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CARACTERÍSTICAS DO LOVENOX bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LOVENOX

1.NOME DO MEDICAMENTO LOVENOX

LOVENOX, 100 mg/1ml, solução injectável.
LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, solução injectável.
LOVENOX, 40 mg/0,4 ml, solução injectável.
LOVENOX, 60 mg/0,6 ml, solução injectável.
LOVENOX, 80 mg/0,8 ml, solução injectável.
LOVENOX, 100 mg/ml, solução injectável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LOVENOX
Substância Activa :Enoxaparina sódica (DCI), 100 mg/ml Excipientes :
Seringas pré-cheias, ampolas e Recargas de auto-injector: água para injectáveis

Frascos multidose 200mg/2ml e 500mg/5ml
Álcool benzílico 10 mg/ml
Bissulfito de sódio 1,48 mg/ml
Sódio (sob a forma de bissulfito de sódio) 0,33mg/ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO LOVENOX
Solução injectável em seringas pré-cheias ou em seringas incorporadas numa recarga de auto-injector.. Solução injectável em frascos multidose..

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LOVENOX
4.1.Indicações terapêuticas
– Tratamento profiláctico da doença tromboembólica de origem venosa, nomeadamente em cirurgia ortopédica e em cirurgia geral.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos acamados devido a doença aguda, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves ou doenças reumatológicas.
– Tratamento da trombose venosa profunda, com ou sem embolismo pulmonar.
– Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com aspirina.
– Profilaxia da formação de trombos no circuito de de circulação extra-corporal na hemodiálise.
– Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), incluindo doentes sujeitos a tratamento médico ou com Intervenção Coronária Percutânea (ICP) subsequente.

4.2.Posologia e modo de administração

Posologia
– Profilaxia da doença tromboembólica em doentes cirúrgicos
Nos doentes com risco tromboembólico moderado, a dose recomendada é 20 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. Nos doentes cirúrgicos com alto risco tromboembólico, particularmente em cirurgia ortopédica, a posologia da enoxaparina será de 40 mg numa injecção diária, por via subcutânea. Em cirurgia geral, a primeira injecção será efectuada duas horas antes da intervenção. Em cirurgia ortopédica, a primeira injecção será dada 12 horas antes da intervenção. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Em certos doentes, pode ser necessário um tratamento mais prolongado e a administração de enoxaparina deve prolongar-se enquanto existir o risco de tromboembolismo venoso e até o doente passar a regime ambulatório. Em cirurgia ortopédica, recomenda-se a continuação da terapêutica com 40 mg uma vez por dia durante três semanas, após a terapêutica inicial.
Para recomendações sobre os intervalos de administração em casos de anestesia espinal/epidural ou em procedimentos de revascularização coronária percutânea consulte a secção Advertências.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos
A dose recomendada é 40 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período mínimo de 6 dias, sendo prolongado até à recuperação total da mobilidade pelo doente, num período máximo de 14 dias.
– Tratamento da trombose venosa profunda
A dose recomendada é de 1,5 mg/Kg de peso, administrada numa injecção subcutânea diária, ou em alternativa, 1 mg/Kg administrada de 12 em 12 horas. Em doentes com perturbações tromboembólicas complicadas, recomenda-se a dose de 1 mg/kg duas vezes por dia.
O tratamento tem normalmente a duração de 10 dias. Deve associar-se uma terapêutica anticoagulante oral quando apropriado e o tratamento com enoxaparina deve ser mantido até se alcançar um efeito terapêutico anticoagulante (Índice de Normalização Internacional 2 a 3).
– Tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q
A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso, administrada por injecção subcutânea de 12 em 12 horas, em associação com aspirina por via oral (100 a 325 mg por dia).
O tratamento com enoxaparina nestes doentes deve ter a duração mínima de 2 dias e ser continuado até à estabilização clínica. A duração habitual do tratamento é de 2 a 8 dias.
– Prevenção da coagulação extra-corporal na hemodiálise A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso.
Nos doentes com elevado risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg com sistema de aporte vascular duplo, ou para 0,75 mg/kg com sistema de aporte vascular simples.
Durante a hemodiálise, a enoxaparina deve ser injectada no ramo arterial do circuito de diálise no início de cada sessão. Esta dose é geralmente suficiente para uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Em caso de aparecimento de resíduos de fibrina, p. ex. numa sessão mais longa, poderá administrar-se uma nova dose de 0,5 a 1 mg/kg. Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de enoxaparina é um bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1mg/kg seguida de uma administração subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas (máximo de 100 mg apenas para as primeiras duas doses, seguida de 1mg/kg de dose para as restantes). Para posologia em doentes com idade superior ou igual a 75 anos, ver grupos especiais, idosos.
A enoxaparina, quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos após o início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem tomar ácido acetilsalícilico assim que é detectado o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e a administração deve ser mantida (75 a 325 mg diariamente), a não ser que contra-indicada.
A duração recomendada do tratamento com enoxaparina é de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Para doentes sob Intervenção Coronária Percutânea: se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da insuflação do balão, não é necessária uma dose adicional. Se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada mais de 8 horas antes da insuflação do balão, deve-se administrar um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina.

Grupos Especiais
– Crianças
A segurança e a eficácia da enoxaparina em crianças não foram ainda estabelecidas.

– Idosos
Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em doentes idosos com idade superior ou igual a 75 anos, não administre um bólus intravenoso inicial. Inicie a posologia com uma administração subcutânea de 0,75 mg/kg cada 12 horas (máximo de 75 mg apenas para as duas primeiras doses seguido de 0,75 mg/kg de dose, para as restantes).
Para as outras indicações terapêuticas não é necessário qualquer redução de dose nos idosos, salvo em caso de insuficiência renal conforme descrito a seguir (ver Precauções: Hemorragias em idosos; Farmacocinética: Idosos).¬- Insuficientes renais
(ver Precauções: Insuficiência renal; Farmacocinética: Insuficientes renais). Insuficiência renal grave
Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) é necessário efectuar um ajuste posológico em conformidade com os quadros seguintes:

– Regime Terapêutico
Posologia normal Insuficiência renal grave
1 mg/kg SC 2 vezes ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
1,5 mg/kg SC 1 vez ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 2 vezes ao dia Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 1 vez ao dia
Doentes idosos 75 anos de idade
(unicamente para tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
0,75 mg/kg SC 2 vezes ao dia sem bólus inicial 1 mg/kg SC 1 vez ao dia sem bólus inicial

– Regime Profilático
Posologia normal Insuficiência renal grave
40 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia
20 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia

Estes ajustes de posologia não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal moderada ou ligeira
Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. – Insuficientes hepáticos
Dada a inexistência de estudos clínicos com insuficientes hepáticos, recomenda-se particular precaução nestes doentes. Modo de Administração Injecção subcutânea
A enoxaparina é administrada por injecção subcutânea para a prevenção da doença tromboembólica, tratamento da trombose venosa profunda, tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Injecção intravenosa em bólus
O tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve ser iniciado com um único bólus intravenoso seguido de imediato de uma injecção subcutânea.
Injecção por linha arterial
È administrada pelo ramo arterial do circuito de hemodiálise para prevenir a formação de trombos na circulação extra-corporal durante a hemodiálise.
Não deve ser administrada pela via intramuscular.
A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. O uso de uma seringa de tuberculina ou equivalente é recomendado aquando da utilização de frascos multi-dose para assegurar a remoção do volume apropriado do medicamento. Técnica de administração subcutânea
A injecção subcutânea de enoxaparina deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo face antero-lateral e postero-lateral da parede abdominal, alternadamente do lado direito e do lado esquerdo. A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. Não se deve expelir o ar das seringas de 20 mg e 40 mg antes da injecção a fim de evitar perca de medicamento. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida durante a injecção. Não se deve friccionar o local da injecção após a administração.
As recargas são utilizadas com o auto-injector apropriado, e estão indicadas para uso em auto-administração.
Técnica de administração intravenosa em bólus (unicamente para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
O frasco multidose deve ser utilizado para a injecção intravenosa. A enoxaparina deve ser administrada através de uma linha intravenosa. Não deve ser misturada ou co-administrada com outros medicamentos. Para evitar a possível mistura com outros medicamentos o acesso intravenoso deve ser limpo antes e após a administração intravenosa por bólus com uma quantidade suficiente de solução salina ou de dextrose, de forma e limpar a porta de entrada do medicamento.
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina (0,9%) ou dextrose a 5% em água.

4.3. Contra-indicações
– Hipersensibilidade à substância activa (enoxaparina sódica), ou à heparina e seus derivados, incluindo outras heparinas de baixo peso molecular Hipersensibilidade ao álcool benzílico ou ao bissulfito de sódio.
– Hemorragia activa ou situações de risco elevado de hemorragia não controlável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente.
– Anestesia loco-regional na cirurgia electiva em doentes que estejam a receber doses terapêuticas (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Quando se utilizam apenas doses profiláticas (40 mg/dia ou menos) esta contra-indicação não se aplica.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências
– As diferentes heparinas de baixo peso molecular não devem ser usadas alternativamente pois diferem quanto aos processos de fabrico, peso molecular, actividade anti-Xa específica, sistema de unidades e dosagem. Isto resulta em
diferenças na farmacocinética e na actividade biológica (p.ex. actividade antitrombina e interacções com as plaquetas). Deve, por isso, respeitar-se o modo de administração de cada uma.
– A enoxaparina deve ser usada com extrema precaução em caso de antecedente de trombocitopénia induzida por outra heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopénia pode persistir durante vários anos.
Em caso de suspeita de antecedentes de trombocitopénia, os testes de agregação plaquetária in vitro têm pouco valor preditivo. Nestes casos, a decisão de administrar enoxaparina deve ser tomada em conformidade com a opinião dum especialista nesta área.

O bissulfito de sódio usado como conservante nos frascos multidose (200mg/2ml, e 500mg/5ml) pode causar raramente reacções alérgicas (hipersensibilidade) graves e broncoespasmo.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

– Anestesia espinal/epidural
Tal como com outros anticoagulantes, foram relatados casos raros de hematomas neuraxiais com o uso de enoxaparina em doentes sujeitos a anestesia espinal/epidural ou a punção espinal, que produziram paralisia prolongada ou permanente (ver Efeitos Indesejáveis). Estes eventos são raros com posologia de 40 mg/dia ou inferior. O risco é maior com posologias mais elevadas de enoxaparina, com a persistência do cateterismo epidural no pós-operatório, ou com o uso concomitante de outros medicamentos que afectam a hemostase tais como AINEs (ver Interacções Medicamentosas e Outras). O risco também é aumentado pela punção neuraxial traumática ou repetida. Para reduzir o risco potencial de hemorragia associada ao uso concomitante de enoxaparina com anestesia/analgesia epidural ou espinal deve considerar-se o perfil do doente e as características farmacocinéticas do fármaco (ver Propriedades Farmacocinéticas). A colocação ou remoção do catéter é mais aconselhada quando o efeito anticoagulante da enoxaparina for mínimo.
A colocação e remoção do catéter deve ser efectuada 10 a 12 horas após a administração de enoxaparina nas doses para a profilaxia da TVP. Nos doentes a receber doses superiores (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia) o uso de anestesia loco-regional está contra-indicado (ver Contra-indicações). Se o catéter permanecer colocado durante mais de 24 horas após a cirurgia, o momento da remoção do catéter é de extrema importância. O catéter deve ser retirado 24 horas após a última dose de enoxaparina a fim de permitir a normalização do estado de coagulação do doente. A dose seguinte de enoxaparina deve ser administrada pelo menos 4 horas após a remoção do catéter.
Se o médico decidir administrar terapêutica anticoagulante no contexto de anestesia epidural/espinal, esta deve ser efectuada sob uma vigilância cuidada e uma monitorização frequente para detectar os sinais e sintomas de perturbação neurológica, tais como dor na linha média dorsal, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou
fraqueza nos membros inferiores), perturbações intestinais e/ou urinárias devem ser controlados. Os enfermeiros devem ser treinados para detectarem estes sinais e sintomas. Os doentes devem ser instruídos para informarem imediatamente o enfermeiro ou o médico caso experimentem alguns destes sinais ou sintomas. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma neuraxial, é necessário proceder urgentemente ao diagnóstico e tratamento, incluindo a descompressão da medula espinal.
– Procedimentos de revascularização coronária percutânea
A fim de minimizar o risco de hemorragia subsequente à exploração vascular durante o tratamento da angina instável, o enfarte do miocárdio sem onda Q e o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve-se cumprir os intervalos recomendados entre as doses de heparina. È importante alcançar a hemostase no local de punção após a ICP (Intervenção Coronária Percutânea). No caso de ser usado um dispositivo de aproximação, a bainha pode ser removida imediatamente. Se é utilizado o método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última injecção SC/IV de heparina. Se o tratamento com enoxaparina sódica é para ser continuado, a próxima dose do medicamento não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. O local da intervenção deve ser vigiado para detectar sinais de hemorragia ou de formação de hematoma.
– Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas O uso de enoxaparina na profilaxia do tromboembolismo em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas não foi adequadamente estudado. Num ensaio clínico com mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina (1 mg/kg bid) para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos que provocaram o bloqueio da válvula e levaram à morte da mãe e do feto. Em uso pós-comercialização foram relatados casos isolados de trombose da válvula em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas tratadas com enoxaparina para a tromboprofilaxia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Testes laboratoriais
Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a enoxaparina não tem influência significativa no tempo de hemorragia e nos testes globais de coagulação, não modifica a agregação plaquetária nem a fixação do fibrinogénio sobre as plaquetas. Em doses superiores, podem ocorrer aumentos do aPTT (tempo parcial de tromboplastina activado) e ACT (tempo de coagulação activado). Os aumentos no aPTT e ACT não estão linearmente correlacionados com o aumento da actividade antitrombótica do enoxaparina, e como tal são inadequados e inconsistentes para a monitorização da actividade da enoxaparina. Precauções de utilização Não administrar por via intramuscular
A enoxaparina deve ser usada com precaução em situações com aumento do potencial hemorrágico, tais como:
– alterações da hemostase
– antecedentes de úlcera péptica,
– acidente isquémico recente
– hipertensão arterial grave não controlada,
– retinopatia diabética,
– neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recentes.
– administração concomitante de medicamentos que interferem na hemostase (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
– Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas
O uso de enoxaparina não foi adequadamente estudado na profilaxia do tromboembolismo em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas. Foram relatados casos isolados de trombose da válvula cardíaca prostética em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina para a tromboprofilaxia. Factores de interferência, incluindo doença subjacente e dados clínicos insuficientes, limitam a avaliação destes casos. Alguns destes casos eram mulheres grávidas, nas quais a trombose levou à morte da mãe e do feto. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Hemorragias nos Idosos
Não se observa qualquer aumento na tendência para hemorragias nos idosos com as doses profiláticas. Os doentes idosos (em especial doentes com mais de 80 anos) podem apresentar maior risco de complicações hemorrágicas com as doses terapêuticas. Recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa (ver Posologia: Idosos; Farmacocinética: Idosos).
– Insuficiência Renal
Em doentes com insuficiência renal há um aumento da exposição à enoxaparina o que aumenta o risco de hemorragia. Dado que a exposição à enoxaparina é significativamente aumentada em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) recomenda-se um ajuste posológico para os regimes terapêutico e profilático. Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. (ver Posologia: Insuficientes renais; Farmacocinética: Insuficientes renais).
– Baixo peso
Observou-se um aumento da exposição à enoxaparina com as doses profiláticas (não ajustadas ao peso) em mulheres de baixo peso (<45 kg) e homens de baixo peso (<57 kg,) o que pode provocar um maior risco de hemorragia. Portanto recomenda-se vigilância clinica cuidadosa nestes doentes (ver Farmacocinética: Peso corporal).

– Monitorização biológica
O risco de trombocitopénia induzida pela heparina também existe com as heparinas de baixo peso molecular. Em caso de ocorrência, surge normalmente entre o 5° e o 21° dia após o início da terapêutica com enoxaparina. Recomenda-se portanto uma contagem
das plaquetas antes do tratamento e depois regularmente durante o período de tratamento. Caso se verifique uma diminuição significativa do número de plaquetas (de 30 a 50 % do valor inicial), o tratamento com enoxaparina deve ser interrompido imediatamente, sendo instituída uma terapêutica alternativa.

4.5.Interacções Medicamentosas e outras formas de interacção

Antes de se iniciar a terapêutica com enoxaparina, recomenda-se a descontinuação doutros medicamentos que interferem na hemostase, excepto quando expressamente indicados. Estas associações incluem medicamentos tais como:
– Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, anti-inflamatórios não esteróides;
– Dextrano 40, ticlopidina e clopidogrel;
– Glucocorticóides sistémicos;
– Trombolíticos e anticoagulantes;
– Outros fármacos anti-agregantes plaquetares incluindo os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa
Em caso de indicação para a terapêutica combinada a enoxaparina deve ser usada com precaução e com monitorização biológica apropriada.

4.6.Gravidez e Aleitamento

– Gravidez
Estudos em animais não revelaram qualquer evidência de propriedades embriotóxicas ou teratogénicas, sendo a passagem da enoxaparina através da barreira placentária mínima nos ratos. Em seres humanos, não se observou passagem da enoxaparina através da barreira placentária no segundo trimestre de gravidez. Não há dados disponíveis sobre o primeiro e o terceiro trimestres.
Os dados disponíveis da utilização clínica da enoxaparina na gravidez não revelaram indícios de potencial teratogénico. No entanto, como não existem ensaios clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, a utilização da enoxaparina durante a gravidez deve ser limitada aos casos de absoluta necessidade médica. As mulheres grávidas submetidas a terapêutica anticoagulante, incluindo a enoxaparina, têm um risco acrescido de hemorragia.
As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (Ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas e Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Aleitamento
A concentração de enoxaparina no leite de ratos lactantes é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina é excretada no leite materno humano.
Embora a absorção oral pelo recém-nascido seja improvável, por precaução, não é aconselhável o tratamento com enoxaparina durante o aleitamento.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Lovenox sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8.Efeitos Indesejáveis
A classificação abaixo descrita para os efeitos indesejáveis encontra-se de acordo com a classificação MedDra:Muito frequentes: >1/10; Frequentes: >1/100, <1/10;
Pouco frequentes: >1/1 000, <1/100; Raros: >1/10 000, <1/1 000;
Muito raros: <1/10 000 (incluindo comunicações isoladas)

– Doenças do Sangue e do Sistema Linfático: Frequentes:
Tal como com outros anticoagulantes, podem ocorrer hemorragias na presença de factores de risco associados, tais como: lesões orgânicas susceptíveis de hemorragia, procedimentos invasivos e certas associações medicamentosas (ver Interacções Medicamentosas e Outras).
Casos de trombocitopénia ligeira e transitória têm sido observados durante os primeiros dias de tratamento.

Muito raros:
Foram relatados casos de hemorragias graves, incluindo hemorragia retroperitoneal e intracraniana. Alguns destes casos foram fatais.
Foram relatados casos de hematomas neuraxiais com o uso concomitante de enoxaparina e anestesia espinal/epidural ou punção espinal. Estes eventos produziram graus variados de danos neurológicos, incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

– Doenças do Sistema Imunitário: Raros:
Foram relatados casos raros de trombocitopénia imuno-alérgica, com trombose. Em alguns casos a trombose foi complicada por enfarte do órgão ou isquémia dos membros. (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

Muito raros:
Podem ocorrer casos de reacções alérgicas cutâneas (erupções bulhosas) ou sistémicas,
que levam por vezes à suspensão do tratamento.
Foram relatados casos de hipersensibilidade com vasculite cutânea.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes:
A injecção subcutânea de enoxaparina pode ser acompanhada de dor, hematoma e ligeira irritação local.

Raros:
Raramente, surgem nódulos inflamatórios no local da injecção, que não são bolsas quísticas de enoxaparina. Estes casos desaparecem após alguns dias sem necessidade de descontinuar o tratamento.

Muito raros:
Foram observados alguns casos excepcionais de necrose cutânea no local da injecção, quer com a heparina convencional quer com as heparinas de baixo peso molecular. Estes efeitos são precedidos do aparecimento de púrpura ou de placas eritematosas, infiltradas e dolorosas, com ou sem sintomas gerais. Neste caso, é necessário suspender imediatamente o tratamento.

– Exames complementares de diagnóstico: Frequentes:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de enzimas hepáticas.

Raros:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de plaquetas. 4.9.Sobredosagem
– Sintomas
A sobredosagem acidental após administração intravenosa ou subcutânea de doses elevadas de enoxaparina poderá originar complicações hemorrágicas. Em caso de administração oral, mesmo em grandes doses, é pouco provável que haja absorção significativa de enoxaparina.
– Antídotos e tratamento
A enoxaparina pode ser, em grande parte, neutralizada pela injecção intravenosa lenta de protamina (sulfato ou cloridrato). A dose de protamina depende da dose de enoxaparina injectada: 1 mg de protamina para neutralizar a actividade anti-IIa produzida por 1 mg de enoxaparina, se a enoxaparina tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina tiver sido administrada há mais de 8 horas ou se for necessário administrar uma dose suplementar de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Após 12 horas da administração de enoxaparina, pode não ser necessário administrar protamina. Nestas condições, e mesmo com doses elevadas de protamina, a actividade anti-Xa não é nunca totalmente neutralizada (máximo 60%).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LOVENOX

5.1.Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: 4.3.1.1 Sangue Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas
ATC: B01AB 05

A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de cerca de 4.500 daltons. O fármaco activo é um sal sódico. A distribuição do peso molecular é:

<2 000 daltons
2 000 a 8 000 daltons
>8 000 daltons

=20% =68% =18%

A enoxaparina sódica é obtida através da despolimerização alcalina de um ester de benzilo da heparina. Esta estrutura é caracterizada pelo grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepyranosuronic no fim não reduzido e no final da cadeia não reduzido de 2-N,6-O-disulfo-D-glucosamina. Cerca de 20% (intervalo entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado anidro 1,6 no final reduzido da cadeia polissacarídea.

É caracterizada in vitro por possuir uma actividade anti-Xa elevada (cerca de 100 UI/mg) e uma fraca actividade anti-IIa ou anti-trombina (cerca de 28 UI/mg). Os parâmetros farmacodinâmicos estudados em voluntários saudáveis para a enoxaparina nas concentrações de 100 a 200 mg/ml são comparáveis.

Dados Clínicos no Tratamento da Angina Instável e do Enfarte do Miocárdio sem Onda Q
Num grande estudo clínico, foram incluídos 3.171 doentes na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q, aos quais foi administrado enoxaparina subcutânea (1 mg/kg de 12/12 horas) ou heparina não fraccionada (dose ajustada de acordo com o TTPa) em associação com aspirina (100 a 325 mg/dia). Os doentes foram tratados em hospital durante um mínimo de 2 dias e um máximo de 8 dias, até estabilização clínica, processo de revascularização ou alta do hospital. Fez-se o seguimento dos doentes até 30 dias. Em comparação com a heparina, a enoxaparina diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, enfarte do miocárdio e morte, com uma redução do risco relativo de 16,2 % no dia 14, que foi mantida durante o período de 30 dias. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG), correspondendo a uma redução do risco relativo de 15,8 % no dia 30.
Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico foram randomizados 20479 doentes, com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST elegíveis para a terapêutica fibrinolítica, aos quais foi administrada enoxaparina em bólus único intravenoso de 30 mg mais 1mg/kg SC seguida de uma injecção subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas ou heparina não fraccionada intravenosa, ajustada de acordo com aPTT (Tempo Parcial de Tromboplastina) durante 48 horas. Todos os doentes foram também tratados com aspirina durante um período mínimo de 30 dias. A estratégia de dosagem da enoxaparina foi ajustada para vários doentes com insuficiência renal e para os idosos de pelo menos 75 anos de idade. As injecções subcutâneas de enoxaparina foram
administradas durante um máximo de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos.
Houve 4716 doentes sob intervenção coronária percutânea a receber suporte antitrombótico com o medicamento do estudo cego. Assim sendo para doentes a receber enoxaparina o ICP foi realizado com enoxaparina (sem mudanças) usando o regime definido em estudos anteriores, por exemplo sem doses adicionais se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da inflação do balão; um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a mais de 8 horas antes da inflação do balão. A enoxaparina comparada com a heparina não fraccionada diminui significativamente a incidência de todas as mortes por qualquer causa ou por re-enfarte do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização (9.9% no grupo da enoxaparina comparativamente com 12% no grupo da heparina não-fraccionada) com 17% de redução do risco relativo (P <0.001).
Os efeitos benéficos do tratamento com a enoxapartina, evidentes para um número de resultados de eficácia, verificaram-se em 48 horas, durante as quais houve uma redução do risco relativo do re-enfarte do miocárdio em 35% comparativamente ao tratamento com a heparina não fraccionada (P <0,001).
O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi consistente ao longo dos subgrupos chave incluindo idade, género, localização do enfarte, tipo de fibrinolítico administrado e tempo de tratamento com o medicamento do ensaio. Houve um efeito benéfico significativo do tratamento para a enoxaparina quando comparado com a heparina não fraccionada em doentes que estiveram sob perfusão percutânea coronária nos 30 dias após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou em doentes que tratados medicamente (redução de 15% do risco relativo, P=0,27 para interacção).
A taxa do endpoint de todas as mortes, do re-enfarte do miocárdio ou hemorragia intra-craneana (ICH), (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0.0001) no grupo da enoxaparina (10,1%) comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando 17% de redução do risco relativo a favor do tratamento com Lovenox.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina foram estudados primariamente a partir da evolução no tempo da actividade anti-Xa plasmática e também da actividade anti-IIa, nas várias doses recomendadas, após administração subcutânea em dose única ou em dose repetida, e após administração intravenosa em dose única. A determinação quantitativa da actividade anti-Xa e anti-IIa nos estudos farmacocinéticos foi efectuada por métodos amilolíticos validados com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado face ao padrão internacional para
HBPMs (NIBSC).
-Biodisponibilidade e absorção
Com base na actividade anti-Xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injecção subcutânea é próxima de 100 %. O volume da injecção e a concentração da
dose no intervalo de 100-200 mg/ml não afecta os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis.
A actividade plasmática anti-Xa máxima é atingida em média ao fim de 3 a 5 horas, atingindo valores aproximados de 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/ml após injecção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respectivamente. Um bólus intravenoso de 30 mg imediatamente seguido de 1mg/kg SC cada 12 horas dá origem a um pico inicial de factores anti-Xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e um índice de exposição médio correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intra-doente e inter-doentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes de 40 mg uma vez ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia em voluntários saudáveis, a fase estável é alcançada no dia 2 com um índice de exposição médio cerca de 15% superior que após uma dose única. Os níveis de actividade da enoxaparina na fase estável são bem preditos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida no regime de 1 mg/kg duas vezes ao dia, a fase estável é alcançada a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após dose única e com níveis médios de pico e de vale cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respectivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina esta diferença na fase estável é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A actividade anti-IIa plasmática após administração subcutânea é aproximadamente dez vezes menor que a actividade anti-Xa. A actividade anti-IIa máxima é observada cerca de 3 a 4 horas após a injecção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respectivamente.
– Distribuição
O volume de distribuição da actividade anti-Xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo.
– Eliminação e Metabolismo
A enoxaparina é uma substância de baixa depuração, com uma média de depuração plasmática anti-Xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg durante 6 horas.
A eliminação parece ser monofásica com uma semi-vida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A enoxaparina sódica é primariamente metabolizada no fígado por dessulfação e/ou despolimerização em entidades de peso molecular inferior com uma actividade biológica muito mais reduzida. A depuração renal de fragmentos activos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos activos e não-activos é cerca de 40% da dose.

Grupos Especiais
– Idosos
Com base nos resultados duma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos em comparação com indivíduos mais jovens,
desde que a função renal esteja preservada. No entanto, dado que a função renal costuma diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina (ver Precauções: Hemorragias nos idosos; Posologia: Idosos)
– Insuficientes renais
Observou-se uma relação linear entre a depuração plasmática anti-Xa e a depuração da creatinina na fase estável, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina em doentes com função renal reduzida. Na fase estável, a exposição anti-Xa representada pela AUC é marginalmente aumentada na insuficiência renal ligeira (depuração de creatinina 50-80 ml/min) e moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) a AUC na fase estável é significativamente aumentada, em média 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver Precauções: Insuficiência renal; Posologia: Insuficientes renais).
– Peso corporal
Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC é marginalmente mais elevada na fase estável em voluntários saudáveis obesos (IMC 30¬48 kg/m2) em comparação com indivíduos de controlo não obesos, embora a Amax não seja aumentada. Observa-se uma menor depuração ajustada ao peso nestes indivíduos com a administração subcutânea.
Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-Xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg) em comparação com indivíduos de controlo com peso normal (ver Precauções: Baixo peso).
– Hemodiálise
Num único estudo, a taxa de eliminação foi aparentemente similar, mas a AUC foi duas vezes mais elevada do que na população de controlo, após administração intravenosa de doses únicas de 0,25 ou 0,5 mg/kg. Interacções Farmacocinéticas

Não foram observadas nenhumas interacções farmacocinéticas entre a enoxaparina e os tromboliticos quando administrados concomitantemente.

5.3. Dados de segurança pré-clínicos

Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina.
A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos.
Demonstrou-se que a enoxaparina não tem efeito na performance da fertilidade e na reprodutividade de rato machos e fêmeas em doses de 20 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas em doses de 30 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Não há registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade por administração de enoxaparina. Para além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos na administração de doses de 15 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas quer em ratos quer em cães e de doses de 10 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas quer em ratos quer em macacos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LOVENOX
6.1. Lista dos Excipientes
Seringas a 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml; Ampolas a 20 mg/0,2 ml e a 40mg/0,4 ml; Recargas de auto-injector a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml: :Água para preparações injectáveis.
Frascos multidose a 200mg/2ml e a 500mg/5ml: água para preparações injectáveis, álcool benzílico e bissulfito de sódio

6.2.Incompatibilidades

Injecção subcutânea
Não misturar com outros produtos.

Injecção intravenosa em bólus, apenas para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina normal (0,9%) ou 5 % de dextrose em água.

6.3Prazo de Validade

Lovenox, 100 mg/1ml, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml,60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml,
em seringas pré-cheias: 36 meses
Lovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em ampolas: 24 mesesLovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em recargas de auto-injector: 24 meses
Lovenox, solução injectável de 100 mg/mlem : frasco de 2 ml e de 5 ml: 18 meses

6.4.Precauções Particulares de Conservação

-Não conservar acima de 25° C. Não congelar as seringas pré-carregadas ou recargas.
Não conservar os frascos multidose com bissulfito de sódio por mais de 1 dia após a primeira utilização.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

LOVENOX 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml:
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a
20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, incorporadas em cartuchos de recarga para auto-injector, em embalagens com 2, 6 ou 50 recargas a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml

Ampolas de vidro em embalagens com 2 unidades a 0,2ml e a 0,4 ml.

LOVENOX 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1ml:

Seringas de vidro tipo I de 1 ml, graduadas, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a 60 mg/0,6 ml, a 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml

LOVENOX 100 mg/ml:

Frascos multi-dose em embalagens com 1 frasco para injectáveis a 200 mg/2 ml e a 500 mg/5 ml.

6.6.Instruções de utilização e manipulação (ver Posologia e Modo de Administração)
Recargas de auto-injector: O doente deve ser aconselhado a ler atentamente o Manual
de Utilização fornecido com o dispositivo auto-injector, em particular no que respeita a
precauções para o seu correcto manuseamento.
As seringas pré-cheias estão prontas para uso imediato.
As recargas estão prontas para auto-administração.
Quando administrar ampolas, o volume a injectar deve ser medido com precisão através de uma seringa graduada com uma agulha apropriada para administração subcutânea.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N° registo – 2046688 – 2 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml,
N° registo – 2308682 – 6 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2263283 – 50 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046282 – 2 ampolas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924181 – 2 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924280 – 6 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924389 – 50 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046787 – 2 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2308781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2263382 – 50 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2046589 -2 ampolas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924488 – 2 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924587 – 6 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924686 – 50 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2529584 – 2 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841880 – 50 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2529683 – 2 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2841989 – 6 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2842086 – 50 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2529782 – 2 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842185 – 6 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842284 – 50 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2046381 -1 frasco multidose para injectáveis de 2ml a 200 mg/2 ml
N° registo – 2046480 -1 frasco multidose para injectáveis de 5ml a 500 mg/5 ml

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
– Data da autorização de introdução no mercado:
LOVENOX, 100 mg/1ml, 60 mg/0,6 ml e 80 mg/0,8 ml
Data da primeira autorização: 07 Junho 1997 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 100 mg/ml Data da primeira autorização: 20 Dezembro 1991 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
19-12-2007

Etiquetas creatinina, hemorragia, idosos, insuficiência renal, lovenox, Precauções especiais de utilização

Ibuprofeno

CARACTERÍSTICAS DO NUROFEN bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO NUROFEN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NUROFEN

1. NOME DO MEDICAMENTO NUROFEN
NUROFEN 200 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NUROFEN
Cada comprimido revestido contém: Substância activa:
Ibuprofeno 200 mg

Excipiente(s):
Sacarose 116,1 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO NUROFEN

Comprimido revestido. Os comprimidos revestidos são redondos de cor branca com inscrição com tinta preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NUROFEN

4.1 Indicações terapêuticas

O Nurofen está indicado para dores ligeiras a moderadas, cefaleias, odontalgias, dores menstruais e dores musculares. Estados febris.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos e crianças com mais de 12 anos: Dose inicial, 1 a 2 comprimidos ingeridos com um pouco de água, e depois, se necessário 1 ou 2 comprimidos cada 4 ou 6 horas. Não ultrapassar os 6 comprimidos em 24 horas. Não deve ser administrado a crianças com menos de 12 anos de idade sem indicação do médico.

O Nurofen destina-se a ser administrado por via oral, de preferência após as refeições.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomas (ver secção 4.4).

4.3 Contra-indicações

-Hipersensibilidade conhecida ao Ibuprofeno ou a qualquer outro excipiente da formulação.
-Doentes com antecedentes de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com AINE.
-Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente
(dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada).
-Doentes com antecedentes de broncoespasmo, rinite e urticária, relacionados com a
terapêutica com aspirina ou outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides.
-Insuficiência hepática grave
-Insuficiência renal grave
-Insuficiência cardíaca grave.

-O Nurofen está contra-indicado durante o último trimestre da gravidez.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Deverá ser usado com precaução em doentes com lúpus eritematoso sistémico bem como em doentes com doença mista do tecido conjuntivo.

Pode precipitar-se um broncoespasmo em doentes com sintomatologia ou antecedentes de asma brônquica ou doença alérgica.

É necessário precaução em doentes com insuficiência renal, cardíaca ou hepática, uma vez que a função renal se pode deteriorar.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares: Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de ibuprofeno, em particular em doses elevadas (2400 mg diárias) e durante longos períodos de tempo poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Em geral, os estudos epidemiológicos não sugerem que doses baixas de ibuprofeno (por exemplo: < 1200 mg diários) estejam associadas a um maior risco de enfarte do miocárdio.

A administração em doentes com história de hipertensão ou insuficiência cardíaca deve ser feita com precaução, na medida em têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema em associação com a administração de AINE.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica, e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com ibuprofeno após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longa duração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

A administração de Nurofen pode diminuir a fertilidade feminina não sendo pois recomendado em mulheres que planeiam engravidar. Em mulheres que tenham dificuldade em engravidar ou nas quais a possibilidade de infertilidade está a ser averiguada deverá ser considerada a interrupção de Nurofen.

A administração concomitante de Nurofen com outro AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2).

Os doentes idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves. O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informarem o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.
Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como em doentes que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco gastrointestinal (ver secção 4.5).

É aconselhada precaução em doentes a tomar concomitantemente outros medicamentos que possam aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (tais como a varfarina), inibidores selectivos de recaptação da serotonina ou antiagregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Nurofen o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exarcebadas (ver secção 4.8).

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. O Nurofen deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.
O Nurofen contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante com corticosteróides aumenta o risco de ulceração ou de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Os AINE podem aumentar os efeitos dos anticoagulantes tais como a varfarina (ver secção 4.4).

A administração de AINE e agentes antiagregantes plaquetários ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos e de outros medicamentos antihipertensores. Nos doentes com função a renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal), a co-administração de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista da angiotensina II (AAII) e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ibuprofeno em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

O ibuprofeno, tal como outros AINEs, não devem ser usados em associação com lítio. Existe evidência de um potencial aumento dos níveis plasmáticos de lítio.

O ibuprofeno, tal como outros AINEs, não devem ser usados em associação com metotrexato. Existe evidência de um potencial aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido às limitações destes dados e às incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clínicas não é possível concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração habitual de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1.).

4.6 Gravidez e aleitamento

Relativamente à segurança do Nurofen durante a gravidez a experiência em humanos é insuficiente e portanto, não é recomendado o uso durante a gravidez.

Devido ao mecanismo de acção do ibuprofeno poderá ocorrer inibição da contracção uterina, fecho prematuro do canal arterial, aumento da tendência para que ocorram hemorragias na mãe e no bebé, e aumento da formação de edemas, o Nurofen está contra-indicado no último trimestre da gravidez.

Devido à ausência de estudos clínicos, não se recomenda a utilização de Nurofen em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Em tratamentos únicos ou de curta duração com o Nurofen não são necessárias precauções especiais.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos secundários mais frequentemente associados à utilização de ibuprofeno são náuseas, dor epigástrica, tonturas e eritema cutâneo, podendo atingir até 10% dos indivíduos medicados.

Os efeitos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4).

As reacções adversas abaixo descritas aparecem listadas por ordem decrescente de frequência:

Tracto gastrointestinal: náuseas, dispépsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exarcebação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistema hepatobiliar: elevações ligeiras e transitórias das transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e y-GT. Casos raros de hepatite aguda citolítica ou coletática grave, por vezes fatais.

Sistema nervoso central: vertigem, cefaleias e nervosismo. Depressão, insónia, confusão, labilidade emocional, sonolência, meningite asséptica com febre e coma. Raramente foram descritos parestesias, alucinações e pseudotumor cerebri.

Pele e anexos: eritema cutâneo de tipo maculopapular e prurido. Erupções vesiculo-bolhosas, urticária, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, alopécia e acne. Raramente foram descritos casos de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e reacções de fotossensibilidade.
Orgãos dos sentidos: acufenos, diminuição da acuidade auditiva e ambliopia (visão turva, escotomas e/ou alteração da visão cromática). Casos raros de conjuntivite, diplopia, neurite óptica e cataratas.

Sangue e sistema linfático: neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, trombocitopenia, eosinofilia, e diminuição da hemoglobina. Casos raros de epistaxis e menorragia.

Sistema endócrino/metabólico: diminuição do apetite. Casos raros de ginecomastia, hipoglicémia e acidose.

Sistema cardiovascular: retenção de fluidos e palpitações. Casos raros de arritmia (taquicardia ou bradicárdia sinusal).
Têm sido notificados casos de edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca durante o tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de ibuprofeno (particularmente em doses elevadas de 2400 mg diárias) e em tratamento de longa duração poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4.).

Sistema respiratório: asma, pneumonia a eosinófilos, broncoespasmo.

Sistema urinário: insuficiência renal (aguda ou crónica), diminuição da depuração da creatinina, azotémia, poliúria, disúria, e hematúria. Casos raros de necrose papilar renal, nefropatia tubulo-intersticial aguda e sindrome nefrótico.

Outros: anafilaxia, doença do soro, edema angioneurótico, vasculite de Henoch-Schnlein.
Foram também descritos casos de estomatite ulcerosa, esofagite, pancreatite, rinite e febre.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas incluem náuseas, vómitos, tonturas, hipotensão e, raramente, perda de consciência. As grandes sobredosagens são geralmente melhor toleradas quando não estão envolvidos outros fármacos. Não existe nenhum antídoto específico e está indicada uma terapêutica de suporte. O tratamento consiste em lavagem gástrica e, se for necessário correcção dos electrólitos séricos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NUROFEN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 9.1.3 Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido propiónico.

Código ATC: M01AE01.
O ibuprofeno é um derivado do ácido propiónico, com actividades analgésica, anti-inflamatória e antipirética. Pensa-se que os efeitos terapêuticos do fármaco, sendo um fármaco anti-inflamatório não esteróide, resultem duma inibição da síntese das prostaglandinas.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto devido às limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possível retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O ibuprofeno é rapidamente absorvido pelo tracto gastrointestinal, o pico da concentração sérica ocorre 1 a 2 horas após a administração. A semi-vida de eliminação é aproximadamente de 2 horas.

O ibuprofeno é metabolizado no fígado em dois metabolitos inactivos e estes, em conjunto com o ibuprofeno não metabolizado, são excretados pelo rim sob a mesma forma ou como conjugados. A excreção pelo rim é rápida e completa.

O ibuprofeno liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade do ibuprofeno em experiências em animais foi observada sob a forma de lesões e ulcerações do tracto gastrointestinal. Experiências in vivo e in vitro não revelaram qualquer potencial mutagénico do ibuprofeno. Estudos de carcinogenicidade no rato e no ratinho não revelaram qualquer actividade carcinogénica. Estudos experimentais demonstraram que o ibuprofeno atravessa a placenta não existindo, contudo, qualquer evidência de actividade teratogénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NUROFEN
6.1 Lista de excipientes
Croscarmelose de sódio, laurilsulfato de sódio, citrato de sódio, ácido esteárico, sílica coloidal anidra, carmelose de sódio, talco, spray de acácia seca, sacarose, dióxido de
titânio (E171), Macrogol 6000 e Opacode preto S-1-8152HV.

6.2 Incompatibilidades
Não são conhecidas.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
A embalagem consiste em blisters de PVC opaco termoselados com folha de alumínio, contendo 6, 12, 24 ou 48 comprimidos revestidos. Os blisters estão embalados em caixas de cartão.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Reckitt Benckiser Healthcare, Lda.
Rua D. Cristovão da Gama, n.° 1 – 1° C/D
1400-113 Lisboa
Tel.: 21 303 30 00 Fax: 21 303 30 03

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24.03.2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17-12-2008

Etiquetas aine, gastrointestinal, hemorragia, hipertensão arterial, Ibuprofeno, insuficiência renal

Naproxeno

CARACTERÍSTICAS DO NAPROSYN bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO NAPROSYN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NAPROSYN

1.NOME DO MEDICAMENTO NAPROSYN

Naprosyn 250 mg comprimidos
Naprosyn 500 mg comprimidos revestidos
Naprosyn 250 mg supositórios
Naprosyn 500 mg supositórios
Naprosyn 500 mg granulado

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NAPROSYN
Substância activa:
Comprimidos contendo 250 mg de naproxeno Comprimidos revestidos contendo 500 mg de naproxeno

Excipiente(s):
Lactose – 71,18 mg e 142,2 mg, respectivamente Tartrazina (E102) – 0,064 mg e 0,28 mg, respectivamente

Substância activa:
Supositórios contendo 250 mg e 500 mg de naproxeno Substância activa:
Granulado contendo 500 mg de naproxeno por saqueta

Excipiente(s): Sacarose – 1645 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO NAPROSYN

Comprimido Comprimido revestido Supositório Granulado

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NAPROSYN

4.1 Indicações terapêuticas

Naprosyn está indicado para o tratamento de:
– artrite reumatóide
– osteoartrose
– espondilite anquilosante
– gota
– artrite idiopática juvenil
– dismenorreia
– tratamento e profilaxia da enxaqueca
– como analgésico e antipirético em adultos, incluindo o pós-parto de mulheres que não amamentam
– como analgésico e antipirético em crianças
– situações periarticulares e músculo-esqueléticas – tais como bursite, tendinite, sinovite, tenossinovite, lumbago
– no alívio das dores agudas e/ou crónicas em que haja um componente inflamatório
– nas intervenções cirúrgicas e trauma – luxações, entorses, intervenções ortopédicas, extracções dentárias, cirurgia
– menorragia.

4.2 Posologia e modo de administração Recomendações gerais
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4)

O alívio da dor inicia-se dentro de 1 hora após a administração de Naprosyn. A melhor forma de iniciar o tratamento consiste na escolha de uma dose inicial que seja eficaz para o doente e, posteriormente, ajustá-la com base na observação dos benefícios e/ou reacções adversas.

Deve ser tida em consideração a administração de doses mais baixas em doentes com problemas renais ou hepáticos e em doentes idosos. Não se recomenda a administração de Naprosyn em doentes cuja depuração da creatinina basal seja inferior a 20 ml/minuto uma vez que se observou acumulação de metabolitos de naproxeno neste tipo de doentes.

Naprosyn supositórios pode ser administrado em situações agudas e crónicas e é particularmente recomendado em doentes para os quais a administração rectal seja a via preferencial. Naprosyn supositórios está contra-indicado em crianças com menos de 12 anos, em doentes com inflamação rectal ou anal, e em doentes que tenham tido recentemente história de hemorragia rectal ou anal.

Posologia no adulto Situações crónicas
Osteoartrose, artrite reumatóide, espondilite anquilosante, situações de dor crónica em que existe um componente inflamatório: a dose recomendada é de 250 mg ou 500 mg de Naprosyn em duas doses diárias (manhã e noite) ou uma única dose de 500 – 1000 mg administrada de manhã ou à noite.

Naprosyn supositórios também podem ser administrados nestas situações. a dose recomendada é de um supositório à noite seguido, caso seja necessário, de Naprosyn tomado oralmente ou de um outro supositório administrado de manhã.

Durante um período longo de administração a dose de naproxeno pode ser ajustada para doses maiores ou menores dependendo da resposta clínica do doente. Em administração prolongada, pode ser suficiente uma dose diária mais baixa. Em doentes que tolerem bem as doses mais baixas, a dose pode ser aumentada para 1500 mg por dia quando se pretenda obter uma maior actividade anti-inflamatória/analgésica. No tratamento de doentes com 1500 mg/dia, o médico deve observar suficiente aumento do benefício clínico para justificar o aumento potencial do risco (ver secção 4.4).

As doses da manhã e da noite podem não ser iguais; a administração mais do que duas vezes por dia geralmente não origina uma resposta diferente.

Situações agudas

Analgesia, dismenorreia, situações músculo-esqueléticas graves, situações de dor aguda nas quais existe um componente inflamatório.

a dose inicial recomendada é de 500 mg de Naprosyn seguida de 250 mg de Naprosyn com intervalos de 6 a 8 horas, conforme necessário.

Gota Aguda
Inicialmente administrar uma dose de 750 mg de Naprosyn, seguida de 250 mg de 8 em 8 horas até ao fim da crise.

Enxaqueca
No tratamento da enxaqueca grave, recomenda-se a dose de 750 mg de Naprosyn ao primeiro sintoma de uma crise. Uma dose adicional de 250 mg a 500 mg de Naprosyn pode ser administrada durante o dia, se necessário, mas nunca antes de meia hora após a dose inicial. Para profilaxia da enxaqueca, recomenda-se uma dose de 500 mg de Naprosyn duas vezes por dia. Se não se verificar melhoria em 4 a 6 semanas, o tratamento deve ser interrompido.

Posologia na criança (a partir de 25 Kg de peso):
Não foi comprovada a segurança e eficácia de Naprosyn em crianças com menos de 2 anos. Artrite idiopática juvenil
A dose total diária recomendada é 10 mg/kg dividida em duas doses (ex.: 5 mg/kg duas vezes por dia). Naprosyn 250mg comprimidos pode ser administrado de acordo com a tabela seguinte.

Tabela 1: ] Dose pediátrica – Artrite idiopática juvenil
N°. de comprimidos 250 mg N°. de tomas diárias
Peso (kg) Dose mínima diária (10mg/Kg) Dose máxima diária (15mg/kg)
25-32 1 comp. (V2 comp + V2 comp.) 1 comp. + V2 comp. 2
33-38 1 comp. (V2 comp + V2 comp.) 2 (1 comp + 1 comp.) 2
39-43 1 comp. + V2 comp. 2 (1 comp + 1 comp.) 2
44-49 1 comp. + V2 comp. 2 comp. + V2 comp. 2
50-60 2 comp. (1 comp + 1 comp.) 3 comp. 2

Estas doses diárias são repartidas em 2 tomas. Por exemplo: uma criança com 25 Kg de peso, para uma dose diária de 10mg/kg, terá que tomar 1 comprimido por dia, repartido por duas vezes, i.e. V2 comprimido 2 vezes por dia; para uma dose de 15mg/kg, a mesma criança terá que tomar 1 comprimido numa toma e V2 na 2a toma.

A experiência na artrite juvenil e noutras situações comprovou que doses únicas de 2,5-5 mg de Naprosyn/Kg, não excedendo a dose diária de 15 mg de Naprosyn/Kg, são bem toleradas por crianças com mais de 2 anos.

Analgésico e antipirético em crianças
A dose inicial recomendada é de 10 mg de Naprosyn/Kg seguida de 2,5-5 mg/Kg de 8 em 8 horas. A dose diária total não deve exceder 15 mg /Kg por dia após o primeiro dia.

Naprosyn 250 mg comprimidos pode ser administrado de acordo com a tabela seguinte.

Tabela 2: Dose pediátrica – Analgésico e antipirético

N°. de comprimidos 250 mg
Peso (kg) Dose inicial Dose de manutenção
25-38 1 comp. V2 comprimido de 8 em 8 horas
39-49 1 comp. + V2 comp. V2 comprimido de 8 em 8 horas
50-60 2 comp. 1 comprimido de 8 em 8 horas

4.3 Contra-indicações

História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com
AINE.

Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada).

Insuficiência cardíaca grave.

Hipersensibilidade conhecida ao naproxeno ou a qualquer um dos excipientes do medicamento.

Doentes que reajam com sintomas de asma, rinite e pólipos nasais ao ácido acetilsalicílico ou outros AINE/analgésicos. Estas reacções são potencialmente fatais. Foram registadas reacções graves de tipo anafiláctico nestes doentes.

Terceiro trimestre de gravidez.
Crianças com menos de 2 anos de idade, uma vez que ainda não foi comprovada a segurança neste grupo etário.

Naprosyn supositórios está contra-indicado em crianças com menos de 12 anos de idade, doentes com lesões inflamatórias do recto ou ânus e em doentes que tenham tido recentemente hemorragia rectal ou anal.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A administração concomitante de Naprosyn com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, deve ser evitada.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada)

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal
Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos e/ou debilitados. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento. Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5.).
Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Naprosyn o tratamento deve ser interrompido.

Ensaios abertos em doentes com artrite reumatóide que apresentavam alterações do tracto gastrointestinal superior e/ou intolerância a outros AINE indicaram que o naproxeno é geralmente bem tolerado.

À semelhança do que acontece com outros AINE, a incidência e gravidade de complicações gastrointestinais podem aumentar com o aumento da dose e a duração do tratamento com Naprosyn.
Efeitos renais
Foram descritos casos de função renal diminuída, insuficiência renal, nefrite intersticial aguda, hematúria, proteinúria, necrose papilar renal e, ocasionalmente, síndroma nefrótico associados à administração de naproxeno.
À semelhança do que acontece com outros AINE, o naproxeno tem de ser administrados sob vigilância em doentes com função renal diminuída ou história de doença renal, porque é um inibidor da síntese das prostaglandinas. Recomenda-se precaução em doentes com quadros clínicos que conduzam à redução do volume sanguíneo e/ou do fluxo sanguíneo renal, nos quais as prostaglandinas renais têm um papel importante na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes,o naproxeno ou outros AINE podem causar uma redução, dose dependente, da síntese renal das prostaglandinas e precipitar uma descompensação ou insuficiência renal. Os doentes mais expostos a esta reacção são aqueles com função renal diminuída, hipovolémia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, deplecção de sal, doentes em tratamento com diuréticos e os idosos. A interrupção da administração de naproxeno é normalmente seguida de recuperação ao estado pré-tratamento. Nestes doentes, o naproxeno deve ser administrado sob vigilância clínica e é aconselhável a monitorização da creatinina sérica e/ou da depuração da creatinina. Nestes doentes, a redução da dose diária deve ser tida em conta para evitar a possível acumulação excessiva dos metabolitos do naproxeno.

O Naproxeno não é recomendado em doentes com depuração da creatinina inferior a 20 ml/minuto, pois foi observada acumulação dos metabolitos do naproxeno .

A hemodiálise não diminui a concentração plasmática de naproxeno devido à elevada taxa de ligação às proteínas.

Hematológicas
O naproxeno diminui a agregação plaquetária e prolonga o tempo de hemorragia. Este efeito deve ser tido em consideração quando se determina o tempo de hemorragia. Doentes com problemas de coagulação ou em tratamento com medicamentos que interfiram na hemostase devem ser cuidadosamente observados caso lhes seja administrado naproxeno. Doentes com alto risco de hemorragia e doentes em tratamento com anticoagulantes (ex.: derivados de dicumarol) podem apresentar um maior risco de hemorragia se lhes for administrado simultaneamente naproxeno.

Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2.). Nos doentes idosos a depuração é reduzida. É recomendada a utilização de uma dose mais baixa (ver secção 4.2).

Reacções anafiláticas (anafilatóides)
Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade em indivíduos susceptíveis. Podem ocorrer reacções anafilácticas (anafilactóides) em doentes com ou sem história de hipersensibilidade ou exposição ao ácido acetilsalicílico, a outros AINE ou ao naproxeno. Estes eventos podem também ocorrer em indivíduos com história de angioedema, reactividade broncospástica (p.ex. asma), rinite e pólipos nasais. As reacções anafilactóides, como a anafilaxia, podem ser fatais.
Em doentes com asma ou história de asma, doença alérgica ou sensibilidade ao ácido acetilsalicílico pode ocorrer broncoespasmo.

Reacções cutâneas: Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE, (ver secção 4.8.). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Naprosyn deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões mucosas, ou outras manifestações de hipersensibilidade.

Efeitos hepáticos
À semelhança de outros AINE, pode ocorrer aumento de um ou mais valores da função hepática. As alterações hepáticas dpodem ser atribuídas mais a hipersensibilidade do que a um efeito tóxico directo. Foram relatadas reacções hepáticas graves, incluindo icterícia e hepatite (alguns casos de hepatite foram fatais). Foi descrita reactividade cruzada.

Efeitos antipiréticos
Dada a actividade antipirética e anti-inflamatória do naproxeno, a febre e a inflamação podem perder utilidade como sinais de diagnóstico.

Esteróides
Se a dose de esteróides for reduzida ou os esteróides retirados durante o tratamento,a dose deve ser reduzida lentamente e os doentes têm de ser vigiados para detecção de quaisquer reacções adversas, incluindo insuficiência supra-renal e agravamento dos sintomas de artrite.

Efeitos oftalmológicos
Os ensaios clínicos não demostraram que o naproxeno provoque alterações dos olhos. Em casos raros, foram relatadas alterações oculares incluindo papilite, nevrite óptica retrobulbar e edema papilar em doentes que tomaram AINE incluindo naproxeno, embora não se tenha estabelecido qualquer relação causal; assim, doentes que tenham alterações da visão durante o tratamento com naproxeno devem fazer um exame oftalmológico.

Edema
Embora não tenha sido relatada retenção de sódio em estudos metabólicos com Naprosyn, é possível que doentes com função cardíaca comprometida estejam sujeitos a um risco acrescido quando tomam naproxeno.
Foi observado edema periférico em alguns doentes a tomar Naprosyn. Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares
Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que os doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deverão ser adequadamente monitorizados e aconselhados.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de inibidores da cox-2 e alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Apesar de os dados indicarem que a administração de naproxeno (1000 mg diários) possa estar associada a um baixo risco, o mesmo não pode ser excluído.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com naproxeno após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longa duração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos)

Precauções relacionadas com a fertilidade
A administração de Naprosyn pode diminuir a fertilidade feminina não sendo pois recomendado em mulheres que planeiam engravidar. Em mulheres que tenham dificuldade em engravidar ou nas quais a possibilidade de infertilidade está a ser averiguada deverá ser considerada a interrupção de Naprosyn.

Os comprimidos de 250 mg de Naprosyn e os comprimidos revestidos de 500 mg de Naprosyn contêm:
– lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
– tartrazina (E102), que pode causar reacções alérgicas.

O granulado de Naprosyn contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4.).

Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

A administração simultânea de antiácidos ou colestiramina pode retardar a absorção do naproxeno, mas não afecta a extensão da sua absorção. A administração com alimentos pode retardar a absorção de naproxeno mas não afecta a extensão de absorção.

O naproxeno liga-se fortemente à albumina plasmática, por isso, teoricamente pode ocorrer interacção com outros fármacos que se ligam à albumina, como os anticoagulantes cumarínicos, sulfonilureias, hidantoínas, outros AINE e o ácido acetilsalicílico. Os doentes em tratamento com naproxeno e uma hidantoína, sulfonamida ou sulfonilureia devem ser observados para ajuste da dose, caso seja necessário.
Anti-coagulantes: os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).

O naproxeno diminui a agregação plaquetária e prolonga o tempo de hemorragia. Este efeito deve-se ter em conta quando se determinar os tempos de hemorragia.

É aconselhável precaução quando for administrado simultaneamente,probenecid, pois foram relatados aumentos das concentrações plasmáticas e prolongamento da semi-vida do naproxeno com esta associação.

É aconselhável precaução quando se administrar simultaneamente naproxeno e metotrexato, porque foi referido que o naproxeno e outros inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato aumentando possivelmente a sua toxicidade.

O naproxeno pode reduzir o efeito anti-hipertensivo dos beta-bloqueadores.

À semelhança do que acontece com outros AINE, o naproxeno pode inibir o efeito natriurético da furosemida.

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e antagonistas da angiotensina II (AAII): os AINE podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar naproxeno em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente desde então.

Verificou-se inibição da depuração renal do lítio, levando ao aumento da concentração de lítio no plasma.

Sugere-se que o tratamento com naproxeno seja temporariamente interrompido, 48 horas antes da realização de testes da função supra-renal, uma vez que pode interferir com alguns testes dos 17-cetosteróides. De modo semelhante, o naproxeno pode interferir com alguns doseamentos do ácido 5-hidroxi-indolacético na urina.

4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez
A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto
de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1.5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores das prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, Naprosyn não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o Naprosyn for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestre de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a:
– Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar)
– Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
– Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito anti-agregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas.
– Inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Assim, a administração do Naprosyn está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Aleitamento
O aníão naproxeno foi detectado no leite materno numa concentração de aproximadamente 1% da que foi detectada no plasma. O uso de naproxeno em mulheres que amamentem não é recomendado devido à possibilidade de ocorrência de reacções adversas dos fármacos inibidores da prostanglandinas nos recém-nascidos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Alguns doentes podem sentir sonolência, tonturas, vertigens, insónia ou depressão quando tomam Naprosyn. Se os doentes sentirem estas reacções adversas ou outras semelhantes, recomenda-se cautela no desempenho de actividades que requeiram atenção.

4.8 Efeitos indesejáveis

Gastrointestinais: os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos,
hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.
Outros efeitos mais frequentemente observados: Cardiovasculares: dispneia, edema, palpitações.
Sistema nervoso central: tonturas, sonolência, cefaleia, atordoamento, vertigem. Dermatológicos: equimoses, prurido, púrpura, erupções cutâneas, transpiração Órgãos dos sentidos: diminuição da acuidade auditiva, zumbidos, alterações visuais. Gerais: sede.

Foram também observados os seguintes eventos adversos:

Gastrointestinais: elevação das provas de função hepática, esofagite, hepatite (alguns casos de hepatite foram fatais), icterícia, pancreatite.

Renais: hematúria, hipercaliémia, nefrite intersticial, síndroma nefrótica, doença renal, insuficiência renal, necrose papilar renal, aumento da creatinina sérica.

Hematológicos: agranulocitose, anemia aplásica, eosinofilia, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia.

Sistema nervoso central: meningite asséptica, disfunção cognitiva, convulsões, depressão, pesadelos, incapacidade de concentração, insónia, mal-estar, mialgia, fraqueza muscular.

Dermatológicos: alopécia,, eritema multiforme, eritema nodoso, líquen planus, reacção pustular, erupção cutânea, reacções bolhosas incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (muito raro), urticária, reacções de fotossensibilidade, incluindo casos raros semelhantes à porfiria cutânea tardia (“pseudoporfíria”) ou epidermolise bolhosa. Se ocorrer fragilidade da pele, bolhas ou outros sintomas semelhantes à pseudoporfiria, o tratamento deve ser interrompido e o doente vigiado.

Cardiovasculares: vasculite. Edema, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de determinados AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4).

Reprodutivos: infertilidade

Respiratórios: asma, pneumonia eosinofílica.
Gerais: reacções anafilactóides, edema angioneurótico, pirexia (arrepios e febre).

Órgãos dos sentidos: opacidade da córnea, papilite, nevrite óptica retrobulbar e papiledema

Reacções locais após administração rectal: Após a administração de Naprosyn supositórios foram relatadas, com pouca frequência, as seguintes reacções adversas: desconforto rectal, irritação, eritema, hemorragia rectal, queimadura anal, edema localizado, flatulência e tenesmo.

4.9 Sobredosagem

Uma sobredosagem significativa de naproxeno pode ser caracterizada por tonturas, sonolência, dor epigástrica, desconforto abdominal, indigestão, náuseas, alterações na função hepática, hipoprotrombinemia, disfunção renal, acidose metabólica, apneia, desorientação ou vómitos.

No caso de um doente ingerir uma grande quantidade de naproxeno, deve proceder-se a lavagem gástrica e aplicar as medidas habituais para estes casos.
Os estudos efectuados com animais indicam que a administração imediata de 50-100 g de carvão activado numa suspensão aquosa durante 15 minutos, no período de 2 horas seguintes à sobredosagem, tende a reduzir acentuadamente a absorção do fármaco. Devido ao elevado grau de ligação do naproxeno às proteínas, a hemodiálise não diminui a concentração plasmática de naproxeno.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NAPROSYN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.1.3 – Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido propiónico
Código ATC: M01A E02

Naprosyn é um anti-inflamatório não esteróide com propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas.
O naproxeno é um derivado do ácido propiónico relacionado com os fármacos da classe do ácido arilacético Nos ensaios clínicos e nos estudos clássicos no animal, o naproxeno demostrou ter propriedades anti-inflamatórias notáveis. Adicionalmente demonstrou ter acções analgésicas e antipiréticas. O naproxeno apresenta os seus efeitos anti-inflamatórios mesmo em animais adrenalectomizados o que indica que a sua acção não é mediada pelo eixo da hipófise. O naproxeno inibe a síntese das prostaglandinas. Tal como acontece com outros medicamentos similares, não é conhecido o verdadeiro mecanismo da sua acção anti-inflamatória.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
O naproxeno é rápida e completamente absorvido do tracto gastrointestinal após administração oral. A presença de alimentos pode retardar a absorção de naproxeno mas não afecta a extensão da absorção.

Naprosyn comprimidos: após administração, o pico dos níveis plasmáticos é atingido em 2 a 4 horas dependendo da ingestão de alimentos.

Naprosyn supositórios: a absorção de naproxeno após administração rectal é mais lenta em comparação com a via oral e os picos dos níveis plasmáticos são mais baixos do que aqueles que se seguem à administração oral da mesma dose.

Distribuição
O naproxeno tem um volume de distribuição de 0,16 l/Kg. Em concentrações terapêuticas, a ligação do naproxeno à albumina é superior a 99%. Para doses de naproxeno superiores a 500 mg/dia, verifica-se um aumento da concentração plasmática inferior ao proporcional, devido à depuração acelerada causada pela saturação da ligação das proteínas plasmáticas que ocorre com doses elevadas. Contudo, a concentração de naproxeno livre continua a aumentar proporcionalmente à dose. A concentração plasmática no estado de equilíbrio é atingida após 3 -4 dias. O naproxeno entra no líquido sinovial, atravessa a placenta e tem sido detectado no leite materno numa concentração de aproximadamente 1% da detectada no plasma.

Metabolismo
O naproxeno é extensamente metabolizado no fígado em 6-0-dismetil-naproxeno. Eliminação
Cerca de 95% da dose de naproxeno é excretada pela urina, principalmente sob a forma de naproxeno (menos de 1%), 6-O-desmetil-naproxeno (menos de 1%) ou sob a forma dos seus conjugados (66-92%). Verificou-se que a taxa de excreção dos metabolitos e conjugados coincide praticamente com a taxa de eliminação plasmática do naproxeno. Quantidades pequenas, 3% ou inferiores, são excretadas nas fezes.
A depuração de naproxeno é de aproximadamente de 0,13 ml/min/kg. A semi-vida de eliminação do naproxeno é de aproximadamente 14 horas e é independente da forma química ou da formulação.

Propriedades farmacocinéticas em situações clínicas especiais
A eliminação de naproxeno está diminuída em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 10 ml/min). Nestes doentes, verifica-se que a depuração de naproxeno é superior à estimada unicamente pelo grau de insuficiência renal.

Insuficiência renal
Uma vez que o naproxeno e os seus metabolitos são excretados principalmente pelo rim, existe potencial para acumulação na presença de insuficiência renal. A eliminação do naproxeno diminui em doentes com insuficiência renal grave. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 20 ml/min) verifica-se que a depuração de naproxeno é superior à estimada unicamente pelo grau de insuficiência renal.

Crianças
O perfil farmacocinético do naproxeno na criança com 5 – 16 anos é semelhante ao do adulto, embora a depuração seja geralmente mais elevada na criança do que no adulto. Não foram efectuados estudos farmacocinéticos com naproxeno na criança com menos de 5 anos de idade.

5.3 Dados de segurança pré-clínica Carcinogenicidade
Naprosyn foi administrado com alimentos durante 24 meses ao rato Sprague-Dawley nas doses de 8, 16 e 24 mg/Kg/dia. Naprosyn não demonstrou ser carcinogénico no rato.

Mutagenicidade
Não se verificou mutagenecidade na Salmonella typhimurium (5 linhas celulares), Sachharomyces cerevisae (1 linha celular) e nos testes no linfoma do ratinho.

Fertilidade
Naprosyn não afectou a fertilidade no rato quando administrado oralmente em doses de 30 mg/Kg/dia a machos e de 20 mg/Kg/dia a fêmeas.

Teratogenicidade
Naprosyn não demonstrou ser teratogénico quando administrado em doses de 20 mg/Kg/dia durante a organogénese no rato e no coelho.

Reprodução perinatal/pós-natal
A administração oral de Naprosyn a ratas grávidas em doses de 2, 10 e 20 mg/Kg/dia durante o terceiro trimestre de gravidez resultou em trabalhos de parto difíceis. Estes efeitos são conhecidos para esta classe de medicamentos e foram demonstrados em ratas grávidas com o ácido acetilsalicílico e indometacina.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NAPROSYN
6.1 Lista dos excipientes
Naprosyn comprimidos: lactose, amido de milho, povidona K30, estearato de magnésio e tartrazina (E102).

Naprosyn comprimidos revestidos: lactose, amido de milho, povidona K30, estearato de
magnésio e tartrazina (E102).
Revestimento: opadry YS-1-7006 e cera de carnaúba.

Naprosyn granulado: sacarose, manitol, maltodextrina, ácido cítrico mono-hidratado, Eudragit NE 30 D, povidona K30, sacarina sódica, aroma de limão e sílica coloidal anidra.

Naprosyn supositórios: massa Witepsol H 15

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
Naprosyn comprimidos – 5 anos
Naprosyn comprimidos revestidos – 5 anos
Naprosyn granulado – 5 anos Naprosyn supositórios – 4 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Naprosyn comprimidos
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Naprosyn comprimidos revestidos Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Naprosyn granulado
Não conservar acima de 25°C.

Naprosyn supositórios
Não conservar acima de 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Naprosyn 250 mg comprimidos Naprosyn 500 mg comprimidos revestidos
Blisters de cloreto de polivinilo cobertos com folha de alumínio (PCV/Alumínio) em caixa exterior de cartolina.
Embalagens de 10, 20, 30 e 60 comprimidos. Naprosyn 500 mg granulado
Saqueta de complexo PA/PE/AL/SU (de fora para dentro: papel, polietileno, alumínio, Surlyn) Caixa exterior de cartolina. Embalagens de 10, 20 e 30 saquetas.

Naprosyn 250 mg supositórios Naprosyn 500 mg supositórios
Fita termossoldada em cloreto de polivinilo e polietileno de baixa densidade (PVC/LDPE) em caixa exterior de cartolina.
Cada embalagem contém 12 supositórios a 250 mg ou a 500 mg.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Farmacêutica Química, Lda. Estrada Nacional 249-1
2720-413 Amadora

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Naprosyn 250 mg comprimidos
N.° de registo: 4533899 – 10 comprimidos, 250 mg, blister de PVC/Alumínio
N.° de registo: 9382424 – 20 comprimidos, 250 mg, blister de PVC/Alumínio
N.° de registo: 4533998 – 30 comprimidos, 250 mg, blister de PVC/Alumínio
N.° de registo: 9382440 – 60 comprimidos, 250 mg, blister de PVC/Alumínio

Naprosyn 500 mg comprimidos revestidos
N.° de registo: 4161899 – 10 comprimidos revestidos, 500 mg, blister de PVC/Alumínio N.° de registo: 9382432 – 20 comprimidos revestidos, 500 mg, blister de PVC/Alumínio N.° de registo: 4534095 – 30 comprimidos revestidos, 500 mg, blister de PVC/Alumínio N.° de registo: 9382457 – 60 comprimidos revestidos, 500 mg, blister de PVC/Alumínio

Naprosyn 500 mg granulado
N.° de registo: 4534194 – 10 saquetas de granulado, 500 mg, saqueta de complexo
PA/PE/AL/SU
N.° de registo: 9661819 – 20 saquetas de granulado, 500 mg, saqueta de complexo
PA/PE/AL/SU
N.° de registo: 4534293 – 30 saquetas de granulado, 500 mg, saqueta de complexo
PA/PE/AL/SU

Naprosyn 250 mg supositórios
N.° de registo: 9382507 – 12 supositórios, 250 mg, fita termossoldada de PVC/LDPE

Naprosyn 500 mg supositórios
N.° de registo: 9382523 – 12 supositórios, 500 mg, fita termossoldada de PVC/LDPE

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Naprosyn 250 mg comprimidos e Naprosyn 250 mg supositórios Data da primeira autorização: 17/12/1973 Data da revisão: 12/06/2001

Naprosyn 500 mg comprimidos revestidos e Naprosyn 500 mg supositórios Data da primeira autorização: 08/06/1974 Data da revisão: 12/06/2001

Naprosyn 500 mg granulado
Data da primeira autorização: 17/11/1988
Data da última renovação: 17/11/2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
15-02-2008

Etiquetas aine, gastrointestinal, granulado, hemorragia, insuficiência renal, Naproxeno

Rabeprazol

CARACTERÍSTICAS DO PARIET bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO PARIET bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
PARIET

1. NOME DO MEDICAMENTO PARIET
PARIET 10 mg comprimidos gastrorresistentes
PARIET 20 mg comprimidos gastrorresistentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO PARIET
10 mg de rabeprazol sódico equivalente a 9,42 mg de rabeprazol. 20 mg de rabeprazol sódico equivalente a 18,85 mg de rabeprazol.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO PARIET
Comprimidos gastrorresistentes.
Comprimido a 10 mg biconvexo revestido cor-de-rosa com “E241” gravado num dos lados. Comprimido a 20 mg biconvexo revestido amarelo com “E243” gravado num dos lados.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO PARIET
4.1 Indicações terapêuticas
PARIET está indicado para o tratamento de: úlcera duodenal activa; úlcera gástrica benigna activa;
doença de refluxo gastro-esofágico sintomática erosiva ou ulcerativa (DRGE); tratamento prolongado da doença de refluxo gastro-esofágico (manutenção DRGE); Tratamento sintomático da doença de refluxo gastro-esofágico moderado a muito grave (DRGE sintomático);
Síndroma Zollinger-Ellison.
Está também indicado em associação com regimes terapêuticos antibacterianos apropriados para a erradicação do Helicobacter pylori em doentes com úlcera péptica. Ver secção 4.2.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos/idosos:
Úlcera duodenal activa e úlcera gástrica benigna activa: A dose oral recomendada tanto para a úlcera duodenal activa como para a úlcera gástrica benigna activa é de 20 mg, uma vez por dia, de manhã.
A maior parte dos doentes com úlcera duodenal activa cura-se dentro de quatro semanas. Contudo, alguns doentes podem precisar de mais quatro semanas de tratamento para obter a cura. A maior parte dos doentes com úlcera gástrica benigna activa cura-se em seis semanas. No entanto, também alguns doentes podem precisar de mais seis semanas de tratamento para obterem a cura.
Doença de refluxo gastro-esofágico ulcerativa ou erosiva (DRGE): a dose oral recomendada para esta situação é de 20 mg uma vez por dia, durante quatro a oito semanas.
Tratamento prolongado da doença de refluxo gastro-esofágico (manutenção DRGE): Para tratamento prolongado, pode-se usar PARIET numa dose de manutenção de 20 mg ou 10 mg, uma vez por dia, dependendo da resposta do doente.
Tratamento sintomático da doença de refluxo gastro-esofágico moderado a muito grave (DRGE sintomático): 10 mg uma vez por dia, em doentes sem esofagite. Se o controlo dos sintomas não tiver sido conseguido após 4 semanas, devem-se efectuar exames complementares de diagnóstico ao doente. Uma vez que os sintomas tenham desaparecido, pode conseguir-se o controlo de sintomas subsequentes utilizando um outro regime de 10 mg diários, quando necessário.
Síndroma Zollinge-Ellison: A dose inicial recomendada para os adultos é de 60 mg uma vez por dia. A dose pode ser ajustada até 120 mg por dia baseada nas necessidades do doente. Podem ser administradas doses únicas diárias até 100 mg. A dose de 120 mg pode implicar doses divididas de 60 mg, duas vezes por dia. O tratamento deve continuar enquanto for clinicamente indicado.
Erradicação do H. pylori: Doentes com infecção pelo H. pylori devem ser tratados com terapêutica de erradicação. Recomenda-se administrar durante 7 dias a seguinte associação. PARIET 20 mg duas vezes por dia + 500 mg de claritromicina, duas vezes por dia, e 1 g de amoxicilina, duas vezes por dia.
Para indicações que requerem tratamento uma vez por dia, PARIET deve ser tomado de manhã, antes de comer. Embora nem a hora nem a ingestão de alimentos tenham tido qualquer efeito na actividade do rabeprazol sódico, este regime facilitará a adesão ao tratamento.
Os doentes devem ser avisados que os comprimidos de PARIET não devem ser mastigados nem partidos, devendo ser engolidos inteiros.
Insuficiência renal e hepática:
Não é necessário ajuste da dose para doentes com insuficiência renal ou hepática.
Ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização – tratamento de doentes com
insuficiência hepática grave.
Crianças:
PARIET não é recomendado para crianças porque não há experiência de PARIET neste grupo etário.

4.3 Contra-indicações
PARIET está contra-indicado em doentes com conhecida hipersensibilidade ao rabeprazol sódico, a benzimidazóis substituídos ou a qualquer excipiente que faça parte da formulação. PARIET está contra-indicado na gravidez e durante o aleitamento.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A resposta sintomática à terapêutica com rabeprazol sódico não exclui a presença de malignidade gástrica ou esofágica. Por esta razão, deve excluir-se a possibilidade de malignidade antes do tratamento com PARIET.
Os doentes com tratamento prolongado (particularmente os tratados durante mais de um ano) devem ser mantidos sob controlo regular.
Os doentes devem ser avisados que os comprimidos de PARIET não devem ser mastigados nem partidos, devendo ser engolidos inteiros.
PARIET não é recomendado para crianças, porque não há experiência de PARIET neste grupo etário.
Não houve evidência de problemas significativos de segurança, relacionados com o medicamento num estudo de doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada em relação a controlos normais, quanto à idade e sexo. No entanto, como não existem dados clínicos sobre o uso de PARIET no tratamento de doentes com insuficiência hepática grave, aconselha-se o médico a ter cuidado quando se inicia o tratamento com PARIET em tais doentes.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O rabeprazol sódico produz uma inibição profunda e de longa duração da secreção gástrica ácida. Pode haver interacção com compostos cuja absorção é dependente do pH. A co-administração de rabeprazol sódico com cetoconazol ou itraconazol pode resultar num decréscimo significativo nos níveis plasmáticos dos antifúngicos. Por isso, os doentes podem precisar de ser monitorizados para determinar se o ajuste da dose é necessário, quando o cetoconazol ou itraconazol são tomados concomitantemente com PARIET.
Em ensaios clínicos, foram administrados anti-ácidos concomitantemente com PARIET e, num estudo específico de interacção fármaco-fármaco, não se observou interacção com anti-ácidos líquidos.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados sobre a segurança de rabeprazol na gravidez humana. Estudos de reprodução efectuados em ratos e coelhos não revelaram diminuição da fertilidade ou dano fetal provocados pelo rabeprazol sódico, embora nos ratos ocorra uma baixa transferência feto-placentária. PARIET está contra-indicado durante a gravidez.
Aleitamento: Não se sabe se o rabeprazol sódico é excretado na mulher através do leite materno. Não foram efectuados estudos em mulheres lactantes. No entanto o rabeprazol sódico é excretado através de secreções mamárias do rato fêmea. Por esta razão PARIET não deve ser administrado durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Com base nas propriedades farmacodinâmicas e no perfil de efeitos indesejáveis, é improvável que PARIET afecte a capacidade de conduzir ou de trabalhar com máquinas. Se, contudo, a sonolência afectar o estado de vigília, será de evitar a condução de veículos ou o manejo de máquinas complexas.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis mais frequentemente registados durante ensaios clínicos foram: cefaleia, diarreia, dor abdominal, astenia, flatulência, erupção cutânea e boca seca. A maioria dos efeitos indesejáveis experimentados durante os ensaios clínicos foi ligeira a moderada, quanto à gravidade, e transitória quanto à natureza.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram registados a partir de ensaios clínicos e de experiências pós-comercialização.
As frequências são definidas como: frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, <1/1000) e muito raros (<1/10000).

Classes	de	Frequentes	Pouco	Raros	Muito raros
sistemas	de		frequentes
órgãos
Infecções e infestações		Infecção
Doenças do				Neutropenia
sangue e do				Leucopenia
Sistema linfático				Trombocitopenia Leucocitose
Doenças do				Hipersensibilidade
sistema				1, 2
imunitário
Doenças do				Anorexia
metabolismo
e da nutrição
Perturbações		Insónia	Nervosismo	Depressão
do foro
psiquiátrico
Doenças do		Cefaleia	Sonolência
Sistema		Tonturas
Nervoso
Afecções oculares				Perturbações da visão
Doenças		Tosse	Bronquite
respiratórias,		Faringite	Sinusite
torácicas e		Rinite
do
mediastino
Doenças		Diarreia	Dispepsia	Gastrite
gastrointestin		Vómitos	Boca seca	Estomatite
ais		Náusea Dor abdominal Obstipação Flatulência	Eructação	Perturbações do paladar
Afecções				Hepatite
hepato-				Icterícia
biliares				Encefalopatia hepática 3
Afecções dos			Erupção	Prurido	Eritema multiforme,
tecidos			cutânea	Sudação	necrólise epidérmica
cutâneos e			Eritema 2	Reacções Bolhosas	tóxica,
subcutâneas				2	Síndroma Stevens-Johnson
Afecções		Dor não	Mialgia
musculosque		específica	Cãibras nas
léticas e dos		Dor nas	pernas
tecidos		costas	Artralgia
conjuntivos
Doenças			Infecção do	Nefrite intersticial
renais e			tracto urinário
urinárias
Doenças dos
órgãos
genitais e mama
Perturbações		Astenia	Dor no peito
gerais e		Síndrome	Arrepios
alterações no local de administraçã o		tipo-gripal	Pirexia
Exames complementa res de diagnóstico			Aumento das enzimas hepáticas	Aumento de peso

1 Inclui inchaço da cara, hipotensão e dispneia.
2 Eritema, reacções bolhosas e reacções de hipersensibilidade geralmente resolveram-se com a interrupção do tratamento.
3 Casos raros de encefalopatia hepática foram descritos em doentes com cirrose. No tratamento de doentes com graves disfunções hepáticas o prescritor é aconselhado para ter cuidado quando tais doentes fazem um primeiro tratamento com PARIET (ver secção 4.4).
Surgiram relatórios pós-comercialização, de ginecomastia e edema periférico, em que não foi possível excluir uma relação com o rabeprazol. Como estes efeitos foram descritos fora do âmbito dum ensaio clínico, desconhece-se a sua incidência.

4.9 Sobredosagem
Até à data não há experiência com sobredosagem deliberada. A exposição máxima estabelecida não excedeu 60 mg duas vezes por dia, ou 160 mg uma vez por dia. Os efeitos são geralmente mínimos, representativos do perfil de efeitos adversos conhecidos e reversíveis sem qualquer intervenção médica. Não se conhece nenhum antídoto específico. O rabeprazol sódico liga-se a proteínas em grande proporção e, por isso, não é prontamente dialisável. Como em qualquer caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e devem usar-se medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO PARIET
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Aparelho digestivo, Medicamentos para a úlcera péptica e refluxo gastro-esofágico, Inibidores da bomba de protões. Código ATC: A02B C04
Mecanismo de acção:
O rabeprazol sódico pertence à classe de substâncias anti-secretoras, os benzimidazóis substituídos, que não apresentam propriedades anticolinérgicas dos antagonistas H2 da histamina, mas suprimem a secreção gástrica ácida através da inibição específica da enzima H+ /K+ -ATPase (a bomba de protões ou de ácido). O efeito está relacionado com a dose e conduz à inibição da secreção, tanto basal, como estimulada de ácido, independentemente do estímulo. Estudos em animais indicam que após a administração o rabeprazol sódico desaparece rapidamente tanto do plasma como da mucosa gástrica. Como se trata de uma base fraca, o rabeprazol é rapidamente absorvido após a administração de qualquer dose, concentrando-se no meio ácido das células parietais. O rabeprazol é convertido na forma activa de sulfenamida através de protonação, reagindo posteriormente com as cisteínas disponíveis na bomba de protões.
Actividade anti-secretora: Após administração oral de uma dose de 20 mg de rabeprazol sódico, o início do efeito anti-secretor ocorre dentro de uma hora, com o efeito máximo dentro de duas a quatro horas. A inibição da secreção ácida basal e estimulada por alimentos 23 horas após a primeira dose de rabeprazol sódico é de 69% e 82% respectivamente e a duração da inibição prolonga-se por 48 horas. O efeito inibidor de rabeprazol sódico na secreção de ácido aumenta ligeiramente com a posologia repetida de uma toma diária, atingindo uma inibição estável, após três dias. Quando o medicamento é suspenso, a actividade secretora normaliza no período de 2 a 3 dias.
Efeitos na gastrina sérica: Em estudos clínicos doentes foram tratados com 10 ou 20 mg de rabeprazol sódico, uma vez por dia, por um período de 43 meses. Os níveis de gastrina sérica aumentaram durante as primeiras 2 a 8 semanas, reflectindo os efeitos inibidores na secreção ácida e permaneceram estáveis enquanto prosseguiu o tratamento. Os valores de gastrina voltaram aos níveis de antes do tratamento, geralmente dentro de 1 a 2 semanas, após a interrupção do tratamento.
Amostras por biopsia gástrica humana do antro e do fundo de mais de 500 doentes tratados com rabeprazol ou com tratamento de comparação até 8 semanas não mostraram alterações da histologia das células ECL, do grau de gastrite, da incidência de gastrite atrófica, de metaplasia intestinal ou da prevalência de infecção por Helicobacter pylori. Em mais de 250 doentes seguidos durante mais de 36 meses de tratamento contínuo, não se observou alteração significativa nos valores apresentados inicialmente.
Outros efeitos: Não se detectaram, até à data, efeitos sistémicos de rabeprazol sódico no sistema nervoso central, nos sistemas cardiovascular e respiratório. O rabeprazol sódico, administrado por via oral em doses de 20 mg durante 2 semanas, não teve efeito na função da tiróide, no metabolismo dos glúcidos ou nos níveis circulantes da hormona paratiróide, cortisol, estrogénio, testosterona, prolactina, colecistoquinina, secretina, glucagon, hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), renina, aldosterona ou somatotrofina. Estudos realizados com indivíduos saudáveis mostraram que rabeprazol sódico não tem interacções clinicamente significativas com a amoxicilina. O rabeprazol não influencia adversamente as concentrações plasmáticas de amoxicilina ou claritromicina quando administradas em associação para combater a infecção por Helicobacter pylori.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção: PARIET é uma formulação em comprimido de revestimento entérico (gastro-resistente) de rabeprazol sódico. Esta forma farmacêutica é necessária porque o rabeprazol é ácido-lábil. Portanto, a absorção do rabeprazol sódico começa somente depois do comprimido sair do estômago. A absorção é rápida, ocorrendo os níveis plasmáticos máximos de rabeprazol aproximadamente 3,5 horas após uma dose de 20 mg. As concentrações máximas plasmáticas (Cmáx) de rabeprazol e a AUC são lineares no intervalo de doses de 10 mg a 40 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 20 mg (comparada com a administração intravenosa) é de cerca de 52%, devido em grande parte ao metabolismo pré-sistémico. Adicionalmente a biodisponibilidade não parece aumentar com uma administração repetida. Em indivíduos saudáveis a semivida plasmática é aproximadamente de uma hora (variação entre 0,7 e 1,5 horas), e a depuração corporal total estima-se em 283 ± 98 ml/min. Não houve interacção clinicamente relevante com a comida. Nem os alimentos, nem a hora da administração do tratamento afectam a absorção de rabeprazol sódico.
Distribuição: O rabeprazol liga-se em cerca de 97% às proteínas plasmáticas humanas.
Metabolismo e excreção: : Rabeprazol sódico, assim como outros membros da classe dos inibidores da bomba de protões (IBP), é metabolizado através do sistema metabolizante do fármaco a nível hepático do citocromo P450 (CYP450). Testes in vitro com microssomas de fígado humano comprovaram que rabeprazol sódico é metabolizado por isoenzimas do (CYP450) (CYP2C19 e CYP3A4). Nestes estudos, com as concentrações plasmáticas humanas esperadas, o rabeprazol nem induziu nem inibiu o CYP3A4; e embora os estudos in vitro nem sempre tenham valor preditivo da situação in vivo, estas informações indicam que não se espera nenhuma interacção entre o rabeprazol e a ciclosporina. Nos seres humanos, os metabolitos principais são o tioéter (M1) e o ácido carboxílico (M 6); os metabolitos menores, observados em níveis mais baixos, são a sulfona (M2), o desmetil-tioéter (M4) e o conjugado com o ácido mercaptúrico (M5). Apenas o metabolito desmetil (M3) tem uma pequena actividade anti-secretora, mas não existe no plasma.
Após uma dose oral única de 20 mg de rabeprazol sódico marcado com 14C não houve excreção do fármaco inalterado na urina. Aproximadamente 90% da dose foi eliminada na urina principalmente sob a forma de dois metabolitos: um conjugado com o ácido mercaptúrico (M5) e um ácido carboxílico (M6), e ainda dois metabolitos desconhecidos. A restante dose foi recuperada nas fezes.
Sexo: Ajustado à massa corporal e altura, não há diferenças significativas quanto ao sexo em parâmetros farmacocinéticos após a administração duma dose única de 20 mg de rabeprazol.
Insuficiência renal: Em doentes com insuficiência renal terminal estável que exige hemodiálise de manutenção (depuração da creatinina menor que ou igual a 5 ml/min/1,73 m2), a eliminação do rabeprazol sódico foi muito semelhante à dos voluntários saudáveis.
A AUC e a Cmáx nestes doentes foram cerca de 35% inferiores às de voluntários saudáveis. A semivida média do rabeprazol foi de 0,82 horas em voluntários saudáveis, de 0,95 horas em doentes durante a hemodiálise e de 3,6 horas após diálise. A depuração do fármaco em doentes com doença renal que exigia hemodiálise de manutenção foi aproximadamente duas vezes maior do que em voluntários saudáveis.
Insuficiência hepática: Após a administração duma dose única de 20 mg de rabeprazol a doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada crónica, a AUC duplicou e a semivida de rabeprazol aumentou 2 a 3 vezes, em comparação com voluntários saudáveis. No entanto, após a administração duma dose diária de 20 mg, durante 7 dias, a AUC aumentou apenas 1,5 vezes e a Cmax 1,2 vezes. A semivida de rabeprazol, em doentes com insuficiência hepática foi de 12,3 horas comparada com 2,1 horas em voluntários saudáveis. A resposta farmacodinâmica (controlo do pH gástrico) nos dois grupos foi clinicamente comparável.
Idosos: A eliminação de rabeprazol sódico diminuiu ligeiramente nos idosos. Administrando uma dose diária de 20 mg de rabeprazol sódico durante 7 dias, a AUC duplicou aproximadamente, o Cmáx aumentou 60% e a semivida aumentou aproximadamente 30% em comparação com voluntários saudáveis jovens. No entanto, não houve evidência de acumulação do rabeprazol.
Polimorfismo CYP2C19: Após a administração duma dose diária de 20 mg de rabeprazol, durante 7 dias, a AUC e a semivida foram aproximadamente 1,9 e 1,6 vezes maiores nos metabolizadores CYP2C19 lentos do que nos metabolizadores rápidos, tendo a Cmáx aumentado somente 40%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica
Observaram-se efeitos não clínicos somente com exposições que excediam bastante a exposição máxima no ser humano, o que exclui preocupações com a segurança no homem face aos dados obtidos no animal.
Estudos de mutagenicidade não foram conclusivos. Testes feitos na linha de células de linfoma do rato foram positivos, mas os testes de micronúcleos in vivo e testes de reparação DNA in vivo e in vitro foram negativos. Estudos de carcinogenicidade não revelaram risco especial para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO PARIET
6.1 Lista dos excipientes
Comprimidos a 10 mg
Núcleo do comprimido: manitol, óxido de magnésio, hiprolose pouco substituída, hiprolose, estearato de magnésio.
Subrevestimento: etilcelulose, óxido de magnésio.
Revestimento entérico: ftalato de hipromelose, monoglicéridos diacetilados, talco, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), cera de carnaúba.
Gravação – tinta: goma-laca branca, óxido de ferro preto (E172), álcool etílico desidratado, 1-butanol.
Comprimidos a 20 mg
Núcleo do comprimido: manitol, óxido de magnésio, hiprolose pouco substituída, hiprolose, estearato de magnésio.
Subrevestimento: etilcelulose, óxido de magnésio.
Revestimento entérico: ftalato de hipromelose, monoglicéridos diacetilados, talco, dióxido de titânio (E171), óxido de ferro amarelo (E172), cera de carnaúba
Gravação- tinta: goma-laca branca, óxido de ferro vermelho (E172), cera de carnaúba, éster de ácido gordo de glicerina, álcool etílico desidratado, 1-butanol.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Não conservar no frigorífico.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blister unidose com os dias da semana marcados (folha de alumínio/ laminado de 5 camadas
PVC/PVDC/PE).
Embalagens com 1, 5, 7, 14, 25, 28, 30, 50, 56, 75, 98 ou 120 comprimidos. Nem todas as embalagens estão disponíveis em todos os países da União Europeia.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A- Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagens de 1 comprimido (10 mg) Embalagens de 5 comprimido (10 mg)
– registo número 3737186
– registo número 5786389

Embalagens de 7 comprimidos (10 mg) – registo número 2880086
Embalagens de 14 comprimidos (10 mg) – registo número 2880185
Embalagens de 15 comprimidos (10 mg) – registo número 2880284
Embalagens de 25 comprimido (10 mg) – registo número 3737285
Embalagens de 28 comprimidos (10 mg) – registo número 2880383
Embalagens de 30 comprimidos (10 mg) – registo número 2880482
Embalagens de 50 comprimido (10 mg) – registo número 3737384
Embalagens de 56 comprimidos (10 mg) – registo número 2880581
Embalagens de 75 comprimidos (10 mg) – registo número 2880680
Embalagens de 98 comprimidos (10 mg) – registo número 5336383
Embalagens de 120 comprimidos (10 mg) – registo número 2880789
Embalagens de 1 comprimido (20 mg) – registo número 3736881
Embalagens de 5 comprimido (20 mg) – registo número 5786488
Embalagens de 7 comprimidos (20 mg) – registo número 2880888
Embalagens de 14 comprimidos (20 mg) – registo número 2880987
Embalagens de 15 comprimidos (20 mg) – registo número 2881084
Embalagens de 25 comprimido (20 mg) – registo número 3736980
Embalagens de 28 comprimidos (20 mg) – registo número 2881183
Embalagens de 30 comprimidos (20 mg) – registo número 2881282
Embalagens de 50 comprimido (20 mg) – registo número 3737087
Embalagens de 56 comprimidos (20 mg) – registo número 2881381
Embalagens de 75 comprimidos (20 mg) – registo número 2881480
Embalagens de 98 comprimidos (20 mg) – registo número 5336482
Embalagens de 120 comprimidos (20 mg) – registo número 2881589

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO
Data da primeira autorização: 10 Março 1999

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
30-05-2008

Etiquetas Efeitos Indesejáveis, hipersensibilidade, insuficiência renal, Metabolismo, pariet, Precauções especiais de utilização

Rizatriptano

CARACTERÍSTICAS DO MAXALT bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO MAXALT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MAXALT

1. NOME DO MEDICAMENTO MAXALT

MAXALT 5 mg comprimidos MAXALT 10 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MAXALT

Cada comprimido contém 7,265 mg de benzoato de rizatriptano (correspondendo a 5 mg de rizatriptano).
Cada comprimido contém 14,53 mg de benzoato de rizatriptano (correspondendo a 10 mg de rizatriptano).

Excipientes: 30,25 mg de lactose nos comprimidos de 5 mg e 60,5 mg nos comprimidos de 10 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MAXALT
Comprimido.
Os comprimidos de 5 mg são cor de rosa pálido, em forma de cápsula, com a gravação MSD de um lado e 266 no outro.

Os comprimidos de 10 mg são cor de rosa pálido, em forma de cápsula, com a gravação MAXALT de um lado e MSD 267 no outro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MAXALT
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento agudo da fase de cefaleia das crises de enxaqueca, com ou sem aura.

4.2 Posologia e modo de administração
Geral
MAXALT não deve ser usado como profiláctico.
Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com líquido.
Efeito dos alimentos: A absorção do rizatriptano é atrasada em, aproximadamente, uma hora quando administrado com os alimentos. Assim, o ínicio do efeito pode ser atrasado quando o rizatriptano é administrado no pós-prandial (ver também Propriedades farmacocinéticas, Absorção).
MAXALT encontra-se também disponível na forma de liofilizado oral. Adultos, com 18 ou mais anos de idade A dose recomendada é 10 mg.
Repetição da dose: As doses devem respeitar um intervalo mínimo de 2 horas; não devem tomar-se mais do que 2 doses num período de 24 horas.
– para recorrência da enxaqueca dentro de 24 horas: se a enxaqueca voltar depois do alívio da crise inicial, pode tomar-se mais uma dose. Devem respeitar-se os limites indicados acima.
– depois de falência de efeito: a eficácia duma segunda dose para tratamento da mesma crise, depois de não ter sido eficaz a primeira dose, não foi avaliada em estudos controlados. Assim, se um doente não responder ao tratamento com a primeira dose, não deverá tomar uma segunda dose para a mesma crise.

Os estudos clínicos mostraram que os doentes que não respondem ao tratamento duma crise podem vir a responder ao tratamento de crises subsequentes.

Alguns doentes devem receber a dose mais baixa (5 mg) de MAXALT em especial os seguintes grupos de doentes:
– doentes sob propranolol. A administração de rizatriptano deve ser intervalada de pelo menos 2 horas da toma de propranolol.(ver secção 4.5)
– doentes com insuficiência renal ligeira ou moderada
– doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada.

As doses devem ser espaçadas pelo menos 2 horas; não devem ser tomadas mais do que 2 doses no período de 24 horas.

Uso em crianças

Crianças (com menos de 12 anos de idade)
Não é recomendada a utilização de MAXALT comprimidos em crianças com menos de 12 anos de idade.
Não existem dados disponíveis sobre a utilização do rizatriptano neste grupo etário. Adolescentes (12 a 17 anos de idade)
Não é recomendada a utilização de MAXALT comprimidos em doentes com menos de 18 anos de idade. Num estudo controlado com placebo, a eficácia de MAXALT comprimidos (5 mg) não foi superior à do placebo. Não foi estabelecida a eficácia do MAXALT em doentes com menos de 18 anos.

Doentes com idade superior a 65 anos

Não foi sistematicamente avaliada a segurança e eficácia do rizatriptano em doentes com mais de 65 anos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao rizatriptano ou a qualquer um dos excipientes.

A administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (MAO) ou a utilização dentro das duas semanas que se seguem à interrupção da terapêutica com inibidores da MAO (ver secção 4.5).

MAXALT está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave ou insuficiência renal grave.

MAXALT está contra-indicado em doentes com prévio acidente vascular cerebral (AVC) ou acidente isquémico transitório (AIT).

Hipertensão moderadamente grave ou grave, ou hipertensão moderada não controlada.

Doença coronária estabelecida, incluindo doença isquémica cardíaca (angina pectoris, história de enfarte do miocárdio, ou isquémia silenciosa documentada), sinais e sintomas de doença isquémica cardíaca ou angina de Prinzmetal.

Doença vascular periférica.

Uso concomitante de rizatriptano e ergotamina, derivados da cravagem do centeio (incluindo metisergide), ou outros agonistas dos receptores 5-HT1B/1D (ver secção 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

MAXALT só deve ser administrado a doentes a quem tenha sido feito um diagnóstico seguro de enxaqueca. MAXALT não deve ser administrado a doentes com enxaqueca basilar ou hemiplégica.

MAXALT não deve ser usado para tratar cefaleias “atípicas”, isto é, aquelas que podem ser sintomáticas de doenças potencialmente graves (por exemplo, AVC, rotura de aneurisma) nas quais a vasoconstrição cerebrovascular pode ser lesiva.
O rizatriptano pode estar associado a sintomas transitórios, incluindo dor toráxica e dificuldade em respirar, os quais podem ser intensos e envolver a garganta (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis). Quando estes sintomas sugerirem doença isquémica cardíaca, não deverá ser administrada outra dose e deverá ser feita uma avaliação adequada.

Tal como outros agonistas dos receptores 5HT1B/1D, o rizatriptano não deve ser administrado, sem se proceder a uma avaliação prévia, a doentes que possam ter doença cardíaca não identificada ou a doentes em risco de doença coronária (D.C.) (por exemplo, doentes com hipertensão, diabéticos, fumadores ou utilizadores de terapêutica de substituição de nicotina, homens com mais de 40 anos, mulheres pós-menopáusicas, doentes com bloqueio de ramo e os que têm história familiar consistente de (D.C.). As avaliações cardíacas podem não identificar todos os doentes com doença cardíaca e, em casos muito raros, ocorreram eventos cardíacos graves em doentes sem doença cardiovascular subjacente, quando foram administrados agonistas 5-HT1. Àqueles em que se diagnostica (D.C.) não deve ser administrado MAXALT (ver secção 4.3).

Os agonistas dos receptores 5HT1B/1D foram associados a vasoespasmo coronário. Em casos raros, foram relatados enfarte ou isquémia do miocárdio com agonistas dos receptores 5-HT1B/1D, incluindo o MAXALT (ver secção 4.8).

Não devem ser usados outros agonistas da 5-HT1B/1D (por exemplo, o sumatriptano) concomitantemente com MAXALT. (Ver secção 4.5).

Antes de tomar medicamentos do tipo da ergotamina (por exemplo, ergotamina, di-hidro-ergotamina ou metisergide), é aconselhável esperar pelo menos 6 horas após a administração de rizatriptano. Rizatriptano deverá ser administrado pelo menos 24 horas após a administração de um medicamento contendo ergotamina. Embora não tenham sido observados efeitos vasospásticos aditivos, num estudo de farmacologia clínica realizado em 16 homens saudáveis que receberam rizatriptano por via oral e ergotamina por via parentérica, tais efeitos são teoricamente possíveis. (Ver secção 4.3).

Foi notificada síndrome serotonínica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonómica e irregularidades neuromusculares) após tratamento concomitante de triptanos e inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) ou inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN). Estas reacções podem ser graves. Se o tratamento concomitante com rizatriptano e um ISRS ou IRSN for clinicamente justificado, é aconselhável uma observação apropriada do doente, especialmente no ínicio do tratamento, com o aumento da dose, ou com a adição de outra medicação serotoninérgica (ver secção 4.5).

Os efeitos indesejáveis podem ser mais frequentes durante a utilização concomitante de triptanos (agonistas da 5-HT1B/1D) e preparações de plantas medicinais que contenham erva de São João (Hypericum perforatum).

Em doentes tratados com triptanos, entre os quais o rizatriptano, pode ocorrer angioedema (por ex., edema facial, tumefacção da língua e edema da faringe). Se ocorrer angioedema da língua ou da faringe, o doente deve ficar sob vigilância médica até à resolução dos sintomas. O tratamento deve ser rapidamente suspenso e substituído por um fármaco pertencente a outra classe terapêutica.

A quantidade de lactose por comprimido é a seguinte: 30,25 mg no comprimido de 5 mg e 60,5 mg no comprimido de 10 mg. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência na lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Deve considerar-se uma potencial ocorrência de interacção quando o rizatriptano é administrado a doentes que estão a tomar substratos CYP 2D6 (Ver secção 4.5).

Tal como sucede com outros tratamentos agudos da enxaqueca, foram relatados casos de cefaleia crónica diária/exacerbação da cefaleia com a utilização excessiva de rizatriptano, que podem necessitar de uma suspensão do fármaco.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Ergotamina, derivados da cravagem do centeio (incluindo metisergide), ou outros agonistas dos receptores 5-HT1B/1D: Devido a um efeito aditivo, a utilização concomitante de rizatriptano e ergotamina, derivados da cravagem do centeio (incluindo metisergide), ou outros agonistas dos receptores 5 HT1B/1D (por exemplo sumatriptano, zolmitriptano, naratriptano) aumenta o risco de vasoconstrição coronária e efeitos hipertensivos. Esta associação está contra-indicada (ver secção 4.3).

Inibidores da monoaminoxidase: O rizatriptano é principalmente metabolizado pela via do subtipo A monoaminoxidase (MAO-A). As concentrações plasmáticas de rizatriptano e do seu metabolito activo N-monodesmetil foram aumentadas pela administração concomitante dum inibidor selectivo e reversível da MAO-A. Esperam-se efeitos análogos ou superiores com inibidores não selectivos, reversíveis (por ex., linezolida) e irreversíveis da MAO. Devido a um risco de vasoconstrição coronária e episódios hipertensivos, a administração de MAXALT a doentes que tomam inibidores da MAO está contra-indicada (Ver secção 4.3).

Bloqueadores-beta: As concentrações plasmáticas de rizatriptano podem ser aumentadas pela administração concomitante de propranolol. Este aumento é muito provavelmente devido à interacção entre os dois fármacos no metabolismo de primeira passagem, uma vez que a MAO-A desempenha um papel nos metabolismos, quer do rizatriptano, quer do propranolol. Esta interacção leva a aumentos médios de 70-80% da AUC e da Cmáx. Em doentes a tomar propranolol deve usar-se a dose de 5 mg de MAXALT (Ver secção 4.2).

Num estudo de interacção medicamentosa, o nadolol e o metoprolol não alteraram as concentrações plasmáticas do rizatriptano.
Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina (ISRS’s)/ Inibidores da Recaptação da Serotonina e Noradrenalina (IRSN’s) e Síndrome Serotonínica: Foram notificadas descrições de doentes com sintomas compatíveis com a síndrome serotonínica (incluindo estado mental alterado, instabilidade autonómica e irregularidades neuromusculares) após a utilização de inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS’s) ou inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN’s) e triptanos (ver secção 4.4).

Estudos in vitro indicam que o rizatriptano inibe o citocromo P450 2D6 (CYP 2D6). Não se encontram disponíveis dados sobre a interacção clínica. Deve considerar-se um potencial de interacção quando o rizatriptano é administrado a doentes que estão a tomar substratos CYP 2D6.

4.6 Gravidez e aleitamento
Uso durante a gravidez
A segurança do rizatriptano para utilização na gravidez humana não foi estabelecida. Os estudos em animais não indicaram efeitos prejudiciais em doses que excedem as terapêuticas, no que respeita ao desenvolvimento do embrião ou do feto no decurso da gestação, parto e desenvolvimento neonatal.

Porque nem sempre os estudos animais de reprodução e desenvolvimento predizem a resposta humana, MAXALT só deve ser usado na gravidez se for imperativamente necessário.

Uso durante o aleitamento

Os estudos em ratos revelam uma transferência muito elevada do rizatriptano para o leite. Foram observadas diminuições muito ligeiras, transitórias, nos pesos corporais das crias na fase de pré-desmame, apenas quando a exposição sistémica da mãe foi bastante superior aos níveis de exposição máximos para a espécie humana. Não existem dados na espécie humana.

Por isso, deve usar-se de precaução quando se administra rizatriptano a mulheres que estão a amamentar. A exposição dos recém-nascidos deve ser minimizada evitando a amamentação no período de 24 horas após o tratamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Em alguns doentes, quer a enxaqueca, quer o tratamento com MAXALT podem causar sonolência. Também têm sido relatadas tonturas em alguns doentes a tomar MAXALT. Por isso, os doentes devem avaliar a sua capacidade para realizar tarefas complexas durante as crises de enxaqueca e após a administração de MAXALT.

4.8 Efeitos indesejáveis
MAXALT foi avaliado em mais de 3600 doentes, até um ano, em estudos clínicos controlados. Os efeitos adversos mais comuns observados em estudos clínicos foram tonturas, sonolência e astenia/fadiga. Outros efeitos adversos verificados nos estudos clínicos e relatados na experiência pós-comercialização incluem:

[Frequentes (>1/100, <1/10) Pouco frequentes (>1/1.000, <1/100) e Raros (>1/10.000, <1/1.000)]

Perturbações do foro psiquiátrico:
Pouco frequentes:desorientação, insónia, nervosismo.

Doenças do sistema nervoso:
Frequentes: parestesia, cefaleias, hiperestesia, diminuição da capacidade mental, tremor. Pouco frequentes: ataxia, vertigens.
Raras: síncope, disgeusia/mau sabor, síndrome serotonínica.

Afecções oculares:
Pouco frequentes: visão turva.

Cardiopatias:
Frequentes: palpitações, taquicardia
Raras: Enfarte ou isquémia do miocárdio, acidente vascular cerebral. A maioria destas reacções adversas foi descrita em doentes com factores de risco que sugerem doença coronária.

Vasculopatias:
Frequentes: afrontamentos/flashes Pouco frequentes: hipertensão.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Frequentes: desconforto faríngeo, dispneia. Raras: respiração sibilante.

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: náuseas, xerostomia, vómitos, diarreia Pouco frequentes: sede, dispepsia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
Frequentes: rubor, sudação
Pouco frequentes: prurido, urticária.
Raras: angioedema (por ex., edema facial, tumefacção da língua, edema da faringe), exantema, necrólise epidérmica tóxica (para o angioedema ver também a secção 4.4).

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: sensação de peso localizado
Pouco frequentes: dor cervical, endurecimento local, rigidez, fraqueza muscular. Raras: Dor facial.

Perturbações gerais e alteração no local de administração: Frequentes: dor abdominal ou torácica.

4.9 Sobredosagem

Rizatriptano, 40 mg (administrado quer em dose única, quer em duas doses com 2 horas de intervalo) foi geralmente bem tolerado por mais de 300 doentes; tonturas e sonolência foram os efeitos adversos relacionados com o fármaco e mais comumente relatados.

Num estudo de farmacologia clínica no qual 12 indíviduos receberam rizatriptano em doses cumulativas totais de 80 mg (dadas no período de quatro horas), dois indivíduos sofreram síncope e/ou bradicardia. Um indíviduo, uma mulher de 29 anos, sofreu vómitos, bradicardia e tonturas que começaram 3 horas depois de ter tomado um total de 80 mg de rizatriptano (administrado em 2 horas). Observou-se um bloqueio auriculo-ventricular do terceiro grau que respondeu à atropina, uma hora depois do início dos outros sintomas. Um segundo indíviduo, um homem de 25 anos, sofreu tonturas episódicas, síncope, incontinência e assistolia de 5 segundos (no monitor do ECG) imediatamente a seguir a uma punção venosa que causou dor e foi feita duas horas depois do doente ter tomado um total de 80 mg de rizatriptano (administrado em quatro horas).

Adicionalmente e com base na farmacologia do rizatriptano, podem ocorrer hipertensão ou sintomas cardiovasculares de outra natureza e mais graves após a sobredosagem. Deve ponderar-se o esvaziamento gastro-intestinal (por exemplo, lavagem gástrica seguida de carvão activado) em doentes que se suspeite de terem feito uma sobredosagem de MAXALT. Deve manter-se monotorização clínica e electrocardiográfica por um mínimo de 12 horas, ainda que não se tenham observado sintomas clínicos.

Desconhece-se o efeito da hemodiálise ou diálise peritoneal nas concentrações séricas de rizatriptano.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MAXALT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de acção: Agonistas selectivos dos receptores da serotonina (5HT 1B/1D). Grupo farmacoterapêutico: Código ATC: N02C C04
O rizatriptano liga-se de forma selectiva com elevada afinidade aos receptores 5-HT1B e 5HT1D e possui pouco ou nenhum efeito ou actividade farmacológica nos 5-HT2, 5-HT3; alfa1, alfa2 ou beta adrenérgicos; dopaminérgicos D1, D2, histaminérgicos H1; muscarínicos; ou receptores benzodiazepínicos.
A actividade terapêutica do rizatriptano no tratamento da cefaleia da enxaqueca pode ser atribuída aos seus efeitos agonistas nos receptores 5-HT1B e 5-HT1D nos vasos sanguíneos intracranianos e extra-cerebrais , que se pensa dilatarem durante uma crise de enxaqueca, e nos nervos sensoriais trigeminais que os inervam. A activação destes receptores 5-HT1B e 5-HT1D pode conduzir a uma constrição dos vasos sanguíneos intracranianos responsáveis pela dor e à inibição da libertação dos neuropéptidos, que conduz à diminuição da inflamação nos tecidos sensitivos e à redução da transmissão do sinal de dor trigeminal central.

Efeitos farmacodinâmicos

A eficácia de MAXALT comprimidos no tratamento agudo das crises de enxaqueca foi determinada em quatro estudos multicêntricos controlados com placebo, que incluiram mais de 2000 doentes que receberam 5 ou 10 mg de MAXALT por um período de tempo que se estendeu até um ano. O alívio da cefaleia foi patente 30 minutos após a administração, e as taxas de resposta (isto é, redução da dor da cefaleia moderada a grave, para dor ligeira ou ausência de dor), às 2 horas após o tratamento foram de 67 a 77% com o comprimido de 10 mg, de 60 a 63% com o comprimido de 5 mg, e de 23 a 40% com o placebo.

Embora os doentes que não responderam ao tratamento inicial não tenham voltado a tomar MAXALT para a mesma crise, verificou-se que podiam beneficiar de eficácia numa crise ulterior. MAXALT diminuiu a incapacidade funcional e aliviou as náuseas, fotofobia e fonofobia associadas às crises de enxaqueca.

MAXALT é ainda eficaz no tratamento da enxaqueca associada ao período menstrual, isto é, a enxaqueca que ocorre nos três dias anteriores ou posteriores ao ínicio da menstruação.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
O rizatriptano é rápida e completamente absorvido após administração oral. A biodisponibilidade oral média do comprimido é aproximadamente de 40 a 45% e o pico médio das concentrações plasmáticas (Cmáx) é atingido em cerca de 1-1,5 horas (Tmáx). A administração oral da dose de um comprimido com uma refeição de alto conteúdo lipídico não teve efeito na quantidade de absorção de rizatriptano, embora o tempo de absorção tivesse sido atrasado aproximadamente uma hora.

Efeito dos alimentos: Não foi estudado o efeito dos alimentos na absorção do rizatriptano a partir do liofilizado oral. Para os comprimidos de rizatriptano, a Tmax foi atrasada aproximadamente uma hora quando os comprimidos são administrados no pós-prandial. Pode ocorrer um atraso adicional na absorção do rizatriptano quando o liofilizado oral é administrado após as refeições. (Ver secção 4.2).
Distribuição

O rizatriptano liga-se minimamente às proteínas plasmáticas (14%). O volume de distribuição é aproximadamente de 140 litros nos indivíduos do sexo masculino e de 110 litros nos do sexo feminino.

Biotransformação

O metabolismo do rizatriptano faz-se primariamente por via de desaminação oxidativa pela monoaminoxidase A (MAO-A), até ao metabolito ácido indol-acético que não é farmacologicamente activo.

Em menor grau, forma-se o metabolito N-monodesmetil-rizatriptano, com actividade semelhante à do composto original a nível dos receptores 5HT1B/1D, mas a sua pequena produção não contribui de modo significativo para a acção farmacodinâmica do rizatriptano. As concentrações plasmáticas de N-monodesmetil-rizatriptano são aproximadamente de 14% das do fármaco original e a eliminação faz-se a velocidade semelhante. Outros metabolitos menores incluem os compostos N-óxido, 6-hidroxi e o sulfato conjugado do metabolito 6-hidroxi. Nenhum destes metabolitos menores é farmacologicamente activo. Após administração oral do rizatriptano marcado com 14C, o rizatriptano corresponde a cerca de 17% da radioactividade plasmática.

Eliminação

Após administração endovenosa, a AUC em homens aumenta proporcionalmente e em mulheres quase proporcionalmente à dose, numa variação posológica de 10 a 60 |ig/kg. Após administração oral, a AUC aumenta quase proporcionalmente à dose, sob variação posológica de 2,5 a 10 mg. A semi-vida plasmática do rizatriptano é de cerca de 2 a 3 horas, tanto em homens como em mulheres. A depuração plasmática do rizatriptano é da ordem dos 1000 a 1500 ml/min nos homens e dos 900 a 1100 ml/min nas mulheres; cerca de 20 a 30% dessa depuração são feitos pelos rins. A seguir a uma dose oral de rizatriptano marcado com 14C cerca de 80% da radioactividade é excretada na urina e da ordem dos 10% nas fezes. Isto prova que os metabolitos são primariamente de eliminação renal.

Em concordância com o metabolismo de primeira passagem, aproximadamente 14% duma dose oral são excretados na urina na forma inalterada de rizatriptano, enquanto que 51% são excretados como metabolito ácido indol-acético. Não mais do que 1% são eliminados pela urina na forma de metabolito activo N-monodesmetil.

Administrando o rizatriptano no regime posológico máximo previsto, não ocorre acumulação plasmática, de dia para dia.

Características em grupos de doentes
Doentes com crise de enxaqueca: Uma crise de enxaqueca não afecta a farmacocinética do rizatriptano.

Sexo: A AUC do rizatriptano (10 mg per os) é cerca de 25% mais baixa em homens do que em mulheres , a Cmáx é de 11% menor e o Tmáx ocorre aproximadamente ao mesmo tempo. Estas diferenças farmacocinéticas não têm significado clínico aparente.

Idosos: As concentrações plasmáticas do rizatriptano observadas em idosos (65 a 77 anos) foram semelhantes às verificadas em adultos jovens.

Insuficiência hepática (grau 5-6 da escala de Child-Pugh): Após a administração oral em doentes com insuficiência hepática provocada por cirrose alcóolica de grau ligeiro, as concentrações plasmáticas de rizatriptano foram análogas às observadas em jovens saudáveis e de ambos os sexos. Foi verificado um significativo aumento da AUC (50%) e da Cmáx (25%) em doentes com insuficiência hepática moderada (grau 7 da escala de Child-Pugh). Não foi estudada a farmacocinética em doentes acima do grau 7 da escala de Child-Pugh (insuficiência hepática grave).

Insuficiência renal: Em doentes com insuficiência renal (depuração da creatinina de 10 a 60 ml/min/1,73m2 ), a AUC do rizatriptano não foi significativamente diferente da de indíviduos saudáveis. Em doentes sob hemodiálise (depuração da creatinina <10 ml/min/1,73 m2 ), a AUC do rizatriptano foi aproximadamente 44% maior que nos doentes com função renal normal. A concentração plasmática máxima de rizatriptano em doentes com todos os graus de insuficiência renal foi idêntica à de pessoas saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos apontam para ausência de risco para o ser humano, com base em estudos de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico, toxicidade de reprodução e desenvolvimento, segurança farmacológica, e farmacocinética e metabolismo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MAXALT

6.1 Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina (E460a), amido de milho pré-gelatinizado, óxido de ferro vermelho (E172) e estearato de magnésio (E572).

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar a temperaturas superiores a 30° C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de alumínio violáveis por compressão, com 2, 3, 6, 12 ou 18 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Qualquer medicamento não utilizado ou material resídual deve ser eliminado de acordo com os requesitos locais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MERCK SHARP & DOHME, LDA.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19
P.O. Box 214
Porto Salvo
2770-192 Paço de Arcos

8 NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 2 comprimidos (5 mg) – 4426789 Embalagem de 3 comprimidos (5 mg) – 2715886 Embalagem de 6 comprimidos (5 mg) – 2715985 Embalagem de 12 comprimidos (5 mg) – 4426888 Embalagem de 18 comprimidos (5 mg) – 4426987 Embalagem de 2 comprimidos (10 mg) – 4427084 Embalagem de 3 comprimidos (10 mg) – 2716082 Embalagem de 6 comprimidos (10 mg) – 2716181 Embalagem de 12 comprimidos (10 mg) – 4427183 Embalagem de 18 comprimidos (10 mg) – 4427282

9 DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

7 de Julho de 1998 / 11 de Fevereiro de 2003

10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO
29-10-2007

Etiquetas Efeitos Indesejáveis, enxaqueca, insuficiência renal, Liofilizado oral, Metabolismo, Rizatriptano

Dimeticone Hidróxido de alumínio Hidróxido de magnésio

CARACTERÍSTICAS DO Maalox Plus bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 29 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Maalox Plus bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Maalox Plus

1. NOME DO MEDICAMENTO MAALOX PLUS
Maalox Plus ,Comprimido para mastigar, 200 mg + 200 mg + 25 mg

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MAALOX PLUS
Cada comprimido contém : Hidróxido de alumínio 200 mg Hidróxido de magnésio 200 mg Dimeticone 25 mgExcipientes, ver ponto 6.1.

3 .FORMA FARMACÊUTICA DO MAALOX PLUS
Comprimido para mastigar

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MAALOX PLUS

4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
Alívio sintomático de situações clínicas caracterizadas por hiperacidez e meteorismo.

4.2. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Apenas para utilização em adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 15 anos). Dose média aconselhada: 2 a 4 comprimidos, quatro vezes ao dia, tomados 20 minutos a 1 hora após as refeições e ao deitar. Não tomar mais do que 16 comprimidos de Maalox Plus em 24 horas, nem tomar a dose máxima por um período superior a 2 semanas.

4.3.CONTRA-INDICAÇÕES
Hipersensibilidade aos sais de alumínio e magnésio, dimeticone ou a qualquer um dos excipientes.
Insuficiência renal grave.
Crianças com idade inferior a 15 anos

4.4. AVISOS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO
Em doentes diabéticos deverá ter-se em conta o teor em glicose de 540 mg por comprimido.
Doentes com hipofosfatémia (pela possibilidade de deplecção de fosfato quando o doente é submetido a doses elevadas de alumínio durante longos períodos de tempo).
Possibilidade de ocorrência de acumulação de Alumínio em doentes com insuficiência renal crónica, fazendo (ou não) diálise, sobretudo quando sujeitos a terapêutica com doses elevadas do medicamento, com eventuais manifestações clínicas de osteomalácia, encefalopatia, demência e por vezes anemia microcítica.
Possibilidade de ocorrência de hipermagnesiémia em doentes com insuficiência renal crónica. Este medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes com porfiria.
Este medicamento contém glicose, sacarose e sorbitol, doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.,
Em caso de persistência/agravamento dos sintomas o médico assistente deverá ser consultado.

4.5. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS
Este medicamento interfere com a absorção dos seguintes fármacos: tetraciclina, ferro, isoniazida, digoxina, quinolonas, indometacina e fenotiazidas: em caso de administração simultânea deverá obter conselho médico prévio.
Os sais de citrato poderão aumentar a absorção de alumínio.

4.6. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO
Maalox Plus pode ser utilizado durante a gravidez. É conveniente não o utilizar durante o período de aleitamento.

4.7. EFEITOS NA CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS
Maalox Plus não tem interferências nestas capacidades.

4.8. EFEITOS SECUNDÁRIOS
Ligados ao alumínio: Deplecção fosforada em caso de utilização prolongada ou com doses elevadas.

4.9. SOBREDOSAGEM
Dado que o Maalox Plus é constituído por uma associação de hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e dimeticone, que não são absorvidos em larga extensão, não é provável que ocorra qualquer intoxicação após sobredosagem pontual. Apesar de improvável, em caso de utilização de Maalox Plus durante longos períodos de tempo, no eventual caso de a concentração plasmática de alumínio ultrapassar o limiar de segurança, a administração de Maalox Plus deve ser interrompida. Em doentes sem outras patologias o único sintoma de sobredosagem é a diarreia. Em caso de insuficiência renal grave pode haver o risco de intoxicação pelo magnésio, a qual se manifesta por secura de boca, tonturas e dificuldades respiratórias incluindo depressão respiratória.
A terapêutica de eventual sobredosagem deve consistir em lavagem gástrica e aumento do trânsito intestinal com a utilização de laxantes que não possuam magnésio na sua composição. Caso surjam sintomas sugestivos de intoxicação pelo magnésio aconselha-se a administração de gluconato de cálcio por via intravenosa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MAALOX PLUS

5.1. PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Classificação ATC: A02AF02 Antiácidos e antiflatulentos Classificação Farmacoterapêutica: 6.2.1 Antiácidos.

Maalox Plus é constituído por uma mistura de partículas muito finas, de elevada dispersão, que neutraliza rapidamente e na origem o excesso de ácido clorídrico.
Possui uma acção tamponante eficaz e duradoura capaz de manter a longo prazo um pH gástrico compreendido entre 3 e 5, o que é determinante para o repouso fisiológico do estômago. Possui um efeito neutralizante controlado que evita a hipersecreção reflexa mesmo em condições de sobredosagem. Não provoca obstipação pois os hidróxidos de alumínio e de magnésio estão equilibrados; ao contrário, promove a restauração da peristáltese, eliminando os obstáculos reflexogénicos como a hiperacidez e os estados de irritabilidade.
Não provoca efeitos alcalinizantes sistémicos mesmo em tratamentos prolongados e em doses altas. Não actua nas funções secretoras do aparelho digestivo. O componente dimeticone actua como antiflatulento dada a sua viscosidade elevada adsorbe gradualmente o gaz presente no estômago e no intestino eliminando a distensão dolorosa da parede gástrica e o meteorismo intestinal. O dimeticone é uma substância inerte que não é atacada pelos enzimas digestivos; não é absorvível a nível intestinal, e completa a acção dos outros componentes de Maalox Plus.
O teor em sódio é baixo pelo que não é contra-indicado na hipertensão e na retenção hidrosalina (contém aproximadamente 0,03 ou 0,056 mEq de sódio por comprimido).

5.2 PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
O Maalox Plus é constituído por uma mistura em partes iguais de Hidróxido de Alumínio e Hidróxido de Magnésio. Quando administrados por via oral, ambos os hidróxidos são parcialmente transformados em sais de cloreto solúveis na presença do HCl gástrico.
O alumínio não sofre absorção significativa (< 1% da dose). O magnésio sofre absorção significativa (cerca de 40% da dose). A fracção não absorvida da dose é excretada nas fezes. Ambos os catiões absorvidos são eliminados na urina. O dimeticone não é absorvido a partir do intestino.

5.3 DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA
Não existem dados dados pré-clínicos disponíveis.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MAALOX PLUS

6.1. LISTA DE EXCIPIENTES
: Manitol, amido de milho, estearato de magnésio, talco, sorbitol, sacarina sódica, aroma de limão, aroma creme suíço, sacarose, glicose, ácido cítrico, óxido de ferro amarelo E172.

6.2. INCOMPATIBILIDADES
Não aplicável.

6.3 PRAZO DE VALIDADE
: 3 anos

6.4. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE ARMAZENAGEM
Não necessita de precauções especiais .

6.5. NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE
20 e 60 comprimidos acondicionados em blister de PVC/Alu

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE COMERCIALIZAÇÃO
Sanofi-Aventis – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park – Edifício 7 – 3°
2740-244 Porto Salvo

8 NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
8656504 – embalagem de 20 comprimidos 8656512 – embalagem de 60 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
25-02-1987

10 . DATA DE REVISÃO DO TEXTO
14-07-2006

Etiquetas de alumínio, INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS, insuficiência renal, maalox, plus, SOBREDOSAGEM

Lisinopril

CARACTERÍSTICAS DO Zestril bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 29 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Zestril bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zestril

1. NOME DO MEDICAMENTO Zestril

Zestril-5, 5 mg, comprimidos. Zestril Mite, 10 mg, comprimidos. Zestril, 20 mg, comprimidos.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZESTRIL

Cada comprimido contém lisinopril dihidratado equivalente a 5 mg de lisinopril anidro. Cada comprimido contém lisinopril dihidratado equivalente a 10 mg de lisinopril anidro.
Cada comprimido contém lisinopril dihidratado equivalente a 20 mg de lisinopril anidro.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ZESTRIL
Comprimidos.
Os comprimidos de 5 mg são cor-de-rosa, redondos e biconvexos. Os comprimidos apresentam um diâmetro de 6 mm.
Os comprimidos de 10 mg são cor-de-rosa, redondos e biconvexos. Os comprimidos apresentam um diâmetro de 8 mm.
Os comprimidos de 20 mg são cor-de-rosa, redondos e biconvexos. Os comprimidos apresentam um diâmetro de 8 mm.

Todos os comprimidos são marcados com um número numa das faces, que identifica a dosagem do comprimido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZESTRIL
4.1 Indicações terapêuticas
Hipertensão
Tratamento da hipertensão arterial. Insuficiência Cardíaca
Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática.
Enfarte Agudo do Miocárdio
Tratamento de curta duração (6 semanas) de doentes hemodinamicamente estáveis, nas 24 horas seguintes a um enfarte agudo do miocárdio.

Complicações Renais da Diabetes Mellitus
Tratamento da doença renal nos doentes hipertensos com diabetes mellitus do Tipo 2 e nefropatia incipiente (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Zestril deve ser administrado por via oral, numa toma única diária. Tal como acontece com todos os outros medicamentos de toma única diária, Zestril deve ser tomado aproximadamente sempre à mesma hora do dia. A absorção de Zestril comprimidos não é afectada pelos alimentos.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente e com a resposta em termos da pressão arterial (ver secção 4.4).

Hipertensão
Zestril pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de medicamentos anti-hipertensores.

Dose inicial
Nos doentes com hipertensão, a dose inicial habitualmente recomendada é de 10 mg. Os doentes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente activado (em particular, hipertensão renovascular, depleção de sais e/ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) poderão sentir uma diminuição excessiva da pressão arterial após a administração da dose inicial. Recomenda-se uma dose inicial de 2,5-5 mg nestes doentes e o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica. É necessária uma dose inicial mais baixa em presença de insuficiência renal (ver Quadro 1, abaixo).

Dose de manutenção
A dose de manutenção habitualmente eficaz é de 20 mg administrados numa toma única diária. Em geral, se o efeito terapêutico pretendido não for atingido num período de 2 a 4 semanas com uma determinada dose, essa dose pode ser aumentada. A dose máxima usada em ensaios clínicos controlados de longa duração foi de 80 mg/dia.

Doentes Medicados com Diuréticos
Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Zestril. Esta situação é mais provável nos doentes que estejam a ser tratados com diuréticos. Assim, recomenda-se, precaução, dado que estes doentes podem apresentar depleção de sais e/ou de volume. Se possível, o diurético deverá ser interrompido 2 ou 3 dias antes do início da terapêutica com Zestril. Nos doentes hipertensos em que não se possa interromper o tratamento com o diurético, a terapêutica com Zestril deverá iniciar-se
com uma dose de 5 mg. Dever-se-á monitorizar a função renal e o potássio sérico. A posologia subsequente de Zestril deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário, a terapêutica diurética pode ser retomada (ver secção 4.4 e secção 4.5).

Ajuste Posológico na Insuficiência Renal
A posologia em doentes com insuficiência renal deverá basear-se na depuração da creatinina, conforme apresentado no Quadro 1 que se segue.

Quadro 1 Ajuste posológico na insuficiência renal.
Depuração da Creatinina (ml/min) Dose Inicial (mg/dia)
Inferior a 10 ml/min (incluindo doentes em 2,5 mg* diálise)
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
* A posologia e/ou a frequência de administração devem ser ajustadas de acordo com a resposta da pressão arterial.
A posologia pode ser aumentada até a pressão arterial se encontrar controlada ou até uma dose máxima de 40 mg por dia. Insuficiência Cardíaca
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, Zestril deve ser utilizado como terapêutica adjuvante dos diuréticos e, sempre que considerado adequado, dos digitálicos ou bloqueadores-beta. Zestril pode ser iniciado com uma dose de 2,5 mg uma vez por dia, que deverá ser administrada sob supervisão médica para determinar o efeito inicial sobre a pressão arterial. A dose de Zestril deve ser aumentada: Em incrementos não superiores a 10 mg Em intervalos não inferiores a 2 semanas
Até à dose mais elevada tolerada pelo doente, num máximo de 35 mg, uma vez por dia. O ajuste posológico deve ser feito de acordo com a resposta clínica individual dos doentes.

Os doentes com elevado risco de hipotensão sintomática, por ex., os que apresentam depleção salina com ou sem hiponatremia, doentes com hipovolemia ou doentes que tenham sido submetidos a uma terapêutica diurética intensa, deverão ter estas condições corrigidas, se possível, antes de iniciarem a terapêutica com Zestril. A função renal e o potássio sérico deverão ser monitorizados (ver secção 4.4).

Enfarte Agudo do Miocárdio
Os doentes deverão ser medicados, conforme apropriado, com os tratamentos habitualmente recomendados, tais como trombolíticos, aspirina e bloqueadores-beta. O trinitrato de glicerilo administrado por via intravenosa ou transdérmica pode ser utilizado concomitantemente com Zestril.

Dose inicial (primeiros 3 dias após o enfarte)
O tratamento com Zestril pode ser iniciado nas 24 horas subsequentes ao início dos sintomas. O tratamento não deverá ser iniciado caso a pressão arterial sistólica seja inferior a 100 mm Hg. A primeira dose de Zestril é de 5 mg administrados por via oral, seguida de 5 mg após 24 horas, 10 mg após 48 horas e depois 10 mg, uma vez por dia, nos dias subsequentes. Aos doentes com uma pressão arterial sistólica baixa (120 mm Hg ou menos) deve ser administrada uma dose mais baixa – 2,5 mg por via oral -quando se inicia o tratamento ou durante os primeiros 3 dias após o enfarte (ver secção 4.4).

Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min), a posologia inicial de Zestril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver Quadro 1).

Dose de manutenção
A dose de manutenção é de 10 mg uma vez por dia. Se ocorrer hipotensão (pressão arterial sistólica menor ou igual a 100 mm Hg) poderá ser administrada uma dose diária de manutenção de 5 mg, com reduções temporárias para 2,5 mg, caso seja necessário. Se ocorrer hipotensão prolongada (pressão arterial sistólica menor que 90 mm Hg durante mais de 1 hora) o tratamento com Zestril deve ser interrompido.

O tratamento deverá continuar durante 6 semanas, período após o qual se deverá proceder à reavaliação do doente. Os doentes que desenvolvam sintomas de insuficiência cardíaca devem continuar o tratamento com Zestril (ver secção 4.2).

Complicações Renais da Diabetes Mellitus
Em doentes hipertensos com diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia incipiente, a dose diária de Zestril é de 10 mg, uma vez por dia, a qual poderá ser aumentada para 20 mg, uma vez por dia, se necessário, a fim de atingir uma pressão arterial diastólica, em posição sentada, inferior a 90 mm Hg.

Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min), a posologia inicial de Zestril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver Quadro 1).

Uso Pediátrico
A eficácia e segurança da utilização em crianças não foram totalmente estabelecidas. Assim, não se recomenda a utilização em crianças. Utilização nos Idosos
Nos estudos clínicos, não houve alteração da eficácia ou perfil de segurança do fármaco relacionadas com a idade. No entanto, quando a idade avançada está associada a uma diminuição da função renal, dever-se-ão utilizar as indicações do Quadro 1 para determinar a dose inicial de Zestril. Posteriormente, a posologia deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Utilização nos doentes submetidos a transplante renal
Não existe experiência relativa à administração de Zestril em doentes com transplantes renais recentes. Assim, não se recomenda o tratamento com Zestril.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao Zestril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA).
Antecedentes de angioedema associado a tratamento prévio com inibidores da ECA Angioedema hereditário ou idiopático. Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.6)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hipotensão Sintomática
Raramente tem sido observada hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem complicações. O aparecimento de hipotensão é mais provável nos doentes hipertensos medicados com Zestril se o doente apresentar depleção de volume, por ex., por terapêutica diurética, dieta restrita em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou nos doentes que apresentem hipertensão grave dependente da renina (ver secção 4.5 e secção 4.8). Nos doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, observou-se hipotensão sintomática. Esta situação ocorre mais frequentemente em doentes com insuficiência cardíaca de maior gravidade, e que se reflecte na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Em doentes com risco acrescido de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajuste posológico devem ser cuidadosamente monitorizados. São aplicáveis considerações idênticas aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma diminuição excessiva da pressão arterial pode ter como consequência um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deverá administrar-se soro fisiológico em perfusão intravenosa. Uma resposta hipotensora transitória não constitui uma contra-indicação para doses adicionais, que podem ser administradas habitualmente sem dificuldades logo que a pressão arterial tenha subido após expansão da volémia.

Nalguns doentes com insuficiência cardíaca e cuja pressão arterial é normal ou baixa, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial sistémica com Zestril. Este efeito pode ser previsto e não constitui, habitualmente, razão para suspender o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática poderá ser necessária uma redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zestril.

Hipotensão no Enfarte Agudo do Miocárdio
O tratamento com Zestril não deve ser iniciado em doentes com enfarte agudo do miocárdio que se encontrem em risco de deterioração hemodinâmica grave após tratamento com um vasodilatador. Estes doentes têm uma pressão sistólica igual ou inferior a 100 mm Hg ou estão em choque cardiogénico. Durante os três primeiros dias após o enfarte, a dose deve ser reduzida caso a pressão sistólica seja igual ou inferior a 120 mm Hg. As doses de manutenção devem ser reduzidas para 5 mg ou, temporariamente, para 2,5 mg se a pressão sistólica for igual ou inferior a 100 mm Hg. Se a hipotensão persistir (pressão sistólica menor que 90 mm Hg durante mais de 1 hora), o tratamento com Zestril deve ser interrompido. Estenose das válvulas aórtica e mitral / cardiomiopatia hipertrófica Tal como com outros inibidores da ECA, Zestril deve ser administrado com precaução nos doentes com estenose da válvula mitral e obstrução do débito do ventrículo esquerdo, nomeadamente estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.

Insuficiência Renal
Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min), a posologia inicial de Zestril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver Quadro 1 na secção 4.2.) e, subsequentemente, em função da resposta do doente ao tratamento. A monitorização de rotina dos níveis de potássio e de creatinina constitui parte integrante da prática clínica normal nestes doentes.

Em doentes com insuficiência cardíaca, a hipotensão após o início da terapêutica com inibidores da ECA pode originar um agravamento adicional da insuficiência renal. Nesta situação foi notificada insuficiência renal aguda, geralmente reversível.

Nalguns doentes com estenose da artéria renal bilateral ou com estenose da artéria em rim único, que foram tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, observaram-se aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente reversíveis após suspensão da terapêutica. Estas alterações são particularmente mais prováveis em doentes com insuficiência renal. Caso esteja também presente hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e de insuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob vigilância médica rigorosa, com doses baixas e procedendo a titulações cuidadosas da dose. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode constituir um factor contribuinte para a situação anteriormente referida, a sua administração deve ser suspensa, procedendo-se à monitorização da função renal, durante as primeiras semanas da terapêutica com Zestril.

Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal pré-existente aparente apresentaram aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente pequenos e transitórios, em especial quando Zestril foi administrado concomitantemente com um diurético. Esta situação é mais provável de ocorrer em doentes com insuficiência renal pré-existente. Poderá ser necessário proceder a uma redução da posologia e/ou suspensão do diurético e/ou de Zestril.

No enfarte agudo do miocárdio, o tratamento com Zestril não deve ser iniciado em doentes com diagnóstico de disfunção renal, definida por uma concentração sérica de creatinina superior a 177 micromol/l e/ou proteinúria superior a 500 mg/24 h. Se a disfunção renal se desenvolver durante o tratamento com Zestril (concentração de
creatinina sérica superior a 265 micromol/l ou uma duplicação do valor obtido antes do tratamento) o médico deverá considerar a suspensão de Zestril. Hipersensibilidade / Angioedema
Foram notificados casos pouco frequentes de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o Zestril. Esta situação pode ocorrer em qualquer momento, durante a terapêutica. Nestes casos, Zestril deverá ser imediatamente suspenso, instituindo-se tratamento e monitorização adequados a fim de assegurar a resolução completa dos sintomas antes do final do período de hospitalização. Mesmo nos casos em que ocorre unicamente edema da língua, sem qualquer dificuldade respiratória, os doentes poderão necessitar de observação prolongada, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides poderá não ser suficiente.

Muito raramente, foram notificados casos de morte devido a angioedema associado a edema da laringe ou a edema da língua. Os doentes que apresentam envolvimento da língua, glote ou laringe poderão apresentar obstrução das vias respiratórias, em especial no caso dos doentes com antecedentes de cirurgia das vias respiratórias. Nestes casos dever-se-á administrar imediatamente terapêutica de emergência. Esta pode incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção de uma via respiratória patente. O doente deve ser mantido sob rigorosa supervisão médica até à resolução completa e sustentada dos sintomas.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina causam um maior número de angioedemas em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças.

Doentes com história de angioedema não associado a uma terapêutica com inibidor da ECA poderão apresentar um aumento do risco de ocorrência de angioedema, enquanto estão a ser medicados com um inibidor da ECA (ver 4.3 Contra-indicações).

Reacções anafilactóides em doentes hemodialisados
Foram notificadas reacções anafilactóides em doentes hemodialisados com membranas de fluxo elevado (por exemplo, AN 69) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deverá ser considerada a hipótese de utilizar um tipo diferente de membrana de diálise ou uma classe diferente de fármaco anti-hipertensor. Reacções anafilactóides durante a aférese das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Raramente, os doentes tratados com inibidores da ECA durante a aférese das lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano apresentaram reacções anafilactóides potencialmente fatais. Estas reacções foram evitadas pela retenção temporária da terapêutica com inibidor da ECA antes de cada aférese.

Dessensibilização
Os doentes tratados com inibidores da ECA mantiveram reacções anafilactóides durante o tratamento de dessensibilização (por ex. veneno de hymenoptera). Nos mesmos doentes, estas reacções foram evitadas quando foram retidos temporariamente os inibidores da ECA, embora reaparecessem com a re-administração inadvertida do medicamento.

Insuficiência hepática
Muito raramente, os inibidores da ECA foram associados a uma síndrome que se inicia com icterícia colestática e que progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Os doentes que estejam a tomar Zestril e que desenvolvam icterícia, ou que apresentem elevações acentuadas das enzimas hepáticas, devem suspender Zestril e ser submetidos a acompanhamento médico apropriado.

Neutropenia / Agranulocitose
Foram notificados casos de neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia nos doentes submetidos a tratamento com inibidores da ECA. Raramente ocorre neutropenia nos doentes com função renal normal e sem quaisquer outros factores de complicação. A neutropenia e a agranulocitose são reversíveis após a suspensão do tratamento com inibidor da ECA. Zestril deve ser utilizado com extrema precaução nos doentes com doença vascular do colagénio, submetidos a terapêutica de imuno-supressão, a tratamento com alopurinol ou procainamida, ou a uma combinação destes factores de complicação, em especial nos casos de insuficiência renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves que, nalguns casos, não respondem a antibioterapia intensa. Quando Zestril é utilizado nestes doentes, é aconselhável uma monitorização periódica da contagem de leucócitos, pedindo-se aos doentes que comuniquem imediatamente qualquer sinal de infecção.

Raça
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina causam um maior número de angioedemas em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças. Tal como com outros inibidores da ECA, Zestril poderá ser menos eficaz na redução da pressão arterial dos doentes de raça negra do que nos de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão.

Tosse
Tem sido notificado o aparecimento de tosse com a utilização de inibidores da ECA. Esta tosse caracteriza-se por ser não produtiva, persistente e resolve-se após suspensão da terapêutica. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia
Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com agentes que provocam hipotensão, Zestril pode bloquear a formação de angiotensina II resultante de uma libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão atribuível a este mecanismo, esta poderá ser corrigida com expansores de volume.

Hipercaliemia
Têm sido observadas elevações do potássio sérico nalguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo o Zestril. Os doentes que se encontram em risco de desenvolvimento de hipercaliemia incluem os que têm insuficiência renal, diabetes mellitus, ou os que utilizam concomitantemente diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio, ou os doentes que estejam a tomar outros fármacos associados a aumentos do potássio sérico (por ex. heparina). Quando se considera apropriado o uso concomitante dos agentes supracitados, recomenda-se proceder à monitorização regular do potássio sérico (ver secção 4.5). Doentes diabéticos
Nos doentes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, o controlo glicémico deve ser cuidadosamente monitorizado no decurso do primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5). Lítio
Não se recomenda, geralmente, a associação de lítio e Zestril (ver secção 4.5). Gravidez e aleitamento
Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar deverão mudar para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança comprovado para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido de imediato, e, caso apropriado, deverá iniciar-se uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).
Não se recomenda a utilização de lisinopril durante o aleitamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Diuréticos
Quando um diurético é adicionado à terapêutica de um doente tratado com Zestril, o efeito anti-hipertensor é geralmente aditivo.
Os doentes que já se encontrem em terapêutica diurética, e especialmente aqueles em que esta foi recentemente instituída podem, ocasionalmente, ter uma redução excessiva da pressão arterial quando se adiciona Zestril. A possibilidade de hipotensão sintomática com Zestril pode ser minimizada pela suspensão do diurético antes do início do tratamento com Zestril (ver secção 4.4 e secção 4.2).

Suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio
Embora nos ensaios clínicos o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, registou-se hipercaliemia nalguns doentes. Os factores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por ex. espironolactona,
triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, particularmente em doentes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. Se Zestril for administrado com um diurético expoliador de potássio, a hipocaliemia induzida pelo diurético pode ser minimizada. Lítio
Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio, bem como de toxicidade, durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos da tiazida poderá aumentar o risco de toxicidade do lítio e potenciar a toxicidade já aumentada do lítio por acção dos inibidores da ECA. O uso concomitante de Zestril e lítio não é recomendado, mas caso esta associação terapêutica se revele necessária, dever-se-á proceder à monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio (ver secção 4.4).

Anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) incluindo ácido acetilsalicílico > 3g/dia A administração crónica de AINEs poderá reduzir o efeito anti-hipertensivo de um inibidor da ECA. Os AINEs e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo sobre o aumento do potássio sérico e poderá resultar numa deterioração da função renal. Estes efeitos são, geralmente, reversíveis. Raramente, poderá ocorrer insuficiência renal aguda, em especial nos doentes com função renal comprometida, tal como nos idosos ou nos doentes desidratados.

Ouro
Foram notificadas reacções nitritóides com mais frequência (sintomas de vasodilatação incluindo rubor, náuseas, tonturas e hipotensão, que podem ser muito graves), após administração de ouro parenteral (por exemplo, aurotiomalato de sódio), em doentes sob terapêutica com inibidores da ECA.

Outros agentes anti-hipertensores
O uso concomitante destes agentes poderá aumentar os efeitos hipotensores de Zestril. O uso concomitante com trinitrato de glicerilo e outros nitratos, ou com outros vasodilatadores, poderá reduzir ainda mais a pressão arterial.

Antidepressivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos
O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA poderá resultar numa redução adicional da pressão arterial (ver secção 4.4)

Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

Antidiabéticos
Os estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA e de medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicémicos orais) poderão causar um aumento do efeito de diminuição da glucose sanguínea com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste fenómeno pareceu ser mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e nos doentes com insuficiência renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, bloqueadores-beta, nitratos
Zestril pode ser utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (em doses
cardiológicas), trombolíticos, bloqueadores-beta e/ou nitratos.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não se recomenda a utilização de inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). O uso de inibidores da ECA está contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativamente ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não tem sido conclusiva, não podendo ser excluído, no entanto, um ligeiro aumento do risco. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar deverão mudar para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança comprovado para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido de imediato, e, caso apropriado, deverá iniciar-se uma terapêutica alternativa.

É conhecido que a exposição à terapêutica com inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidramnios, retardamento da ossificação da caixa craniana) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

Caso tenha ocorrido exposição a inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a realização de um exame ultrassonográfico da função renal e do crânio.

Os bebés cujas mães tenham tomado inibidores da ECA deverão ser cuidadosamente observados relativamente à hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Aleitamento
Desconhece-se se Zestril é excretado no leite materno humano. Lisinopril é excretado no leite das fêmeas lactentes do rato. Não se recomenda a utilização de Zestril nas mulheres que estejam a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Na condução ou utilização de máquinas, deve ter-se em conta que podem ocorrer, ocasionalmente, tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis que se seguem foram observados e notificados durante o tratamento com Zestril e com outros inibidores da ECA, apresentando as seguintes frequências: Muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a <1/10), pouco frequentes £1/1.000 a <1/100), raros £1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático: raros: reduções da hemoglobina, reduções do hematócrito muito raros: depressão da medula óssea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose (ver secção 4.4), anemia hemolítica, linfadenopatia, doença auto-imune.

Doenças do metabolismo e da nutrição muito raros: hipoglicemia.

Doenças do sistema nervoso e perturbações do foro psiquiátrico: frequentes: tonturas, cefaleias pouco frequentes: alterações do humor, parestesias, vertigem, alterações do paladar, perturbações do sono. raros: confusão mental.
frequência desconhecida: sintomas depressivos, síncope. Cardiopatias e vasculopatias:
frequentes: efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão)
pouco frequentes: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, possivelmente devidos a hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4), palpitações, taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: frequentes: tosse pouco frequentes: rinite
muito raros: broncospasmo, sinusite, alveolite alérgica / pneumonia eosinofílica.

Doenças gastrointestinais : frequentes: diarreia, vómitos
pouco frequentes : náuseas, dor abdominal e indigestão raros: secura de boca
muito raros: pancreatite, angioedema intestinal, hepatite – tanto hepatocelular como colestática, icterícia, insuficiência hepática (ver secção 4.4).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
pouco frequentes: exantema, prurido, hipersensibilidade/edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4) raros: urticária, alopecia, psoríase
muito raros: diaforese, pênfigo, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutâneo.

Foi notificado um complexo sintomático que poderá incluir um ou mais dos efeitos seguintes: poderão ocorrer febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpos antinucleares positivos (ANA), taxa de sedimentação dos eritrócitos elevada (TSE), eosinofilia e leucocitose, exantema, fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.

Doenças renais e urinárias: frequentes: disfunção renal raros: uremia, insuficiência renal aguda. muito raros: oligúria/anúria.

Doenças dos órgãos genitais e da mama: pouco frequentes: impotência raros: ginecomastia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: pouco frequentes: fadiga, astenia.

Exames complementares de diagnóstico:
pouco frequentes: aumentos da uremia, aumentos da creatinina sérica, aumentos das enzimas hepáticas, hipercaliemia. raros: aumentos da bilirrubina sérica, hiponatremia.

4.9 Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no ser humano são limitados. Os sintomas associados à sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, perturbações dos electrólitos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.

O tratamento recomendado da sobredosagem inclui a perfusão intravenosa de uma solução de soro fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser colocado em posição de choque. Caso se encontre disponível, o tratamento com perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa poderá também ser considerado. Se a ingestão for recente, dever-se-ão tomar medidas destinadas a eliminar Zestril (por
ex. emese, lavagem gástrica, administração de absorventes e de sulfato de sódio). Zestril pode ser removido da circulação geral através de hemodiálise (ver secção 4.4). A terapêutica com pacemaker está indicada na bradicardia resistente ao tratamento. Dever-se-á monitorizar frequentemente os sinais vitais, os electrólitos séricos e a creatinina.

5. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DO ZESTRIL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina
Código ATC: C09AA03

Zestril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Zestril inibe a enzima de conversão da angiotensina (ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I, no péptido vasoconstritor, a angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex supra-renal. A inibição da ECA provoca uma redução das concentrações angiotensina II, o que conduz a uma diminuição da actividade vasopressora e à redução da secreção de aldosterona. Esta última redução poderá resultar num aumento da concentração de potássio sérico.

Embora se pense que o mecanismo de acção do lisinopril na redução da pressão arterial se deva principalmente à supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o lisinopril tem um efeito anti-hipertensor mesmo em doentes hipertensos com baixos níveis de renina. A ECA é idêntica à quininase II, uma enzima que degrada a bradiquinina. Continua por elucidar se o aumento dos níveis de bradiquinina, um potente vasodilatador peptídico, desempenha um papel nos efeitos terapêuticos de lisinopril.

O efeito de Zestril sobre a mortalidade e morbilidade na insuficiência cardíaca têm sido estudados por comparação de uma dose alta (32,5 mg ou 35 mg, uma vez por dia) com uma dose baixa (2,5 mg ou 5 mg, uma vez por dia). Num estudo realizado em 3164 doentes, com um período mediano de acompanhamento de 46 meses para os doentes sobreviventes, a dose mais elevada de lisinopril produziu uma redução do risco de 12% no parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade por todas as causas e hospitalização por todas as causas (p=0,002) e uma redução do risco de 8% na mortalidade por todas as causas e hospitalização por causa cardiovascular (p=0,036), quando comparado com a dose mais baixa. As reduções de risco observadas foram de 8% (p=0,128) para a mortalidade por todas as causas e de 10% (p=0,073) para a mortalidade cardiovascular. Numa análise “post hoc”, o número de hospitalizações por insuficiência cardíaca registou uma redução de 24% (p=0,002) nos doentes tratados com doses elevadas de Zestril, quando comparado com o grupo tratado com as doses baixas. Os benefícios sintomáticos foram semelhantes aos observados nos doentes tratados com doses altas e doses baixas de Zestril.
Os resultados do estudo demonstraram que o perfil global de efeitos secundários para os doentes tratados com doses elevadas ou reduzidas de Zestril foi semelhante quer em natureza quer em número. Os efeitos previsíveis da inibição da ECA, tais como a hipotensão ou função renal alterada, foram tratados e raramente conduziram à interrupção do tratamento. A tosse foi menos frequente em doentes tratados com doses altas de Zestril em comparação com a dose baixa.

No ensaio GISSI-3, em que se utilizou um desenho factorial de 2×2 para comparar os efeitos de Zestril e de trinitrato de glicerilo administrados em monoterapia ou em associação durante 6 semanas, versus controlo, num total de 19394 indivíduos, nos doentes que receberam tratamento nas 24 horas seguintes a um enfarte agudo do miocárdio, Zestril produziu uma redução estatisticamente significativa do risco de mortalidade de 11% versus o controlo (2p=0,03). A redução do risco com trinitrato de glicerilo não foi significativa, embora a combinação de Zestril e trinitrato de glicerilo tenha produzido uma redução significativa na mortalidade de 17% versus o controlo (2p=0,02). Nos subgrupos de idosos (idade >70 anos) e doentes do sexo feminino, pré-definidos como doentes em elevado risco de mortalidade, observaram-se benefícios significativos no parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade e função cardíaca. O parâmetro de avaliação final combinado para todos os doentes, bem como os subgrupos de alto risco demonstraram igualmente, decorridos 6 meses, benefícios significativos para os doentes tratados com Zestril ou com Zestril e trinitrato de glicerilo durante 6 semanas, o que indica um efeito profiláctico para Zestril. Tal como seria de esperar com um tratamento vasodilatador, o tratamento com Zestril apresentou-se associado a um aumento das incidências de hipotensão e disfunção renal, embora estes efeitos não se encontrassem associados a um aumento proporcional da mortalidade.

Num ensaio com dupla-ocultação, distribuição aleatória, multicêntrico, em que se comparou Zestril com um bloqueador dos canais de cálcio em 335 indivíduos hipertensos com diabetes mellitus do Tipo 2 e com nefropatia incipiente caracterizada por microalbuminúria, Zestril 10 mg a 20 mg administrado uma vez por dia durante 12 meses reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 13/10 mm Hg, e a taxa de excreção urinária de albumina em 40%. Comparativamente com o bloqueador dos canais do cálcio, que produziu uma redução semelhante na pressão arterial, os doentes tratados com Zestril mostraram uma redução significativamente superior na taxa de excreção urinária de albumina, evidenciando que a acção inibidora da ECA pelo Zestril reduziu a microalbuminúria através de um mecanismo directo sobre os tecidos renais, para além do seu efeito redutor da pressão arterial.

O tratamento com lisinopril não afecta o controlo glicémico, conforme demonstrado pela ausência de efeito significativo sobre os níveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

5.2 Propriedades farmacocinéticas
O lisinopril é um inibidor da ECA, oralmente activo, que não contém sulfidril. Absorção
Após administração oral do lisinopril, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem decorridas, aproximadamente, 7 horas, embora se observe uma tendência para um ligeiro atraso no tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas nos doentes com enfarte agudo do miocárdio. Com base na reabsorção urinária, verificou-se que a extensão da absorção média do lisinopril é de, aproximadamente, 25%, com variabilidade inter-individual de 6-60% em todas as doses testadas (5¬80 mg).A biodisponibilidade absoluta está reduzida em, aproximadamente, 16% nos doentes com insuficiência cardíaca. A absorção do lisinopril não é afectada pela presença de alimentos.

Distribuição
O lisinopril não se encontra, aparentemente, ligado a outras proteínas séricas para além da enzima de conversão da angiotensina (ECA) circulante. Estudos efectuados em ratos indicam que o lisinopril não atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica.

Eliminação
Lisinopril não sofre qualquer metabolismo e é excretado na urina, totalmente sob a forma inalterada. O lisinopril administrado em doses repetidas apresenta uma semi-vida de acumulação efectiva de 12,6 horas. A depuração de lisinopril nos indivíduos saudáveis é de aproximadamente 50 ml/min. Na diminuição das concentrações séricas verifica-se uma fase terminal prolongada, que não contribui para acumulação do fármaco. Esta fase terminal deve-se provavelmente a uma saturação das ligações à ECA e não é proporcional à dose.

Insuficiência hepática
A insuficiência da função hepática nos doentes cirróticos produziu uma redução da absorção de lisinopril (cerca de 30%, conforme determinado pela reabsorção urinária), induzindo contudo um aumento da exposição (cerca de 50%), em comparação com os indivíduos saudáveis, devido a uma redução da depuração.

Insuficiência renal
A insuficiência renal reduz a eliminação de lisinopril, que é excretado por via renal, embora esta redução só se torne clinicamente importante quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 ml/min. Na insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30-80 ml/min) a AUC média foi aumentada em apenas 13%, enquanto na insuficiência renal grave foi observado um aumento de 4,5 vezes da AUC média (depuração da creatinina 5-30 ml/min).
O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante um período de 4 horas de hemodiálise, as concentrações plasmáticas de lisinopril registaram uma redução média de 60%, com uma depuração da diálise compreendida entre 40 e 55 ml/min.

Insuficiência cardíaca
Os doentes com insuficiência cardíaca apresentam uma exposição ao lisinopril superior à observada nos indivíduos saudáveis (um aumento médio da AUC de 125%), embora com base na reabsorção urinária de lisinopril se observe uma redução de aproximadamente 16% na absorção, quando comparado com os indivíduos saudáveis.

Idosos
Os doentes de idade mais avançada apresentam valores sanguíneos mais elevados, bem como valores mais elevados na área sob a curva de concentração plasmática versus o tempo (aumento de aproximadamente 60%), quando comparados com os indivíduos mais jovens.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram qualquer perigo para o ser humano, com base nos estudos convencionais sobre farmacologia geral, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina têm demonstrado, como classe, induzir efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congénitos, que afectam em particular o crânio. Foi igualmente notificada fetotoxicidade, atraso do desenvolvimento intra-uterino e patência do canal arterial. Pensa-se que estas alterações do desenvolvimento se devam parcialmente a uma acção directa dos inibidores da ECA sobre o sistema renina-angiotensina do feto, bem como em parte a uma isquemia decorrente da hipotensão materna e de reduções do fluxo sanguíneo fetal-placentário e do transporte de oxigénio/nutrientes para o feto.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZESTRIL
6.1 Lista dos excipientes
Manitol
Hidrogenofosfato de cálcio Óxido Vermelho de Ferro (E172) Amido de milho Amido pré-gelificado Estearato de Magnésio

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
4 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Comprimidos de 5 mg, 10 mg e 20 mg: Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos de 5 mg: embalagens com blister de Alumínio/PVC-PVDC, Alumínio/PVC ou Alumínio/Alumínio de 14, 20, 28, 28×1, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 400 e 500 comprimidos.
Embalagens com frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100 e 400 comprimidos.
Comprimidos de 10 mg : embalagens com blister de Alumínio/PVC-PVDC ou Alumínio/PVC de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 e 400 comprimidos.
Embalagens com frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100 e 400 comprimidos.
Comprimidos de 20 mg : embalagens blister de Alumínio/PVC-PVDC, Alumínio/PVC ou Alumínio/Alumínio de 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 56×1, 60, 84, 98, 100, 400 e 500 comprimidos.
Embalagens com frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100 e 400 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Zestril-5
N° de registo: 8708206 – 14 comprimidos N° de registo: 4545380 – 28 comprimidos
N° de registo: 8708214 – 56 comprimidos Zestril Mite
N° de registo: 8708248 – 28 comprimidos
N° de registo: 8708255 – 56 comprimidos Zestril
N° de registo: 8708222 – 28 comprimidos
N° de registo: 8708230 – 56 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: Zestril-5 e Zestril – 24 Abril 1989 Zestril Mite 16 Janeiro 1990

Data da última renovação: 21 Agosto 2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
28-01-2009

Etiquetas creatinina, diabetes mellitus, hipotensão, insuficiência renal, Lisinopril, pressão arterial

Somatropina

Características do GENOTROPIN bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 29 de Junho de 2009
Sem comentários em Características do GENOTROPIN bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento
GENOTROPIN

1. NOME DO MEDICAMENTO GENOTROPIN

GENOTROPIN, 1,3 mg, 5,0 mg, 5,3 mg, ou 12 mg, pó e solvente para solução
injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GENOTROPIN

Somatropina (DCI), hormona de crescimento humana derivada de ADN recombinante, produzida em E. coli.

Apresentações
1. GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.
Um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

2. GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.
Um cartucho contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

3. GENOTROPIN 5,0 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,0 mg de somatropina em 1 ml.

4. GENOTROPIN 5,3 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,3 mg de somatropina em 1 ml.

5. GENOTROPIN 12 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 12 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 12 mg de somatropina em 1 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GENOTROPIN
Apresentação 1: Um frasco para injectáveis de pó e uma ampola de solvente para solução injectável. O pó é branco e o solvente é uma solução límpida.

Apresentação 2-5: Pó e solvente para solução injectável. O cartucho bicompartimentado contém um pó branco no compartimento frontal e uma solução límpida no compartimento posterior.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GENOTROPIN
4.1 Indicações terapêuticas Crianças
Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente de hormona de crescimento (défice em hormona de crescimento) e perturbações do crescimento associadas à síndrome de Turner ou à insuficiência renal crónica. Perturbações do crescimento (altura actual < -2,5 Desvio Padrão (DP) e altura ajustada em relação à dos Pais < -1 DP) em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional com um peso e/ou comprimento à nascença inferior a -2 DP, que não atingiram o crescimento esperado (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o último ano) até aos 4 anos ou mais de idade.
Na síndrome de Prader-Willi, para estimular o crescimento e a morfologia corporal. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado por um teste genético apropriado.

Adultos
Na terapêutica de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormona de crescimento.

Início na idade adulta: Os doentes que apresentam deficiência grave em hormona de crescimento associada a múltiplas deficiências hormonais como resultado de uma patologia hipotalâmica ou hipofisária conhecida e que tenham, pelo menos, uma deficiência conhecida numa hormona da hipófise, que não a prolactina. Estes doentes devem realizar um teste dinâmico adequado de modo a diagnosticar ou excluir a deficiência em hormona de crescimento.

Início na infância: Doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância, resultante de causas congénitas, genéticas, adquiridas ou idiopáticas. Os doentes em que o défice em hormona de crescimento foi identificado na infância, devem ser reavaliados para a capacidade secretória de hormona de crescimento, após a conclusão do crescimento longitudinal. Em doentes com uma elevada probabilidade de deficiência de hormona de crescimento persistente, ou seja, com causa congénita ou deficiência em hormona do crescimento secundária a uma doença hipofisérica/hipotalâmica ou agressão, um tratamento com hormona do
crescimento IGF-I < 2 DP, durante pelo menos 4 semanas, deverá ser considerada evidência suficiente de uma deficiência profunda em hormona de crescimento. Todos os outros doentes necessitarão de realizar um teste IGF-I e um teste de estimulação da hormona de crescimento.

4.2 Posologia e modo de administração

A dosagem e a administração devem ser individualizadas.

A injecção deve ser administrada por via subcutânea e variar o local de injecção, para evitar a lipoatrofia.

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente da hormona do crescimento em crianças: De maneira geral, recomenda-se uma dose de 0,025 – 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 0,7 – 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Já têm sido administradas doses mais elevadas.
Nos casos em que os doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância continuam com esta deficiência até à adolescência, o tratamento deve ser continuado até ter ocorrido desenvolvimento somático completo, (por ex. composição corporal, massa óssea). Para efeitos de monitorização, a obtenção do pico normal de massa óssea definido como pontuação T> -1 (isto é, normalização à média do pico da massa óssea de um adulto avaliado por absortiometria de raio-X de dupla energia, tendo em consideração o sexo e a etnia) é um dos objectivos terapêuticos durante o período de transição. Para informação sobre posologia nos adultos ver secção abaixo.

Síndrome de Prader-Willi, para melhoria do crescimento e da composição corporal em crianças: Recomenda-se, em geral, uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Não se deve exceder uma dose diária de 2,7 mg. Não se deve iniciar o tratamento em crianças com uma velocidade de crescimento inferior a 1 cm por ano e próximo do encerramento epifisário.

Perturbações do crescimento devidas à síndrome de Turner: Recomenda-se uma dose de 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal por dia.

Perturbações do crescimento na insuficiência renal crónica: Recomenda-se uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal, por dia (aproximadamente 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia). Podem ser necessárias doses mais altas se a velocidade de crescimento for muito lenta. Pode ser necessária uma correcção de dose após seis meses de tratamento.

Perturbações do crescimento em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional: Recomenda-se usualmente uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia (1,0 mg/m2 de área corporal por dia) até ser atingida a altura final (ver secção 5.1).
O tratamento deve ser suspenso após o primeiro ano de tratamento, se o DP da velocidade de crescimento for inferior a +1. O tratamento deve ser suspenso se a velocidade de crescimento for < 2 cm/ano e, no caso de ser necessária a confirmação, a idade óssea for > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes), correspondendo ao encerramento epifisário.

Doses recomendadas para doentes pediátricos

Indicação	mg/kg de peso corporal	mg/m2 de área corporal
	dose por dia	dose por dia
Insuficiência em hormona de	0,025 – 0,035	0,7- 1,0
crescimento em crianças
Síndrome de Prader-Willi em crianças	0,035	1,0
Síndrome de Turner	0,045 – 0,050	1,4
Insuficiência renal crónica	0,045 – 0,050	1,4
Crianças que nasceram pequenas para	0,035	1,0
a idade gestacional

Deficiência em hormona do crescimento nos adultos: Em doentes que continuam a terapêutica com hormona do crescimento após deficiência em hormona de crescimento na infância, a dose recomendada para reiniciar a terapêutica é 0,2-0,5 mg/dia. A dose deve ser gradualmente aumentada ou diminuída de acordo com as necessidades individuais do doente, determinada pela concentração de IGF-I. A terapêutica em doentes com deficiência em hormona de crescimento com início na idade adulta deve iniciar-se com uma dose baixa, 0,15-0,3 mg por dia. A dose deve ser aumentada gradualmente, de acordo com as necessidades do doente, determinadas através da concentração de IGF-I.
Em ambas as situações, o objectivo do tratamento deve ser atingir concentrações do factor-I de crescimento tipo insulina (IGF-I) no intervalo de 2 DP da média corrigida para a idade. Deve-se administrar hormona de crescimento aos doentes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento, até que se atinja um nível de IGF-I superior ao normal, mas que não exceda 2 DP. A resposta clínica e os efeitos indesejáveis podem também ser usados como orientação para titulação da dose. Sabe-se que existem doentes com deficiência em hormona do crescimento que, apesar da boa resposta clínica, não normalizam os níveis de IGF-I, não necessitando, deste modo, de um escalonamento da dose. A dose de manutenção diária raramente excede 1,0 mg por dia. As mulheres podem necessitar doses mais elevadas do que os homens, apresentando os homens uma sensibilidade aumentada ao IGF-I ao longo do tempo. Isto significa que existe o risco das mulheres receberem doses sub-terapêuticas, especialmente as que fazem terapêutica oral de substituição de estrogénios, enquanto que os homens correm o risco de receberem doses mais elevadas. Deste modo, deve-se controlar a dose adequada de hormona de crescimento todos os seis meses. Uma vez que a produção fisiológica normal de hormona de crescimento diminui com a idade, as doses necessárias são reduzidas. Em doentes com idade superior a 60 anos, a terapêutica deve iniciar-se com a dose de 0,1-0,2 mg por dia, e deve ser aumentada
gradualmente de acordo com as necessidades individuais do doente. Deve ser usada a dose mínima eficaz. A dose de manutenção diária nestes doentes raramente excede 0,5 mg por dia.

4.3 Contra-indicações

O GENOTROPIN não deve ser administrado quando há indícios de actividade tumoral e a terapêutica anti-tumoral tem de ser completada antes de se iniciar o tratamento.

O GENOTROPIN não deve ser usado para promover o crescimento em crianças com epífises fechadas.

Os doentes em estado crítico agudo, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo, deficiência respiratória aguda ou outras situações semelhantes, não devem ser tratados com GENOTROPIN. (No que respeita a doentes submetidos a terapêutica de substituição, ver 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O diagnóstico e a terapêutica com GENOTROPIN devem ser iniciados e monitorizados por médicos com qualificação apropriada e com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes na indicação terapêutica em causa.

A miosite é um efeito adverso muito raro, que pode estar relacionado com o conservante metacresol. Situações de mialgia, ou dor desproporcionada no local da injecção, podem estar relacionadas com miosite, e se tal se confirmar, deverá ser utilizada uma apresentação de GENOTROPIN sem metacresol.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e, em alguns doentes, hiperglicémia. Nesse caso os doentes devem ser avaliados sob o ponto de vista da intolerância à glucose. Em casos raros os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus tipo II podem ser preenchidos como resultado da terapêutica com somatropina, mas factores de risco tais como obesidade (incluindo doentes com síndrome de Prader-Willi obesos), história familiar, tratamento com esteróides ou tolerância à glucose diminuída pré-existente, estavam presentes na maioria dos casos em que este facto ocorreu. Em doentes que já apresentem diabetes mellitus a terapêutica antidiabética pode necessitar de reajuste quando a somatropina é instituída.

Durante o tratamento com a somatropina verificou-se um aumento de conversão de T4 em T3, que pode originar uma redução da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Em geral os níveis periféricos da hormona tiroideia permaneceram nos limites de referência para indivíduos saudáveis. Os efeitos da
somatropina nos níveis da hormona tiroideia podem ter relevância clínica em doentes com hipotiroidismo subclínico central, os quais poderão, teoricamente, desenvolver hipotiroidismo. Pelo contrário, em doentes que recebem terapêutica de substituição com tiroxina, pode ocorrer hipertiroidismo ligeiro. É por isso fortemente aconselhado, avaliar a função tiroideia após o início do tratamento com somatropina e após ajustamento da dose.

Em caso de deficiência em hormona de crescimento secundária a terapêutica anti-tumoral, recomenda-se vigilância a sinais de recidiva da neoplasia.

Em doentes com perturbações endócrinas, incluindo a deficiência em hormona do crescimento, pode ocorrer mais frequentemente sub-luxação epifisária da anca do que na população em geral. Crianças que coxeiam durante o tratamento com a somatropina devem ser examinadas.

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para detecção de papiloedema. Caso se confirme o papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser interrompido. Actualmente as evidências são insuficientes para aconselhar especificamente a continuação do tratamento com hormona de crescimento em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. No entanto, a experiência clínica demonstrou que a reinstituição da terapêutica é possível frequentemente sem recorrência da hipertensão intracraniana. Se o tratamento com a hormona do crescimento for restabelecido, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em doentes com mais de 80 anos é limitada. Os doentes idosos podem ser mais sensíveis à acção de Genotropin, e deste modo, podem estar mais predispostos a desenvolver reacções adversas.

Nos doentes com a síndrome de Prader-Willi o tratamento deve ser sempre combinado com uma dieta restritiva em calorias.

Ocorreram relatos de morte associados ao uso de hormona de crescimento em crianças com síndrome de Prader-Willi que apresentavam um ou mais de um dos seguintes factores de risco: obesidade grave (doentes que excedem a relação peso/altura de 200%), história de insuficiência respiratória ou apneia do sono ou infecção respiratória não identificada. Os doentes com um ou mais de um destes factores podem ter um risco aumentado.

Antes de iniciar o tratamento com somatropina, os doentes com síndrome Prader-Willi devem ser avaliados quanto a sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono e infecções respiratórias.
Caso sejam detectados sinais de patologia durante a avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada para uma consulta com um especialista em otorrinolaringologia para tratamento e resolução do distúrbio respiratório, antes de iniciar a terapêutica com a hormona de crescimento.

Deve ser avaliada a existência de apneia do sono antes de iniciar o tratamento com a hormona de crescimento, através de métodos reconhecidos, tais como a polissonografia ou a oximetria nocturna, e efectuar a monitorização caso se suspeite de apneia do sono.

Se durante o tratamento com somatropina os doentes apresentarem sinais de obstrução das vias aéreas superiores (incluindo aparecimento ou aumento do ressonar), o tratamento deve ser interrompido e deve ser efectuada uma nova avaliação otorrinolaringológica.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorizados caso se suspeite de apneia do sono.

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infecções respiratórias, as quais devem ser diagnosticadas o mais precocemente possível e tratadas de forma agressiva.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem também ter um controlo de peso eficaz antes e durante o tratamento com a hormona de crescimento.

A escoliose é frequente em doentes com síndrome de Prader-Willi. A escoliose pode progredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Devem-se monitorizar sinais de escoliose durante o tratamento. No entanto, não se demonstrou que o tratamento com hormona de crescimento aumente a incidência ou a gravidade da escoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em adultos e em doentes com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Nas crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional devem-se excluir outras razões clínicas ou tratamentos que possam explicar a perturbação do crescimento, antes de se iniciar o tratamento.

Recomenda-se a determinação da insulina e glicémia em jejum nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, antes do início do tratamento e anualmente. Nos doentes com risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus (por exemplo, história familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acanthosis nigricans), deve-se realizar o teste de tolerância à glucose oral. Em caso de detecção de diabetes, não se deve administrar a hormona de crescimento.

Recomenda-se que nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional se determine o nível de IGF-I antes do início do tratamento e duas vezes por ano após o seu início. Caso se detectem níveis de IGF-I em determinações sucessivas que excedam +2 DP, em relação à referência para a idade e estado pubertário, a razão IGF-I / IGFBP-3 pode ser tida em consideração como referência de ajuste da dose.

A experiência em iniciar o tratamento em doentes que nasceram pequenos para a idade gestacional e que estejam próximos do início da puberdade é limitada. Deste modo, não se recomenda o início do tratamento de doentes em idade próxima do início da puberdade. A experiência em doentes com a síndrome de Silver-Russel é limitada.

Parte do ganho em altura com hormona de crescimento obtido com o tratamento de crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional pode perder-se, caso o tratamento seja suspenso antes de se atingir a altura final.

Na insuficiência renal crónica, a função renal deve estar abaixo dos 50% do valor normal antes de se instituir a terapêutica. Para verificar perturbações do crescimento, este deve ser avaliado durante o ano que precedeu a instituição da terapêutica. Durante este período, deve ter sido programado um tratamento conservador para a insuficiência renal (que inclui controlo da acidose, hiperparatiroidismo e estado nutricional), que deve ser mantido durante o tratamento. O tratamento deve ser abandonado após o transplante renal.
Até à data, não estão disponíveis dados sobre a altura final de doentes com insuficiência renal crónica tratados com GENOTROPIN.

Os efeitos do GENOTROPIN na recuperação, foram estudados em dois ensaios clínicos controlados com placebo, que envolveram 522 doentes adultos em estado crítico, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, politraumatizados ou insuficientes respiratórios agudos. A mortalidade foi superior nos doentes tratados com 5,3 ou 8 mg de GENOTROPIN por dia, em comparação com os doentes que receberam placebo, 42% vs 19%. Com base nesta informação, este tipo de doentes não deve ser tratado com GENOTROPIN. Como não existe informação disponível sobre a segurança da terapêutica de substituição com a hormona de crescimento nos doentes em estado crítico agudo, os benefícios do tratamento contínuo nesta situação, devem ser avaliados, em relação aos potenciais riscos envolvidos.
Em todos os doentes que evoluíram para um estado crítico agudo deste tipo, o possível benefício do tratamento com GENOTROPIN deve ser tido em consideração relativamente ao potencial risco envolvido.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os dados de um estudo sobre interacções feito em adultos com défice em hormona de crescimento, sugeriram que a administração de somatropina pode aumentar a depuração de compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração de compostos metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (i.e. esteróides sexuais, corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar
consideravelmente, resultando num baixo nível plasmático destes compostos. O significado clínico desta situação é desconhecido.
Ver também a secção 4.4. no que respeita à diabetes mellitus e perturbações da tiróide e a secção 4.2 no que respeita à terapêutica oral de substituição de estrogénios.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há experiência clínica de administração do medicamento a mulheres grávidas. Os dados sobre experiências em animais são incompletos. O tratamento com GENOTROPIN deve ser interrompido se ocorrer uma gravidez.

Durante a gravidez normal os níveis de hormona de crescimento hipofisária, sofrem um decréscimo marcado após as 20 semanas de gestação, sendo quase inteiramente substituídos pela hormona de crescimento placentária cerca das 30 semanas. Assim sendo, é pouco provável que uma terapêutica contínua de substituição com somatropina seja necessária nas mulheres com deficiência em hormona de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas é muito pouco provável que a proteína intacta seja absorvida através do tracto gastrointestinal do recém-nascido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não se observaram efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os doentes com deficiência em hormona de crescimento são caracterizados por um défice no volume extracelular. Quando é iniciado o tratamento com somatropina este défice é rapidamente corrigido. Nos doentes adultos são frequentes os efeitos adversos relacionados com a retenção de fluidos, tais como edema periférico, hipertonia das extremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral estes efeitos adversos são ligeiros a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e diminuem espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada com a dose administrada, com a idade dos doentes, e possivelmente, inversamente relacionada com a idade dos doentes no início da deficiência em hormona de crescimento. Nas crianças esses efeitos adversos são pouco frequentes.
São frequentes reacções cutâneas locais transitórias no local de injecção em crianças.
Registaram-se casos raros de diabetes mellitus tipo II.
Foram registados casos raros de hipertensão intracraniana benigna.
A síndrome do túnel cárpico é um efeito pouco frequente entre adultos.

Em aproximadamente 1% dos doentes, a administração de somatropina deu origem à formação de anticorpos. A capacidade de ligação desses anticorpos é reduzida e não foram associadas alterações clínicas à sua formação.

		Pouco	Raros (>1/10 000, <1/1000)
	Frequentes	frequentes		Muito raros
	(>1/100, <1/10)	(>1/1000,		(<1/10 000)
		<1/100)
Neoplasias
benignas e				Leucemia
malignas
Doenças do	Formação de
sistema imunitário	anticorpos
Doenças endócrinas			Diabetes
			mellitus
			tipo II
		Síndrome do
Doenças do sistema nervoso	Parestesia em adultos	túnel cárpico	Hipertensão
		em adultos	intracraniana
		Parestesias em crianças	benigna
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Reacções
	cutâneas locais
	transitórias em
	crianças
Afecções	Nos adultos:	Nas crianças:
músculo-	hipertonia das	hipertonia das
esqueléticas e dos	extremidades,	extremidades,
tecidos	artralgia,	artralgia,
conjuntivos	mialgia	mialgia
Perturbações	Edema periférico nos adultos	Edema periférico nas crianças
gerais e alterações
no local de
administração

Foi referido que a somatropina reduz os níveis séricos de cortisol, possivelmente afectando as proteínas de transporte ou por aumento da depuração hepática. A relevância clínica destes resultados pode ser limitada. No entanto, deve-se optimizar a terapêutica de substituição por corticosteróides antes de dar início à terapêutica com
GENOTROPIN.
Os casos de leucemia registados foram muito raros em crianças com deficiência em hormona de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à ocorrida nas crianças que não sofrem de deficiência em hormona de crescimento.

Na experiência pós-comercialização com somatropina têm sido notificados casos raros de morte súbita em doentes com síndrome de Prader-Willi, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

4.9 Sobredosagem

Não se registaram casos de sobredosagem ou de intoxicação.
A sobredosagem aguda pode dar origem inicialmente a hipoglicémia e
subsequentemente a hiperglicémia. A sobredosagem crónica pode dar origem a sinais e
sintomas idênticos aos efeitos conhecidos do excesso de hormona de crescimento
humana.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GENOTROPIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 8.1.1 Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas: Lobo anterior da hipófise. Código ATC: H01A C01

A somatropina é uma hormona metabólica potente de grande importância no metabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e proteínas. Em crianças com hormona de crescimento endógena inadequada, a somatropina estimula o crescimento linear e aumenta a taxa de crescimento. Nos adultos, tal como nas crianças, a somatropina mantém uma composição orgânica normal, através do aumento da retenção de azoto e estimulação do crescimento do músculo-esquelético, e através da mobilização lípidica. O tecido adiposo visceral responde particularmente à somatropina. Além disso, a somatropina com o aumento da lipólise, diminui o aporte de triglicéridos aos locais de reserva lipídica do organismo. As concentrações séricas de IGF-I (factor-I de crescimento tipo insulina) e IGFBP3 (proteína-3 de ligação do factor de crescimento tipo insulina) são aumentadas pela somatropina. Por outro lado, foram demonstradas as seguintes funções:

– Metabolismo lipídico: A somatropina estimula os receptores hepáticos de LDL-colesterol e altera o perfil dos lípidos séricos e lipoproteínas. Em geral a administração de somatropina a doentes com deficiência em hormona de crescimento provoca reduções séricas de LDL e apolipoproteína B. Também se pode verificar uma redução sérica do colesterol total.
– Metabolismo dos hidratos de carbono: A somatropina aumenta a insulina, mas o valor da glicémia em jejum mantém-se inalterado. As crianças com hipopituitarismo por vezes sofrem de hipoglicémia em jejum. Esta situação melhora após tratamento com somatropina.
– Metabolismo mineral e da água: A deficiência em hormona de crescimento está associada à diminuição dos volumes plasmático e extracelular. Ambos aumentam rapidamente após o tratamento com somatropina. A somatropina induz a retenção do sódio, potássio e fósforo.
– Metabolismo ósseo: A somatropina estimula o “turnover” do osso esquelético. A administração prolongada de somatropina aos doentes com deficiência em hormona de crescimento com osteopénia, origina um aumento no conteúdo da massa mineral óssea e sua densidade nos locais de apoio do peso.
– Capacidade física: A força muscular e capacidade de exercício físico aumentam após um tratamento prolongado com somatropina. A somatropina aumenta também o débito cardíaco, mas o mecanismo tem de ser ainda clarificado. Uma diminuição na resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Nos ensaios clínicos realizados com crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional foram utilizadas para tratamento as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corporal, por dia, até se atingir a altura final. Nos 56 doentes que foram tratados continuamente e que atingiram (aproximadamente) a altura final, a alteração média da altura em relação ao início do tratamento foi de +1,90 DP (0,033 mg/kg de peso corporal, por dia) e de +2,19 DP (0,067 mg/kg de peso corporal, por dia). Dados bibliográficos de crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, não tratadas, e que não atingiram precocemente o crescimento espontâneo esperado, sugerem um crescimento tardio de 0,5 DP. Os dados de segurança a longo prazo são ainda limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
A biodisponibilidade da somatropina administrada por via subcutânea é cerca de 80%, quer em indivíduos sãos, quer em doentes com deficiência em hormona de crescimento. Uma dose de 0,035 mg/kg de somatropina administrada por via subcutânea origina valores plasmáticos de Cmáx e Tmáx dentro dos limites de 13-35 ng/ml e 3-6 horas respectivamente.

Eliminação
A semi-vida média terminal da somatropina após a administração intravenosa em adultos com deficiência em hormona de crescimento é de cerca de 0,4 horas. Contudo, após administração subcutânea, são atingidas semi-vidas de 2-3 horas. A diferença observada é provavelmente devida à lenta absorção a partir o local de injecção, após administração subcutânea.

Sub-populações
A biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser semelhante em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino após administração subcutânea.

Informação sobre a farmacocinética da somatropina, é insuficiente ou incompleta em populações geriátricas e pediátricas, em diferentes raças e em doentes com insuficiências renal, hepática ou cardíaca.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos clínicos relevantes, em estudos de toxicidade geral, tolerância local e toxicidade na reprodução.
Estudos de genotoxicidade efectuados in vitro e in vivo sobre mutações genéticas e indução de aberrações cromossómicas, apresentaram resultados negativos.

Observou-se um aumento de fragilidade cromossómica num estudo in vitro em linfócitos colhidos em doentes após um tratamento prolongado com somatropina e seguido de adição de um fármaco radiomimético, a bleomicina. O significado clínico deste resultado não é claro.

Num outro estudo, não se verificou aumento de anomalias cromossómicas nos linfócitos de doentes que receberam uma terapêutica prolongada com somatropina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GENOTROPIN
6.1 Lista dos excipientes
Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos e só deve ser reconstituído com o solvente fornecido.

6.3 Prazo de validade

24 meses (apresentações 1, 2) 36 meses (apresentações 4, 5)

Apresentações (ver secção 2. Composição qualitativa e quantitativa) Prazo de validade após reconstituição
1, 2 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 24 horas, a 2°C-8°C.
Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 24 h, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.
3, 4 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 4 semanas, a 2°C-8°C.
Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 4 semanas, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.
5 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 4 semanas, a 2°C-8°C.
Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição o medicamento pode ser conservado durante 4 semanas, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C), ou até 1 mês a temperatura igual ou inferior a 25°C. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Após a reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Apresentações (ver secção 2. Composição qualitativa e quantitativa) Recipiente
1 Frasco para injectáveis de vidro Tipo I da Ph.Eur., com tampa de borracha bromobutílica e ampola de vidro

2 Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., para utilização num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.
3 – 5 Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., para utilização num dispositivo de injecção Genotropin Pen, ou num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.

Apresentações Dimensão da embalagem
(ver secção 2. Composição qualitativa e
quantitativa)
1 1 x 1,3 mg

2 1 x 1,3 mg, 5 x 1,3 mg

3 1 x 5,0 mg, 5 x 5,0 mg, 20 (4 x 5 x 5.0 mg)

4 1 x 5,3 mg, 5 x 5,3 mg
5 1 x 12 mg, 5 x 12 mg, 1 x 12 mg + 12 agulhas

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Frasco para injectáveis: Adiciona-se o solvente ao frasco para injectáveis que contém o pó injectável. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser
inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Cartucho bicompartimentado: Prepara-se a solução enroscando o dispositivo de reconstituição ou o dispositivo de injecção para misturar o solvente com o pó no cartucho bicompartimentado. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Ao usar um dispositivo de injecção, a agulha de injecção deve ser colocada antes da reconstituição.

Nos adultos como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg destinados a serem utilizados num dispositivo de injecção ou de reconstituição, também podem ser administrados utilizando o JETEX, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. Nos adultos, bem como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg podem ainda ser administrados utilizando o ZIPTIP, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. As instruções de utilização destes dispositivos estão no interior das embalagens do JETEX e do ZIPTIP. Os dispositivos podem ser obtidos através da Pfizer.

O Genotropin em frasco para injectáveis de 1,3 mg e o Genotropin em cartucho com 0,7 mg, 1 mg e 1,3 mg destinam-se a administração única. O medicamento não utilizado deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo
Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Números de registo Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
8650812 Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 frasco para injectáveis + ampola com solvente
2220580
2220689 Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)
3399086 3399185 Genotropin 5.0 mg 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados
8650887 2220986 2221083 Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado
1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)
5 Cartuchos bicompartimentados
(Mixer)
2142586
2142685 2293983 Genotropin 12 mg (36 UI) 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados 1 Cartucho bicompartimentado + 12 agulhas

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novembro de 1987/Dezembro de 2005

Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 frasco para injectáveis + ampola com solvente
Abril de 1992/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado

Outubro de 1992/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 12 mg (36 UI) 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados 1 Cartucho bicompartimentado + 12 agulhas

Março de 1994/Dezembro de 2005
Nome
Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer
Junho de 1995/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)
Novembro de 2000/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.0 mg 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
02-04-2008

Etiquetas diabetes mellitus, genotropin, hormona, insuficiência renal, solvente, somatropina

Milnaciprano

CARACTERÍSTICAS DO IXEL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 29 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO IXEL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
IXEL

1 – NOME DO MEDICAMENTO IXEL

IXEL 25 mg cápsulas
IXEL 50 mg cápsulas

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO IXEL

A substância activa é o milnacipran, sob a forma de cloridrato.

Cada cápsula contém 25 mg ou 50 mg de Milnacipran, cloridrato, equivalente a 21,77 mg ou 43,55 mg de Milnacipran base.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO IXEL

Cápsula.
IXEL 25 mg cápsulas – Tampa e corpo rosa, impresso com “Ixel 25”.
IXEL 50 mg cápsulas – Tampa rosa e corpo cor de ferrugem, impresso com “Ixel 50”.

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO IXEL

4.1 – Indicações terapêuticas

Tratamento das crises de depressão major, compreendendo as formas graves nos doentes hospitalizados.

4.2 – Posologia e modo de administração
Posologia e modo de administração
A dose diária recomendada é de 100 mg dividida em duas tomas de 50 mg, 1 cápsula de manhã e outra à noite a administrar de preferência durante as refeições. Neste caso, usar as cápsulas de 50 mg.

Não é necessário proceder ao ajuste da dose, no idoso, desde que a função renal esteja normal (Ver secção 5.2).

Nos doentes com insuficiência renal é necessária uma adaptação posológica.
Recomenda-se reduzir a dose para 50 ou 25 mg dependendo do grau de alteração da função renal (Ver secção 5.2). Neste caso, usar as cápsulas de 25 mg. É recomendada a seguinte adaptação posológica:

Clearance de creatinina (Clcr) (ml/min)	Posologia/24 h
Clcr □ 60	50 mg x 2
60 > Clcr □ 30	25 mg x 2
30 > Clcr □ 10	25 mg

Duração do tratamento:
O tratamento com antidepressivos é sintomático.
Como com todos os antidepressivos, a eficácia do Milnacipran só se torna visível após um certo período de tempo que pode variar de 1 a 3 semanas. O tratamento de uma crise pode durar vários meses (habitualmente cerca de 6 meses) a fim de evitar as recaídas.

O tratamento com Milnacipran deve ser descontinuado gradualmente.

Tratamentos psicotrópicos associados:
A prescrição simultânea de medicamentos ansiolíticos ou sedativos pode ser útil no início do tratamento para prevenir a ocorrência ou o agravamento de sintomas da ansiedade.
No entanto, os ansiolíticos não protegem necessariamente o doente das tentativas de suicídio.

4.3 – Contra-indicações

Este medicamento nunca deve ser utilizado nos seguintes casos:
– hipersensibilidade conhecida ao Milnacipran ou a algum dos outros componentes deste medicamento;
– associação com inibidores não selectivos da M.A.O, inibidores selectivos da MAO-B, digitálicos e agonistas da 5HT1D (sumatriptano…) (Ver secção 4.5);
– aleitamento.

Geralmente, este medicamento não deve ser utilizado nos seguintes casos:
– em associação com a epinefrina e a norepinefrina pela via parentérica, clonidina e compostos relacionados e inibidores selectivos da MAO-A, (ver secção 4.4 e secção 4.5);
– hipertrofia prostática e outras alterações geniturinárias;
– gravidez (ver secção 4.6).

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.

Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adulto com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas.

Os doentes, e os prestadores de cuidado de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.

Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos Ixel não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio, ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Precauções de utilização
Os doentes com insónia ou nervosismo no início do tratamento poderão necessitar de tratamento sintomático transitório.
Se o doente sofrer de hipomania, o tratamento com Milnacipran deve ser descontinuado, sendo prescrito, na maioria dos casos, um agente antipsicótico sedativo.
Embora não tenha sido referida nenhuma interacção com o álcool, recomenda-se evitar a sua ingestão, tal como com qualquer medicação psicotrópica. A exposição sistémica ao Milnacipran aumentou 20%, quando associado à levomepromazina, em voluntários saudáveis. Poderá suspeitar-se de um aumento superior ao utilizar a associação destes fármacos, em doentes idosos ou com alteração da função renal.

O Milnacipran deve ser prescrito com precaução nos seguintes casos:
– em doentes com insuficiência renal:
A posologia deve ser reduzida, devido ao prolongamento da semi-vida de eliminação (ver secção 4.2);
– em doentes com história de obstrução urinária, principalmente em doentes com hipertrofia prostática e outras alterações geniturinárias. Devido ao componente noradrenérgico do mecanismo de acção do Milnacipran, é necessário monitorizar as alterações da micção;
– em doentes com hipertensão ou doença cardíaca:
Recomenda-se aumentar a monitorização clínica, dado que o Milnacipran pode aumentar ligeiramente a frequência cardíaca, em alguns doentes;
– em doentes com glaucoma de ângulo fechado;
– em doentes com epilepsia ou com antecedentes de epilepsia: O Milnacipran deve ser usado com precaução e deve ser descontinuado se o doente desenvolver uma crise.

Verificaram-se casos de hiponatremia em doentes tratados com inibidores da recaptação da serotonina, possivelmente devido à síndrome de secreção de hormona antidiurética inapropriada.

Aconselha-se precaução no idoso, em doentes a tomar diuréticos ou outros tratamentos conhecidos por induzirem hiponatremia, em doentes com cirrose ou com má nutrição.

Foram referidos casos de hemorragias, por vezes graves, com a utilização de inibidores da recaptação da serotonina. Deverá haver precaução em doentes tratados simultaneamente com anticoagulantes orais, medicamentos que actuem sobre a função plaquetária, p.ex, AINEs e ácido acetilsalicílico, ou outros medicamentos que possam aumentar o risco hemorrágico. Também deverá haver precaução em doentes com antecedentes de anomalias hemorrágicas.

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

ASSOCIAÇÕES CONTRA-INDICADAS:

• Com inibidores não selectivos da MAO (iproniazida) Risco de síndrome serotoninérgica* (ver adiante).
Deverá respeitar-se um intervalo de duas semanas entre a interrupção do tratamento com o inibidor da MAO e o início do tratamento com Milnacipran, e, pelo menos uma semana, entre o fim do tratamento com Milnacipran e o início do tratamento com um inibidor da MAO.

• Síndrome serotoninérgica:
Alguns casos de sobredosagem de fármacos ou certos tratamentos (lítio) podem provocar uma síndrome serotoninérgica que requer interrupção imediata do tratamento com Milnacipran.

A síndrome serotoninérgica consiste no desenvolvimento simultâneo ou sequencial (por vezes repentino) de um grupo de sintomas que podem conduzir à hospitalização ou mesmo causar a morte. Podem ocorrer os seguintes sintomas:
– psiquiátricos (agitação, confusão, hipomania, possibilidade de coma),
– motores (mioclonia, tremor, hiperreflexia, rigidez, hiperactividade),
– vegetativos (hipo ou hipertensão, taquicardia, arrepios, hipertermia, sudação),
– gastrointestinais (diarreia).
O cumprimento rigoroso da posologia prescrita é um factor essencial na prevenção do início desta síndrome.

• Com inibidores selectivos da MAO-B (selegilina) Risco de hipertensão paroxística.
Deverá respeitar-se um intervalo de duas semanas entre a interrupção do tratamento com o inibidor selectivo da MAO-B e o início do tratamento com Milnacipran, e pelo menos uma semana entre o fim do tratamento com Milnacipran e o início do tratamento com o inibidor da MAO-B.

• Com agonistas 5 HT1D (sumatriptano…)
Por extrapolação com os inibidores selectivos da recaptação da serotonina.
Risco de hipertensão, vasoconstrição da artéria coronária por efeitos serotoninérgicos
aditivos.
Esperar uma semana entre o fim do tratamento com Milnacipran e o início do tratamento com agonistas 5 HT1D.

• Com digitálicos (digoxina…)
Risco de potenciação dos efeitos hemodinâmicos, em particular pela via parentérica.

ASSOCIAÇÕES DESACONSELHADAS:

• Com epinefrina, norepinefrina (alfa e beta simpatomiméticos) Em caso de acção sistémica pela via parentérica.
Hipertensão paroxística com possível arritmia (inibição da entrada de epinefrina ou norepinefrina na fibra do grande simpático).

• Com clonidina e produtos relacionados (referido com desipramina e imipramina)
Inibição do efeito antihipertensor da clonidina (antagonismo com receptores adrenérgicos).

• Com inibidores selectivos da MAO-A (moclobemide, toloxatone) Risco de desenvolvimento de síndrome serotoninérgica* (ver acima) Caso esta associação não possa ser evitada, monitorizar o doente muito cuidadosamente.
Iniciar a associação com a menor dose recomendada. ASSOCIAÇÕES QUE REQUEREM PRECAUÇÃO DE UTILIZAÇÃO:
• Com epinefrina, norepinefrina (alfa e beta simpatomiméticos) Quando se pretende acção hemostática por injecção subcutânea ou gengival: Hipertensão paroxística com possível arritmia (inibição da entrada de epinefrina ou norepinefrina na fibra do grande simpático).
Limitar a toma, por exemplo, a menos que 0,1 mg de epinefrina em 10 minutos ou 0,3 mg numa hora, em adultos.

• Com lítio
Risco de desenvolvimento de síndrome serotoninérgica* (ver acima). Realizar regularmente a monitorização clínica do doente.

4.6 – Gravidez e aleitamento

Os estudos em animais mostraram que pequenas quantidades de Milnacipran atravessam a placenta.
Actualmente, não existem dados relevantes que revelem qualquer efeito teratogénico ou fetotóxico do Milnacipram, quando administrado durante a gravidez. Na verdade, até à data, as substâncias que causam malformações na espécie humana revelaram-se teratogénicas em estudos bem conduzidos em animais, em duas espécies animais.
Na ausência de efeitos teratogénicos demonstrados em animais, não se esperam malformações na espécie humana.
Consequentemente, como medida de precaução, é preferível não administrar Milnacipran durante a gravidez.
Dado que pequenas quantidades de Milnacipran são excretadas no leite materno, o aleitamento está contra-indicado.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Embora não tenham sido observadas alterações nas funções cognitiva ou psicomotora, em voluntários saudáveis, este medicamento pode diminuir as capacidades físicas e
mentais necessárias à realização de certos trabalhos perigosos, tais como operar com máquinas ou conduzir veículos motorizados.

4.8 – Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis observados durante o tratamento com Milnacipran ocorrem principalmente durante a primeira semana ou as duas primeiras semanas de tratamento, regredindo posteriormente, simultaneamente com a melhoria do episódio depressivo.

Estes efeitos são geralmente ligeiros e só raramente conduzem à interrupção do tratamento.

Os efeitos adversos mais frequentemente referidos com o tratamento isolado ou em associação com outros agentes psicotrópicos, durante os ensaios clínicos, e que ocorreram com menor frequência nos doentes tratados com placebo são vertigens, sudação excessiva, ansiedade, acessos de calor, e disúria.

Os efeitos adversos referidos com menor frequência foram náuseas, vómitos, secura da boca, obstipação, tremor, palpitações, agitação, dor de cabeça, urticária, rash, por vezes máculo-papular, eritematoso e prurido.
É de referir que os doentes com história de doença cardiovascular ou de tratamento cardíaco simultâneo podem apresentar uma maior incidência de efeitos adversos cardiovasculares (p.ex, hipertensão, hipotensão, hipotensão postural, taquicardia e palpitações).

Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida notificados durante o tratamento com milnacipran ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4).

Em raros casos, pode ocorrer o seguinte:
– uma síndrome serotoninérgica, quando em associação com outros fármacos (ver secção 4.5);
– aumento moderado das transaminases;
– retenção urinária (ver secção 4.4);
– convulsões particularmente em doentes com antecedentes de epilepsia (ver secção 4.4);
– dor testicular, alterações da ejaculação.

Em casos excepcionais, pode ocorrer o seguinte:
– hiponatremia (ver secção 4.4);
– equimoses e outras hemorragias mucosas ou cutâneas (ver secção 4.4).

Além disso, alguns efeitos adversos estão relacionados com a natureza da doença depressiva:
– eliminação da inibição psicomotora, com risco de suicídio,
– alteração de humor, com episódios de mania,
– reactivação de um delírio em doentes psicóticos,
– sintomas paroxísticos de ansiedade (com antidepressivos psicoestimulantes). 4.9 – Sobredosagem
Foram registados alguns casos de sobredosagem com o Milnacipram.

Com doses elevadas, o efeito emético pode limitar consideravelmente o risco de sobredosagem.

Com uma dose de 200 mg, foram frequentemente observados os seguintes efeitos (> 10%): náusea, sudação excessiva e obstipação.

Com doses de 800 mg a 1 g, em monoterapia, os principais sintomas observados foram vómitos, dificuldades respiratórias (breves episódios apneicos) e taquicardia. Após uma dose maciça (1,9 g a 2,8 g), em associação com outros medicamentos (sobretudo benzodiazepinas), ocorreram os seguintes sintomas adicionais: sonolência, hipercapnia e perturbações da consciência.
Não foi referida cardiotoxicidade.
Tratamento da sobredosagem:
Não existe nenhum antídoto específico do Milnacipran.
O tratamento é sintomático com lavagem gástrica e carvão activado assim que possível, após a ingestão oral. A vigilância médica deverá ser mantida durante 24 horas, no mínimo.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO IXEL

5.1 – Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores.

Código ATC: N06A X17

O Milnacipran é um duplo inibidor da recaptação da norepinefrina e da serotonina (5 HT). Ao contrário da maioria dos antidepressivos tricíclicos, o Milnacipran não possui afinidade para os receptores 1 adrenérgicos e H1 histaminérgicos. Estudos de ligação
sugerem que o Milnacipran não possui afinidade significativa para os receptores colinérgicos (muscarínicos). Além disso, o Milnacipran é também desprovido de afinidade para os receptores dopaminérgicos D1 e D2, da benzodiazepina e receptores opióides.

No homem:
– em doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas observadas encontram-se consistentemente a níveis correspondentes a 50% a 90% de inibição da recaptação da norepinefrina e da serotonina.
– os efeitos farmacológicos observados nos sistemas gastrointestinal e genito-urinário parecem estar relacionados com a inibição da recaptação da norepinefrina que pode exercer um efeito antagonista sobre a acetilcolina (efeito anticolinérgico indirecto).
– o Milnacipran não induz nenhuma alteração clínica significativa sobre a repolarização ou condução cardíaca.
– não afecta a função cognitiva e possui pouco efeito sedativo.
– as alterações do sono melhoram em doentes deprimidos tratados com Milnacipran. O tempo de latência para adormecer reduz-se, assim como o número de despertares nocturnos, aumentando a latência para o início do sono paradoxal.
Aumenta a duração total do sono.
A eficácia do Milnacipran foi comparável à dos antidepressivos tricíclicos e SSRIs e considerada inferior à da clomipramina.

5.2 – Propriedades farmacocinéticas Absorção
O milnacipran é bem absorvido após administração oral. A biodisponibilidade é da ordem dos 85%. Não se modifica pela ingestão de alimentos. Os picos de concentrações plasmáticas (Cmáx.) atingem-se em cerca de 2 horas (Tmáx.) após a administração oral. Esta concentração é da ordem dos 120 ng/ml após uma dose única de 50 mg.
As concentrações são dependentes da dose até à administração da dose de 200 mg. Após administração repetida, o equilíbrio é atingido dentro de 2 a 3 dias, com um aumento na concentração de cerca de 70% a 100%, comparado com a administração de uma dose única (Cmáx: 216 ng/ml). A variabilidade inter-individual é fraca.

Distribuição
A taxa de ligação às proteínas é fraca (13%) e não saturável.
O volume de distribuição do Milnacipran é de cerca de 5 l/Kg com uma clearance total de cerca de 40 l/hora.
As clearances renal e não renal são equivalentes.

Biotransformação
O Milnacipran é metabolizado principalmente por conjugação com o ácido glucorónico. Os metabolitos activos foram encontrados em níveis muito baixos, sem relevância clínica.

Eliminação
A semivida de eliminação plasmática é de cerca de 8 horas. A eliminação faz-se essencialmente pelo rim (90% da dose administrada) com secreção tubular do produto na forma inalterada.
Após doses repetidas, o Milnacipran é totalmente eliminado dois a três dias após o final do tratamento.

Doentes de Risco Elevado

Doentes com insuficiência hepática
A insuficiência hepática não provoca quaisquer alterações significativas nos parâmetros farmacocinéticos do Milnacipran.

Doentes com insuficiência renal
Em caso de insuficiência renal, o Milnacipran é eliminado mais lentamente, proporcionalmente ao grau de alteração da função renal (ver secção 4.2).

Doentes com mais de 65 anos
Os parâmetros farmacocinéticos do Milnacipran não são significativamente alterados, no idoso. Contudo, a alteração fisiológica da função renal deve ser tida em conta (ver secção 4.2).

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Com a administração de doses repetidas, o fígado é o órgão alvo, em todas as espécies animais estudadas. Os primeiros efeitos desenvolvem-se com doses elevadas, cerca de 10 vezes a dose utilizada na prática clínica e são reversíveis. O Milnacipran não é mutagénico nem carcinogénico.
Os dados experimentais não revelam nenhum potencial teratogénico ou fetotóxico do Milnacipran.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO IXEL

6.1 – Lista de excipientes

Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, Carmelose cálcica, Polividona K30, Sílica coloidal anidra, Estearato de magnésio e Talco. Cápsula (cápsula de 25 mg)
Tampa e corpo (rosa): dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E 172), óxido de ferro amarelo (E 172) e gelatina. Cápsula (cápsula de 50 mg)
Tampa (rosa): dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E 172) e gelatina.
Corpo (cor de ferrugem): dióxido de titânio (E171), óxido de ferro vermelho (E172), óxido de ferro amarelo (E 172) e gelatina.

6.2 – Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 – Prazo de validade
3 anos

6.4 – Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens contendo 14 e 56 cápsulas a 25 mg em blister (PVC/Alumínio).
Embalagens contendo 14 e 56 cápsulas a 50 mg em blister (PVC/Alumínio).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 – Precauções especiais de eliminação e manuseamento

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
PIERRE FABRE MÉDICAMENT PORTUGAL, LDA. Rua Rodrigo da Fonseca, n° 178 – 2° Esq. 1099-067 Lisboa Portugal

8 – NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
IXEL 25 mg
N° de registo: 2217180 – 14 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/Alumínio.
N° de registo: 2217289 – 56 cápsulas, 25 mg, blisters de PVC/Alumínio.

IXEL 50 mg
N° de registo: 2713188 – 14 cápsulas, 50 mg, blisters de PVC/Alumínio.
N° de registo: 2217388 – 56 cápsulas, 50 mg, blisters de PVC/Alumínio.

9 – DATA DE AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 16/12/98 Data da última renovação: 16/12/2003

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17-09-2008

Etiquetas antidepressivos, epinefrina, insuficiência renal, ixel, milnacipran, suicídio

Goserrelina

CARACTERÍSTICAS DO Zoladex LA bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 29 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Zoladex LA bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zoladex LA

1. Nome do Medicamento Zoladex LA
Zoladex LA 10,8 mg implante

2. Composição Qualitativa e Quantitativa Do Zoladex LA
Acetato de goserrelina equivalente a 10,8 mg de goserelin.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma Farmacêutica Do Zoladex LA
Implante, seringa pré-carregada.

4. Informações Clínicas Do Zoladex LA
4.1 Indicações terapêuticas
Neoplasia da próstata hormono-dependente.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos do sexo masculino, incluindo os idosos: Um implante de Zoladex LA injectado por via subcutânea na parede abdominal anterior, de 3 em 3 meses (ver secção 5.1).

Idosos: Não é necessário qualquer ajuste de dosagem em idosos.

Crianças: Zoladex LA não está indicado nas crianças.

Insuficiência renal: não é necessário qualquer ajuste de dosagem em doentes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática: não é necessário qualquer ajuste de dosagem em doentes com insuficiência hepática.

Para a administração correcta de Zoladex LA, consulte as de instruções de utilização.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade grave conhecida à substância activa ou a qualquer dos excipientes deste medicamento.

Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Zoladex LA não está indicado em crianças uma vez que não se encontram estabelecidas a segurança e a eficácia neste grupo de doentes.
A utilização de Zoladex LA nos homens em risco de desenvolver obstrução da uretra ou compressão medular deve ser cuidadosamente considerada, e devendo proceder-se a uma cuidadosa monitorização durante o primeiro mês da terapêutica. Caso esteja presente ou de desenvolva compressão da medula ou insuficiência renal por obstrução da uretra, deve-se proceder ao tratamento específico destas situações.

Nos homens, dados preliminares sugerem que a utilização de bifosfonatos em associação com um análogo da LHRH pode reduzir a perda da densidade mineral óssea.

Foi observada uma redução da tolerância à glucose em indivíduos do sexo masculino tratados com análogos da LHRH, que pode manifestar-se por diabetes ou perda do controlo glicémico em indivíduos com diabetes mellitus pré-existente. Assim, deve ter-se em consideração a monitorização da glucose sanguínea.

Zoladex LA não está indicado nas mulheres, já que está insuficientemente demonstrada a supressão segura do estradiol sérico. No caso de mulheres que necessitem de ser tratadas com goserelin, consulte o Resumo de Características do Medicamento de Zoladex (3,6 mg).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não são conhecidas.

4.6 Gravidez e aleitamento
Zoladex LA não está indicado nas mulheres.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não há qualquer evidência de que Zoladex LA interfira na capacidade de conduzir veículos ou de utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Foi reportada rara incidência de reacções de hipersensibilidade, podendo incluir algumas manifestações de anafilaxia.

Foram registados casos de artralgia. Foram igualmente reportados casos de parestesias inespecíficas. Têm sido relatados eritemas, normalmente ligeiros, e que regridem geralmente sem interrupção da terapêutica.

Em doentes tratados com Zoladex, foram ocasionalmente referidas alterações da pressão sanguínea, que se manifestam soba forma de hipotensão ou hipertensão. Estas alterações são geralmente transitórias e desaparecem com a continuação ou interrupção do tratamento. Raramente, as alterações referidas foram suficientes para justificar intervenção médica, incluindo a suspensão do tratamento com Zoladex.

Tal como se verifica com outras substâncias desta classe, foram notificados casos muito raros de apoplexia hipofisária após a administração inicial de Zoladex 3,6 mg.
Os efeitos farmacológicos no homem incluem rubor facial, sudorese diminuição da potência sexual, raramente justificando a suspensão da terapêutica. São pouco frequentes os casos de mastalgia e aumento do volume mamário. Numa fase inicial, os doentes com neoplasia da próstata poderão referir um aumento temporário da dor óssea, a qual pode ser tratada sintomaticamente. Foram registados casos isolados de compressão da medula.

Foram registados casos isolados de obstrução da uretra após a administração de Zoladex 3,6 mg.

O uso de análogos da LHRH pode causar uma redução da densidade mineral óssea (ver secção 4.4).

4.9 Sobredosagem

Existe uma experiência limitada de casos de sobredosagem no homem. Nos casos em que Zoladex foi readministrado precocemente de forma não intencional ou quando foi administrado numa dose mais elevada, não foram observados efeitos adversos com relevância clínica. Os testes realizados em animais com doses elevadas de Zoladex LA, sugerem a ausência de outros efeitos, para além dos efeitos terapêuticos sobre as concentrações das hormonas sexuais e sobre o aparelho reprodutor. Caso ocorra sobredosagem, esta deve ser tratada sintomaticamente.

5. Propriedades Farmacológicas Do Zoladex LA

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 16.2.1.4 Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Hormonas. Análogos da hormona libertadora da gonodotropina.
Código ATC: LO2AE03

Zoladex (D-Ser (But)6 Azgly10 LHRH) é um análogo sintético da LHRH natural. Na administração crónica, Zoladex LA inibe a secreção da hormona luteinizante (LH) da hipófise induzindo uma descida das concentrações séricas de testosterona no homem. Inicialmente, o Zoladex LA, como outros análogos da LHRH, poderá provocar um aumento transitório das concentrações de testosterona sérica.

Nos homens, cerca de 21 dias após o primeiro implante, regista-se uma descida das concentrações séricas de testosterona para níveis comparáveis aos observados após castração, permanecendo suprimidas com um tratamento contínuo administrado cada 3 meses. Se, em circunstâncias excepcionais, não se repetir a administração ao final dos 3 meses, os dados disponíveis indicam que, na maioria dos doentes, os níveis castrante de testosterona são mantidos até às 16 semanas.
5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração de Zoladex LA, de acordo com as recomendações posológicas, assegura que a exposição ao goserelin se mantém sem acumulação clinicamente significativa. Zoladex liga-se fracamente às proteínas e tem uma semivida de eliminação sérica de 2 a 4 horas em indivíduos com função renal normal. A semivida aumenta em doentes com insuficiência renal. Esta alteração não causará acumulação do composto administrado numa formulação em implante de acordo com o recomendado. Assim, não é necessária alterar a posologia destes doentes. Não se verifica uma alteração significativa na farmacocinética de doentes com insuficiência hepática.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Após tratamento prolongado com doses repetidas de Zoladex, observou-se um aumento da incidência de lesões tumorais hipofisárias em ratos machos. Sendo um achado comparável ao observado anteriormente nesta espécie após castração cirúrgica, não foi estabelecida a sua relevância para o homem.

No ratinho, a administração prolongada de doses repetidas múltiplas da doses utilizadas no homem induz alterações histológicas em algumas zonas do aparelho digestivo, que se manifestam por hiperplasia dos ilhéus de Langerhans e por uma situação de proliferação benigna na região pilórica do estômago, também relatada como uma lesão espontânea nesta espécie. Desconhece-se qual o significado clínico destas observações.
6. Informações Farmacêuticas Do Zoladex LA
6.1 Lista dos excipientes
Uma mistura de copolímeros lactados/glicolados de elevado e baixo peso molecular.

6.2 Incompatibilidades
Desconhecidas

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25oC.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Seringa de dose única com um dispositivo de protecção da agulha (sistema de segurança), para prevenir picadas acidentais após administração do implante. A seringa vem acondicionada num invólucro selado que contém um dessecante.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Utilizar conforme as instruções do médico. Não utilizar se o invólucro estiver danificado. Utilizar imediatamente após a abertura do invólucro.

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8. Número (s) da Autorização de Introdução no Mercado
N° de registo: 2845881 – 1 implante, 10.8 mg, seringa pré-carregada

9. Data da Primeira Autorização /Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
Data da primeira autorização: 30 de Dezembro de 1998
Data da última renovação: 29 de Abril de 2003

10. Data de Revisão do Texto
18-12-2008

Etiquetas diabetes mellitus, hipersensibilidade, implante, insuficiência renal, Testosterona, zoladex LA

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