido a uma maior susceptibilidade aos efeitos tóxicos dos salicilados.

Modo de administração

Os comprimidos mastigáveis deverão ser mastigados e engolidos com ou sem água, se possível após a ingestão de alimentos.

4.3. Contra-indicações

Aspirina Mastigável não deve ser utilizada nas seguintes situações:
– Hipersensibilidade conhecida à substância activa, ácido acetilsalicílico, a outros salicilados ou a qualquer um dos excipientes do medicamento;
– Em presença de diátese hemorrágica (risco de hemorragia);
– História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteróides (AINE).
– Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada).
– Antecedentes de asma induzida pela administração de salicilados ou substâncias de acção similar, em particular fármacos anti-inflamatórios não esteróides;
– Associação com doses de metotrexato iguais ou superiores a 15 mg/semana (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção);
– Durante o terceiro trimestre de gravidez.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
A Administração concomitante de Aspirina Mastigável com AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada. Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomatologia.

Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: têm sido notificados casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3 Contra-indicações) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada, assim como em doentes que necessitem de tomar simultaneamente outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou antiagregantes plaquetários (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Aspirina Mastigável o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis)

Nas seguintes situações, este medicamento só deverá ser utilizado por receita médica:

– Em caso de tratamento concomitante com anticoagulantes;
– Em presença de insuficiência hepática e renal;
– Hipersensibilidade a anti-inflamatórios/anti-reumatismais ou a outras substâncias alergéneas.

Devido à eventualidade de ocorrência de síndrome de Reye – uma doença rara mas que põe a vida em risco e que tem sido observada em crianças com sinais de patologias virais (em particular varicela e síndrome do tipo gripal) – os medicamentos com ácido acetilsalicílico apenas devem ser utilizados em crianças e adolescentes com sintomas febris por recomendação médica, quando outras medidas falharem. Se na continuação do tratamento ocorrerem sintomas como vómitos persistentes, diminuição da consciência ou comportamento anormal, a administração de ácido acetilsalicílico deverá ser suspensa de imediato.

O ácido acetilsalicílico pode desencadear broncospasmo e induzir crises de asma ou outras reacções de hipersensibilidade. Como factores de risco, podem referir-se a existência de asma brônquica, febre dos fenos, pólipos nasais ou doença respiratória crónica. Isto aplica-se também a doentes que desenvolvem reacções alérgicas (p.ex. reacções cutâneas, prurido e urticária) a outras substâncias.

Devido ao seu efeito inibidor sobre a agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico pode provocar um aumento da tendência para hemorragias, durante e após intervenções cirúrgicas (incluindo pequena cirurgia, como por exemplo extracções dentárias).

Em doses baixas, o ácido acetilsalicílico reduz a excreção de ácido úrico. Por conseguinte, poderá desencadear gota em doentes que já manifestem tendência para uma excreção baixa de ácido úrico.

Este medicamento contém 16,01 mg de sódio por comprimido mastigável. Esta quantidade deve ser levada em consideração nos doentes submetidos a uma ingestão controlada de sódio.

Este medicamento apresenta na sua composição uma fonte de fenilalanina, aspartamo (E951), que pode ser prejudicial para as pessoas com fenilcetonúria.

Este medicamento contém um corante amarelo sunset (E110) que pode originar reacções alérgicas.

Os fármacos contendo ácido acetilsalicílico não devem ser utilizados durante períodos prolongados ou em posologias elevadas, sem vigilância médica.
Nos alcoólicos crónicos (3 ou mais bebidas por dia) apresentam um aumento do risco de hemorragia do estômago devido ao ácido acetilsalicílico.

Durante o tratamento a longo prazo com elevadas doses de analgésico, podem ocorrer dores de cabeça que não devem ser tratadas com doses mais elevadas.

O uso habitual de analgésicos pode provocar lesões graves e irreversíveis nos rins. Este risco será especialmente acentuado se o doente tomar simultaneamente diferentes analgésicos. A Aspirina Mastigável não deve ser associada com outros medicamentos que também contenham ácido acetilsalicílico.

O doente deverá ser instruído para em caso de agravamento ou persistência dos sintomas consultar o médico.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções contra-indicadas:
– Metotrexato em doses iguais ou superiores a 15 mg/semana:
Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilados) (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Associações que requerem precaução:
– Metotrexato em doses inferiores a 15 mg/semana:
Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal de metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilados).

– Anticoagulantes, ex. cumarina, heparina, varfarina:
Aumento do risco de hemorragias através da inibição da função plaquetária, lesão da mucosa gastroduodenal e deslocação dos anticoagulantes orais dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
– Outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides com salicilados: Aumento do risco de úlceras e hemorragias gastrointestinais devido a um efeito sinérgico.
– Uricosúricos tais como a benzobromarona e o probenecide:
Diminuição do efeito uricosúrico (competição da eliminação tubular renal do ácido úrico).
– Digoxina: a concentração plasmática da digoxina é aumentada devido a uma diminuição da excreção renal.
– Antidiabéticos, ex. insulina, sulfonilureias:
Com a administração de doses elevadas de ácido acetilsalicílico, verifica-se um aumento do efeito hipoglicémico devido à acção hipoglicémica do ácido acetilsalicílico e à deslocação da sulfonilureia da sua ligação às proteínas plasmáticas.

– Trombolíticos / outros medicamentos antiagregantes plaquetários, ex. ticlopidina:
Aumento do risco de hemorragias.
– Inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
– Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistas da Angiotensina II (AAII): A administração de ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) pode diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ácido acetilsalicílico em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.
– Glucocorticóides sistémicos, com excepção da hidrocortisona usada no tratamento de substituição na doença de Addison:
Diminuição dos níveis sanguíneos dos salicilados durante o tratamento com corticosteróides e risco de sobredosagem com salicilados, após a suspensão deste tratamento devido ao aumento da eliminação dos salicilados pelos corticosteróides.
– Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
– Ácido valpróico:
Aumento da toxicidade do ácido valpróico devido à sua deslocação dos locais de ligação às proteínas.

– Álcool: aumento das lesões da mucosa gastrointestinal e prolongamento do tempo de hemorragia devido aos efeitos aditivos do álcool e do ácido acetilsalicílico.

4.6. Gravidez e aleitamento Gravidez:
Durante a gravidez, os salicilados apenas deverão ser utilizados por receita médica.

Administração de doses baixas (até 100 mg/dia):
Os dados dos ensaios clínicos sugerem que a administração de doses até 100 mg/dia em indicações obstétricas restritas (por exemplo no caso de abortamentos de repetição de etiologia supostamente imunológica e do hidrâmnios), que requerem monitorização especializada, é aparentemente segura.

Administração de doses entre 100 e 500 mg/dia:
A experiência clínica relativa ao uso de doses entre 100 mg/dia e 500 mg/dia é insuficiente.
Consequentemente, as recomendações que em seguida se enunciam relativas à administração de doses superiores a 500 mg/dia, aplicar-se-ão também a este intervalo posológico.

Administração de doses de 500 mg/dia ou superiores: A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese de prostaglandinas no inicio da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Vários estudos epidemiológicos associaram o uso de salicilados, nos primeiros 3 meses de gravidez, a uma elevação de malformações (fenda palatina, malformações cardíacas). Com as doses terapêuticas usuais este risco parece ser reduzido, uma vez que um estudo prospectivo envolvendo cerca de 32.000 pares mãe-filho não evidenciou qualquer associação com um aumento da taxa de malformações.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores de síntese de prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a:
– Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar).
– Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
– Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas.
– Inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

A administração de ácido acetilsalicílico em posologias elevadas (> 300 mg/dia) pouco antes do nascimento pode provocar hemorragias intracranianas, particularmente em prematuros.

Assim, a administração de doses iguais ou superiores a 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Aleitamento:
Durante o aleitamento, os salicilados apenas poderão ser utilizados por receita médica.
Os salicilados e os seus metabolitos são excretados para o leite materno em pequenas quantidades. Não tendo sido observados até agora efeitos adversos na criança decorrentes do uso ocasional, nestes casos, considera-se
desnecessária a interrupção do aleitamento. Num tratamento prolongado ou com a utilização de doses elevadas recomenda-se suspender o aleitamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Em caso de sobredosagem podem ocorrer zumbidos, vertigens ou confusão mental, caso estes ocorram o doente não deve conduzir ou utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis Efeitos gastrointestinais:
Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite. Foram descritos casos isolados de alterações da função hepática (aumento das transaminases).

Reacções de hipersensibilidade:
 Ex: Urticária, reacções cutâneas, reacções anafilácticas, asma e edema de Quincke.

Efeitos sobre o sistema nervoso central:
Tonturas e zumbidos, são sintomas usualmente indicativos de sobredosagem, especialmente em crianças e indivíduos idosos.

Efeitos hematológicos:
Devido ao efeito sobre a agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico pode estar associado a um risco aumentado de hemorragias (hemorragia intracerebral, hemorragia intraocular, porfíria, hemólise associada a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase).

4.9. Sobredosagem
Em caso de sobredosagem acidental dever-se-á contactar o médico, o hospital ou o Centro de Informação Anti-Venenos (Tel. 808 250 143). Mesmo que não sejam notados sinais ou sintomas, é imprescindível recorrer imediatamente a cuidados médicos tanto no caso de adultos como de crianças.

Deve considerar-se a possibilidade de intoxicação em indivíduos idosos e principalmente em crianças de tenra idade (sobredosagem terapêutica ou envenenamento acidental frequente) nos quais pode ser fatal.

Sintomatologia

Intoxicação moderada:
Em casos de sobredosagem observam-se zumbidos, sensação de diminuição da audição, cefaleias, vertigens e confusão mental, que podem ser controlados diminuindo a posologia.

Intoxicação grave:
Febre, hiperventilação, cetose, alcalose respiratória, acidose metabólica, coma, choque cardiovascular, insuficiência respiratória e hipoglicémia grave.

Tratamento de emergência:
Transferência imediata para uma unidade hospitalar especializada. Lavagem gástrica, administração de carvão activado, monitorização do equilíbrio ácido -base, diurese alcalina por forma a obter uma urina com um pH entre 7,5 e 8; a diurese alcalina forçada deve considerar-se quando a concentração plasmática de salicilados é superior a 500 mg/litro (3,6 mmol/litro) em adultos ou 300 mg/litro (2,2 mmol/litro) em crianças. Possibilidade de hemodiálise na intoxicação grave. As perdas de fluidos devem ser compensadas. Tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ASPIRINA Mastigável
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.10 – Sistema nervoso central. Analgésicos e antipiréticos

Código ATC: N02B A01

Na sua qualidade de salicilato, o ácido acetilsalicílico pertence ao grupo dos analgésicos/anti-inflamatórios não esteróides. Sendo um éster do ácido salicílico, o ácido acetilsalicílico é uma substância dotada de propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias. O seu mecanismo de acção
baseia-se na inibição irreversível das enzimas da cicloxigenase, envolvidas na síntese das prostaglandinas.

O ácido acetilsalicílico em doses orais de 0,3 g a 1,0 g é usado no alívio de dores ligeiras a moderadas e em situações de febris menores, tais como gripes e constipações, para diminuição da temperatura e alívio das dores musculares e articulares.

É também usado em perturbações inflamatórias agudas e crónicas, tais como artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante. As doses diárias geralmente utilizadas nestas situações são de 4 g a 8 g em doses divididas.

O ácido acetilsalicílico também inibe a agregação plaquetária, bloqueando a síntese do tromboxano A2, nas plaquetas. Por conseguinte, é usado em várias indicações cardiovasculares geralmente em doses de 75 mg a 300 mg, por dia.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, o ácido acetilsalicílico é rápido e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Durante e após a absorção, o ácido acetilsalicílico é convertido no seu principal metabolito activo – o ácido salicílico. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos após 10 – 20 minutos para o ácido acetilsalicílico e após 0,3-2 horas para o ácido salicílico, respectivamente.

Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico apresentam uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas, distribuindo-se rapidamente por todas as partes do corpo. O ácido salicílico é detectado no leite materno e atravessa a placenta.

O ácido salicílico é eliminado essencialmente por metabolização hepática; os metabolitos incluem o ácido salicilúrico, glucoronido salicil fenólico, salicilacil glucoronido, ácido gentísico e ácido gentisúrico.

A cinética de eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Assim, a semi-vida de eliminação varia entre 2 – 3 horas após doses baixas, até cerca de 15 horas com doses elevadas. O ácido salicílico e os seus metabolitos são excretados predominantemente por via renal.

5.3. Dados de Segurança pré-clínica
O perfil pré-clínico de segurança do ácido acetilsalicílico está bem documentado. Em estudos realizados em animais verificou-se que os salicilados causaram lesões nos rins mas não originaram outras lesões orgânicas.

O ácido acetilsalicílico foi devidamente testado no que respeita à mutagenicidade e carcinogenicidade, não se tendo observado evidências relevantes de potencial mutagénico ou carginogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ASPIRINA Mastigável

6.1. Lista dos excipientes

Estearato de cálcio Amido de milho
Manitol (E421)
Amarelo sunset (E 110; contém óxido de alumínio hidratado)
Aspartamo (E951)
Ácido ascórbico
Ácido cítrico
Carbonato de magnésio
Amido pré-gelificado
Aroma de sumo de tangerina
Aroma de laranja
Carbonato de sódio
Carboximetilcelulose sódica
Aroma “Special dry”

6.2. Incompatibilidades Não aplicável.

6.3. Prazo de validade 3 anos

6.4. Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C.
6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Fita termossoldada: folha composta de papel/PE/alumínio/Surlyn (0210) Embalagem de 10 comprimidos mastigáveis.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os comprimidos deverão ser mastigados e engolidos com ou sem água, se possível após ingestão de alimentos.

Não utilizar o medicamento após expirar o prazo de validade inscrito na embalagem e na fita contentora.

Manter fora do alcance e da vista das crianças

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BAYER PORTUGAL S.A. R. Quinta do Pinheiro, 5 2794-003 Carnaxide

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de Registo: 2001980 – 10 comprimidos mastigáveis, 500 mg, fita termossoldada de papel/PE/alumínio/Surlyn

MEDICAMENTO NÃO SUJEITO A RECEITA MÉDICA

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 09/08/1991 Data da última renovação da AIM: 27/01/2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
23-06-2008

Categorias
Ciproterona

CARACTERÍSTICAS DO ANDROCUR bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANDROCUR

1. Denominação do medicamento Androcur
Androcur, 10 mg, comprimidos

2. Composição qualitativa e quantitativa do Androcur
1 comprimido de Androcur contém 10 mg de acetato de ciproterona.
Excipiente:
Lactose 63,4 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma farmacêutica do Androcur
Comprimidos

4. Informações clínicas do Androcur
4.1 Indicações terapêuticas
Sintomas moderadamente graves e graves de androgenização na mulher, tais como:
– hirsutismo moderadamente grave
– alopécia androgenética moderadamente grave ou grave
– formas graves e moderadamente graves de acne e seborreia

Se o quadro clínico não responder a outras terapêuticas nem se consiga um resultado satisfatório administrando, unicamente, uma associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol.

Posologia e modo de administração

Androcur está absolutamente contra-indicado em grávidas. Antes do início do tratamento deve excluir-se a existência de uma gravidez.

Os comprimidos de Androcur 10 mg devem ser tomados conjuntamente com uma associação de 2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol, a fim de se alcançar a necessária contracepção e de se evitarem hemorragias irregulares.

Deve iniciar-se a toma dos dois medicamentos no 1° dia do ciclo (= 1° dia da hemorragia).
Geralmente, a toma de Androcur 10 mg deve ser feita à razão de 1 comprimido por dia e desde o 1° ao 15° dia (=15 dias) conjuntamente com a associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol do 1° ao 21° dia (= 21 dias).

Depois de finalizada a toma dos 21 comprimidos revestidos da embalagem da associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol intercala-se uma pausa de 7 dias, durante a qual se produz uma hemorragia.

Após a pausa de 7 dias retoma-se o tratamento combinado de Androcur com a associação de 2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol, independentemente da hemorragia ter cessado ou ainda persistir.

A duração do tratamento depende da gravidade dos sintomas patológicos de androgenização e da sua resposta ao tratamento. O tratamento deve ser feito durante vários meses. A acne e a seborreia respondem com maior rapidez que o hirsutismo ou a alopécia.

Uma vez obtida a melhoria clínica, deve tentar manter-se o efeito terapêutico, exclusivamente, com a associação de 2 mg de acetato ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol.

Ausência de hemorragia

Se, excepcionalmente, a hemorragia não surgir durante a semana de pausa, deve interromper-se o tratamento e excluir uma gravidez antes de se reiniciar a toma da medicação.

Falha na toma

Se a doente esquecer a toma, à hora habitual, dos comprimidos revestidos da associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol, deve tomar o comprimido revestido, o mais tardar, nas 12 horas seguintes. Se o esquecimento ultrapassar as 12 horas da toma habitual, a segurança contraceptiva, durante o ciclo em questão, pode estar comprometida. Deverá ser tomado em consideração o folheto informativo dos comprimidos revestidos da associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol (especialmente as indicações especiais sobre como actuar no caso de falha de toma e segurança contraceptiva). Se, após este ciclo de tratamento, não aparecer uma hemorragia deve excluir-se uma gravidez antes de se reiniciar a toma da medicação.

A falha da toma de comprimidos de Androcur pode diminuir a eficácia terapêutica e originar hemorragias intermenstruais. O comprimido de Androcur esquecido deve ser desconsiderado (não devem ser ingeridas duas doses para compensar a falha) e deve ser retomada a medicação à hora habitual, conjuntamente com o comprimido revestido.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Gravidez.
Aleitamento.
Doenças hepáticas.
Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor.
Icterícia ou prurido persistente durante uma gravidez anterior.
Antecedentes de herpes durante a gravidez.
Tumores hepáticos, actuais ou anteriores.
Doenças consumptivas.
Depressão crónica grave.
Processos tromboembólicos existentes ou anteriores. Diabetes grave com alterações vasculares. Anemia de células falciformes.
Devem também observar-se as contra-indicações mencionadas no folheto informativo da associação estroprogestagénica (2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol) que se administra em simultâneo com Androcur.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de iniciar o tratamento, deve efectuar-se um rigoroso exame geral e ginecológico (incluindo o da mama e o teste de Papanicolau) e excluir-se uma gravidez.

Durante o tratamento, a função hepática deve ser controlada periodicamente.

Foram observados após a utilização de esteróides sexuais aos quais a substância activa contida em Androcur também pertence, casos raros de tumores benignos hepáticos e casos ainda mais raros de tumores malignos hepáticos que levaram em casos isolados à ocorrência de hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Se surgirem dores abdominais superiores intensas, hepatomegália ou indícios de uma hemorragia intra-abdominal há que incluir no diagnóstico diferencial um tumor hepático.

É necessária uma rigorosa vigilância médica no caso da doente sofrer de diabetes.

Se durante o tratamento combinado ocorrer spotting durante as 3 semanas de toma dos comprimidos, o tratamento não deve ser interrompido. No entanto, se ocorrer uma hemorragia persistente ou recorrente, em intervalos regulares, deve efectuar-se um exame ginecológico no sentido de excluir uma doença orgânica.

Em relação à toma adicional da associação estroprogestagénica (2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol), devem também observar-se as instruções contidas no respectivo folheto informativo.
Androcur contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A necessidade de antidiabéticos orais ou de insulina pode ser alterada.

4.6 Gravidez e aleitamento
A administração de Androcur durante a gravidez e aleitamento está contra-indicada.
Num estudo com 6 mulheres que tomaram uma dose única oral de 50 mg de acetato de ciproterona, 0.2% da dose foi excretada no leite materno.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos secundários mais graves associados à utilização de Androcur são listados na secção “Advertências e precauções especiais de utilização”. Os outros efeitos secundários reportados em doentes utilizadores de acetato de ciproterona (dados pós-comercialização).

Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais adequados para descrever uma determinada reacção adversa. Não estão descritos sinónimos ou condições relacionadas, mas devem ser igualmente considerados.

A ovulação encontra-se inibida pelo tratamento combinado, existindo, por isso, uma situação de infertilidade.

Em relação à toma adicional da associação estroprogestagénica (2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol) devem também observar-se os efeitos secundários contidos no respectivo folheto informativo.

4.9 Sobredosagem

Ensaios de toxicidade aguda, após administração única, mostraram que o acetato de ciproterona, a substância activa do Androcur, pode ser classificado como praticamente não tóxico. Não é de esperar qualquer risco de intoxicação aguda, após uma única e inadvertida toma múltipla da dose terapêutica.

5. Propriedades farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 16.2.2.2 -Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Anti-hormonas. Antiandrogénios Código ATC: G03H A 01

Androcur é um medicamento hormonal antiandrogénico.

As patologias androgenodependentes como o crescimento de cabelo patológico no hirsutismo, a alopécia androgenética e o aumento da função da glândula sebácea na acne e seborreia são favoravelmente influenciadas pela deslocação competitiva dos androgénios nos orgãos alvo. A redução da concentração de androgénios, que resulta da propriedade antigonadotrófica do acetato de ciproterona, tem um efeito terapêutico adicional.

Estas alterações são reversíveis após a interrupção da terapêutica.

Durante o tratamento combinado com a associação estroprogestagénica de 2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol, a função ovárica encontra-se inibida.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o acetato de ciproterona é completamente absorvido numa ampla escala de dosagens. A ingestão de 10 mg de acetato de ciproterona origina um nível plasmático máximo de aproximadamente 75 ng/ml após cerca de 1,5 horas. Seguidamente, os níveis plasmáticos descem, em duas fases, com semi-vidas de 0,8 horas e 2,3 dias, respectivamente. A depuração total do acetato de ciproterona no plasma foi de 3,6 ml/min/Kg. O acetato de ciproterona é metabolizado através de várias vias que envolvem reacções como hidroxilações e conjugações. O metabolito principal no plasma humano é o 15|3-hidroxi derivado.

Algumas fracções da dose são excretadas inalteradas com a bílis. A maior parte da dose é eliminada sob a forma de metabolitos, por via urinária e biliar numa relação de 3:7. A excreção renal e biliar é realizada com uma semi-vida de 1,9 dias. Os metabolitos plasmáticos foram eliminados a uma taxa similar (semi-vida de 1,7 dias).

O acetato de ciproterona encontra-se quase exclusivamente ligado à albumina plasmática. Cerca de 3,5%-4% dos níveis totais do fármaco estão livres. Devido ao facto da ligação às proteínas ser inespecífica, as alterações dos níveis da SHBG (sex hormone binding globulin) não afectam a farmacocinética do acetato de ciproterona.

A longa semi-vida da fase terminal de eliminação do fármaco do plasma (soro) e o regime de toma diária, podem condicionar uma acumulação do acetato de ciproterona no soro, cerca de 2 a 2,5 vezes durante um ciclo de tratamento.
A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproterona é quase completa (88% da dose).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os ensaios efectuados em animais de laboratório para avaliação da toxicidade associada à administração oral repetida revelaram efeitos predominantemente relacionados com as acções antiandrogénicas e progestagénicas do fármaco. Para além disso, o acetato de ciproterona provocou indução de enzimas hepáticas e hipertrofia hepática em ratinhos e ratos.

Não foram realizadas investigações experimentais sobre um possível efeito sensibilizante do acetato de ciproterona.

Os estudos de toxicidade reprodutiva não revelaram efeito teratogénico geral quando a exposição ao fármaco ocorreu durante a organogénese fetal, antes do desenvolvimento dos orgãos genitais externos. No entanto, a administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase hormonodependente de diferenciação dos orgãos genitais provocou feminização em fetos masculinos.

Os testes de genotoxicidade de primeira linha, internacionalmente reconhecidos, forneceram resultados negativos quando realizados com o acetato de ciproterona. Contudo, outros testes, revelaram que o acetato de ciproterona induzia a formação de aductos com o ADN (e um aumento da actividade reparadora do ADN) nas células hepáticas de ratos e macacos e em hepatócitos humanos isolados a fresco, enquanto que não foram detectados aductos ADN nas células hepáticas de cães. O acetato de ciproterona apresentou actividade mutagénica sobre bactérias geneticamente modificadas com expressão de sulfotransferase hidroxiesteróide humana ou de rato e in vivo, em ratos transgénicos com um gene bacteriano como alvo de mutação. A relevância destes achados para a utilização clínica não está esclarecida.

A formação de aductos de ADN ocorreu com exposições semelhantes às que ocorreriam nos regimes posológicos recomendados para o acetato de ciproterona

Os estudos de carcinogenicidade realizados em ratinhos e ratos revelaram aumento na incidência de tumores da hipófise, fígado e/ou glândula mamária. Nos roedores, as especificidades dos mecanismos de feedback próprios de cada espécie demonstraram estar envolvidos na indução de tumores da hipófise e mamários.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos até à data não indiciam um aumento da incidência de tumores hepáticos no homem. Porém, é conhecido que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos hormonodependentes e de tumores.

6. Informações farmacêuticas do Androcur
6.1 Lista dos excipientes
Lactose monohidratada Amido de milho Povidona 25 Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters em tiras de película de cloreto de polivinilo com fecho por folha de alumínio com revestimento selável a quente.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Armazenar em local apropriado e fora do alcance e da vista das crianças.

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Bayer Portugal, S.A. Rua Quinta do Pinheiro, 5
2794-003 Carnaxide

8. Número(s) da Autorização de Introdução no Mercado
N.° de registo: 5000203 – embalagem de 15 comprimidos a 10 mg, blister de PVC/Alu

9.Data da primeira Autorização/Renovação da Autorização da Introdução no Mercado Data da primeira A.I.M.: 17 de Setembro de 1982
Data de revisão da AIM: 21/09/1998
Renovação da A.I.M.: 13 de Abril de 2003

10. Data da revisão do texto
23-02-2007

Categorias
Ácido acetilsalicílico Ácido ascórbico

CARACTERÍSTICAS DA ASPIRINA C bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ASPIRINA C

1. NOME DO MEDICAMENTO ASPIRINA C

ASPIRINA C 400 mg + 240 mg comprimidos efervescentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DA ASPIRINA C

Cada comprimido efervescente contém 400 mg de ácido acetilsalicílico e 240 mg de ácido ascórbico.

Excipientes:
Sódio (sob a forma de citrato monossódico, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio), 466,7 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DA ASPIRINA C
Comprimido efervescente.
Branco, marcado numa das faces com “Bayer” na vertical e na horizontal (em cruz)

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DA ASPIRINA C

4.1 Indicações Terapêuticas

Dores de intensidade ligeira a moderada como por ex. dores de cabeça, dores de dentes, dores musculares, dores menstruais. Estados febris associados a resfriados ou gripe.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos: 1 – 2 comprimidos efervescentes em cada administração.
A posologia diária máxima não deve exceder 8 comprimidos efervescentes,
observando-se um intervalo de 4 – 8 horas entre as administrações.

Crianças a partir de 12 anos: 400 mg de ácido acetilsalicílico como dose individual, o que corresponde a 1 comprimido efervescente em cada administração. Se necessário pode repetir-se a administração até 3 vezes por dia, observando-se um intervalo de 4 – 8 horas entre as administrações.

Insuficiência hepática e renal:
Nestas situações o ácido acetilsalicílico deverá ser usado com precaução. Idosos e crianças:
Nestes grupos, o ácido acetilsalicílico deverá ser usado com precaução, devido a uma maior susceptibilidade aos efeitos tóxicos dos salicilatos.

Modo de administração

Os comprimidos efervescentes devem ser dissolvidos em água, e tomados, se possível, após a ingestão de alimentos.

4.3 Contra-indicações

Aspirina C não deve ser utilizada nas seguintes situações:
– Hipersensibilidade às substâncias activas (ácido acetilsalicílico e ácido ascórbico), a outros salicilatos ou a qualquer dos excipientes do medicamento;
– Em presença de diátese hemorrágica (risco de hemorragia);
– História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteróides (AINE);
– Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada);
– Antecedentes de asma induzida pela administração de salicilatos ou substâncias de acção similar, em particular fármacos anti-inflamatórios não esteróides;
– Associação com doses de metotrexato iguais ou superiores a 15 mg/semana (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção);
– Durante o terceiro trimestre de gravidez.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A administração concomitante de Aspirina C com AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomatologia.
Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: têm sido notificados casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex. misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada, assim como em doentes que necessitem de tomar simultaneamente outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários (ver secção 4.5).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Aspirina C o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Nas seguintes situações, este medicamento só deverá ser utilizado por receita médica: Em caso de tratamento concomitante com anticoagulantes; Em presença de insuficiência hepática e renal;
Hipersensibilidade a anti-inflamatórios/ anti-reumatismais ou a outras substâncias alergénias.

Devido à eventualidade de ocorrência de síndrome de Reye – uma doença rara mas que põe a vida em risco e que tem sido observada em crianças com sinais de patologias virais (em particular varicela e síndrome do tipo gripal) – os medicamentos com ácido acetilsalicílico apenas devem ser utilizados em crianças e adolescentes com sintomas febris por recomendação médica, quando outras medidas falharem. Se na continuação do tratamento ocorrerem sintomas como vómitos persistentes, diminuição da consciência ou comportamento anormal, a administração de ácido acetilsalicílico deverá ser suspensa de imediato.
O ácido acetilsalicílico pode desencadear broncospasmo e induzir crises de asma ou outras reacções de hipersensibilidade. Como factores de risco, podem referir-se a existência de asma brônquica, febre dos fenos, pólipos nasais ou doença respiratória crónica. Isto aplica-se também a doentes que desenvolvem reacções alérgicas (por ex. reacções cutâneas, prurido e urticária) a outras substâncias.

Devido ao seu efeito inibidor sobre a agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico pode provocar um aumento da tendência para hemorragias, durante e após intervenções cirúrgicas (incluindo pequena cirurgia, como por exemplo extracções dentárias).

Em doses baixas, o ácido acetilsalicílico reduz a excreção de ácido úrico. Por conseguinte, poderá desencadear gota em doentes que já manifestem tendência para uma excreção baixa de ácido úrico.

Este medicamento contém aproximadamente 466,7 mg de sódio por comprimido efervescente. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

Os fármacos contendo ácido acetilsalicílico não devem ser utilizados durante períodos prolongados ou em posologias elevadas, sem vigilância médica.

Nos alcoólicos crónicos (3 ou mais bebidas por dia) apresentam um aumento do risco de hemorragia do estômago devido ao ácido acetilsalicílico.

Durante o tratamento a longo prazo com elevadas doses de analgésico, podem ocorrer dores de cabeça que não devem ser tratadas com doses mais elevadas.

O uso habitual de analgésicos pode provocar lesões graves e irreversíveis nos rins. Este risco será especialmente acentuado se o doente tomar simultaneamente diferentes analgésicos. A Aspirina C não deve ser associada com outros medicamentos que também contenham ácido acetilsalicílico.

O doente deverá ser instruído para em caso de agravamento ou persistência dos sintomas consultar o médico.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções contra-indicadas:
– Metotrexato em doses iguais ou superiores a 15 mg/semana:
Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos) (ver secção 4.3 “Contra-indicações”).

Associações que requerem precaução:
– Metotrexato em doses inferiores a 15 mg/semana:
Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos).

– Anticoagulantes, ex. cumarina, heparina, varfarina:
Aumento do risco de hemorragias através da inibição da função plaquetária, lesão da mucosa gastroduodenal e deslocação dos anti-coagulantes orais dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides com salicilatos: Aumento do risco de úlceras e hemorragias gastrointestinais devido a um efeito sinérgico.
– Uricosúricos, tais como a benzobromarona e o probenecida:
Diminuição do efeito uricosúrico (competição da eliminação tubular renal do ácido úrico).
– Digoxina: A concentração plasmática da digoxina é aumentada devido a uma diminuição da excreção renal.
– Antidiabéticos, ex. insulina, sulfonilureias:
Com a administração de doses elevadas de ácido acetilsalicílico, verifica-se um aumento do efeito hipoglicémico, devido à acção hipoglicémica do ácido acetilsalicílico e à deslocação da sulfonilureia da sua ligação às proteínas plasmáticas.
– Trombolíticos / outros medicamentos antiagregantes plaquetários, ex. ticlopidina: Aumento do risco de hemorragias.
– Inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Glucocorticóides sistémicos, com excepção da hidrocortisona usada no tratamento de substituição na doença de Addison:
Diminuição dos níveis sanguíneos dos salicilatos durante o tratamento com corticosteróides e risco de sobredosagem com salicilatos, após a suspensão deste tratamento devido ao aumento da eliminação dos salicilatos pelos corticosteróides.
– Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Ácido valpróico:
Aumento da toxicidade do ácido valpróico devido à sua deslocação dos locais de ligação às proteínas.
– Álcool: aumento das lesões da mucosa gastrointestinal e prolongamento do tempo de hemorragia devido aos efeitos aditivos do álcool e do ácido acetilsalicílico.
– Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistas da Angiotensina II (AAII): A administração de ácido acetilsalicílico (> 3g/dia) pode diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ácido acetilsalicílico em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez:
Durante a gravidez, os salicilatos apenas deverão ser utilizados por receita médica. Administração de doses baixas (até 100 mg/dia):
Os dados dos ensaios clínicos sugerem que a administração de doses até 100 mg/dia em indicações obstétricas restritas (por exemplo, no caso de abortos de repetição de etiologia supostamente imunológica e de hidrâmnio), que requerem monitorização especializada, é aparentemente segura.

Administração de doses entre 100 e 500 mg/dia:
A experiência clínica relativa ao uso de doses entre 100 mg/dia e 500 mg/dia é insuficiente.
Consequentemente, as recomendações que em seguida se enunciam relativas à administração de doses superiores a 500 mg/dia, aplicar-se-ão também a este intervalo posológico.

Administração de doses de 500 mg/dia ou superiores:
A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no inicio da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.
Vários estudos epidemiológicos associaram o uso de salicilatos, nos primeiros 3 meses de gravidez, a uma elevação do risco de malformações (fenda palatina, malformações cardíacas). Com as doses terapêuticas usuais este risco parece ser reduzido, uma vez que um estudo prospectivo envolvendo cerca de 32.000 pares mãe – filho não evidenciou qualquer associação com um aumento da taxa de malformações.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores de síntese de prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a:
-Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar).
-Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
-Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito anti-agregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas.
-Inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

A administração de ácido acetilsalicílico em posologias elevadas (>300 mg/dia) pouco antes do nascimento pode provocar hemorragias intracranianas, particularmente em prematuros.

Assim, a administração de doses iguais ou superiores a 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Ácido ascórbico: nas doses utilizadas na Aspirina C não são conhecidos possíveis efeitos indesejáveis quando utilizado por mulheres grávidas ou a amamentar. O ácido ascórbico não possui propriedades teratogénicas no Homem. A ingestão de doses elevadas durante a gravidez pode predispor os descendentes a um risco aumentado de desenvolvimento de escorbuto. Porém dadas as necessidades aumentadas de ácido ascórbico durante a gravidez a ingestão de quantidades moderadas pela mulher é considerada segura.
Aleitamento:
Durante o aleitamento, os salicilatos apenas deverão ser utilizados por receita médica. Os salicilatos e os seus metabolitos são excretados para o leite materno em pequenas quantidades. Não tendo sido observados até agora efeitos adversos na criança decorrentes do uso ocasional, nestes casos, considera-se desnecessária a interrupção do aleitamento. Num tratamento prolongado ou com a utilização de doses elevadas recomenda-se suspender o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Em caso de sobredosagem podem ocorrer zumbidos, vertigens e confusão mental, caso estes ocorram o doente não deve conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Efeitos gastrointestinais: os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.
Foram descritos casos isolados de alterações da função hepática (aumento das transaminases).

Reacções de hipersensibilidade:
Ex: urticária, reacções cutâneas, reacções anafilácticas, asma e edema de Quincke. Efeitos sobre o sistema nervoso central:
Tonturas e zumbidos são sintomas usualmente indicativos de sobredosagem, especialmente em crianças e indivíduos idosos.

Efeitos hematológicos:
Devido ao efeito sobre a agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico pode estar associado a um risco aumentado de hemorragias (hemorragia intracerebral, hemorragia intraocular, porfíria, hemólise associada a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase).

Ácido ascórbico: nas doses utilizadas na Aspirina C não são conhecidos efeitos indesejáveis.

4.9 Sobredosagem
Em caso de sobredosagem acidental dever-se-á contactar o médico, o hospital ou o Centro de Informação Anti-Venenos (Tel. 808250143). Mesmo que não sejam notados sinais ou sintomas, é imprescindível recorrer imediatamente a cuidados médicos tanto no caso de adultos como de crianças.

Deve considerar-se a possibilidade de intoxicação em indivíduos idosos e principalmente em crianças de tenra idade (sobredosagem terapêutica ou envenenamento acidental frequente), nos quais pode ser fatal.

Sintomatologia

Intoxicação moderada:
Em caso de sobredosagem observam-se zumbidos, sensação de diminuição da audição, cefaleias, vertigens e confusão mental, que podem ser controlados diminuindo a posologia.

Intoxicação grave:
Febre, hiperventilação, cetose, alcalose respiratória, acidose metabólica, coma, choque cardiovascular, insuficiência respiratória e hipoglicemia grave.

Tratamento de emergência:

Transferência imediata para uma unidade hospitalar especializada.
Lavagem gástrica, administração de carvão activado, monitorização do equilíbrio ácido base, diurese alcalina de forma a obter uma urina com um pH entre 7,5 e 8; a diurese alcalina forçada deve considerar-se quando a concentração plasmática de salicilatos é superior a 500 mg/litro (3,6 mmol/litro) em adultos ou 300 mg/litro (2,2 mmol/litro) em crianças.
Possibilidade de hemodiálise na intoxicação grave. As perdas de fluidos devem ser compensadas. Tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DA ASPIRINA C

Grupo farmacoterapêutico: 2.10 – Sistema Nervoso Central. Analgésicos e antipiréticos
Código ATC: NO2BA51

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Na sua qualidade de salicilato, o ácido acetilsalicílico pertence ao grupo dos analgésicos/anti-inflamatórios não-esteróides. Sendo um éster do ácido salicílico, o ácido acetilsalicílico é uma substância dotada de propriedades analgésicas, antipiréticas
e anti-inflamatórias. O seu mecanismo de acção baseia-se na inibição irreversível das enzimas da cicloxigenase, envolvidas na síntese das prostaglandinas.

O ácido acetilsalicílico em doses orais de 0,3 a 1,0 g é usado no alívio de dores ligeiras a moderadas e em situações de febris menores, tais como gripes e constipações, para diminuição da temperatura e alívio das dores musculares e articulares.

É também usado em perturbações inflamatórias agudas e crónicas tais como, artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante. As doses diárias geralmente utilizadas nestas situações são de 4 a 8 g em doses divididas.

O ácido acetilsalicílico também inibe a agregação plaquetária, bloqueando a síntese do tromboxano A2, nas plaquetas. Por conseguinte, é usado em várias indicações cardiovasculares geralmente em doses de 75 a 300 mg por dia.

O ácido ascórbico, vitamina solúvel em água, faz parte do sistema protector do organismo contra os radicais de oxigénio e outros agentes oxidantes de origem endógena ou exógena, tem também uma função importante no processo inflamatório e na função dos leucócitos.

Os ensaios realizados tanto in vivo como em ex vivo, indicam que o ácido ascórbico apresenta um efeito positivo na resposta imunitária leucocitária nos humanos.

O ácido ascórbico é essencial para a síntese das substâncias intracelulares básicas (mucopolissacarídeos), que juntamente com as fibras de colagénio, são responsáveis pela integridade das paredes dos capilares.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, o ácido acetilsalicílico é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Durante e após a absorção, o ácido acetilsalicílico é convertido no seu principal metabolito activo – o ácido salicílico. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos após 10 – 20 minutos para o ácido acetilsalicílico e após 0,3 – 2 horas para o ácido salicílico, respectivamente.

Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico apresentam uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas, distribuindo-se rapidamente por todas as partes do corpo. O ácido salicílico é detectado no leite materno e atravessa a placenta.

O ácido salicílico é eliminado essencialmente por metabolização hepática; os metabolitos incluem o ácido salicilúrico, glucoronido salicil fenólico, salicilacil glucoronido, ácido gentísico e ácido gentisúrico.

A cinética de eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Assim, a semi-vida de
eliminação varia entre 2 – 3 horas após doses baixas, até cerca de 15 horas com doses elevadas. O ácido salicílico e os seus metabolitos são excretados predominantemente por via renal.

Depois da ingestão oral, o ácido ascórbico é absorvido no intestino por um sistema Na+ – transporte activo dependente, mais efectivo no intestino proximal. A absorção não é proporcional à dose: à medida que a dose oral aumenta, a concentração do ácido ascórbico no plasma e nos outros líquidos do organismo não aumenta proporcionalmente, mas em vez disso tende a aproximar-se do limite superior.

O ácido ascórbico é filtrado nos glomérulos e é reabsorvido no tubo proximal por um processo activo dependente do Na+. Os metabolitos principais excretados através da urina são o oxalato e ácido dicetogulonico.

5.3 Dados de Segurança pré-clínica

O perfil pré-clínico de segurança do ácido acetilsalicílico está bem documentado. Em estudos realizados em animais verificou-se que os salicilatos causaram lesões nos rins mas não originaram outras lesões orgânicas.

O ácido acetilsalicílico foi devidamente testado no que respeita à mutagenicidade e carcinogenicidade, não se tendo observado evidências relevantes de potencial mutagénico ou carginogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DA ASPIRINA C

6.1 Lista dos excipientes

Citrato monossódico Bicarbonato de sódio Ácido cítrico anidro Carbonato de sódio anidro

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Fita contentora: folha composta de papel/PE/alumínio/Surlyn (0210) Embalagem de 10 comprimidos efervescentes.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Os comprimidos efervescentes devem ser dissolvidos em água e tomados se possível após ingestão de alimentos.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BAYER PORTUGAL S.A. R. Quinta do Pinheiro,5
2794-003 Carnaxide Telefone: 21 416 4300 Fax: 21 416 42 76

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 8683300 – 10 comprimidos efervescentes, 400 mg + 240 mg, fita contentora de papel/PE/alumínio/Surlyn (0210)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO /RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 Julho 1988
Data de revisão: 14 Setembro 1995
Data da última renovação: 23 Janeiro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
23-01-2008

Categorias
Clomipramina

CARACTERÍSTICAS DO ANAFRANIL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANAFRANIL

l.Nome do Medicamento ANAFRANIL

ANAFRANIL 10 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 25 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 75mg comprimidos de libertação prolongada

2.Composição Qualitativa e Quantitativa Do ANAFRANIL

A substância activa é o cloridrato de 3-cloro-5[3-(dimetilamino)-propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (cloridrato de clomipramina).

Um comprimido revestido contém 10 mg ou 25 mg de cloridrato de clomipramina. Um comprimido de libertação prolongada contém 75 mg de cloridrato de clomipramina.

Excipientes:

ANAFRANIL 10 mg
Lactose mono-hidratada – 33,25 mg Sacarose – 28,23 mg

ANAFRANIL 25 mg
Lactose – 15 mg Sacarose – 16,52 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma Farmacêutica Do ANAFRANIL
Comprimido revestido.
Comprimido de libertação prolongada.

4.Informações Clínicas Do ANAFRANIL
4.1.Indicações terapêuticas Adultos
Tratamento dos estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, nomeadamente:
-Formas endógenas, reactivas, neuróticas, orgânicas, mascaradas e involutivas de depressão, depressão associada a esquizofrenia e perturbações da personalidade,
síndromes depressivas devido a pré-senilidade ou senilidade, a condições dolorosas
crónicas e a patologias somáticas crónicas, alterações emocionais depressivas de
natureza reactiva, neurótica ou psicopática.
-Síndromes obsessivo-compulsivas.
-Fobias e crises de pânico.
-Catalepsia associada a narcolépsia.
-Condições dolorosas crónicas.

Crianças e adolescentes -Síndromes obsessivo-compulsivas
-Enurese nocturna (unicamente em doentes com idade superior a 5 anos e após exclusão de possíveis causas orgânicas). Quando se inicia o tratamento da enurese nocturma em crianças e adolescentes com clomipramina, deve ser feita uma análise cuidada dos benefícios versus os riscos. Devem ser consideradas as potenciais terapêuticas alternativas.

Não existem dados disponíveis em crianças com menos de 5 anos de idade.

Em crianças e adolescentes, não existe evidência significativa da segurança e da eficácia de Anafranil no tratamento de estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, fobias, ataques de pânico, cataplexia acompanhada de narcoplesia e condições dolorosas crónicas. Como tal, não se recomenda a utilização de Anafranil em crianças e adolescentes (0-17 anos de idade) nestas indicações.

4.2. Posologia e modo de administração

Antes de se iniciar o tratamento com Anafranil, situações de hipocaliemia devem ser tratadas (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

A posologia e o modo de administração devem ser adaptados individualmente à situação do doente. Pretende-se alcançar um efeito óptimo, mantendo simultaneamente as doses o mais reduzidas possível, aumentando-as cuidadosamente, em especial no idoso e adolescente, que evidenciam geralmente uma resposta mais acentuada a Anafranil que os doentes dos grupos etários intermédios.

Como precaução contra um possível prolongamento do intervalo QTc e toxicidade serotonérgica, é aconselhada a adesão às doses recomendadas de Anafranil e qualquer aumento da dose deve ser efectuado com precaução se forem co-administrados fármacos que prolongam o intervalo QTc ou outros agentes serotonérgicos (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização” e secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Depressão, síndromes obsessivo-compulsivas e fobias:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 25 mg 2-3 vezes por dia ou 1 comprimido de libertação prolongada, 1xdia (de preferência à noite). Aumentar
seguidamente a dosagem diária de um modo faseado, por exemplo, 25 mg durante alguns dias (dependendo da forma como o medicamento é tolerado) para 4-6 comprimidos de 25 mg ou 2 comprimidos de libertação prolongada de 75 mg, durante a primeira semana de tratamento. Nos casos graves, esta dosagem pode ser aumentada para um máximo de 250 mg por dia. Logo que se registe uma melhoria acentuada, ajuste a dose diária para um nível de manutenção de aproximadamente 2-4 comprimidos de 25 mg ou 1 comprimido de libertação prolongada de 75 mg.

Crises de pânico, agorofobia:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg por dia. Dependendo do modo como a medicação é tolerada, aumentar a dose até à obtenção da resposta pretendida. A posologia diária necessária varia grandemente entre os doentes e situa-se entre 25 mg e 100 mg. Se necessário, poderá ser aumentada para 150 mg. Recomenda-se que o tratamento seja mantido durante, pelo menos, 6 meses e que a dose de manutenção seja lentamente reduzida durante este período.

Catalepsia associada a narcolépsia: Dose diária de 25-75 mg

Condições dolorosas crónicas:
A dosagem deve ser individualizada [10-150 mg/dia], devendo-se ter em conta a medicação analgésica concomitante (bem como a possibilidade de reduzir o uso dos analgésicos).

Doentes idosos:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg/dia. Aumentar gradualmente a posologia para um nível óptimo de 30-50 mg por dia, que deve ser alcançado após cerca de 10 dias e, seguidamente, mantida até ao final do tratamento.

Crianças e adolescentes: Síndromes obsessivo-compulsivas
A dose inicial é de 25 mg por dia e deve ser aumentada gradualmente (também dada em doses divididas) durante as primeiras 2 semanas, de acordo com a tolerância, até um máximo diário de 3 mg/kg ou 100 mg, dependendo do que for inferior. A partir daí, a dose pode ser aumentada gradualmente ao longo das semanas seguintes até um máximo diário de 3 mg/kg ou 200 mg, dependendo do que for inferior.

Enurese nocturna:
A dose diária inicial na criança, com idade entre 5-8 anos, é de 2-3 comprimidos revestidos de 10 mg; na criança com idade entre 9-12 anos, 1-2 comprimidos revestidos de 25 mg; na criança com menos de 12 anos de idade, 1-3 comprimidos revestidos de 25 mg. As doses mais elevadas devem ser utilizadas nos doentes que não respondem totalmente ao tratamento após uma semana. Os comprimidos revestidos devem ser, normalmente, administrados sob a forma de uma dose única após o jantar; as crianças cuja enurese ocorra no início da noite deverão tomar parte da dose antes do jantar (às 16
horas). Logo que a resposta pretendida seja alcançada, o tratamento deve ser mantido (durante 1-3 meses) e a dose gradualmente reduzida.

Não se dispõe de experiência no tratamento de crianças com idade inferior a 5 anos.

4.3. Contra-indicações

-Hipersensibilidade à clomipramina ou a qualquer um dos excipientes, ou sensibilidade cruzada aos antidepressivos tricíclicos do grupo das dibenzazepinas.

-Anafranil não deve ser administrado em combinação com, ou no período de 14 dias antes ou após tratamento com um inibidor da MAO (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). O tratamento concomitante com inibidores selectivos, reversíveis, da MAO-A, tais como a moclobemida, está igualmente contra-indicado.
-Enfarte do miocárdio recente.
-Síndrome congénita do intervalo QT prolongado.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com os suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outros distúrbios psiquiátricos para os quais o Anafranil é prescrito podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.
Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de
uma monotorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamento relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.

Risco de suicídio
O risco de suicídio é inerente a depressões variadas e pode persistir até ocorrer remissão significativa. Os doentes com perturbações depressivas, tanto adultos como crianças, podem sofrer um agravamento da depressão e/ ou de comportamentos suicida ou de outros sintomas do foro psiquiátrico que estejam a ser tratados com medicação antidepressiva. Em estudos de curta duração em crianças e adolescentes com perturbações depressivas e outras perturbações do foro psiquiátrico, os antidepressivos aumentaram o risco da ocorrência de comportamentos suicidas.

Todos os doentes tratados com Anafranil para qualquer das indicações devem ser vigiados de perto para o agravamento clínico, comportamento suicida, e outros sintomas do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis»), especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na altura da alteração da posologia.

Nestes doentes deve-se considerar uma alteração do regime terapêutico, incluindo a possibilidade de interromper o tratamento, em especial se estas alterações forem graves, se existir on set súbito ou se o doente não apresentava estes sintomas anteriormente (ver a Descontinuação do tratamento na secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»).

As famílias e os prestadores de cuidados de saúde tanto de crianças como dos doentes adultos tratados com antidepressivos tanto para indicações psiquiátricas como não-psiquiátricas, devem ser alertados para a necessidade de monitorizar os doentes para o aparecimento de qualquer outro sintoma do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», bem como para o aparecimento de comportamentos suicidas e relatar imediatamente esses sintomas aos prestadores de cuidados de saúde.

Anafranil deve ser prescrito na menor quantidade de comprimidos e facilitar uma utilização correcta por parte do doente, de modo a reduzir o risco de sobredosagem. A associação de Anafranil com mortes por sobredosagem é reputadamente inferior à observada com outros antidepressivos tricíclicos.

Outros efeitos psiquiátricos
Muitos doentes com crises de pânico apresentam sintomas de ansiedade mais acentuados no início do tratamento com Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia”). Este aumento inicial paradoxal da ansiedade é mais pronunciado durante os primeiros dias do tratamento, desaparecendo geralmente ao fim de duas semanas.
Tem-se observado, ocasionalmente, activação da psicose nos doentes com esquizofrenia tratados com antidepressivos tricíclicos.

Têm sido igualmente referidos episódios hipomaníacos ou maníacos durante a fase depressiva de doentes com perturbações afectivas cíclicas tratados com antidepressivos tricíclicos. Nestes casos, poderá ser necessário reduzir a dosagem de Anafranil, ou suspender o tratamento, administrando um agente antipsicótico. Após a resolução de tais episódios, a terapêutica com Anafranil pode ser retomada, se necessário.

Nos doentes idosos ou com predisposição, os antidepressivos tricíclicos podem induzir psicoses farmacogénicas (delírios), em especial durante a noite. Estes desaparecem alguns dias após a suspensão do fármaco.

Perturbações cardíacas e vasculares
Anafranil deve ser administrado com especial precaução em doentes com perturbações cardiovasculares, em especial nos doentes com insuficiência cardiovascular, perturbações da condução (por exemplo, bloqueio auriculoventricular de graus I e III), ou arritmias. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e do ECG nestes doentes, bem como nos doentes idosos.

Pode existir um risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes, particularmente em doses supra-terapêuticas ou concentrações plasmáticas supra-terapêuticas de clomipramina, tal como ocorre no caso de co-medicação com inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRS’s) ou inibidores da recaptação de serotonina ou noradrenérgica (IRSNa’s). Como tal, deve ser evitada a administração concomitante de medicamentos que possam causar acumulação de clomipramina. De igual modo, a administração concomitante de medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc deve ser evitada (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). Está estabelecido que a hipocaliemia é um factor de risco de prolongamento do intervalo QTc e de Torsades de Pointes. Como tal, a hipocaliemia deve ser tratada antes de se iniciar o tratamento com Anafranil e o Anafranil deve ser usado com precaução quando combinado com ISRS’s, IRSNa’s ou diuréticos (ver secção “4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Síndrome serotoninérgicas
Devido ao risco de toxicidade serotonérgica, é aconselhável a adesão às doses recomendadas e aumentar a dose com precaução se for co-administrado outro agente serotonérgico. A Síndrome da Serotonina, com sintomas tais como hiperpirexia, mioclónus, agitação, convulsões, delírio e coma, pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como ISRS’s, IRSNa’s, antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração e secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção»). Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.
Convulsões
Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos provocam uma redução do limiar convulsivo, pelo que Anafranil deve, consequentemente, ser utilizado com extrema precaução nos doentes com epilepsia e outros factores predisponentes, por exemplo, lesões cerebrais de etiologia diversa, uso concomitante de neurolépticos, síndrome de abstinência do álcool ou de fármacos com propriedades anticonvulsivantes (por exemplo, benzodiazepinas). A ocorrência de crises convulsivas é, aparentemente, dose-dependente, pelo que a dose diária total de Anafranil recomendada não deverá ser ultrapassada.

Tal como, com outros antidepressivos tricíclicos desta classe, a administração de Anafranil com terapêutica electroconvulsiva só deve ser efectuada sob supervisão cuidadosa.

Efeitos anticolinérgicos
Em virtude das suas propriedades anti-colinérgicas, Anafranil deve ser utilizado com precaução nos doentes com história de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de ângulo fechado ou retenção urinária (por exemplo, patologias da próstata).

A redução da secreção lacrimal e a acumulação de secreções mucóides devido às propriedades anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos pode provocar lesões no epitélio da córnea dos doentes que usam lentes de contacto.

Tratamento específico
Antes de iniciar o tratamento com Anafranil, recomenda-se proceder à medição da pressão arterial, uma vez que os doentes com hipotensão postural ou labilidade circulatória poderão sofrer uma redução da pressão arterial.

Recomenda-se precaução nos doentes com hipertiroidismo ou nos doentes tratados com preparados de tiróide, dada a possibilidade de toxicidade cardíaca.

Nos doentes com patologia hepática, recomenda-se proceder à monitorização dos níveis de enzimas hepáticas.

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com obstipação crónica. Os antidepressivos tricíclicos podem provocar ileus paralítico, em especial nos doentes idosos ou acamados.

Tem sido referido um aumento das cáries dentárias durante o tratamento prolongado com antidepressivos tricíclicos. Recomenda-se, consequentemente, proceder a exames dentários regulares durante o tratamento prolongado.

Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo, nas crianças e nos adolescentes, no respeitante ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.
Contagens dos glóbulos brancos
Embora só tenham sido referidos, com Anafranil, casos isolados de alterações das contagens de glóbulos brancos, recomenda-se proceder à monitorização dos hemogramas e dos sintomas como febre e odinofagia, em especial durante os primeiros meses do tratamento e durante o tratamento prolongado.

Anestesia
Antes de proceder a anestesia geral ou local, o anestesista deverá ser informado de que o doente se encontra em tratamento com Anafranil (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Interrupção do tratamento
A suspensão súbita do tratamento deve ser evitada devido a possíveis reacções adversas (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”). Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a medicação deve ser reduzida, tão rapidamente quanto possível, mas tendo em atenção que a interrupção súbita pode estar associada a certos sintomas (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», para ver a descrição dos riscos de interrupção de Anafranil).

Lactose ou Sacarose
Os comprimidos revestidos contêm lactose e sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, intolerância à fructose, e deficiência grave de lactase, insuficiência à sacarose-isomaltase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar comprimidos revestidos de Anafranil.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções relacionadas com a farmacodinâmica

Bloqueadores adrenérgicos neuronais:
Anafranil pode diminuir ou abolir os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina ou alfa-metildopa. Os doentes requerendo co-medicação para a hipertensão devem ser, consequentemente, submetidos a tratamento com um tipo diferente de agentes anti-hipertensores (por exemplo, vasodilatadores ou bloqueadores beta).

Agentes anticolinérgicos:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos destes fármacos (por exemplo, fenotiazina, agentes anti-parkinsónicos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) sobre o olho, sistema nervoso central, intestinos e bexiga.

Depressores do SNC:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos do álcool e de outras substâncias depressoras do sistema nervoso central (por exemplo, barbitúricos, benzodiazepinas, ou anestésicos gerais).
Diuréticos:
A co-medicação de Anafranil com diuréticos pode levar a hipocaliemia, a qual por sua vez aumenta o risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes. Como tal a hipocaliemia deve ser tratada antes da administração de Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia e método de administração” e secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Inibidores da MAO:
Não administrar Anafranil durante, pelo menos, duas semanas após a interrupção do tratamento com inibidores da MAO (há o risco de sintomas graves, nomeadamente de crises hipertensivas, e aqueles consistentes com a Síndrome da Serotonina, por exemplo hiperpirexia, mioclonias, crises convulsivas, delírio e coma). Esta situação é igualmente aplicável quando se administra um inibidor da MAO após tratamento prévio com Anafranil. Em ambas as instâncias, Anafranil ou o inibidor da MAO deverão ser inicialmente administrados em doses reduzidas, aumentadas gradualmente, procedendo-se à monitorização dos seus efeitos (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Há indícios sugestivos de que Anafranil pode ser administrado ao fim de um período mínimo de 24 horas após a administração de um inibidor da MAO-A reversível como, por exemplo, o moclobemida, embora o período de duas semanas de washout deva ser cumprido caso o inibidor da MAO-A seja administrado após o uso de Anafranil.

Inibidores selectivos da reabsorção da serotonina (SSRI):
A co-medicação com ISRS’s pode conduzir a efeitos aditivos sobre o sistema
serotoninérgico (ver agentes serotoninérgicos).

Agentes serotoninérgicos
A Síndrome da Serotonina pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS’s), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenérgica (IRSNa’s), antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 “Posologia e modo de administração” e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação». Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.

Fármacos simpaticomiméticos:
Anafranil pode potenciar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefedrina (por exemplo, anestésicos locais).

Interacções farmacocinéticas

Anafranil (clomipramina) é predominantemente eliminado através de metabolismo. A via primária de metabolismo é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina, seguida de hidroxilação e posterior conjugação tanto da N-desmetilclomipramina como do medicamento original. Vários citocromos P450 estão envolvidos na desmetilação, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e o CYP1A2. A eliminação de ambos os componentes activos é feita por hidroxilação e esta é catalisada
pelo CYP2D6.

A administração concomitante de inibidores do CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração de ambos os componentes activos, até 3 vezes em doentes com um fenótipo metabolizador extensivo da debrisoquina/esparteina, convertendo-os num fenótipo metabolizador fraco. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de clomipramina e diminua as de N-desmetilclomipramina, não afectando necessariamente a farmacologia global.

Os inibidores da MAO, que também são inibidores potentes de CYP2D6 in vivo, tais como a moclobemida, estão contra-indicados para co-administração com a clomipramina. (ver secção 4.3 “Contra-indicações”)
Os antiarrítmicos (tais como a quinidina e a propafenona) que são inibidores potentes de CYP2D6, não devem ser usados em combinação com antidepressivos tricíclicos. Os ISRS’s que são inibidores de CYP2D6, tais como a fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo o CYP1A2 e CYP2C19 (por exemplo, fluvoxamina) também podem aumentar as concentrações plasmáticas de clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de clomipramina no estado estacionário aumentaram em 4 vezes com a co-administração de fluvoxamina (a N-desmetilclomipramina aumentou 2 vezes). (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração» e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»). A co-medicação com neurolépticos (por exemplo, fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados dos antidepressivos tricíclicos, um limiar de convulsões diminuído e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
A co-administração com o antagonista dos receptores de histamina (H2), cimetidina (um inibidor de várias enzimas do P450, incluindo CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas dos antidepressivos tricíclicos cuja dose deve, como tal, ser reduzida.
Não foi documentada uma interacção entre a utilização crónica de contraceptivos orais (15 ou 30 mg diários de etinil estradiol) e Anafranil (25 mg). Não se conhece que os estrogénios sejam inibidores do CYP2D6, a principal enzima envolvida na depuração da clomipramina e, como tal, não se espera uma interacção. Embora, em alguns casos com doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e o antidepressivo tricíclico imipramina, tenham sido notados efeitos indesejáveis e resposta terapêutica aumentados, não é clara a relevância destes casos para a clomipramina e regimes de doses mais baixas de estrogénios. É recomendada a monitorização da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos em regimes de doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e podem ser necessários ajustes da dose.
O metilfenidato também pode aumentar as concentrações dos antidepressivos tricíclicos inibindo potencialmente o seu metabolismo e poderá ser necessária uma redução da dose do antidepressivo tricíclico.
Alguns antidepressivos tricíclicos podem potenciar o efeito anticoagulante dos medicamentos cumarínicos, tais como a varfarina, e isto pode acontecer através da inibição do seu metabolismo (CYP2C19). Não existe evidência da capacidade da clomipramina para inibir o metabolismo dos anticoagulantes, tais como varfarina, no entanto, para esta classe de medicamentos, recomenda-se a monitorização cuidadosa da protrombina plasmática.

A administração concomitante de medicamentos que se sabe induzirem enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia do Anafranil.
Os indutores de CYP3A e CYP2C, tais como a rifampicina ou anticonvulsivantes (por exemplo, barbituratos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir as concentrações de clomipramina.
Indutores conhecidos de CYP1A2 (por exemplo, nicotina/componentes do fumo do tabaco) diminuem as concentrações plasmáticas dos medicamentos tricíclicos. Em fumadores de cigarros, as concentrações plasmáticas da clomipramina no estado estacionário diminuíram em 2 vezes comparados com não fumadores (sem alteração da N-desmetilclomipramina).

A clomipramina também é um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da actividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e, como tal, pode causar concentrações aumentadas de compostos co-administrados que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.

4.6.Gravidez e aleitamento

Gravidez
A experiência com Anafranil na gravidez é limitada. Uma vez que há referências a casos isolados de uma possível ligação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e efeitos indesejados sobre o feto (perturbações do desenvolvimento), o tratamento com Anafranil deve ser evitado durante a gravidez, excepto em caso de os benefícios previstos justificarem os potenciais riscos para o feto.

Os recém-nascidos cujas mães tenham sido submetidas a tratamento com antidepressivos tricíclicos até ao termo apresentaram sintomas de abstinência do fármaco, nomeadamente dispneia, letargia, cólicas, irritabilidade, hipotensão ou hipertensão e tremores/espasmos/convulsões, durante as primeiras horas ou dias. Para evitar tais sintomas, dever-se-á proceder, se possível, ao desmame gradual de Anafranil, pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o termo da gravidez.

Aleitamento
Uma vez que o princípio activo passa ao leite materno, o tratamento com Anafranil deve ser gradualmente retirado, ou deve-se proceder ao desmame da criança, caso a doente se encontre a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes tratados com Anafranil devem ser advertidos de que podem ocorrer visão desfocada, sonolência e outros sintomas do SNC (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”), pelo que, nesse caso, deverão abster-se de conduzir, usar máquinas ou executar qualquer acção que possa requerer atenção. Os doentes devem ser igualmente advertidos de que o álcool ou outros fármacos podem potenciar estes efeitos (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

4.8.Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis são geralmente de carácter ligeiro e passageiro, desaparecendo com a continuação do tratamento ou com uma redução da dosagem. Estes efeitos nem sempre apresentam correlação com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dose. É, frequentemente, difícil distinguir determinados efeitos indesejados de sintomas de depressão tais como fadiga, perturbações do sono, agitação, ansiedade, obstipação e xerostomia.

Caso ocorram reacções adversas neurológicas ou psicológicas graves, dever-se-á proceder à suspensão do tratamento com Anafranil.

Os doentes idosos são particularmente sensíveis a efeitos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos ou cardiovasculares. A sua capacidade de metabolizar ou eliminar os fármacos poderá encontrar-se diminuída, o que aumenta o risco de obter concentrações plasmáticas elevadas com as doses terapêuticas.

Reacções adversas
As reacções adversas foram classificadas, de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100, < 1/10), pouco frequentes (> 1/1,000, < 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000), muito raras (< 1/10,000), incluindo casos isolados.

Sistema nervoso central Efeitos psíquicos
Muito comuns: sonolência, fadiga, agitação, aumento do apetite Comuns: confusão, desorientação, alucinações (em particular nos doentes idosos e nos doentes com doença de Parkinson), estados de ansiedade, agitação, perturbações do sono, mania, hipomania, agressividade, perturbações da memória, despersonalização, agravamento de depressão, dificuldade de concentração, insónias, pesadelos, bocejo. Pouco comuns: activação dos sintomas psicóticos.
Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com Anafranil ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). A frequência não é conhecida.

Efeitos neurológicos
Muito comuns: tonturas, tremores, cefaleias, mioclonias.
Comuns: delírio, perturbações da fala, parestesias, fraqueza muscular, hipertonia muscular.
Pouco comuns: convulsões, ataxia.
Muito raros: alterações do ECG, hiperpirexia, síndrome neuroléptica maligna. Efeitos anticolinérgicos
Muito comuns: xerostomia, hipersudorése, obstipação, perturbações da acomodação visual, visão desfocada, perturbações da micção. Comuns: afrontamentos, midríase. Muito raros: glaucoma, retenção urinária.

Sistema cardiovascular
Comuns: taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações irrelevantes do ECG (por exemplo, alterações da ST e T) em doentes com perfil cardíaco normal. Pouco comuns: arritmias, aumento da pressão arterial.
Muito raros: perturbações da condução (por exemplo, alargamento do complexo QRS, prolongamento do intervalo QT. Alterações do PQ, bloqueio de ramo, Torsades de Pointes, particularmente em doentes com hipocaliemia).

Tracto gastrointestinal Muito comuns: náuseas.
Comuns: vómitos, perturbações abdominais, diarreia, anorexia. Fígado
Comuns: elevação das transaminases. Muito raros: hepatite com ou sem icterícia.

Pele
Comuns: reacções alérgicas cutâneas (exantema cutâneo, urticária), fotossensibilidade, prurido.
Muito raros: edema (local ou generalizado), queda de cabelo. Sistema endócrino e metabolismo
Muito comuns: ganhos ponderais, perturbações da líbido e da potência sexual. Comuns: galactorreia, aumento do volume mamário.
Muito raros: SIADH (síndrome da secreção inadequada da hormona antidiurética).

Hipersensibilidade
Muito raros: alveolite alérgica (pneumonite) com ou sem eosinofilia, reacções anafilácticas/anafilactóides sistémicas, incluindo hipotensão.

Sangue
Muito raros: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura. Órgãos dos sentidos
Comuns: perturbações do paladar, acufenos. Sintomas relativos à interrupção do tratamento
Os sintomas que se seguem ocorrem comummente após a suspensão súbita do tratamento ou redução súbita da dose: náuseas, vómitos, dores abdominais, diarreia, insónias, cefaleias, nervosismo e ansiedade ver secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação».

4.9.Sobredosagem

Os sinais e sintomas de sobredosagem com Anafranil são semelhantes aos referidos com outros antidepressivos tricíclicos. As principais complicações incluem anomalias cardíacas e perturbações neurológicas. Na criança, a ingestão acidental, qualquer que seja a quantidade, deve ser considerada como grave e potencialmente fatal.

Sinais e sintomas
Os sintomas aparecem geralmente no período de 4 horas após a ingestão e atingem a sua gravidade máxima após 24 horas. Devido à absorção retardada (efeito anticolinérgico), semi-vida prolongada e circulação entero-hepática do fármaco, o doente poderá estar em risco durante um período de até 4-6 dias.

Poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas: Sistema nervoso central
Sonolência, estupor, coma, ataxia, desassossego, agitação, potenciação dos reflexos, rigidez muscular e movimentos coreatetóides, convulsões. Adicionalmente, podem ser observados sintomas consistentes com Síndrome da Serotonina (por exemplo, hiperpirexia, mioclónus, delírio e coma).

Sistema cardiovascular
Hipotensão, taquicardia, arritmias, prolongamento do intervalo QT e arritmias incluindo torsades de pointes, perturbações da condução, choque, insuficiência cardíaca; em casos muito raros, paragem cardíaca.
Poderão ainda ocorrer depressão respiratória, cianose, vómitos, febre, midríase, hipersudorese e oligúria ou anúria.

Tratamento
Não existe um antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.
Todos os indivíduos em que haja suspeita de sobredosagem com Anafranil, em especial as crianças, devem ser hospitalizados e mantidos sob monitorização cuidadosa durante, pelo menos, 72 horas.

Proceder a lavagem gástrica ou indução do vómito logo que possível se o doente estiver consciente. Se o doente não estiver consciente, deve proteger-se as vias respiratórias por meio de tubo endotraqueal com “cuf” insuflado antes do início da lavagem, e não induzir o vómito. Estas medidas estão recomendadas por um período de até 12 horas, ou mesmo mais, após a sobredosagem, uma vez que o efeito anti-colinérgico do fármaco pode retardar o esvaziamento gástrico. A administração de carvão activado poderá ajudar a reduzir a absorção do fármaco.

O tratamento dos sintomas baseia-se nos modernos métodos de cuidados intensivos, com monitorização contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e electrólitos; se necessário, dever-se-ão instaurar medidas de emergência tais como terapêutica anti-convulsivante, respiração artificial e ressuscitação. Dado ter sido referido que a fisostigmina pode induzir bradicardia, assistolia e convulsões graves, o seu uso não está recomendado nos casos de sobredosagem com Anafranil. A hemodiálise ou diálise peritoneal são ineficazes em virtude das reduzidas concentrações de clomipramina no plasma.

5.Propriedades Farmacológicas Do ANAFRANIL
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores

Código ATC:N06AA04

Mecanismo de acção
Crê-se que a actividade terapêutica de Anafranil se baseia na sua capacidade de inibir a reabsorção neuronal da noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) libertadas na fenda sináptica, sendo a inibição da reabsorção da 5-HT a actividade mais importante.

Anafranil apresenta ainda um largo espectro de acção farmacológica, que inclui propriedades alfa1-adrenolíticas, anticolinérgicas, anti-histamínicas e anti-serotoninérgicas (bloqueio do receptor da 5-HT).

Efeitos farmacodinâmicos
Anafranil actua sobre a síndrome depressiva como um todo, em especial, sobre características típicas como o retardamento psicomotor, humor depressivo e ansiedade. A resposta clínica ocorre geralmente após 2-3 semanas de tratamento. Anafranil exerce igualmente um efeito específico distinto dos seus efeitos antidepressivos sobre a perturbação obsessivo-compulsiva.
Na dor crónica, com ou sem causas somáticas, Anafranil actua provavelmente facilitando a neurotransmissão da serotonina e noradrenalina.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A clomipramina é completamente absorvida do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade sistémica da clomipramina inalterada sofre uma redução de aproximadamente 50% pelo metabolismo de primeira passagem hepática, para o metabolito activo N-desmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina não é grandemente afectada pela ingestão de alimentos. Poderá verificar-se, unicamente, um ligeiro atraso do início da absorção, com o consequente prolongamento do tempo até ao pico. Os comprimidos revestidos, comprimidos de libertação prolongada e as cápsulas são bioequivalentes no que se refere à quantidade absorvida.

Durante a administração oral de doses constantes de Anafranil, as concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, da clomipramina apresentam uma grande variabilidade entre doentes. A dose de 75 mg/dia, administrada sob a forma de comprimidos revestidos de 25 mg 3 x dia ou como comprimidos de libertação prolongada de 75 mg 1 x dia, produz concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio que variam entre 20 e 175 ng/ml.

As concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, do metabolito activo desmetilclomipramina seguem um padrão semelhante. Contudo, na dose de 75 mg de Anafranil por dia, estas concentrações são 40-85% superiores às de clomipramina.

Distribuição
A clomipramina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97,6%. O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 12 a 17 l/kg de peso corporal. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente iguais a 2 % da concentração plasmática. A clomipramina passa ao leite materno, atingindo concentrações semelhantes às obtidas no plasma.

B iotransformação
A via primária do metabolismo da clomipramina é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A clomipramina e a desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidroxi-desmetilclomipramina. A actividade dos metabolitos 8-hidroxi não está definida in vivo. A clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ainda ser desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os metabolitos 2 e 8-hidroxi são excretados primariamente como glucuronidos na urina. A eliminação dos componentes activos, clomipramina e N-desmetilclomipramina, por formação de 2 e 8-hidroxi clomipramina é catalisada pelo
CYP2D6.
Eliminação
A clomipramina é eliminada do sangue com uma semi-vida média de 21 horas (variação 12-36 horas); a desmetilclomipramina apresenta uma semi-vida de 36 horas.

Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados sob a forma de conjugados hidrossolúveis na urina, sendo cerca de um terço excretados nas fezes. A quantidade de clomipramina e desmetilclomipramina excretada na urina sob a forma inalterada é de aproximadamente 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.

Características nos doentes
Nos doentes idosos, dada a depuração metabólica reduzida, as concentrações plasmáticas de clomipramina são, qualquer que seja a dose administrada, superiores às observadas nos doentes mais jovens. Os efeitos da insuficiência hepática e renal sobre a farmacocinética da clomipramina não foram, ainda, devidamente determinados.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Com base nos dados experimentais disponíveis, Anafranil não apresenta quaisquer efeitos mutagénicos, carcinogénicos ou teratogénicos.

6.Informações Farmacêuticas Do ANAFRANIL

6.1.Lista dos excipientes

Comprimidos revestidos: lactose mono-hidratada (10 mg), lactose (25 mg), estearato de magnésio, amido de milho, hipromelose, sílica coloidal anidra, copolividona, celulose microcristalina, dióxido de titânio (E171), amarelo 15093 Anstead, polietilenoglicol 8000, povidona, sacarose e talco. Os comprimidos revestidos de 25 mg contêm ainda glicerina 85% e ácido esteárico.

Comprimidos de libertação prolongada: sílica coloidal anidra; hidrogenofosfato de cálcio, estearato de cálcio; eudragit ED; talco; hipromelose; óxido de ferro vermelho (E172); óleo de rícino polioxil hidrogenado 40 e dióxido de titânio (E171).

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
5 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25 C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidos a 10 mg e 25 mg: acondicionados em blisters de PVC/PE/PVDC e folha de alumínio. Os comprimidos revestidos a 10 mg também podem ser acondicionados em blisters de PVC e folha de alumínio. Comprimidos de libertação prolongada a 75 mg: acondicionados em blisters de
PVC/PE/PVDC e folha de alumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser deglutidos inteiros.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260
9000-082 Funchal
Madeira
Anafranil 10 mg:
N° de registo: 9276154 – 20 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375184 – 20 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9276162 – 60 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375283 – 60 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 4621199 – 10 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375085 – 10 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.

8.Números de Autorização de Introdução no Mercado

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de
Anafranil 25 mg:
N° de registo: 9276147 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 25 mg, blisters de
PVC/Alumínio.

Anafranil 75 mg:
N° de registo: 9625806 – 30 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9625814 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Anafranil 10 mg e Anafranil 25 mg
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 1970
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004

Anafranil 75 mg
Data da primeira autorização: 15 de Outubro de 1985
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004

10.Data da Revisão do Texto
31-10-2008

Categorias
Retinol

CARACTERÍSTICAS DO A-VITE bula do medicamento

Resumo das características do medicamento
A-VITE

1 Denominação do Medicamento A-Vite

A-Vite, Cápsula , 50000 U.I.

2 Composição Qualitativa e Quantitativa do A-Vite
Cada cápsula contém 100 mg de acetato de axeroftol, correspondente a 50.000 U.I. de Vitamina A

Excipientes ver 6.1

3 Forma farmacêutica do A-Vite

Cápsula

4 Informações Clínicas do A-Vite
4.1. Indicações terapêuticas
Tratamento da deficiência de vitamina A, que se pode manifestar por sintomas tais como:
– xeroftalmia, queratomalácia, alteração da visão nocturna;
– secura e hiperqueratose da pele;
– diminuição da resistência a infecções
A-Vite poderá ser utilizado na prevenção de deficiência de vitamina A em situações de risco associadas a doenças gastrointestinais (má-absorção, esteatorreia, insuficiência pancreática e deficiência proteica grave). No entanto, a absorção de vitamina A com a forma farmacêutica em cápsulas pode ser incompleta e muito reduzida em presença destas patologias.

4.2. Posologia e modo de administração
A posologia deverá ser individualizada, tendo em consideração a ingestão diária de vitamina A na dieta.
A dose habitual é de:
Tratamento da deficiência de Vitamina A : 1 cápsula/dia Prevenção da deficiência de vitamina A: 1 cápsula/dia As cápsulas deverão ser deglutidas inteiras com um pouco de água. Nas crianças:
Tratamento da deficiência de vitamina A – xeroftalmia
Em Crianças com idades entre 1-8 anos a dose de vitamina A deverá ser de 5000 UI/Kg/dia, pelo que apenas se recomenda a administração de A-vite a crianças com mais de 8 anos nas quais a posologia a utilizar será igual à do adulto.
Os doentes com insuficiência hepática, com insuficiência renal e idosos não necessitam ajuste posológico, mas não devem ser submetidos a tratamentos prolongados, de forma a evitar a acumulação do fármaco (Vd. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Duração do tratamento:
De acordo com indicação médica. No entanto recomenda-se que não exceda os 6-8 meses.
As doses diárias não devem ser ultrapassadas devido ao risco de intoxicação e hipervitaminose A, especialmente nas crianças e nos idosos.
4.3. Contra-indicações
Doentes com Hipervitaminose A.
Hipersensibilidade à vitamina A ou a qualquer dos componentes do medicamento.
A via de administração oral é contra-indicada para o tratamento da deficiência de vitamina A em doentes com síndroma de má-absorção grave a esta vitamina.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
É recomendada precaução na administração de A-Vite em crianças pequenas dada a sua maior sensibilidade a doses elevadas e/ou à administração prolongada de vitamina A.
No idoso a administração prolongada pode ser acompanhada de um maior risco de sobrecarga de vitamina A, dada a diminuição da depuração plasmática de retinil-éster.
A-Vite contém lactose, pelo que não deve ser administrado a pessoas com intolerância à lactose, galactosémia ou síndroma de má-absorção de glucose/galactose. A-Vite sorbitol, pelo que não deve ser administrado a pessoas com doenças hereditárias raras de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A administração concomitante de colestiramina, colestipol e neomicina pode interferir com a absorção de vitamina A, pelo que não se encontra recomendada.
Dada a possibilidade de reacções adversas aditivas, em indivíduos medicados com retinóides (isotretinoína, etretinato) deve ser evitada a administração de vitamina A.

Doses elevadas de vitamina A podem aumentar o efeito hipoprotrombinémico da varfarina.
4.6. Utilização em caso de gravidez e aleitamento
A vitamina A é teratogénica em animais. Não se encontram disponíveis estudos adequados em humanos. Um número limitado de casos de malformações após a ingestão materna de doses elevadas de vitamina A durante a gravidez sugere uma potencial teratogenicidade pelo que não se recomenda o uso de A-Vite® durante a gravidez.
A vitamina A distribui-se no leite. O efeito da ingestão materna de doses elevadas de vitamina A no lactente não é conhecido.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas
Não estão descritos.

4.8. Efeitos indesejáveis
Estão descritas reacções adversas apenas em caso de sobredosagem aguda ou crónica (ver ponto 4.9. Sobredosagem).

4.9. Sobredosagem
A administração crónica de quantidades excessivas de vitamina A pode conduzir a toxicidade (hipervitaminose A). Esta situação caracteriza-se por fadiga, irritabilidade, alterações psiquiátricas, anorexia, perda de peso, vómitos e outras alterações gastrointestinais, febre, hepatoesplenomegália, alterações cutâneas, alopécia, anemia, cefaleias, hipercalcémia, artralgias e dores ósseas.
Em crianças, os sintomas de toxicidade crónica podem incluir também aumento de pressão intracraneana, edema da papila, alterações visuais e encerramento prematuro das epífises, com perturbações do crescimento ósseo. O tratamento desta situação consiste na suspensão da vitamina A e na instituição de terapêutica de suporte adequada.
A intoxicação aguda com vitamina A pode ocorrer com ingestão de doses muito elevadas, sendo mais frequente em crianças pequenas que em adultos. Algumas horas após a ingestão de vitamina A em doses de cerca de 25 000 unidades por Kg de peso podem surgir irritabilidade, vertigens, delírio, coma, vómitos e diarreia. Foi também descrita aumento da pressão intracraniana com hipertensão da fontanela em lactentes, cefaleias, edema da papila, exoftalmia e alterações visuais. Eritema e descamação generalizado da pele surgem alguns dias depois, podendo persistir algumas semanas. No entanto, os sintomas habitualmente desaparecem alguns dias após a interrupção do medicamento.

5.Propriedades Farmacológicas do A-Vite
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Classificação Farmacoterapêutica: 11.3.1.1 – Vitaminas lipossolúveis
Classificação Anatómica Terapêutica e Química: A11CA01 – Retinol (Vit. A)
A vitamina A é uma vitamina lipossolúvel que desempenha importantes funções no organismo. Possui um papel fundamental na função da retina combinando-se com a opsina para formar o pigmento visual rodopsina, essencial para a visão em situações de baixa luminosidade.
A vitamina A actua como co-factor em diversas reacções químicas nomeadamente na síntese de mucopolissacáridos e colesterol e no metabolismo dos hidroxi-esteroides. É necessária para o crescimento e diferenciação dos epitélios bem como para o crescimento ósseo, reprodução e desenvolvimento embrionário.
A deficiência de vitamina A provoca perturbação na adaptação visual à escuridão, bem como alterações degenerativas da retina. Verifica-se também xeroftalmia e queratomalácia, com ulceração e necrose da córnea que podem conduzir a perfuração e cegueira.
Dado o seu papel na manutenção da integridade estrutural e funcional das células epiteliais, a sua deficiência acompanha-se de atrofia das mesmas com proliferação compensadora das células basais e evolução para queratinização. A nível cutâneo verifica-se o aparecimento de secura e hiperqueratose e nas membranas mucosas observa-se uma metaplasia epitelial com diminuição da secreção de muco.
Verifica-se também uma diminuição da resistência às infecções tendo-se constatado em estudos animais que mesmo uma carência marginal de vitamina A aumenta a gravidade e duração das doenças infecciosas.
A administração de vitamina A normaliza as alterações provocadas pela deficiência da mesma, com excepção das lesões oculares irreversíveis.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
A vitamina A é rapidamente absorvida no aparelho gastrointestinal normal, sendo necessária a presença de sais biliares e lipases pancreáticas, bem como de proteínas e lípidos da dieta. A sua absorção pode estar reduzida em presença de má absorção de lípidos, baixa ingestão proteica ou alterações da função hepática e pancreática.
Os ésteres de vitamina A são hidrolisados pelos enzimas pancreáticos em retinol, o qual é reabsorvido e re-esterificado.
Parte do retinol é armazenado no fígado. Quando é libertado para a circulação liga-se a uma proteína específica (Retinol Binding Protein, RBP) para ser transportada para os tecidos periféricos. A maioria da vitamina A circula sob a forma de retinol ligado à RBP.
O retinol não armazenado é conjugado com glucorónido, com subsequente oxidação a retinal e ácido retinóico; estes e outros metabolitos são posteriormente excretados na urina e fezes.
A vitamina A atravessa a placenta de forma limitada mas encontra-se no leite materno.

5.3. Dados de segurança pré-clínica
O retinal não se revelou mutagénico no teste de Ames.

6.Informações Farmacêuticas do A-Vite
6.1. Lista de excipientes
Sorbitol (Sorbex), Lactose, Óleo de rícino hidrogenado (Cutina HR), Ácido esteárico, Silica gel (Levulite), Polivinilpirrolidina (PVP K 30)

6.2. Incompatibilidades
Nenhuma, excepto luz e humidade.

6.3. Prazo de validade
3 anos.

6.4. Precauções particulares de conservação
Proteger os blisters contendo as cápsulas da luz intensa, calor e humidade, não os deixar fora da cartonagem.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Como acondicionamento primário original utilizam-se blisters de PVC/Alu, contendo cada um 10 cápsulas.
Os blisters estão acondicionados em caixas de cartão contendo 20 cápsulas.

6.6. Instruções de utilização, manipulação e eliminação
A-Vite não exige precauções especiais de eliminação dos produtos não utilizados.

7 Nome e domicilio do titular da Autorização de Introdução no Mercado
Sociedade J. Neves, Lda.Tel: 21 213 48 41
Parque Industrial do Seixal Fax: 21 210 82 11
2840 Paio Pires

8 Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado

Embalagem de 20 cápsulas n° 9935916
Embalagem de 200 cápsulas (hospitalar) …. n° 9935924

9 Data da primeira autorização ou renovação da Autorização de Introdução no Mercado:

10 Data da revisão do texto
15-11-2005