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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Accolate

1.NOME DO MEDICAMENTO Accolate

Accolate 20 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ACCOLATE
Accolate contém 20 mg de Zafirlucaste por comprimido. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ACCOLATE
Comprimidos revestidos por película.
Comprimidos brancos, biconvexos, redondos, com “Accolate 20” gravado num dos lados e plano no outro lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ACCOLATE
4.1.Indicações terapêuticas
Accolate está indicado na profilaxia e no tratamento crónico da asma. 4.2.Posologia e modo de administração
Accolate é administrado para prevenir crises de asma, pelo que deve ser tomado continuamente.

Adultos e crianças com idade igual ou superior a 12 anos:
A terapêutica deve ser iniciada com 20 mg, duas vezes por dia. A dose de manutenção usual é de 20 mg, duas vezes por dia. O aumento da dose, titulado até um máximo de 40 mg duas vezes por dia, pode proporcionar um benefício adicional. Esta dose não deve ser excedida, pois doses mais elevadas podem estar associadas com hepatotoxicidade.

Uma vez que os alimentos podem reduzir a biodisponibilidade do Zafirlucaste, Accolate não deve ser tomado durante as refeições.

Idosos:
A depuração do Zafirlucaste é reduzida em doentes idosos (com mais de 65 anos) em que os valores de Cmax e AUC são aproximadamente o dobro dos adultos mais jovens. No entanto, não foi evidente a acumulação de Zafirlucaste em doentes idosos. Em ensaios clínicos, nos doentes idosos que receberam doses de 20 mg duas vezes por dia, não se verificou um aumento da incidência global de efeitos adversos ou abandonos devido a efeitos adversos. A terapêutica pode ser iniciada com 20 mg duas vezes por dia e ajustada de acordo com a resposta clínica.
Crianças:
A segurança e a eficácia de Accolate não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 12. Até se encontrar disponível mais informação sobre a utilização em crianças, não se recomenda a utilização de Zafirlucaste neste grupo etário.

Insuficiência renal:
Não é necessário um ajustamento posológico em doentes com insuficiência renal. 4.3. Contra-indicações
Accolate não deve ser administrado a doentes que tenham anteriormente registado hipersensibilidade ao medicamento ou a qualquer dos excipientes.

Accolate não foi avaliado no tratamento da asma lábil ou instável.

Não se recomenda a utilização de Accolate em doentes com insuficiência hepática, incluindo cirrose.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Accolate deve ser administrado regularmente para se atingirem os benefícios pretendidos, mesmo durante os períodos assintomáticos. A terapêutica com Accolate deve ser normalmente continuada durante as exacerbações agudas da asma.

Tal como com os esteróides inalatórios e cromonas (cromoglicato de sódio, nedocromil sódico), Accolate não está indicado no uso da reversão do broncospasmo numa exacerbação de asma.

Accolate não deve substituir bruscamente os corticosteróides inalados.

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com asma grave quando se considera a redução de esteróides. Raramente, estes doentes, podem apresentar eosinofilia sistémica, pneumonia eosinofílica, ou sinais clínicos de vasculite sistémica, consistente com síndroma de Churg-Strauss. As manifestações clínicas podem envolver vários sistemas de órgãos, incluindo exantema vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas ou neuropatia. Estes casos têm sido geralmente associados a reduções na terapêutica com corticosteróides orais. Não se estabeleceu uma relação de causalidade com Accolate. Recomenda-se que a utilização destes medicamentos em doentes asmáticos graves, especialmente os que tomam corticosteróides orais, seja restrita a médicos especialistas em meio hospitalar para que seja possível a monitorização destes doentes.

Durante o tratamento com Accolate pode ocorrer aumento dos níveis das transaminases séricas. Estes aumentos são geralmente assintomáticos e transitórios mas podem representar uma evidência precoce de hepatotoxicidade, e muito raramente foram associados a alterações hepatocelulares mais graves, hepatite fulminante e falência hepática, tendo alguns casos sido fatais. Foram notificados casos extremamente raros de hepatite fulminante e falência hepática em doentes, sem que sinais ou sintomas clínicos prévios sugestivos de disfunção hepática tivessem sido reportados.
As transaminases séricas devem ser monitorizadas antes do tratamento com Accolate e periodicamente durante este. A avaliação das transaminases séricas periódicamente ainda não demonstrou prevenir lesões graves mas, em geral, julga-se que uma detecção precoce de lesões hepática induzidas por medicamentos junto com a suspensão do medicamento suspeito pode aumentar a probabilidade de recuperação. Accolate deve ser descontinuado se ocorrerem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de disfunção hepática (por ex. anorexia, náuseas, vómitos, dor no quadrante superior direito do abdómen, fadiga, letargia, sintomas gripais, hepatomegália, prurido e icterícia). As transaminases séricas, em particular a ALT, devem ser quantificadas imediatamente e o doente tratado em conformidade. Doentes em que Accolate seja retirado devido a hepatotoxicidade, sem uma outra causa atribuível, não devem ser re-expostos a Accolate.

Accolate não é recomendado em doentes com insuficiência hepática, incluindo cirrose hepática.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Accolate pode ser administrado com outras terapêuticas habitualmente utilizadas no tratamento da asma e alergias. Esteróides inalados, terapêutica broncodilatadora inalada e oral, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de fármacos que foram co-administrados com Accolate sem se registarem interacções indesejáveis.

Accolate pode ser administrado com contraceptivos orais sem interacções adversas. A co-administração com ácido acetilsalicílico (“aspirina”) pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 45%. É improvável que este aumento esteja associado a efeitos clínicos relevantes.

A co-administração com eritromicina resultará numa diminuição dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 40%.

Nos estudos clínicos, a co-administração com teofilina resultou numa diminuição dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 30%, sem que os níveis plasmáticos de teofilina tenham sido alterados. No entanto, durante a fase de pós-comercialização, ocorreram casos raros de doentes cujos níveis de teofilina aumentaram quando tratados concomitantemente com Accolate.

A co-administração com terfenadina resultou numa diminuição de 54% da AUC do Zafirlucaste, sem que os níveis plasmáticos de terfenadina tenham sido alterados.

A co-administração com varfarina resulta num aumento do tempo máximo de protrombina em aproximadamente 35%. Assim, recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina se Accolate for administrado conjuntamente com varfarina. A interacção é provavelmente devida a uma inibição da isoenzima 2C9 do citocromo P450 pelo Zafirlucaste.

4.6.Gravidez e aleitamento

Nos estudos em animais, o Zafirlucaste não teve qualquer efeito aparente na fertilidade e parece não ter qualquer efeito teratogénico ou tóxico no feto. No entanto, não foi ainda estabelecida a segurança de Accolate na gravidez humana. Os riscos potenciais deverão ser
medidos contra os benefícios de uma terapêutica contínua durante a gravidez e como tal, Accolate deverá ser utilizado durante a gravidez apenas se for claramente necessário.

O Zafirlucaste é excretado no leite materno. Accolate não deve ser administrado a mães que se encontram a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não há evidência de que Accolate afecte a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Efeitos indesejáveis
Accolate é bem tolerado. A administração de Accolate pode estar associada com os seguintes efeitos indesejáveis. As reacções são classificadas de acordo com a frequência (Frequentes >1/100, <1/10; Pouco frequentes >1/1.000, <1/100); Raros >1/10.000, <1/1.000); Muito raros
<1/10.000.

Gastrointestinal:
Frequentes: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal. Hepatobiliar:
Raros: hepatite sintomática com ou sem hiperbilirrubinemia, hiperbilirrobinémia, sem testes da função hepática elevados.

Muito raros: falência hepática e hepatite fulminante, por vezes com desenlace fatal (ver secção 4.4).

Infecções e Infestações:
Frequentes: infecções que afectam predominantemente o tracto respiratório.

Geral:
Frequentes: mal-estar. Pouco frequentes: edema.

Musculoesqueléticas e tecidos conjutivos:
Raros: artralgia, mialgia

Sistema imunitário:
Raros: reacções de hipersensibilidade, incluindo urticária e angioedema.

Epidérmico e condições dérmicas:
Pouco frequentes: rash (incluindo bolhas), prurido.

Neurológico:
Frequentes: insónia, dores de cabeça.

Sangue e Sistema linfático:
Raros: hematoma, alterações da coagulação.
Muito raros: agranulocitose.

Investigação:
Pouco frequentes: níveis de transaminases séricas elevados.

As reacções adversas acima referidas resolveram-se normalmente após suspensão da terapêutica. As dores de cabeça e perturbações gastrointestinais são geralmente ligeiras.

Em ensaios clínicos, observaram-se aumentos transitórios dos níveis plasmáticos das transaminases. Os valores normalizaram com a continuação do tratamento ou após a suspensão do mesmo.

Em ensaios clínicos controlados com placebo, observou-se um aumento da incidência de infecções em doentes idosos tratados com Accolate. Estas infecções foram geralmente ligeiras, afectando predominantemente as vias respiratórias, sem que houvesse necessidade de suspender a terapêutica com Accolate.

4.9.Sobredosagem

Foram reportados casos de sobredosagem com Accolate. Nestas notificações, não foram observados sintomas significativos com doses excessivas de Accolate. A remoção do excesso de medicação por lavagem gástrica poderá ser útil. O tratamento deve instituir medidas de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ACCOLATE

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 5.1.3.2 Aparelho Respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Anti-inflamatórios. Antagonistas dos leucotrienos
Código ATC: R03DC

A produção de leucotrienos (LT) e a ocupação de receptores tem sido associada com a fisiopatologia da asma. Os efeitos incluem a constrição do músculo liso, edema das vias respiratórias e alteração da actividade celular associada ao processo inflamatório, incluindo o afluxo de eosinófilos para o pulmão. Estes efeitos contribuem e correlacionam-se com os sinais e sintomas da asma. Accolate actua como um agente anti-inflamatório, reduzindo o efeito destes mediadores pro-inflamatórios.

Accolate é um potente, selectivo e competitivo antagonista oral dos receptores dos leucotrienos peptídicos LTC4, LTD4 e LTE4, componentes da substância reactiva lenta da anafilaxia. Estudos in vitro mostram que Accolate antagoniza a actividade contráctil dos três leucotrienos peptídicos(leucotrieno C4, D4 e E4) nos humanos e também a nível do músculo liso das vias respiratórias.Os estudos em animais mostraram que Accolate é eficaz na prevenção do aumento da permeabilidade vascular induzida por leucotrienos peptídicos,o que provoca o aparecimento de edema nas vias respiratórias, e inibe o afluxo de eosinófilos às vias respiratórias induzido por leucotrienos.

A especificidade de Accolate foi demonstrada em estudos clínicos pela sua acção nos receptores dos leucotrienos e não sobre as prostaglandinas, tromboxano, receptores histamínicos e colinérgicos.
Accolate mostrou ter propriedades anti-inflamatórias em ensaios clínicos. O tratamento com Accolate durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não celulares da inflamação induzida por estimulação antigénica nas vias respiratórias. Num estudo controlado com placebo no qual à bronco-estimulação segmentar por alergenos se seguiu, após 48 horas, uma lavagem bronco-alveolar, o Zafirlucaste reduziu o aumento de basófilos, linfócitos e histamina, e reduziu a produção estimulada de superóxido pelos macrófagos alveolares. Accolate atenuou o aumento da hiper-reactividade brônquica que se segue à estimulação por alergenos inalados e a broncoconstrição induzida pelo factor de activação plaquetária. Adicionalmente, a sensibilidade à metacolina diminuiu com o tratamento a longo prazo com 20 mg de Accolate, duas vezes por dia. Adicionalmente, em ensaios clínicos em que se avaliou a terapêutica crónica com Accolate, a função pulmonar, avaliada quando os níveis plasmáticos estavam no vale, mostrou melhorias em relação aos valores basais que foram consistentes com a diminuição sustentada da obstrução devida aos componentes inflamatórios.

Accolate evidência uma inibição, dose dependente, da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno D4 inalado. Os doentes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à actividade bronco-constritora do leucotrieno D4 inalado. Uma única dose oral de Accolate pode permitir a um doente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno D4, conferindo uma protecção significativa entre 12 a 24 horas.

Accolate inibe a broncoconstrição provocada por vários estímulos, tais como, dióxido de enxofre, exercício e ar frio. Accolate atenua a reacção inflamatória precoce e tardia provocada por vários antigénios, tais como, relva, eflúvio do pelo de gato, erva-de-santiago e antigénios misturados. Em alguns doentes, Accolate previne completamente o início de crises de asma induzidos pelo exercício e alergenos.

Em doentes asmáticos não controlados adequadamente com beta-agonistas (administrados consoante a necessidade), Accolate é indicado como terapêutica de manutenção de primeira linha. Em doentes sintomáticos, Accolate melhora a sintomatologia (reduzindo sintomas asmáticos diurnos e nocturnos), melhora a função pulmonar, reduz as necessidades de medicação concomitante com beta-agonistas e reduz a incidência de exacerbações. Foram observados benefícios semelhantes em doentes com asma mais grave medicados com doses elevadas de esteróides inalados.

Em ensaios clínicos, observou-se um efeito significativo de primeira-dose sobre o valor basal do tónus broncomotor, nas duas horas seguinte à administração da dose, quando ainda não se tinham atingido concentrações plasmáticas máximas. As melhorias iniciais dos sintomas asmáticos ocorreram na primeira semana e frequentemente, nos primeiros dias de tratamento com Accolate.

Accolate é administrado duas vezes por dia, por via oral, e pode, assim, ter uma importância particular em doentes com dificuldades de aderência à terapêutica inalatória de manutenção.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As concentrações plasmáticas máximas do Zafirlucaste são alcançadas em cerca de 3 horas após a administração oral de Accolate.
Após a administração 2 vezes por dia de Accolate (30-80 mg bd), a acumulação de Zafirlucaste no plasma foi baixa (não detectável – 2,9 vezes o valor das primeiras doses; média 1,45; mediana 1,27). A semi-vida terminal do Zafirlucaste é de aproximadamente 10 horas. As concentrações plasmáticas de Zafirlucaste no estado estacionário, foram proporcionais à dose, como se poderia prever pelos estudos de farmacocinética com dose única.

A farmacocinética de Zafirlucaste em adolescentes e adultos com asma foi semelhante à de adultos masculinos saudáveis. Quando ajustada ao peso corporal, a farmacocinética de Zafirlucaste não é significativamente diferente entre o homem e a mulher.

A administração de Accolate com alimentos aumenta a variabilidade da biodisponibilidade do Zafirlucaste reduzindo-a na maioria dos indivíduos (75%). A redução mínima é de cerca de
40%.

Após a administração de uma dose de Zafirlucaste radiomarcado, cerca de 10% da radioactividade é recuperada na urina e 89% é recuperado nas fezes. O Zafirlucaste é extensamente metabolizado. Quatro metabolitos contaram para 10% da dose recuperada na urina; o Zafirlucaste não é detectado na urina. Para além do Zafirlucaste, foram identificados três destes metabolitos no plasma humano e mostraram ser 90 vezes menos potentes que o Zafirlucaste num teste in vitro de actividade standard.

Doentes idosos e doentes com cirrose etanólica estável apresentaram valores de Cmax e AUC cerca de duas vezes mais elevados, em comparação com indivíduos normais que receberam as mesmas doses de Accolate.

Não existe diferença significativa na farmacocinética de Zafirlucaste em doentes com insuficiência renal e em indivíduos saudáveis.

A ligação de às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente a albumina, em concentrações na ordem dos 0,25-4,00 microgramas/ml.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Após a administração de doses múltiplas superiores a 40 mg/kg/dia até 12 meses, observou-se hepatomegália associada a alterações degenerativas/gordura ou depósito de glicogénio, em ratos, ratinhos e cães. Observaram-se agregados histiocitários em diversos tecidos do cão.

Verificou-se um aumento de incidência de adenomas hepatocelulares nos ratinhos macho que receberam diariamente 300 mg/kg de Zafirlucaste, em comparação com os animais do grupo controlo. Nos ratos que receberam diariamente 2000 mg/kg de Zafirlucaste observou-se um aumento da incidência de papilomas da bexiga comparativamente com os animais do grupo controlo. O Zafirlucaste não mostrou ser mutagénico nas diversas avaliações efectuadas. O significado clínico destes achados durante a utilização a longo prazo de Accolate no Homem é desconhecido.

Em estudos com animais, o Zafirlucaste não teve qualquer efeito na descendência de ratos fêmea que receberam o fármaco durante a lactação, mas os ratos e cães recém-nascidos e jovens foram particularmente sensíveis aos efeitos adversos do Zafirlucaste, incluindo necrose lipídica. A relevância destas observações para o ser humano é desconhecida.
Accolate não deve ser administrado a mães que se encontram a amamentar. Não se registaram outros dados relevantes nos testes de segurança pré-clínica.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ACCOLATE

6.1 Lista dos excipientes

Croscarmelose sódica Lactose monohidratada Celulose microcristalina Povidona
Estearato de magnésio
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens contendo 10, 20, 30, 50, 60 e 100 comprimidos ou 14, 28, 56, 98, 392 e 420 comprimidos, acondicionados em blisters de alumínio/alumínio laminado.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem precauções especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Registo n°: 2626984 – 20 comprimidos, 20 mg, blisters de alumínio/alumínio laminado Registo n°: 2627081 – 30 comprimidos, 20 mg, blisters de alumínio/alumínio laminado Registo n°: 2627289 – 60 comprimidos, 20 mg, blisters de alumínio/alumínio laminado

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 Março de 1998 Data da última renovação: 3 Janeiro 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
23-05-2008