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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LESCOL XL

1. NOME DO MEDICAMENTO
Lescol XL, 80 mg, comprimidos de libertação prolongada.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LESCOL XL
Substância activa: [R*, S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1 -metiletil)-1 H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoato (fluvastatina sódica)

Um comprimido de libertação prolongada de Lescol XL contém 84,24 mg de fluvastatina sódica equivalente a 80 mg de fluvastatina base.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LESCOL XL
Comprimidos de libertação prolongada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LESCOL XL
4.1 Indicações terapêuticas
O Lescol XL está indicado como adjuvante da dieta na redução dos níveis elevados de colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (colesterol-LDL), apolipoproteína B (apo-B) e triglicéridos e no aumento do colesterol das lipoproteínas de alta densidade (colesterol-HDL) em doentes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista primárias (Tipos IIa e IIb de Fredrickson).

O Lescol XL está indicado para retardar a progressão da aterosclerose das artérias coronárias em doentes com hipercolesterolemia primária, incluindo as formas ligeiras, e doença cardíaca coronária.

O Lescol XL está também indicado na prevenção secundária de efeitos adversos cardíacos maiores (morte cardíaca, enfarte do miocárdio não fatal e revascularização coronária) em doentes com doença cardíaca coronária após cateterismo coronário.

4.2 Posologia e modo de administração
Posologia para adultos
Antes de iniciar o tratamento com Lescol XL o doente deve ser submetido a uma dieta padrão de redução do colesterol que deve manter-se durante o tratamento.
A dose inicial recomendada é de 40 mg (1 cápsula de Lescol 40 mg) ou 80 mg (1 comprimido de Lescol XL 80 mg ou duas cápsulas de Lescol 40 mg) uma vez por dia. A dose de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de Lescol 20 mg) pode ser adequada em casos ligeiros. As doses iniciais devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de colesterol-LDL e com o objectivo terapêutico a atingir.

Em doentes com doença cardíaca coronária após cateterismo coronário a dose adequada é de 80 mg por dia.

Lescol XL pode ser administrado como uma dose única em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água. O efeito hipolipemiante máximo com uma dada dose do fármaco é obtido em 4 semanas. As doses devem ser ajustadas de acordo com a resposta do doente e os ajustamentos posológicos devem ser realizados em intervalos de 4 semanas ou mais. O efeito terapêutico de Lescol XL mantém-se com a administração prolongada.

Lescol XL é eficaz em monoterapia. Existem dados que suportam a eficácia e a segurança da fluvastatina em combinação com ácido nicotínico, colestiramina ou fibratos (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras).

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica Antes do início do tratamento com Lescol em crianças e adolescentes com 9 ou mais anos de idade que sofram de hipercolesterolemia familiar heterozigótica, o doente deve ser submetido a uma dieta padrão de redução do colesterol, que deve ser mantida durante o tratamento.

A dose inicial recomendada é de 40 mg (1 cápsula de Lescol 40 mg) ou 80 mg (1 comprimido de libertação prolongada de Lescol XL) uma vez por dia. A dose de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de Lescol 20 mg) pode ser adequada em casos ligeiros. As doses iniciais devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de colesterol-LDL e com o objectivo terapêutico a atingir.

O uso da fluvastatina em combinação com o ácido nicotínico, colestiramina, ou fibratos em crianças e adolescentes não foi estudado.

Doentes com insuficiência da função renal
A fluvastatina é depurada pelo fígado sendo excretados pela urina menos de 6 % da dose administrada. A farmacocinética da fluvastatina permanece inalterada em doentes com insuficiência renal ligeira a grave. Não são assim necessários ajustamentos posológicos nestes doentes.

Doentes com insuficiência da função hepática
Lescol XL está contra-indicado em doentes com doença hepática activa ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases séricas (ver secção 4.3 e secção 4.4).
Idosos
Nos estudos clínicos com Lescol XL foram demonstradas a eficácia e a tolerabilidade em grupos etários acima e abaixo de 65 anos. No grupo dos idosos (>65 anos), verificou-se um aumento da resposta ao tratamento e não houve evidência de redução da tolerabilidade. Por conseguinte, não são necessários ajustamentos posológicos com base na idade.

4.3 Contra-indicações
Lescol XL é contra-indicado:
-em doentes com hipersensibilidade conhecida à fluvastatina ou a qualquer um dos excipientes.
-em doentes com doença hepática activa ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases séricas; colestase. -distúrbios miopáticos.
-durante a gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Função Hepática
Tal como com outros fármacos hipolipemiantes, recomenda-se que sejam realizadas provas de função hepática antes do início do tratamento, e 12 semanas após o início do tratamento ou aumento da dose e periodicamente depois disso, em todos os doentes. Se um aumento da aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase exceder 3 vezes o limite superior do normal e persistir, o tratamento deve ser interrompido. Em casos muito raros foi observada a ocorrência de hepatite possivelmente relacionada com o fármaco, que regrediu com a interrupção do tratamento.

Deve ser tida precaução quando Lescol XL é administrado a doentes com antecedentes de doença hepática ou elevada ingestão de álcool.

Músculo Esquelético
Com a fluvastatina casos de miopatia foram relatados raramente, enquanto que casos de miosite e de rabdomiólise foram relatados muito raramente. Em doentes com mialgias difusas não explicadas, sensibilidade muscular ou fraqueza muscular e/ou um aumento acentuado dos valores da creatinina cinase (CK), terão de ser consideradas miopatia, miosite ou rabdomiólise. Os doentes devem assim ser aconselhados a comunicar imediatamente dores musculares não explicadas, sensibilidade muscular ou fraqueza muscular, em particular se acompanhados de febre ou mal estar.

Determinação da creatinina cinase:
Não existe evidência actual para requerer a monitorização por rotina da creatinina cinase total no plasma ou de outros níveis de enzimas musculares nos doentes assintomáticos a tomar estatinas. Se a creatinina cinase tiver de ser medida, a determinação não deve ser efectuada após exercício violento ou na presença de alguma
causa alternativa plausível de aumentar a CK, já que isto dificulta a interpretação dos valores.

Antes do tratamento:
Tal como com todas as outras estatinas, os médicos devem prescrever fluvastatina com cuidado em doentes com factores de predisposição para rabdomiólise e suas complicações. Antes de iniciar o tratamento com fluvastatina o nível de creatinina cinase deve ser determinado nas seguintes situações:

Insuficiência renal Hipotiroidismo
Antecedentes pessoais ou familiares de perturbações musculares hereditárias Antecedentes de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato Abuso de álcool
Nos idosos (idade > 70 anos), a necessidade de tal determinação deve ser considerada, de acordo com a presença de outros factores de predisposição para rabdomiólise.

Nestas situações, o risco do tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício e é recomendada monitorização clínica. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5xULN), devem ser novamente determinados 5 a 7 dias mais tarde para confirmar os resultados. Se os níveis basais de CK ainda estiverem significativamente elevados (> 5xULN), o tratamento não deve ser iniciado.

Durante o tratamento:
Se ocorrerem sintomas musculares como dor, fraqueza ou cãibras em doentes a tomar fluvastatina, os seus níveis de CK devem ser medidos. O tratamento deve ser interrompido se se verificar que estes níveis estão significativamente elevados (> 5xULN).
Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CK estejam elevados < 5xULN, deve ser considerada a interrupção do tratamento.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode então ser considerada a reintrodução da fluvastatina ou de outra estatina na dose mais baixa e sob monitorização cuidadosa.

Foi observado risco aumentado de miopatia em doentes medicados com fármacos imunossupressores (incluíndo a ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico ou eritromicina juntamente com outros inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, em ensaios clínicos com doentes tratados com fluvastatina em combinação com ácido nicotínico, fibratos ou ciclosporina, não foi observada miopatia. Após a comercialização foram reportados casos isolados de miopatia durante a administração concomitante de fluvastatina com ciclosporina e fluvastatina com colchicina. Lescol XL deve ser usado com precaução em doentes a receber esta medicação concomitante (ver secção 4.5 ).
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Não há dados disponíveis sobre a utilização de fluvastatina em doentes com uma situação rara conhecida como hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica Nos doentes com idade inferior a 18 anos, a eficácia e segurança não foram estudadas em períodos de tratamento superiores a 2 anos. Não existem dados disponíveis acerca da maturação física, intelectual e sexual em períodos de tratamento prolongado. Não foi estabelecida a eficácia a longo termo da terapêutica com Lescol na infância para reduzir a morbilidade e mortalidade no estado adulto (ver secção 5.1).

A fluvastatina só foi estudada em crianças com 9 ou mais anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (ver secção 5.1). No caso de crianças pré-pubertais, devido ao facto da experiência ser limitada neste grupo, os potenciais riscos e benefícios devem ser avaliados cuidadosamente antes de se iniciar o tratamento.

Precauções adicionais
Os resultados clínicos não indicam qualquer efeito adverso da fluvastatina ao nível do cristalino do Homem. Porém, tal como com outros compostos desta classe, foram observados casos isolados de opacidade do cristalino num estudo em cães. Por este motivo recomenda-se a realização de um exame oftalmológico antes do início do tratamento com fluvastatina, tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o qual deve ser repetido anualmente.

Em casos raros a administração de inibidores da HMG-CoA redutase pode estar associada a distúrbios da potência sexual. Até à data os resultados clínicos não evidenciaram nenhum efeito deste tipo com a fluvastatina.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacção com alimentos
Não existem diferenças aparentes nos efeitos hipolipemiantes da fluvastatina quando administrada com a refeição da noite ou 4 horas após a refeição da noite. Com base na ausência de interacção da fluvastatina com outros substratos do CYP3A4, não é expectável que a fluvastatina interaja com o sumo de toranja.

Interacções medicamentosas

Efeito de outros fármacos sobre a fluvastatina Sequestrantes dos ácidos biliares
A fluvastatina deve ser administrada pelo menos 4 horas após a resina (ex: colestiramina) para evitar uma interacção significativa devida à ligação da resina ao fármaco.

Derivados do ácido fíbrico (fibratos) e niacina (ácido nicotínico)
A administração concomitante de fluvastatina com bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato ou niacina (ácido nicotínico) não tem efeito clinicamente significativo na biodisponibilidade da fluvastatina ou do outro agente hipolipemiante. No entanto, uma vez que foi observado um risco aumentado de miopatia em doentes a receber outros inibidores da HMG-CoA redutase concomitantemente com qualquer destas moléculas, estas associações devem ser usadas com precaução (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Itraconazol e eritromicina
A administração concomitante de fluvastatina com os potentes inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazol e eritromicina tem efeitos mínimos na biodisponibilidade da fluvastatina. Dado o envolvimento mínimo desta enzima no metabolismo da fluvastatina, não é de esperar que outros inibidores do CYP 3A4 (ex. cetoconazol, ciclosporina) alterem a biodisponibilidade da fluvastatina.

Fluconazol
A administração de fluvastatina a voluntários saudáveis previamente tratados com fluconazol (inibidor do CYP 2C9) resultou num aumento da exposição e das concentrações-pico de fluvastatina em cerca de 84% e 44%. Ainda que não exista evidência clínica de que o perfil de segurança da fluvastatina foi alterado em doentes previamente tratados com fluconazol durante 4 dias, deve ter-se precaução quando se administra fluvastatina concomitantemente com fluconazol.

Ciclosporina
Estudos em doentes transplantados renais indicam que a biodisponibilidade da fluvastatina (até 40 mg/dia) não se eleva de forma clinicamente significativa em doentes em regimes estáveis de ciclosporina. Não foi observado qualquer efeito da fluvastatina (dose máxima 40 mg/dia) nos níveis sanguíneos de ciclosporina durante a administração concomitante. Os resultados de um outro estudo em que Lescol XL foi administrado a doentes transplantados renais medicados com um regime estável de ciclosporina mostrou que a exposição à fluvastatina (AUC) e a concentração máxima (Cmax) foram aumentadas em 2 vezes comparativamente com dados históricos em voluntários saudáveis. Ainda que estes aumentos dos níveis de fluvastatina não tenham sido clinicamente significativos, a combinação com ciclosporina deve ser usada com precaução (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Rifampicina
A administração de fluvastatina a voluntários saudáveis previamente tratados com rifampicina resultou numa redução da biodisponibilidade da fluvastatina de cerca de 50%. Apesar de actualmente não existir evidência clínica de que a eficácia da fluvastatina na redução dos níveis lipídicos seja alterada em doentes submetidos a terapêutica prolongada com rifampicina (ex. tratamento da tuberculose), deve ser efectuado um ajustamento posológico adequado da fluvastatina, de forma a assegurar uma redução satisfatória dos níveis lipídicos.
Antagonistas dos receptores H2 da histamina e inibidores da bomba de protões A administração concomitante de fluvastatina com cimetidina, ranitidina ou omeprazol resulta num aumento da biodisponibilidade da fluvastatina que não tem relevância clínica. Embora não tenham sido realizados estudos de interacção adicionais, não é de esperar que outros antagonistas dos receptores H2/inibidores da bomba de protões alterem a biodisponibilidade da fluvastatina.

Fenitoína
O efeito mínimo da fenitoína na farmacocinética da fluvastatina indica que não é necessário ajustamento posológico da fluvastatina quando administrada concomitantemente com a fenitoína.

Agentes cardiovasculares
Não ocorrem interacções farmacocinéticas clinicamente significativas quando a fluvastatina é administrada concomitantemente com propranolol, digoxina, losartan ou amlodipina. Com base nos resultados de farmacocinética, não é necessária monitorização nem ajustamentos posológicos quando a fluvastatina é administrada concomitantemente com estes agentes.

Efeitos da fluvastatina sobre outros fármacos

Ciclosporina
Tanto Lescol (40mg) como Lescol XL (80mg) não tiveram efeito sobre a biodisponibilidade da ciclosporina quando administrados concomitantemente com esta (ver também: Efeitos de outros fármacos sobre a fluvastatina).

Colchicinas
Não existe informação disponível acerca da interacção farmacocinética entre a fluvastatina e a colchicina. No entanto, foram reportados anedoticamente casos de miotoxicidade, incluindo dor muscular, fraqueza e rabdomiólise com a administração concomitante com a colchicina.

Varfarina e outros derivados cumarínicos
Em voluntários saudáveis a utilização de fluvastatina e varfarina (dose única) não influenciou negativamente os níveis plasmáticos da varfarina e os tempos de protrombina em comparação com a varfarina isolada. No entanto, foram relatados, muito raramente, casos isolados de tempos de protrombina aumentados e/ou episódios de hemorragias em doentes tratados concomitantemente com fluvastatina e varfarina ou outros derivados cumarínicos. Recomenda-se que os tempos de protrombina sejam monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com fluvastatina ou se altera a posologia em doentes medicados com varfarina ou outros derivados cumarínicos.

Agentes antidiabéticos orais
Em doentes tratados com sulfonilureias orais (glibenclamida, tolbutamida) para o tratamento de diabetes mellitus não insulino-dependente (tipo 2) (DMNID), a administração de fluvastatina não levou a alterações clinicamente significativas no controlo da glicémia.

Em doentes com DMNID tratados com glibenclamida (n=32), a administração de fluvastatina (40mg duas vezes por dia durante 14 dias) aumentou a média de Cmax, AUC e t1/2 de glibenclamida em aproximadamente 50%, 69% e 121%, respectivamente. A glibenclamida (5 a 20 mg por dia) aumentou os valores médios de Cmax e AUC da fluvastatina em 44% e 51% respectivamente. Neste estudo não se registaram alterações nos níveis de glucose, insulina e péptido C. No entanto, os doentes com terapêutica concomitante com glibenclamida (gliburida) e fluvastatina devem continuar a ser apropriadamente monitorizados quando a sua dose de fluvastatina é aumentada para 80 mg por dia.

Os inibidores do CYP 2C9 podem interferir no metabolismo da fluvastatina. Como consequência, os doentes a receber concomitantemente fluvastatina e inibidores do CYP 2C9 devem ser monitorizados.

4.6 Gravidez e aleitamento
(ver secção 4.3)
Gravidez
Uma vez que os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a síntese de colesterol e, possivelmente, de outras substâncias biologicamente activas derivadas do colesterol, eles podem ser nocivos para o feto quando administrados a mulheres grávidas. Por este motivo, Lescol XL está contra-indicados durante a gravidez.
As mulheres em idade fértil devem utilizar precauções contraceptivas efectivas. Se uma mulher engravidar enquanto está a tomar Lescol XL, o tratamento deve ser interrompido.

Aleitamento
Lescol XL está contra-indicado em mães a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existe informação sobre possíveis efeitos da fluvastatina na capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas estão indicadas por estimativas de frequência, as mais frequentes em primeiro lugar, de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (> 1/10); frequentes >1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis). Dentro de cada categoria de frequência, as reacções adversas estão organizadas por ordem decrescente de gravidade.
As reacções adversas medicamentosas relatadas com mais frequência são sintomatologia gastrointestinal menor, insónias e dores de cabeça.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: trombocitopénia

Doenças do sistema imunitário Muitro raros: reacção anafilática

Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: insónia

Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias
Muito raros: parestesias, disestesias, hipoestesia, que também se sabe estarem associadas com as desordens hiperlipidémicas subjacentes.

Vasculopatias Muito raros: vasculite

Doenças gastrointestinais Frequentes: dispepsia, dor abdominal, náuseas Muito raros: pancreatite

Afecções hepatobiliares Muito raros: hepatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Raros: reacções de hipersensibilidade (por exemplo eritema, urticária) Muito raros: outras reacções cutâneas (por exemplo eczema, dermatite, exantema bolhoso), edema facial, angioedema

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Raros: mialgia, fraqueza muscular, miopatia
Muito raros: rabdomiólise, miosite e reacções do tipo lúpus eritematoso Exames complementares de diagnóstico
Os inibidores da HMG-CoA redutase e outros agentes hipolipemiantes têm sido associados a anomalias bioquímicas da função hepática. Aumentos confirmados dos níveis das transaminases para mais de 3 vezes o limite superior do normal (ULN) ocorreram num pequeno número de doentes (1-2%).
Aumentos acentuados dos níveis de CK para mais de 5x ULN ocorreram num número muito pequeno de doentes (0,3-1,0%).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica O perfil de segurança da fluvastatina em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica determinada em 114 doentes, com idades compreendidas entre os 9-17 anos, tratadas em dois ensaios clínicos abertos não comparativos foi semelhante ao observado em adultos. Não foi observado nenhum efeito no crescimento ou na maturação sexual em qualquer dos ensaios clínicos. No entanto, a capacidade dos ensaios clínicos para determinar qualquer efeito do tratamento nesta área foi baixa.

4.9 Sobredosagem

Num estudo controlado com placebo, que incluiu 40 doentes hipercolesterolémicos, foram bem toleradas doses até 320 mg/dia (n=7 por grupo de dose) administradas como Lescol XL 80 mg comprimidos durante duas semanas. Não podem ser feitas recomendações específicas relativas ao tratamento de uma sobredosagem. Se ocorrer uma sobredosagem, esta deve ser tratada sintomaticamente e devem ser tomadas medidas de suporte, se necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LESCOL XL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.7 – Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos,
código ATC: C10A A 04

A fluvastatina, um agente hipocolesterolémico inteiramente sintético, é um inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, que é responsável pela conversão da HMG-CoA em mevalonato, um precursor dos esteróides, incluindo o colesterol. A fluvastatina exerce o seu principal efeito no fígado e é uma mistura racémica de dois eritro enantiómeros, dos quais um exerce a actividade farmacológica. A inibição da biossíntese do colesterol reduz o colesterol nas células hepáticas, o que estimula a síntese de receptores das LDL, e desse modo aumenta a absorção de partículas LDL. O resultado final destes mecanismos é uma redução da concentração plasmática de colesterol.

Lescol XL reduz o colesterol total, colesterol-LDL, apo-B e triglicéridos e aumenta o colesterol-HDL em doentes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é bem demonstrada em 2 semanas e a resposta máxima é obtida em 4 semanas a partir do início do tratamento e mantida durante o tratamento crónico. Em três ensaios multicêntricos, sob dupla ocultação, controlados em quase 1700 doentes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista primárias, Lescol XL 80 mg foi comparado com Lescol 40 mg administrado ao deitar ou b.i.d. durante 24 semanas de tratamento.

As taxas de respondedores na altura em que foi obtida a resposta terapêutica máxima estão ilustradas na Figura 1 para as doses de Lescol 40 mg (redução média do colesterol-LDL de 26%) e Lescol XL 80 mg (redução média do colesterol-LDL de 36%).

Semana 4
(Resultados combinados de 3 estudos comparativos de aumento de dose)
Nestes estudos, o Lescol/Lescol XL reduziu de forma significativa o colesterol total, colesterol-LDL, apo-B e triglicéridos e aumentou o colesterol-HDL após 24 semanas de tratamento de uma forma determinada pela dose (Tabela 1).

Tabela 1
Alteração percentual média a partir dos valores basais após 24 semanas (Todos os doentes)

Dose C-total C-LDL C-HDL C-HDL (valor basal <35 mg/dL) Apo-B TG*
Lescol 40 -17% -25% +6% +10% -18% -12%
Lescol XL 80 -23% -34% +9% +14% -26% -19%
* alteração percentual média

Dos 857 doentes randomizados para Lescol XL 80 mg, 271 com dislipidemia mista primária (Tipo IIb de Fredrickson), definida pelos níveis plasmáticos basais de triglicéridos >200 mg/dL, apresentaram uma redução média dos triglicéridos de 25%.
Nestes doentes, o Lescol XL 80 mg produziu aumentos significativos do colesterol-HDL de 13%. Este efeito foi ainda mais pronunciado nos doentes com níveis basais de colesterol-HDL muito baixos (i.e. <35 mg/dL), que apresentaram aumentos médios do colesterol-HDL de 16%. Foram também obtidas reduções significativas no colesterol total, colesterol-LDL e apo-B (Tabela 2). Nestes estudos, foram excluídos os doentes com triglicéridos >400 mg/dL.

Tabela 2
Alteração percentual média a partir dos valores basais após 24 semanas (Dislipidemia Mista Primária)

Dose C-total C-LDL C-HDL Apo-B TG*
Lescol 40 -17% -23% +7% -17% -18%
Lescol XL 80 -24% -33% +13% -24% -25%
* alteração percentual média

No estudo LCAS (‘Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study’), o efeito da fluvastatina na aterosclerose das artérias coronárias foi avaliado através de angiografia coronária quantitativa em doentes de ambos os sexos (35-75 anos de idade) com doença das artérias coronárias e hipercolesterolemia ligeira a moderada (valores basais de colesterol-LDL 115-190 mg/dL). Neste estudo clínico randomizado, sob dupla ocultação e controlado foram tratados 429 doentes com fluvastatina 40 mg/dia ou placebo. Os angiogramas coronários quantitativos foram avaliados no início e após 2,5 anos de tratamento.

O tratamento com fluvastatina retardou a progressão das lesões ateroscleróticas das artérias coronárias em 0,07 mm (intervalos de confiança de 95% para diferença de -0,1222 a -0,022 mm no tratamento) durante 2,5 anos, tal como determinado pela alteração no diâmetro mínimo do lúmen (fluvastatina -0,028 mm versus placebo -0,100 mm).

No estudo LIPS (‘Lescol Intervention Prevention Study’), o efeito da fluvastatina sobre os efeitos adversos cardíacos maiores (MACE) foi avaliado em doentes de ambos os sexos (18-80 anos de idade) com doença cardíaca coronária e um largo espectro de níveis de colesterol (CT basal: 3,5-7,0 mmol/L). Neste ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo, a fluvastatina (N = 844), administrada em 80 mg por dia durante 4 anos, reduziu significativamente o risco do primeiro MACE em 22% (p = 0,013) em comparação com o placebo (N = 833). Estes efeitos benéficos foram particularmente notáveis em diabéticos e nos doentes com doença multivasos. A terapêutica com fluvastatina reduziu o risco de morte cardíaca e/ou enfarte do miocárdio em 31% (p = 0,065).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica A segurança e a eficácia de Lescol em crianças e adolescentes doentes com idades compreendidas entre os 9 – 16 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi avaliada em dois ensaios clínicos abertos, não controlados, com a duração de 2 anos. Foram tratados 114 doentes (66 rapazes e 48 raparigas) com fluvastatina, administrada quer na forma farmacêutica de cápsulas de 20 mg e 40 mg duas vezes ao dia, quer na de comprimidos de libertação prolongada de 80 mg usando um regime de titulação de dose baseada nos valores de colesterol-LDL.

Fizeram parte do primeiro estudo 29 rapazes pré-pubertais, com idades compreendidas entre os 9 – 12 anos de idade, que apresentavam um nível de colesterol – LDL > percentil 90 para a idade e um progenitor com hipercolesterolemia primária e um familiar com história de doença isquémica cardíaca prematura ou com xantomas no tendão. O valor basal médio do colesterol-LDL foi de 226 mg/dL, equivalente a 5,8 mmol/L (intervalo: 137-354 mg/dL, equivalente a 3,6 – 9,2 mmol/L). Todos os doentes iniciaram a terapêutica com 20 mg de Lescol cápsulas diariamente, com ajustes de dose realizados em intervalos de 6 semanas para 40 mg diariamente e depois para 80 mg diariamente (40 mg duas vezes por dia), de forma a alcançar o objectivo terapêutico de 96,7 a 123,7 mg/dL (2,5 mmol/L a 3,2 mmol/L) de colesterol – LDL.

Para o segundo estudo foram recrutados 85 doentes, de sexo masculino e feminino, com idades compreendidas entre os 10 e 16 anos de idade, com valores de colesterol – LDL > 190 mg/dL (equivalente a 4,9 mmol/L) ou colesterol – LDL > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e com um ou mais factores de risco de doença coronária, ou colesterol – LDL > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e com defeito comprovado no receptor LDL.
O valor basal médio de colesterol – LDL foi de 225 mg/dL, equivalente a 5,8 mmol/L (intervalo: 148 – 343 mg/dL, equivalente a 3,8 – 8,9 mmol/L). Todos os doentes iniciaram a terapêutica com 20 mg de Lescol cápsulas diariamente, com ajustes de dose realizados em intervalos de 6 semanas para 40 mg diariamente e depois 80 mg diariamente (40 mg duas vezes por dia) para alcançar o objectivo terapêutico de valores de colesterol – LDL< 130 mg/dL (3,4 mmol/L).

No primeiro estudo, doses diárias de Lescol de 20 mg a 80 mg diminuíram os níveis plasmáticos de colesterol total e de colesterol – LDL em 21% e 27%, respectivamente. O valor médio de colesterol – LDL foi de 161 mg/dL equivalente a 4,2 mmol/L (intervalo: 74 – 336 mg/dL, equivalente a 1,9 – 8,7 mmol/L). No segundo estudo, doses diárias de LESCOL de 20 mg a 80 mg diminuíram os níveis plasmáticos de colesterol total e de colesterol – LDL em 22% e 28%, respectivamente. O valor médio de colesterol – LDL foi de 159 mg/dL, equivalente a 4,1 mmol/L (intervalo: 90 – 295 mg/dL, equivalente a 2,3 – 7,6 mmol/L).

A maioria dos doentes em ambos os estudos (83% no primeiro estudo e 89% no segundo) foram sujeitos a um regime de titulação de dose até um máximo de uma dose diária de 80 mg. No final do estudo foi alcançado em 26 a 30% dos doentes, em ambos
os estudos, o objectivo terapêutico referente ao valor do colesterol-LDL < 130 mg/dL/
(3,4 mmol/L).

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
A fluvastatina é rápida e completamente (98%) absorvida após a administração oral de uma solução a voluntários em jejum. Após a administração oral de Lescol XL 80, e em comparação com as cápsulas, a taxa de absorção da fluvastatina é quase 60% mais lenta enquanto que o tempo de permanência médio da fluvastatina é aumentado em aproximadamente 4 horas. Após as refeições o fármaco é absorvido mais lentamente.

Distribuição
A fluvastatina exerce o seu principal efeito no fígado, que é também o orgão principal do seu metabolismo. A biodisponibilidade absoluta avaliada a partir das concentrações sanguíneas sistémicas é de 24%. O volume de distribuição aparente do fármaco é de 330 L. Mais de 98% do fármaco presente na circulação encontra-se ligado às proteínas plasmáticas e esta ligação não é afectada nem pela concentração de fluvastatina nem pela varfarina, ácido salicílico e glibenclamida.

Metabolismo
A fluvastatina é metabolizada principalmente no fígado. Os principais componentes presentes na circulação sanguínea são a fluvastatina e o metabolito farmacologicamente inactivo ácido N-desisopropil-propiónico. Os metabolitos hidroxilados têm actividade farmacológica mas não se encontram presentes na circulação sistémica. As vias metabólicas hepáticas do metabolismo da fluvastatina em humanos foram completamente esclarecidas. Existem múltiplas vias metabólicas do citocromo P450 (CYP450) alternativas para a biotransformação da fluvastatina e assim o metabolismo da fluvastatina é relativamente insensível à inibição do CYP450, a principal causa de interacções farmacológicas adversas.

Diversos estudos in vitro avaliaram o potencial de inibição da fluvastatina nas isoenzimas comuns do CYP. A fluvastatina inibiu apenas o metabolismo de compostos que são metabolizados pelo CYP2C9. Apesar do potencial que existe assim para interacção competitiva entre a fluvastatina e compostos que sejam substratos do CYP2C9, tais como o diclofenac, a fenitoína, a tolbutamida e a varfarina, os resultados clínicos indicam que esta interacção não é provável.

Eliminação
Após a administração de 3H-fluvastatina a voluntários saudáveis, a excreção de radioactividade é de cerca de 6% na urina e 93% nas fezes, contribuindo a fluvastatina com menos de 2% da radioactividade total excretada. A depuração plasmática da fluvastatina no Homem está calculada em 1,8 ± 0,8 L/min. As concentrações plasmáticas no estado estacionário após a administração de 80 mg por dia não mostram
evidência de acumulação da fluvastatina. Após a administração oral de 40 mg, a semi-vida terminal da fluvastatina é de 2,3 ± 0,9 horas.
Não foi observada diferença significativa na AUC quando a fluvastatina foi administrada com a refeição da noite ou 4 horas após a refeição da noite.

Características dos doentes
As concentrações plasmáticas de fluvastatina não variam em função da idade ou do sexo na população geral. No entanto, foi observada uma resposta aumentada ao tratamento nas mulheres e nos idosos.

Uma vez que a fluvastatina é eliminada principalmente por via biliar e está sujeita a um significativo metabolismo pré-sistémico, existe potencial para acumulação do fármaco em doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.3 e secção 4.4 ).

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica Não se encontram disponíveis dados farmacocinéticos em crianças.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda
A DL50 oral da fluvastatina é superior a 2 g/kg nos ratinhos e superior a 0,7 g/kg nos ratos.

Toxicidade de doses repetidas
A segurança da fluvastatina foi extensivamente investigada em estudos de toxicidade em ratos, coelhos, cães, macacos, ratinhos e hamsters. Foram identificadas várias alterações que são comuns aos inibidores da HMG-CoA redutase, por exemplo hiperplasia e hiperqueratose da região não glandular do estômago dos roedores, cataratas em cães, miopatia em roedores, alterações hepáticas ligeiras na maioria dos animais de laboratório, com alterações da vesícula biliar em cães, macacos e hamsters, aumentos do peso da tiróide no rato e degeneração testicular no hamster. A fluvastatina não provoca alterações vasculares e degenerativas no SNC observadas com outros compostos desta classe em cães.

Carcinogenicidade
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade em ratos com doses de 6, 9 e 18 mg/kg por dia (escalonada para 24 mg/kg por dia após 1 ano) para estabelecer a dose máxima tolerada. Estes níveis de tratamento resultaram em níveis plasmáticos de fármaco de aproximadamente 9, 13 e 26 a 35 vezes a concentração plasmática de fármaco média no Homem após uma dose oral de 40 mg. Foi observada uma baixa incidência de papilomas das células escamosas do estômago anterior e um carcinoma do estômago anterior com a dose de 24 mg/kg por dia. Para além disso, foi observado um aumento da incidência de adenomas e carcinomas das células foliculares da tiróide nos ratos macho tratados com 18-24 mg/kg por dia.
O estudo de carcinogenicidade efectuado em ratinhos com doses de 0,3, 15 e 30 mg/kg por dia, revelou, tal como nos ratos, um aumento estatisticamente significativo de papilomas das células escamosas do estômago anterior em machos e fêmeas com a dose de 30 mg/kg por dia, e nas fêmeas com a dose de 15 mg/kg por dia. Estes níveis de tratamento resultaram em níveis plasmáticos de fármaco de aproximadamente 0,2, 10 e 21 vezes a concentração plasmática de fármaco média no Homem após uma dose oral de 40 mg.

As neoplasias do estômago anterior observadas em ratos e ratinhos reflectem a hiperplasia crónica causada pelo contacto directo com a fluvastatina e não um efeito genotóxico do fármaco. O aumento da incidência de neoplasias das células foliculares da tiróide nos ratos macho aos quais foi administrada fluvastatina parece ser consistente com os achados específicos da espécie também verificados com outros inibidores da HMG-CoA redutase. Ao contrário de outros inibidores da HMG-CoA redutase, não foram observados quaisquer aumentos relacionados com o tratamento da incidência de adenomas ou carcinomas hepáticos.

Mutagenicidade
Não se observou qualquer evidência de mutagenicidade in vitro, com ou sem activação metabólica com fígado do rato, nos seguintes estudos: testes de mutagénios microbianos utilizando estirpes mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; teste de transformação maligna em células BALB/3T3; desmarcação da síntese de DNA em hepatócitos primários de rato, aberrações cromossómicas em células V79 de hamster chinês, HGPRT em células V79 de hamster chinês. Para além disso, não houve evidência de mutagenicidade in vivo no teste do micronúcleo no rato ou no ratinho.

Toxicidade sobre a reprodução
Num estudos em ratos com doses de 0,6, 2 e 6 mg/kg por dia em fêmeas e 2, 10 e 20 mg/kg por dia em machos, a fluvastatina não apresentou quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade ou capacidade reprodutiva. Os estudos de teratogenicidade em ratos (1, 12 e 36 mg/kg) e coelhos (0,05, 1 e 10 mg/kg) mostraram toxicidade materna com doses elevadas, mas não houve evidência de qualquer potencial embriotóxico ou teratogénico. Um estudo em que se administraram 12 e 24 mg/kg por dia a ratos fêmea durante a fase final da gravidez até o desmame das crias resultou em mortalidade materna no termo da gravidez ou próximo e após o parto, acompanhada de letalidade fetal e neo-natal. Não ocorreram efeitos sobre fêmeas grávidas ou fetos com doses baixas de 2 mg/kg por dia.

Um segundo estudo com doses de 2, 6, 12 e 24 mg/kg por dia durante a fase final da gravidez e início do aleitamento mostrou efeitos semelhantes com 6 mg/kg por dia e doses superiores causados pela cardiotoxicidade. Num terceiro estudo, administraram-se 12 ou 24 mg/kg por dia a ratas grávidas durante a fase final da gravidez até o desmame das crias, com ou sem a presença de suplementação concomitante com ácido mevalónico, um derivado do HMG-CoA que é essencial para a biossíntese do colesterol. A administração concomitante de ácido mevalónico preveniu por completo a
cardiotoxicidade e mortalidade materna e neo-natal. Assim, a letalidade materna e neo-natal observada com a fluvastatina reflecte o seu efeito farmacológico exagerado durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Celulose microcristalina; hipromelose; hidroxipropilcelulose; hidrogenocarbonato de potássio; povidona; estearato de magnésio e Opadry OY-1-S-22814 amarelo.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Os comprimidos devem ser mantidos no blister até ser utilizados. Lescol XL deve ser mantido fora do alcance e da vista das crianças.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 7, 28 e 56 comprimidos de libertação prolongada em blisters de Alu/Alu.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não aplicável.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura
2710-444 Sintra
Portugal
Tel: 21 000 86 00

8. NÚMERO (S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N° de registo: 3420197 – 7 comprimidos de libertação prolongada, 80 mg, blisters Alu/Alu
N° de registo: 3264892 – 28 comprimidos de libertação prolongada, 80 mg, blisters Alu/Alu
N° de registo: 5496294 – 56 comprimidos de libertação prolongada, 80 mg, blisters Alu/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO /RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28de Julho de 2000
Data da última renovação: 29 de Junho de 2004.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
18-02-2009