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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LIORESAL INTRATECAL

1. NOME DO MEDICAMENTO LIORESAL INTRATECAL

LIORESAL INTRATECAL, 0,05 mg/1 ml, Solução injectável
LIORESAL INTRATECAL, 10 mg/5 ml, Solução injectável
LIORESAL INTRATECAL, 10 mg/20 ml, Solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LIORESAL INTRATECAL

Cada ml contém 0,05 mg, 0,5 mg ou 2 mg de baclofeno [mistura racémica dos isómeros R (-) e S (+) do ácido beta-(aminometil) -p-clorohidrocinâmico].

Excipientes
Cada ml contém 9 mg de cloreto de sódio que corresponde a 3,54 mg de sódio. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LIORESAL INTRATECAL
Solução injectável e para perfusão, por via intratecal.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LIORESAL INTRATECAL
4.1 Indicações terapêuticas
Lioresal Intratecal está indicado em doentes com espasticidade crónica grave de origem espinhal (associada a lesão traumática, esclerose múltipla ou outras doenças da medula espinhal) ou de origem cerebral que não respondam à administração oral de antiespásticos (incluindo Lioresal oral) e/ou que apresentam efeitos secundários intoleráveis com doses eficazes por via oral.

Para doentes com espasticidade devida a traumatismo craniano, é recomendado que não se proceda a uma terapêutica a longo termo com Lioresal Intratecal até que os sintomas de espasticidade estejam estáveis (i.e., pelo menos um ano após o traumatismo).

Um pequeno número de doentes com tétano foi tratado com êxito com Lioresal Intratecal para reduzir a hiperreflexia, clónus e trismus.

4.2 Posologia e modo de administração

Lioresal Intratecal destina-se à administração em doses teste únicas em bólus (através de um cateter espinhal ou punção lombar) e, para uso crónico, em bombas implantáveis apropriadas para a administração contínua de Lioresal Intratecal no espaço intratecal.
O estabelecimento do regime posológico óptimo requer que cada doente seja submetido a uma fase inicial de determinação da dose eficaz com um bólus intratecal, seguindo-se uma titulação muito cuidadosa da dose individual antes da terapêutica de manutenção. Este procedimento deve-se à grande variabilidade individual da dose terapêutica eficaz.

A Medtronic, Inc., realizou investigações controladas e aleatórias que demonstraram a eficácia de Lioresal Intratecal utilizando o Sistema de Perfusão Programável SynchroMed. Este dispositivo é um sistema de administração do fármaco implantável com reservatórios recarregáveis, que é implantado numa bolsa subcutânea, geralmente na parede abdominal. O sistema é ligado a um cateter intratecal que passa, por via subcutânea, para o espaço subaracnoideu. Podem utilizar-se outras bombas que demonstrem ser apropriadas para a administração de Lioresal Intratecal.

A administração intratecal de Lioresal através de um sistema implantado só deverá ser efectuada por médicos com experiência e conhecimentos necessários. As instruções específicas para implantação, programação e/ou recarga da bomba implantável são facultadas pelos respectivos fabricantes e devem ser rigorosamente cumpridas.

Fase de determinação da dose eficaz
Antes do início da perfusão crónica de Lioresal Intratecal, determina-se a dose eficaz para um determinado doente, através da resposta obtida à administração de uma dose teste em bólus de Lioresal Intratecal por punção lombar ou cateter intratecal. Em adultos, a dose teste inicial geralmente administrada, é de 25 ug ou 50 ug, elevando-se gradualmente em incrementos de 25 ug com intervalos mínimos de 24 horas até se observar uma resposta com a duração aproximada de 4 a 8 horas; a dose deve ser administrada no espaço subaracnoideu durante, pelo menos, um minuto. Em crianças a dose teste inicial recomendada é de 25 ug.

Para a dose teste, existem à disposição ampolas de baixa concentração, contendo 0,05 mg/ml.

A primeira dose deve ser administrada dispondo-se de equipamento de reanimação para utilização imediata.

Considera-se que os doentes responderam ao tratamento quando evidenciam uma redução significativa do tónus muscular e/ou da frequência e/ou gravidade dos espasmos.

A sensibilidade a Lioresal Intratecal é muito variável. Observaram-se sinais de sobredosagem grave (coma) num doente adulto após uma dose teste única de 25 ug.

Os doentes que não respondem a uma dose teste de 100 ug, não devem ser submetidos a incrementos de dose adicionais, nem a perfusão intratecal contínua.

Fase de titulação da dose
Após se confirmar que o doente responde a Lioresal Intratecal mediante a administração de doses teste em bólus, estabelece-se a perfusão intratecal utilizando um sistema de administração apropriado.

Para determinar a dose diária total inicial de Lioresal Intratecal na sequência do implante, deve-se duplicar a dose teste que deu um efeito positivo e administrá-la durante um período de 24 horas, salvo nos casos em que a eficácia da dose em bólus persistir durante um período superior a 12 horas. Neste caso, a dose diária inicial deve corresponder à dose teste administrada durante um período de 24 horas. Não devem ser efectuados aumentos de dose nas primeiras 24 horas.

Doentes com espasticidade de origem espinhal: Após as primeiras 24 horas, a dose deve ser ajustada lentamente, para se obter o efeito clínico desejado; os aumentos de dose devem ser feitos com um intervalo de 24 horas e limitar-se a 10 a 30 % para evitar a ocorrência de uma possível sobredosagem.

Doentes com espasticidade de origem cerebral: Após as primeiras 24 horas, a dose deve ser ajustada lentamente, para se obter o efeito clínico desejado; os aumentos de dose devem ser feitos com um intervalo de 24 horas e limitar-se a 5 a 15 % para evitar a ocorrência de uma possível sobredosagem.

Nos casos em que se utilizam bombas programáveis, a dose deve ser aumentada apenas uma vez em cada 24 horas. Para bombas não-programáveis com um cateter de 76 cm, que administra 1 ml/dia, sugerem-se intervalos de 48 horas para avaliação da resposta. No caso de se aumentar significativamente a dose diária sem se obter um efeito clínico, deve-se verificar o funcionamento da bomba e o estado do cateter.

A experiência com doses superiores a 1000 ug/dia é limitada.

Durante a fase de determinação da dose eficaz e no período de titulação imediatamente a seguir ao implante, os doentes devem ser mantidos sob rigorosa monitorização num ambiente que disponha de equipamento e pessoal especializados. Deve-se dispor de equipamento de reanimação para uso imediato em caso de risco de vida ou de reacções adversas intoleráveis. O implante de bombas deve ser realizado apenas em centros experimentados, a fim de reduzir ao mínimo os riscos na fase peri-operatória.

Terapêutica de manutenção
O objectivo clínico é manter o tónus muscular tão próximo do normal quanto possível e
reduzir ao mínimo a frequência e gravidade dos espasmos sem induzir efeitos secundários
intoleráveis, ou, no caso de doentes com espasticidade cerebral, titular a dose até ao nível
desejado de tónus muscular para uma funcionalidade óptima.
Dever-se-á utilizar a dose mais baixa que permita obter uma resposta adequada.
A maioria dos doentes requer aumentos graduais da dose ao longo do tempo para manter
uma resposta óptima durante a terapêutica crónica devido a uma diminuição da
capacidade de resposta ou progressão da doença.
Para doentes com espasticidade de origem espinhal, a dose diária pode ser gradualmente aumentada 10 a 30 % de modo a manter-se o controlo adequado da sintomatologia, regulando a velocidade de administração da bomba e/ou a concentração de Lioresal Intratecal no reservatório. A dose diária pode igualmente ser reduzida 10 a 20 % se os doentes evidenciarem efeitos secundários.

A dose de manutenção da perfusão contínua, a longo prazo, de Lioresal Intratecal em doentes com espasticidade de origem espinhal varia entre 12 ug/dia e 2003 ug/dia, sendo a maioria dos doentes adequadamente mantidos com 300 ug a 800 ug/dia.

Para doentes com espasticidade de origem cerebral, a dose diária pode ser gradualmente aumentada 5 a 20 % (não mais de 20 %) de modo a manter-se o controlo adequado da sintomatologia, regulando a velocidade de administração da bomba e/ou a concentração de Lioresal Intratecal no reservatório. A dose diária pode igualmente ser reduzida 10 a 20 % se os doentes evidenciarem efeitos secundários.

Em doentes com espasticidade de origem cerebral, a dose de manutenção para perfusão contínua a longo termo, de Lioresal Intratecal varia entre 22 ug/dia e 1400 ug/dia, com uma dose média diária de 276 ug/dia aos 12 meses e 307 ug/dia aos 24 meses.

Os doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade requerem, geralmente, doses mais baixas do que doentes mais idosos; a dose varia entre 24 a 1199 ug/dia, com uma dose média diária de 274 ug/dia.

A necessidade súbita de aumentar substancialmente a dose sugere a existência de uma complicação ao nível do cateter (i.e., cateter torcido ou deslocado) ou mau funcionamento da bomba.

No decurso do tratamento a longo prazo, aproximadamente 5 % dos doentes tornam-se refractários a doses crescentes. Isto pode dever-se a tolerância ou a uma falha de fornecimento do fármaco (ver secção “Interrupção do tratamento”). A experiência existente é insuficiente para estabelecer recomendações definitivas sobre o tratamento da tolerância; no entanto, esta “tolerância” tem sido tratada ocasionalmente, no hospital, mediante uma paragem temporária do fármaco (drug holiday) que consiste numa redução gradual de Lioresal Intratecal durante um período de 2 a 4 semanas e mudando para métodos alternativos de tratamento da espasticidade (por exemplo, terapêutica intratecal com sulfato de morfina isento de conservantes). A sensibilidade a Lioresal Intratecal pode ser recuperada decorridos alguns dias: o tratamento deve ser retomado com a dose de perfusão contínua inicial e seguido de uma fase de titulação para evitar acidentes de sobredosagem.

É indispensável efectuar exames clínicos regulares no decurso do tratamento, a fim de avaliar quais as doses correctas, o funcionamento do sistema de administração, bem como proceder ao despiste de possíveis reacções adversas ou sinais de infecção.

Descontinuação
Excepto no caso de emergências relacionadas com sobredosagem, o tratamento com Lioresal Intratecal deve ser sempre descontinuado gradualmente por reduções de dose sucessivas. Lioresal Intratecal não deve ser descontinuado repentinamente (ver secção 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Especificações de administração
As ampolas de Lioresal de 10 mg/5 ml e 10 mg/20 ml foram desenvolvidas, especificamente, para utilizar com bombas de perfusão.

A concentração específica a usar depende da dose diária total requerida bem como da velocidade de administração da bomba. Dever-se -á consultar o manual do fabricante no que se refere a recomendações específicas.

Regime de administração
Lioresal Intratecal é, na maioria dos casos, administrado por perfusão contínua imediatamente após o implante. Logo que se verifique estabilização do doente em termos de dose diária e do estado funcional e, desde que a bomba o permita, poder-se-á iniciar um modo de administração mais complexo a fim de optimizar o controlo da espasticidade em diferentes momentos do dia. Por exemplo, os doentes que sofrem agravamento dos espasmos durante a noite podem necessitar de elevar 20 % a velocidade de perfusão. As alterações do débito devem ser programadas de forma a começarem duas horas antes do início do efeito clínico desejado.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao baclofeno ou a qualquer um dos excipientes.
O fármaco não deve ser administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou
epidural.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Este medicamento contém sódio.
Assistência médica
O sistema de bomba só deve ser implantado após conveniente avaliação da resposta do doente à injecção de Lioresal Intratecal em bólus e/ou titulação da dose. Devido aos riscos associados à administração inicial e titulação de Lioresal Intratecal (depressão geral das funções do SNC, colapso cardiovascular e/ou depressão respiratória), estas operações devem ser realizadas num local devidamente equipado e sob vigilância médica, segundo as instruções descritas na secção “Posologia e modo de administração”. Deve-se dispor de equipamento de reanimação para uso imediato no caso de ocorrerem sintomas que ponham a vida em risco, ou de sobredosagem grave. Os médicos devem ser adequadamente treinados na terapêutica por perfusão intratecal crónica.

Monitorização dos doentes
A seguir à implantação cirúrgica da bomba, em particular durante as fases iniciais da sua utilização e sempre que se procede ao ajustamento do seu débito e/ou da concentração de baclofeno no reservatório, o doente deve ser submetido a um rigoroso controlo até se assegurar que a sua resposta à perfusão é satisfatória e razoavelmente estável.

É indispensável que o doente, os seus médicos responsáveis e todo o pessoal envolvido no seu tratamento se encontrem devidamente informados sobre os riscos deste tratamento. Todos os indivíduos responsáveis pelo tratamento e assistência ao doente devem estar familiarizados com os sinais e sintomas de sobredosagem, as medidas a adoptar em caso de sobredosagem e a conveniente assistência domiciliária da bomba e do local de inserção.

Determinação da dose eficaz
Durante a administração da dose teste inicial (fase de determinação da dose eficaz), é essencial proceder a uma cuidadosa monitorização das funções respiratória e cardiovascular, em especial nos doentes com patologias cardiopulmonares e fraqueza dos músculos respiratórios, bem como nos que estão a ser tratados concomitantemente com preparados do tipo das benzodiazepinas ou com opiáceos, que têm maior risco de sofrer depressão respiratória.

Antes do início do ensaio de determinação da dose eficaz com Lioresal Intratecal deve-se averiguar se o doente não é portador de nenhuma infecção sistémica, dado que esta pode interferir na avaliação da resposta ao bólus de Lioresal Intratecal .

Implantação da bomba
Antes de proceder à implantação da bomba, os doentes devem estar igualmente isentos de infecções, uma vez que a presença destas pode aumentar o risco de complicações cirúrgicas. Além disso, a ocorrência de infecções sistémicas pode complicar as tentativas de ajustamento da dose. Uma infecção local ou uma má colocação do cateter também podem levar a uma falha de administração que pode resultar numa interrupção repentina de Lioresal Intratecal com todos os sintomas associados (Ver “Interrupção do tratamento”).

Recarga do reservatório
A recarga do reservatório deve ser efectuada por pessoal devidamente treinado e qualificado de acordo com as instruções facultadas pelo fabricante da bomba. Os intervalos de recarga devem ser cuidadosamente calculados de modo a evitar a depleção do reservatório, que pode induzir recidiva da espasticidade grave ou potencial risco de vida devido a sintomas associados a uma interrupção repentina de Lioresal Intratecal (Ver “Interrupção do tratamento”).

É indispensável que o enchimento se processe em condições rigorosamente assépticas para evitar a contaminação microbiana e a ocorrência de infecções graves do SNC. Cada recarga ou manipulação do reservatório do fármaco deve ser seguida de um período de observação apropriado à situação clínica.
Deve-se usar da máxima precaução durante o processo de enchimento de uma bomba implantável equipada com um sistema injectável que permita o acesso directo ao cateter intratecal. A injecção directa no cateter através do orifício de acesso pode dar origem a uma sobredosagem susceptível de pôr a vida em risco.

Considerações adicionais referentes ao ajustamento posológico
A fim de evitar a ocorrência de fraqueza excessiva e quedas, Lioresal Intratecal deve ser usado com precaução nos casos em que é necessário manter a espasticidade para preservar a postura ortostática e o equilíbrio na locomoção, ou quando a espasticidade tenha que ser utilizada para obter capacidade funcional e cuidados óptimos.

Poderá ser importante manter um certo grau de tónus muscular e permitir que espasmos ocasionais preservem a função circulatória e, possivelmente, evitem a formação de tromboses venosas profundas.

Antes de iniciar a perfusão com Lioresal Intratecal, deve-se procurar suspender a medicação antiespástica oral concomitante, sob rigorosa vigilância médica, para evitar uma possível sobredosagem ou a ocorrência de interacções medicamentosas adversas. Dever-se -á, no entanto, evitar a redução ou suspensão súbita da administração concomitante de antiespásticos durante a terapêutica intratecal crónica com Lioresal Intratecal.

Precauções em doentes pediátricos
A bomba implantável para perfusão crónica só deve ser utilizada em crianças que sejam portadores de uma massa corporal suficiente para a acomodar, pelo que os dados clínicos do uso de Lioresal Intratecal em crianças com menos de 6 anos é muito limitado e não está estabelecido em crianças com menos de 4 anos.

Precauções em populações especiais de doentes
Nos doentes com fluxo de LCR anormal, a difusão do fármaco e, consequentemente, a distribuição da actividade antiespática podem ser insuficientes.

Os doentes que sofrem de perturbações psicóticas, esquizofrenia, estados de confusão ou doença de Parkinson devem ser tratados, com precaução, com Lioresal Intratecal e ser mantidos sob rigorosa vigilância médica, dado terem sido observados casos de exacerbação destas patologias durante a administração oral de Lioresal.

Deve-se prestar particular atenção aos doentes com história de epilepsia, uma vez que foi referida, ocasionalmente, a ocorrência de crises convulsivas durante a sobredosagem e suspensão do tratamento com Lioresal Intratecal, bem como em doentes submetidos a doses terapêuticas de Lioresal Intratecal.

Lioresal Intratecal deve ser usado, com precaução, em doentes com antecedentes de disreflexia autonómica. A presença de estímulos nociceptivos ou a suspensão abrupta de Lioresal Intratecal pode provocar uma crise disrefléxica autonómica.
Lioresal deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cerebrovascular ou respiratória, uma vez que estas patologias podem ser exacerbadas pelo baclofeno.

É improvável que se verifique interacção de Lioresal Intratecal com doenças subjacentes não relacionadas com o SNC, dado que a disponibilidade sistémica do fármaco após a administração intratecal é substancialmente menor que após a administração oral.

Contudo, as observações efectuadas após uma terapêutica com Lioresal oral sugerem que devem adoptar-se medidas de precaução nas seguintes situações: antecedentes de úlcera péptica, hipertonia esfincteriana pré-existente, insuficiência renal.

Em casos raros, foram referidos, durante a administração de Lioresal por via oral, níveis séricos elevados de TGO, fosfatase alcalina e glucose.

No decurso dos ensaios clínicos foram tratados com Lioresal Intratecal diversos doentes com mais de 65 anos de idade, sem que tenham ocorrido problemas específicos. Os doentes idosos podem ter mais tendência para sofrer efeitos adversos com Lioresal oral na fase de titulação, bem como com Lioresal Intratecal. No entanto, dado que a titulação das doses é individual, não é provável que surja qualquer problema específico durante o tratamento de doentes idosos.

Interrupção do tratamento
A suspensão abrupta de Lioresal Intratecal, independentemente da causa, manifestada pelo aumento da espasticidade, prurido, parestesia e hipotensão, resultou em sequelas incluindo estados de hiperactividade com espasmos rapidamente não controlados, hipertermia e sintomas consistentes com o síndrome maligno dos neurolépticos (SMN), como por exemplo, alteração do estado mental e rigidez muscular. Em casos raros avançou para convulsões/estados epilépticos, rabdomiólise, coagulopatia, insuficiência orgânica múltipla e morte. Todos os doentes a quem se administrou baclofeno intratecal, estão em risco potencial de interrupção do tratamento.
Algumas características clínicas associadas com a interrupção do tratamento com o baclofeno intratecal poderão assemelhar-se a disreflexia autonómica, infecção (sépsis), hipertermia maligna, síndrome maligno dos neurolépticos, ou com outras condições associadas a um estado hipermetabólico ou rabdomiólise generalizada.

Os doentes, e todo o pessoal envolvido, devem ser sensibilizados acerca da importância da manutenção das visitas marcadas para o recarregamento da bomba e devem ser informados acerca dos sinais e sintomas da interrupção do tratamento com baclofeno, particularmente os que aparecem precocemente no síndroma de interrupção.

Na maioria dos casos, os sintomas da interrupção do tratamento aparecem em horas a alguns dias após a interrupção da terapêutica com baclofeno. As razões comuns para a interrupção abrupta da terapêutica intratecal com baclofeno incluem mau funcionamento do cateter (principalmente desconexão), baixo volume no reservatório da bomba ou esgotamento da bateria da bomba; erro humano pode ser causa destes casos. A prevenção da desconexão abrupta da terapêutica intratecal de baclofeno requer atenção cuidada na programação e monitorização do sistema de infusão, procedimentos e planeamento da recarga e alarmes da bomba.

As instruções para implantação, programação e/ou recarga da bomba implantável são facultadas pelos respectivos fabricantes e devem ser rigorosamente cumpridas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A experiência sistemática sobre o uso de Lioresal Intratecal em associação com outros medicamentos é insuficiente para permitir prever a ocorrência de interacções medicamentosas específicas.

O uso combinado de morfina e de baclofeno intratecal foi responsável pela ocorrência de hipotensão num doente. Não se pode excluir o potencial desta associação induzir dispneia ou outros sintomas a nível do SNC.

Não foi testada a administração concomitante de outros agentes intratecais com Lioresal Intratecal, desconhecendo-se a sua segurança.

Os efeitos depressivos ao nível do sistema nervoso central do álcool e de outros compostos que afectam o SNC podem ser aditivos aos efeitos de Lioresal.

Durante a administração de Lioresal por via oral, o tratamento concomitante com antidepressivos tricíclicos pode potenciar o efeito de Lioresal, dando origem a hipotonia muscular. Recomenda-se precaução quando Lioresal Intratecal é utilizado nesta associação.

Dado ser provável que o tratamento concomitante de Lioresal Intratecal com antihipertensores potencie uma possível diminuição da tensão arterial, poderá ser necessário controlar os valores da desta, ajustando, em conformidade, a dose da medicação antihipertensiva.

Em doentes com doença de Parkinson tratados com Lioresal e concomitantemente com levodopa associado a carbidopa, podem ocorrer episódios de alucinações, agitação e confusão mental.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados na mulher grávida.

Baclofeno atravessa a barreira placentária. Lioresal Intratecal não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que o seu potencial benefício compense o potencial risco para o feto. A administração de baclofeno por via oral demonstrou aumentar a incidência de onfalocelos (hérnias umbilicais) em fetos de ratos tratados com doses cerca de
13 vezes a dose oral máxima recomendada para uso humano (numa base de mg/kg).Esta alteração não foi observada no ratinho ou no coelho.

Lactação
Em mães submetidas a doses terapêuticas orais de Lioresal, a substância activa passa para o leite materno, embora em quantidades tão pequenas que não é previsível a ocorrência de efeitos indesejados no lactente.
Desconhece-se se o leite materno das mães lactantes tratadas com Lioresal Intratecal contém níveis detectáveis do fármaco.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Foram referidos casos de sonolência em alguns doentes tratados com Lioresal Intratecal. Os doentes devem ter precaução ao conduzir veículos ou utilizar máquinas , uma vez que a sua actividade pode ser afectada pela diminuição do estado de alerta.

4.8 Efeitos indesejáveis

Em muitos casos não é possível estabelecer, com segurança, uma relação causal entre os efeitos observados e a administração de baclofeno, visto saber-se que muitos dos efeitos indesejáveis referidos ocorrem em associação com as patologias subjacentes em tratamento. No entanto, algumas das reacções geralmente notificadas – torpor/sonolência, tonturas, cefaleias, náuseas, hipotensão, hipotonia – parecem estar relacionadas com o fármaco.

Alguns dos efeitos indesejáveis a seguir descritos foram relatados em doentes com espasticidade de origem espinhal mas podem também ocorrer em doentes com espasticidade de origem cerebral. Os efeitos indesejáveis mais frequentes nestas populações estão a seguir indicados.

Tabela 1
Os efeitos indesejáveis são apresentados por classe de frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100), raros (> 1/10000, < 1/1000); muito raros (< 1/10000), desconhecido (.não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Doenças    do    sistema nervoso
Muito Frequentes:	Torpor/ sonolência
Frequentes:	Sedação, tonturas/sensação de “cabeça oca”, crises convulsivas, cefaleias, parestesias, perturbações de acomodação/visão turva/diplopia, discurso arrastado, letargia, astenia, depressão respiratória, insónia, confusão/desorientação, ansiedade/agitação, depressão.
Pouco: Frequentes:	Hipotermia, nistagmo, disfagia, ataxia, perda de memória,
	ideação e tentativa de suicídio, euforia, disforia, alucinações,
	paranóia. Crises convulsivas e cefaleias ocorrem mais frequentemente em
	doentes com espasticidade de origem cerebral do que em doentes com espasticidade de origem espinhal.
Cardiopatias
: Frequentes:	Hipotensão
Pouco Frequentes:	Hipertensão, bradicardia, trombose venosa profunda, rubor cutâneo, palidez.
Doenças     respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes:	Dispneia, bradipneia, pneumonia
Doenças gastrointestinais
: Frequentes:	Náuseas/vómitos, obstipação, xerostomia, diarreia, diminuição de apetite, sialorreia.
Pouco Frequentes:	Desidratação, íleo, diminuição do paladar. Náuseas e vómitos ocorrem mais frequentemente em doentes com espasticidade de origem cerebral do que em doentes com espasticidade de origem espinhal.
Afecções   dos   tecidos cutâneos e subcutâneas
: Frequentes:	Urticária/prurido, edema facial/periférico.
Pouco Frequentes:	Alopecia, diaforese.
Doenças      renais      e
urinárias
Frequentes:	Incontinência urinária, retenção urinária. A retenção urinária ocorre mais frequentemente em doentes com espasticidade de origem cerebral do que em doentes com espasticidade de origem espinhal.
Afecções musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos
MuitoFrequentes:	Hipotonia muscular.
frequentes:	Hipertonia muscular.
Doenças    dos    órgãos
genitais e da mama
Frequentes:	Disfunção
Perturbações   gerais   e alterações no local de administração
Frequentes:	Dor, febre/arrepios.
Raros:	Sintomas de interrupção que põem a vida em risco devido a falha na administração (Ver “Interrupção do tratamento”).

Não estão incluídos os efeitos indesejáveis associados com o sistema de administração (por exemplo, deslocamento dos cateteres, infecção a nível da bolsa, meningite, sobredosagem por deficiente manipulação do sistema).

4.9 Sobredosagem

Deve-se prestar sempre particular atenção à identificação dos sinais e sintomas de sobredosagem, especialmente durante a fase inicial de “determinação da dose eficaz” e de “titulação da dose” do tratamento, bem como durante a reintrodução de Lioresal Intratecal, após um período de interrupção da terapêutica.

Os sinais de sobredosagem podem manifestar-se de modo súbito ou insidioso.

Sintomas de sobredosagem: hipotonia muscular excessiva, torpor, sensação de “cabeça oca”, tonturas, sonolência, crises convulsivas, perda de consciência, hipotermia, sialorreia, náuseas e vómitos.

A sobredosagem grave provoca depressão respiratória, apneia e coma.

Pode ocorrer sobredosagem grave, por exemplo, devido à administração inadvertida do conteúdo do cateter no decurso da análise para verificação do estado/posição do cateter. Outras causas possíveis de sobredosagem são erros na programação, aumentos excessivamente rápidos da dose e tratamento concomitante com Lioresal oral. Dever-se -á igualmente investigar se existe um eventual funcionamento deficiente da bomba.

Tratamento
Embora não exista um antídoto específico para o tratamento da sobredosagem de Lioresal Intratecal, devem ser geralmente adoptadas as seguintes medidas:
1. A solução residual de baclofeno deve ser removida da bomba logo que possível.
2. Os doentes com depressão respiratória devem ser entubados se necessário, até à eliminação do fármaco.

Existem referências não publicadas sugestivas de que a fisiostigmina endovenosa pode reverter os efeitos secundários a nível central, em especial, sonolência e depressão respiratória.

Dever-se -á, contudo, ter precaução ao administrar fisiostigmina por via endovenosa, uma vez que o seu uso tem sido associado à indução de crises convulsivas, bradicardia e perturbações do ritmo cardíaco.

Em doentes adultos, pode-se tentar administrar, por via endovenosa, uma dose total de 1 a 2 mg de fisiostigmina durante 5 a 10 minutos. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período. Se o doente evidencia uma resposta positiva, podem¬se administrar doses repetidas de 1 mg, a intervalos de 30 a 60 minutos, visando manter a respiração e estado de alerta adequados.

Em doentes pediátricos, pode-se tentar uma dose de 0,02 mg/kg de fisiostigmina, administrada por via intravenosa a não mais de 0,5 mg por minuto. A administração pode ser repetida em intervalos de 5 a 10 minutos até ser obtido um efeito terapêutico ou uma dose máxima de 2 mg.

A fisiostigmina pode não ser eficaz na reversão de casos graves de sobredosagem, podendo os doentes requerer suporte ventilatório.

Nos casos em que a punção lombar não está contra-indicada, deve-se considerar a hipótese de extrair 30 a 40 ml de LCR, numa fase precoce da intoxicação, para reduzir a concentração de baclofeno no LCR.

Devem ser adoptadas medidas de suporte das funções cardiovasculares. Na eventualidade de ocorrerem convulsões, deve-se administrar, cuidadosamente, diazepam por via intravenosa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LIORESAL INTRATECAL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.3.1 Sistema nervoso central. Relaxantes musculares. Acção central.
Código ATC: M03BX01 Mecanismo de acção
Baclofeno deprime tanto a transmissão reflexa monosináptica como polisináptica na medula espinhal, estimulando os receptores GABAft. O baclofeno é um análogo químico do neurotransmissor inibidor ácido gama-aminobutírico (GABA).

A transmissão neuromuscular não é afectada pelo baclofeno. Baclofeno exerce um efeito antinociceptivo. Nas doenças neurológicas associadas a espasmos da musculatura esquelética, os efeitos clínicos de Lioresal traduzem-se por uma acção benéfica sobre as contracções musculares reflexas e um acentuado alívio dos espasmos dolorosos, automatismo e clónus. Lioresal melhora a mobilidade do doente, permitindo-lhe movimentar-se sem auxílio e facilitando a fisioterapia.

Os benefícios importantes consequentes incluem uma melhor ambulação, prevenção e cura de úlceras de decúbito e melhores padrões de sono devido à eliminação dos espasmos musculares dolorosos. Além disso, os doentes evidenciam melhoria da função vesical e esfincteriana e maior facilidade de cateterização; todos estes efeitos representam melhorias significativas na qualidade de vida do doente.
O baclofeno demonstrou possuir propriedades depressoras gerais sobre o SNC, provocando sedação, sonolência e depressão respiratória e cardiovascular.

Lioresal Intratecal pode ser considerado uma alternativa a técnicas neurocirúrgicas invasivas.

Ao ser introduzido directamente no espaço intratecal, o baclofeno permite tratar eficazmente a espasticidade com doses pelo menos 100 vezes inferiores às utilizadas na administração oral.

Bólus intratecal
O início da acção ocorre geralmente meia a uma hora após a administração de uma dose intratecal única. O efeito espasmolítico máximo regista-se cerca de 4 horas após a administração, persistindo durante 4 a 8 horas. O início da acção, a resposta máxima e a duração da acção podem variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da dose, da gravidade dos sintomas, do método e da velocidade de administração do fármaco.

Perfusão contínua
A acção antiespástica do baclofeno manifesta-se 6 a 8 horas após o início da perfusão contínua. A eficácia máxima observa-se decorridas 24 a 48 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros cinéticos seguintes têm de ser interpretados à luz da administração intratecal associada a uma circulação lenta no LCR.

Absorção
A perfusão directa no espaço subaracnoideu espinhal evita os processos de absorção e permite uma exposição ao nível dos receptores no corno posterior da medula espinhal.

Distribuição
Após uma injecção única em bólus intratecal/perfusão de curta duração, o volume de distribuição, calculado a partir dos níveis de LCR, varia entre 22 e 157 ml.

A perfusão intratecal contínua de doses diárias de 50 a 1200 ug induz concentrações de baclofeno no LCR lombar que chegam a atingir 130 a 1240 ng/ml em estado de equilíbrio dinâmico. De acordo com a semivida determinada no LCR, as concentrações no estado de equilíbrio dinâmico, no LCR serão atingidas em 1 a 2 dias. Não estão disponíveis dados para os doentes pediátricos.

Durante a perfusão intratecal, as concentrações plasmáticas não excedem 5 ng/ml, confirmando que o baclofeno atravessa apenas lentamente a barreira hemato-encefálica. Nos doentes pediátricos, as respectivas concentrações plasmáticas são de 10 ng/ml ou abaixo desse valor.

Eliminação
A semi-vida de eliminação no LCR, após uma injecção única em bólus intratecal/perfusão de curta duração, de 50 a 136 ug de baclofeno varia entre 1 e 5 horas.

Não foi determinada a semivida de eliminação do baclofeno após atingir o estado de equilíbrio no LCR.

Tanto após uma injecção única em bólus como após perfusão subaracnoideia lombar crónica, utilizando sistemas de bomba implantáveis, a depuração média no LCR foi de aproximadamente 30 ml/h.

Em estado de equilíbrio dinâmico, durante uma perfusão intratecal contínua, forma-se um gradiente de concentração de baclofeno de 1,8:1 a 8,7:1 (média: 4:1) entre o LCR lombar e o cisternal. Esta observação é importante sob o ponto de vista clínico, na medida em que a espasticidade nos membros inferiores pode ser eficazmente tratada afectando apenas ligeiramente os membros superiores, e com menos reacções adversas a nível do SNC devidas a efeitos sobre os centros cerebrais.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos subagudos e subcrónicos com a perfusão contínua de baclofeno intratecal realizados em duas espécies (rato, cão) não revelaram, no exame histológico, sinais de irritação ou de inflamação local.

Um estudo de dois anos efectuado em ratos (administração oral), demonstrou que o baclofeno não é carcinogénico. No mesmo estudo foi observado um aumento, relacionado com a dose, da incidência de quistos ováricos e um aumento menos acentuado de hipertrofia e/ou hemorragia das glândulas supra-renais.

Foram detectados quistos ováricos, por palpação, em cerca de 5 % das doentes com esclerose múltipla que foram tratadas com Lioresal oral durante um período máximo de um ano. Na maioria dos casos estes quistos desapareceram espontaneamente enquanto as doentes continuavam a ser medicadas com o fármaco. Sabe-se que os quistos ováricos ocorrem espontaneamente numa percentagem da população feminina saudável. Os ensaios de mutagenicidade in vitro e in vivo não revelaram evidência de efeitos mutagénicos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LIORESAL INTRATECAL
6.1 Lista dos excipientes
Cloreto de sódio; água para injectáveis.

6.2 Incompatibilidades
Em regra, as ampolas de Lioresal para administração intratecal não devem ser misturadas com outras soluções injectáveis ou para perfusão.
A glucose demonstrou ser incompatível devido a uma reacção química com baclofeno.

6.3 Prazo de validade

Lioresal Intratecal, 0.05 mg/1ml, Solução injectável: 3 anos Lioresal Intratecal, 10 mg/5 ml, Solução injectável: 3 anos Lioresal Intratecal, 10 mg/20 ml, Solução injectável: 5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Ampolas de vidro incolor, vidro tipo I.
Uma ampola de Lioresal Intratecal de 1 ml contém 0,05 mg de baclofeno (0,05 mg/ml) Uma ampola de Lioresal Intratecal de 20 ml contém 10 mg de baclofeno (0,5 mg/ml). Uma ampola de Lioresal Intratecal de 5 ml contém 10 mg de baclofeno (2 mg/ml).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Lioresal Intratecal destina-se a ser administrado por injecção intratecal e perfusão intratecal contínua, de acordo com as especificações de administração do sistema de perfusão.

Cada ampola destina-se a ser utilizada apenas uma vez. Deve-se rejeitar o produto que não seja utilizado. Não congelar. Não submeter a esterilização por calor.

Estabilidade
Lioresal Intratecal demonstrou ser estável no Sistema de Perfusão Programável implantado SynchroMed durante 11 semanas.

Sempre que a solução e o recipiente o permitirem, os produtos para administração parentérica devem ser submetidos a exames para pesquisa de partículas estranhas e de alterações da cor antes de se proceder à sua administração.

Especificações de administração
A concentração específica a utilizar depende da dose diária total requerida bem como da taxa de administração da bomba. No que se refere a recomendações específicas, dever-se -á consultar o manual do fabricante.

Instruções para diluição
No caso de doentes que requeiram outras concentrações para além de 50 ug/ml, 500 ug/ml ou 2000 ug/ml, Lioresal Intratecal tem de ser diluído, em condições assépticas, com cloreto de sódio isento de conservantes para uso injectável.

Sistemas de administração do fármaco
Têm sido utilizados diversos sistemas de administração para a aplicação intratecal, a longo prazo, de Lioresal. Estes incluem o Sistema de Perfusão Programável Medtronic SynchroMed,que é um sistema de administração do fármaco implantável, com reservatórios recarregáveis, o qual, após anestesia geral ou local, é implantado numa bolsa subcutânea, geralmente na parede abdominal.

Este sistema é ligado a um cateter intratecal que passa por via subcutânea para o espaço subaracnoideu. Poder-se-ão solicitar pormenores sobre este sistema de administração ao fabricante:
Drug Administration Systems Medtronic, Inc.
Neurological, 710 Medtronic Parkway N.E.
Minneapolis, MN 55432.5604
EUA
Telefone: +1 763 505 5000 Fax: + 1 763 505 1000

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31 1131 Tolochenaz, Suíça
Telefone: + 41 21 802 7000
Fax: + 41 21 802 7900

Antes de utilizar qualquer outro tipo de sistemas, dever-se -á confirmar se as especificações técnicas, incluindo a estabilidade química do baclofeno no reservatório, satisfazem os requisitos para a administração intratecal de Lioresal.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

NOVARTIS FARMA – Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura
2710-444 Sintra Tel: 21 000 86 00

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2506681 – 1 ampola de 1ml, 0,05 mg/1 ml, ampola de vidro incolor – tipo I.
N° de registo: 2506889 – 1 ampola de 5ml, 10 mg/5 ml, ampola de vidro incolor – tipo I. N° de registo: 2506780 – 1 ampola de 20ml, 10 mg/20 ml, ampola de vidro incolor – tipo I.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Lioresal Intratecal, 0.05 mg/1ml, Solução injectável Data da primeira autorização:30 Abril 1997 Data da última renovação: 31 Maio 2005

Lioresal Intratecal, 10 mg/5 ml, Solução injectável Data da primeira autorização: 30 Abril 1997 Data da última renovação: 31 Maio 2005

Lioresal Intratecal, 10 mg/20 ml, Solução injectável Data da primeira autorização:30 Abril 1997 Data da última renovação: 31 Maio 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
06-02-2009