RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Neurontin
1. NOME DO MEDICAMENTO NEURONTIN
Neurontin 100 mg cápsulas
Neurontin 300 mg cápsulas
Neurontin 400 mg cápsulas
Neurontin 600 mg comprimidos revestidos por película
Neurontin 800 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NEURONTIN
Cada cápsula de 100 mg contém 100 mg de gabapentina. Cada cápsula de 300 mg contém 300 mg de gabapentina. Cada cápsula de 400 mg contém 400 mg de gabapentina.
Cada comprimido revestido por película de 600 mg contém 600 mg de gabapentina. Cada comprimido revestido por película de 800 mg contém 800 mg de gabapentina. Excipientes:
Cada cápsula de 100 mg contém 13 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada cápsula de 300 mg contém 41 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada cápsula de 400 mg contém 54 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA DO NEURONTIN
Cápsula
Neurontin 100 mg cápsula: cápsula com duas partes, opaca branca impressa com “Neurontin 100 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.
Neurontin 300 mg cápsulas: cápsula com duas partes, opaca amarela impressa com “Neurontin 300 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.
Neurontin 300 mg cápsulas: cápsula com duas partes, opaca laranja impressa com “Neurontin 400 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.
Comprimido revestido por película
Neurontin 600 mg comprimidos revestidos por película são brancos, de forma elíptica revestidos por uma película, ranhurados ao meio em ambos os lados e com a gravação “NT” e “16” num dos lados.
Neurontin 800 mg comprimidos revestidos por película são brancos, de forma elíptica, revestidos por uma película, ranhurados ao meio em ambos os lados e com a gravação “NT” e “26” num dos lados.
Os comprimidos podem ser divididos em duas metades iguais.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NEURONTIN
4.1 Indicações terapêuticas
Epilepsia
Gabapentina está indicada como terapêutica adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e crianças com idade igual ou superior a 6 anos (ver secção 5.1).
Gabapentina está indicada em monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos.
Tratamento da dor neuropática periférica
Gabapentina está indicada no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós-herpética em adultos.
4.2 Posologia e modo de administração
Via oral.
A gabapentina pode ser administrada com ou sem alimentos e as cápsulas e os comprimidos devem ser tomados inteiros com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água).
Na Tabela 1 está descrito o esquema de doseamento recomendável para o início da terapêutica para adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos de idade, para todas as indicações. As instruções posológicas para crianças com idade inferior a 12 anos são fornecidas mais à frente, nesta secção.
Tabela 1
Esquema posológico – Doseamento inicial
Dia 1 Dia 2 Dia 3
300 mg uma vez por dia 300 mg duas vezes por dia 300 mg três vezes por dia
Descontinuação da gabapentina
De acordo com a prática clínica corrente, se for necessário descontinuar a gabapentina, recomenda-se uma descontinuação gradual, durante um período mínimo de uma semana, independentemente da indicação.
Epilepsia
A epilepsia geralmente requer uma terapêutica de longa duração. A posologia é determinada pelo médico prescritor de acordo com a tolerância e eficácia individual.
Adultos e adolescentes:
Nos ensaios clínicos, o intervalo posológico eficaz foi de 900 a 3600 mg/dia. A terapêutica pode ser iniciada através do doseamento da dose descrita na Tabela 1, ou pela administração de 300 mg três vezes ao dia no Dia 1. Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/dia, a cada 2-3 dias, até um máximo de 3600 mg/dia. Um doseamento posológico mais lento da gabapentina pode ser apropriado para alguns doentes. O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/dia é de duas semanas no total e para atingir 3600 mg/dia é de três semanas no total. Nos ensaios clínicos abertos de longa duração foram bem toleradas posologias até 4800 mg/dia. A dose diária total deve ser dividida em três doses individuais. O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas, para prevenir surtos de convulsões.
Crianças com idade igual ou superior a 6 anos:
A dose inicial deve variar entre 10 e 15 mg/kg/dia e a dose eficaz é alcançada pelo doseamento ascendente ao longo de um período de 3 dias, aproximadamente. A dose eficaz da gabapentina em crianças com idade igual ou superior a 6 anos é de 25 a 35 mg/kg/dia. Em ensaios clínicos de longa duração foram bem toleradas posologias até 50 mg/kg/dia. A dose diária total deve ser dividida em três doses individuais. O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas.
Para optimizar a terapêutica com gabapentina não é necessário monitorizar a sua concentração plasmática. Além disto, a gabapentina pode ser administrada em associação com outros medicamentos antiepilépticos sem preocupação de alterações na concentração plasmática da gabapentina ou nas concentrações séricas dos outros medicamentos antiepilépticos.
Dor neuropática periférica
Adultos
A terapêutica pode ser iniciada pelo doseamento da dose descrita na Tabela 1. Alternativamente, a dose inicial é de 900 mg/dia administrada em três doses diárias divididas. Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/dia, a cada 2-3 dias, até um máximo de 3600 mg/dia. Um doseamento posológico mais lento da gabapentina pode ser apropriado para alguns doentes. O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/dia é de duas semanas no total e para atingir 3600 mg/dia é de três semanas no total.
A eficácia e segurança no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e nevralgia pós-herpética, não foram investigados em estudos clínicos para períodos de tratamento superiores a 5 meses. Se um doente necessitar de tratamento superior a 5 meses para a dor neuropática periférica, o médico deve avaliar a condição clínica do doente e determinar a necessidade de terapêutica adicional.
Instruções para todas as indicações terapêuticas
Em doentes com mau estado global de saúde, isto é, baixo peso corporal, após transplante de órgãos, etc., o doseamento da dose deve ser mais lento, quer através da utilização de dosagens mais baixas ou intervalos superiores entre o aumento de doses.
Utilização em idosos (idade superior a 65 anos)
Os idosos podem necessitar de ajuste posológico devido ao declínio da função renal devido à idade (ver Tabela 2). Sonolência, edema periférico e astenia podem ser mais frequentes em doentes idosos.
Utilização em doentes com disfunção renal
Recomenda-se o ajuste posológico em doentes com disfunção da função renal, como descrito na Tabela 2, e/ou em doentes a fazer hemodiálise. As cápsulas de 100 mg de gabapentina podem ser utilizadas para seguir as recomendações posológicas em doentes com insuficiência renal.
b Administrar 300 mg em dias alternados.
c Para doentes com depuração da creatinina <15 ml/min, a dose diária deve ser reduzida em proporção com a depuração de creatinina (por exemplo, doentes com depuração da creatinina de 7,5 ml/min devem receber metade da dose diária que os doentes com depuração da creatinina de 15 ml/min recebem).
Utilização em doentes a fazer hemodiálise
Para doentes anúricos em hemodiálise, que nunca tomaram gabapentina, recomenda-se uma dose de carga de 300 mg a 400 mg e, posteriormente, de 200 mg a 300 mg de gabapentina, após cada 4 horas de hemodiálise. Nos dias em que o doente não faz diálise, não deve haver tratamento com gabapentina.
Para doentes com disfunção renal a fazerem hemodiálise, a dose de manutenção de gabapentina deve ser baseada nas recomendações posológicas descritas na Tabela 2. Para além da dose de manutenção, recomenda-se uma dose adicional de 200 mg a 300 mg, após cada sessão de 4 horas de hemodiálise.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem possibilidade de um aumento do risco para a gabapentina.
Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.
Se um doente desenvolver pancreatite aguda durante o tratamento com gabapentina, a descontinuação da gabapentina deve ser considerada (ver secção 4.8).
Apesar de não haver evidência de crises de privação com gabapentina, a retirada súbita de anticonvulsivantes em doentes com epilepsia pode precipitar o estado de mal epiléptico (ver secção 4.2).
Tal como com outros medicamentos antiepilépticos, alguns doentes podem sofrer um aumento da frequência das crises ou desenvolver novos tipos de crise com a gabapentina.
Tal como com outros antiepilépticos, as tentativas de retirar antiepilépticos concomitantes no tratamento de doentes refractários a mais do que um antiepiléptico, para se fazer gabapentina em monoterapia, tem uma taxa de sucesso baixa.
A gabapentina não é considerada eficaz nas crises primárias generalizadas, tais como crises de ausência, e pode agravar estas crises em alguns doentes. Assim, a gabapentina deve ser utilizada com precaução em doentes com crises mistas incluindo crises de ausência.
Não foram realizados estudos sistemáticos com gabapentina em doentes com idade igual ou superior a 65 anos de idade. Num estudo com dupla ocultação realizado em doentes com dor neuropática ocorreu sonolência, edema periférico e astenia numa percentagem um pouco superior em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, à notificada nos doentes mais jovens. À parte destes resultados, as investigações clínicas neste grupo etário não indicam um perfil de acontecimentos adversos diferente do observado em doentes mais jovens.
Os efeitos a longo prazo da terapêutica com gabapentina (mais de 36 meses) na aprendizagem, inteligência e desenvolvimento de crianças e adolescentes, não foram adequadamente estudados. Os benefícios da terapêutica prolongada devem, por isso, ser ponderados relativamente aos seus riscos potenciais.
Testes laboratoriais
Na determinação semi-quantitativa do total de proteínas na urina pelas tiras teste, podem obter-se resultados falsos positivos. É por isso recomendado que se verifique esse resultado positivo por métodos baseados num princípio analítico diferente, tal como o método do Biureto, turbidimétrico ou dye-binding, ou utilizar estes métodos alternativos desde o início.
As cápsulas de Neurontin contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar as cápsulas de Neurontin.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Num estudo envolvendo voluntários saudáveis (N=12), quando uma cápsula de libertação controlada de 60 mg de morfina foi administrada 2 horas antes da administração de uma cápsula de gabapentina de 600 mg, a AUC média da gabapentina aumentou em 44%, comparativamente à gabapentina administrada sem morfina. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de depressão do SNC, como sonolência, e a dose da gabapentina ou morfina deve ser adequadamente reduzida.
Não se observaram interacções entre a gabapentina e fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou carbamazepina.
A farmacocinética em estado estacionário da gabapentina é similar nos indivíduos saudáveis e nos doentes com epilepsia a receberem tratamento com estes medicamentos antiepilépticos.
A administração concomitante de gabapentina com contraceptivos orais contendo noretindrona e/ou etinilestradiol não afecta a farmacocinética em estado estacionário, de nenhum dos componentes.
A administração concomitante de gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da gabapentina até 24%. Recomenda-se que a gabapentina seja administrada, pelo menos, 2 horas depois da administração do antiácido.
A excreção renal de gabapentina não é alterada pela probenecida.
Não é expectável que a ligeira redução na excreção renal da gabapentina, observada quando o fármaco é administrado concomitantemente com a cimetidina, tenha algum significado clínico.
4.6 Gravidez e aleitamento
Risco relacionado com a epilepsia e com os medicamentos antiepilépticos em geral
O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes superior nos descendentes de grávidas medicadas com medicamentos antiepilépticos. As malformações mais frequentemente relatadas são fenda labial, malformações cardiovasculares e alterações do tubo neural. A terapêutica com vários fármacos antiepilépticos pode estar associada a um maior risco de malformações congénitas em relação à monoterapia, pelo que é importante que se opte pela monoterapia sempre que possível. Todas as mulheres com possibilidade de engravidar, ou em idade fértil, devem receber aconselhamento médico especializado e deve ser reavaliada a necessidade do tratamento antiepiléptico quando a mulher está a planear engravidar. A terapêutica com antiepilépticos não deve ser interrompida subitamente, uma vez que pode aumentar o risco de crises, com consequências graves para a mãe e para a criança. Foi raramente observado um atraso no desenvolvimento de crianças de mães com epilepsia. Não é possível distinguir se o atraso no desenvolvimento é causado por factores genéticos, factores sociais, pela epilepsia materna ou pela terapêutica antiepiléptica.
Risco relacionado com a gabapentina
Não existe informação adequada sobre a utilização de gabapentina em mulheres grávidas.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. A gabapentina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe se sobreponha, claramente, ao risco potencial para o feto.
Não se podem retirar conclusões definitivas sobre se a gabapentina está associada a um risco aumentado de malformações congénitas quando administrada durante a gravidez, devido à própria epilepsia e pela presença de medicamentos antiepilépticos concomitantes, durante cada uma das gravidezes notificadas.
A gabapentina é excretada no leite humano. Uma vez que se desconhece o efeito no lactente deve ter-se cuidado quando a gabapentina é administrada à mãe que amamenta. A gabapentina só deve ser utilizada em mães que amamentam se os benefícios se sobrepuserem claramente aos riscos.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A gabapentina pode ter influência ligeira ou moderada na capacidade de conduzir e de utilizar máquinas. A gabapentina actua no sistema nervoso central e pode causar sonolência, tonturas, ou outros sintomas relacionados. Mesmo que estes efeitos indesejáveis fossem, apenas, de grau ligeiro a moderado, poderiam ser potencialmente perigosos em doentes a conduzir ou operar máquinas. Este facto é especialmente verdadeiro no início do tratamento e após o aumento da dose.
4.8 Efeitos indesejáveis
As reacções adversas observadas em ensaios clínicos realizados em epilepsia (como adjuvante e em monoterapia) e na dor neuropática estão descritos na lista abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100); raros (> 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Quando uma reacção adversa foi observada com frequências diferentes em ensaios clínicos, foi classificada na frequência mais elevada.
Reacções adicionais notificadas pela experiência pós-comercialização são incluídas como Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis), em itálico, na lista abaixo.
Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
7
Sistema de Órgãos Reacções adversas medicamentosas
Infecções e infestações
Muito frequentes infecção vírica
Frequentes pneumonia, infecção respiratória, infecção do tracto
urinário, infecção, otite média
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes leucopenia
Frequência desconhecida trombocitopenia Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes reacções alérgicas (ex. urticária)
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes anorexia, aumento do apetite
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes hostilidade, confusão e labilidade emocional, depressão,
ansiedade, nervosismo, perturbações do pensamento Frequência desconhecida alucinações Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes sonolência, tonturas, ataxia
Frequentes convulsões, hipercinesia, disartria, amnésia, tremor, insónia,
cefaleia, sensações tais como parestesia, hipoestesia, alterações da coordenação, nistagmo, reflexos aumentados, diminuídos ou ausentes
Pouco frequentes hipocinesia
Frequência desconhecida outras alterações do movimento (ex. coreoatetose,
discinesia, distonia)
Afecções oculares
Frequentes alterações visuais tais como ambliopia, diplopia
Afecções do ouvido e do labirinto
Frequentes vertigem
Frequência desconhecida acufeno Cardiopatias
Pouco frequentes palpitações
Vasculopatias
Frequentes hipertensão, vasodilatação
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes dispneia, bronquite, faringite, tosse, rinite
Doenças gastrointestinais
Frequentes vómito, náuseas, anomalias dentárias, gengivite, diarreia,
dor abdominal, dispepsia, obstipação, xerostomia ou garganta seca, flatulência
Frequência desconhecida pancreatite
Afecções hepatobiliares
Frequência desconhecida hepatite, icterícia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes edema facial, púrpura mais frequentemente descrita como
equimoses provocados por traumatismo físico, exantema, prurido, acne
Frequência desconhecida síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema
multiforme, alopécia
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes artralgia, mialgia, lombalgia, espasmos
Frequência desconhecida mioclonia Doenças renais e urinárias
Frequência desconhecida insuficiência renal aguda, incontinência
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Frequentes impotência
Frequência desconhecida hipertrofia mamária, ginecomastia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes fadiga, febre
Frequentes edema periférico, alteração da marcha, astenia, dor, mal-
estar geral, síndrome gripal
Pouco frequentes edema generalizado
Frequência desconhecida reacções de privação (maioritariamente ansiedade, insónia,
Exames complementares de Frequentes
Pouco frequentes
Frequência desconhecida
Lesões e intoxicações
Frequentes
náuseas, dores, suores), dor no peito. Foram relatadas mortes súbitas inexplicáveis, não tendo sido estabelecida relação causal com o tratamento com gabapentina. diagnóstico
diminuição da contagem dos glóbulos brancos, aumento de peso
elevação dos testes da função hepática GOT (AST), GPT (ALT) e bilirrubina
flutuações da glicemia em doentes com diabetes
lesões acidentais, fractura, abrasão
Foram relatados casos de pancreatite aguda em doentes sob tratamento com gabapentina. A causalidade com a gabapentina não é clara (ver secção 4.4).
Foram notificados casos de miopatia com níveis elevados de creatina quinase em doentes com insuficiência renal de fase terminal a efectuar hemodiálise.
As infecções do trato respiratório, otite média, convulsões e bronquite foram relatadas apenas em ensaios clínicos em crianças. Adicionalmente, foram notificados com frequência, comportamento agressivo e hiperquinesia, em ensaios clínicos em crianças.
4.9 Sobredosagem
Com sobredoses de gabapentina até 49 g, não se observou toxicidade aguda com risco de vida. Os sintomas de sobredosagem incluíram tonturas, visão dupla, problemas de dicção, sonolência, letargia e diarreia ligeira. Todos os doentes recuperaram completamente com tratamento de suporte. A absorção reduzida da gabapentina em doses mais elevadas pode limitar a absorção do fármaco no momento da sobredosagem e, consequentemente, minimizar a toxicidade da sobredosagem.
A sobredosagem de gabapentina, sobretudo se associada a outros medicamentos depressores do SNC, pode resultar em coma.
Apesar de ser possível remover a gabapentina por hemodiálise, com base em experiências anteriores, não é, geralmente, necessário. No entanto, a hemodiálise pode estar indicada em doentes com disfunção renal grave.
A dose letal oral de gabapentina não foi identificada nos ratinhos e ratos com doses tão elevadas como 8000 mg/kg. Os sinais de toxicidade aguda em animais incluíram ataxia, dificuldades respiratórias, ptose, hipoactividade ou excitação.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NEURONTIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico:
2.6 – Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.
2.10 – Sistema nervoso central. Analgésicos e antipiréticos.
Código ATC: N03 AX 12
O mecanismo de acção preciso da gabapentina não é conhecido.
A gabapentina é estruturalmente relacionada com o neurotransmissor GABA (ácido y-amino-butírico), mas o seu mecanismo de acção é diferente dos mecanismos de acção de outras substâncias activas que interagem com as sinapses GABA, nomeadamente valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inibidores das transaminases do GABA, inibidores da recaptação do GABA, agonistas do GABA e pró-fármacos do GABA. Estudos in vitro com gabapentina radioactivamente marcada caracterizaram um novo local de ligação de péptidos, em tecidos de cérebro de rato, nomeadamente no neocórtex e no hipocampo, que pode estar relacionado com a actividade anticonvulsivante e analgésica da gabapentina e dos seus derivados estruturais. O local de ligação para a gabapentina foi identificado como subunidade alfa2-delta dos canais de cálcio voltagem-dependente.
Em concentrações clínicas relevantes, a gabapentina não se liga a outros receptores comuns de fármacos ou de neurotransmissores no cérebro, incluindo os receptores GABAA, GABAB, de benzodiazepinas, glutamato, glicina ou N-metil-D-aspartato (NMDA).
A gabapentina não interage, in vitro, com os canais de sódio, distinguindo-se portanto da fenitoína e da carbamazepina. A gabapentina reduz parcialmente as respostas do agonista do glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA), em alguns sistemas de ensaio in vitro, mas apenas em concentrações superiores a 100 |iM, que não são atingidas in vivo. A gabapentina reduz ligeiramente a libertação dos neurotransmissores monoamina in vitro. A administração de gabapentina a ratos aumenta a metabolização do GABA em várias regiões cerebrais, de forma similar ao valproato de sódio, embora em regiões cerebrais diferentes. A relevância destas várias acções da gabapentina com os efeitos anticonvulsivantes ainda não foi estabelecida. Em animais, a gabapentina penetra, rapidamente, no cérebro e previne as crises induzidas por electrochoque máximo, por convulsivantes químicos, incluindo os inibidores da síntese de GABA, e nos modelos genéticos de crises.
Um ensaio clínico para o tratamento adjuvante de crises parciais, em indivíduos pediátricos, entre os 3 e 12 anos de idade, revelou uma diferença numérica, embora não estatisticamente significativa, na taxa de resposta de 50% em favor do grupo da gabapentina comparativamente ao grupo placebo. Adicionalmente, análises post-hoc das taxas de resposta por idades não revelaram um efeito estatisticamente significativo da idade, quer como variável contínua ou dicotómica (grupos de idade de 3-5 e 6-12 anos). Os dados desta análise post-hoc adicional estão sumariados na tabela abaixo:
Resposta (Melhoria > 50%) por Tratamento e Idade População ITM*
Idade Placebo Gabapentina Valor de p
Idade inferior a 6 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362
5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral, as concentrações máximas de gabapentina no plasma são observadas dentro de 2 a 3 horas. A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) tende a decrescer com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de 300 mg é de 60%, aproximadamente. Os alimentos, incluindo alimentos ricos em gordura, não têm efeitos clinicamente significativos na farmacocinética da gabapentina.
A farmacocinética da gabapentina não é afectada pela sua administração repetida. Apesar de, nos estudos clínicos, as concentrações plasmáticas da gabapentina terem variado entre 2 |ig/ml e 20 |ig/ml, estas concentrações não foram preditivas de segurança ou eficácia. A Tabela 3 apresenta os parâmetros farmacocinéticos da gabapentina.
Tabela 3
Sumário dos parâmetros farmacocinéticos médios da gabapentina (CV%) em estado estacionário após administração de 8 em 8 horas
Parâmetro farmacocinético 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N = 14)
Média Média Média CV%
CV% CV%
Cmáx (| g/ml) 4,02 5,74 (38) 8,71 (29)
tmáx (horas) (24) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (horas) 2,7 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) (|lg.h/ml) (18) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae% (%) 5,2 (12)
24,8
(24)
ND
ND 47,2 (25) 34,4 (37)
Cmáx = Concentração plasmática máxima em estado estacionário tmáx = Tempo para Cmáx T1/2 = Semi-vida de eliminação
AUC(0-8) = Área sob a curva da concentração plasmática-tempo em estado estacionário desde o tempo 0 até 8 horas após a dose
Ae% = Percentagem da dose excretada na urina sob a forma inalterada desde o tempo 0 até 8 horas após a dose ND = não disponível
Distribuição
A gabapentina não se liga às proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de 57,7 litros. Em doentes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquido cefalo-raquidiano (LCR) são cerca de 20% das correspondentes concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário. A gabapentina está presente no leite materno das mulheres que amamentam.
Metabolismo
Não existe evidência de metabolismo da gabapentina em humanos. A gabapentina não induz as enzimas oxidases hepáticas de função mista responsáveis pelo metabolismo dos fármacos.
Eliminação
A gabapentina é eliminada somente por excreção renal sob a forma inalterada. A semi-vida de eliminação da gabapentina é independente da dose e tem uma duração média de 5 a 7 horas.
Em doentes idosos e em doentes com disfunção renal, a depuração plasmática da gabapentina está reduzida. A constante de eliminação, a depuração plasmática e a depuração renal da gabapentina são directamente proporcionais à depuração da creatinina.
A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise. Recomenda-se o ajuste da posologia em doentes com compromisso da função renal ou em doentes a fazer hemodiálise (ver secção 4.2).
A farmacocinética da gabapentina em crianças foi determinada em 50 indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre 1 mês e 12 anos. De um modo geral, as concentrações plasmáticas da gabapentina em crianças > 5 anos de idade são semelhantes às obtidas em adultos quando a dose foi calculada em mg/kg.
Linearidade/Não-linearidade
A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) diminui com o aumento da dose, o que origina a não-lineariedade dos parâmetros farmacocinéticos, que incluem o parâmetro da biodisponibilidade (F) por exemplo, Ae%, CL/F, Vd/F. Os parâmetros farmacocinéticos de eliminação (parâmetros farmacocinéticos que não incluam o F, como a CLr e o T1/2) são melhor descritos por uma farmacocinética linear. As concentrações plasmáticas da gabapentina, no estado estacionário são previsíveis a partir dos dados de administração única.
5.3 Dados de segurança pré-clínica Carcinogénese
Durante 2 anos, adicionou-se 200, 600 e 2000 mg/kg/dia de gabapentina à dieta de ratinhos, e 250, 1000 e 2000 mg/kg/dia de gabapentina à dieta de ratos. Observou-se um aumento estatisticamente significativo, na incidência de tumores de células acinares pancreáticas apenas nos ratos machos e com a dose mais elevada. As concentrações plasmáticas máximas nos ratos com 2000 mg/kg/dia são 10 vezes superiores às concentrações plasmáticas nos humanos que receberam 3600 mg/dia. Os tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos são de baixo grau de malignidade, não afectaram a sobrevivência, não metastizaram nem invadiram os tecidos vizinhos e foram semelhantes aos observados nos controlos concorrentes. A importância dos tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos para o risco carcinogénico em humanos não está esclarecida.
Mutagénese
A gabapentina não demonstrou ter potencial genotóxico. A gabapentina não foi mutagénica nos testes habituais in vitro em bactérias ou células de mamíferos. A gabapentina não induziu aberrações cromossómicas estruturais em células de mamíferos in vitro ou in vivo, nem induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.
Diminuição da fertilidade
Não se observaram efeitos adversos na fertilidade ou reprodução, em ratos com doses até 2000 mg/kg (aproximadamente cinco vezes a dose diária máxima humana, com base em mg/m2 da área de superfície corporal).
Teratogénese
Comparativamente com os controlos, a gabapentina não aumentou a incidência de malformações nas crias do ratinho, rato, ou coelho com doses até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dose diária humana com base em mg/m2).
Nos roedores, a gabapentina atrasou a ossificação do crânio, vértebras, membros anteriores e posteriores, o que é indicativo de atraso do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando as ratinhas grávidas receberam doses orais de 1000 ou 3000 mg/kg/dia, durante a organogénese e em ratos fêmea com 500, 1000, ou 2000 mg/kg antes e durante o acasalamento e ao longo da gestação. Estas doses equivalem a, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg, com base em mg/m2.
Não se observaram efeitos nas ratinhas grávidas com 500 mg/kg/dia (aproximadamente V2 da dose humana diária com base em mg/m2).
Observaram-se aumentos na incidência de hidroureter e/ou hidronefrose nos ratos com 2000 mg/kg/dia num estudo da fertilidade e reprodução geral, com 1500 mg/kg/dia num estudo de teratologia, e com 500, 1000 e 2000 mg/kg/dia num estudo péri e pós-natal. A importância destes resultados não é conhecida, mas têm sido associados a atrasos do desenvolvimento. Estas doses são também, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg com base em mg/m2.
Num estudo de teratologia no coelho, um aumento na incidência de perda fetal pós-implantação ocorreu com doses de 60, 300 e 1500 mg/kg/dia, durante a organogénese. Estas doses correspondem a, aproximadamente, % a 8 vezes a dose humana diária de 3600 mg, com base em mg/m2.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NEURONTIN
6.1 Lista dos excipientes
Cápsulas
Cada cápsula contém no seu interior os seguintes excipientes: lactose mono-hidratada, amido de milho e talco.
Cápsula: gelatina, água purificada e laurilsulfato de sódio.
As cápsulas de 100 mg contêm o corante E171 (dióxido de titânio), as cápsulas de 300 mg contêm os corantes E171 (dióxido de titânio) e E172 (óxido de ferro amarelo) e as cápsulas de 400 mg contêm os corantes E171 (dióxido de titânio) e E172 (óxido de ferro amarelo e vermelho).
A tinta de impressão utilizada em todas as cápsulas contém goma-laca, E171 (dióxido de titânio) e E132 (sal de alumínio índigo carmin).
Comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém os seguintes excipientes: poloxâmero 407 (óxido de etileno e óxido de propileno), copovidona, amido de milho, estearato de magnésio. Revestimento por película: Opadry branco YS-1-1-18111 (hidroxipropilcelulose, talco) Agente de polimento: cera de candelila.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
Cápsulas:
3 anos
Comprimidos revestidos por película:
2 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Cápsulas: não conservar acima de 30°C.
Comprimidos revestidos por película: não conservar acima de 25 °C.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Cápsulas: blisters de PVC/PVDC/alumínio.
Embalagens contendo 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 cápsulas.
Comprimidos revestidos por película: blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio. Embalagens contendo 20, 30, 45, 50, 60, 84, 90, 100, 200, 500 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Neurontin 100 mg, cápsulas:
2433084 – 20 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
2433183 – 50 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815584 – 60 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
Neurontin, 300 mg, cápsulas:
3669587 – 20 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
2433282 – 50 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815683 – 60 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
Neurontin, 400 mg, cápsulas:
2433381 – 50 cápsulas, 400 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815782 – 60 cápsulas, 400 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
Neurontin, 600 mg, comprimidos revestidos por película:
2960680 – 50 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
5815881 – 60 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
Neurontin, 800 mg, comprimidos revestidos por película:
2960789 – 50 comprimidos, 800 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
5815980 – 60 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Cápsulas:
Data da primeira autorização: 27/12/1996
Data da última renovação:
Comprimidos revestidos por película: Data da primeira autorização: 26/07/1999 Data da última renovação:
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-05-2009