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CARACTERÍSTICAS DO Actonel bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Actonel

l.Denominação do Medicamento
Actonel® 30 mg comprimidos revestidos por película

2.Composição Qualitativa e Quantitativa DO ACTONEL
Cada comprimido revestido contém 30 mg de risedronato de sódio (equivalente a 27,8 mg de ácido risedrónico).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica Do Actonel
Comprimidos revestidos por película.
Comprimido oval branco, com “RSN” gravado numa face e “30 mg” na outra.

4.Informações Clínicas Do Actonel
4.1.Indicações Terapêuticas
Tratamento da doença óssea de Paget.

4.2.Posologia e Modo de Administração
A dose diária recomendada para o adulto é de 1 comprimido de 30 mg, administrado por via oral, durante dois meses. Nos casos em que se considera estar indicada a repetição do tratamento (pelo menos 2 meses após o primeiro ciclo terapêutico), o Actonel pode ser administrado na mesma dose e durante o mesmo período de tempo. A absorção do Actonel é afectada pelo consumo de alimentos; assim, para garantir uma absorção adequada, os doentes devem tomar o medicamento:

• Antes do pequeno-almoço: Pelo menos 30 minutos antes da ingestão do primeiro alimento, outro medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás).

Se não for possível tomar antes do pequeno-almoço, o Actonel pode ser ingerido entre as refeições ou à noite à mesma hora todos os dias, com o estrito cumprimento das seguintes instruções, assegurando que o Actonel é tomado com o estômago vazio:
• Entre as refeições: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois da ingestão de qualquer alimento, medicamento ou bebida (exceptuando água sem gás).
• À noite: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas após a ingestão do último alimento, medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás). O Actonel deve ser tomado pelo menos 30 minutos antes de se deitar.

Se omitiu uma dose, o Actonel pode ser ingerido antes do pequeno-almoço, entre refeições, ou à noite de acordo com as instruções de uso acima indicadas.
O Actonel deve ser ingerido inteiro e não sugado ou mastigado, de modo a facilitar a chegada ao estômago, deve ser ingerido numa posição vertical, acompanhado de um copo de água sem gás (120 ml). O doente deve evitar deitar-se durante os primeiros 30 minutos após a ingestão do comprimido (ver secção 4.4).

Os médicos devem considerar a hipótese de administrar suplementos de cálcio e vitamina D, nos casos em que os aportes dietéticos são inadequados, sobretudo pelo facto da renovação óssea se encontrar significativamente elevada nos doentes com Doença de Paget.

Idosos: Não é necessário qualquer ajuste da dose, uma vez que a biodisponibilidade, a distribuição e a eliminação são semelhantes nos idosos (idade superior a 60 anos), quando comparados com indivíduos mais jovens.

Crianças: A segurança e a eficácia da utilização do Actonel não foram estabelecidas para crianças e adolescentes.

4.3.Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao risedronato de sódio ou a qualquer um dos excipientes. Hipocalcémia (ver secção 4.4).

Gravidez e aleitamento
Insuficiência renal severa (depuração de creatinina <30 ml/min) 4.4.Advertências e Precauções Especiais de Utilização
Os alimentos, bebidas (exceptuando a água sem gás) e medicamentos que contêm catiões polivalentes (tais como o cálcio, o magnésio, o ferro e ao alumínio) e interferem com a absorção dos bifosfonatos, não devendo ser ingeridos em simultâneo com o Actonel (ver secção 4.5).
De modo a atingir a eficácia pretendida, é necessário a estrita aderência às recomendações posológicas (ver secção 4.2).

Alguns bifosfonatos foram associados à ocorrência de esofagite e de úlceras esofágicas. Deste modo, os doentes devem ter em atenção as recomendações posológicas (ver secção 4.2). Em doentes com antecedentes de patologia esofágica, que possa retardar o trânsito esofágico ou o seu esvaziamento como por exemplo acalásia ou estenose esofágica, ou em doentes impossibilitados de permanecer na posição vertical durante pelo menos 30 minutos após a toma do comprimido, o risedronato de sódio deverá ser utilizado com precauções especiais devido à experiência clínica limitada nestes doentes. Os médicos devem acentuar a importância das instruções das doses nestes doentes

A hipocalcémia deve ser tratada eficazmente antes do início da terapêutica com Actonel. Outros distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (como por exemplo as disfunções da paratiroideia e a hipovitaminose D) devem ser também tratadas na altura em que a terapêutica com Actonel é iniciada.
Foi observada osteonecrose do maxilar, normalmente associada a extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro a receber tratamento que inclui administração intravenosa de bifosfonatos. Muitos destes doentes estavam também a receber tratamento quimioterápico e corticoesteróides. Foi também observada osteonecrose da mandíbula em doentes a receber tratamento com bifosfonatos orais.

Deverá ser feita uma consulta dentária com medidas preventivas odontológicas antes de se iniciar o tratamento com bifosfonatos em doentes com factores de risco concomitantes (ex: tumores, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e má higiene dentária).

Durante a fase de tratamento, estes doentes deverão evitar realizar tratamentos dentários invasivos. Para doentes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula enquanto estão a receber tratamento com terapêutica de bifosfonatos, uma cirurgia dentária poderá exacerbar esta condição. No caso de doentes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bifosfonatos reduz a incidência de osteonecrose do maxilar. A avaliação clínica feita pelo médico assistente deve orientar a gestão do plano de tratamento de cada doente baseada na análise benefício/risco.

Este medicamento contém lactose. Os doentes com os raros problemas hereditários de intolerância à galactose, a deficiência da lactase de Lapp ou a má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5.Interacções Medicamentosas e Outras

Não foram realizados estudos formais relativos às interacções medicamentosas do ACTONEL. No entanto, nos ensaios clínicos realizados com o fármaco, não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente relevantes com outros produtos medicinais.

O uso concomitante de medicação contendo catiões polivalentes (tais como cálcio, magnésio, ferro e alumínio) interferem com a absorção de Actonel (ver secção 4.4).

O Actonel não apresenta metabolismo sistémico, não induz as enzimas do citocromo P450 e tem uma reduzida ligação às proteínas.

4.6.Gravidez e Aleitamento

Não existem dados adequados sobre o uso de risedronato de sódio em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. O Actonel não deve ser utilizado durante a gravidez ou por mulheres a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar de Máquinas

Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de condução ou utilização de máquinas.

4.8.Efeitos Indesejáveis
O risedronato foi estudado em ensaios clínicos de fase III envolvendo mais de 15000 doentes

A maioria dos efeitos indesejáveis observados nos ensaios clínicos foi de intensidade ligeira a moderada e normalmente não necessitaram de interromper a terapia.

Foram relatados efeitos indesejáveis em ensaios clínicos de fase III: na mulher com osteoporose na menopausa, tratada até 36 meses com 5 mg/dia (n=5020) de risedronato ou placebo (n=5048) e considerados possível ou provavelmente relacionados com o risedronato, são listados abaixo usando a seguinte classificação (as incidências versus placebo são mostradas entre parênteses): muito frequentes (> 1/10, frequentes (1/100; < 1/10; pouco frequentes (> 1/1 000 ;<1/100); raros (> 1/10 000 ; <1/1 000; muito raros (< 1/10 000).

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: cefaleias (1,8% versus 1,4%)

Afecções oculares: Pouco frequentes: Irite*

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: obstipação (5,0% versus 4,8%), dispepsia ( 4,5% versus 4,1%), náuseas (4,3% versus 4,0%), dores abdominais ( 3,5% versus 3,3%), diarreia (3,0% versus 2,7% )

Pouco frequentes: gastrite (0,9% versus 0,7%), esofagite (0,9% versus 0,9%), disfagia (0,4% versus 0,2%, duodenite (0,2% versus 0,1%), úlcera esofágica (0,2% versus 0,2%)

Raros: glossite (<0,1% versus 0,1%), estenose esofágica (<0,1% versus 0,0%)

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: dores musculoesqueléticas (2,1% versus 1,9%)

Exames complementares de diagnóstico (Afecções hepatobiliares): Raros: alteração anormal dos testes da função hepática*

Num ensaio clínico de fase III na Doença de Paget comparando risedronato vs. etidronato (61 doentes em cada grupo), foram notificados os seguintes efeitos adversos adicionais considerados pelos investigadores como possível ou provavelmente relacionados com o fármaco (com maior incidência no risedronato): artralgia (9.8% vs 8.2%); ambliopia, apneia, bronquite, colite, lesão da córnea, cãibras, vertigens, queixas de olhos secos, sindroma gripal, hipocalcémia, miastenia, neoplasia, noctúria, edema periférico, dor óssea, pré-cordialgia, rash, sinusite, acufenos e perda de peso (todos a 1.6% vs. 0.0%).

Dados laboratoriais: Foram observadas em alguns doentes descidas ligeiras, precoces, assintomáticas e transitórias dos níveis séricos do cálcio e fósforo.

Durante a post-comercialização foram observados os seguintes efeitos indesejáveis (frequência desconhecida):
Afecções oculares: Irite, uveíte

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Osteonecrose do maxilar

Afecções dos tecidos cutâneos e sub-cutâneos:
Hipersensibilidade e reacções cutâneas, incluindo angioedema, rash generalizado, e reacções cutâneas bulhosas, algumas graves.

* Não houve incidências relevantes nos estudos da osteoporose de Fase III; frequência baseada em efeitos indesejáveis/ de laboratório /achados em ensaios clínicos anteriores.

4.9.Sobredosagem

Não existe qualquer informação específica quanto ao tratamento da sobredosagem com risedronato de sódio.
Após uma sobredosagem substancial, podem esperar-se diminuições nos níveis séricos de cálcio. Em alguns desses doentes, podem também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcémia.

Com o objectivo de ligar o risedronato de sódio e reduzir a absorção do fármaco, deve ser administrado leite ou anti-ácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio. Nos casos de sobredosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada, para remoção do risedronato de sódio não absorvido.

5.Propriedades Farmacológicas Do Actonel
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 9.6.2. Bifosfonatos, Medicamentos que actuam no osso e no metabolismo do cálcio
Código ATC M05 BA07.

O Risedronato de sódio é um pirinidil bifosfonato que se liga à hidroxiapatite do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea encontra-se reduzida, enquanto que a actividade osteoblástica e a mineralização óssea estão preservadas.

Doença óssea de Paget: no programa clínico, o Actonel foi avaliado em doentes com doença de Paget. Após o tratamento com 30 mg/dia de Actonel durante dois meses, observou-se que:

Os valores da fosfatase alcalina sérica normalizaram em 77% dos doentes, em comparação com 11% dos doentes do grupo de controlo (medicados com 400 mg/dia etidronato durante 6 meses). Observaram-se reduções significativas na hidroxiprolina/creatinina e na desoxipiridinolina/creatinina urinárias.
As radiografias realizadas inicialmente e após 6 meses de tratamento demonstraram uma redução da extensão das lesões osteolíticas no esqueleto apendicular e axial. Não se observaram sinais de novas fracturas.

A resposta observada nos doentes com doença de Paget foi semelhante, independentemente da realização anterior de outras terapêuticas para esta doença ou da gravidade da doença.

Cinquenta e três por cento dos doentes acompanhados durante 18 meses após o início de um ciclo único de 2 meses de terapêutica com Actonel, permaneceram em remissão bioquímica.

Num estudo comparando a toma do medicamento antes do pequeno-almoço e em outras alturas do dia em mulheres com osteoporose postmenopáusica, o aumento da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar foi estatisticamente superior ao da toma antes do pequeno-almoço.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: Após a administração oral de uma dose, a absorção é relativamente rápida (tmax ~ 1 hora) e, no intervalo estudado (2,5 a 30 mg), não depende da dose. A biodisponibilidade oral média do comprimido é de 0,63%, diminuindo quando o risedronato é administrado juntamente com alimentos. A biodisponibilidade foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Distribuição: No ser humano, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 24%.

Metabolismo: Não existem evidências que suportem a existência de um metabolismo sistémico do risedronato.

Eliminação: Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina nas primeiras 24 horas e 85% de uma dose administrada por via intravenosa é recuperada na urina após os primeiros 28 dias. A depuração renal média é de 105 ml/min e a depuração total média é de 122 ml/min; esta diferença é provavelmente atribuível à depuração devido à adsorção para o osso. A depuração renal não depende da concentração, existindo uma relação linear entre a depuração renal e a depuração da creatinina. O risedronato de sódio não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a administração oral, o perfil de concentração sérica/tempo revela três fases de eliminação, com uma semi-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:
Idosos: não é necessária qualquer recomendação posológica. 5.3.Dados de Segurança Pré-clínica
Nos estudos toxicológicos realizados no cão e no rato, observaram-se efeitos tóxicos hepáticos dependentes da dose de risedronato de sódio; estes efeitos manifestaram-se, fundamentalmente, através da elevação das enzimas hepáticas com alterações histológicas no rato. A relevância clínica destes dados não é conhecida. A toxicidade testicular ocorreu no rato e cão em exposições consideradas excessivas em relação à exposição na dose terapêutica para os seres humanos. Incidentes de irritação das vias aéreas superiores foram frequentemente verificadas em roedores. Verificaram-se efeitos similares com outros bifosfonatos. Foram também observados efeitos no tracto respiratório inferior em estudos de longo termo em roedores, embora o significado clínico destes achados não seja claro. Nos estudos de toxicidade na reprodução, com exposições ao fármaco semelhantes à exposição clínica, observaram-se alterações da ossificação no esterno e/ou no crânio dos fetos de ratos medicados com risedronato, bem como o desenvolvimento de hipocalcémia e mortalidade nos ratos fêmeas que levaram a gravidez a termo. Não houve evidência de teratogénese a 3,2 mg/

6.Informações Farmacêuticas Do Actonel
6.1.Lista dos Excipientes
Núcleo do Comprimido: lactose mono-hidrato, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio.
Revestimento: Hipromelose, Macrogol 400, Hiprolose, Macrogol 8000, dióxido de silício, dióxido de titânio E171.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de Validade
5 anos.

6.4.Precauções Especiais de Conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5.Natureza e Conteúdo do Recipiente
Placas alveolares de PVC opaco/alumínio de 14 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão contendo 14 (1×14) ou 28 (2×14) comprimidos.

Embalagem amostra – placas alveolares de PVC opaco/ alumínio de 3 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão (1×3).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Instruções de Utilização, Manipulação e Eliminação Não existem requisitos especiais.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado

3981180 – embalagem de 3 unidades 3210580 – embalagem de 14 unidades 3210689 – embalagem de 28 unidades

Algumas apresentações podem não estar comercializadas.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
2 de Junho de 2000

10.Data da Revisão do Texto
12-01-2007

Categorias
Buprenorfina

CARACTERÍSTICAS DO Zyban bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ZYBAN
Zyban 150 mg comprimidos de libertação prolongada revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZYBAN
 Cada comprimido contém 150 mg de cloridrato de bupropiona.
Excipientes: Lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ZYBAN

Comprimido de libertação prolongada revestido por película.
Comprimido branco, revestido por película, biconvexo, redondo, impresso GX CH7 numa face e liso na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZYBAN
4.1.Indicações terapêuticas
Zyban está indicado como auxiliar da cessação tabágica, em combinação com apoio motivacional, em indivíduos dependentes de nicotina.

4.2.Posologia e modo de administração

Zyban deverá ser utilizado segundo as normas orientadoras para cessação tabágica. O médico deverá avaliar a motivação do doente para deixar de fumar. As terapêuticas de cessação tabágica têm maior probabilidade de sucesso em doentes que estejam motivados para deixar de fumar e que recebam apoio motivacional.
Os comprimidos de Zyban devem ser deglutidos inteiros e não deverão ser esmagados ou mastigados.
Zyban pode ser administrado com ou sem alimentos (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2. Propriedades farmacocinéticas) Os doentes devem ser tratados durante 7 a 9 semanas.
Embora não se prevejam reacções com a descontinuação de Zyban, poderá considerar-se um período de desmame.
Se não se verificar efeito até às sete semanas, o tratamento deverá ser descontinuado. Utilização em adultos
Recomenda-se iniciar o tratamento enquanto o doente ainda fuma, estabelecendo uma data para interrupção nas duas primeiras semanas de tratamento com Zyban, de preferência na segunda semana.
A dose inicial é de 150 mg por dia, durante seis dias, aumentando no sétimo dia para 150 mg duas vezes por dia.
Deverá existir um intervalo de pelo menos 8 horas entre as administrações subsequentes.
A dose única máxima não deve exceder 150 mg e a dose total máxima diária não deve exceder 300 mg.
A insónia é um efeito adverso muito frequente que pode ser reduzido evitando a administração de Zyban ao deitar (assegurando um intervalo mínimo de 8 horas entre administrações subsequentes).

Utilização em crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização em indivíduos com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia de Zyban não foram estabelecidas neste grupo etário.

Utilização em idosos
Zyban deve ser utilizado com precaução no idoso. Não será de excluir maior sensibilidade em alguns indivíduos idosos. A dose recomendada no idoso é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência hepática. Devido à maior variabilidade farmacocinética nos doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose recomendada é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência renal
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal. A dose recomendada nestes doentes é de 150 mg uma vez por dia.

4.3. Contra-indicações

Zyban está contra-indicado em doentes com: Hipersensibilidade à bupropiona ou a qualquer um dos excipientes; Doença convulsiva actual ou antecedentes pessoais de convulsões ; Tumor do Sistema Nervoso Central (SNC);
Em doentes que, em qualquer altura durante o tratamento com Zyban, interrompam abruptamente o consumo de álcool ou de qualquer medicamento que se saiba associado ao risco de convulsões quando suspenso (em particular benzodiazepinas ou relacionados); Diagnóstico prévio ou actual de bulimia ou anorexia nervosa; Cirrose hepática grave.

A utilização concomitante de Zyban e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) está contra-indicada. Deverão decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção da terapêutica com IMAOs irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Um período de 24 horas é suficiente para os IMAOs reversíveis.
Zyban está contra-indicado em doentes com história de doença bipolar devido ao facto de poder precipitar um episódio maníaco durante a fase depressiva da doença.
Zyban não deve ser administrado em doentes que estejam a ser tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose dependente.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Convulsões
A dose recomendada de Zyban não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsões, dose-dependente. Com doses até à dose diária máxima recomendada (300 mg de Zyban por dia), a incidência de convulsões é de, aproximadamente, 0,1 % (1/1000).
Existe um aumento do risco de ocorrência de convulsões com a utilização de Zyban na presença de factores de risco predisponentes que reduzam o limiar de convulsão. Zyban não deve ser utilizado em doentes com factores de risco predisponentes, excepto perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsões. Nestes doentes, deverá considerar-se a dose máxima de 150 mg diários durante todo o tratamento. Todos os doentes deverão ser avaliados relativamente aos factores de risco predisponentes, incluindo:
administração concomitante de outros medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão (ex. antipsicóticos, antidepressivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteróides sistémicos, quinolonas e anti-histamínicos sedantes). Para os doentes a quem foram prescritos estes medicamentos enquanto já em tratamento com Zyban, deve considerar-se 150 mg como a dose diária máxima para continuação do tratamento abuso de álcool (ver também 4.3 Contra-indicações) história de traumatismo craniano diabetes tratada com hipoglicemiantes ou insulina utilização de estimulantes ou anorécticos.

Zyban deve ser interrompido e não deve ser reintroduzido em doentes que tenham sofrido uma convulsão durante o tratamento.
Interacções (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) Os níveis plasmáticos da bupropiona ou dos seus metabolitos poderão ser alterados por interacções farmacocinéticas, podendo aumentar o potencial para efeitos indesejáveis (por ex.: boca seca, insónia, convulsões). Assim, recomenda-se precaução quando a bupropiona é administrada em concomitância com medicamentos que possam induzir ou inibir o metabolismo da bupropiona.
A bupropiona inibe a metabolização pelo citocromo P450 2D6. Recomenda-se precaução na administração concomitante de medicamentos metabolizados por este enzima.

Neuropsiquiatria
Zyban é um inibidor da recaptação da noradrenalina/dopamina de acção central e, como tal, a sua farmacologia assemelha-se à de alguns antidepressivos.
Foram notificadas reacções neuropsiquiátricas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em particular, foi notificada sintomatologia psicótica e maníaca principalmente em doentes com antecedentes conhecidos de doença psiquiátrica.
O humor depressivo pode ser um sintoma da abstinência da nicotina. Foi notificada depressão, incluindo, raramente, ideação suicida em doentes em tentativa de cessação tabágica. Estes sintomas foram também notificados durante o tratamento com Zyban, ocorrendo geralmente no início do tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento da possível emergência de sintomatologia depressiva significativa em doentes em tentativa de cessação tabágica, devendo alertar os doentes para estas situações.
Dados de experimentação no animal sugerem um potencial para o uso abusivo do fármaco. Contudo, estudos sobre a tendência para o abuso no homem e a vasta experiência clínica demonstram que a bupropiona tem um baixo potencial para induzir o seu uso abusivo.
Hipersensibilidade
O tratamento com Zyban deverá ser interrompido caso os doentes apresentem reacções de hipersensibilidade durante o tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento de que os sintomas podem progredir ou recorrer após interrupção do tratamento com Zyban, pelo que devem garantir que o tratamento sintomático é administrado durante um período de tempo adequado (pelo menos uma semana). Os sintomas típicos poderão incluir erupção cutânea, prurido, urticária ou dor torácica bem como reacções mais graves como edema angioneurótico, dispneia/broncospasmo, choque anafiláctico, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson. Associado ao rash e a outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade retardada, foram também notificadas artralgia, mialgia e febre. Estes sintomas podem assemelhar-se a doença do soro (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Na maioria dos doentes, os sintomas melhoraram e resolveram-se com o tempo após interrupção da bupropiona e início de tratamento com um anti-histamínico ou corticosteróide.

Hipertensão
Na prática clínica, foi notificada hipertensão, que nalguns casos pode ser grave (ver 4.8 Efeitos indesejáveis) e requerer tratamento imediato, em doentes em tratamento com bupropiona, em monoterapia ou associada a terapêutica de substituição de nicotina. Esta ocorrência foi observada em doentes com e sem antecedentes de hipertensão. Deverá medir-se o valor basal da pressão arterial no início do tratamento com subsequente monitorização, especialmente em doentes com antecedentes de hipertensão. Deverá ser considerada a descontinuação de Zyban se for observado um aumento clinicamente significativo da pressão arterial.

Dados limitados de ensaios clínicos sugerem que se poderá obter uma taxa de cessação tabágica superior quando Zyban é administrado em associação a Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN). No entanto, foi detectada uma maior taxa de hipertensão resultante do tratamento, no grupo sob terapêutica de associação. Caso seja utilizada a terapêutica de associação com STN, recomenda-se precaução e monitorização semanal da pressão arterial. Antes de se iniciar a terapêutica de associação com STN deverá consultar-se o respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Grupos especiais de doentes
Idosos: a experiência clínica com bupropiona não identificou quaisquer diferenças de tolerabilidade entre os doentes idosos e outros adultos. Contudo, não se deve excluir a sensibilidade aumentada em alguns idosos. É provável ocorrer diminuição da função renal nos idosos, pelo que se recomenda 150 mg por dia nestes doentes.

Insuficiência hepática: a bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos activos, que são posteriormente metabolizados. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da bupropiona em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada, comparativamente a voluntários saudáveis, no entanto, os níveis plasmáticos da bupropiona mostraram uma elevada variabilidade interindividual. Por conseguinte, recomenda-se precaução na utilização de Zyban em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sendo a dose recomendada nestes doentes de 150 mg uma vez por dia.

Todos os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis (por ex.: insónia, boca seca) que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.
Insuficiência renal: A bupropiona é principalmente excretada pela urina, tal como os seus metabolitos. Por conseguinte, a dose recomendada em doentes com diminuição da função renal é de 150 mg uma vez por dia, uma vez que os seus metabolitos poderão acumular-se nestes doentes em maior extensão que o normal. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Em doentes tratados com medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão, Zyban deve ser utilizado apenas perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsão (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeito da bupropiona noutros medicamentos:
Embora não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, a bupropiona e o seu principal metabolito, hidroxibupropiona, inibem a via da CYP2D6. A administração concomitante de cloridrato de bupropiona e desipramina a voluntários saudáveis, que se sabe serem extensos metabolizadores da isoenzima CYP2D6, resultou num grande aumento (2 a 5 vezes) da Cmax e AUC da desipramina. A inibição da CYP2D6 manteve-se, pelo menos, durante 7 dias após a última administração de cloridrato de bupropiona.
A terapêutica concomitante com medicamentos de estreito índice terapêutico predominantemente metabolizados pela CYP2D6, deve ser iniciada pela dose terapêutica mais baixa do medicamento concomitante. Tais medicamentos incluem certos antidepressivos (por ex.: desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (por ex.: risperidona, tioridazida), bloqueantes beta (por ex.: metoprolol) e anti-arrítmicos Tipo 1C (por ex.: propafenona, flecainida). Se Zyban for adicionado a um esquema terapêutico que já inclua algum destes medicamentos, deve considerar-se a hipótese de redução da dose do medicamento inicial. Nestes casos o benefício esperado do tratamento com Zyban deverá ser cuidadosamente ponderado relativamente aos potenciais riscos.

Embora o citalopram não seja predominantemente metabolizado pela isoenzima CYP2D6, num estudo, a bupropiona aumentou a Cmax e a AUC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Efeito de outros medicamentos na bupropiona
A bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, principalmente pelo citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas). A co-administração de medicamentos que possam afectar a isoenzima CYP2B6 (por ex. substratos da CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida, e inibidores da CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de bupropiona e numa diminuição dos níveis do seu metabolito activo, hidroxibupropiona. Desconhecem-se actualmente, as consequências clínicas da interacção com a enzima CYP2B6 e as consequentes alterações da relação bupropiona- hidroxibupropiona.
Uma vez que a bupropiona é extensamente metabolizada, deve ter-se especial cuidado quando a bupropiona é administrada concomitantemente com indutores do metabolismo (por ex.: carbamazepina, fenitoína) ou inibidores do metabolismo (por ex.: valproato), dado que podem afectar a sua eficácia clínica e segurança.
Num estudo realizado em volutários saudáveis, o ritonavir numa dose de 600mg duas vezes por dia, durante 20 dias, diminuíu a AUC (0-inf) e a Cmax da bupropiona em aproximadamente 65% e 60%, respectivamente. Os níveis plasmáticos dos metabolitos activos também diminuíram significativamente após a utilização a longo prazo de ritonavir. Pensa-se que este efeito representa uma indução do metabolismo, no entanto, o ritonavir também demonstrou, in vitro, inibir o metabolismo pelo CYP2B6. Assim sendo, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida. Ao contrário da administração a longo prazo de ritonavir, não se observaram interacções significativas com a bupropiona após administração a curto prazo de doses baixas de ritonavir (200 mg duas vezes por dia, durante 2 dias). No entanto, os efeitos do tratamento a longo prazo com doses baixas de ritonavir (“booster-dose”) sobre o metabolismo da bupropiona, continuam por investigar. A nicotina administrada por sistemas transdérmicos não afecta a farmacocinética da bupropiona e seus metabolitos.

Outras interacções:
O tabagismo está associado a um aumento da actividade do CYP1A2. Após cessação tabágica, pode ocorrer diminuição da depuração de medicamentos metabolizados por esta enzima, com um possível aumento subsequente dos seus níveis plásmaticos. Isto pode ser particularmente importante no caso de medicamentos com janela terapêutica estreita, metabolizados principalmente pelo CYP1A2 (por ex.: teofilina, tacrina e clozapina). Desconhecem-se as consequências clínicas da cessação tabágica noutros medicamentos parcialmente metabolizados pelo CYP1A2 (por ex.: imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Informação limitada sugere, também, que o tabagismo poderá induzir o metabolismo da flecainida ou pentazocina.
Recomenda-se precaução na administração de Zyban a doentes em tratamento concomitante com levodopa ou amantadina. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência de efeitos indesejáveis (por ex.: náuseas, vómitos e efeitos do foro neuropsiquiátrico, ver 4.8 Efeitos Indesejáveis) nos doentes em tratamento com bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina.
Apesar de os dados clínicos não indicarem uma interacção farmacocinética entre a bupropiona e o álcool, foram notificados raramente efeitos adversos neuropsiquiátricos ou tolerância reduzida ao álcool, em doentes que consumiram álcool durante o tratamento com Zyban. O consumo de álcool durante o tratamento com Zyban deve ser minimizado ou evitado. Dado que os inibidores da monoaminoxidase A e B também estimulam as vias catecolaminérgicas por mecanismos diferentes da bupropiona, está contra-indicada a administração concomitante de Zyban com inibidores da monoaninoxidase (IMAO’s) (ver 4.3 Contra-indicações), uma vez que há um risco aumentado de reacções adversas resultante da sua administração concomitante. Deverão decorrer, pelo menos 14 dias entre a descontinuação de IMAO’s irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Para os IMAO’s reversíveis é suficiente um período de 24 horas.
Estudos sugerem um possível aumento da exposição ao Zyban quando os comprimidos de libertação prolongada são administrados juntamente com uma refeição rica em gorduras (ver 5.2. Propriedades farmacocinéticas).

4.6.Gravidez e aleitamento

Não foi estabelecida a segurança da utilização de Zyban na gravidez humana. Num estudo retrospectivo, não foi detectada uma proporção maior de malformações congénitas ou malformações cardiovasculares entre mais de mil exposições à bupropiona durante o primeiro trimestre, comparativamente ao uso de outros antidepressivos.
A avaliação de estudos experimentais no animal não demonstra efeitos nocivos directos ou indirectos no desenvolvimento embrionário ou fetal, no curso da gestação e no desenvolvimento peri- e pós-natal. No entanto, os níveis de exposição no animal foram idênticos aos níveis de exposição sistémicos obtidos no homem, na dose máxima recomendada. Desconhece-se o risco potencial no homem.
A mulher grávida deverá ser encorajada a deixar de fumar sem recurso a terapêutica medicamentosa. Zyban não deve ser utilizado durante a gravidez.
Como a bupropiona e os seus metabolitos são excretados no leite materno, deverá aconselhar-se a mulher a não amamentar enquanto a tomar Zyban.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, a bupropiona poderá afectar a capacidade de realizar tarefas que requeiram discernimento ou destreza motora e cognitiva. Foram notificados casos de tonturas e sensação de cabeça leve associados à administração de Zyban. Recomenda-se, portanto, precaução antes de conduzir ou utilizar máquinas até que o doente se assegure que Zyban não influencia o seu desempenho.

4.8.Efeitos indesejáveis

Descrevem-se seguidamente os efeitos indesejáveis observados na experiência clínica, classificados por incidência e classes de sistemas de órgãos É importante notar que a cessação tabágica está geralmente associada aos sintomas de privação da nicotina (por ex.: agitação, insónia, tremor, suores), alguns dos quais são também reconhecidos como efeitos adversos associados a Zyban.
Os efeitos indesejáveis estão classificados pela frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100) e raros (>1/10 000, <1/1000) e muito raros (<1/1 0000).

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Zumbidos

Cardiopatias Pouco frequente Raros Taquicardia Palpitações

Vasculopatias Pouco frequentes Aumento da pressão arterial (algumas vezes grave), rubor

Doenças renais e urinárias Raros Frequência e/ou retenção urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Pouco frequentes Febre
Dor torácica e astenia

* A hipersensibilidade pode manifestar-se como reacções cutâneas. Ver “Doenças do sistema imunitário” e “Afecções do tecidos cutâneos e subcutâneos”
**A incidência de convulsões é, aproximadamente, de 0,1 % (1/1000). As convulsões mais comuns são do tipo de crises generalizadas tónico-clónicas, um tipo de convulsão que pode resultar, em alguns casos, em confusão pós-ictal ou perda de memória (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9.Sobredosagem

Foram notificados casos de ingestão aguda de doses superiores a 10 vezes a dose terapêutica máxima. Para além dos eventos descritos como Efeitos Indesejáveis, a sobredosagem manifestou-se por sintomas como sonolência, perda de consciência e/ou alterações no ECG, tais como perturbações na condução (incluindo prolongamento do complexo QRS), arritmias e taquicardia. O prolongamento do intervalo QTc também foi notificado mas foi observado, geralmente, associado ao prolongamento do complexo QRS e a um aumento da frequência cardíaca. Apesar da maioria dos doentes recuperar sem sequelas, foram notificados, raramente, casos de morte associados à bupropiona, em doentes que tomaram elevadas sobredoses do fármaco.

Tratamento: em situação de sobredosagem recomenda-se internamento hospitalar. Devem monitorizar-se os sinais vitais e o ECG.

Deverá ser assegurada uma via respiratória adequada, oxigenação e ventilação. A lavagem gástrica poderá estar indicada se efectuada imediatamente após a ingestão. A administração de carvão activado está também recomendada. Não se conhece um antídoto específico para a bupropiona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZYBAN
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na dependência da nicotina. Código ATC: N07B A02.

A bupropiona é um inibidor selectivo da recaptação neuronal das catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeito mínimo na recaptação das indolaminas (serotonina) e sem efeito de inibição da monoaminoxidase. Desconhece-se o mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta a capacidade dos indivíduos de se absterem de fumar. No entanto, presume-se que esta acção seja mediada por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
5.2.Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral de 150 mg de cloridrato de bupropiona, sob a forma de comprimido de libertação prolongada, a voluntários saudáveis, observaram-se concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramas por ml, após cerca de 2,5 a 3 horas. Os valores da AUC e da Cmáx obtidos para a bupropiona e seus metabolitos activos, hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, aumentaram proporcionalmente à dose no intervalo de 50-200 mg, após administração de uma dose única e no intervalo de 300 – 450 mg por dia, após administração crónica. Os valores da Cmáx e AUC observados para a hidroxibupropiona são, respectivamente, cerca de 3 e 14 vezes superiores aos obtidos para a bupropiona. A Cmáx da treohidrobupropiona é comparável à da bupropiona, enquanto que a AUC da treohidrobupropiona é aproximadamente 5 vezes superior à da bupropiona. As concentrações plasmáticas máximas da hidroxibupropiona e treohidrobupropiona são atingidas cerca de 6 horas após administração de uma dose única de bupropiona. Os níveis plasmáticos de eritrohidrobupropiona (isómero da treohidrobupropiona, também activo) não são quantificáveis após administração de uma dose única de bupropiona. Após administração crónica de 150 mg de bupropiona, duas vezes por dia, a Cmáx da bupropiona é semelhante aos valores referidos após administração de doses únicas. Para a hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, os valores da Cmáx observados no estado de equilíbrio são superiores (cerca de 4 e 7 vezes, respectivamente) aos obtidos após administração de uma dose única. Os níveis plasmáticos da eritrohidrobupropiona são comparáveis aos da bupropiona no estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio da bupropiona e dos seus metabolitos é atingido em 5-8 dias. Não se conhece a biodisponibilidade absoluta da bupropiona, no entanto, os dados da excreção urinária mostram que, pelo menos 87 % da dose de bupropiona é absorvida.
Dois estudos com comprimidos de libertação prolongada de 150 mg de bupropiona em voluntários saudáveis sugerem quea exposição à bupropiona poderá aumentar quando os comprimidos de Zyban são administrados com alimentos. Quando administrados após um pequeno almoço rico em gordura, as concentrações máximas plasmáticas de bupropiona (Cmáx) aumentaram 11%e 35%, nos dois estudos, enquanto que. a exposição total à bupropiona (AUC) aumentou cerca de 16% e 19%.

Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com um volume de distribuição aparente de aproximadamente 2000 l.
A bupropiona, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona ligam-se moderadamente às proteínas plasmáticas (84 %, 77 % e 42 %, respectivamente).
A bupropiona e os seus metabolitos activos são excretados no leite materno humano. Estudos efectuados no animal mostram que a bupropiona e os seus metabolitos activos atravessam a barreira hemato-encefálica e a placenta.

Metabolismo
No homem, a bupropiona é extensamente metabolizada. Foram identificados no plasma três metabolitos farmacologicamente activos: hidroxibupropiona e os isómeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Este facto poderá ter importância clínica, uma vez que as suas concentrações plasmáticas são tão ou mais elevadas que as da bupropiona. Os
metabolitos activos são posteriormente metabolizados em metabolitos inactivos (alguns não estão completamente caracterizados, mas poderão incluir conjugados) e excretados na urina. Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, essencialmente pelo isoenzima CYP2B6, enquanto que os isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 estão menos envolvidos. Contrariamente, a formação da treohidrobupropiona envolve a redução do grupo carbonilo, mas sem envolvimento dos isoenzimas do citocromo P450 (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Não foi ainda estudado o potencial de inibição da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona relativamente ao citocromo P450.
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores do isoenzima CYP2D6, apresentando valores de Ki de 21 e 13,3 uM, respectivamente (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Após administração oral de uma dose única de 150 mg de bupropiona, não foi observada diferença nos valores da Cmáx, tempo de semi-vida, Tmáx, AUC ou depuração da bupropiona, nem dos seus principais metabolitos, entre indivíduos fumadores e não fumadores.
A bupropiona mostrou induzir o seu próprio metabolismo após administração sub-crónica no animal. No homem, não há evidência de indução enzimática da bupropiona ou da hidroxibupropiona em voluntários ou em indivíduos em tratamento com as doses recomendadas de cloridrato de bupropiona, durante 10 a 45 dias.

Eliminação
Após administração oral de 200 mg de 14C-bupropiona no homem, foram recuperadas 87 % e 10 % da dose radioactiva na urina e fezes, respectivamente. A fracção da dose de bupropiona excretada na forma inalterada foi de apenas 0,5 %, um dado consistente com a extensiva metabolização da bupropiona. Menos de 10 % da dose de 14C administrada foi detectada na urina, na forma de metabolitos activos.
Após administração oral de cloridrato de bupropiona, a depuração média aparente é de aproximadamente 200 l/h e o tempo de semi-vida de eliminação médio é de, aproximadamente, 20 horas.
O tempo de semi-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas. Os tempos de semi-vida de eliminação da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são superiores (37 e 33 horas, respectivamente).

Grupos especiais de doentes: Doentes com insuficiência renal
A eliminação dos principais metabolitos activos da bupropiona poderá estar diminuída nos doentes com insuficiência renal Dados limitados de doentes com função renal em fase terminal indicam que a farmacocinética da bupropiona não é claramente afectada, mas que a eliminação dos principais metabolitos activos, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona é reduzida resultando num aumento da AUC de cerca de 2 a 3 vezes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Doentes com insuficiência hepática
A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos activos não apresentou diferenças estatisticamente significativas nos doentes com cirrose ligeira a moderada quando comparada a voluntários saudáveis, apesar de se ter observado uma maior variabilidade interindividual
nestes doentes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). Nos indivíduos com cirrose hepática grave, a Cmáx e AUC da bupropiona estavam substancialmente aumentadas (diferença média de cerca de 70 % e de 3 vezes, respectivamente) e variaram mais comparativamente aos valores obtidos em voluntários saudáveis; o tempo de semivida médio foi também superior (em aproximadamente 40 %). Para a hidroxibupropiona, a Cmáx média foi inferior (em aproximadamente 70 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 30 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 4 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis. Para a treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, a Cmáx média tendeu a ser inferior (em aproximadamente 30 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 50 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 2 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis (ver 4.3 Contra-indicações).

Doentes idosos
Os estudos de farmacocinética no idoso mostraram resultados variáveis. Um estudo de dose única mostrou que a farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos nos idosos não difere da dos adultos jovens. Outro estudo farmacocinético de dose única e múltipla sugeriu que, nos idosos, poderá ocorrer acumulação da bupropiona e dos seus metabolitos em maior grau. A experiência clínica não identificou diferenças na tolerabilidade da bupropiona entre indivíduos idosos e jovens, no entanto, não será de excluir sensibilidade aumentada nos idosos (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Em estudos no animal, a bupropiona, em doses várias vezes superiores à dose terapêutica no homem, causou, entre outros, os seguintes sintomas relacionados com a dose: ataxia e convulsões no rato, fraqueza geral, tremores e emese no cão e aumento da mortalidade em ambas as espécies. Como existe indução enzimática no animal mas não no homem, as exposições sistémicas no animal foram semelhantes às exposições sistémicas observadas no homem, para a dose máxima recomendada.
Foram observadas alterações hepáticas em estudos no animal, contudo, estas alterações reflectem a acção de um indutor dos enzimas hepáticos. No homem, a bupropiona, nas doses recomendadas, não induz o seu próprio metabolismo, o que sugere que os resultados dos estudos hepáticos no animal são de importância limitada na avaliação e determinação do risco da bupropiona.
Os resultados dos estudos de genotoxicidade indicam que a bupropiona é um fraco mutagénico bacteriano, mas não apresenta mutagenicidade em células de mamíferos, não sendo por isso um agente genotóxico humano. Estudos no rato e no ratinho confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZYBAN
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína monohidratado, estearato de magnésio.
Revestimento:
Hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba. Tinta de impressão:
Óxido de ferro preto (E172), hipromelose.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25° C. Conservar na embalagem de origem.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Cartonagem contendo blister de poliamida-alumínio-PVC/alumínio.
Embalagens de 30, 40, 50, 60 ou 100 comprimidos. Cada blister contém 10 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 ALGÉS

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 30 comprimidos: Embalagem de 40 comprimidos: Embalagem de 50 comprimidos: Embalagem de 60 comprimidos: Embalagem de 100 comprimidos:

3198884 3198983 3199080
3199189 3199288

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 Maio 2000 / 23 Junho 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
03-11-2006

Categorias
Sibutramina

CARACTERÍSTICAS DO Reductil bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Reductil

1 DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO REDUCTIL

Reductil®, 10 mg cápsulas duras

2 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO REDUCTIL

Uma cápsula dura de Reductil® 10 mg contém 10 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina (equivalente a 8,37 mg de sibutramina).

Excipientes, ver 6.1

3 FORMA FARMACÊUTICA DO REDUCTIL
Cápsulas duras
Com a parte superior de cor azul e a parte inferior de cor amarela.

4 INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO REDUCTIL

4.1 Indicações terapêuticas

Reductil® 10 mg está indicado como terapêutica adjuvante de um programa de controlo do peso corporal em:
-1 Doentes obesos com um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 30 kg/m2

-2 Doentes com excesso de peso com um IMC igual ou superior a 27 kg/m2 que apresentam outros factores de risco relacionados com a obesidade tais como diabetes tipo 2 ou dislipidémia.

Nota:
Reductil® 10 mg só deve ser prescrito a doentes que não responderam adequadamente a um regime de emagrecimento devidamente concebido, i.e. a doentes que tiveram dificuldades em atingir ou manter uma perda de peso >5% num período de 3 meses.
O tratamento com Reductil® 10 mg só deve ser administrado como parte integrante de uma abordagem terapêutica de redução de peso a longo prazo, sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da obesidade. Uma abordagem adequada do tratamento da obesidade deverá incluir modificações dietéticas e comportamentais para além de um aumento da actividade física. Esta abordagem integrada é essencial a uma alteração persistente dos hábitos e comportamentos alimentares, fundamental para manter a longo prazo o nível de redução de peso atingido, após a suspensão do tratamento com Reductil®. Os doentes devem alterar o seu estilo de vida no decurso do tratamento com Reductil®, de modo a manterem o seu peso após a suspensão do tratamento com o fármaco. Os doentes deverão ser informados de que poderão recuperar o peso se não cumprirem estas recomendações. Recomenda-se que o doente seja mantido sob vigilância médica mesmo após a suspensão do tratamento com Reductil®.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos: A dose inicial é de uma (1) cápsula de Reductil* 10 mg administrada por via oral, sem mastigar, uma vez por dia, de manhã, com líquido (por ex. um copo de água). A cápsula pode ser tomada com ou sem alimentos.

Nos doentes em que a resposta a Reductil® 10 mg é insuficiente (definida por uma perda ponderal inferior a 2 kg após quatro (4) semanas de tratamento), a dose pode ser aumentada para uma (1) cápsula de Reductil® 15 mg uma vez por dia, desde que Reductil® 10 mg seja bem tolerado.

O tratamento deve ser suspenso nos doentes que responderam inadequadamente a Reductil® 15 mg (definido por uma redução ponderal inferior a 2 kg após quatro (4) semanas de tratamento). Os doentes que não responderam à terapêutica têm um risco superior de efeitos indesejáveis (ver secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”).

Duração do tratamento:

O tratamento deve ser suspenso em doentes que não responderam adequadamente, i.e. cuja redução ponderal tenha estabilizado em menos de 5% do seu peso inicial, ou cuja perda ponderal no período de três (3) meses após o início da terapêutica tenha sido inferior a 5% do seu peso inicial. O tratamento não deve ser mantido em doentes que tenham readquirido 3 kg ou mais após terem registado uma redução ponderal prévia.
Nos doentes com patologias concomitantes, o tratamento com Reductil® 10mg/15 mg só deverá prosseguir se for demonstrado que a perda de peso induzida está associada a outros benefícios clínicos, nomeadamente, melhoria do perfil lipídico em doentes com dislipidémia ou controlo glicémico na diabetes tipo 2.
Reductil® 10 mg só deverá ser administrado até um período máximo de um ano. Os dados disponíveis relativamente ao uso por um período superior a um ano, são limitados.

4.3 Contra-indicações

-1 Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato monohidratado de sibutramina ou a qualquer dos excipientes.

-2 Obesidade de causas orgânicas

-3 Antecedentes de perturbações major do comportamento alimentar.

-4 Doença psiquiátrica. Sibutramina demonstrou potencial actividade antidepressiva em estudos de experimentação animal, pelo que não se poderá excluir a hipótese do fármaco induzir um episódio de mania em doentes com patologia bipolar.

-5 Síndrome de Gilles de la Tourette

-6 Uso concomitante, ou uso durante as últimas duas semanas, de inibidores da monoaminoxidase ou de outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, utilizados no tratamento de doenças do foro psiquiátrico (tais como antidepressivos, antipsicóticos) ou na redução ponderal, ou de triptofano para o tratamento de perturbações do sono.

-7 Antecedentes de doença coronária, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença arterial oclusiva periférica, arritmias ou doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou AIT)

-8 Hipertensão inadequadamente controlada (>145/90 mmHg; ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

-9 Hipertiroidismo

-10 Insuficiência hepática grave

-11 Insuficiência renal grave

-12 Hiperplasia benigna da próstata com retenção urinária

-13 Feocromocitoma

-14 Glaucoma de ângulo fechado

-15 Antecedentes de uso de drogas ilícitas, consumo abusivo de medicamentos ou de álcool

-16 Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”)

-17 Crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade, devido a dados insuficientes

-18 Doentes com idade superior a 65 anos, devido a dados insuficientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências:
Deve proceder-se à monitorização da pressão arterial e da frequência cardíaca em todos os doentes submetidos a um tratamento com Reductil® 10 mg, visto que a sibutramina tem provocado aumentos clinicamente relevantes da pressão arterial em alguns doentes. Nos primeiros três meses de tratamento, estes parâmetros devem ser verificados em intervalos de 2 semanas; entre o 4 e o 6 mês estes parâmetros devem ser verificados uma vez por mês e posteriormente em intervalos regulares, até um máximo de três meses. O tratamento deve ser suspenso nos doentes para os quais, em duas consultas consecutivas, seja detectado um aumento da frequência cardíaca em repouso >10 bpm ou da pressão arterial sistólica/diastólica >10 mmHg. O tratamento deve ser também suspenso em doentes hipertensos, anteriormente bem controlados, se a pressão arterial for superior a 145/90 mm/Hg em duas medições consecutivas (ver secção 4.8 “Efeitos indesejáveis, alterações cardiovasculares”). Em doentes com síndroma de apneia do sono devem ser tomados cuidados especiais na monitorização da pressão arterial.

-1 No uso concomitante de sibutramina com simpaticomiméticos, ver secção 4.5.

-1 Embora a sibutramina não tenha sido associada à ocorrência de hipertensão pulmonar primária, é importante vigiar, devido às preocupações gerais com os fármacos anti-obesidade, no decurso de check-ups de rotina, o aparecimento de sintomas tais como dispneia progressiva, dor torácica e edema maleolar. O doente deve ser aconselhado a consultar imediatamente um médico caso se manifestem estes sintomas.

-2 Reductil® 10 mg deve ser administrado com precaução a doentes com epilepsia.

-3 Têm sido observados aumentos dos níveis plasmáticos de sibutramina em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Embora não tenham sido referidos efeitos adversos, Reductil® 10 mg deve ser usado com precaução nestes doentes.

-4 Embora só os metabolitos inactivos sejam excretados por via renal, Reductil® 10 mg deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
-5 Reductil® 10 mg deve ser administrado com precaução a doentes com antecedentes familiares de alterações motoras ou verbais.
-6 As mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com Reductil® 10 mg.

-7 Existe a possibilidade de consumo abusivo de fármacos com acção ao nível do SNC. No entanto, os dados clínicos disponíveis não revelam quaisquer sinais de consumo abusivo com a sibutramina.

-8 Determinados fármacos anti-obesidade estão associados a um aumento do risco de valvulopatias cardíacas. No entanto, dados clínicos com sibutramina não revelam quaisquer sinais de um aumento desta incidência.

-9 Doentes com antecedentes de perturbações major do comportamento alimentar, tais como anorexia nervosa ou bulimia nervosa estão contra-indicados. Não existem dados disponíveis de sibutramina no tratamento de doentes com perturbações alimentares compulsivas.

-10 Sibutramina deve ser administrada com precaução em doentes com glaucoma de ângulo aberto com história familiar de risco de pressão intra-ocular elevada.

-11 Tal como com outros agentes que inibem a recaptação da serotonina, há um potencial aumento de risco de hemorragia em doentes sob tratamento com sibutramina. Assim, a sibutramina deverá ser administrada com precaução em doentes com predisposição para hemorragias e que tomem concomitantemente outros medicamentos que afectem a hemostase ou a função plaquetária.

-12 Foram reportados casos muito raros de depressão, tendência para suicídio e suicídios em doentes sob tratamento com sibutramina. Recomenda-se pois especial atenção em doentes com história de depressão. Em caso de ocorrerem durante o tratamento com sibutramina, sinais ou sintomas de depressão, deve-se considerar a suspensão de sibutramina e iniciar tratamento apropriado.

-13 Reductil® 10 mg contém lactose e portanto não deve ser usado em doentes com alguns problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção à glucose-galactose.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A sibutramina e os seus metabolitos activos são eliminados por metabolismo hepático; a principal enzima envolvida é a CYP3A4 e poderão igualmente contribuir a CYP2C9 e a CYP1A2. Deve ter-se especial cuidado durante a administração concomitante de Reductil® 10 mg com fármacos que afectam a actividade da enzima CYP3A4 (ver secção 5.2 “Propriedades farmacocinéticas”). Entre os inibidores da CYP3A4 incluem-se o cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, troleandomicina e a ciclosporina. Um estudo sobre interacção medicamentosa revelou que a administração concomitante de cetoconazol ou eritromicina com sibutramina induziu um aumento das concentrações plasmáticas (AUC) dos metabolitos activos da sibutramina (23% ou 10% respectivamente). Verificaram-se aumentos médios da frequência cardíaca até 2,5 batimentos por minuto em relação à administração isolada de sibutramina.

A rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e a dexametasona são indutores da enzima CYP3A4 e podem acelerar o metabolismo da sibutramina, embora este facto não tenha sido objecto de estudos experimentais.
A utilização simultânea de vários fármacos, que aumentam os níveis de serotonina no cérebro, pode 410 originar interacções graves. Este fenómeno é designado por síndrome da serotonina e poderá ocorrer, em caso raros, em associação com o uso simultâneo de um inibidor selectivo da recaptação da serotonina [ISRS] com certos fármacos utilizados no tratamento da enxaqueca (como o sumatriptano e a dihidroergotamina), ou conjuntamente com certos opiáceos (como a pentazocina, petidina, fentanil, dextrometorfano), ou em caso de utilização simultânea de dois ISRS.
Dado que a sibutramina inibe a recaptação de serotonina (entre outros efeitos), Reductil® 10 mg não deve ser utilizado concomitantemente com outros fármacos que também elevem os níveis cerebrais de serotonina.

Não foi avaliado sistematicamente o uso concomitante de Reductil® 10 mg com outros fármacos que sejam susceptíveis de aumentar a pressão arterial ou a frequência cardíaca (por ex. simpaticomiméticos). Entre os fármacos deste tipo incluem-se determinados medicamentos para o tratamento da tosse, constipação e alergias (por ex., efedrina, pseudoefedrina) e certos descongestionantes (por ex. xilometazolina). Recomenda-se precaução ao prescrever Reductil® 10 mg a doentes que estejam a utilizar estes medicamentos.

Reductil® 10 mg não afecta a eficácia de contraceptivos orais.

Em doses únicas, a sibutramina não afectou adicionalmente o rendimento cognitivo ou psicomotor quando administrada concomitantemente com álcool. Contudo, regra geral, o consumo de álcool não é compatível com as medidas dietéticas recomendadas.

Não existem dados disponíveis sobre o uso concomitante de Reductil® 10 mg com orlistat.

Devem decorrer duas semanas entre a suspensão do tratamento com sibutramina e o início do tratamento com inibidores da monoaminoxidase.

4.6 Gravidez e aleitamento

Utilização na gravidez: Sibutramina não deverá ser utilizada durante a gravidez. Considera-se geralmente inadequado o uso de fármacos anti-obesidade durante a gravidez, pelo que as mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos apropriados durante o tratamento com sibutramina e informar o seu médico assistente se ficarem grávidas ou pretenderem engravidar durante a terapêutica. Não foram realizados estudos controlados com Reductil® em mulheres grávidas. Os estudos efectuados em coelhas grávidas demonstraram efeitos sobre a reprodução para níveis de doses tóxicas maternas (ver secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”). Desconhece-se a relevância destes resultados para o ser humano.
Utilização no aleitamento: Desconhece-se se a sibutramina é excretada no leite humano pelo que a administração de Reductil® 10 mg está contra-indicada durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Embora a sibutramina não tenha afectado o rendimento psicomotor ou cognitivo em voluntários saudáveis, qualquer fármaco que actue a nível do SNC poderá provocar alterações da consciência e das capacidades cognitivas ou motoras. Assim, os doentes devem ser advertidos de que a sua capacidade de conduzir um veículo, utilizar máquinas ou trabalhar num ambiente perigoso poderá ser afectada durante o tratamento com Reductil® 10 mg.

4.8 Efeitos indesejáveis

A maioria dos efeitos adversos notificados com sibutramina ocorreu na fase inicial do tratamento (durante as primeiras 4 semanas). A sua intensidade e frequência diminuíram no decurso do tempo.
Regra geral, estes efeitos não foram graves, não justificaram a interrupção do tratamento e foram reversíveis.

Os efeitos adversos observados nas fases II/III dos ensaios clínicos encontram-se especificados no quadro que se segue, por sistema orgânico (muito frequentes > 1/10 , frequentes < 1/10 e > 1/100 :

Sistema orgânico Incidência Efeitos adversos
Sistema cardiovascularFrequente Taquicardia
(ver informação abaixo descrita) Palpitações
Aumento da pressão arterial/hipertensão Vasodilatação (hot flush)
Sistema gastrointestinal Muito frequente Obstipação
Frequente Náuseas
Agravamento de hemorróidas
Sistema nervoso central Muito Xerostomia
frequente Insónias
Frequente Tonturas Parestesias Cefaleias Ansiedade
Pele Frequente Sudorese
Funções sensoriais Frequente Disgeusia

Sistema cardiovascular
Foram observados aumentos médios da pressão arterial sistólica e diastólica em repouso de 2 – 3 mmHg e aumentos médios da frequência cardíaca de 3 – 7 batimentos por minuto. Não poderá excluir-se a hipótese de se registarem, em casos isolados, aumentos mais acentuados da pressão arterial e da frequência cardíaca.

Qualquer aumento clinicamente significativo da pressão arterial e da frequência cardíaca tende a ocorrer na fase inicial do tratamento (primeiras 4 – 12 semanas). Nestes casos, a terapêutica deve ser interrompida, ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”.

Relativamente ao uso de Reductil® 10 mg em doentes hipertensos, ver secção 4.3 “Contra-indicações” e 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”.

Efeitos adversos clinicamente significativos observados em estudos clínicos e após comercialização descritos por sistema orgânico:
Sangue e perturbações do sistema linfático Trombocitopenia, Púrpura de Schõnlein-Henoch

Perturbações cardiovasculares
Fibrilhação auricular, taquicardia paroxistica supraventricular

Perturbações do sistema imunitário
Foram notificados casos de reacções de hipersensibilidade alérgica que vão desde ligeiras erupções cutâneas e urticária até angioedema e anafilaxia.

Perturbações psiquiátricas Agitação
Depressão em doentes com e sem antecedentes de história de depressão (ver secção 4.4).

Perturbações do sistema nervoso Convulsões
Sindrome de serotonina em combinação com outros agentes que afectem a libertação de serotonina (ver secção 4.5).

Perturbação transitória da memória de curta duração

Perturbações oculares Visão turva

Perturbações gastrointestinais Diarreias, vómitos

Perturbações da pele e tecido subcutâneo Alopecia, rash, urticária

Perturbações renais e urinárias
Nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite mesangio-capilar, retenção urinária

Perturbações dos sistemas reprodutivo e mamário
Alteração da ejaculação/orgasmo, impotência, irregularidades no ciclo menstrual, metrorragia

Testes laboratoriais
Aumentos reversíveis das enzimas hepáticas

Outros
Foram observados casos raros de sintomas de abstinência, nomeadamente cefaleias e aumento do apetite.

4.9 Sobredosagem

A experiência relativa à sobredosagem com sibutramina é limitada. Não se recomenda a adopção de medidas terapêuticas específicas e não existe qualquer antídoto específico. O tratamento deve consistir em medidas gerais utilizadas no tratamento de casos de sobredosagem, tais como manutenção da permeabilidade das vias aéreas, monitorização das funções cardiovasculares e medidas gerais sintomáticas e de suporte. A administração precoce de carvão activado pode atrasar a absorção de sibutramina. A lavagem gástrica pode também ser benéfica. Poderá estar indicada a administração cuidadosa de bloqueadores-beta em doentes com hipertensão ou taquicardia.

Existem alguns casos de sobredosagem no homem (incluindo um caso de ingestão acidental por uma criança que tinha apenas 18 meses de idade) em que foram ingeridas doses até 500 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina. Foi observada uma frequência cardíaca de 160 batimentos por minuto num doente após a administração de 500 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina. Não se registaram complicações em qualquer dos casos e os doentes recuperaram completamente excepto num caso de intoxicação com múltiplos fármacos e álcool (em que o doente morreu possivelmente por aspiração do vómito).

5 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO REDUCTIL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamento anti-obesidade, código ATC A08A A10.
A sibutramina exerce os seus efeitos terapêuticos predominantemente através dos seus metabolitos activos amina 710 secundários e primários (metabolito 1 e metabolito 2) os quais são inibidores da recaptação da noradrenalina, serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) e dopamina. No tecido cerebral humano, o metabolito 1 e o metabolito 2 são ~ 3 vezes mais potentes como inibidores in vitro da recaptação da noradrenalina e da serotonina do que da recaptação da dopamina. As amostras de plasma colhidas em voluntários tratados com sibutramina induziram uma inibição significativa tanto da recaptação da noradrenalina (73%) como da recaptação da serotonina (54%) sem inibir significativamente a recaptação da dopamina (16%). A sibutramina e os seus metabolitos não são agentes libertadores das monoaminas nem inibidores da monoaminoxidase. Não possuem afinidade para um grande número de receptores dos neurotransmissores, incluindo os receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos (P1, p2, p3, a1, a2), dopaminérgicos (D^like, D2-like), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos e NMDA.

Em modelos animais em que foram utilizados ratos magros em fase de crescimento e obesos, foi comprovado que a sibutramina provoca uma redução do ganho ponderal. Pensa-se que esta redução resulta do seu impacto sobre a ingestão de alimentos, i.e. de um aumento da saciedade, embora a potenciação da termogénese contribua igualmente para a perda de peso. Foi demonstrado que estes efeitos são mediados pela inibição da recaptação da serotonina e noradrenalina.
Em ensaios clínicos realizados no homem, Reductil® demonstrou induzir perda ponderal por aumento da saciedade. Dispõe-se igualmente de dados comprovativos do efeito termogénico de Reductil® na atenuação do declínio adaptativo da taxa metabólica em repouso no decurso da perda de peso. A redução ponderal induzida por Reductil® é acompanhada de alterações benéficas dos níveis lipídicos e controlo da glicémia em doentes com dislipidémia e diabetes tipo 2, respectivamente.

Em doentes obesos com diabetes mellitus tipo 2 a perda de peso foi associada a uma redução de 0,6% de HbA1c. Da mesma forma, em doentes obesos com dislipidémia, a perda de peso foi associada a um aumento de 12-22% de HDL-colestrol e a uma redução média de 9-21% de triglicéridos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A sibutramina é bem absorvida e sofre um extenso metabolismo de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos (Cmax) foram atingidos 1,2 horas após uma dose oral única de 20 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina. A semi-vida do composto original é de 1,1 horas. Os metabolitos 1 e 2 farmacologicamente activos atingem a Cmax em três horas, registando-se semi-vidas de eliminação de 14 e 16 horas, respectivamente. Foi demonstrada uma cinética linear nos intervalos de dosagens de 10 a 30 mg, não se observando alterações relacionadas com a dose em termos das semi-vidas de eliminação, mas registando-se aumentos das concentrações plasmáticas proporcionais às doses administradas. Após a administração de doses repetidas, são atingidas concentrações em estado de equilíbrio dos metabolitos 1 e 2 decorridos 4 dias, com uma acumulação aproximadamente dupla. A farmacocinética de sibutramina e dos seus metabolitos em indivíduos obesos é semelhante à dos indivíduos com peso corporal normal. Os dados relativamente limitados disponíveis até à data não revelam sinais de diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de ambos os sexos. O perfil farmacocinético observado em indivíduos idosos saudáveis (média etária 70 anos) foi semelhante ao registado em indivíduos jovens saudáveis. Em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a biodisponibilidade dos metabolitos activos foi 24% superior após uma dose única de sibutramina. A ligação às proteínas plasmáticas da sibutramina e dos seus metabolitos 1 e 2 corresponde a cerca de 97%, 94% e 94%, respectivamente. O metabolismo hepático constitui a principal via de eliminação da sibutramina e dos seus metabolitos activos 1 e 2. Os restantes metabolitos (inactivos) são excretados principalmente na urina, com uma relação urina : fezes de 10 : 1.

Os estudos in vitro realizados em microssomas hepáticos indicaram que a CYP3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450 responsável pelo metabolismo da sibutramina. Os dados in vitro não revelam a existência de uma afinidade para a CYP2D6, uma enzima de capacidade reduzida envolvida nas interacções farmacocinéticas com vários fármacos. Estudos adicionais in vitro têm demonstrado que a sibutramina não exerce um efeito significativo sobre a actividade das principais isoenzimas 810
P450, incluindo a CYP3A4. Foi comprovado que as CYP450s envolvidas no metabolismo subsequente do metabolito 2 (in vitro) são a CYP3A4 e a CYP2C9. Embora não existam presentemente dados comprovativos, é provável que a CYP3A4 esteja igualmente envolvida no metabolismo subsequente do metabolito 1.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade da sibutramina após a administração de doses únicas em animais de experimentação resultou geralmente de efeitos farmacodinâmicos exagerados. O tratamento durante um prazo mais longo esteve associado a alterações patológicas de natureza apenas ligeira e a resultados secundários ou relacionados com as espécies. Conclui-se, portanto, ser improvável que estas suscitem preocupações se a sibutramina for utilizada de acordo com as recomendações clínicas. Realizaram-se estudos de reprodução no rato e no coelho. Um estudo efectuado no coelho revelou uma incidência ligeiramente superior de malformações cardiovasculares fetais nos grupos de tratamento do que no grupo de controlo, enquanto que noutro estudo foi demonstrada uma incidência inferior à dos controlos. Além disso, neste último estudo, mas não no primeiro, o grupo de tratamento apresentou um número ligeiramente superior de fetos com duas malformações minor (uma pequena ligação ossificada em forma de rosca entre os ossos da maxila e os malares, e diferenças muito ligeiras no espaçamento das raízes de algumas pequenas artérias do arco aórtico). Desconhece-se qual a relevância destes resultados para o homem. Não foi investigado o uso de sibutramina na gravidez humana. Os ensaios de toxicidade genética de grande extensão não revelaram quaisquer sinais de mutagenicidade induzida pela sibutramina. Os estudos em roedores demonstraram que a sibutramina não possui potencial carcinogénico relevante para o homem.

6 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO REDUCTIL
6.1.1 Lista de excipientes
Conteúdo da cápsula: Lactose monohidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, sílica coloidal anidra.

Cápsula: carmim índigo (E 132), dióxido de titânio (E 171), gelatina, laurilsulfato de sódio, amarelo de quinolina (E 104)

Tinta de impressão: dimeticona, óxido e hidróxido de ferro (E 172), shellac, lecitina de soja (E 322), dióxido de titânio (E 171).

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Reductil® 10 mg, cápsulas numa embalagem blister de PVC/PVDC. Embalagem calendário contendo 28 cápsulas (4 semanas)
910 Embalagem calendário contendo 56 cápsulas (8 semanas) Embalagem calendário contendo 98 cápsulas (14 semanas) Embalagem hospitalar (embalagem calendário) contendo 28 cápsulas Embalagem hospitalar (embalagem calendário) contendo 280 (10 x 28) cápsulas
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6 Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Abbott Laboratórios, Lda Rua Cidade de Córdova, n.°1 Alfragide – Amadora

8 NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3547189 – Embalagem de 28 cápsulas doseadas a 10 mg 3547288 – Embalagem de 56 cápsulas doseadas a 10 mg 3547387 – Embalagem de 98 cápsulas doseadas a 10 mg
3547486 – Embalagem de 28 cápsulas doseadas a 10 mg (embalagem hospitalar) 3547585 – Embalagem de 280 cápsulas doseadas a 10 mg (embalagem hospitalar)

9 DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da Autorização de Introdução no Mercado: 26/03/2001
Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 14/01/2004
14 Janeiro 2004

10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Março 2005

Categorias
Rabeprazol

CARACTERÍSTICAS DO PARIET bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
PARIET

1. NOME DO MEDICAMENTO PARIET
PARIET 10 mg comprimidos gastrorresistentes
PARIET 20 mg comprimidos gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO PARIET
10 mg de rabeprazol sódico equivalente a 9,42 mg de rabeprazol. 20 mg de rabeprazol sódico equivalente a 18,85 mg de rabeprazol.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO PARIET
Comprimidos gastrorresistentes.
Comprimido a 10 mg biconvexo revestido cor-de-rosa com “E241” gravado num dos lados. Comprimido a 20 mg biconvexo revestido amarelo com “E243” gravado num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO PARIET
4.1 Indicações terapêuticas
PARIET está indicado para o tratamento de: úlcera duodenal activa; úlcera gástrica benigna activa;
doença de refluxo gastro-esofágico sintomática erosiva ou ulcerativa (DRGE); tratamento prolongado da doença de refluxo gastro-esofágico (manutenção DRGE); Tratamento sintomático da doença de refluxo gastro-esofágico moderado a muito grave (DRGE sintomático);
Síndroma Zollinger-Ellison.
Está também indicado em associação com regimes terapêuticos antibacterianos apropriados para a erradicação do Helicobacter pylori em doentes com úlcera péptica. Ver secção 4.2.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos/idosos:
Úlcera duodenal activa e úlcera gástrica benigna activa: A dose oral recomendada tanto para a úlcera duodenal activa como para a úlcera gástrica benigna activa é de 20 mg, uma vez por dia, de manhã.
A maior parte dos doentes com úlcera duodenal activa cura-se dentro de quatro semanas. Contudo, alguns doentes podem precisar de mais quatro semanas de tratamento para obter a cura. A maior parte dos doentes com úlcera gástrica benigna activa cura-se em seis semanas. No entanto, também alguns doentes podem precisar de mais seis semanas de tratamento para obterem a cura.
Doença de refluxo gastro-esofágico ulcerativa ou erosiva (DRGE): a dose oral recomendada para esta situação é de 20 mg uma vez por dia, durante quatro a oito semanas.
Tratamento prolongado da doença de refluxo gastro-esofágico (manutenção DRGE): Para tratamento prolongado, pode-se usar PARIET numa dose de manutenção de 20 mg ou 10 mg, uma vez por dia, dependendo da resposta do doente.
Tratamento sintomático da doença de refluxo gastro-esofágico moderado a muito grave (DRGE sintomático): 10 mg uma vez por dia, em doentes sem esofagite. Se o controlo dos sintomas não tiver sido conseguido após 4 semanas, devem-se efectuar exames complementares de diagnóstico ao doente. Uma vez que os sintomas tenham desaparecido, pode conseguir-se o controlo de sintomas subsequentes utilizando um outro regime de 10 mg diários, quando necessário.
Síndroma Zollinge-Ellison: A dose inicial recomendada para os adultos é de 60 mg uma vez por dia. A dose pode ser ajustada até 120 mg por dia baseada nas necessidades do doente. Podem ser administradas doses únicas diárias até 100 mg. A dose de 120 mg pode implicar doses divididas de 60 mg, duas vezes por dia. O tratamento deve continuar enquanto for clinicamente indicado.
Erradicação do H. pylori: Doentes com infecção pelo H. pylori devem ser tratados com terapêutica de erradicação. Recomenda-se administrar durante 7 dias a seguinte associação. PARIET 20 mg duas vezes por dia + 500 mg de claritromicina, duas vezes por dia, e 1 g de amoxicilina, duas vezes por dia.
Para indicações que requerem tratamento uma vez por dia, PARIET deve ser tomado de manhã, antes de comer. Embora nem a hora nem a ingestão de alimentos tenham tido qualquer efeito na actividade do rabeprazol sódico, este regime facilitará a adesão ao tratamento.
Os doentes devem ser avisados que os comprimidos de PARIET não devem ser mastigados nem partidos, devendo ser engolidos inteiros.
Insuficiência renal e hepática:
Não é necessário ajuste da dose para doentes com insuficiência renal ou hepática.
Ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização – tratamento de doentes com
insuficiência hepática grave.
Crianças:
PARIET não é recomendado para crianças porque não há experiência de PARIET neste grupo etário.

4.3 Contra-indicações
PARIET está contra-indicado em doentes com conhecida hipersensibilidade ao rabeprazol sódico, a benzimidazóis substituídos ou a qualquer excipiente que faça parte da formulação. PARIET está contra-indicado na gravidez e durante o aleitamento.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A resposta sintomática à terapêutica com rabeprazol sódico não exclui a presença de malignidade gástrica ou esofágica. Por esta razão, deve excluir-se a possibilidade de malignidade antes do tratamento com PARIET.
Os doentes com tratamento prolongado (particularmente os tratados durante mais de um ano) devem ser mantidos sob controlo regular.
Os doentes devem ser avisados que os comprimidos de PARIET não devem ser mastigados nem partidos, devendo ser engolidos inteiros.
PARIET não é recomendado para crianças, porque não há experiência de PARIET neste grupo etário.
Não houve evidência de problemas significativos de segurança, relacionados com o medicamento num estudo de doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada em relação a controlos normais, quanto à idade e sexo. No entanto, como não existem dados clínicos sobre o uso de PARIET no tratamento de doentes com insuficiência hepática grave, aconselha-se o médico a ter cuidado quando se inicia o tratamento com PARIET em tais doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O rabeprazol sódico produz uma inibição profunda e de longa duração da secreção gástrica ácida. Pode haver interacção com compostos cuja absorção é dependente do pH. A co-administração de rabeprazol sódico com cetoconazol ou itraconazol pode resultar num decréscimo significativo nos níveis plasmáticos dos antifúngicos. Por isso, os doentes podem precisar de ser monitorizados para determinar se o ajuste da dose é necessário, quando o cetoconazol ou itraconazol são tomados concomitantemente com PARIET.
Em ensaios clínicos, foram administrados anti-ácidos concomitantemente com PARIET e, num estudo específico de interacção fármaco-fármaco, não se observou interacção com anti-ácidos líquidos.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados sobre a segurança de rabeprazol na gravidez humana. Estudos de reprodução efectuados em ratos e coelhos não revelaram diminuição da fertilidade ou dano fetal provocados pelo rabeprazol sódico, embora nos ratos ocorra uma baixa transferência feto-placentária. PARIET está contra-indicado durante a gravidez.
Aleitamento: Não se sabe se o rabeprazol sódico é excretado na mulher através do leite materno. Não foram efectuados estudos em mulheres lactantes. No entanto o rabeprazol sódico é excretado através de secreções mamárias do rato fêmea. Por esta razão PARIET não deve ser administrado durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Com base nas propriedades farmacodinâmicas e no perfil de efeitos indesejáveis, é improvável que PARIET afecte a capacidade de conduzir ou de trabalhar com máquinas. Se, contudo, a sonolência afectar o estado de vigília, será de evitar a condução de veículos ou o manejo de máquinas complexas.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente registados durante ensaios clínicos foram: cefaleia, diarreia, dor abdominal, astenia, flatulência, erupção cutânea e boca seca. A maioria dos efeitos indesejáveis experimentados durante os ensaios clínicos foi ligeira a moderada, quanto à gravidade, e transitória quanto à natureza.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram registados a partir de ensaios clínicos e de experiências pós-comercialização.
As frequências são definidas como: frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, <1/1000) e muito raros (<1/10000).

Classes de Frequentes Pouco Raros Muito raros
sistemas de frequentes
órgãos
Infecções   e infestações Infecção
Doenças   do Neutropenia
sangue e do Leucopenia
Sistema linfático Trombocitopenia Leucocitose
Doenças   do Hipersensibilidade
sistema 1, 2
imunitário
Doenças   do Anorexia
metabolismo
e da nutrição
Perturbações Insónia Nervosismo Depressão
do        foro
psiquiátrico
Doenças   do Cefaleia Sonolência
Sistema Tonturas
Nervoso
Afecções oculares Perturbações     da visão
Doenças Tosse Bronquite
respiratórias, Faringite Sinusite
torácicas    e Rinite
do
mediastino
Doenças Diarreia Dispepsia Gastrite
gastrointestin Vómitos Boca seca Estomatite
ais Náusea Dor

abdominal

Obstipação

Flatulência

 Eructação Perturbações     do paladar
Afecções Hepatite
hepato- Icterícia
biliares Encefalopatia hepática 3
Afecções dos Erupção Prurido Eritema    multiforme,
tecidos cutânea Sudação necrólise   epidérmica
cutâneos    e Eritema 2 Reacções Bolhosas tóxica,
subcutâneas 2 Síndroma Stevens-Johnson
Afecções Dor       não Mialgia
musculosque específica Cãibras     nas
léticas e dos Dor       nas pernas
tecidos costas Artralgia
conjuntivos
Doenças Infecção     do Nefrite intersticial
renais        e tracto urinário
urinárias
Doenças dos
órgãos
genitais     e mama
Perturbações Astenia Dor no peito
gerais        e Síndrome Arrepios
alterações no local       de administraçã o tipo-gripal Pirexia
Exames complementa res          de diagnóstico Aumento    das

enzimas

hepáticas

 Aumento de peso

1 Inclui inchaço da cara, hipotensão e dispneia.
2 Eritema, reacções bolhosas e reacções de hipersensibilidade geralmente resolveram-se com a interrupção do tratamento.
3 Casos raros de encefalopatia hepática foram descritos em doentes com cirrose. No tratamento de doentes com graves disfunções hepáticas o prescritor é aconselhado para ter cuidado quando tais doentes fazem um primeiro tratamento com PARIET (ver secção 4.4).
Surgiram relatórios pós-comercialização, de ginecomastia e edema periférico, em que não foi possível excluir uma relação com o rabeprazol. Como estes efeitos foram descritos fora do âmbito dum ensaio clínico, desconhece-se a sua incidência.

4.9 Sobredosagem
Até à data não há experiência com sobredosagem deliberada. A exposição máxima estabelecida não excedeu 60 mg duas vezes por dia, ou 160 mg uma vez por dia. Os efeitos são geralmente mínimos, representativos do perfil de efeitos adversos conhecidos e reversíveis sem qualquer intervenção médica. Não se conhece nenhum antídoto específico. O rabeprazol sódico liga-se a proteínas em grande proporção e, por isso, não é prontamente dialisável. Como em qualquer caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e devem usar-se medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO PARIET
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Aparelho digestivo, Medicamentos para a úlcera péptica e refluxo gastro-esofágico, Inibidores da bomba de protões. Código ATC: A02B C04
Mecanismo de acção:
O rabeprazol sódico pertence à classe de substâncias anti-secretoras, os benzimidazóis substituídos, que não apresentam propriedades anticolinérgicas dos antagonistas H2 da histamina, mas suprimem a secreção gástrica ácida através da inibição específica da enzima H+ /K+ -ATPase (a bomba de protões ou de ácido). O efeito está relacionado com a dose e conduz à inibição da secreção, tanto basal, como estimulada de ácido, independentemente do estímulo. Estudos em animais indicam que após a administração o rabeprazol sódico desaparece rapidamente tanto do plasma como da mucosa gástrica. Como se trata de uma base fraca, o rabeprazol é rapidamente absorvido após a administração de qualquer dose, concentrando-se no meio ácido das células parietais. O rabeprazol é convertido na forma activa de sulfenamida através de protonação, reagindo posteriormente com as cisteínas disponíveis na bomba de protões.
Actividade anti-secretora: Após administração oral de uma dose de 20 mg de rabeprazol sódico, o início do efeito anti-secretor ocorre dentro de uma hora, com o efeito máximo dentro de duas a quatro horas. A inibição da secreção ácida basal e estimulada por alimentos 23 horas após a primeira dose de rabeprazol sódico é de 69% e 82% respectivamente e a duração da inibição prolonga-se por 48 horas. O efeito inibidor de rabeprazol sódico na secreção de ácido aumenta ligeiramente com a posologia repetida de uma toma diária, atingindo uma inibição estável, após três dias. Quando o medicamento é suspenso, a actividade secretora normaliza no período de 2 a 3 dias.
Efeitos na gastrina sérica: Em estudos clínicos doentes foram tratados com 10 ou 20 mg de rabeprazol sódico, uma vez por dia, por um período de 43 meses. Os níveis de gastrina sérica aumentaram durante as primeiras 2 a 8 semanas, reflectindo os efeitos inibidores na secreção ácida e permaneceram estáveis enquanto prosseguiu o tratamento. Os valores de gastrina voltaram aos níveis de antes do tratamento, geralmente dentro de 1 a 2 semanas, após a interrupção do tratamento.
Amostras por biopsia gástrica humana do antro e do fundo de mais de 500 doentes tratados com rabeprazol ou com tratamento de comparação até 8 semanas não mostraram alterações da histologia das células ECL, do grau de gastrite, da incidência de gastrite atrófica, de metaplasia intestinal ou da prevalência de infecção por Helicobacter pylori. Em mais de 250 doentes seguidos durante mais de 36 meses de tratamento contínuo, não se observou alteração significativa nos valores apresentados inicialmente.
Outros efeitos: Não se detectaram, até à data, efeitos sistémicos de rabeprazol sódico no sistema nervoso central, nos sistemas cardiovascular e respiratório. O rabeprazol sódico, administrado por via oral em doses de 20 mg durante 2 semanas, não teve efeito na função da tiróide, no metabolismo dos glúcidos ou nos níveis circulantes da hormona paratiróide, cortisol, estrogénio, testosterona, prolactina, colecistoquinina, secretina, glucagon, hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), renina, aldosterona ou somatotrofina. Estudos realizados com indivíduos saudáveis mostraram que rabeprazol sódico não tem interacções clinicamente significativas com a amoxicilina. O rabeprazol não influencia adversamente as concentrações plasmáticas de amoxicilina ou claritromicina quando administradas em associação para combater a infecção por Helicobacter pylori.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção: PARIET é uma formulação em comprimido de revestimento entérico (gastro-resistente) de rabeprazol sódico. Esta forma farmacêutica é necessária porque o rabeprazol é ácido-lábil. Portanto, a absorção do rabeprazol sódico começa somente depois do comprimido sair do estômago. A absorção é rápida, ocorrendo os níveis plasmáticos máximos de rabeprazol aproximadamente 3,5 horas após uma dose de 20 mg. As concentrações máximas plasmáticas (Cmáx) de rabeprazol e a AUC são lineares no intervalo de doses de 10 mg a 40 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração intravenosa) é de cerca de 52%, devido em grande parte ao metabolismo pré-sistémico. Adicionalmente a biodisponibilidade não parece aumentar com uma administração repetida. Em indivíduos saudáveis a semivida plasmática é aproximadamente de uma hora (variação entre 0,7 e 1,5 horas), e a depuração corporal total estima-se em 283 ± 98 ml/min. Não houve interacção clinicamente relevante com a comida. Nem os alimentos, nem a hora da administração do tratamento afectam a absorção de rabeprazol sódico.
Distribuição: O rabeprazol liga-se em cerca de 97% às proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo e excreção: : Rabeprazol sódico, assim como outros membros da classe dos inibidores da bomba de protões (IBP), é metabolizado através do sistema metabolizante do fármaco a nível hepático do citocromo P450 (CYP450). Testes in vitro com microssomas de fígado humano comprovaram que rabeprazol sódico é metabolizado por isoenzimas do (CYP450) (CYP2C19 e CYP3A4). Nestes estudos, com as concentrações plasmáticas humanas esperadas, o rabeprazol nem induziu nem inibiu o CYP3A4; e embora os estudos in vitro nem sempre tenham valor preditivo da situação in vivo, estas informações indicam que não se espera nenhuma interacção entre o rabeprazol e a ciclosporina. Nos seres humanos, os metabolitos principais são o tioéter (M1) e o ácido carboxílico (M 6); os metabolitos menores, observados em níveis mais baixos, são a sulfona (M2), o desmetil-tioéter (M4) e o conjugado com o ácido mercaptúrico (M5). Apenas o metabolito desmetil (M3) tem uma pequena actividade anti-secretora, mas não existe no plasma.
Após uma dose oral única de 20 mg de rabeprazol sódico marcado com 14C não houve excreção do fármaco inalterado na urina. Aproximadamente 90% da dose foi eliminada na urina principalmente sob a forma de dois metabolitos: um conjugado com o ácido mercaptúrico (M5) e um ácido carboxílico (M6), e ainda dois metabolitos desconhecidos. A restante dose foi recuperada nas fezes.
Sexo: Ajustado à massa corporal e altura, não há diferenças significativas quanto ao sexo em parâmetros farmacocinéticos após a administração duma dose única de 20 mg de rabeprazol.
Insuficiência renal: Em doentes com insuficiência renal terminal estável que exige hemodiálise de manutenção (depuração da creatinina menor que ou igual a 5 ml/min/1,73 m2), a eliminação do rabeprazol sódico foi muito semelhante à dos voluntários saudáveis.
A AUC e a Cmáx nestes doentes foram cerca de 35% inferiores às de voluntários saudáveis. A semivida média do rabeprazol foi de 0,82 horas em voluntários saudáveis, de 0,95 horas em doentes durante a hemodiálise e de 3,6 horas após diálise. A depuração do fármaco em doentes com doença renal que exigia hemodiálise de manutenção foi aproximadamente duas vezes maior do que em voluntários saudáveis.
Insuficiência hepática: Após a administração duma dose única de 20 mg de rabeprazol a doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada crónica, a AUC duplicou e a semivida de rabeprazol aumentou 2 a 3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis. No entanto, após a administração duma dose diária de 20 mg, durante 7 dias, a AUC aumentou apenas 1,5 vezes e a Cmax 1,2 vezes. A semivida de rabeprazol, em doentes com insuficiência hepática foi de 12,3 horas comparada com 2,1 horas em voluntários saudáveis. A resposta farmacodinâmica (controlo do pH gástrico) nos dois grupos foi clinicamente comparável.
Idosos: A eliminação de rabeprazol sódico diminuiu ligeiramente nos idosos. Administrando uma dose diária de 20 mg de rabeprazol sódico durante 7 dias, a AUC duplicou aproximadamente, o Cmáx aumentou 60% e a semivida aumentou aproximadamente 30% em comparação com voluntários saudáveis jovens. No entanto, não houve evidência de acumulação do rabeprazol.
Polimorfismo CYP2C19: Após a administração duma dose diária de 20 mg de rabeprazol, durante 7 dias, a AUC e a semivida foram aproximadamente 1,9 e 1,6 vezes maiores nos metabolizadores CYP2C19 lentos do que nos metabolizadores rápidos, tendo a Cmáx aumentado somente 40%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica
Observaram-se efeitos não clínicos somente com exposições que excediam bastante a exposição máxima no ser humano, o que exclui preocupações com a segurança no homem face aos dados obtidos no animal.
Estudos de mutagenicidade não foram conclusivos. Testes feitos na linha de células de linfoma do rato foram positivos, mas os testes de micronúcleos in vivo e testes de reparação DNA in vivo e in vitro foram negativos. Estudos de carcinogenicidade não revelaram risco especial para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO PARIET
6.1 Lista dos excipientes
Comprimidos a 10 mg
Núcleo do comprimido: manitol, óxido de magnésio, hiprolose pouco substituída, hiprolose, estearato de magnésio.
Subrevestimento: etilcelulose, óxido de magnésio.
Revestimento entérico: ftalato de hipromelose, monoglicéridos diacetilados, talco, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), cera de carnaúba.
Gravação – tinta: goma-laca branca, óxido de ferro preto (E172), álcool etílico desidratado, 1-butanol.
Comprimidos a 20 mg
Núcleo do comprimido: manitol, óxido de magnésio, hiprolose pouco substituída, hiprolose, estearato de magnésio.
Subrevestimento: etilcelulose, óxido de magnésio.
Revestimento entérico: ftalato de hipromelose, monoglicéridos diacetilados, talco, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), cera de carnaúba
Gravação- tinta: goma-laca branca, óxido de ferro vermelho (E172), cera de carnaúba, éster de ácido gordo de glicerina, álcool etílico desidratado, 1-butanol.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Não conservar no frigorífico.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister unidose com os dias da semana marcados (folha de alumínio/ laminado de 5 camadas
PVC/PVDC/PE).
Embalagens com 1, 5, 7, 14, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 ou 120 comprimidos. Nem todas as embalagens estão disponíveis em todos os países da União Europeia.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A- Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagens de 1 comprimido (10 mg) Embalagens de 5 comprimido (10 mg)
– registo número 3737186
– registo número 5786389

Embalagens de 7 comprimidos (10 mg) – registo número 2880086
Embalagens de 14 comprimidos (10 mg) – registo número 2880185
Embalagens de 15 comprimidos (10 mg) – registo número 2880284
Embalagens de 25 comprimido (10 mg) – registo número 3737285
Embalagens de 28 comprimidos (10 mg) – registo número 2880383
Embalagens de 30 comprimidos (10 mg) – registo número 2880482
Embalagens de 50 comprimido (10 mg) – registo número 3737384
Embalagens de 56 comprimidos (10 mg) – registo número 2880581
Embalagens de 75 comprimidos (10 mg) – registo número 2880680
Embalagens de 98 comprimidos (10 mg) – registo número 5336383
Embalagens de 120 comprimidos (10 mg) – registo número 2880789
Embalagens de 1 comprimido (20 mg) – registo número 3736881
Embalagens de 5 comprimido (20 mg) – registo número 5786488
Embalagens de 7 comprimidos (20 mg) – registo número 2880888
Embalagens de 14 comprimidos (20 mg) – registo número 2880987
Embalagens de 15 comprimidos (20 mg) – registo número 2881084
Embalagens de 25 comprimido (20 mg) – registo número 3736980
Embalagens de 28 comprimidos (20 mg) – registo número 2881183
Embalagens de 30 comprimidos (20 mg) – registo número 2881282
Embalagens de 50 comprimido (20 mg) – registo número 3737087
Embalagens de 56 comprimidos (20 mg) – registo número 2881381
Embalagens de 75 comprimidos (20 mg) – registo número 2881480
Embalagens de 98 comprimidos (20 mg) – registo número 5336482
Embalagens de 120 comprimidos (20 mg) – registo número 2881589

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 10 Março 1999

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
30-05-2008

Categorias
Rizatriptano

CARACTERÍSTICAS DO MAXALT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MAXALT

1. NOME DO MEDICAMENTO MAXALT

MAXALT 5 mg comprimidos MAXALT 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MAXALT

Cada comprimido contém 7,265 mg de benzoato de rizatriptano (correspondendo a 5 mg de rizatriptano).
Cada comprimido contém 14,53 mg de benzoato de rizatriptano (correspondendo a 10 mg de rizatriptano).

Excipientes: 30,25 mg de lactose nos comprimidos de 5 mg e 60,5 mg nos comprimidos de 10 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MAXALT
Comprimido.
Os comprimidos de 5 mg são cor de rosa pálido, em forma de cápsula, com a gravação MSD de um lado e 266 no outro.

Os comprimidos de 10 mg são cor de rosa pálido, em forma de cápsula, com a gravação MAXALT de um lado e MSD 267 no outro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MAXALT
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento agudo da fase de cefaleia das crises de enxaqueca, com ou sem aura.

4.2 Posologia e modo de administração
Geral
MAXALT não deve ser usado como profiláctico.
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com líquido.
Efeito dos alimentos: A absorção do rizatriptano é atrasada em, aproximadamente, uma hora quando administrado com os alimentos. Assim, o ínicio do efeito pode ser atrasado quando o rizatriptano é administrado no pós-prandial (ver também Propriedades farmacocinéticas, Absorção).
MAXALT encontra-se também disponível na forma de liofilizado oral. Adultos, com 18 ou mais anos de idade A dose recomendada é 10 mg.
Repetição da dose: As doses devem respeitar um intervalo mínimo de 2 horas; não devem tomar-se mais do que 2 doses num período de 24 horas.
– para recorrência da enxaqueca dentro de 24 horas: se a enxaqueca voltar depois do alívio da crise inicial, pode tomar-se mais uma dose. Devem respeitar-se os limites indicados acima.
– depois de falência de efeito: a eficácia duma segunda dose para tratamento da mesma crise, depois de não ter sido eficaz a primeira dose, não foi avaliada em estudos controlados. Assim, se um doente não responder ao tratamento com a primeira dose, não deverá tomar uma segunda dose para a mesma crise.

Os estudos clínicos mostraram que os doentes que não respondem ao tratamento duma crise podem vir a responder ao tratamento de crises subsequentes.

Alguns doentes devem receber a dose mais baixa (5 mg) de MAXALT em especial os seguintes grupos de doentes:
– doentes sob propranolol. A administração de rizatriptano deve ser intervalada de pelo menos 2 horas da toma de propranolol.(ver secção 4.5)
– doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada
– doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada.

As doses devem ser espaçadas pelo menos 2 horas; não devem ser tomadas mais do que 2 doses no período de 24 horas.

Uso em crianças

Crianças (com menos de 12 anos de idade)
Não é recomendada a utilização de MAXALT comprimidos em crianças com menos de 12 anos de idade.
Não existem dados disponíveis sobre a utilização do rizatriptano neste grupo etário. Adolescentes (12 a 17 anos de idade)
Não é recomendada a utilização de MAXALT comprimidos em doentes com menos de 18 anos de idade. Num estudo controlado com placebo, a eficácia de MAXALT comprimidos (5 mg) não foi superior à do placebo. Não foi estabelecida a eficácia do MAXALT em doentes com menos de 18 anos.

Doentes com idade superior a 65 anos

Não foi sistematicamente avaliada a segurança e eficácia do rizatriptano em doentes com mais de 65 anos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao rizatriptano ou a qualquer um dos excipientes.

A administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou a utilização dentro das duas semanas que se seguem à interrupção da terapêutica com inibidores da MAO (ver secção 4.5).

MAXALT está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave ou insuficiência renal grave.

MAXALT está contra-indicado em doentes com prévio acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquémico transitório (AIT).

Hipertensão moderadamente grave ou grave, ou hipertensão moderada não controlada.

Doença coronária estabelecida, incluindo doença isquémica cardíaca (angina pectoris, história de enfarte do miocárdio, ou isquémia silenciosa documentada), sinais e sintomas de doença isquémica cardíaca ou angina de Prinzmetal.

Doença vascular periférica.

Uso concomitante de rizatriptano e ergotamina, derivados da cravagem do centeio (incluindo metisergide), ou outros agonistas dos receptores 5-HT1B/1D (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

MAXALT só deve ser administrado a doentes a quem tenha sido feito um diagnóstico seguro de enxaqueca. MAXALT não deve ser administrado a doentes com enxaqueca basilar ou hemiplégica.

MAXALT não deve ser usado para tratar cefaleias “atípicas”, isto é, aquelas que podem ser sintomáticas de doenças potencialmente graves (por exemplo, AVC, rotura de aneurisma) nas quais a vasoconstrição cerebrovascular pode ser lesiva.
O rizatriptano pode estar associado a sintomas transitórios, incluindo dor toráxica e dificuldade em respirar, os quais podem ser intensos e envolver a garganta (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis). Quando estes sintomas sugerirem doença isquémica cardíaca, não deverá ser administrada outra dose e deverá ser feita uma avaliação adequada.

Tal como outros agonistas dos receptores 5HT1B/1D, o rizatriptano não deve ser administrado, sem se proceder a uma avaliação prévia, a doentes que possam ter doença cardíaca não identificada ou a doentes em risco de doença coronária (D.C.) (por exemplo, doentes com hipertensão, diabéticos, fumadores ou utilizadores de terapêutica de substituição de nicotina, homens com mais de 40 anos, mulheres pós-menopáusicas, doentes com bloqueio de ramo e os que têm história familiar consistente de (D.C.). As avaliações cardíacas podem não identificar todos os doentes com doença cardíaca e, em casos muito raros, ocorreram eventos cardíacos graves em doentes sem doença cardiovascular subjacente, quando foram administrados agonistas 5-HT1. Àqueles em que se diagnostica (D.C.) não deve ser administrado MAXALT (ver secção 4.3).

Os agonistas dos receptores 5HT1B/1D foram associados a vasoespasmo coronário. Em casos raros, foram relatados enfarte ou isquémia do miocárdio com agonistas dos receptores 5-HT1B/1D, incluindo o MAXALT (ver secção 4.8).

Não devem ser usados outros agonistas da 5-HT1B/1D (por exemplo, o sumatriptano) concomitantemente com MAXALT. (Ver secção 4.5).

Antes de tomar medicamentos do tipo da ergotamina (por exemplo, ergotamina, di-hidro-ergotamina ou metisergide), é aconselhável esperar pelo menos 6 horas após a administração de rizatriptano. Rizatriptano deverá ser administrado pelo menos 24 horas após a administração de um medicamento contendo ergotamina. Embora não tenham sido observados efeitos vasospásticos aditivos, num estudo de farmacologia clínica realizado em 16 homens saudáveis que receberam rizatriptano por via oral e ergotamina por via parentérica, tais efeitos são teoricamente possíveis. (Ver secção 4.3).

Foi notificada síndrome serotonínica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonómica e irregularidades neuromusculares) após tratamento concomitante de triptanos e inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN). Estas reacções podem ser graves. Se o tratamento concomitante com rizatriptano e um ISRS ou IRSN for clinicamente justificado, é aconselhável uma observação apropriada do doente, especialmente no ínicio do tratamento, com o aumento da dose, ou com a adição de outra medicação serotoninérgica (ver secção 4.5).

Os efeitos indesejáveis podem ser mais frequentes durante a utilização concomitante de triptanos (agonistas da 5-HT1B/1D) e preparações de plantas medicinais que contenham erva de São João (Hypericum perforatum).

Em doentes tratados com triptanos, entre os quais o rizatriptano, pode ocorrer angioedema (por ex., edema facial, tumefacção da língua e edema da faringe). Se ocorrer angioedema da língua ou da faringe, o doente deve ficar sob vigilância médica até à resolução dos sintomas. O tratamento deve ser rapidamente suspenso e substituído por um fármaco pertencente a outra classe terapêutica.

A quantidade de lactose por comprimido é a seguinte: 30,25 mg no comprimido de 5 mg e 60,5 mg no comprimido de 10 mg. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência na lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Deve considerar-se uma potencial ocorrência de interacção quando o rizatriptano é administrado a doentes que estão a tomar substratos CYP 2D6 (Ver secção 4.5).

Tal como sucede com outros tratamentos agudos da enxaqueca, foram relatados casos de cefaleia crónica diária/exacerbação da cefaleia com a utilização excessiva de rizatriptano, que podem necessitar de uma suspensão do fármaco.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Ergotamina, derivados da cravagem do centeio (incluindo metisergide), ou outros agonistas dos receptores 5-HT1B/1D: Devido a um efeito aditivo, a utilização concomitante de rizatriptano e ergotamina, derivados da cravagem do centeio (incluindo metisergide), ou outros agonistas dos receptores 5 HT1B/1D (por exemplo sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano) aumenta o risco de vasoconstrição coronária e efeitos hipertensivos. Esta associação está contra-indicada (ver secção 4.3).

Inibidores da monoaminoxidase: O rizatriptano é principalmente metabolizado pela via do subtipo A monoaminoxidase (MAO-A). As concentrações plasmáticas de rizatriptano e do seu metabolito activo N-monodesmetil foram aumentadas pela administração concomitante dum inibidor selectivo e reversível da MAO-A. Esperam-se efeitos análogos ou superiores com inibidores não selectivos, reversíveis (por ex., linezolida) e irreversíveis da MAO. Devido a um risco de vasoconstrição coronária e episódios hipertensivos, a administração de MAXALT a doentes que tomam inibidores da MAO está contra-indicada (Ver secção 4.3).

Bloqueadores-beta: As concentrações plasmáticas de rizatriptano podem ser aumentadas pela administração concomitante de propranolol. Este aumento é muito provavelmente devido à interacção entre os dois fármacos no metabolismo de primeira passagem, uma vez que a MAO-A desempenha um papel nos metabolismos, quer do rizatriptano, quer do propranolol. Esta interacção leva a aumentos médios de 70-80% da AUC e da Cmáx. Em doentes a tomar propranolol deve usar-se a dose de 5 mg de MAXALT (Ver secção 4.2).

Num estudo de interacção medicamentosa, o nadolol e o metoprolol não alteraram as concentrações plasmáticas do rizatriptano.
Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina (ISRS’s)/ Inibidores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina (IRSN’s) e Síndrome Serotonínica: Foram notificadas descrições de doentes com sintomas compatíveis com a síndrome serotonínica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonómica e irregularidades neuromusculares) após a utilização de inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS’s) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN’s) e triptanos (ver secção 4.4).

Estudos in vitro indicam que o rizatriptano inibe o citocromo P450 2D6 (CYP 2D6). Não se encontram disponíveis dados sobre a interacção clínica. Deve considerar-se um potencial de interacção quando o rizatriptano é administrado a doentes que estão a tomar substratos CYP 2D6.

4.6 Gravidez e aleitamento
Uso durante a gravidez
A segurança do rizatriptano para utilização na gravidez humana não foi estabelecida. Os estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais em doses que excedem as terapêuticas, no que respeita ao desenvolvimento do embrião ou do feto no decurso da gestação, parto e desenvolvimento neonatal.

Porque nem sempre os estudos animais de reprodução e desenvolvimento predizem a resposta humana, MAXALT só deve ser usado na gravidez se for imperativamente necessário.

Uso durante o aleitamento

Os estudos em ratos revelam uma transferência muito elevada do rizatriptano para o leite. Foram observadas diminuições muito ligeiras, transitórias, nos pesos corporais das crias na fase de pré-desmame, apenas quando a exposição sistémica da mãe foi bastante superior aos níveis de exposição máximos para a espécie humana. Não existem dados na espécie humana.

Por isso, deve usar-se de precaução quando se administra rizatriptano a mulheres que estão a amamentar. A exposição dos recém-nascidos deve ser minimizada evitando a amamentação no período de 24 horas após o tratamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Em alguns doentes, quer a enxaqueca, quer o tratamento com MAXALT podem causar sonolência. Também têm sido relatadas tonturas em alguns doentes a tomar MAXALT. Por isso, os doentes devem avaliar a sua capacidade para realizar tarefas complexas durante as crises de enxaqueca e após a administração de MAXALT.

4.8 Efeitos indesejáveis
MAXALT foi avaliado em mais de 3600 doentes, até um ano, em estudos clínicos controlados. Os efeitos adversos mais comuns observados em estudos clínicos foram tonturas, sonolência e astenia/fadiga. Outros efeitos adversos verificados nos estudos clínicos e relatados na experiência pós-comercialização incluem:

[Frequentes (>1/100, <1/10) Pouco frequentes (>1/1.000, <1/100) e Raros (>1/10.000, <1/1.000)]

Perturbações do foro psiquiátrico:
Pouco frequentes:desorientação, insónia, nervosismo.

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: parestesia, cefaleias, hiperestesia, diminuição da capacidade mental, tremor. Pouco frequentes: ataxia, vertigens.
Raras: síncope, disgeusia/mau sabor, síndrome serotonínica.

Afecções oculares:
Pouco frequentes: visão turva.

Cardiopatias:
Frequentes: palpitações, taquicardia
Raras: Enfarte ou isquémia do miocárdio, acidente vascular cerebral. A maioria destas reacções adversas foi descrita em doentes com factores de risco que sugerem doença coronária.

Vasculopatias:
Frequentes: afrontamentos/flashes Pouco frequentes: hipertensão.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Frequentes: desconforto faríngeo, dispneia. Raras: respiração sibilante.

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: náuseas, xerostomia, vómitos, diarreia Pouco frequentes: sede, dispepsia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: rubor, sudação
Pouco frequentes: prurido, urticária.
Raras: angioedema (por ex., edema facial, tumefacção da língua, edema da faringe), exantema, necrólise epidérmica tóxica (para o angioedema ver também a secção 4.4).

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: sensação de peso localizado
Pouco frequentes: dor cervical, endurecimento local, rigidez, fraqueza muscular. Raras: Dor facial.

Perturbações gerais e alteração no local de administração: Frequentes: dor abdominal ou torácica.

4.9 Sobredosagem

Rizatriptano, 40 mg (administrado quer em dose única, quer em duas doses com 2 horas de intervalo) foi geralmente bem tolerado por mais de 300 doentes; tonturas e sonolência foram os efeitos adversos relacionados com o fármaco e mais comumente relatados.

Num estudo de farmacologia clínica no qual 12 indíviduos receberam rizatriptano em doses cumulativas totais de 80 mg (dadas no período de quatro horas), dois indivíduos sofreram síncope e/ou bradicardia. Um indíviduo, uma mulher de 29 anos, sofreu vómitos, bradicardia e tonturas que começaram 3 horas depois de ter tomado um total de 80 mg de rizatriptano (administrado em 2 horas). Observou-se um bloqueio auriculo-ventricular do terceiro grau que respondeu à atropina, uma hora depois do início dos outros sintomas. Um segundo indíviduo, um homem de 25 anos, sofreu tonturas episódicas, síncope, incontinência e assistolia de 5 segundos (no monitor do ECG) imediatamente a seguir a uma punção venosa que causou dor e foi feita duas horas depois do doente ter tomado um total de 80 mg de rizatriptano (administrado em quatro horas).

Adicionalmente e com base na farmacologia do rizatriptano, podem ocorrer hipertensão ou sintomas cardiovasculares de outra natureza e mais graves após a sobredosagem. Deve ponderar-se o esvaziamento gastro-intestinal (por exemplo, lavagem gástrica seguida de carvão activado) em doentes que se suspeite de terem feito uma sobredosagem de MAXALT. Deve manter-se monotorização clínica e electrocardiográfica por um mínimo de 12 horas, ainda que não se tenham observado sintomas clínicos.

Desconhece-se o efeito da hemodiálise ou diálise peritoneal nas concentrações séricas de rizatriptano.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MAXALT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de acção: Agonistas selectivos dos receptores da serotonina (5HT 1B/1D). Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: N02C C04
O rizatriptano liga-se de forma selectiva com elevada afinidade aos receptores 5-HT1B e 5HT1D e possui pouco ou nenhum efeito ou actividade farmacológica nos 5-HT2, 5-HT3; alfa1, alfa2 ou beta adrenérgicos; dopaminérgicos D1, D2, histaminérgicos H1; muscarínicos; ou receptores benzodiazepínicos.
A actividade terapêutica do rizatriptano no tratamento da cefaleia da enxaqueca pode ser atribuída aos seus efeitos agonistas nos receptores 5-HT1B e 5-HT1D nos vasos sanguíneos intracranianos e extra-cerebrais , que se pensa dilatarem durante uma crise de enxaqueca, e nos nervos sensoriais trigeminais que os inervam. A activação destes receptores 5-HT1B e 5-HT1D pode conduzir a uma constrição dos vasos sanguíneos intracranianos responsáveis pela dor e à inibição da libertação dos neuropéptidos, que conduz à diminuição da inflamação nos tecidos sensitivos e à redução da transmissão do sinal de dor trigeminal central.

Efeitos farmacodinâmicos

A eficácia de MAXALT comprimidos no tratamento agudo das crises de enxaqueca foi determinada em quatro estudos multicêntricos controlados com placebo, que incluiram mais de 2000 doentes que receberam 5 ou 10 mg de MAXALT por um período de tempo que se estendeu até um ano. O alívio da cefaleia foi patente 30 minutos após a administração, e as taxas de resposta (isto é, redução da dor da cefaleia moderada a grave, para dor ligeira ou ausência de dor), às 2 horas após o tratamento foram de 67 a 77% com o comprimido de 10 mg, de 60 a 63% com o comprimido de 5 mg, e de 23 a 40% com o placebo.

Embora os doentes que não responderam ao tratamento inicial não tenham voltado a tomar MAXALT para a mesma crise, verificou-se que podiam beneficiar de eficácia numa crise ulterior. MAXALT diminuiu a incapacidade funcional e aliviou as náuseas, fotofobia e fonofobia associadas às crises de enxaqueca.

MAXALT é ainda eficaz no tratamento da enxaqueca associada ao período menstrual, isto é, a enxaqueca que ocorre nos três dias anteriores ou posteriores ao ínicio da menstruação.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
O rizatriptano é rápida e completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade oral média do comprimido é aproximadamente de 40 a 45% e o pico médio das concentrações plasmáticas (Cmáx) é atingido em cerca de 1-1,5 horas (Tmáx). A administração oral da dose de um comprimido com uma refeição de alto conteúdo lipídico não teve efeito na quantidade de absorção de rizatriptano, embora o tempo de absorção tivesse sido atrasado aproximadamente uma hora.

Efeito dos alimentos: Não foi estudado o efeito dos alimentos na absorção do rizatriptano a partir do liofilizado oral. Para os comprimidos de rizatriptano, a Tmax foi atrasada aproximadamente uma hora quando os comprimidos são administrados no pós-prandial. Pode ocorrer um atraso adicional na absorção do rizatriptano quando o liofilizado oral é administrado após as refeições. (Ver secção 4.2).
Distribuição

O rizatriptano liga-se minimamente às proteínas plasmáticas (14%). O volume de distribuição é aproximadamente de 140 litros nos indivíduos do sexo masculino e de 110 litros nos do sexo feminino.

Biotransformação

O metabolismo do rizatriptano faz-se primariamente por via de desaminação oxidativa pela monoaminoxidase A (MAO-A), até ao metabolito ácido indol-acético que não é farmacologicamente activo.

Em menor grau, forma-se o metabolito N-monodesmetil-rizatriptano, com actividade semelhante à do composto original a nível dos receptores 5HT1B/1D, mas a sua pequena produção não contribui de modo significativo para a acção farmacodinâmica do rizatriptano. As concentrações plasmáticas de N-monodesmetil-rizatriptano são aproximadamente de 14% das do fármaco original e a eliminação faz-se a velocidade semelhante. Outros metabolitos menores incluem os compostos N-óxido, 6-hidroxi e o sulfato conjugado do metabolito 6-hidroxi. Nenhum destes metabolitos menores é farmacologicamente activo. Após administração oral do rizatriptano marcado com 14C, o rizatriptano corresponde a cerca de 17% da radioactividade plasmática.

Eliminação

Após administração endovenosa, a AUC em homens aumenta proporcionalmente e em mulheres quase proporcionalmente à dose, numa variação posológica de 10 a 60 |ig/kg. Após administração oral, a AUC aumenta quase proporcionalmente à dose, sob variação posológica de 2,5 a 10 mg. A semi-vida plasmática do rizatriptano é de cerca de 2 a 3 horas, tanto em homens como em mulheres. A depuração plasmática do rizatriptano é da ordem dos 1000 a 1500 ml/min nos homens e dos 900 a 1100 ml/min nas mulheres; cerca de 20 a 30% dessa depuração são feitos pelos rins. A seguir a uma dose oral de rizatriptano marcado com 14C cerca de 80% da radioactividade é excretada na urina e da ordem dos 10% nas fezes. Isto prova que os metabolitos são primariamente de eliminação renal.

Em concordância com o metabolismo de primeira passagem, aproximadamente 14% duma dose oral são excretados na urina na forma inalterada de rizatriptano, enquanto que 51% são excretados como metabolito ácido indol-acético. Não mais do que 1% são eliminados pela urina na forma de metabolito activo N-monodesmetil.

Administrando o rizatriptano no regime posológico máximo previsto, não ocorre acumulação plasmática, de dia para dia.

Características em grupos de doentes
Doentes com crise de enxaqueca: Uma crise de enxaqueca não afecta a farmacocinética do rizatriptano.

Sexo: A AUC do rizatriptano (10 mg per os) é cerca de 25% mais baixa em homens do que em mulheres , a Cmáx é de 11% menor e o Tmáx ocorre aproximadamente ao mesmo tempo. Estas diferenças farmacocinéticas não têm significado clínico aparente.

Idosos: As concentrações plasmáticas do rizatriptano observadas em idosos (65 a 77 anos) foram semelhantes às verificadas em adultos jovens.

Insuficiência hepática (grau 5-6 da escala de Child-Pugh): Após a administração oral em doentes com insuficiência hepática provocada por cirrose alcóolica de grau ligeiro, as concentrações plasmáticas de rizatriptano foram análogas às observadas em jovens saudáveis e de ambos os sexos. Foi verificado um significativo aumento da AUC (50%) e da Cmáx (25%) em doentes com insuficiência hepática moderada (grau 7 da escala de Child-Pugh). Não foi estudada a farmacocinética em doentes acima do grau 7 da escala de Child-Pugh (insuficiência hepática grave).

Insuficiência renal: Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina de 10 a 60 ml/min/1,73m2 ), a AUC do rizatriptano não foi significativamente diferente da de indíviduos saudáveis. Em doentes sob hemodiálise (depuração da creatinina <10 ml/min/1,73 m2 ), a AUC do rizatriptano foi aproximadamente 44% maior que nos doentes com função renal normal. A concentração plasmática máxima de rizatriptano em doentes com todos os graus de insuficiência renal foi idêntica à de pessoas saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos apontam para ausência de risco para o ser humano, com base em estudos de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade de reprodução e desenvolvimento, segurança farmacológica, e farmacocinética e metabolismo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MAXALT

6.1 Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina (E460a), amido de milho pré-gelatinizado, óxido de ferro vermelho (E172) e estearato de magnésio (E572).

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar a temperaturas superiores a 30° C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de alumínio violáveis por compressão, com 2, 3, 6, 12 ou 18 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Qualquer medicamento não utilizado ou material resídual deve ser eliminado de acordo com os requesitos locais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MERCK SHARP & DOHME, LDA.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19
P.O. Box 214
Porto Salvo
2770-192 Paço de Arcos

8 NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 2 comprimidos (5 mg) – 4426789 Embalagem de 3 comprimidos (5 mg) – 2715886 Embalagem de 6 comprimidos (5 mg) – 2715985 Embalagem de 12 comprimidos (5 mg) – 4426888 Embalagem de 18 comprimidos (5 mg) – 4426987 Embalagem de 2 comprimidos (10 mg) – 4427084 Embalagem de 3 comprimidos (10 mg) – 2716082 Embalagem de 6 comprimidos (10 mg) – 2716181 Embalagem de 12 comprimidos (10 mg) – 4427183 Embalagem de 18 comprimidos (10 mg) – 4427282

9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

7 de Julho de 1998 / 11 de Fevereiro de 2003

10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO
29-10-2007

Categorias
Clomipramina

CARACTERÍSTICAS DO ANAFRANIL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANAFRANIL

l.Nome do Medicamento ANAFRANIL

ANAFRANIL 10 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 25 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 75mg comprimidos de libertação prolongada

2.Composição Qualitativa e Quantitativa Do ANAFRANIL

A substância activa é o cloridrato de 3-cloro-5[3-(dimetilamino)-propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (cloridrato de clomipramina).

Um comprimido revestido contém 10 mg ou 25 mg de cloridrato de clomipramina. Um comprimido de libertação prolongada contém 75 mg de cloridrato de clomipramina.

Excipientes:

ANAFRANIL 10 mg
Lactose mono-hidratada – 33,25 mg Sacarose – 28,23 mg

ANAFRANIL 25 mg
Lactose – 15 mg Sacarose – 16,52 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma Farmacêutica Do ANAFRANIL
Comprimido revestido.
Comprimido de libertação prolongada.

4.Informações Clínicas Do ANAFRANIL
4.1.Indicações terapêuticas Adultos
Tratamento dos estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, nomeadamente:
-Formas endógenas, reactivas, neuróticas, orgânicas, mascaradas e involutivas de depressão, depressão associada a esquizofrenia e perturbações da personalidade,
síndromes depressivas devido a pré-senilidade ou senilidade, a condições dolorosas
crónicas e a patologias somáticas crónicas, alterações emocionais depressivas de
natureza reactiva, neurótica ou psicopática.
-Síndromes obsessivo-compulsivas.
-Fobias e crises de pânico.
-Catalepsia associada a narcolépsia.
-Condições dolorosas crónicas.

Crianças e adolescentes -Síndromes obsessivo-compulsivas
-Enurese nocturna (unicamente em doentes com idade superior a 5 anos e após exclusão de possíveis causas orgânicas). Quando se inicia o tratamento da enurese nocturma em crianças e adolescentes com clomipramina, deve ser feita uma análise cuidada dos benefícios versus os riscos. Devem ser consideradas as potenciais terapêuticas alternativas.

Não existem dados disponíveis em crianças com menos de 5 anos de idade.

Em crianças e adolescentes, não existe evidência significativa da segurança e da eficácia de Anafranil no tratamento de estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, fobias, ataques de pânico, cataplexia acompanhada de narcoplesia e condições dolorosas crónicas. Como tal, não se recomenda a utilização de Anafranil em crianças e adolescentes (0-17 anos de idade) nestas indicações.

4.2. Posologia e modo de administração

Antes de se iniciar o tratamento com Anafranil, situações de hipocaliemia devem ser tratadas (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

A posologia e o modo de administração devem ser adaptados individualmente à situação do doente. Pretende-se alcançar um efeito óptimo, mantendo simultaneamente as doses o mais reduzidas possível, aumentando-as cuidadosamente, em especial no idoso e adolescente, que evidenciam geralmente uma resposta mais acentuada a Anafranil que os doentes dos grupos etários intermédios.

Como precaução contra um possível prolongamento do intervalo QTc e toxicidade serotonérgica, é aconselhada a adesão às doses recomendadas de Anafranil e qualquer aumento da dose deve ser efectuado com precaução se forem co-administrados fármacos que prolongam o intervalo QTc ou outros agentes serotonérgicos (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização” e secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Depressão, síndromes obsessivo-compulsivas e fobias:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 25 mg 2-3 vezes por dia ou 1 comprimido de libertação prolongada, 1xdia (de preferência à noite). Aumentar
seguidamente a dosagem diária de um modo faseado, por exemplo, 25 mg durante alguns dias (dependendo da forma como o medicamento é tolerado) para 4-6 comprimidos de 25 mg ou 2 comprimidos de libertação prolongada de 75 mg, durante a primeira semana de tratamento. Nos casos graves, esta dosagem pode ser aumentada para um máximo de 250 mg por dia. Logo que se registe uma melhoria acentuada, ajuste a dose diária para um nível de manutenção de aproximadamente 2-4 comprimidos de 25 mg ou 1 comprimido de libertação prolongada de 75 mg.

Crises de pânico, agorofobia:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg por dia. Dependendo do modo como a medicação é tolerada, aumentar a dose até à obtenção da resposta pretendida. A posologia diária necessária varia grandemente entre os doentes e situa-se entre 25 mg e 100 mg. Se necessário, poderá ser aumentada para 150 mg. Recomenda-se que o tratamento seja mantido durante, pelo menos, 6 meses e que a dose de manutenção seja lentamente reduzida durante este período.

Catalepsia associada a narcolépsia: Dose diária de 25-75 mg

Condições dolorosas crónicas:
A dosagem deve ser individualizada [10-150 mg/dia], devendo-se ter em conta a medicação analgésica concomitante (bem como a possibilidade de reduzir o uso dos analgésicos).

Doentes idosos:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg/dia. Aumentar gradualmente a posologia para um nível óptimo de 30-50 mg por dia, que deve ser alcançado após cerca de 10 dias e, seguidamente, mantida até ao final do tratamento.

Crianças e adolescentes: Síndromes obsessivo-compulsivas
A dose inicial é de 25 mg por dia e deve ser aumentada gradualmente (também dada em doses divididas) durante as primeiras 2 semanas, de acordo com a tolerância, até um máximo diário de 3 mg/kg ou 100 mg, dependendo do que for inferior. A partir daí, a dose pode ser aumentada gradualmente ao longo das semanas seguintes até um máximo diário de 3 mg/kg ou 200 mg, dependendo do que for inferior.

Enurese nocturna:
A dose diária inicial na criança, com idade entre 5-8 anos, é de 2-3 comprimidos revestidos de 10 mg; na criança com idade entre 9-12 anos, 1-2 comprimidos revestidos de 25 mg; na criança com menos de 12 anos de idade, 1-3 comprimidos revestidos de 25 mg. As doses mais elevadas devem ser utilizadas nos doentes que não respondem totalmente ao tratamento após uma semana. Os comprimidos revestidos devem ser, normalmente, administrados sob a forma de uma dose única após o jantar; as crianças cuja enurese ocorra no início da noite deverão tomar parte da dose antes do jantar (às 16
horas). Logo que a resposta pretendida seja alcançada, o tratamento deve ser mantido (durante 1-3 meses) e a dose gradualmente reduzida.

Não se dispõe de experiência no tratamento de crianças com idade inferior a 5 anos.

4.3. Contra-indicações

-Hipersensibilidade à clomipramina ou a qualquer um dos excipientes, ou sensibilidade cruzada aos antidepressivos tricíclicos do grupo das dibenzazepinas.

-Anafranil não deve ser administrado em combinação com, ou no período de 14 dias antes ou após tratamento com um inibidor da MAO (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). O tratamento concomitante com inibidores selectivos, reversíveis, da MAO-A, tais como a moclobemida, está igualmente contra-indicado.
-Enfarte do miocárdio recente.
-Síndrome congénita do intervalo QT prolongado.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com os suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outros distúrbios psiquiátricos para os quais o Anafranil é prescrito podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.
Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de
uma monotorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamento relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.

Risco de suicídio
O risco de suicídio é inerente a depressões variadas e pode persistir até ocorrer remissão significativa. Os doentes com perturbações depressivas, tanto adultos como crianças, podem sofrer um agravamento da depressão e/ ou de comportamentos suicida ou de outros sintomas do foro psiquiátrico que estejam a ser tratados com medicação antidepressiva. Em estudos de curta duração em crianças e adolescentes com perturbações depressivas e outras perturbações do foro psiquiátrico, os antidepressivos aumentaram o risco da ocorrência de comportamentos suicidas.

Todos os doentes tratados com Anafranil para qualquer das indicações devem ser vigiados de perto para o agravamento clínico, comportamento suicida, e outros sintomas do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis»), especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na altura da alteração da posologia.

Nestes doentes deve-se considerar uma alteração do regime terapêutico, incluindo a possibilidade de interromper o tratamento, em especial se estas alterações forem graves, se existir on set súbito ou se o doente não apresentava estes sintomas anteriormente (ver a Descontinuação do tratamento na secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»).

As famílias e os prestadores de cuidados de saúde tanto de crianças como dos doentes adultos tratados com antidepressivos tanto para indicações psiquiátricas como não-psiquiátricas, devem ser alertados para a necessidade de monitorizar os doentes para o aparecimento de qualquer outro sintoma do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», bem como para o aparecimento de comportamentos suicidas e relatar imediatamente esses sintomas aos prestadores de cuidados de saúde.

Anafranil deve ser prescrito na menor quantidade de comprimidos e facilitar uma utilização correcta por parte do doente, de modo a reduzir o risco de sobredosagem. A associação de Anafranil com mortes por sobredosagem é reputadamente inferior à observada com outros antidepressivos tricíclicos.

Outros efeitos psiquiátricos
Muitos doentes com crises de pânico apresentam sintomas de ansiedade mais acentuados no início do tratamento com Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia”). Este aumento inicial paradoxal da ansiedade é mais pronunciado durante os primeiros dias do tratamento, desaparecendo geralmente ao fim de duas semanas.
Tem-se observado, ocasionalmente, activação da psicose nos doentes com esquizofrenia tratados com antidepressivos tricíclicos.

Têm sido igualmente referidos episódios hipomaníacos ou maníacos durante a fase depressiva de doentes com perturbações afectivas cíclicas tratados com antidepressivos tricíclicos. Nestes casos, poderá ser necessário reduzir a dosagem de Anafranil, ou suspender o tratamento, administrando um agente antipsicótico. Após a resolução de tais episódios, a terapêutica com Anafranil pode ser retomada, se necessário.

Nos doentes idosos ou com predisposição, os antidepressivos tricíclicos podem induzir psicoses farmacogénicas (delírios), em especial durante a noite. Estes desaparecem alguns dias após a suspensão do fármaco.

Perturbações cardíacas e vasculares
Anafranil deve ser administrado com especial precaução em doentes com perturbações cardiovasculares, em especial nos doentes com insuficiência cardiovascular, perturbações da condução (por exemplo, bloqueio auriculoventricular de graus I e III), ou arritmias. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e do ECG nestes doentes, bem como nos doentes idosos.

Pode existir um risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes, particularmente em doses supra-terapêuticas ou concentrações plasmáticas supra-terapêuticas de clomipramina, tal como ocorre no caso de co-medicação com inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRS’s) ou inibidores da recaptação de serotonina ou noradrenérgica (IRSNa’s). Como tal, deve ser evitada a administração concomitante de medicamentos que possam causar acumulação de clomipramina. De igual modo, a administração concomitante de medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc deve ser evitada (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). Está estabelecido que a hipocaliemia é um factor de risco de prolongamento do intervalo QTc e de Torsades de Pointes. Como tal, a hipocaliemia deve ser tratada antes de se iniciar o tratamento com Anafranil e o Anafranil deve ser usado com precaução quando combinado com ISRS’s, IRSNa’s ou diuréticos (ver secção “4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Síndrome serotoninérgicas
Devido ao risco de toxicidade serotonérgica, é aconselhável a adesão às doses recomendadas e aumentar a dose com precaução se for co-administrado outro agente serotonérgico. A Síndrome da Serotonina, com sintomas tais como hiperpirexia, mioclónus, agitação, convulsões, delírio e coma, pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como ISRS’s, IRSNa’s, antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração e secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção»). Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.
Convulsões
Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos provocam uma redução do limiar convulsivo, pelo que Anafranil deve, consequentemente, ser utilizado com extrema precaução nos doentes com epilepsia e outros factores predisponentes, por exemplo, lesões cerebrais de etiologia diversa, uso concomitante de neurolépticos, síndrome de abstinência do álcool ou de fármacos com propriedades anticonvulsivantes (por exemplo, benzodiazepinas). A ocorrência de crises convulsivas é, aparentemente, dose-dependente, pelo que a dose diária total de Anafranil recomendada não deverá ser ultrapassada.

Tal como, com outros antidepressivos tricíclicos desta classe, a administração de Anafranil com terapêutica electroconvulsiva só deve ser efectuada sob supervisão cuidadosa.

Efeitos anticolinérgicos
Em virtude das suas propriedades anti-colinérgicas, Anafranil deve ser utilizado com precaução nos doentes com história de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de ângulo fechado ou retenção urinária (por exemplo, patologias da próstata).

A redução da secreção lacrimal e a acumulação de secreções mucóides devido às propriedades anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos pode provocar lesões no epitélio da córnea dos doentes que usam lentes de contacto.

Tratamento específico
Antes de iniciar o tratamento com Anafranil, recomenda-se proceder à medição da pressão arterial, uma vez que os doentes com hipotensão postural ou labilidade circulatória poderão sofrer uma redução da pressão arterial.

Recomenda-se precaução nos doentes com hipertiroidismo ou nos doentes tratados com preparados de tiróide, dada a possibilidade de toxicidade cardíaca.

Nos doentes com patologia hepática, recomenda-se proceder à monitorização dos níveis de enzimas hepáticas.

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com obstipação crónica. Os antidepressivos tricíclicos podem provocar ileus paralítico, em especial nos doentes idosos ou acamados.

Tem sido referido um aumento das cáries dentárias durante o tratamento prolongado com antidepressivos tricíclicos. Recomenda-se, consequentemente, proceder a exames dentários regulares durante o tratamento prolongado.

Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo, nas crianças e nos adolescentes, no respeitante ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.
Contagens dos glóbulos brancos
Embora só tenham sido referidos, com Anafranil, casos isolados de alterações das contagens de glóbulos brancos, recomenda-se proceder à monitorização dos hemogramas e dos sintomas como febre e odinofagia, em especial durante os primeiros meses do tratamento e durante o tratamento prolongado.

Anestesia
Antes de proceder a anestesia geral ou local, o anestesista deverá ser informado de que o doente se encontra em tratamento com Anafranil (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Interrupção do tratamento
A suspensão súbita do tratamento deve ser evitada devido a possíveis reacções adversas (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”). Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a medicação deve ser reduzida, tão rapidamente quanto possível, mas tendo em atenção que a interrupção súbita pode estar associada a certos sintomas (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», para ver a descrição dos riscos de interrupção de Anafranil).

Lactose ou Sacarose
Os comprimidos revestidos contêm lactose e sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, intolerância à fructose, e deficiência grave de lactase, insuficiência à sacarose-isomaltase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar comprimidos revestidos de Anafranil.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções relacionadas com a farmacodinâmica

Bloqueadores adrenérgicos neuronais:
Anafranil pode diminuir ou abolir os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina ou alfa-metildopa. Os doentes requerendo co-medicação para a hipertensão devem ser, consequentemente, submetidos a tratamento com um tipo diferente de agentes anti-hipertensores (por exemplo, vasodilatadores ou bloqueadores beta).

Agentes anticolinérgicos:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos destes fármacos (por exemplo, fenotiazina, agentes anti-parkinsónicos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) sobre o olho, sistema nervoso central, intestinos e bexiga.

Depressores do SNC:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos do álcool e de outras substâncias depressoras do sistema nervoso central (por exemplo, barbitúricos, benzodiazepinas, ou anestésicos gerais).
Diuréticos:
A co-medicação de Anafranil com diuréticos pode levar a hipocaliemia, a qual por sua vez aumenta o risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes. Como tal a hipocaliemia deve ser tratada antes da administração de Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia e método de administração” e secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Inibidores da MAO:
Não administrar Anafranil durante, pelo menos, duas semanas após a interrupção do tratamento com inibidores da MAO (há o risco de sintomas graves, nomeadamente de crises hipertensivas, e aqueles consistentes com a Síndrome da Serotonina, por exemplo hiperpirexia, mioclonias, crises convulsivas, delírio e coma). Esta situação é igualmente aplicável quando se administra um inibidor da MAO após tratamento prévio com Anafranil. Em ambas as instâncias, Anafranil ou o inibidor da MAO deverão ser inicialmente administrados em doses reduzidas, aumentadas gradualmente, procedendo-se à monitorização dos seus efeitos (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Há indícios sugestivos de que Anafranil pode ser administrado ao fim de um período mínimo de 24 horas após a administração de um inibidor da MAO-A reversível como, por exemplo, o moclobemida, embora o período de duas semanas de washout deva ser cumprido caso o inibidor da MAO-A seja administrado após o uso de Anafranil.

Inibidores selectivos da reabsorção da serotonina (SSRI):
A co-medicação com ISRS’s pode conduzir a efeitos aditivos sobre o sistema
serotoninérgico (ver agentes serotoninérgicos).

Agentes serotoninérgicos
A Síndrome da Serotonina pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS’s), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenérgica (IRSNa’s), antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 “Posologia e modo de administração” e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação». Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.

Fármacos simpaticomiméticos:
Anafranil pode potenciar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefedrina (por exemplo, anestésicos locais).

Interacções farmacocinéticas

Anafranil (clomipramina) é predominantemente eliminado através de metabolismo. A via primária de metabolismo é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina, seguida de hidroxilação e posterior conjugação tanto da N-desmetilclomipramina como do medicamento original. Vários citocromos P450 estão envolvidos na desmetilação, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e o CYP1A2. A eliminação de ambos os componentes activos é feita por hidroxilação e esta é catalisada
pelo CYP2D6.

A administração concomitante de inibidores do CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração de ambos os componentes activos, até 3 vezes em doentes com um fenótipo metabolizador extensivo da debrisoquina/esparteina, convertendo-os num fenótipo metabolizador fraco. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de clomipramina e diminua as de N-desmetilclomipramina, não afectando necessariamente a farmacologia global.

Os inibidores da MAO, que também são inibidores potentes de CYP2D6 in vivo, tais como a moclobemida, estão contra-indicados para co-administração com a clomipramina. (ver secção 4.3 “Contra-indicações”)
Os antiarrítmicos (tais como a quinidina e a propafenona) que são inibidores potentes de CYP2D6, não devem ser usados em combinação com antidepressivos tricíclicos. Os ISRS’s que são inibidores de CYP2D6, tais como a fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo o CYP1A2 e CYP2C19 (por exemplo, fluvoxamina) também podem aumentar as concentrações plasmáticas de clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de clomipramina no estado estacionário aumentaram em 4 vezes com a co-administração de fluvoxamina (a N-desmetilclomipramina aumentou 2 vezes). (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração» e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»). A co-medicação com neurolépticos (por exemplo, fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados dos antidepressivos tricíclicos, um limiar de convulsões diminuído e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
A co-administração com o antagonista dos receptores de histamina (H2), cimetidina (um inibidor de várias enzimas do P450, incluindo CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas dos antidepressivos tricíclicos cuja dose deve, como tal, ser reduzida.
Não foi documentada uma interacção entre a utilização crónica de contraceptivos orais (15 ou 30 mg diários de etinil estradiol) e Anafranil (25 mg). Não se conhece que os estrogénios sejam inibidores do CYP2D6, a principal enzima envolvida na depuração da clomipramina e, como tal, não se espera uma interacção. Embora, em alguns casos com doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e o antidepressivo tricíclico imipramina, tenham sido notados efeitos indesejáveis e resposta terapêutica aumentados, não é clara a relevância destes casos para a clomipramina e regimes de doses mais baixas de estrogénios. É recomendada a monitorização da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos em regimes de doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e podem ser necessários ajustes da dose.
O metilfenidato também pode aumentar as concentrações dos antidepressivos tricíclicos inibindo potencialmente o seu metabolismo e poderá ser necessária uma redução da dose do antidepressivo tricíclico.
Alguns antidepressivos tricíclicos podem potenciar o efeito anticoagulante dos medicamentos cumarínicos, tais como a varfarina, e isto pode acontecer através da inibição do seu metabolismo (CYP2C19). Não existe evidência da capacidade da clomipramina para inibir o metabolismo dos anticoagulantes, tais como varfarina, no entanto, para esta classe de medicamentos, recomenda-se a monitorização cuidadosa da protrombina plasmática.

A administração concomitante de medicamentos que se sabe induzirem enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia do Anafranil.
Os indutores de CYP3A e CYP2C, tais como a rifampicina ou anticonvulsivantes (por exemplo, barbituratos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir as concentrações de clomipramina.
Indutores conhecidos de CYP1A2 (por exemplo, nicotina/componentes do fumo do tabaco) diminuem as concentrações plasmáticas dos medicamentos tricíclicos. Em fumadores de cigarros, as concentrações plasmáticas da clomipramina no estado estacionário diminuíram em 2 vezes comparados com não fumadores (sem alteração da N-desmetilclomipramina).

A clomipramina também é um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da actividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e, como tal, pode causar concentrações aumentadas de compostos co-administrados que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.

4.6.Gravidez e aleitamento

Gravidez
A experiência com Anafranil na gravidez é limitada. Uma vez que há referências a casos isolados de uma possível ligação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e efeitos indesejados sobre o feto (perturbações do desenvolvimento), o tratamento com Anafranil deve ser evitado durante a gravidez, excepto em caso de os benefícios previstos justificarem os potenciais riscos para o feto.

Os recém-nascidos cujas mães tenham sido submetidas a tratamento com antidepressivos tricíclicos até ao termo apresentaram sintomas de abstinência do fármaco, nomeadamente dispneia, letargia, cólicas, irritabilidade, hipotensão ou hipertensão e tremores/espasmos/convulsões, durante as primeiras horas ou dias. Para evitar tais sintomas, dever-se-á proceder, se possível, ao desmame gradual de Anafranil, pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o termo da gravidez.

Aleitamento
Uma vez que o princípio activo passa ao leite materno, o tratamento com Anafranil deve ser gradualmente retirado, ou deve-se proceder ao desmame da criança, caso a doente se encontre a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes tratados com Anafranil devem ser advertidos de que podem ocorrer visão desfocada, sonolência e outros sintomas do SNC (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”), pelo que, nesse caso, deverão abster-se de conduzir, usar máquinas ou executar qualquer acção que possa requerer atenção. Os doentes devem ser igualmente advertidos de que o álcool ou outros fármacos podem potenciar estes efeitos (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

4.8.Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis são geralmente de carácter ligeiro e passageiro, desaparecendo com a continuação do tratamento ou com uma redução da dosagem. Estes efeitos nem sempre apresentam correlação com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dose. É, frequentemente, difícil distinguir determinados efeitos indesejados de sintomas de depressão tais como fadiga, perturbações do sono, agitação, ansiedade, obstipação e xerostomia.

Caso ocorram reacções adversas neurológicas ou psicológicas graves, dever-se-á proceder à suspensão do tratamento com Anafranil.

Os doentes idosos são particularmente sensíveis a efeitos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos ou cardiovasculares. A sua capacidade de metabolizar ou eliminar os fármacos poderá encontrar-se diminuída, o que aumenta o risco de obter concentrações plasmáticas elevadas com as doses terapêuticas.

Reacções adversas
As reacções adversas foram classificadas, de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100, < 1/10), pouco frequentes (> 1/1,000, < 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000), muito raras (< 1/10,000), incluindo casos isolados.

Sistema nervoso central Efeitos psíquicos
Muito comuns: sonolência, fadiga, agitação, aumento do apetite Comuns: confusão, desorientação, alucinações (em particular nos doentes idosos e nos doentes com doença de Parkinson), estados de ansiedade, agitação, perturbações do sono, mania, hipomania, agressividade, perturbações da memória, despersonalização, agravamento de depressão, dificuldade de concentração, insónias, pesadelos, bocejo. Pouco comuns: activação dos sintomas psicóticos.
Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com Anafranil ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). A frequência não é conhecida.

Efeitos neurológicos
Muito comuns: tonturas, tremores, cefaleias, mioclonias.
Comuns: delírio, perturbações da fala, parestesias, fraqueza muscular, hipertonia muscular.
Pouco comuns: convulsões, ataxia.
Muito raros: alterações do ECG, hiperpirexia, síndrome neuroléptica maligna. Efeitos anticolinérgicos
Muito comuns: xerostomia, hipersudorése, obstipação, perturbações da acomodação visual, visão desfocada, perturbações da micção. Comuns: afrontamentos, midríase. Muito raros: glaucoma, retenção urinária.

Sistema cardiovascular
Comuns: taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações irrelevantes do ECG (por exemplo, alterações da ST e T) em doentes com perfil cardíaco normal. Pouco comuns: arritmias, aumento da pressão arterial.
Muito raros: perturbações da condução (por exemplo, alargamento do complexo QRS, prolongamento do intervalo QT. Alterações do PQ, bloqueio de ramo, Torsades de Pointes, particularmente em doentes com hipocaliemia).

Tracto gastrointestinal Muito comuns: náuseas.
Comuns: vómitos, perturbações abdominais, diarreia, anorexia. Fígado
Comuns: elevação das transaminases. Muito raros: hepatite com ou sem icterícia.

Pele
Comuns: reacções alérgicas cutâneas (exantema cutâneo, urticária), fotossensibilidade, prurido.
Muito raros: edema (local ou generalizado), queda de cabelo. Sistema endócrino e metabolismo
Muito comuns: ganhos ponderais, perturbações da líbido e da potência sexual. Comuns: galactorreia, aumento do volume mamário.
Muito raros: SIADH (síndrome da secreção inadequada da hormona antidiurética).

Hipersensibilidade
Muito raros: alveolite alérgica (pneumonite) com ou sem eosinofilia, reacções anafilácticas/anafilactóides sistémicas, incluindo hipotensão.

Sangue
Muito raros: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura. Órgãos dos sentidos
Comuns: perturbações do paladar, acufenos. Sintomas relativos à interrupção do tratamento
Os sintomas que se seguem ocorrem comummente após a suspensão súbita do tratamento ou redução súbita da dose: náuseas, vómitos, dores abdominais, diarreia, insónias, cefaleias, nervosismo e ansiedade ver secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação».

4.9.Sobredosagem

Os sinais e sintomas de sobredosagem com Anafranil são semelhantes aos referidos com outros antidepressivos tricíclicos. As principais complicações incluem anomalias cardíacas e perturbações neurológicas. Na criança, a ingestão acidental, qualquer que seja a quantidade, deve ser considerada como grave e potencialmente fatal.

Sinais e sintomas
Os sintomas aparecem geralmente no período de 4 horas após a ingestão e atingem a sua gravidade máxima após 24 horas. Devido à absorção retardada (efeito anticolinérgico), semi-vida prolongada e circulação entero-hepática do fármaco, o doente poderá estar em risco durante um período de até 4-6 dias.

Poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas: Sistema nervoso central
Sonolência, estupor, coma, ataxia, desassossego, agitação, potenciação dos reflexos, rigidez muscular e movimentos coreatetóides, convulsões. Adicionalmente, podem ser observados sintomas consistentes com Síndrome da Serotonina (por exemplo, hiperpirexia, mioclónus, delírio e coma).

Sistema cardiovascular
Hipotensão, taquicardia, arritmias, prolongamento do intervalo QT e arritmias incluindo torsades de pointes, perturbações da condução, choque, insuficiência cardíaca; em casos muito raros, paragem cardíaca.
Poderão ainda ocorrer depressão respiratória, cianose, vómitos, febre, midríase, hipersudorese e oligúria ou anúria.

Tratamento
Não existe um antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.
Todos os indivíduos em que haja suspeita de sobredosagem com Anafranil, em especial as crianças, devem ser hospitalizados e mantidos sob monitorização cuidadosa durante, pelo menos, 72 horas.

Proceder a lavagem gástrica ou indução do vómito logo que possível se o doente estiver consciente. Se o doente não estiver consciente, deve proteger-se as vias respiratórias por meio de tubo endotraqueal com “cuf” insuflado antes do início da lavagem, e não induzir o vómito. Estas medidas estão recomendadas por um período de até 12 horas, ou mesmo mais, após a sobredosagem, uma vez que o efeito anti-colinérgico do fármaco pode retardar o esvaziamento gástrico. A administração de carvão activado poderá ajudar a reduzir a absorção do fármaco.

O tratamento dos sintomas baseia-se nos modernos métodos de cuidados intensivos, com monitorização contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e electrólitos; se necessário, dever-se-ão instaurar medidas de emergência tais como terapêutica anti-convulsivante, respiração artificial e ressuscitação. Dado ter sido referido que a fisostigmina pode induzir bradicardia, assistolia e convulsões graves, o seu uso não está recomendado nos casos de sobredosagem com Anafranil. A hemodiálise ou diálise peritoneal são ineficazes em virtude das reduzidas concentrações de clomipramina no plasma.

5.Propriedades Farmacológicas Do ANAFRANIL
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores

Código ATC:N06AA04

Mecanismo de acção
Crê-se que a actividade terapêutica de Anafranil se baseia na sua capacidade de inibir a reabsorção neuronal da noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) libertadas na fenda sináptica, sendo a inibição da reabsorção da 5-HT a actividade mais importante.

Anafranil apresenta ainda um largo espectro de acção farmacológica, que inclui propriedades alfa1-adrenolíticas, anticolinérgicas, anti-histamínicas e anti-serotoninérgicas (bloqueio do receptor da 5-HT).

Efeitos farmacodinâmicos
Anafranil actua sobre a síndrome depressiva como um todo, em especial, sobre características típicas como o retardamento psicomotor, humor depressivo e ansiedade. A resposta clínica ocorre geralmente após 2-3 semanas de tratamento. Anafranil exerce igualmente um efeito específico distinto dos seus efeitos antidepressivos sobre a perturbação obsessivo-compulsiva.
Na dor crónica, com ou sem causas somáticas, Anafranil actua provavelmente facilitando a neurotransmissão da serotonina e noradrenalina.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A clomipramina é completamente absorvida do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade sistémica da clomipramina inalterada sofre uma redução de aproximadamente 50% pelo metabolismo de primeira passagem hepática, para o metabolito activo N-desmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina não é grandemente afectada pela ingestão de alimentos. Poderá verificar-se, unicamente, um ligeiro atraso do início da absorção, com o consequente prolongamento do tempo até ao pico. Os comprimidos revestidos, comprimidos de libertação prolongada e as cápsulas são bioequivalentes no que se refere à quantidade absorvida.

Durante a administração oral de doses constantes de Anafranil, as concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, da clomipramina apresentam uma grande variabilidade entre doentes. A dose de 75 mg/dia, administrada sob a forma de comprimidos revestidos de 25 mg 3 x dia ou como comprimidos de libertação prolongada de 75 mg 1 x dia, produz concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio que variam entre 20 e 175 ng/ml.

As concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, do metabolito activo desmetilclomipramina seguem um padrão semelhante. Contudo, na dose de 75 mg de Anafranil por dia, estas concentrações são 40-85% superiores às de clomipramina.

Distribuição
A clomipramina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97,6%. O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 12 a 17 l/kg de peso corporal. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente iguais a 2 % da concentração plasmática. A clomipramina passa ao leite materno, atingindo concentrações semelhantes às obtidas no plasma.

B iotransformação
A via primária do metabolismo da clomipramina é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A clomipramina e a desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidroxi-desmetilclomipramina. A actividade dos metabolitos 8-hidroxi não está definida in vivo. A clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ainda ser desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os metabolitos 2 e 8-hidroxi são excretados primariamente como glucuronidos na urina. A eliminação dos componentes activos, clomipramina e N-desmetilclomipramina, por formação de 2 e 8-hidroxi clomipramina é catalisada pelo
CYP2D6.
Eliminação
A clomipramina é eliminada do sangue com uma semi-vida média de 21 horas (variação 12-36 horas); a desmetilclomipramina apresenta uma semi-vida de 36 horas.

Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados sob a forma de conjugados hidrossolúveis na urina, sendo cerca de um terço excretados nas fezes. A quantidade de clomipramina e desmetilclomipramina excretada na urina sob a forma inalterada é de aproximadamente 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.

Características nos doentes
Nos doentes idosos, dada a depuração metabólica reduzida, as concentrações plasmáticas de clomipramina são, qualquer que seja a dose administrada, superiores às observadas nos doentes mais jovens. Os efeitos da insuficiência hepática e renal sobre a farmacocinética da clomipramina não foram, ainda, devidamente determinados.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Com base nos dados experimentais disponíveis, Anafranil não apresenta quaisquer efeitos mutagénicos, carcinogénicos ou teratogénicos.

6.Informações Farmacêuticas Do ANAFRANIL

6.1.Lista dos excipientes

Comprimidos revestidos: lactose mono-hidratada (10 mg), lactose (25 mg), estearato de magnésio, amido de milho, hipromelose, sílica coloidal anidra, copolividona, celulose microcristalina, dióxido de titânio (E171), amarelo 15093 Anstead, polietilenoglicol 8000, povidona, sacarose e talco. Os comprimidos revestidos de 25 mg contêm ainda glicerina 85% e ácido esteárico.

Comprimidos de libertação prolongada: sílica coloidal anidra; hidrogenofosfato de cálcio, estearato de cálcio; eudragit ED; talco; hipromelose; óxido de ferro vermelho (E172); óleo de rícino polioxil hidrogenado 40 e dióxido de titânio (E171).

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
5 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25 C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidos a 10 mg e 25 mg: acondicionados em blisters de PVC/PE/PVDC e folha de alumínio. Os comprimidos revestidos a 10 mg também podem ser acondicionados em blisters de PVC e folha de alumínio. Comprimidos de libertação prolongada a 75 mg: acondicionados em blisters de
PVC/PE/PVDC e folha de alumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser deglutidos inteiros.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260
9000-082 Funchal
Madeira
Anafranil 10 mg:
N° de registo: 9276154 – 20 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375184 – 20 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9276162 – 60 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375283 – 60 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 4621199 – 10 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375085 – 10 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.

8.Números de Autorização de Introdução no Mercado

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de
Anafranil 25 mg:
N° de registo: 9276147 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 25 mg, blisters de
PVC/Alumínio.

Anafranil 75 mg:
N° de registo: 9625806 – 30 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9625814 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Anafranil 10 mg e Anafranil 25 mg
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 1970
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004

Anafranil 75 mg
Data da primeira autorização: 15 de Outubro de 1985
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004

10.Data da Revisão do Texto
31-10-2008