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CARACTERÍSTICAS DO LASA bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LASA

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Lasa, comprimido, 10 mg

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LASA
Cada comprimido contém 10 mg de Famotidina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LASA
Comprimidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LASA
4.1. Indicações terapêuticas
Sintomas de hiperacidez gástrica, como azia ou pirose e enfartamento.

4.2. Posologia e modo de administração
A experiência em crianças é limitada. LASA só deve ser administrado a indivíduos com mais de 12 anos.
A posologia média é de 1 ou 2 comprimidos por dia (não excedendo 20 mg por dia) e durante um período que não deve ultrapassar as duas semanas. Tomar com um pouco de água.
Como profilático dos sintomas dispépticos, o medicamento deve ser tomado 1 hora antes das refeições.

Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal as doses administradas e/ou a frequência da administração da famotidina poderão ter de ser modificadas de acordo com o grau de insuficiência renal. Existem recomendações que indicam o uso de metade da dose usual no adulto em doentes com clearances da creatinina de 30-60 ml/min.

Insuficiência hepática
Nos doentes com insuficiência hepática (por ex: cirrose hepática) as concentrações plasmáticas são similares às dos voluntários saudáveis. Não parece ser necessária a adaptação posológica.

Idosos
Nos doentes idosos sob terapêutica com famotidina não foi observado aumento da frequência dos efeitos secundários. No entanto, recomenda-se precaução no estabelecimento da posologia nestes doentes dada a possibilidade de existência de insuficiência renal concomitante.

4.3. Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Indivíduos com idade inferior a 12 anos.
Foi observada hipersensibilidade cruzada entre antagonistas H2. A famotidina não deve ser administrada a doentes com historial de reacções de hipersensibilidade a outros fármacos da mesma classe.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Este medicamento destina-se a ser administrado exclusivamente ao adulto, uma vez que a experiência em crianças é limitada.

Como a Famotidina é excretada principalmente por via renal, em doentes com insuficiência renal, pode ser necessário um ajustamento da dose.

A possibilidade de que a terapêutica de supressão ácida possa aumentar o risco de pneumonia adquirida na comunidade deverá ser considerada em doentes susceptíveis (imunocomprometidos, idosos) apesar de estar associada a terapêutica crónica.

Em caso de persistência dos sintomas após 2 semanas de administração de LASA, o médico assistente deve ser informado.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram observadas interacções farmacocinéticas com os seguintes medicamentos: varfarina, propanolol, teofilina, fenitoína, diazepam, aminopirina e antipirina.

Cefpodoxima
A administração concomitante de doses altas de antagonistas H2 reduz os picos plasmáticos de Cefpodoxima, porém a taxa de absorção não é alterada.

Cefuroxima
Os fármacos que reduzem a acidez gástrica podem levar a uma menor biodisponibilidade da cefuroxima quando comparada com a biodisponibilidade em jejum, havendo tendência para a anulação do efeito de absorção pós-prandial.

Ciclosporina
A administração concomitante de ciclosporina principalmente na presença de desidratação pode potenciar uma disfunção renal.

Delaviridina
A famotidina aumenta o pH gástrico e pode reduzir a absorção de delaviridina. Itraconazol
Foram registadas concentrações plasmáticas reduzidas quando se administrou concomitantemente itraconazol e antagonistas H2. Poderá ser necessário o aumento de dose de itraconazol e a monitorização das concentrações plasmáticas deste fármaco.

Cetoconazol
Cetoconazol é uma base fraca, requerendo um meio ácido para a sua dissolução para posterior absorção. Recomenda-se um intervalo entre a administração de famotidina e cetoconazol.

4.6. Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados suficientes sobre a utilização de famotidina em mulheres grávidas pelo que LASA não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário e sob aconselhamento e vigilância médica. Aleitamento:
A Famotidina é excretada no leite materno, pelo que as mulheres devem suspender o tratamento com famotidina ou parar a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram descritos.

4.8. Efeitos indesejáveis
A Famotidina é geralmente muito bem tolerada. A relação causal existente entre o
tratamento com famotidina e o desenvolvimento de muitas das reacções adversas
descritas não foi ainda estabelecida não podendo, no entanto, ser excluída.
Nesta secção, os efeitos indesejáveis são definidos de acordo com a classificação
indicada abaixo:
Muito frequentes (> 1/10)
Frequentes (> 1/100, <1/10)
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100) Raros (> 1/10 000, <1/1000)
Muito raros ( <1/10 000), incluindo comunicações isoladas. Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros (> 1/10 000, <1/1000): leucocitose, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, agranulocitose, eosinofilia, prolongamento da taxa sedimentação de eritrócitos e trombocitopenia.

Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): anafilaxia, angioedema, broncospasmo, edema facial ou orbital e congestão conjuntival.

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): depressão, desorientação, confusão, ansiedade, agitação, diminuição da libido e alucinações.

Doenças do sistema nervoso
Frequentes (> 1 /100, <1/10): cefaleias e tonturas.
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): astenia, fadiga, parestesias, convulsões, insónia.

Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): tinido.

Cardiopatias
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): hipertensão, arritmias cardíacas, palpitações, bloqueio AV.

Doenças gastrointestinais
Frequentes (> 1/100, <1/10): obstipação e diarreia.
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): náuseas, vómitos, mal-estar abdominal, flatulência,
regurgitação, anorexia, boca seca, azia e disgeusia. Afecções hepatobiliares
Raros (> 1/10 000, <1/1000): aumento da bilirrubina sérica total, icterícia colestática, , aumento das transaminases hepáticas e fosfatase alcalina. Muito raros (<1/10 000): Hepatomegalia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): acne, prurido, urticária e pele seca. Raros (> 1/10 000, <1/1000): rash cutâneo. Muito raros (<1/10 000): Necrólise epidérmica tóxica.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): dor musculoesquelética incluindo cãibras, artralgia Muito raros (<1/10 000): agudização de gota.

Doenças renais e urinárias
Raros (> 1/10 000, <1/1000): aumento do BUN ou da creatinina sérica e proteinúria.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): febre; afrontamentos.

Exames complementares de diagnóstico
Raros (> 1/10 000, <1/1000): alterações dos níveis séricos de colesterol e proteínas. 4.9. Sobredosagem
Até à data, não foram descritos casos de sobredosagem. Os doentes apresentando síndrome de Zollinger-Ellison toleraram posologias de 480 mg/dia durante 1 ano sem efeitos indesejáveis significativos.
Em situações de sobredosagem devem ser realizadas as medidas terapêuticas habituais como lavagem gástrica, vigilância clínica e tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LASA

5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 6.2.2.2 Antagonistas dos receptores H2; código ATC: A02B A03.

A Famotidina é um antagonista dos receptores da histamina tipo 2 (H2). A Famotidina é um antagonista dos receptores H2 com uma semivida longa de afinidade para os receptores H2
A Famotidina reduz a produção do ácido clorídrico e da pepsina, assim como o volume da secreção gástrica basal após estimulação. O fármaco parece ter efeitos mínimos sobre as concentrações de gastrina sérica pós prandial ou de jejum. A famotidina parece não afectar o esvaziamento gástrico, a pressão do esfíncter esofágico inferior ou a secreção biliar.
A Famotidina, habitualmente, alivia a dor da úlcera péptica na primeira semana de tratamento, inibindo a secreção ácida gástrica quando administrada numa toma única à noite. A administração à noite produz efeitos inibitórios máximos na secreção ácida nocturna ou estimulada pelo pequeno-almoço, mas produz uma inibição mínima da secreção estimulada pelo almoço ou jantar. A administração de famotidina duas vezes ao dia antes das refeições produz uma inibição substancial da secreção gástrica estimulada pelas refeições.
Após a administração oral atinge níveis séricos terapêuticos na 1a hora atingindo o pico plasmático entre a 1a e 3a hora.
Nas doses de 20 e 40 mg inibe a secreção ácida basal nocturna em todos os indivíduos e a secreção ácida gástrica média respectivamente de 86 e 94% por um período de + 10 horas.
Doses similares administradas de manhã, inibem a secreção ácida estimulada pela refeição média entre 76-84% entre a 3a e 5a hora, e em 25 a 30% entre a 8a e 10a hora após administração.
Após administração oral de 20 mg o efeito anti-secretor dura em média 6-8 horas. O seu efeito não é cumulativo com doses repetidas.
A Famotidina, na dose de 20 e 40 mg administrada à noite, mantém o pH intragástrico nocturno entre valores de 5 e 6,4, respectivamente.

A Famotidina tem poucos ou nenhuns efeitos sobre a concentração de prolactina. Não parece igualmente ter efeitos antiandrogénicos substanciais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral a Famotidina é rápida mas não totalmente absorvida, atingindo o pico plasmático que é dose dependente, entre 1 e 4 horas. Sofre efeito de primeira passagem mínimo.
A biodisponibilidade média após administração oral é de 40-50%. A absorção da Famotidina não é modificada pela administração com as refeições. Não há acumulação do medicamento após doses repetidas.
Estima-se que a concentração plasmática de famotidina necessária para uma inibição de 50% da secreção gástrica estimulada pela tetragastrina é de 13 ng/ml. Concentrações plasmáticas de 50 ng/ml inibem mais do que 80% da secreção ácida gástrica. Após administração oral de 5, 10, 20 ou 40 mg de famotidina as concentrações plasmáticas máximas de 17-22, 29-39, 40-71, ou 78-132 ng/ml respectivamente ocorrem em 1-4 horas.

Distribuição
A distribuição da famotidina no corpo humano não está bem caracterizada. O volume de distribuição aparente é de 1,1 – 1,4 l/kg em adultos e não parece ser substancialmente alterado em doentes com insuficiência renal. Em crianças de 1-15 anos de idade foi registado um volume de distribuição aparente de 1,5 – 2,07 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente fraca (15 a 20%).

Metabolização
A famotidina é metabolizada no fígado em s-óxido (S-famotidina). O metabolito não parece inibir a secreção ácida gástrica. Após administração oral o efeito de primeira passagem por metabolização hepática é mínimo.
Excreção
A semi-vida de eliminação da famotidina é de 2,5 – 4 horas em adultos com função renal normal. Foi relatada uma semi-vida de eliminação de 2,3 – 3,38 em crianças de 1¬15 anos de idade. Em adultos com clearances da creatinina de <10 ml/min, a semi-vida do fármaco pode ultrapassar as 20 horas. A famotidina é excretada principalmente na urina por filtração glomerular e secreção tubular. Aproximadamente 25-30 ou 65-80 % da dose é excretada inalterada na urina nas 24 horas seguintes à administração, oral ou IV respectivamente, de uma dose de 40 mg de famotidina. Nas 72 horas seguinte 13-49 (oral) ou 52-82% (IV) da dose é excretada inalterada na urina. Só uma fracção pequena de famotidina é excretada na urina sob a forma de S-famotidina. A restante fracção da dose administrada oralmente é excretada nas fezes. A excreção renal cumulativa está diminuída em doentes com disfunção renal com fracções de 72, 69, 65 ou 21% da dose administrada excretada em indivíduos com função renal normal a corresponderem a clearances da creatinina respectivamente de 60-90, 30-60 e menos que 30 ml/min. A excreção não renal em doentes com insuficiência renal grave não mostrou um aumento compensatório, mas sim uma diminuição de 40%.
A clearance plasmática total da famotidina é de 381-483 ml/min e a clearance renal do fármaco é de 250-450 ml/min. Estes valores encontram-se diminuídos em doentes com insuficiência renal. Em doentes com clearances da creatinina de 30-60 ml/min e < 30 ml/min a clearance plasmática total foi de 241 ml/min e 71-83 ml/min, respectivamente. A clearance renal foi reduzida para 157 e 9.5-21 ml/min respectivamente. A famotidina não parece ser removida por diálise.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda:
Os valores da DL50 estimados para a via oral foram de 8000 mg/kg e de 800 mg/kg para a via parentérica. Não foram detectados sinais clínicos após a administração oral da Famotidina.

Efeitos sobre a reprodução e fertilidade e efeitos teratogénicos:
Estudos de efeitos sobre a reprodução em ratos e coelhos usando doses de famotidina oral de 2 e 0,5 g/kg diários, respectivamente, ou doses de famotidina IV de 0,1g/kg e 0,2 g/kg respectivamente, não evidenciaram compromisso da fertilidade ou danos para o feto. Doses orais de 2 g/kg por dia inibiram o ganho de peso em ratos fêmea. Doses de 0,5 e/ou 2 g/kg diários nos dias 7 a 17 de gestação diminuíram o peso fetal e atrasaram o processo de ossificação do esterno da descendência. Foi igualmente observada uma diminuição do consumo de alimentos e do aumento de peso em crias de ratas que receberam estas doses de famotidina nos dias 10 a 28 pós parto. Registou-se a morte e disfunção locomotora em ratas grávidas a receber doses de famotidina IV de 100 ou 200 mg/kg. Doses IV diárias de 100 ou 200 mg/kg em ratos diminuíram o peso das crias durante o período pós desmame. Embora não tenham sido observados quaisquer efeitos fetotóxicos directos, ocorreram abortos esporádicos e diminuição do peso fetal consequentes de uma diminuição substancial da ingestão de alimentos em coelhas grávidas a receber doses orais diária iguais ou superiores a 200 mg/ kg. Ocorreu uma diminuição do n° de vértebras sacrocaudais e atraso na ossificação em coelhos a receber doses orais diárias de famotidina oral de 0,5 g/kg.
Carcinogenicidade e mutagenicidade: Vários testes in vitro e in vivo mostraram que a Famotidina não tem poder mutagénico. Também não foi detectada qualquer evidência de carcinogenicidade, nem se detectou qualquer proliferação celular no estômago dos ratos e ratinhos ao fim de 24 e 21 meses de tratamento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LASA

6.1. Lista de excipientes
Amido de milho, Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra, Estearato de magnésio e Talco.

6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação
Proteger do calor e da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos estão acondicionados em placas de blister constituídas por PVC + película de alumínio gravada, fechadas por termo-soldagem.

6.6. Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EURO-LABOR – Laboratórios de síntese Química e de Especialidades Farmacêuticas S.A.
Rua Alfredo da Silva n°16 2610-016 AMADORA

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3241494 (Cx.6) 3241593 (Cx.12) 32411692 (Cx.18)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃOJ01-08-2000
RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: 01-08¬2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

03/2006

Etiquetas creatinina, Efeitos Indesejáveis, Famotidina, hipersensibilidade, insuficiência renal, lasa

Perindopril

CARACTERÍSTICAS DO COVERSYL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO COVERSYL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

COVERSYL

1. NOME DO MEDICAMENTO

COVERSYL comprimidos 4 mg

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO COVERSYL

4 mg de perindopril sal de tert-butilamina, equivalente a 3,338 mg de perindopril

Cada comprimido contém:

4 mg de perindopril sal de tert-butilamina, equivalente a 3,338 mg de perindopril

Lista completa de excipientes: ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA DO COVERSYL
Comprimidos.

COVERSYL 4 mg: comprimido verde claro, em forma de bastonete, gravado com numa face e com ranhura nas duas faces.

4. INFORMAÇÕES CLINICAS DO COVERSYL

4.1 Indicações Terapêuticas

Hipertensão:

Tratamento da hipertensão. Insuficiência cardíaca:

Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática. Doença arterial coronária estável:

Redução do risco de eventos cardíacos em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização.

4.2 Posologia e modo de administração

Recomenda-se que o COVERSYL seja tomado uma vez por dia, de manhã antes da refeição.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”) e a resposta da pressão arterial.

Hipertensão:

COVERSYL pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de antihipertensores.

A dose inicial recomendada é de 4 mg administrados uma vez por dia, de manhã.

Nos doentes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente activado (em particular, com hipertensão renovascular, depleção de sal e/ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) poderá registar-se uma descida excessiva da pressão arterial após a dose inicial. Nestes doentes, recomenda-se uma dose inicial de 2 mg, devendo instituir-se a terapêutica sob vigilância médica.

A dose pode ser aumentada para 8 mg, uma vez por dia após um mês de tratamento.

Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o inicio da terapêutica com COVERSYL; esta situação é mais provável em doentes que estejam a ser tratados concomitantemente com diuréticos. Recomenda-se, portanto, precaução uma vez que estes doentes podem apresentar depleção de volume e/ou sal.

Se possível, o tratamento com o diurético deverá ser interrompido 2 a 3 dias antes do início da terapêutica com COVERSYL (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Nos doentes hipertensos em que o diurético não possa ser interrompido, a terapêutica com COVERSYL deverá ser iniciada com uma dose de 2 mg. Deverá proceder-se à monitorização da função renal e dos níveis de potássio sérico. A posologia subsequente de COVERSYL deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário poderá reiniciar-se a terapêutica com o diurético.

Nos doentes idosos, o tratamento deverá ser iniciado com uma dose de 2 mg a qual poderá ser progressivamente aumentada para 4 mg após 1 mês de tratamento e, em seguida, para 8 mg, se necessário, dependendo da função renal (ver quadro abaixo).

Insuficiência cardíaca sintomática:

Recomenda-se que o tratamento com COVERSYL, geralmente associado a um diurético não poupador de potássio e/ou digoxina e/ou um betabloqueante, seja iniciado sob rigorosa vigilância médica, na dose inicial recomendada de 2 mg, administrada de manhã. Esta dose pode ser aumentada em incrementos de 2 mg a intervalos não inferiores a 2 semanas, até 4 mg uma vez por dia, se tolerada. O ajustamento da dose deve ser baseado na resposta clínica individual do doente.

Em doentes com insuficiência cardíaca grave e noutros doentes considerados em alto risco (doentes com insuficiência renal e tendência para alterações electrolíticas, doentes em tratamento simultâneo com diuréticos e/ou vasodilatadores), o tratamento deve ser iniciado sob cuidadosa vigilância (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, por ex., doentes com depleção salina com ou sem hiponatremia, doentes com hipovolemia ou doentes que tenham sido submetidos a uma terapêutica diurética forte, devem ter estas condições corrigidas, se possível, antes da instituição da terapêutica com COVERSYL. Deve proceder-se a uma monitorização rigorosa da pressão arterial, função renal e níveis de potássio sérico, antes e durante o tratamento com COVERSYL (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Doença arterial coronária estável:

COVERSYL deve ser iniciado com uma dose de 4 mg uma vez por dia durante 2 semanas e depois, dependendo da função renal e desde que a dose de 4 mg seja bem tolerada, aumentado para 8 mg uma vez por dia. Os doentes idosos devem receber 2 mg uma vez por dia durante 1 semana, seguido de 4 mg uma vez por dia na semana seguinte, antes de aumentar a dose para 8 mg uma vez por dia, dependendo da função renal (ver Quadro 1 “Ajustamento posológico na insuficiência renal”). A dose só deve ser aumentada se a dose inferior for bem tolerada.

Ajustamento posológico na insuficiência renal:

A posologia em doentes com insuficiência renal deve basear-se na depuração da creatinina, de acordo com o quadro 1 a seguir:

Quadro 1: Ajustamento posológico na insuficiência renal

Dose recomendada

Clearence da creatinina (ml/min)

Cl_CR > 60 4 mg por dia

30 < CIcr < 60 2 mg por dia

15 < Cl_CR < 30 2 mg dia sim dia não

Doentes em hemodiálise*

Cl_CR< 15 2 mg no dia da diálise

* O perindoprilato é dialisável a 70 ml/min. Nos doentes em hemodiálise, a dose deve ser tomada após diálise.

Ajustamento posológico na insuficiência hepática:

Não é necessário efectuar qualquer ajustamento posológico em doentes com insuficiência hepática (ver secções 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização” e 5.2 “Propriedades farmacocinéticas).

Utilização pediátrica:

A eficácia e a segurança da utilização em crianças não foi estabelecida. Assim, não se recomenda a utilização do medicamento em crianças.

4.3 Contra-indicações

– Hipersensibilidade ao perindopril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da ECA;

– Antecedentes de angioedema associado a uma terapêutica prévia com inibidores

da ECA;

– Angioedema hereditário ou idiopático;

– Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver 4.6 “Gravidez e aleitamento”).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Doença arterial coronária estável:

Se durante o primeiro mês de tratamento com perindopril ocorrer um episódio de angina de peito instável (grave ou não), deve ser feita uma cuidadosa avaliação do benefício/risco, antes da continuação do tratamento.

Hipotensão:

Os inibidores ECA podem causar diminuição da pressão arterial. Observa-se, raramente, hipotensão sintomática em doentes com hipertensão não complicada e a sua ocorrência é mais provável em doentes com depleção de volume, por exemplo por terapêutica diurética, dieta com restrição em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou com hipertensão grave renina-dependente (ver secções 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção” e 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, com ou sem insuficiência renal associada, foi observada hipotensão sintomática. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência cardíaca mais grave, que se reflecte na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Nos doentes em risco elevado de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajustamento posológico devem ser rigorosamente monitorizados (ver 4.2 “Posologia e modo de administração e 4.8 ” Efeitos indesejáveis). As mesmas considerações aplicam-se aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma descida excessiva da pressão arterial pode provocar um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão o doente deve ser deitado e, se necessário, deve receber por via intravenosa uma perfusão salina normal. Uma resposta hipotensora transitória não é uma contra-indicação para doses futuras, que podem ser administradas sem dificuldade logo que a pressão arterial tenha aumentado após expansão do volume.

Em alguns doentes com insuficiência cardíaca congestiva e com pressão arterial normal ou baixa, pode ocorrer uma descida adicional da pressão arterial com COVERSYL. Este efeito é previsível e não é, normalmente, motivo para interromper o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática, pode ser necessária a redução da dose ou a interrupção do tratamento com COVERSYL.

Estenose da aorta e da válvula mitral/ cardiomiopatia hipertrófica: Tal como com outros inibidores da ECA, COVERSYL deve ser administrado com precaução a doentes com estenose da válvula mitral e obstrução no efluxo do ventrículo esquerdo tal como estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.

Insuficiência renal:

Em caso de insuficiência renal (depuração da creatinina <60 ml/min) a posologia inicial de perindopril deve ser ajustada de acordo com os valores de depuração da creatinina do doente (ver 4.2 “Posologia e modo de administração”), e a dose de manutenção de acordo com a resposta do doente ao tratamento. A monitorização, periódica, do potássio e da creatinina faz parte da prática médica normal nestes doentes (ver 4.8 ” Efeitos indesejáveis”).

Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, a hipotensão na sequência do início da terapêutica com inibidores da ECA pode provocar danos adicionais na função renal. Tem sido descrita, nesta situação, insuficiência renal aguda normalmente reversível.

Nalguns doentes com estenose bilateral da artéria renal ou estenose da artéria em rim único tratados com inibidores da ECA, foram observados aumentos da ureia sanguínea e creatinina sérica, normalmente reversíveis com a descontinuação do tratamento. Este efeito é mais provável em doentes com insuficiência renal. Se estiver também presente uma hipertensão renovascular existe um risco aumentado de hipotensão grave e insuficiência renal. Nestes doentes o tratamento deve começar sob rigorosa vigilância médica com doses baixas e cuidadosos aumentos posológicos. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode contribuir para os efeitos acima mencionados, estes devem ser descontinuados e a função renal deve ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento com COVERSYL.

Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal preexistente aparente, apresentaram aumentos da ureia sanguínea e da creatinina sérica, normalmente baixos e transitórios, especialmente quando o COVERSYL foi administrado concomitantemente com um diurético. A ocorrência deste efeito é mais provável em doentes com insuficiência renal preexistente. Pode ser necessária a redução da posologia e/ou a descontinuação do diurético e/ou do COVERSYL.

Doentes hemodialisados:

Foram referidas reacções do tipo anafiláctico em doentes dialisados com membranas de alto fluxo e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deve considerar-se o uso de um tipo diferente de membrana de diálise ou um medicamento de uma classe anti-hipertensora diferente.

Transplante renal:

Não existe experiência no que se refere à administração de COVERSYL em doentes com um transplante renal recente.

Hipersensibilidade/Angioedema:

Foi notificado raramente em doentes tratados com um inibidor da ECA, incluindo o perindopril angioedema da face, das extremidades, dos lábios, das mucosas, da língua, da glote e/ou da laringe (ver 4.8 “Efeitos indesejáveis”). Nestes casos o perindopril deve ser imediatamente interrompido e iniciada monitorização adequada até ao completo desaparecimento dos sintomas.

Quando o edema só atinge a face e os lábios, a evolução é em geral benigna, regredindo sem tratamento, apesar dos antihistamínicos serem úteis no alívio dos sintomas.

O angioedema associado a um edema da laringe pode ser fatal. Quando atinge a língua, a glote ou a laringe e pode provocar uma obstrução das vias aéreas, deve ser rapidamente instituído tratamento de emergência que inclua a administração de uma solução de adrenalina e/ou a manutenção da ventilação do doente. O doente deve permanecer sob vigilância médica rigorosa até à completa resolução dos sintomas.

Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra.

Os doentes com história de angioedema não associado à terapêutica com um inibidor da ECA, podem ter um risco aumentado de angioedema quando em tratamento com um inibidor da ECA (ver 4.3 contra-indicações).

Reacções do tipo anafiláctico durante a aferese de lipoproteínas de baixa densidade (LDL):

Foram relatados, raramente, casos de doentes que sofreram reacções do tipo anafiláctico, com risco de vida, ao receberem inibidores da ECA durante a aferese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano. Estas reacções foram evitadas com a interrupção temporária da terapêutica com o inibidor da ECA antes de cada aferese.

Reacções anafilácticas durante a dessensibilização:

Doentes que receberam inibidores da ECA durante tratamentos de dessensibilização (ex.: com veneno de himenópteros) sofreram reacções do tipo anafiláctico. Nos mesmos doentes, estas reacções foram evitadas quando os inibidores da ECA foram interrompidos temporariamente, no entanto reapareceram após readministração inadvertida.

Insuficiência hepática:

Os inibidores da ECA têm sido associados raramente a um síndroma que começa com icterícia colestática e progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo deste síndroma não está esclarecido. Os doentes medicados com inibidores da ECA que desenvolvam icterícia ou elevação marcada das enzimas hepáticas devem descontinuar o tratamento com o inibidor da ECA e fazer seguimento médico apropriado (ver 4.8 Efeitos indesejáveis).

Neutropenia/agranulocitose/trombocitopenia/anemia:

Foram notificados em doentes tratados com inibidores da ECA casos de neutropenia/agranulocitose, trombocitopenia e anemia. Em doentes com função renal normal e sem outros factores de risco, raramente ocorre neutropenia. O perindopril deve ser usado com precaução extrema nos doentes com doença vascular colagénica, terapêutica imunosupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida ou com uma combinação destes factores de risco, especialmente em caso de insuficiência renal preexistente. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves, as quais nalguns casos não responderam a terapêutica antibiótica intensiva. Se o perindopril for usado nestes doentes, recomenda-se a monitorização periódica do hemograma (série branca) e os doentes devem ser instruídos na detecção de qualquer sinal precoce de infecção.

Raça:

Os inibidores da ECA causam uma taxa mais elevada de angioedema em doentes de raça negra do que em doentes de raça não negra.

Tal como com outros inibidores da ECA, o perindopril pode ser menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que nos de raça não negra, possivelmente devido a uma maior prevalência de renina baixa na população hipertensa de raça negra.

Tosse:

A tosse tem sido notificada com o uso de inibidores da ECA. Caracteristicamente, a tosse é não-produtiva, é persistente e desaparece com a descontinuação do tratamento. A tosse induzida por um inibidor da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia:

Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com medicamentos com potencial hipotensor, o COVERSYL pode bloquear a formação de angiotensina II secundária à libertação compensatória de renina. O tratamento deve ser interrompido um dia antes da cirurgia. Se ocorrer hipotensão e for considerado ser devida a este mecanismo, pode ser corrigida por expansão de volume.

Hipercaliémia:

Foi observado em alguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo perindopril, aumentos do potássio sérico. Os doentes em risco de hipercaliémia incluem os que têm insuficiência renal, diabetes mellitus não controlada, ou os que utilizam concomitantemente diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio e ainda os doentes a tomar simultaneamente outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (ex.: heparina). Se o uso concomitante dos medicamentos acima mencionados for considerado apropriado, recomenda-se uma monitorização regular do potássio sérico.

Doentes diabéticos:

Em doentes diabéticos tratados com antidiabéticos orais ou insulina, o controlo da glicémia deve ser rigorosamente monitorizado durante o primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver 4.5 ” Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”, Antidiabéticos).

Lítio:

A combinação de lítio e perindopril não é geralmente recomendada (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção)

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio:

A combinação de perindopril com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio não é geralmente recomendada (ver 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Gravidez e Aleitamento:

(Ver secção 4.3 “Contra-indicações” e secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Diuréticos:

Em doentes a fazer diuréticos e especialmente nos que têm depleção de volume e/ou de sal, pode ocorrer uma excessiva redução da pressão arterial após o início da terapêutica com um inibidor da ECA. A possibilidade de efeitos hipotensores pode ser reduzida pela descontinuação do diurético, aumento da volémia ou pela toma de sal antes do início da terapêutica que deve ser iniciada com doses baixas e aumento progressivo de perindopril.

Diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio:

Apesar de normalmente os níveis de potássio permanecerem dentro dos limites normais, pode ocorrer hipercaliémia em alguns doentes tratados com perindopril. Diuréticos poupadores de potássio (espirolactona, triantereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio podem levar a aumentos significativos no potássio sérico. Assim a combinação de perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver secção 4.4). Se a utilização concomitante for indicada devido a hipocaliémia demonstrada devem ser usados com precaução e sob monitorização frequente dos níveis de potássio.

Lítio:

Foram notificados durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA aumentos reversíveis das concentrações séricas e toxicidade do lítio. O uso concomitante de diuréticos tiazidicos pode aumentar o risco de toxicidade por lítio e agravar o risco já aumentado de toxicidade do lítio quando associado aos inibidores da ECA. A utilização de perindopril com lítio não é recomendada, mas se a associação for necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitorização dos níveis séricos do lítio (ver 4.4)

Anti-inflamatórios não esteroides (AINE) incluindo aspirina > 3g/dia:

A administração de anti inflamatórios não esteroides pode reduzir o efeito anti-hipertensor dos inibidores da ECA. Para além disso, os AINE e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo no aumento do potássio sérico que pode resultar numa deterioração da função renal. Estes efeitos são, normalmente, reversíveis. Pode ocorrer raramente insuficiência renal aguda, especialmente em doentes com a função renal comprometida tal como nos doentes idosos ou desidratados.

Anti hipertensores e vasodilatadores:

A utilização concomitante destes medicamentos pode aumentar o efeito hipotensor do perindopril. A utilização concomitante de nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatadores pode reduzir ainda mais a pressão arterial.

Antidiabéticos:

Estudos epidemiológicos sugerem que a administração concomitante de inibidores da ACE e antidiabéticos (insulinas, hipoglicemiantes orais) pode aumentar o efeito hipoglicemiante com risco de hipoglicémia. A ocorrência deste efeito é mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e em doentes com insuficiência renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolitícos, betabloqueantes, nitratos:

O perindopril pode ser utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicilico (quando usado como trombolitico) outros tromboliticos, betabloquentes e /ou nitratos. Antidepressores triciclicos/antipsicóticos/anestésicos:

A utilização concomitante de certos anestésicos, antidepressores triciclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA pode provocar uma redução acrescida da pressão arterial (ver 4.4).

Simpaticomiméticos:

Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensores dos inibidores da ECA.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez:

COVERSYL não deve ser usado durante o primeiro trimestre da gravidez. Quando uma gravidez é planeada ou está confirmada, a transferência para um tratamento alternativo deve ser iniciada o mais cedo possível. Não foram realizados em humanos estudos controlados com inibidor da ECA, mas num número limitado de casos com exposição durante o primeiro trimestre não parece terem existido malformação consistente com fetotoxicidade humana, conforme abaixo descrito.

O perindopril está contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez.

A exposição prolongada a um inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicida humana (diminuição da função renal, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”).

Se a exposição ao perindopril tiver ocorrido a partir do segundo trimestre da gravidez, recomenda-se uma avaliação da função renal e do crânio, por ultra-sonografia.

Aleitamento:

Não se dispõe de dados sobre a excreção do perindopril no leite humano. Deste modo, não se recomenda a utilização de COVERSYL em mulheres que amamentam.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Durante a condução de veículos ou utilização de máquinas deve ser tido em consideração que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou cansaço.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os seguintes efeitos indesejáveis foram observados durante tratamentos com perindopril e classificados com a seguinte frequência:

Muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1000, <1/100); raros (>1/10000, < 1/1000); muito raros (<1/10000), incluindo comunicações isoladas. Perturbações do foro psiquiátrico:

Pouco frequentes: alterações do humor ou perturbações do sono Doenças do sistema nervoso:

Frequentes: dor de cabeça, tontura, vertigem, parestesia

Muito raro: confusão

Afecções oculares: Frequentes: distúrbios da visão

Afecções do ouvido e do labirinto: Frequentes: zumbidos

Cardiopatias e vasculopatias:

Frequentes: hipotensão e efeitos relacionados com hipotensão Muito raro: arritmia, angina de peito, enfarte do miocárdio e AVC, possivelmente secundário a excessiva hipotensão em doentes de alto risco (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Frequentes: tosse, dispneia Pouco frequentes: broncoespasmo Muito raro: pneumonia eosinofila, rinite

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: náuseas, vómitos, desconforto abdominal, disgeusia, dispepsia, diarreia, obstipação

Pouco frequentes: secura de boca

Muito raro: pancreatite

Afecções hepatobiliares:

Muito raros: hepatite citolítica ou colestática (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Frequentes: rash, prurido

Pouco frequentes: angioedema da face, extremidades, lábios, mucosas, língua, glote e/ou laringe, urticária (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Muito raros: eritema multiforme

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:

Frequentes: cãibras musculares.

Doenças renais e urinárias:

Pouco frequentes: insuficiência renal

Muito raros: falência renal aguda

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Pouco frequentes: impotência

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes: astenia Pouco frequentes: sudação

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Foram notificados raramente diminuição na hemoglobina e hematócrito, trombocitopenia, leucopenia/neutropenia e casos de agranulocitose ou panciotopenia. Em doentes com deficiência congénita de G-6PDH, foram notificados muito raramente casos de anemia hemolítica (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Exames complementares de diagnóstico:

Pode ocorrer, especialmente em presença de insuficiência renal, falência cardíaca grave e hipertensão renovascular, aumento dos valores da ureia sanguínea e da creatinina plasmática e hipercaliémia reversível com a descontinuação do tratamento. Foi notificado raramente aumento das enzimas hepáticas e da bilirubina.

Ensaios clínicos:

Durante o período aleatório do estudo EUROPA só foram recolhidos os eventos adversos graves. Poucos doentes sofreram eventos adversos graves: 16 (0,3%) dos 6122 doentes tratados com perindopril e 12 (0,2%) dos 6107 doentes tratados com placebo. Nos doentes tratados com perindopril, foi observada hipotensão em 6 doentes, angioedema em 3 doentes e paragem cardíaca súbita num doente. Foram excluídos mais doentes devido a tosse, hipotensão ou outra intolerância tratados com perindopril (6,0% (n=366)) do que com placebo (2,1% (n=129)).

4.9 Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no Homem são limitados. Os sintomas associados a uma sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, alterações electrolíticas, falência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, vertigens, ansiedade e tosse.

O tratamento recomendado para a sobredosagem é a administração por perfusão intravenosa de uma solução salina normal. Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição de choque. Se disponível, pode também ser considerado o tratamento por perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa. O perindopril pode ser removido da circulação geral por hemodiálise (ver 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”, doentes hemodialisados). Recomenda-se terapêutica pacemaker em caso de bradicardia resistente à terapia. Os sinais vitais, electrólitos no soro e concentrações de creatinina devem ser monitorizados permanentemente.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO COVERSYL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Código ATC:C09A A04

O perindopril é um inibidor do enzima que converte a angiotensina I em angiotensina II (Enzima de Conversão da Angiotensina – ECA). A enzima de conversão ou cinase é uma exopeptidase, que permite a conversão da angiotensina

1 na substância vasoconstritora, angiotensina II, provocando simultaneamente a degradação da substância vasodilatadora bradicinina num heptapéptido inactivo. A inibição da ECA resulta numa redução da angiotensina II no plasma, que conduz ao aumento da actividade da renina plasmática (por inibição do feedback negativo sobre a libertação de renina) e à redução da secreção de aldosterona. Uma vez que a ECA inactiva a bradicinina, a inibição da ECA também resulta numa actividade aumentada dos sistemas calicreíno-cinina circulantes e locais (activando também o sistema prostaglandina). É possível que este mecanismo contribua para a acção hipotensora dos inibidores da ECA e seja parcialmente responsável por alguns dos seus efeitos secundários (por ex.: a tosse).

O perindopril actua através do seu metabolito activo, o perindoprilato. Os outros metabolitos não exercem um efeito inibitório da actividade da ECA in vitro.

Hipertensão:

O perindopril é eficaz em todos os graus de hipertensão: ligeira, moderada, grave e observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica em decúbito e em posição ortostática.

O perindopril reduz a resistência vascular periférica, conduzindo à redução da pressão arterial. Consequentemente, o fluxo sanguíneo periférico aumenta, sem exercer efeito na frequência cardíaca.

Em regra o fluxo sanguíneo renal aumenta, enquanto que a taxa de filtração glomerular (TFG) se mantém, normalmente, inalterada.

A actividade anti-hipertensora é máxima entre 4 a 6 horas após uma dose única e mantém-se durante, pelo menos, 24 horas: os efeitos no vale são cerca de 87-100% dos efeitos máximos.

A descida da pressão arterial ocorre rapidamente. Nos doentes que respondem à terapêutica, a normalização é atingida ao fim de um mês e mantém-se sem ocorrência de taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não provoca efeito “rebound”. O perindopril reduz a hipertrofia ventricular esquerda.

No homem, foram confirmadas as propriedades vasodilatadoras do perindopril. Melhora a elasticidade dos grandes vasos arteriais e diminui o rácio média/lúmen das pequenas artérias.

Uma terapêutica adjuvante com um diurético tiazídico origina sinergia de tipo aditivo. A associação de um inibidor da ECA a uma tiazida também diminui o risco de hipocaliémia induzida pelo tratamento diurético.

Insuficiência cardíaca:

COVERSYL reduz o trabalho cardíaco por uma diminuição na pré e pós carga.

Os estudos realizados em doentes com insuficiência cardíaca demonstraram:

– diminuição das pressões de enchimento ventricular esquerda e direita,

– redução da resistência vascular periférica total,

– aumento do débito cardíaco e melhoria do índice cardíaco.

Foi demonstrado em estudos comparativos que a primeira administração de 2 mg de COVERSYL em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada não esteve associada a qualquer redução significativa da pressão arterial em comparação com o placebo.

Doentes com doença arterial coronária estável:

O estudo EUROPA foi um estudo clínico multicêntrico, internacional, aleatório, com dupla ocultação e controlado por placebo que teve uma duração de 4 anos.

Doze mil duzentos e dezoito (12218) doentes com idades superiores a 18 anos foram aleatorizados: para perindopril 8 mg (n=6110) ou placebo (n=6108).

A população em estudo apresentava doença arterial coronária sem evidência de sinais clínicos de insuficiência cardíaca (90% dos doentes tiveram um enfarte prévio do miocárdio e/ou uma revascularização coronária prévia). A maioria dos doentes recebeu a medicação em estudo além da terapêutica convencional incluindo inibidores plaquetários, agentes antidislipémicos e beta-bloqueadores.

O principal critério de eficácia foi o composto de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio não fatal e/ou paragem cardíaca com reanimação bem sucedida. O tratamento com perindopril 8 mg uma vez por dia resultou numa significativa redução absoluta no “endpoint” primário de 1,9%, (redução do risco relativo de 20%, 95%IC [9,4; 28,6] – p<0,001).

Em doentes com história de enfarte do miocárdio e/ou revascularização, foi observada uma redução absoluta de 2,2% correspondente a uma RRR de 22,4% (95%IC[12,0;31,6]-p<0,001) no “endpoint” primário em comparação com o placebo.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e a concentração plasmática máxima atinge-se em 1 hora. A biodisponibilidade é de 65 a 70 %.

Cerca de 20% da quantidade total de perindopril absorvido é transformado em perindoprilato, o metabolito activo. Além do perindoprilato activo o perindopril dá origem a cinco metabolitos, todos inactivos. O tempo de semi-vida plasmático do perindopril é de 1 hora. A concentração plasmática máxima do perindoprilato é atingida em 3 a 4 horas.

Como a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e portanto a sua biodisponibilidade, COVERSYL deve ser administrado por via oral, numa única toma diária, de manhã antes duma refeição.

O volume da distribuição é cerca de 0,2 l/kg para o perindoprilato livre. A ligação às proteínas é pouco importante, (a ligação do perindoprilato à enzima de conversão da angiotensina é inferior a 30%), mas está dependente da concentração plasmática.

O perindoprilato é eliminado por via urinária e a semi-vida da sua fracção livre é aproximadamente 3 a 5 horas. A dissociação da ligação do perindoprilato à enzima de conversão da angiotensina conduz a uma semi-vida de eliminação “efectiva” de 25 horas, conduzindo ao estado estacionário em 4 dias.

Não se observou acumulação do perindopril após administração repetida.

A eliminação do perindoprilato está diminuída nos indivíduos idosos, nos doentes com insuficiência cardíaca ou insuficiência renal. O ajustamento posológico em doentes com insuficiência renal é desejável em função do grau de insuficiência renal (depuração da creatinina).

A depuração do perindoprilato por diálise é de 70 ml/mn.

A cinética do perindopril é modificada em doentes com cirrose: a depuração hepática da molécula original é reduzida para metade. Contudo a quantidade de perindoprilato formado não é reduzida e, deste modo, não é necessário ajustamento posológico (ver também secções 4.2 “Posologia e modo de administração” e 4.4 ” Advertências e precauções especiais de utilização”).

5.3 Dados de Segurança Pré-Clínica

Em estudos de toxicidade crónica oral (ratos e macacos), o órgão atingido é o rim, com alterações reversíveis.

Em estudos in vitro e in vivo não foi observada mutagenicidade.

Os estudos de toxicidade reprodutiva (ratinhos, ratos, coelhos e macacos) não demonstraram sinais de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, os inibidores da ECA, enquanto classe, têm demonstrado provocar efeitos adversos no desenvolvimento fetal, provocando morte fetal e efeitos congénitos em roedores e coelhos: foram observadas lesões renais e um aumento na mortalidade peri e pós natal.

Não se observou carcinogenicidade em estudos a longo termo, em ratos e ratinhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO COVERSYL

6.1 Lista dos Excipientes

COVERSYL 4 mg: Celulose microcristalina, lactose, sílica coloidal hidrófoba, estearato de magnésio, laca alumínica do complexo de cobre clorofilina.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade 2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar abaixo de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Caixas de 14, 30 e 60 comprimidos doseados a 4 mg em blisters PVC/alumínio

6.6 Instruções de utilização, manipulação e eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
SERVIER PORTUGAL, Especialidades Farmacêuticas, L.da

Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069 – 133 LISBOA

8.NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

COVERSYL 4 mg caixas de 14 comprimidos – 4345781 COVERSYL 4 mg caixas de 30 comprimidos – 8760421

COVERSYL 4 mg caixas de 60 comprimidos – 4345880

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29-10-1990

Data da última renovação: 29-10-2000

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

09-02-2006.

Etiquetas coversyl, hipotensão, insuficiência renal, Perindopril, Precauções especiais de utilização, pressão arterial

Hidroclorotiazida Valsartan

CARACTERÍSTICAS DO Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg

1. Nome do medicamento

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

2.Composição qualitativa e quantitativa do Co-Diovan

Um comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica do Co-Diovan

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película cor-de-rosa, ovalóide, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “HIL” na outra face.

4.Informações clínicas do Co-Diovan

4.1.Indicações terapêuticas Tratamento da hipertensão essencial.

A associação de dose fixa de Co-Diovan 320mg/12,5 mg (valsartan 320 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicada em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan em monoterapia.

4.2.Posologia e modo de administração do Co-Diovan

A dose recomendada de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é de um comprimido revestido por película por dia. A titulação individual da dose com os componentes é recomendada. Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança directa da monoterapia para a associação de dose fixa.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan 320 mg em monoterapia após 4-8 semanas (ver secção 5.1).

O efeito anti-hipertensivo máximo de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é observado em 4 a 8 semanas.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser tomado com líquidos.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração de creatinina> 30ml/min).

Insuficiência hepática

Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sem colestase, a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg. Assim, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado nestes doentes.

Idosos

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode se utilizado independentemente da idade do doente.

Crianças e adolescentes (< 18 anos)

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

4.3.Contra-indicações

Hipersensibilidade a valsartan, a hidroclorotiazida, a outros fármacos derivados das sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes.

Segundo e terceiro trimestre de gravidez e aleitamento (ver secção 4.4 e 4.6).

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.

Insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30miymin), anúria e doentes sob diálise.

Hipocaliemia refractária, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. 4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Alterações dos electrólitos séricos

O uso concomitante de suplementos do potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com precaução. Foi referida hipocaliemia sob tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida. Recomenda-se a monitorização frequente do potássio sérico.

O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado a hiponatremia e alcalose hipoclorémica. As tiazidas, incluindo hidroclorotiazida, aumentam a excreção urinária de magnésio, podendo provocar hipomagnesemia. A excreção do cálcio sofre uma redução por acção dos diuréticos tiazídicos. Este efeito pode provocar hipercalcemia.

Deve ser efectuada determinação periódica dos electrólitos séricos a intervalos apropriados.

Doentes com depleção de sódio e/ou do volume

Os doentes tratados com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, devem ser monitorizados para despiste de sinais clínicos de desequilíbrio de líquidos ou de electrólitos. Os sinais de desequilíbrio de líquidos ou de electrólitos incluem xerostomia, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores ou cãibras musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrointestinais tais como náuseas ou vómitos.

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, tais como os doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, poderá ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapia com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg. A depleção de electrólitos e/ou volume devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento com Co-Diovan 320mg/12,5 mg.

Doentes com insuficiência cardíaca crónica grave ou outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Nos doentes cuja função renal pode depender da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, nos doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda. A utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes com insuficiência cardíaca grave não foi determinada. Assim, não é de excluir que devido à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona o Co-Diovan 320mg/12,5 mg possa também ser associado a compromisso da função renal. Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado nestes doentes.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal com uma depuração de creatinina> 30 ml/min (ver secção 4.3).

É recomendável a monitorização periódica dos níveis de potássio sérico, creatinina e ácido úrico, quando o Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é utilizado em doentes com insuficiência renal.

Transplante renal

Não existe actualmente experiência sobre segurança na utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes recentemente submetidos a transplante renal.

Estenose da artéria renal

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado no tratamento da hipertensão em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial de rim solitário, uma vez que a ureia plasmática e a creatinina sérica podem aumentar nestes doentes.

Hiperaldosteronismo primário

Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg dado que o seu sistema renina-angiotensina é afectado pela doença primária.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Recomenda-se especial cuidado na utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes com estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica. Insuficiência hepática.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.2)

Lúpus eritematoso sistémico

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou activam o lúpus eritematoso sistémico.

Diferenças étnicas

O valsartan é menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que em doentes não negros, possivelmente devido à maior prevalência de níveis baixos de renina na população hipertensa negra.

Outras alterações metabólicas

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico.

Gravidez

A terapêutica com Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAII) não deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensivas alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com ARAII deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

Gerais

Deve ter-se cuidado em doentes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade a outros agentes bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

As reacções de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Outros agentes anti-hipertensivos: Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode aumentar o efeito hipotensivo de outros agentes anti-hipertensivos.

Lítio: têm sido referidos aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a utilização concomitante de lítio, inibidores da ECA e/ou diuréticos tiazídicos incluindo a hidroclorotiazida. Não há experiência sobre a utilização concomitante de valsartan e lítio. Por este facto, recomenda-se a monitorização das concentrações séricas de lítio durante a utilização concomitante de lítio e Co-Diovan 320 mg/12,5 mg.

Medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio ou induzir hipercaliemia: a utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (por exemplo, inibidores da ECA, heparina, ciclosporina) deve ser efectuado com precaução e acompanhado de monitorização frequente dos níveis de potássio (ver secção 4.4).

As interacções medicamentosas potenciais que se seguem podem ocorrer devido à presença do componente tiazida de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg:

Medicamentos associados a perda de potássio e hipocaliemia (ex. diuréticos caliuréticos, corticosteróides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico e salicilatos). Se estes medicamentos forem prescritos juntamente com a associação hidroclorotiazida-valsartan é aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio. Estes medicamentos podem potenciar o efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico (ver secção 4.4).

Medicamentos afectados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico e ECG quando Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é administrado com fármacos afectados pelas alterações do potássio sérico (ex. Glicosidos digitálicos, antiarrítmicos) e os seguintes fármacos indutores de torsade de pointes (que incluem alguns antiarrítmicos), sendo a hipocaliemia um factor de predisposição para torsade de pointes.

Classe Ia antiarrítmicos (e.g. quinidina, hidroquinidina, disopiramida) Classe III antiarrítmicos (e.g. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) Alguns antipsicóticos: (ex. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol))

Outros: (ex. bepridil, cisaprida, difemanila, eritromicina i.v., halofantrina, cetanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina intravenosa ( i.v.).

Glicosidos digitálicos: podem ocorrer, como efeitos indesejáveis, hipocaliemia ou hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos.

Sais de cálcio e vitamina D: a utilização concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico.

Fármacos antidiabéticos (fármacos orais e insulina): pode ser necessário o ajuste da dose do medicamento anti-diabético.

Bloqueadores beta e diazóxido: a utilização concomitante de diuréticos tiazídicos com bloqueadores beta pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

Medicamentos usados no tratamento de gota (probenecida, sulfinpirazona e alopurinol): pode ser necessário o ajuste posológico da medicação uricosúrica uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfinpirazona. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência de reacções de hipersensibilidade ao alopurinol.

Agentes anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno): a biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos, devido a uma redução da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.

Aminas pressoras (ex. noradrenalina, adrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído.

Amantadina: as tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o risco de efeitos indesejáveis causados pela amantadina.

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída na presença de resinas permutadoras de aniões.

Agentes citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato): as tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Fármacos anti-inflamatórios não esteróides: quando antagonistas da angiotensina II são administrados em simultâneo com agentes anti-inflamatórios não esteróides (ex. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico> 3g/dia e AINEs não selectivos), pode verificar-se redução do efeito anihipertensivo. Além disso, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode conduzir a um aumento do risco de deterioração da função renal e ao aumento do potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como hidratação adequada do doente.

Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (ex. tubocurarina): os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a acção dos derivados do curare.

Ciclosporina: o tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações tipo gota.

Tetraciclinas: a administração concomitante de tetraciclinas e diuréticos tiazídicos aumenta o risco de aumento da ureia induzido pelas tetraciclinas. Esta interacção, provavelmente, não se aplica à doxiciclina.

Álcool, anestésicos e sedativos: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática.

Metildopa: têm sido relatados casos pontuais de anemia hemolítica ocorridos em doentes com o uso concomitante de metildopa e hidroclorotiazida.

4.6. Gravidez e aleitamento

A utilização de Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAIIs é contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.3 e 4.4.)

Os dados epidemiológicos respeitantes ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existirem dados epidemiológicos controlados sobre o risco com ARAIIs, podem existir riscos semelhantes nesta classe de medicamentos. A menos que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa.

Sabe-se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade (compromisso da função renal, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia); ver também secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”. Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultra-sons. Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver secção 4.3. e 4.4).

Desconhece-se se o valsartan é excretado no leite humano. O valsartan foi excretado no leite de ratos fêmeas lactantes. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Assim, não se recomenda a utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em mães a amamentar (ver Secção 4.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou alteração da capacidade de concentração.

4.8. Efeitos indesejáveis
Associação de dose fixa

As reacções adversas relatadas nos estudos clínicos e que ocorrem mais frequentemente com valsartan mais hidroclorotiazida do que com placebo ou de relatos individuais são apresentadas abaixo de acordo com as classes de sistemas de órgãos. Reacções adversas que se sabe ocorrerem com cada componente administrado individualmente, mas que não foram observadas nos estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg.

As reacções adversas foram classificadas utilizando a convenção de frequência MedDRA: muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000 <1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidas (não podem ser calculadas com base na informação disponível).

Informação adicional sobre os componentes individuais:

Os efeitos indesejáveis anteriormente descritos com um dos componentes individuais podem ser potenciais efeitos indesejáveis com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg mesmo se não observados nos estudos clínicos com este medicamento.

Valsartan

Pouco frequentes: astenia, dores nas costas, conjuntivite, depressão, epistaxe, insónia, cãibras, sinusite, vertigens. Raros: neuralgia

Muito raros: artralgia, gastroenterite

Os dados pós-comercialização revelaram casos raros de angioedema, erupção cutânea, prurido e outras reacções alérgicas incluindo doença do soro e vasculite, casos muito raros de insuficiência renal; nalguns casos, observou-se intensificação temporária da insuficiência renal pré-existente.

Foram descritas elevações ocasionais dos valores da função hepática em doentes tratados com valsartan.

Hidroclorotiazida

Os efeitos indesejáveis que se seguem ocorreram em doentes tratados em monoterapia com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, frequentemente em doses mais elevadas do que aquelas contidas no Co-Diovan.

Frequentes: urticária e outras formas de erupção cutânea, perda do apetite, náuseas ligeiras e vómitos, hipotensão ortostática e impotência.

Raros: fotossensibilização, obstipação, diarreia e desconforto gastrointestinal, colestase intrahepática ou icterícia, arritmias cardíacas, cefaleias, tonturas ou sensação de cabeça leve, perturbações do sono, depressão, parestesias, alterações da visão, trombocitopenia, por vezes acompanhada de púrpura.

Muito raros: vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica, reacções do tipo lúpus eritematoso cutâneo, reactivação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica, reacções de hipersensibilidade, dificuldades respiratórias incluindo pneumonite e edema pulmonar.

Perturbações metabólicas e dos electrólitos: ver Secção 4.4

4.9.Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada que pode conduzir a depressão dos níveis de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Adicionalmente, poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas devido a sobredosagem com o componente hidroclorotiazida: náuseas, sonolência, hipovolemia e alterações electrolíticas associadas a arritmias cardíacas e espasmos musculares.

Terapêutica

As medidas terapêuticas dependem da altura da ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas, sendo a estabilização da situação circulatória de primordial importância.

Deve ser dada ao doente uma quantidade suficiente de carvão activado. Em caso de hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, devendo proceder-se rapidamente à suplementação de sal e do volume.

Valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise, devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas; em contrapartida, é possível depurar a hidroclorotiazida através de diálise.

5.Propriedades farmacológicas do Co-Diovan

5.1.Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II e diuréticos, valsartan e hidroclorotiazida: código ATC: C09D A03.

Valsartan

Valsartan é um antagonista específico, oralmente activo, do receptor de angiotensina II

(Ang II). Actua selectivamente sobre o subtipo ATI do receptor, responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio dos receptores ATI com valsartan pode estimular os receptores AT2 não bloqueados, que parecem contrabalançar o efeito dos receptores ATI. Valsartan não apresenta qualquer actividade agonista parcial no receptor ATI e possui uma afinidade para o receptor ATI (cerca de 20 000 vezes) superior à afinidade para o receptor AT2.

Valsartan não inibe a ECA, também conhecida como quininase II, que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Não se espera qualquer potenciação dos efeitos adversos relacionados com a bradiquinina.

Nos estudos clínicos em que se procedeu à comparação de valsartan com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com antecedentes de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e 19,0 % dos tratados com um diurético tiazídico apresentaram tosse, comparativamente com 68,5% dos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p <0,05). Valsartan não se liga nem bloqueia receptores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartan em doentes com hipertensão resulta numa redução da pressão arterial sem afectar a frequência cardíaca.

Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-hipertensiva ocorre em 2 horas e a redução do pico da pressão arterial é atingida em 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste durante mais de 24 horas após a administração. Durante a administração reiterada, a redução máxima da pressão arterial com qualquer das doses é, geralmente, obtida em 4-8 semanas sendo mantida durante o tratamento prolongado. Quando associada à hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

Hidroclorotiazida

O local de acção dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distai renal. Foi demonstrado que existe um receptor de elevada afinidade no córtex renal, como local de ligação principal para a acção diurética da tiazida e inibição do transporte de NaCI (cloreto de sódio) no túbulo contornado distai. O mecanismo de acção das tiazidas processa-se por inibição do co-transporte de Na+CI-, talvez competindo para o local de ligação do Cl-, afectando assim os mecanismos de reabsorção dos electrólitos: – directamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e, indirectamente, pela redução do volume plasmático por esta acção diurética, com aumentos consequentes da actividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, pelo que com administração concomitante de valsartan, a redução do potássio sérico é menos acentuada, conforme constatado com hidroclorotiazida em monoterapia.

Valsartan / hidroclorotiazida

Um ensaio multicêntrico, randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos demonstrou uma normalização da pressão arterial (definida como PA diastólica na zona de vale >90 mmHg) com Co-Diovan 80 mg/12,5 mg em 42,6% de doentes (sem resposta à hidroclorotiazida) no final do ensaio. Um segundo ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos, demonstrou que a associação fixa de valsartan 160 mg com HCTZ (hidroclorotiazida) 12,5 mg ou 25 mg melhorou o controlo da pressão arterial numa proporção mais elevada de doentes do que em monoterapia com valsartan 160 mg. Para além disso, a associação fixa com HCTZ 25 mg foi significativamente mais eficaz do que associação fixa com uma dose inferior de HCTZ. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: valsartan 160 mg: 49 %; valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg: 61.7 %; valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg: 68 %.

Um outro ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos em doentes não controlados adequadamente com valsartan 320 mg em monoterapia demonstrou que as associações fixas de valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg e 320 mg/12,5 mg foram mais eficazes do que valsartan 320 mg. Observaram-se as seguintes taxas de resposta: valsartan 320 mg: 52.7 %; valsartan 320 mg + HCTZ 12,5 mg: 68.8%; valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg: 74.9 %. Uma análise adicional revelou que os doentes mais graves (MSDBP valores inicias > lOOmmHg) atingiram taxas mais elevadas de resposta com valsartan 320 mg/HCTZ 25 mg (69.2%) comparativamente com valsartan 320 mg/HCTZ 12,5 mg (56.1%).

Um ensaio multifactorial, randomizado, sob dupla ocultação, comparou várias associações de dosagens de valsartan e HCTZ com os respectivos componentes e placebo. Foram observadas as seguintes reduções MSSBP/MSDBP: -24,7/16.6 mmHg para valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg; -21,7/-15,0 mmHg para valsartan/HCTZ 320 mg/12,5 mg; -20,3/-15,2 mmHg for valsartan/HCTZ 160 mg/12,5 mg. Verificou-se hipocaliemia dependente da dose em ensaios clínicos controlados com valsartan + HCTZ. A hipocalemia ocorreu mais frequentemente em doentes que receberam 25 mg de HCTZ do que nos que receberam 12,5 mg de HCTZ. Foram reportadas reacções ortostáticas dependentes da dose em < 1 % dos doentes tratados cm uma associação de valsartan+ HCTZ. Foi relatado um aumento da frequência de “tonturas” dependente da dose em doentes tratados com doses que variaram entre valsartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg até valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg. Num ensaio não controlado em que o Co-Diovan 160 mg/25 mg foi administrado durante 4 semanas a doentes não adequadamente controlados com valsartan 160 mg e HCTZ 12,5 mg, o colesterol total aumentou de 209 para 220 mg/dl.

Os efeitos benéficos do valsartan em associação com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são actualmente desconhecidos. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular. Estão a decorrer estudos para investigar os efeitos de valsartan e da associação de valsartan com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

5.2. Propriedades farmacocinéticas Valsartan

A absorção de valsartan após a administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida possa ter grandes variações. A biodisponibilidade média absoluta de valsartan é de 23 %. O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t¹/2 a <1 h e t¹/2 p aproximadamente de 9 horas).

A farmacocinética de valsartan é linear no intervalo de doses testado. Na administração repetida, não se observam alterações na cinética de valsartan, verificando-se uma pequena acumulação com a administração única diária. Obtiveram-se concentrações plasmáticas semelhantes no homem e na mulher.

O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97 %), principalmente à albumina sérica. O volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 17 litros. A depuração plasmática é cerca de 2 l/h. O valsartan é principalmente eliminado como composto inalterado na bílis e na urina. À velocidade normal de filtração glomerular (120 ml/min), a depuração renal perfaz cerca de 30 % da depuração plasmática total. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10 % da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inactivo. Após administração oral, 83 % da dose é excretada nas fezes e 13 % na urina, principalmente sob a forma de composto inalterado.

Quando valsartan é administrado com os alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartan sofre uma redução de 48 %, embora aproximadamente a partir das 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartan sejam semelhantes nos grupos pós-prandial e em jejum.

Esta redução da AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa do efeito terapêutico.

Hidroclorotiazida

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (tmax de aproximadamente 2 horas), com características de absorção semelhantes tanto para as formulações da suspensão como para as de comprimidos. As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas por uma função de degradação biexponencial, com uma semi-vida terminal de 6-15 horas.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos. Não se observam quaisquer alterações na cinética de hidroclorotiazida com a administração reiterada, registando-se uma acumulação mínima com a administração única diária. O volume de distribuição aparente é 4-8 L/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente em 1,8 vezes o nível plasmático.

A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 60-80% após a administração oral, sendo> 95 % da dose absorvida excretada na urina, sob a forma de composto inalterado.

A administração concomitante com alimentos tem revelado aumentar e, simultaneamente, diminuir a disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida, quando comparada com a administração em jejum. A magnitude destes efeitos é reduzida e de pequena relevância clínica.

Valsartan/hidroclorotiazida

A disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida sofre uma redução de cerca de 30%, quando co-administrada com valsartan. A cinética de valsartan não é afectada, de modo acentuado, pela co-administração de hidroclorotiazida. Esta interacção observada não tem impacto no uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos demonstraram um efeito anti-hipertensivo evidente, superior ao obtido com qualquer dos fármacos administrados em monoterapia, ou com o placebo.

Populações especiais

Idosos

Nalguns doentes idosos foi observada uma exposição sistémica ao valsartan ligeiramente mais elevada do que nos doentes jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida é reduzida tanto em idosos saudáveis como hipertensos comparativamente com voluntários jovens saudáveis.

Insuficiência renal

Na dose recomendada de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não é necessário proceder a um ajuste posológico em doentes com uma depuração da creatinina igual a 30-70 ml/min. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) e nos doentes submetidos a diálise, não existem disponíveis dados relativos a Co-Diovan.

O valsartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, não sendo possível proceder à sua remoção por diálise, enquanto a depuração da hidroclorotiazida é conseguida através de diálise.

A depuração renal de hidroclorotiazida é composta por filtração passiva e secreção activa no túbulo renal. Conforme seria de esperar com um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética de hidroclorotiazida (ver Secção 4.3).

Insuficiência hepática

Num estudo farmacocinético realizado em doentes com disfunção hepática ligeira (n=6) a moderada (n = 5), a exposição a valsartan sofreu um aumento de aproximadamente duas vezes quando comparada com a obtida nos voluntários saudáveis. Assim, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.2). Não há dados disponíveis sobre a utilização de valsartan em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.3).

A doença hepática não afecta significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade potencial da associação valsartan + hidroclorotiazida após a administração oral foi investigada no rato e saguim, em estudos com uma duração até seis meses. Não se obtiveram quaisquer dados passíveis de excluir a utilização de doses terapêuticas no ser humano.

As alterações produzidas pela associação terapêutica nos estudos de toxicidade crónica deverão ter sido causadas pelo componente valsartan.

O rim constitui o órgão-alvo da toxicologia, sendo a reacção mais acentuada no saguim do que no rato. A associação produziu lesões renais (nefropatia com basofilia tubular, aumentos da ureia plasmática, da creatinina plasmática e do potássio sérico, aumentos do volume urinário e dos electrólitos urinários a partir de 30 mg/kg/dia de valsartan + 9 mg/kg/dia de hidroclorotiazida no rato e 10 + 3 mg/kg/dia no saguim), provavelmente devido a alteração da hemodinâmica renal.

Doses elevadas da associação terapêutica valsartan + hidroclorotiazida provocaram reduções dos índices de eritrócitos (contagem de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/dia no rato e 30 + 9 mg/kg/dia no saguim).

No saguim, observaram-se lesões na mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/dia).

A associação terapêutica produziu ainda, no rim, hiperplasia das arteríolas aferentes (nas doses de 600 + 188 mg/kg/dia no rato e a partir de 30 + 9 mg/kg/dia no saguim).

Os efeitos supracitados devem-se aparentemente aos efeitos farmacológicos de doses elevadas de valsartan (bloqueio da inibição, induzida pela angiotensina II, da libertação de renina, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo igualmente com outros inibidores da ECA. Estes resultados não se revestem, aparentemente, de relevância para a utilização de doses terapêuticas de valsartan em seres humanos.

A associação valsartan + hidroclorotiazida não foi testada quanto a mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade, dado não existirem indícios de interacção entre as duas substâncias. Estes testes foram, contudo, realizados separadamente com valsartan e hidroclorotiazida, não se observando quaisquer sinais de mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade.

6.Informações farmacêuticas do Co-Diovan

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina Sílica. Coloidal anidra Crospovidona Estearato de magnésio

Revestimento: Hipromelose Macrogol 4000 Talco

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3.Prazo de validade

2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC/alu

7, 14, 28, 56, 98 e 280 comprimidos revestidos por película

Blisters destacáveis para dose unitária de PVC//PVDC/alu 56×1, 98×1, 280×1 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7.Titular da autorização de introdução no mercado

Novartis Farma-Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Tel.: 21 000 88 00 Fax: 21 000 88 06

8.Números de autorização de introdução no mercado

5072400 – Embalagem de 14 comprimidos 5072418 – Embalagem de 56 comprimidos

5072426 – Embalagem de 280 comprimidos em blister de dose unitária (280×1)

9. Data da primeira autorização/renovação da autorização de introdução no mercado

5 de Dezembro de 2007

10.Data da revisão do texto

Etiquetas co-diovan, Efeitos Indesejáveis, Hidroclorotiazida, insuficiência renal, pressão arterial, Valsartan

Risperidona

CARACTERÍSTICAS DO RISPERDAL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO RISPERDAL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
RISPERDAL

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

RISPERDAL 0,25 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 0,5 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 1 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 2 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 3 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 4 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 6 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 1 mg/ml solução oral
RISPERDAL QUICKLET 0,5 mg comprimido orodispersível
RISPERDAL QUICKLET 1 mg comprimido orodispersível
RISPERDAL QUICKLET 2 mg comprimido orodispersível

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO RISPERDAL
Comprimidos revestidos:
Cada comprimido contém 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg e 6 mg de risperidona.

Excipientes(s):
Lactose – 45,5 mg (Risperdal 0,25 mg comprimidos revestidos)
91 mg (Risperdal 0,5 mg comprimidos revestidos)
131 mg (Risperdal 1 mg comprimidos revestidos)
130 mg (RisperdaL 2 mg comprimidos revestidos)
195 mg (Risperdal 3 mg comprimidos revestidos)
260 mg (Risperdal 4 mg comprimidos revestidos)
114,6 mg (Risperdal 6 mg comprimidos revestidos)
Corante amarelo sunset (E110) – 0,05 mg (Risperdal 2 mg comprimidos revestidos) 0,01 mg (Risperdal 6 mg comprimidos revestidos)

Solução oral:
A solução oral contém 1 mg de risperidona em 1 ml. Comprimidos orodispersíveis:
Cada comprimido orodispersível contém 0.5 mg, 1.0 mg e 2.0 mg de risperidona. Excipientes(s):
Aspartamo – 0,25 mg (RISPERDAL QUICKLET 0,5 mg comprimido orodispersível)
0,5 mg (RISPERDAL QUICKLET 1 mg comprimido orodispersível) 1 mg (RISPERDAL QUICKLET 0,5 mg comprimido orodispersível)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO RISPERDAL
Comprimidos revestidos.
Solução oral.
Comprimidos orodispersíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO RISPERDAL
4.1. Indicações Terapêuticas
RISPERDAL está indicado para o tratamento de uma grande variedade de doentes com esquizofrenia, incluindo primeiro episódio, exacerbação aguda de esquizofrenia, esquizofrenia crónica e outras situações psicóticas, nas quais sejam dominantes os sintomas positivos (tais como, alucinações, ideias delirantes, perturbações do pensamento, hostilidade, desconfiança) e/ou os sintomas negativos (tais como, embotamento afectivo, isolamento social, pobreza de discurso). RISPERDAL alivia os sintomas afectivos (tais como depressão, sentimentos de culpa, ansiedade) associados com a esquizofrenia.
RISPERDAL também é eficaz na manutenção da melhoria clínica durante tratamento prolongado em doentes que mostraram uma resposta inicial ao tratamento.

RISPERDAL está indicado para o tratamento de perturbações comportamentais graves em doentes com demência cujos sintomas, tais como agressividade (violência física e verbal), perturbações da actividade motora (agitação, deambulação) ou sintomas psicóticos proeminentes e conduzem ao sofrimento, incapacidade, perigo potencial ou auto-flagelação do doente.

RISPERDAL está indicado no tratamento da mania na doença bipolar. Estes episódios são caracterizados por sintomas tais como humor exagerado, expansivo ou irritabilidade, sentimentos excessivamente “elevados” ou eufóricos, demasiada autoestima, diminuição da necessidade de dormir, conversação forçada, pensamentos rápidos, distracção, ou julgamentos deficientes, incluindo comportamentos disruptivos ou agressivos.
RISPERDAL está indicado para o tratamento de alterações de conduta e de outras perturbações de comportamento em crianças, adolescentes e adultos subdesenvolvidos intelectualmente, com atraso mental ou QI médio que apresentam comportamentos agressivos ou anti-sociais proeminentes, como por exemplo, agressividade, impulsividade e comportamentos auto-ofensivos. RISPERDAL é também eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante a continuação do tratamento de crianças e adolescentes que revelem uma resposta inicial ao tratamento.

RISPERDAL também está indicado para o tratamento do autismo em crianças e adolescentes.

4.2. Posologia e modo de administração

RISPERDAL pode ser administrado em comprimidos, comprimidos orodispersíveis ou em solução oral. O comprimido orodispersível deve ser colocado na língua. A desintegração inicia-se na cavidade oral, em segundos, e pode ser subsequentemente engolido, com ou sem água. 4.2.a. Esquizofrenia

Mudança de outros antipsicóticos
Quando for clinicamente conveniente recomenda-se a interrupção gradual do tratamento prévio enquanto se inicia a terapêutica com RISPERDAL. Da mesma forma, se considerado clinicamente adequado, quando se muda o tratamento em doentes previamente tratados com antipsicóticos “retard”, a terapêutica com RISPERDAL deve ser iniciada em substituição da injecção seguinte.
Periodicamente, deve ser reavaliada a necessidade em prosseguir a administração de medicamentos antiparkinsónicos.

Adultos
RISPERDAL pode ser administrado uma ou duas vezes por dia. Os doentes devem iniciar o tratamento com RISPERDAL com 2 mg por dia. A dose pode ser aumentada no segundo dia até 4 mg. A partir de então a dose deve manter-se inalterada, ou se necessário, posteriormente, proceder a ajustes individuais. A maioria dos doentes beneficiará da administração de doses diárias entre 4 e 6 mg. Em alguns doentes, pode ser adequada uma fase de titulação mais lenta e doses iniciais e de manutenção mais baixas.
Doses superiores a 10 mg por dia, não demonstraram eficácia adicional em relação a doses mais baixas, e podem causar sintomas extrapiramidais.
A segurança de doses superiores a 16 mg por dia não foi ainda totalmente avaliada, razão pela qual, não se recomenda a sua administração.
Quando for necessário sedar o doente, pode associar-se uma benzodiazepina à administração de RISPERDAL®.

Idosos
Recomenda-se o início do tratamento com doses de 0.5 mg, duas vezes por dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente com aumentos de 0.5 mg, duas vezes por dia, até 1 a 2 mg, duas vezes por dia. RISPERDAL é bem tolerado nos doentes idosos.

Crianças
Em crianças com menos de 15 anos de idade não existe experiência clínica no tratamento da esquizofrenia.

4.2.b. Perturbações no comportamento em doentes com demência

Recomenda-se uma dose inicial de 0.25 mg, duas vezes por dia. Se necessário, esta dose pode ser ajustada individualmente com aumentos de 0.25 mg, duas vezes por dia, e com uma frequência não superior a dias alternados. Na maioria dos doentes, a dose óptima é 0.5 mg, duas vezes por dia. No entanto, alguns doentes podem beneficiar de doses até 1 mg, duas vezes por dia.
Uma vez atingida a dose óptima, pode considerar-se a administração de uma dose única diária. À semelhança do que se passa com outros tratamentos sintomáticos, o uso continuado de RISPERDAL, deve ser avaliado periodicamente.

4.2.c. Mania bipolar

Adultos

RISPERDAL deve ser administrado uma vez por dia, com uma dose inicial de 2 ou 3 mg. Devem ser realizados ajustes de dose, sempre que indicados, em intervalos de não menos que 24 horas e com incrementos de dose de 1 mg por dia. Foi demonstrada eficácia com doses flexíveis e num intervalo de 1 a 6 mg, por dia. À semelhança do que se passa com outros tratamentos sintomáticos, o uso continuado de RISPERDAL, deve ser avaliado e justificado periodicamente.

Crianças

Em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não existe experiência clínica no tratamento da mania bipolar.
4.2.d. Alterações de conduta e outras perturbações de comportamento Doentes com mais de 50 kg de peso
Recomenda-se uma dose inicial de 0.5 mg/dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente por aumentos de 0.5 mg, uma vez por dia, com uma frequência não superior a dias alternados, se necessário.
A dose óptima na maioria dos doentes é de 1 mg, por dia. No entanto, alguns doentes podem beneficiar de uma dose de 0.5 mg, uma vez por dia, enquanto que outros podem beneficiar de 1.5 mg, uma vez por dia, se necessário.
Doentes com menos de 50 kg de peso
Recomenda-se uma dose inicial de 0.25 mg/dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente com aumentos de 0.25 mg, uma vez por dia, com uma frequência não superior a dias alternados.
A dose óptima na maioria dos doentes é de 0.5 mg, por dia. No entanto, alguns doentes podem beneficiar de uma dose de 0.25 mg, uma vez por dia, enquanto que outros podem beneficiar de 0.75 mg, uma vez por dia.
À semelhança do que se passa com outros tratamentos sintomáticos, o uso continuado
de RISPERDAL®, deve ser avaliado periodicamente.
Não existe experiência em crianças com menos de 5 anos de idade.

4.2.e. Doença Renal e Hepática

Os doentes com comprometimento da função renal têm menor capacidade de eliminar a fracção antipsicótica activa, em detrimento de adultos saudáveis. Os doentes com comprometimento da função hepática apresentam concentrações plasmáticas aumentadas da fracção livre da risperidona.

Independentemente da indicação terapêutica, as doses utilizadas em doentes com insuficiência renal ou hepática, devem ser reduzidas a metade das doses recomendadas tanto no início do tratamento, como na terapêutica subsequente, e o escalonamento de doses deve proceder-se de forma mais lenta.
RISPERDAL deve ser utilizado com precaução nestes grupos de doentes.

4.2.f. Autismo
A dose de RISPERDAL deve ser individualizada de acordo com as necessidades e respostas do doente. O tratamento deve ser iniciado com 0.25 mg/dia para doentes com peso inferior a 20 kg e com 0.50 mg/dia, para doentes com peso superior a 20 Kg. Ao 4° dia de tratamento, a dose pode ser aumentada até 0.5 mg/dia, para doentes com peso inferior a 20 kg e até 1 mg/dia, para doentes com peso superior a 20 Kg. Esta dose deve ser mantida até à avaliação da resposta, o que ocorrerá aproximadamente ao 14° dia. Aumentos adicionais de dose apenas deverão ser considerados para doentes que não atinjam resposta clínica suficiente. O aumento da dose deve ser feito com intervalos superiores a duas semanas, em incrementos de 0.25 mg/dia para doentes com peso inferior a 20 kg ou de 0.5 mg/dia para doentes com peso superior a 20 kg.

Nos estudos clínicos, a dose máxima estudada não excedeu a dose diária total de 1.5 mg para doentes com peso inferior a 20 kg, de 2.5 mg para doentes com mais de 20 kg e de 3.5 mg para doentes com peso superior a 45 kg.
RISPERDAL pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.

Doentes que manifestem sonolência poderão beneficiar, passando para uma administração diária, à noite, ou para uma administração duas vezes ao dia. Uma vez atingida resposta clínica suficiente e mantida, deverá ser considerada a redução gradual da dose, com o objectivo de atingir o melhor equilíbro entre a eficácia e a segurança.
Não existe experiência em crianças menores de 5 anos de idade.

4.3. Contra-indicações

RISPERDAL está contra-indicado em doentes com conhecida hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Doentes idosos com demência
Incidência de mortalidade
Numa metanálise de 17 estudos clínicos controlados, verificou-se que doentes idosos com demência tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo RISPERDAL, apresentaram um aumento da mortalidade, quando comparados com o grupo tratado com placebo. Nesta população, e em estudos controlados com placebo, a incidência de mortalidade no grupo tratado com RISPERDAL foi de 4.0%, comparada com 3.1% no grupo de doentes tratado com placebo. A média de idades dos doentes que morreram foi de 86 anos (limites: 67-100).

Uso concomitante de Furosemida

Nos estudos clínicos controlados com placebo, realizados em doentes idosos com demência, foi observada uma incidência superior da mortalidade em doentes tratados concomitantemente com furosemida e risperidona (7.3%; média de idades 89 anos, limites: 75-97), quando comparados com doentes tratados com risperidona em monoterapia (3.1%; média de idades 84 anos, limites:70-96) ou apenas com furosemida
(4.1%; média de idades 80 anos, limites: 67-90). O aumento da mortalidade em doentes tratados concomitantemente com furosemida e risperidona foi observado em dois dos quatros estudos clínicos.
Não foi identificado nenhum mecanismo fisiopatológico que explique estes acontecimentos nem foi observado qualquer padrão consistente de causa de morte. No entanto, devem ser tomadas precauções especiais e o risco/benefício desta associação medicamentosa devem ser considerados antes de se decidir utilizá-la. Não houve aumento da incidência da mortalidade em doentes a quem foram administrados outros diuréticos concomitantemente com risperidona. Independentemente da terapêutica, a desidratação foi um factor de risco para a mortalidade e deve ser cuidadosamente evitada, em doentes idosos com demência.

Efeitos adversos cerebrovasculares

Em estudos clínicos controlados com placebo, realizados em doentes idosos com demência, houve uma incidência superior de efeitos adversos cerebrovasculares (acidentes vasculares cerebrais e acidentes isquémicos transitórios), incluindo alguns casos fatais, em doentes tratados com RISPERDAL em comparação com doentes tratados com placebo (média de idades 85 anos; limites: 73-97 anos).

Actividade alfa-antagonista
Devido à actividade alfa-antagonista da risperidona, pode surgir hipotensão ortostática, especialmente durante o período inicial de titulação da dose a administrar. RISPERDAL deve ser usado com precaução em doentes com doenças cardiovasculares (ex: insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, anomalias na condução, desidratação, hipovolémia, ou doença cerebrovascular) e a dose deve ser gradualmente titulada conforme recomendado (ver Secção 4.2 posologia e modo de administração). No caso de surgir hipotensão, a dose deve ser reduzida.

Discinésia tardia e sintomas extrapiramidais
Os fármacos com propriedades antagonistas dos receptores da dopamina têm sido associados a indução de discinésia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, principalmente da língua e/ou face.
Tem sido descrito que a ocorrência de sintomas extrapiramidais é um factor de risco para o desenvolvimento da discinésia tardia. Dado que RISPERDAL apresenta um potencial inferior, em relação aos neurolépticos convencionais, para induzir efeitos extrapiramidais, é esperado um risco reduzido de discinésia tardia, comparativamente a este grupo de fármacos. Se surgirem sinais e sintomas de discinésia tardia, deve considerar-se a interrupção de todos os tratamentos antipsicóticos.

Síndroma maligno dos neurolépticos
O síndroma maligno dos neurolépticos, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade do sistema nervoso vegetativo, alteração da consciência e aumento nos níveis séricos de creatinafosfoquinase têm sido descritos com os antipsicóticos. Podem ainda ocorrer outros sinais como mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Neste caso deve ser interrompido o tratamento com todos os antipsicóticos, incluindo RISPERDAL.
Os médicos devem ponderar os riscos em relação aos benefícios quando prescreverem antipsicóticos, incluindo RISPERDAL, em doentes com Doença de Parkinson ou Demência de corpos de Lewy (DCL), uma vez que pode ocorrer um aumento, nos dois grupos, no risco de síndroma maligno dos neurolépticos., bem como um aumento da sensibilidade a medicamentos antipsicóticos. As manifestações de aumento de sensibilidade podem incluir confusão, obnubilação, instabilidade postural com frequentes quedas e sintomas extrapiramidais.

Hiperglicemia
A hiperglicemia ou exacerbação da diabetes pré-existente foi descrita em casos muito raros durante o tratamento com RISPERDAL. Em doentes diabéticos ou com factores de risco para o aparecimento de diabetes aconselha-se monitorização clínica (ver também secção 4.8. Efeitos Indesejáveis).

Outros
Os neurolépticos convencionais apresentam potencial para diminuição do limiar convulsivo, recomendando-se precaução no tratamento de doentes com epilepsia.

Devido à possibilidade de ocorrência de aumento de peso, recomenda-se que os doentes evitem excessos alimentares.

RISPERDAL comprimidos revestidos contêm lactose. Doentes com problemas raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

RISPERDAL comprimidos revestidos a 2 mg e 6 mg contêm o corante amarelo laranja E110. Pode causar reacções alérgicas.

RISPERDAL QUICKLET comprimidos orodispersíveis contêm Aspartamo. Contêm uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial em indivíduos com fenilcetonúria .

Ver recomendações específicas na posologia a secção 4.2.a para doentes idosos, secção 4.2.b para doentes idosos com demência, secção 4.2.c para doentes com mania bipolar, secção 4.2.d para doentes pediátricos com perturbações do comportamento e secção 4.2.e para doentes pediátricos com autismo.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os riscos da administração de RISPERDAL em associação com outros fármacos não foram ainda avaliados na sua totalidade.
Devido aos seus efeitos a nível do sistema nervoso central, RISPERDAL deve ser administrado com precaução em associação a outros fármacos de acção central. RISPERDAL pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas da dopamina.

A carbamazepina mostrou diminuir os níveis plasmáticos da fracção antipsicótica activa de RISPERDAL. Podem ser observados efeitos semelhantes com outros indutores das enzimas hepáticas. Após a interrupção do tratamento com carbamazepina, ou outros indutores das enzimas hepáticas, deve reavaliar-se a posologia de RISPERDAL e, se necessário, diminuí-la. O topiramato reduz ligeiramente a biodisponibilidade da risperidona, mas mantém a biodisponibilidade da fracção activa antipsicótica. Assim, esta interacção tem provavelmente pouca relevância clínica.

As fenotiazinas, os antidepressivos tricíclicos e alguns beta-bloqueantes podem aumentar os níveis plasmáticos da risperidona, mas não da fracção antipsicótica activa. A amitriptilina não afecta a farmacocinética da risperidona ou da fracção antipsicótica activa. A cimetidina e a ranitidina aumentam a biodisponibilidade da risperidona, mas apenas marginalmente a da fracção antipsicótica activa.
A fluoxetina e a paroxetina, inibidores do CYP 2D6, aumentam as concentrações plasmáticas da risperidona, mas em menor grau da fracção antipsicótica activa. Quando se inicia a administração simultânea de fluoxetina ou paroxetina, ou se interrompe a sua administração, o médico deve re-avaliar a posologia de RISPERDAL. A eritromicina, um inibidor do CYP 3A4 não altera a farmacocinética da risperidona, nem da fracção antipsicótica activa. Os inibidores da colinesterase, galantamina e donezepil, não mostram um efeito clinicamente relevante na farmacocinética da risperidona, nem da fracção antipsicótica activa.

Quando a risperidona é administrada em simultâneo com outros fármacos com elevada ligação a proteínas plasmáticas, não é observada deslocação clinicamente importante, por parte de qualquer dos fármacos, em relação às proteínas plasmáticas.

A risperidona não apresenta um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do lítio, valproato ou digoxina.

Ver secção 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização) relativamente ao aumento do risco de mortalidade em doentes idosos com demência a receber furosemida concomitantemente.

Os alimentos não afectam a absorção de RISPERDAL.

4.6. Gravidez e aleitamento

Ainda não foi determinada a segurança da terapêutica com RISPERDAL durante a gravidez humana. Durante o período pós-comercialização foram observados efeitos extrapiramidais reversíveis, em recém-nascidos de mães que tomaram risperidona no último trimestre de gravidez. Embora nos estudos experimentais em animais a risperidona não tenha mostrado toxicidade reprodutiva directa, foram observados alguns efeitos indirectos mediados pela prolactina e pelo sistema nervoso central. Não foram observados efeitos teratogénicos da risperidona em nenhum dos estudos experimentais. Assim, RISPERDAL apenas deverá ser administrado durante a gravidez, se os benefícios justificarem os riscos.

Em estudos animais, a risperidona e a 9-hidroxi-risperidona, são excretadas através do leite. Foi demonstrado que a risperidona e a 9-hidroxi-risperidona são também excretadas através do leite materno em seres humanos. Assim, as mulheres tratadas com RISPERDAL não devem amamentar.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

RISPERDAL pode interferir com as actividades que requerem estado de alerta. Recomenda-se que os doentes não conduzam veículos automóveis, nem operem máquinas, até que a sua susceptibilidade individual esteja bem estabelecida.

4.8. Efeitos indesejáveis

Com base em experiência clínica extensa, incluindo o uso prolongado, RISPERDAL é geralmente bem tolerado.
Em muitas circunstâncias tem sido difícil distinguir os efeitos indesejáveis, dos sintomas da própria condição clínica.
Os efeitos indesejáveis descritos em associação com o uso de RISPERDAL, foram os seguintes:

Frequentes: insónia, agitação, ansiedade, cefaleia.
A sedação foi descrita com mais frequência em crianças e adolescentes do que em adultos. Em geral a sedação é ligeira e transitória.

Pouco Frequentes: sonolência, fadiga, tonturas, falta de concentração, obstipação, dispepsia, náuseas, vómitos, dores abdominais, visão turva, priapismo, disfunção eréctil, disfunção da ejaculação, disfunção no orgasmo, incontinência urinária, angioedema, rinite, erupção e outras situações alérgicas.
RISPERDAL apresenta uma menor tendência para provocar sintomas extrapiramidais do que os neurolépticos convencionais. No entanto, em alguns casos, podem ocorrer os seguintes sintomas extrapiramidais: tremor, rigidez, sialorreia, bradicinésia, acatísia, distonia aguda. Habitualmente, estes sintomas são ligeiros e reversíveis após a redução e/ou administração de antiparkisónicos, se necessário. Raramente, foram descritos hipotensão (ortostática), taquicardia (reflexa) ou hipertensão após a administração de RISPERDAL (ver secção 4.4. Advertências e Precauções Particulares de Utilização).

Foi descrita uma diminuição na contagem de neutrófilos e/ou plaquetas.
RISPERDAL pode provocar um aumento, dose-dependente, das concentrações plasmáticas de prolactina. As manifestações que podem estar associadas são: galactorreia, perturbação nos ciclos menstruais e amenorreia.
Durante o tratamento com RISPERDAL foi descrito aumento de peso (ver secção 4.4. Advertências e Precauções Particulares de Utilização), edema e aumento nos níveis das enzimas hepáticas.

Durante o tratamento com RISPERDAL registaram-se acontecimentos adversos cerebrovasculares, incluindo acidentes vasculares cerebrais e acidentes isquémicos transitórios (ver secção 4.4. Advertências e Precauções Particulares de Utilização).

Durante o tratamento com risperidona, observou-se raramente hiperglicémia e exacerbação da diabetes pré-existente (ver também Secção 4.4, Advertências e precauções especiais de utilização).

À semelhança do que se passa com os neurolépticos convencionais têm sido ocasionalmente relatados, em doentes esquizofrénicos, casos de intoxicação por água, devido a polidipsia ou a um sindrome da secreção inadequada da hormona antidiurética, discinésia tardia, sindroma maligno dos neurolépticos, desregulação da temperatura corporal e convulsões.

Durante o período pós-comercialização, foram relatados casos muito raros de adenomas benignos da hipófise, em doente que tomaram risperidona. Não foi detectada nenhuma associação causal.

4.9. Sobredosagem

Sintomas
Em geral, estão descritos os sinais e sintomas resultantes de uma exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos deste fármaco incluindo: sonolência e sedação, taquicardia, hipotensão, e sintomas extrapiramidais.
Já foi descrito um caso de sobredosagem até 360 mg. Os dados disponíveis sugerem uma grande margem de segurança. Em casos de sobredosagem foram descritos casos raros de prolongamento no intervalo QT.
Em casos de sobredosagem aguda deve ser considerada a possibilidade de envolvimento de múltiplos fármacos.

Tratamento
Deve ser mantida a função respiratória assegurando uma oxigenação e uma ventilação adequadas. Deve iniciar-se de imediato monitorização cardiocirculatória contínua, para detecção de eventuais arritmias.
Recomenda-se lavagem gástrica (após entubação, se o doente estiver inconsciente) e administrar carvão activado juntamente com um laxante.
Não existe nenhum antídoto específico para RISPERDAL. Assim, recomenda-se o uso de medidas de suporte adequadas.

A hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com medidas adequadas tais como: administração intravenosa de fluídos e/ou simpaticomiméticos. No caso de sintomas extrapiramidais graves, devem ser administrados anticolinérgicos. Recomenda-se monitorização clínica até que o doente recupere.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO RISPERDAL
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 2.9.2. Sistema nervoso central. Psicofármacos.
Antipsicóticos.
Código ATC: N05AX08

A risperidona é um antagonista selectivo monoaminérgico com propriedades únicas, possuindo elevada afinidade para os receptores serotoninérgicos de tipo 2 (5-HT2) e dopaminérgicos de tipo 2 (D2).
A risperidona liga-se igualmente aos receptores alfa 1-adrenérgicos e com uma afinidade mais baixa aos receptores histaminérgicos de tipo 1 (H1) e alfa 2-adrenérgicos. A risperidona não possui nenhuma afinidade para os receptores colinérgicos. Embora a risperidona seja um potente antagonista dos receptores D2, melhorando os sintomas positivos da esquizofrenia, causa menos depressão da actividade motora e indução de catalepsia que os neurolépticos convencionais. O equilíbrio no antagonismo da serotonina e dopamina a nível central permite alargar a actividade terapêutica deste fármaco aos sintomas negativos e afectivos da esquizofrenia, bem como reduzir a possibilidade de aparecimento de efeitos extrapiramidais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A risperidona é totalmente absorvida após administração por via oral, atingindo as concentrações máximas em 1 a 2 horas. Uma vez que a sua absorção não é influenciada pelos alimentos, a risperidona pode ser administrada às refeições ou fora destas. A risperidona é metabolizada pelo CYP 2D6 em 9-hidroxi-risperidona, que apresenta uma actividade farmacológica idêntica à da risperidona. A risperidona e a 9-hidroxi-risperidona formam em conjunto a fracção antipsicótica activa. Uma outra via metabólica da risperidona é a N-desalquilação.
Após administração por via oral em doentes psicóticos, a risperidona é eliminada, apresentando uma semivida de cerca de 3 horas. A semivida de eliminação da 9-hidroxi-risperidona e da fracção antipsicótica activa é de 24 horas. Na maioria dos doentes, a risperidona atinge o estado estacionário em 1 dia. O estado estacionário da 9-hidroxi-risperidona é atingido após 4-5 dias de administração.
Os níveis plasmáticos da risperidona são proporcionais às doses terapêuticas. A risperidona é rapidamente distribuída. O volume de distribuição é de 1-2 l/kg. No plasma, a risperidona liga-se à albumina e à alfa 1-glicoproteína ácida. A ligação às proteínas plasmáticas da risperidona é de 88% e da 9-hidroxi-risperidona é de 77%. Uma semana após a administração, 70% da dose é excretada na urina e 14% nas fezes. Na urina, a risperidona e a 9-hidroxi-risperidona representam 35-45% da dose. A percentagem restante é constituída por metabolitos inactivos.
Num estudo em idosos e em doentes com insuficiência renal, a administração de uma dose única de risperidona mostrou um aumento das concentrações plasmáticas activas e a redução de 30% na clearance da fracção antipsicótica activa nos pacientes idosos e de 60% nos doentes com insuficiência renal.
As concentrações plasmáticas de risperidona foram normais em doentes com insuficiência hepática, mas a concentração média da fracção livre da riperidona no plasma sofreu um aumento de cerca de 35%.
Em crianças, a farmacocinética de risperidona, 9-hidroxi-risperidona e da fracção activa é idêntica à observada em adultos.
Os comprimidos orodispersíveis de RISPERDAL são bioequivalentes aos comprimidos e solução oral de risperidona.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade subcrónica, nos quais a administração foi iniciada em ratos e cães sexualmente imaturos, foram observados efeitos dose-dependentes a nível do tracto genital de fêmeas e machos, e na glândula mamária. Estes efeitos estiveram relacionados com o aumento dos níveis de prolactina, resultantes do bloqueio pela risperidona, na actividade dos receptores D2 da dopamina. Todos os dados de segurança importantes para o prescritor foram incluídos no respectivo capítulo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO RISPERDAL
6.1. Lista dos excipientes Risperdal, comprimidos revestidos:
Lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hipromelose, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, sulfato de laurilo e sódio e propilenoglicol.

Os comprimidos a 0,25 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e óxido férrico amarelo (E172).
Os comprimidos a 0,5 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e óxido férrico vermelho (E172).
Os comprimidos a 2 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e amarelo sunset FCF (E110).
Os comprimidos a 3 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e amarelo de quinoleína (E104).
Os comprimidos a 4 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco, amarelo de quinoleína (E104) e indigotina (E132).
Os comprimidos a 6 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco, amarelo de quinoleína (E104) e amarelo sunset FCF (E110).

Risperdal QUICKLET, comprimidos orodispersíveis :

Resina polacrilex (polímero de ácido metacrílico com divinilbenzeno), gelatina, manitol, glicina, simeticone, carbómero, hidróxido de sódio, aspartamo (E951), óxido de ferro vermelho (E172) e óleo essencial de hortelã-pimenta. O comprimido orodispersível a 2 mg também contém goma xantana.

Risperdal, solução oral:
Ácido tartárico, ácido benzóico, hidróxido de sódio e água purificada.

6.2. Incompatibilidades
Comprimidos revestidos e comprimidos orodispersíveis : Nenhumas Solução oral: RISPERDAL solução oral é incompatível com o chá.

6.3. Prazo de validade
RISPERDAL, comprimidos revestidos 0,25 mg, 0,5 mg e 6 mg
RISPERDAL QUICKLET, comprimidos orodispersíveis 0,5 mg, 1 mg e 2 mg:
2 anos

RISPERDAL, comprimidos revestidos 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg:
3 anos

RISPERDAL, solução oral:

3 anos
3 meses, após a abertura da embalagem.

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30° C.
RISPERDAL, comprimidos revestidos:
Proteger da luz e da humidade.

RISPERDAL, solução oral:
Não congelar.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

RISPERDAL comprimidos revestidos 0,25 mg e 0,5 mg: Embalagens de 60 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL comprimidos revestidos 1 mg: Embalagens de 6, 20 e 60 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL comprimidos revestidos 2 mg, 3 mg e 4 mg: Embalagens de 20 e 60 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL comprimidos revestidos a 6 mg: Embalagens de 28 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL QUICKLET: Embalagens de 28 e 56 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters de Aclar/folha de alumínio.

RISPERDAL solução oral a 1 mg/ml é fornecida em frascos de 30 e 100 ml com uma pipeta de 3 ml calibrada em mililitros e miligramas. O volume mínimo é de 0,25 ml. O volume máximo é de 3 ml.
A solução oral é embalada em frascos de vidro âmbar, com tampa plástica resistente às crianças.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para retirar os comprimidos Risperdal Quicklet do blister
Não abra o blister até estar pronto para tomar o medicamento.

Puxe a extremidade da folha e retire-a completamente.

Não pressione o comprimido através da folha, pois pode parti-lo.

Retire o comprimido com as mãos secas.

Coloque imediatamente o comprimido na língua. O comprimido dissolve-se em segundos. Se desejar pode tomar com água.

Solução oral

A embalagem de solução oral tem uma pipeta, que permite medir a quantidade exacta.
i Instruções para abrir o frasco e usar a pipeta
Fig.1- O frasco traz uma tampa de segurança infantil e deve abrir-se do seguinte modo: Empurrar a tampa plástica de rosca para baixo, enquanto se roda no sentido contrário dos ponteiros do relógio. Retire a tampa desenroscada Fig.2- Coloque a pipeta no frasco. Enquanto segura o anel inferior, puxe o anel superior até a marca corresponder ao número de mililitros ou miligramas que precisa administrar.
Fig.3 – Depois, retire a pipeta da tampa, com
a ajuda do anel inferior.
Deite o conteúdo da pipeta, numa bebida
não-alcoólica, excepto chá, deslizando o anel
superior para baixo.
Feche o frasco.
Lave a pipeta com água

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Janssen Farmacêutica Portugal, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

RISPERDAL
N° de registo: 3969185 – 20 comprimidos revestidos, 0,25 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 3219789 – 60 comprimidos revestidos, 0,25 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 3219888 – 60 comprimidos revestidos, 5 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2305787 – 6 comprimidos revestidos, 1 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2305886 – 20 comprimidos revestidos de 1 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2305985 – 60 comprimidos revestidos, 1 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306082 – 20 comprimidos revestidos, 2 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306181 – 60 comprimidos revestidos 2 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306280 – 20 comprimidos revestidos, 3 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306389 – 60 comprimidos revestidos, 3 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306488 – 20 comprimidos revestidos, 4 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306587 – 60 comprimidos revestidos, 4 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2691087 – 28 comprimidos revestidos, 6 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 3969086 – 60 comprimidos revestidos, 6 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu

RISPERDAL QUICKLET
N° de registo: 5701180 – 20 comprimidos orodispersíveis, 0,5 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219689 – 28 comprimidos orodispersíveis, 0,5 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219788 – 56 comprimidos orodispersíveis, 0,5 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 5701289 – 20 comprimidos orodispersíveis, 1 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219887 – 28 comprimidos orodispersíveis, 1 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219986 – 56 comprimidos orodispersíveis, 1 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 5002977 – 20 comprimidos orodispersíveis, 2 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4220083 – 28 comprimidos orodispersíveis, 2 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4220182 – 56 comprimidos orodispersíveis, 2 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu

RISPERDAL solução oral
N° de registo: 2715381 – 30 ml de solução oral, 1 mg/ml, frasco de vidro âmbar
N° de registo: 2527984 – 100 ml de solução oral, 1 mg/ml, frasco de vidro âmbar

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

RISPERDAL Comprimidos revestidos 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg:
Data da primeira autorização: 11 de Agosto de 1995
Data da última renovação: 11 Agosto 2005

RISPERDAL Solução oral:
Data da primeira autorização: 30 de Abril de 1997
Data da última renovação: 30 Abril 2002

RISPERDAL Comprimidos revestidos 6 mg:
Data da primeira autorização: 31 de Dezembro de 1997
Data da última renovação: 31 Dezembro 2002

RISPERDAL Comprimidos revestidos 0,25 mg e 0,5 mg: Data da primeira autorização: 12 de Julho de 2000 Data da última renovação: 12 Julho 2005

RISPERDAL Quicklet Comprimidos orodispersíveis: Data da primeira autorização: 21 de Novembro de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
10-05-2007

Etiquetas Antipsicóticos, Efeitos Indesejáveis, insuficiência renal, Precauções especiais de utilização, Risperdal Quicklet, risperidona

Messalazina

CARACTERÍSTICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ASACOL COMPRIMIDOS

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Asacol 800 mg comprimido gastrorresistente.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ASACOL COMPRIMIDOS

Cada comprimido contém 800 mg de ácido 5-amino-salicílico (messalazina). Cada comprimido também contém 152,8 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ASACOL COMPRIMIDOS
Comprimido gastrorresistente.

Comprimidos com revestimento, de forma oblonga, de cor vermelha acastanhada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS

4.1 Indicações terapêuticas

Asacol está indicado no tratamento da colite ulcerosa: fase activa manutenção da sua remissão

4.2 Posologia e modo de administração
Via oral.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água, uma hora antes das refeições. Os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou quebrados antes de serem engolidos. Caso o doente se esqueça de tomar uma ou mais doses, a dose seguinte deverá ser administrada à hora habitual.

Adultos: na fase activa, 2,4 a 4,8 g/dia (3 a 6 comprimidos) em três tomas diárias, durante 8 a 12 semanas.

No tratamento de manutenção, 1,2 a 2,4 g/dia (1 a 3 comprimidos) em três tomas diárias. Deverá proceder-se a ajuste posológico, de acordo com a resposta ao tratamento.

Idosos: pode ser usada a dose habitual recomendada para os doentes adultos se não existir insuficiência renal (ver secções 4.3 e 4.4). Não foram realizados estudos na população idosa.

Crianças: não existe recomendação posológica para crianças (ver também a secção 4.3).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à messalazina, aos salicilatos ou a qualquer um dos excipientes de Asacol (ver secção 6.1).

Asacol está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml/min), doença hepática grave e em crianças com idade inferior a 2 anos.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Insuficiência renal:

A administração de Asacol não está recomendada em doentes com insuficiência renal e deverá ter-se precaução aquando da administração deste medicamento a doentes com valores de ureia elevados ou proteinúria. Deverá considerar-se a possibilidade de ocorrer nefrotoxicidade induzida pela messalazina em doentes que desenvolvam insuficiência renal durante o tratamento. Recomenda-se a avaliação da função renal em todos os doentes, antes do início do tratamento com Asacol e durante o decorrer do mesmo. Geralmente recomenda-se que esta monitorização seja efectuada durante um período de 14 dias após o início do tratamento, com posteriores reavaliações (2 a 3 vezes) a intervalos de 4 semanas. Se os resultados estiverem dentro dos valores normais, recomenda-se que os testes sejam efectuados semestralmente e anualmente após o quinto ano de tratamento. Caso surjam sinais adicionais de doença serão necessários mais testes. O tratamento com Asacol deve ser interrompido imediatamente se houver evidência de insuficiência renal e os doentes deverão consultar o médico imediatamente.

Insuficiência hepática:

Têm havido relatos de aumento dos níveis das enzimas hepáticas em doentes a tomarem preparações com messalazina. Aconselha-se precaução caso o Asacol seja administrado a doentes com insuficiência hepática.

Discrasia:

Muito raramente foram relatadas reacções de discrasia graves. Os exames complementares de diagnóstico hematológico, incluindo contagem completa das células sanguíneas, devem ser efectuados antes do início e durante a terapêutica. Geralmente recomenda-se que esta monitorização seja efectuada durante um período de 14 dias após o início do tratamento com posteriores reavaliações (2 a 3 vezes) a intervalos de 4 semanas. Se os resultados estiverem dentro dos valores normais, recomenda-se que os testes sejam efectuados trimestralmente. Caso surjam sinais adicionais de doença serão necessários mais testes. Este procedimento deverá ser seguido, principalmente, se um doente desenvolver sinais e sintomas sugestivos de discrasia sanguínea durante o tratamento, tais como hemorragias sem causa aparente, hematoma, púrpura, anemia, febre persistente e dor de garganta. O tratamento com Asacol deve ser imediatamente interrompido se houver suspeita ou evidência de discrasia sanguínea e os doentes deverão procurar ajuda médica imediatamente.

Insuficiência da função pulmonar:

Em caso de insuficiência da função pulmonar, especialmente em caso de asma, os doentes têm ser cuidadosamente monitorizados.

Reacções de hipersensibilidade cardíaca:

Raramente têm sido relatadas reacções de hipersensibilidade cardíaca induzidas pela messalazina (miocardite e pericardite). Em caso de história de hipersensibilidade cardíaca induzida pela messalazina, o Asacol não deverá ser reintroduzido. Deverá ter-se precaução em doentes com história de miocardite e pericardite de natureza alérgica, independentemente da origem da alergia.

Sensibilidade à sulfassalazina:

Em doentes com história de hipersensibilidade à sulfassalazina, a terapêutica apenas deverá ser iniciada sob cuidadosa supervisão médica. O tratamento deverá ser interrompido de imediato se cocorrerem sintomas agudos de intolerância como por exemplo, cãibras, dor abdominal, febre, cefaleias graves ou rash.

Comprimidos nas fezes:

Ocorreu um número limitado de relatos sobre o aparecimento de comprimidos intactos nas fezes. O que aparentemente são comprimidos intactos pode, em alguns casos, representar em grande medida aos invólucros vazios correspondentes ao revestimento dos comprimidos. Os comprimidos gastrorresistentes de Asacol a 800 mg libertam o seu conteúdo no intestino delgado mesmo que o seu revestimento não se dissolva completamente. Assim que é atingido um pH de 7,0, as fissuras do revestimento são suficientes para haver libertação da messalazina a partir dos comprimidos. Este processo é irreversível e a messalazina será, desta forma, libertada de forma contínua, independentemente do pH do intestino. Se se observar continuamente a presença dos comprimidos/invólucro dos comprimidos nas fezes, o doente deverá consultar o seu médico.

Doentes geriátricos:

A utilização de Asacol em doentes pediátricos deverá ser efectuada com precaução e apenas em doentes que tenham a função renal normal.

Doentes pediátricos:

A segurança e a eficácia dos comprimidos de Asacol em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Os comprimidos de Asacol 800 mg contêm lactose (152,8 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A sulfassalazina diminui a absorção de digoxina. Não existem dados sobre a interacção da digoxina com a messalazina.

Têm sido relatados casos isolados de alterações dos valores de INR (taxa internacional normalizada) quando a messalazina é administrada concomitantemente com varfarina.

A messalazina pode aumentar os efeitos imunossupressores da azatioprina e da 6-mercaptopurina. Aquando do início desta terapêutica combinada deverá ser efectuada uma monitorização repetida das contagens das células sanguíneas, em particular dos leucócitos e linfócitos (ver secção 4.4).

A utilização concomitante de conhecidos agentes nefrotóxicos, tais como os AINEs e a 6-mercaptopurina, pode aumentar o risco de reacções renais. Contudo, não foram relatados efeitos adversos que provem tais interacções (ver secção 4.4).

Não foram realizados estudos de interacção em adultos nem em doentes pediátricos.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez:

Até à data, a informação de segurança sobre a utilização de messalazina durante a gravidez baseia-se num número limitado de estudos clínicos que demonstram não haver evidência de efeitos adversos da messalazina na gravidez ou na saúde do feto/recém-nascido. Os estudos em modelos animais não evidenciam efeitos prejudiciais directos ou indirectos na gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). A messalazina deve ser administrada com precaução durante a gravidez.

Aleitamento:

No leite materno foram detectadas pequenas quantidades de messalazina e do seu metabolito N-acetil. Embora o seu significado clínico não tenha sido ainda determinado, a sua utilização deverá ser feita com precaução em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Asacol sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

A base de dados de ensaios clínicos realizados com Asacol inclui 651 doentes tratados com os comprimidos gastrorresistentes de Asacol a 400 mg. As doses de messalazina encontravam-se no intervalo de 0,9 a 4,8 g/dia e a duração média do tratamento variou entre 4 semanas e 4 anos.

Os efeitos indesejáveis registados em nove ensaios clínicos em dupla ocultação e em seis ensaios clínicos abertos, para os quais se suspeita de uma associação entre o efeito e a utilização de messalazina e/ou esta hipótese não pode ser excluída, são apresentados na tabela abaixo, por classes de sistemas de órgãos. As reacções adversas apenas relatadas a partir da experiência pós-comercialização ou da literatura são apresentadas em itálico e são consideradas raras (<0,1%).

O único efeito indesejável muito frequentes são as cefaleias, situação que ocorre em aproximadamente 17,8% dos doentes. Foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis frequentes: náuseas (8,4%), dispepsia (7,5%), dor abdominal (4,3%), tonturas (4,0%), rash (2,8%), vómitos (2,5%), artralgia (2,3%), diarreia (1,8%) e febre ao fármaco (1,7%).

Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia

Raros: agranulocitose, pancitopenia, anemia aplástica, depressão da medula óssea, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, alterações sanguíneas

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: cefaleias Frequentes: tonturas, parestesia

Pouco frequentes: acufenos

Cardiopatias

Raros: miocardite, pericardite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Raros: dispneia, pneumonia, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica, dor no peito, perturbações pulmonares, tosse

Doenças gastrointestinais

Frequentes: dor abdominal, vómitos, náuseas, diarreia, dispepsia Pouco frequentes: flatulência

Raros: pancreatite, exacerbação dos sintomas de colite

Afecções hepatobiliares Raros: hepatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: rash

Pouco frequentes: urticária, prurido. Raros: alopécia

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: artralgia Pouco frequentes: mialgia

Raros: síndrome do lúpus com pericardite e pleuropericardite como sintomas proeminentes, assim como rash e artralgia.

Doenças renais e urinárias

Raros: síndrome nefrótico, nefrite intersticial, insuficiência renal, que pode ser reversível após descontinuação da terapêutica

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: febre ao fármaco

Pouco frequentes: ineficácia do fármaco

Exames complementares de diagnóstico

Raros: aumento da bilirrubina sanguínea, teste da função hepática com valores alterados

Muito frequentes: em 10% doentes, frequentes: em 1% e < 10% doentes, pouco frequentes: em 0,1% e < 1% doentes, raros: em 0,01% e < 0,1% doentes.

Um número desconhecido de efeitos indesejáveis acima referidos estão mais provavelmente associados a uma doença inflamatória intestinal subjacente do que à medicação com Asacol/messalazina. Este facto verifica-se especialmente para os efeitos indesejáveis gastrointestinais e artralgia.

Deverá suspeitar-se de nefrotoxicidade induzida pela messalazina, que pode ser reversível com a descontinuação do tratamento, em doentes que desenvolvam disfunção renal durante o tratamento (ver secção 4.4).

Para evitar a discrasia sanguínea consequente ao desenvolvimento de depressão da medula óssea, os doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.4).

A administração concomitante de fármacos imunossupressores, tais como azatioprina e 6-MP podem precipitar o desenvolvimento de leucopenia (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de AINEs e azatioprina pode aumentar o risco de reacções renais (ver secção 4.5).

4.9 Sobredosagem

Em princípio, os sinais e sintomas esperados serão idênticos aos observados nos casos de intoxicação por salicilatos: acidose-alcalose mista, hiperventilação, edema pulmonar e desidratação, como consequência da transpiração e vómitos, e hipoglicémia.

Tratamento:

Acidose-alcalose mista: restabelecimento do equilíbrio ácido-base em linha com a situação específica e substituição dos electrólitos.

Desidratação devida à transpiração e aos vómitos: administração de fluidos.

Hipoglicémia: administração de glicose.

Dado que não existe antídoto específico, em caso de sobredosagem, deverão efectuar-se medidas de suporte (lavagem gástrica) e a administração de soros (transfusão intravenosa de electrólitos) para promover a diurese.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico: 6.8. Aparelho digestivo. Anti-inflamatórios intestinais

Código ATC: A07EC02

Asacol 800 mg comprimidos gastrorresistentes contêm messalazina ou ácido 5-amino-salicílico (5-ASA), que tem um efeito anti-inflamatório através de um mecanismode acção que ainda não está bem esclarecido. A messalazina inibe a migração dos leucócitos polimorfonucleares e inibe a lipooxigenase das células, nas concentrações atingidas ao nível do intestino delgado durante o tratamento. A produção de leucotrienos pró-inflamatórios (LTB4 e 5-HETE) nos macrófagos da parede intestinal é assim inibida. Em condições de ensaio, a messalazina também inibiu a cicloxigenase e, por conseguinte, a libertação do tromboxano B2 e da prostaglandina E2, embora o significado clínico deste achado permaneça pouco claro. A messalazina inibe a formação do factor activador das plaquetas (PAF). A messalazina é também um antioxidante, tendo demonstrado diminuir a formação de produtos reactivos ao oxigénio e capturar os radicais livres. Adicionalmente, a messalazina inibe a secreção de água e de cloreto e aumenta a reabsorção do sódio ao nível do intestino em modelos animais com colite.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O revestimento dos comprimidos de Asacol é constituído por uma resína acrílica básica, que permite a libertação do 5-ASA apenas quando o pH do tubo intestinal se torna superior a 7, tal como acontece no íleo terminal, cego e cólon ascendente. Uma vez libertado no cólon, o 5-ASA apresenta uma absorção mínima e os níveis plasmáticos são idênticos por via oral e por via rectal.

A dose absorvida (cerca de 26%) é rapidamente acetilada no fígado em ácido 5-amino-salicílico. Consequentemente, 74% da dose administrada permanece no íleo terminal, no cólon e o recto, ficando disponível para exercer um efeito anti-inflamatório tópico. A messalazina é metabolizada, quer pelo fígado quer pela mucosa intestinal, no seu metabolito inactivo ácido N-acetil-5-aminosalicílico. A semi-vida de eliminação da messalazina varia entre 9 horas (dose incial) e11 horas (estado estacionário). A eliminação ocorre principalmente através das fezes e por via urinária, sob a forma de messalazina e do seu metabolito N-acetil.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Devido ao facto da messalazina ser o ingrediente activo da sulfassalazina e a farmacologia da sulfassalazina ser bem conhecida, não foram realizados estudos farmacológicos extensos em modelos animais. A toxicidade da messalazina após administração por via oral tem sido investigada em vários estudos de dose única e de administração repetida, não se tendo observado toxicidade significativa. A administração de uma dose repetida de 1 g/kg a ratos causou danos nos rins e no tracto gastrointestinal. A messalazina não demonstrou mutagenicidade no teste de Ames e não apresentou propriedades carcinogénicas nos estudos realizados em ratinhos e em ratos. Não se observaram efeitos teratogénicos em ratos (dose de 360 mg/kg) nem em coelhos (dose de 480 mg/kg). Adicionalmente, a messalazina não afectou a capacidade reprodutiva dos ratos macho nem dos ratos fêmea.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS

6.1 Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada, carboximetilamido sódico (tipo A), estearato de magnésio, talco, povidona, copolímero do ácido metacrílico-metilmetacrilato (1:2), ftalato de dibutilo, óxido de ferro amarelo E172, óxido de ferro vermelho E172 e macrogol 6000.

6.2 Incompatibilidades Não aplicável.

6.3 Prazo de validade 3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos de Asacol são acondicionados em blisters de PVC com folha de alumínio.

Cada blister contém 10 comprimidos. Embalagens com 60 comprimidos.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Vitória, S.A.

Rua Elias Garcia, n° 28 Venda Nova

2700-327 Amadora

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N. de registo n° nnnnnn: 60 comprimidos gastrorresistentes, 800 mg, blister de PVC/Alu.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

26-02-2009.

Etiquetas asacol, Efeitos Indesejáveis, hipersensibilidade, insuficiência renal, Messalazina, Sulfassalazina

Cetorolac

CARACTERÍSTICAS DO TORADOL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO TORADOL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
TORADOL

1. NOME DO MEDICAMENTO
Toradol 10 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO TORADOL

Cada comprimido revestido contém 10 mg de cetorolac de trometamina.

Excipiente(s): Lactose – 69 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO TORADOL
Comprimidos revestidos.
Comprimido redondo, biconvexo, branco ou branco-creme, com a gravação “KET 10” numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO TORADOL

4.1 Indicações terapêuticas

Toradol está indicado no tratamento a curto-prazo da dor aguda, de intensidade moderada a grave, que necessita de analgesia do tipo opiáceo. Não está indicado em situações de dor crónica. O tratamento deverá ser iniciado apenas em meio hospitalar. A duração máxima do tratamento é de 7 dias.

4.2 Posologia e modo de administração

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).

Duração do tratamento
Toradol comprimidos está recomendado em adultos apenas para utilização no curto prazo, até um máximo de 7 dias, não estando indicado na utilização prolongada. Toradol comprimidos pode ser administrado em dose única ou em doses múltiplas segundo um regime posológico regular ou de acordo com o necessário no intervalo posológico.
Toradol comprimidos não está indicado em crianças com menos de 16 anos de idade. Apenas está indicada em crianças dos 2 aos 16 anos de idade a utilização da forma injectável, em dose única i.m. ou i.v., seguida, se necessário, de bólus i.v. múltiplos.

Posologia
Toma em dose única: 1 dose de 10 mg.
Toma em doses múltiplas: a dose oral recomendada é de 10 mg com intervalos de 4-6 horas, consoante a necessidade. A dose diária máxima não deve ultrapassar 40 mg.

Instruções posológicas especiais

Transição de Toradol solução injectável para Toradol comprimidos: No dia em que os doentes a receber Toradol solução injectável passam a receber Toradol comprimidos, a dose diária total de todas as formas de Toradol não deve exceder 120 mg nos doentes com idade < 65 anos nem 60 mg nos doentes com idade 3 65 anos ou com insuficiência renal. A dose máxima diária de Toradol comprimidos não deve ultrapassar 40 mg no dia da transição da forma injectável para a forma oral.

Doentes idosos (com idade3 65 anos): o cetorolac trometamina pode ser eliminado mais lentamente nos idosos que são mais sensíveis aos efeitos adversos dos AINE, pelo que é necessário um cuidado especial e uma diminuição das doses quando se tratam idosos.

Doentes com insuficiência renal: o cetorolac e os seus metabolitos têm uma eliminação essencialmente renal, o que em doentes com reduzida depuração da creatinina pode resultar na diminuição da depuração plasmática do fármaco. Toradol está contra-indicado na insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 mmol/l). Toradol deve ser utilizado com precaução nos doentes com menor grau de insuficiência renal (creatinina sérica 170 – 442 mmol/l). Estes doentes devem receber uma dose menor de Toradol e a sua função renal deve ser cuidadosamente monitorizada. Recomenda-se a redução da dose diária para metade.

4.3 Contra-indicações

Úlcera péptica activa ou história de hemorragia gastrointestinal, ulceração ou perfuração.

Insuficiência cardíaca grave.

Insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 mmol/l), situações de risco de insuficiência renal devido a depleção de volume ou desidratação.

Durante a gravidez, parto, trabalho de parto e período de amamentação.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes de Toradol, hipersensibilidade a outros AINE; contra-indicado em doentes nos quais o ácido acetilsalicílico ou outros inibidores da síntese das prostaglandinas induzem o aparecimento de reacções alérgicas – nestes doentes observaram-se reacções graves do tipo anafiláctico.

Como analgésico profiláctico antes de cirurgia por inibir a agregação plaquetária e durante uma intervenção cirúrgica por aumentar o risco de hemorragia.

Toradol inibe a função plaquetária, pelo que está contra-indicado em doentes com suspeita ou confirmação de hemorragia vascular cerebral, doentes submetidos a operações com elevado risco hemorrágico ou hemostase incompleta, diátese hemorrágica e ainda em doentes com elevado risco hemorrágico, incluindo doentes com alterações da coagulação e doentes heparinizados.

Crianças com menos de 16 anos de idade.

Indivíduos com história clínica de angioedema, reactividade broncospástica (por ex. asma) e pólipos nasais.
Tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico ou outros AINE. Associação de Toradol e pentoxifilina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A administração concomitante de Toradol com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, está contra-indicada (ver secção 4.3).

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal
Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

A evidência epidemiológica sugere que o cetorolac pode estar associado a um elevado risco de toxicidade gastrointestinal grave, comparativamente com outros AINE, especialmente quando administrado fora das indicações aprovadas e/ou por longos períodos de tempo (ver secções 4.1, 4.2 e 4.3).
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a
ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5). Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Toradol, o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Efeitos renais
Tal como acontece com outros AINE, Toradol deverá ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal ou com história clínica de doença renal, uma vez que este é um potente inibidor da síntese das prostaglandinas. Tendo sido observada toxicidade renal com Toradol e outros AINE, recomenda-se precaução na utilização de Toradol em doentes com patologias que originam redução do volume sanguíneo e/ou do fluxo sanguíneo renal, pois nestas situações as prostaglandinas renais têm um papel de suporte na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes, a administração de Toradol ou outros AINE pode reduzir em função da dose a síntese das prostaglandinas renais e precipitar uma descompensação ou insuficiência renal. Os doentes com risco acrescido para esta reacção são os portadores de insuficiência renal, hipovolemia, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, doentes em terapêutica com diuréticos e indivíduos idosos (ver secção 4.3). Após descontinuação de Toradol ou de outro anti-inflamatório não-esteróide, consegue-se normalmente recuperar o estado anterior ao tratamento.

Recomenda-se precaução de utilização em insuficientes hepáticos.

Reacções anafilácticas (anafilactóides)
Reacções anafilácticas (anafilactóides) (anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo e angioedema, entre outras) podem ocorrer em doentes com ou sem história clínica de hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico, a outros AINE ou ao Toradol.

Efeitos hematológicos
Toradol inibe a agregação plaquetária, diminui a concentração de tromboxano e prolonga o tempo de hemorragia. Ao contrário dos efeitos prolongados do ácido acetilsalicílico, o efeito inibidor da função plaquetária desaparece ao fim de 24-48 horas após descontinuação do Toradol.
A utilização de Toradol deve ser feita com especial precaução e monitorização cuidadosa em doentes com alterações da coagulação. Embora os estudos clínicos não indiquem a existência de uma interacção significativa entre Toradol e a varfarina ou a heparina, a utilização concomitante de Toradol e terapêuticas que afectam a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulantes (varfarina), doses baixas profiláticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode estar associada a um maior risco hemorrágico. A administração de Toradol deverá ser feita com muita precaução e monitorização rigorosa destes doentes (ver secção 4.5).

Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Precauções relativas a fertilidade
O uso de Toradol, à semelhança de qualquer fármaco inibidor da síntese da ciclo-oxigenase/prostaglandinas, pode ser prejudicial à fertilidade e não é recomendado em mulheres que pretendam engravidar.
Deve considerar-se a suspensão do Toradol em mulheres com dificuldade em engravidar ou em investigação de infertilidade.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares
Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que a administração de Toradol em doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deve ser feita com precaução devendo estes doentes ser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Não existem dados suficientes para eliminar o risco de ocorrência destes efeitos aquando da utilização de cetorolac.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com cetorolac após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Aconselha-se precaução quando Toradol for administrado concomitantemente com probenecide, uma vez que foram relatadas alterações farmacocinéticas do cetorolac com esta combinação.
Aconselha-se precaução quando Toradol e metotrexato forem administrados concomitantemente, uma vez que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, podendo, assim, aumentar a sua toxicidade.

Toradol contém 69 mg de lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Toradol deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões das mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Em doentes a receber simultaneamente ácido acetilsalicílico ou outros AINE, o risco de efeitos adversos graves relacionados com os AINE pode ser mais elevado (ver secção 4.3).

Quando Toradol e pentoxifilina são administrados concomitantemente, verifica-se um aumento da tendência para hemorragia.

Foi relatada uma diminuição da depuração plasmática e do volume de distribuição do cetorolac, um aumento das concentrações plasmáticas e da semi-vida do cetorolac quando Toradol e probenecide foram administrados concomitantemente.

Foi relatado que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, aumentando possivelmente a sua toxicidade.

Observou-se inibição da depuração renal e um aumento da concentração plasmática de lítio com alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas. Foram relatados alguns casos de aumento da concentração plasmática de lítio durante a terapêutica com Toradol.

O cetorolac trometamina não altera a ligação da digoxina às proteínas. Em concentrações terapêuticas de salicilato (300 mg/ml), a ligação do cetorolac in vitro foi reduzida em 99,2-97,5 %, representando um aumento potencial para o dobro das concentrações plasmáticas de cetorolac livre. Em concentrações terapêuticas, a
digoxina, varfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, acetaminofeno, fenitoína e tolbutamida não alteraram a ligação do cetorolac de trometamina às proteínas.

Anticoagulantes: os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).
Embora os estudos não indiquem uma interacção significativa entre Toradol e varfarina ou heparina, a utilização concomitante de Toradol e terapêuticas que afectam a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulante (varfarina), doses baixas profilácticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode ser associada a um maior risco de hemorragia.

Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e antagonistas da angiotensina II (AAII): os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar cetorolac de trometamina em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente desde então.

Toradol reduz a necessidade de recurso a terapêutica concomitante com analgésicos opiáceos para o alívio da dor pós-operatória.

A administração de Toradol comprimidos após uma refeição com elevado teor em gordura reduziu o pico das concentrações de cetorolac e o tempo para o pico em cerca de 1 hora.
Os antiácidos não afectaram o grau de absorção. Abuso/dependência
Toradol é destituído de potencial para criar dependência. Não se observaram sintomas de privação após a descontinuação brusca do tratamento com Toradol.

4.6 Gravidez e aleitamento

Toradol está contra-indicado durante o parto e trabalho de parto, uma vez que o seu efeito inibidor da síntese das prostaglandinas pode prejudicar a circulação fetal e inibir as contracções uterinas, o que aumentaria o risco de hemorragia uterina O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Também foi detectado em baixas concentrações no leite humano (ver secção 4.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Alguns doentes podem apresentar sonolência, tonturas, vertigens, insónias ou depressão com a utilização de Toradol. Se os doentes apresentarem estes efeitos indesejáveis ou efeitos análogos, recomenda-se precaução na realização de tarefas que requeiram um estado de vigília.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistemas nervoso central/músculo-esquelético: sonhos anómalos, pensamentos anómalos, ansiedade, meningite asséptica, convulsões, depressão, tonturas, sonolência, secura de boca, euforia, sede excessiva, alucinações, cefaleias, hipercinesia, incapacidade de concentração, insónia, mialgia, nervosismo, parestesia, reacções do tipo psicótico, vertigens.

Sistema urinário:
Insuficiência renal aguda, dor lombar (com ou sem hematúria ou urémia), síndroma urémico- hemolítico, hipercalemia, hiponatremia, aumento da frequência urinária, retenção urinária, nefrite intersticial, síndroma nefrótico, oliguria, aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina.

Tal como acontece com outros fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas, a administração de uma dose de Toradol pode ser seguida de sinais indicativos de insuficiência renal, nomeadamente elevação dos níveis de creatinina e de potássio.

Afecções cardíacas: palpitações, bradicardia.

Afecções vasculares: hipotensão, hematoma, afrontamento, palidez, hemorragia de ferida pós-operatória.
Edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4).

Sistema respiratório: asma, dispneia, edema pulmonar.

Hepato-biliares: alteração das provas de função hepática, hepatite, icterícia colestática, insuficiência hepática.

Pele: dermatite exfoliativa, erupção cutânea maculopapulosa, prurido, urticária, púrpura, angioedema, sudação. Reacções bolhosas incluindo síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (muito raro).

Reacções de hipersensibilidade: anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo, reacções anafilactóides. As reacções anafilactóides e a anafilaxia podem ser fatais.

Hematológicas: púrpura, trombocitopenia, epistaxis, hematomas, hemorragia pós-operatória das incisões, aumento do tempo de hemorragia.

Órgãos dos sentidos: alteração do gosto, alteração da visão, zumbidos, perda de audição.
Outros: astenia, aumento do peso, febre. 4.9 Sobredosagem
Sobredoses únicas de Toradol foram associadas a dor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilação, úlceras pépticas e/ou gastrite erosiva e insuficiência renal que desapareceram após descontinuação do tratamento. A diálise não elimina de forma significativa o cetorolac do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO TORADOL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.1.2. Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido acético.
Código ATC: M01A B15
Toradol é um analgésico potente da classe dos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), dotado de propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Toradol inibe o sistema enzimático das ciclo-oxigenases e, portanto, a síntese das prostaglandinas. Toradol é uma mistura racémica dos enantiómeros [-]S e [+]R, tendo a forma S actividade analgésica. Toradol não tem efeitos significativos no SNC no animal nem possui propriedades sedativas ou ansiolíticas.
Toradol não é um opiáceo nem tem efeitos conhecidos nos receptores opiáceos a nível central. Toradol não tem efeitos intrínsecos na respiração e não intensifica a depressão respiratória nem a sedação relacionada com os opiáceos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
O cetorolac trometamina é rápida e completamente absorvido após administração oral em voluntários adultos jovens saudáveis, sendo as concentrações plasmáticas máximas médias de 0,7 – 1,1 mg/ml que se atingem, em média, 44 minutos após uma dose única de 10 mg, em indivíduos em jejum.

Distribuição
A farmacocinética do cetorolac de trometamina é linear após doses únicas ou múltiplas por via i.v., i.m. ou oral em voluntários adultos jovens saudáveis. A ligação às proteínas plasmáticas é independente da concentração. Uma vez que o cetorolac é um fármaco muito potente e se encontra no plasma em baixas concentrações, não é esperado que desloque significativamente outros fármacos ligados às proteínas.

Em circulação no plasma encontra-se essencialmente cetorolac (96 %) e p-hidroxicetorolac, que é farmacologicamente inactivo.

O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Cetorolac foi detectado no leite humano em concentrações baixas.

Metabolismo
O cetorolac é metabolizado em grande parte no fígado. A principal via metabólica do cetorolac no homem é a conjugação com o ácido glucurónico. A p-hidroxilação é uma via secundária.

Eliminação
A principal via de eliminação do cetorolac e dos seus metabolitos é renal. Cerca de 92 % de uma dose detecta-se na urina, sendo aproximadamente 40 % metabolitos e 60 % cetorolac inalterado. Cerca de 6 % de uma dose excreta-se nas fezes. A semi-vida plasmática terminal é cerca de 5,3 horas, variando entre 2,4 – 9,2 horas e a depuração plasmática total média cerca de 0,023 l/h/kg em indivíduos jovens saudáveis.

Farmacocinética em populações especiais
Idosos (com idade 3 65 anos):
A semi-vida plasmática terminal do cetorolac é mais longa nos idosos do que nos voluntários jovens saudáveis, atingindo em média 7 horas e variando entre 4,3-8,6 horas. A depuração plasmática total pode ser menor comparativamente aos voluntários jovens saudáveis, sendo em média de 0,019 l/h/kg.

Insuficiência renal:
A eliminação do cetorolac encontra-se diminuída nos doentes com insuficiência renal, tal como é reflectido pela semi-vida plasmática mais longa e pela depuração plasmática total mais reduzida relativamente aos indivíduos jovens saudáveis. A taxa de eliminação do cetorolac diminui proporcionalmente com o grau de insuficiência renal, excepto em doentes com insuficiência renal grave, nos quais a depuração plasmática é superior ao valor estimado com base unicamente no grau de insuficiência renal.

Insuficiência hepática:
Os doentes com insuficiência hepática não revelam alterações farmacocinéticas do cetorolac com importância clínica, apesar de existir prolongamento significativo do Tmáx e da semi-vida da fase terminal comparativamente aos voluntários jovens saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os ensaios com doses materno-tóxicas de cetorolac trometamina no rato e no coelho não apresentaram indícios de teratogenicidade. Observou-se prolongamento do período de gestação e/ou atraso do parto no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO TORADOL

6.1. Lista dos excipientes

Lactose
Celulose microcristalina Estearato de magnésio

Revestimento:
Dióxido de titânio (E171)
Hidroxipropilmetilcelulose
Macrogol

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 20 ou 60 comprimidos acondicionados em blister de alumínio/alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Farmacêutica Química, Lda. Estrada Nacional 249 – 1 2720-413 Amadora

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2146595 – 20 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de alumínio/alumínio
N.° de registo: 2146694 – 60 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de alumínio/alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 06 Outubro 1992 Data da última renovação:21 Novembro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-11-2008

Etiquetas aine, Cetorolac, gastrointestinal, hemorragia, hipersensibilidade, insuficiência renal

Buprenorfina

CARACTERÍSTICAS DO Zyban bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Zyban bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ZYBAN
Zyban 150 mg comprimidos de libertação prolongada revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZYBAN
Cada comprimido contém 150 mg de cloridrato de bupropiona.
Excipientes: Lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ZYBAN

Comprimido de libertação prolongada revestido por película.
Comprimido branco, revestido por película, biconvexo, redondo, impresso GX CH7 numa face e liso na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZYBAN
4.1.Indicações terapêuticas
Zyban está indicado como auxiliar da cessação tabágica, em combinação com apoio motivacional, em indivíduos dependentes de nicotina.

4.2.Posologia e modo de administração

Zyban deverá ser utilizado segundo as normas orientadoras para cessação tabágica. O médico deverá avaliar a motivação do doente para deixar de fumar. As terapêuticas de cessação tabágica têm maior probabilidade de sucesso em doentes que estejam motivados para deixar de fumar e que recebam apoio motivacional.
Os comprimidos de Zyban devem ser deglutidos inteiros e não deverão ser esmagados ou mastigados.
Zyban pode ser administrado com ou sem alimentos (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2. Propriedades farmacocinéticas) Os doentes devem ser tratados durante 7 a 9 semanas.
Embora não se prevejam reacções com a descontinuação de Zyban, poderá considerar-se um período de desmame.
Se não se verificar efeito até às sete semanas, o tratamento deverá ser descontinuado. Utilização em adultos
Recomenda-se iniciar o tratamento enquanto o doente ainda fuma, estabelecendo uma data para interrupção nas duas primeiras semanas de tratamento com Zyban, de preferência na segunda semana.
A dose inicial é de 150 mg por dia, durante seis dias, aumentando no sétimo dia para 150 mg duas vezes por dia.
Deverá existir um intervalo de pelo menos 8 horas entre as administrações subsequentes.
A dose única máxima não deve exceder 150 mg e a dose total máxima diária não deve exceder 300 mg.
A insónia é um efeito adverso muito frequente que pode ser reduzido evitando a administração de Zyban ao deitar (assegurando um intervalo mínimo de 8 horas entre administrações subsequentes).

Utilização em crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização em indivíduos com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia de Zyban não foram estabelecidas neste grupo etário.

Utilização em idosos
Zyban deve ser utilizado com precaução no idoso. Não será de excluir maior sensibilidade em alguns indivíduos idosos. A dose recomendada no idoso é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência hepática. Devido à maior variabilidade farmacocinética nos doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose recomendada é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência renal
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal. A dose recomendada nestes doentes é de 150 mg uma vez por dia.

4.3. Contra-indicações

Zyban está contra-indicado em doentes com: Hipersensibilidade à bupropiona ou a qualquer um dos excipientes; Doença convulsiva actual ou antecedentes pessoais de convulsões ; Tumor do Sistema Nervoso Central (SNC);
Em doentes que, em qualquer altura durante o tratamento com Zyban, interrompam abruptamente o consumo de álcool ou de qualquer medicamento que se saiba associado ao risco de convulsões quando suspenso (em particular benzodiazepinas ou relacionados); Diagnóstico prévio ou actual de bulimia ou anorexia nervosa; Cirrose hepática grave.

A utilização concomitante de Zyban e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) está contra-indicada. Deverão decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção da terapêutica com IMAOs irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Um período de 24 horas é suficiente para os IMAOs reversíveis.
Zyban está contra-indicado em doentes com história de doença bipolar devido ao facto de poder precipitar um episódio maníaco durante a fase depressiva da doença.
Zyban não deve ser administrado em doentes que estejam a ser tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose dependente.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Convulsões
A dose recomendada de Zyban não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsões, dose-dependente. Com doses até à dose diária máxima recomendada (300 mg de Zyban por dia), a incidência de convulsões é de, aproximadamente, 0,1 % (1/1000).
Existe um aumento do risco de ocorrência de convulsões com a utilização de Zyban na presença de factores de risco predisponentes que reduzam o limiar de convulsão. Zyban não deve ser utilizado em doentes com factores de risco predisponentes, excepto perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsões. Nestes doentes, deverá considerar-se a dose máxima de 150 mg diários durante todo o tratamento. Todos os doentes deverão ser avaliados relativamente aos factores de risco predisponentes, incluindo:
administração concomitante de outros medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão (ex. antipsicóticos, antidepressivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteróides sistémicos, quinolonas e anti-histamínicos sedantes). Para os doentes a quem foram prescritos estes medicamentos enquanto já em tratamento com Zyban, deve considerar-se 150 mg como a dose diária máxima para continuação do tratamento abuso de álcool (ver também 4.3 Contra-indicações) história de traumatismo craniano diabetes tratada com hipoglicemiantes ou insulina utilização de estimulantes ou anorécticos.

Zyban deve ser interrompido e não deve ser reintroduzido em doentes que tenham sofrido uma convulsão durante o tratamento.
Interacções (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) Os níveis plasmáticos da bupropiona ou dos seus metabolitos poderão ser alterados por interacções farmacocinéticas, podendo aumentar o potencial para efeitos indesejáveis (por ex.: boca seca, insónia, convulsões). Assim, recomenda-se precaução quando a bupropiona é administrada em concomitância com medicamentos que possam induzir ou inibir o metabolismo da bupropiona.
A bupropiona inibe a metabolização pelo citocromo P450 2D6. Recomenda-se precaução na administração concomitante de medicamentos metabolizados por este enzima.

Neuropsiquiatria
Zyban é um inibidor da recaptação da noradrenalina/dopamina de acção central e, como tal, a sua farmacologia assemelha-se à de alguns antidepressivos.
Foram notificadas reacções neuropsiquiátricas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em particular, foi notificada sintomatologia psicótica e maníaca principalmente em doentes com antecedentes conhecidos de doença psiquiátrica.
O humor depressivo pode ser um sintoma da abstinência da nicotina. Foi notificada depressão, incluindo, raramente, ideação suicida em doentes em tentativa de cessação tabágica. Estes sintomas foram também notificados durante o tratamento com Zyban, ocorrendo geralmente no início do tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento da possível emergência de sintomatologia depressiva significativa em doentes em tentativa de cessação tabágica, devendo alertar os doentes para estas situações.
Dados de experimentação no animal sugerem um potencial para o uso abusivo do fármaco. Contudo, estudos sobre a tendência para o abuso no homem e a vasta experiência clínica demonstram que a bupropiona tem um baixo potencial para induzir o seu uso abusivo.
Hipersensibilidade
O tratamento com Zyban deverá ser interrompido caso os doentes apresentem reacções de hipersensibilidade durante o tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento de que os sintomas podem progredir ou recorrer após interrupção do tratamento com Zyban, pelo que devem garantir que o tratamento sintomático é administrado durante um período de tempo adequado (pelo menos uma semana). Os sintomas típicos poderão incluir erupção cutânea, prurido, urticária ou dor torácica bem como reacções mais graves como edema angioneurótico, dispneia/broncospasmo, choque anafiláctico, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson. Associado ao rash e a outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade retardada, foram também notificadas artralgia, mialgia e febre. Estes sintomas podem assemelhar-se a doença do soro (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Na maioria dos doentes, os sintomas melhoraram e resolveram-se com o tempo após interrupção da bupropiona e início de tratamento com um anti-histamínico ou corticosteróide.

Hipertensão
Na prática clínica, foi notificada hipertensão, que nalguns casos pode ser grave (ver 4.8 Efeitos indesejáveis) e requerer tratamento imediato, em doentes em tratamento com bupropiona, em monoterapia ou associada a terapêutica de substituição de nicotina. Esta ocorrência foi observada em doentes com e sem antecedentes de hipertensão. Deverá medir-se o valor basal da pressão arterial no início do tratamento com subsequente monitorização, especialmente em doentes com antecedentes de hipertensão. Deverá ser considerada a descontinuação de Zyban se for observado um aumento clinicamente significativo da pressão arterial.

Dados limitados de ensaios clínicos sugerem que se poderá obter uma taxa de cessação tabágica superior quando Zyban é administrado em associação a Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN). No entanto, foi detectada uma maior taxa de hipertensão resultante do tratamento, no grupo sob terapêutica de associação. Caso seja utilizada a terapêutica de associação com STN, recomenda-se precaução e monitorização semanal da pressão arterial. Antes de se iniciar a terapêutica de associação com STN deverá consultar-se o respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Grupos especiais de doentes
Idosos: a experiência clínica com bupropiona não identificou quaisquer diferenças de tolerabilidade entre os doentes idosos e outros adultos. Contudo, não se deve excluir a sensibilidade aumentada em alguns idosos. É provável ocorrer diminuição da função renal nos idosos, pelo que se recomenda 150 mg por dia nestes doentes.

Insuficiência hepática: a bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos activos, que são posteriormente metabolizados. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da bupropiona em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada, comparativamente a voluntários saudáveis, no entanto, os níveis plasmáticos da bupropiona mostraram uma elevada variabilidade interindividual. Por conseguinte, recomenda-se precaução na utilização de Zyban em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sendo a dose recomendada nestes doentes de 150 mg uma vez por dia.

Todos os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis (por ex.: insónia, boca seca) que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.
Insuficiência renal: A bupropiona é principalmente excretada pela urina, tal como os seus metabolitos. Por conseguinte, a dose recomendada em doentes com diminuição da função renal é de 150 mg uma vez por dia, uma vez que os seus metabolitos poderão acumular-se nestes doentes em maior extensão que o normal. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Em doentes tratados com medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão, Zyban deve ser utilizado apenas perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsão (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeito da bupropiona noutros medicamentos:
Embora não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, a bupropiona e o seu principal metabolito, hidroxibupropiona, inibem a via da CYP2D6. A administração concomitante de cloridrato de bupropiona e desipramina a voluntários saudáveis, que se sabe serem extensos metabolizadores da isoenzima CYP2D6, resultou num grande aumento (2 a 5 vezes) da Cmax e AUC da desipramina. A inibição da CYP2D6 manteve-se, pelo menos, durante 7 dias após a última administração de cloridrato de bupropiona.
A terapêutica concomitante com medicamentos de estreito índice terapêutico predominantemente metabolizados pela CYP2D6, deve ser iniciada pela dose terapêutica mais baixa do medicamento concomitante. Tais medicamentos incluem certos antidepressivos (por ex.: desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (por ex.: risperidona, tioridazida), bloqueantes beta (por ex.: metoprolol) e anti-arrítmicos Tipo 1C (por ex.: propafenona, flecainida). Se Zyban for adicionado a um esquema terapêutico que já inclua algum destes medicamentos, deve considerar-se a hipótese de redução da dose do medicamento inicial. Nestes casos o benefício esperado do tratamento com Zyban deverá ser cuidadosamente ponderado relativamente aos potenciais riscos.

Embora o citalopram não seja predominantemente metabolizado pela isoenzima CYP2D6, num estudo, a bupropiona aumentou a Cmax e a AUC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Efeito de outros medicamentos na bupropiona
A bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, principalmente pelo citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas). A co-administração de medicamentos que possam afectar a isoenzima CYP2B6 (por ex. substratos da CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida, e inibidores da CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de bupropiona e numa diminuição dos níveis do seu metabolito activo, hidroxibupropiona. Desconhecem-se actualmente, as consequências clínicas da interacção com a enzima CYP2B6 e as consequentes alterações da relação bupropiona- hidroxibupropiona.
Uma vez que a bupropiona é extensamente metabolizada, deve ter-se especial cuidado quando a bupropiona é administrada concomitantemente com indutores do metabolismo (por ex.: carbamazepina, fenitoína) ou inibidores do metabolismo (por ex.: valproato), dado que podem afectar a sua eficácia clínica e segurança.
Num estudo realizado em volutários saudáveis, o ritonavir numa dose de 600mg duas vezes por dia, durante 20 dias, diminuíu a AUC (0-inf) e a Cmax da bupropiona em aproximadamente 65% e 60%, respectivamente. Os níveis plasmáticos dos metabolitos activos também diminuíram significativamente após a utilização a longo prazo de ritonavir. Pensa-se que este efeito representa uma indução do metabolismo, no entanto, o ritonavir também demonstrou, in vitro, inibir o metabolismo pelo CYP2B6. Assim sendo, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida. Ao contrário da administração a longo prazo de ritonavir, não se observaram interacções significativas com a bupropiona após administração a curto prazo de doses baixas de ritonavir (200 mg duas vezes por dia, durante 2 dias). No entanto, os efeitos do tratamento a longo prazo com doses baixas de ritonavir (“booster-dose”) sobre o metabolismo da bupropiona, continuam por investigar. A nicotina administrada por sistemas transdérmicos não afecta a farmacocinética da bupropiona e seus metabolitos.

Outras interacções:
O tabagismo está associado a um aumento da actividade do CYP1A2. Após cessação tabágica, pode ocorrer diminuição da depuração de medicamentos metabolizados por esta enzima, com um possível aumento subsequente dos seus níveis plásmaticos. Isto pode ser particularmente importante no caso de medicamentos com janela terapêutica estreita, metabolizados principalmente pelo CYP1A2 (por ex.: teofilina, tacrina e clozapina). Desconhecem-se as consequências clínicas da cessação tabágica noutros medicamentos parcialmente metabolizados pelo CYP1A2 (por ex.: imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Informação limitada sugere, também, que o tabagismo poderá induzir o metabolismo da flecainida ou pentazocina.
Recomenda-se precaução na administração de Zyban a doentes em tratamento concomitante com levodopa ou amantadina. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência de efeitos indesejáveis (por ex.: náuseas, vómitos e efeitos do foro neuropsiquiátrico, ver 4.8 Efeitos Indesejáveis) nos doentes em tratamento com bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina.
Apesar de os dados clínicos não indicarem uma interacção farmacocinética entre a bupropiona e o álcool, foram notificados raramente efeitos adversos neuropsiquiátricos ou tolerância reduzida ao álcool, em doentes que consumiram álcool durante o tratamento com Zyban. O consumo de álcool durante o tratamento com Zyban deve ser minimizado ou evitado. Dado que os inibidores da monoaminoxidase A e B também estimulam as vias catecolaminérgicas por mecanismos diferentes da bupropiona, está contra-indicada a administração concomitante de Zyban com inibidores da monoaninoxidase (IMAO’s) (ver 4.3 Contra-indicações), uma vez que há um risco aumentado de reacções adversas resultante da sua administração concomitante. Deverão decorrer, pelo menos 14 dias entre a descontinuação de IMAO’s irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Para os IMAO’s reversíveis é suficiente um período de 24 horas.
Estudos sugerem um possível aumento da exposição ao Zyban quando os comprimidos de libertação prolongada são administrados juntamente com uma refeição rica em gorduras (ver 5.2. Propriedades farmacocinéticas).

4.6.Gravidez e aleitamento

Não foi estabelecida a segurança da utilização de Zyban na gravidez humana. Num estudo retrospectivo, não foi detectada uma proporção maior de malformações congénitas ou malformações cardiovasculares entre mais de mil exposições à bupropiona durante o primeiro trimestre, comparativamente ao uso de outros antidepressivos.
A avaliação de estudos experimentais no animal não demonstra efeitos nocivos directos ou indirectos no desenvolvimento embrionário ou fetal, no curso da gestação e no desenvolvimento peri- e pós-natal. No entanto, os níveis de exposição no animal foram idênticos aos níveis de exposição sistémicos obtidos no homem, na dose máxima recomendada. Desconhece-se o risco potencial no homem.
A mulher grávida deverá ser encorajada a deixar de fumar sem recurso a terapêutica medicamentosa. Zyban não deve ser utilizado durante a gravidez.
Como a bupropiona e os seus metabolitos são excretados no leite materno, deverá aconselhar-se a mulher a não amamentar enquanto a tomar Zyban.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, a bupropiona poderá afectar a capacidade de realizar tarefas que requeiram discernimento ou destreza motora e cognitiva. Foram notificados casos de tonturas e sensação de cabeça leve associados à administração de Zyban. Recomenda-se, portanto, precaução antes de conduzir ou utilizar máquinas até que o doente se assegure que Zyban não influencia o seu desempenho.

4.8.Efeitos indesejáveis

Descrevem-se seguidamente os efeitos indesejáveis observados na experiência clínica, classificados por incidência e classes de sistemas de órgãos É importante notar que a cessação tabágica está geralmente associada aos sintomas de privação da nicotina (por ex.: agitação, insónia, tremor, suores), alguns dos quais são também reconhecidos como efeitos adversos associados a Zyban.
Os efeitos indesejáveis estão classificados pela frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100) e raros (>1/10 000, <1/1000) e muito raros (<1/1 0000).

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Zumbidos

Cardiopatias Pouco frequente Raros Taquicardia Palpitações

Vasculopatias Pouco frequentes Aumento da pressão arterial (algumas vezes grave), rubor

Doenças renais e urinárias Raros Frequência e/ou retenção urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Pouco frequentes Febre
Dor torácica e astenia

* A hipersensibilidade pode manifestar-se como reacções cutâneas. Ver “Doenças do sistema imunitário” e “Afecções do tecidos cutâneos e subcutâneos”
**A incidência de convulsões é, aproximadamente, de 0,1 % (1/1000). As convulsões mais comuns são do tipo de crises generalizadas tónico-clónicas, um tipo de convulsão que pode resultar, em alguns casos, em confusão pós-ictal ou perda de memória (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9.Sobredosagem

Foram notificados casos de ingestão aguda de doses superiores a 10 vezes a dose terapêutica máxima. Para além dos eventos descritos como Efeitos Indesejáveis, a sobredosagem manifestou-se por sintomas como sonolência, perda de consciência e/ou alterações no ECG, tais como perturbações na condução (incluindo prolongamento do complexo QRS), arritmias e taquicardia. O prolongamento do intervalo QTc também foi notificado mas foi observado, geralmente, associado ao prolongamento do complexo QRS e a um aumento da frequência cardíaca. Apesar da maioria dos doentes recuperar sem sequelas, foram notificados, raramente, casos de morte associados à bupropiona, em doentes que tomaram elevadas sobredoses do fármaco.

Tratamento: em situação de sobredosagem recomenda-se internamento hospitalar. Devem monitorizar-se os sinais vitais e o ECG.

Deverá ser assegurada uma via respiratória adequada, oxigenação e ventilação. A lavagem gástrica poderá estar indicada se efectuada imediatamente após a ingestão. A administração de carvão activado está também recomendada. Não se conhece um antídoto específico para a bupropiona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZYBAN
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na dependência da nicotina. Código ATC: N07B A02.

A bupropiona é um inibidor selectivo da recaptação neuronal das catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeito mínimo na recaptação das indolaminas (serotonina) e sem efeito de inibição da monoaminoxidase. Desconhece-se o mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta a capacidade dos indivíduos de se absterem de fumar. No entanto, presume-se que esta acção seja mediada por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
5.2.Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral de 150 mg de cloridrato de bupropiona, sob a forma de comprimido de libertação prolongada, a voluntários saudáveis, observaram-se concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramas por ml, após cerca de 2,5 a 3 horas. Os valores da AUC e da Cmáx obtidos para a bupropiona e seus metabolitos activos, hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, aumentaram proporcionalmente à dose no intervalo de 50-200 mg, após administração de uma dose única e no intervalo de 300 – 450 mg por dia, após administração crónica. Os valores da Cmáx e AUC observados para a hidroxibupropiona são, respectivamente, cerca de 3 e 14 vezes superiores aos obtidos para a bupropiona. A Cmáx da treohidrobupropiona é comparável à da bupropiona, enquanto que a AUC da treohidrobupropiona é aproximadamente 5 vezes superior à da bupropiona. As concentrações plasmáticas máximas da hidroxibupropiona e treohidrobupropiona são atingidas cerca de 6 horas após administração de uma dose única de bupropiona. Os níveis plasmáticos de eritrohidrobupropiona (isómero da treohidrobupropiona, também activo) não são quantificáveis após administração de uma dose única de bupropiona. Após administração crónica de 150 mg de bupropiona, duas vezes por dia, a Cmáx da bupropiona é semelhante aos valores referidos após administração de doses únicas. Para a hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, os valores da Cmáx observados no estado de equilíbrio são superiores (cerca de 4 e 7 vezes, respectivamente) aos obtidos após administração de uma dose única. Os níveis plasmáticos da eritrohidrobupropiona são comparáveis aos da bupropiona no estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio da bupropiona e dos seus metabolitos é atingido em 5-8 dias. Não se conhece a biodisponibilidade absoluta da bupropiona, no entanto, os dados da excreção urinária mostram que, pelo menos 87 % da dose de bupropiona é absorvida.
Dois estudos com comprimidos de libertação prolongada de 150 mg de bupropiona em voluntários saudáveis sugerem quea exposição à bupropiona poderá aumentar quando os comprimidos de Zyban são administrados com alimentos. Quando administrados após um pequeno almoço rico em gordura, as concentrações máximas plasmáticas de bupropiona (Cmáx) aumentaram 11%e 35%, nos dois estudos, enquanto que. a exposição total à bupropiona (AUC) aumentou cerca de 16% e 19%.

Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com um volume de distribuição aparente de aproximadamente 2000 l.
A bupropiona, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona ligam-se moderadamente às proteínas plasmáticas (84 %, 77 % e 42 %, respectivamente).
A bupropiona e os seus metabolitos activos são excretados no leite materno humano. Estudos efectuados no animal mostram que a bupropiona e os seus metabolitos activos atravessam a barreira hemato-encefálica e a placenta.

Metabolismo
No homem, a bupropiona é extensamente metabolizada. Foram identificados no plasma três metabolitos farmacologicamente activos: hidroxibupropiona e os isómeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Este facto poderá ter importância clínica, uma vez que as suas concentrações plasmáticas são tão ou mais elevadas que as da bupropiona. Os
metabolitos activos são posteriormente metabolizados em metabolitos inactivos (alguns não estão completamente caracterizados, mas poderão incluir conjugados) e excretados na urina. Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, essencialmente pelo isoenzima CYP2B6, enquanto que os isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 estão menos envolvidos. Contrariamente, a formação da treohidrobupropiona envolve a redução do grupo carbonilo, mas sem envolvimento dos isoenzimas do citocromo P450 (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Não foi ainda estudado o potencial de inibição da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona relativamente ao citocromo P450.
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores do isoenzima CYP2D6, apresentando valores de Ki de 21 e 13,3 uM, respectivamente (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Após administração oral de uma dose única de 150 mg de bupropiona, não foi observada diferença nos valores da Cmáx, tempo de semi-vida, Tmáx, AUC ou depuração da bupropiona, nem dos seus principais metabolitos, entre indivíduos fumadores e não fumadores.
A bupropiona mostrou induzir o seu próprio metabolismo após administração sub-crónica no animal. No homem, não há evidência de indução enzimática da bupropiona ou da hidroxibupropiona em voluntários ou em indivíduos em tratamento com as doses recomendadas de cloridrato de bupropiona, durante 10 a 45 dias.

Eliminação
Após administração oral de 200 mg de 14C-bupropiona no homem, foram recuperadas 87 % e 10 % da dose radioactiva na urina e fezes, respectivamente. A fracção da dose de bupropiona excretada na forma inalterada foi de apenas 0,5 %, um dado consistente com a extensiva metabolização da bupropiona. Menos de 10 % da dose de 14C administrada foi detectada na urina, na forma de metabolitos activos.
Após administração oral de cloridrato de bupropiona, a depuração média aparente é de aproximadamente 200 l/h e o tempo de semi-vida de eliminação médio é de, aproximadamente, 20 horas.
O tempo de semi-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas. Os tempos de semi-vida de eliminação da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são superiores (37 e 33 horas, respectivamente).

Grupos especiais de doentes: Doentes com insuficiência renal
A eliminação dos principais metabolitos activos da bupropiona poderá estar diminuída nos doentes com insuficiência renal Dados limitados de doentes com função renal em fase terminal indicam que a farmacocinética da bupropiona não é claramente afectada, mas que a eliminação dos principais metabolitos activos, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona é reduzida resultando num aumento da AUC de cerca de 2 a 3 vezes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Doentes com insuficiência hepática
A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos activos não apresentou diferenças estatisticamente significativas nos doentes com cirrose ligeira a moderada quando comparada a voluntários saudáveis, apesar de se ter observado uma maior variabilidade interindividual
nestes doentes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). Nos indivíduos com cirrose hepática grave, a Cmáx e AUC da bupropiona estavam substancialmente aumentadas (diferença média de cerca de 70 % e de 3 vezes, respectivamente) e variaram mais comparativamente aos valores obtidos em voluntários saudáveis; o tempo de semivida médio foi também superior (em aproximadamente 40 %). Para a hidroxibupropiona, a Cmáx média foi inferior (em aproximadamente 70 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 30 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 4 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis. Para a treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, a Cmáx média tendeu a ser inferior (em aproximadamente 30 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 50 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 2 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis (ver 4.3 Contra-indicações).

Doentes idosos
Os estudos de farmacocinética no idoso mostraram resultados variáveis. Um estudo de dose única mostrou que a farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos nos idosos não difere da dos adultos jovens. Outro estudo farmacocinético de dose única e múltipla sugeriu que, nos idosos, poderá ocorrer acumulação da bupropiona e dos seus metabolitos em maior grau. A experiência clínica não identificou diferenças na tolerabilidade da bupropiona entre indivíduos idosos e jovens, no entanto, não será de excluir sensibilidade aumentada nos idosos (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Em estudos no animal, a bupropiona, em doses várias vezes superiores à dose terapêutica no homem, causou, entre outros, os seguintes sintomas relacionados com a dose: ataxia e convulsões no rato, fraqueza geral, tremores e emese no cão e aumento da mortalidade em ambas as espécies. Como existe indução enzimática no animal mas não no homem, as exposições sistémicas no animal foram semelhantes às exposições sistémicas observadas no homem, para a dose máxima recomendada.
Foram observadas alterações hepáticas em estudos no animal, contudo, estas alterações reflectem a acção de um indutor dos enzimas hepáticos. No homem, a bupropiona, nas doses recomendadas, não induz o seu próprio metabolismo, o que sugere que os resultados dos estudos hepáticos no animal são de importância limitada na avaliação e determinação do risco da bupropiona.
Os resultados dos estudos de genotoxicidade indicam que a bupropiona é um fraco mutagénico bacteriano, mas não apresenta mutagenicidade em células de mamíferos, não sendo por isso um agente genotóxico humano. Estudos no rato e no ratinho confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZYBAN
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína monohidratado, estearato de magnésio.
Revestimento:
Hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba. Tinta de impressão:
Óxido de ferro preto (E172), hipromelose.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25° C. Conservar na embalagem de origem.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Cartonagem contendo blister de poliamida-alumínio-PVC/alumínio.
Embalagens de 30, 40, 50, 60 ou 100 comprimidos. Cada blister contém 10 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 ALGÉS

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 30 comprimidos: Embalagem de 40 comprimidos: Embalagem de 50 comprimidos: Embalagem de 60 comprimidos: Embalagem de 100 comprimidos:

3198884 3198983 3199080
3199189 3199288

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 Maio 2000 / 23 Junho 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
03-11-2006

Etiquetas bupropiona, cloridrato, Efeitos Indesejáveis, insuficiência renal, Metabolismo, Precauções especiais de utilização

Ácido acetilsalicílico + Dipiridamol

CARACTERÍSTICAS DO AGGRENOX bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO AGGRENOX bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
AGGRENOX

1 – NOME DO MEDICAMENTO AGGRENOX

Aggrenox 25 mg + 200 mg cápsulas de libertação prolongada

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO AGGRENOX

Uma cápsula de libertação prolongada contém como substâncias activas:
– 2,6-bis (dietanolamina)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)-pirimidina (= dipiridamol):
200 mg
– ácido acetilsalicílico: 25 mg Excipiente(s):
Lactose mono-hidratada: 53 mg Sacarose: 11,32 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO AGGRENOX

Cápsula de libertação prolongada

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO AGGRENOX

4.1 – Indicações terapêuticas

Aggrenox está indicado para reduzir o risco de ocorrência de acidente vascular cerebral em doentes com antecedentes de acidente isquémico transitório ou que sofreram um acidente vascular cerebral isquémico por trombose.

4.2 – Posologia e modo de administração

A posologia recomendada é de uma cápsula duas vezes por dia, habitualmente uma de manhã e uma à noite, com ou sem alimentos.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras sem mastigar, juntamente com um copo de
água.

Não se recomenda o uso de Aggrenox nas crianças.
Posologia alternativa em caso de cefaleias intoleráveis:
Se ocorrerem cefaleias intoleráveis no início do tratamento, a posologia deve ser alterada para uma cápsula ao deitar e uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de manhã. Como não existem dados sobre os resultados com esta posologia, e uma vez que as dores de cabeça se tornam menos incomodativas à medida que o tratamento continua, os doentes devem retomar a posologia habitual logo que possível, normalmente dentro de uma semana.

4.3 – Contra-indicações

Aggrenox é contra-indicado nas seguintes situações:
– Hipersensibilidade às substâncias activas, a qualquer um dos excipientes ou a salicilatos;
– Úlceras gástricas ou duodenais activas ou doenças hemorrágicas;
– História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteroides (AINE);
– Doses superiores a 100 mg/dia estão contra-indicadas durante o terceiro trimestre de gravidez;
– Doenças hereditárias raras em que possa existir incompatibilidade com qualquer excipiente do medicamento (ver secção 4.4).

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização

Devido ao risco de hemorragia, e tal como acontece com outros fármacos antiplaquetários, Aggrenox deve ser usado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia. Os doentes devem ser cuidadosamente seguidos, no sentido de detectar quaisquer sinais de hemorragia, incluindo hemorragia oculta.

Deve ser aconselhada precaução em doentes a receber medicação concomitante que possa aumentar o risco de hemorragia, tais como agentes antiplaquetários (ex.: clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs).

Cefaleias e enxaquecas, que podem ocorrer especialmente no início do tratamento com Aggrenox, não devem ser tratadas com doses analgésicas de ácido acetilsalicílico.

Entre outras propriedades, o dipiridamol actua como vasodilatador. Deverá ser usado com precaução em doentes com doença coronária grave, incluindo angina instável e enfarte de miocárdio recente, na estenose aórtica subvalvular ou na instabilidade hemodinâmica (p.ex. insuficiência cardíaca descompensada).
A práctica clínica sugere que os doentes sujeitos a terapêutica com dipiridamol oral, que necessitem de realizar um teste de sobrecarga farmacológica com dipiridamol intravenoso, devem descontinuar os medicamentos que contenham dipiridamol oral 24 horas antes do teste de sobrecarga. Caso contrário, poderá haver interferência na sensibilidade do teste.
Em doentes com miastenia grave poderá ser necessário proceder a reajustamentos da terapêutica após efectuar alterações da posologia de dipiridamol (ver secção 4.5).

Foram notificados um reduzido número de casos nos quais o dipiridamol não conjugado mostrou sofrer uma integração variável em cálculos biliares (até 70% por peso do cálculo em seco). Todos estes doentes eram idosos, com sinais de colangite ascendente e antecedentes de terapêutica com dipiridamol por via oral durante vários anos. Não existe qualquer dado que indique que o dipiridamol tenha sido o factor de iniciação do desenvolvimento de cálculos biliares nestes doentes. É possível que a deglucuronidação bacteriana do dipiridamol conjugado na bílis possa constituir o mecanismo responsável pela presença de dipiridamol nos cálculos biliares.

Devido ao componente ácido acetilsalicílico, Aggrenox deverá ser usado com precaução em doentes com asma, rinite alérgica, polipos nasais, queixas gástricas ou duodenais crónicas ou recorrentes, insuficiência renal ou hepática ou défice em glucose-6-fosfato desidrogenase.

A dosagem de ácido acetilsalicílico presente em Aggrenox não foi estudada na prevenção secundária do enfarte do miocárdio.

Há uma possível associação entre o uso de ácido acetilsalicílico em crianças e o síndrome de Reye. Consequentemente, Aggrenox não deve ser administrado a crianças e adolescentes com doenças febris ou com infecções virais, com ou sem febre, devido ao risco de síndrome de Reye. O síndrome de Reye é uma doença muito rara, que afecta o cérebro e o fígado, e que pode ser fatal.

Recomenda-se ainda precaução em doentes com hipersensibilidade a agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINE).

A administração concomitante de Aggrenox com AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.

Têm sido notificados casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior, com doses mais elevadas, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3.) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento. Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada, assim como em doentes que necessitem de tomar
simultaneamente outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticoesteróides, anticoagulantes (ex.: varfarina), antiagregantes plaquetários (ex.: clopidogrel, ticlopidina) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) (ver secção 4.5.).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Aggrenox o tratamento deve ser interrompido.

Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomatologia.

Este medicamento contém 106 mg de lactose mono-hidratada e 22,64 mg de sacarose por dose diária máxima recomendada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose (ex. galactosémia) ou à frutose, deficiência de lactase, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não devem tomar este medicamento.

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Quando se utiliza dipiridamol em combinação com ácido acetilsalicílico ou com varfarina, deverão observar-se as recomendações relativas a precauções, advertências e tolerância referentes a estas preparações.
O ácido acetilsalicílico demonstrou potenciar o efeito de anticoagulantes (ex.: varfarina e derivados da cumarina e heparina), antiagregantes plaquetários (ex.: clopidogrel e ticlopidina), ácido valproico e fenitoína, podendo aumentar o risco de ocorrência de efeitos secundários. Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) podem aumentar o risco de hemorragias. Os efeitos secundários do foro gastrointestinal aumentam quando o ácido acetilsalicílico é administrado concomitantemente com AINE, corticosteróides ou com o uso crónico de álcool. A adição de dipiridamol ao ácido acetilsalicílico não aumenta a incidência de hemorragias.

O dipiridamol aumenta os níveis plasmáticos e potencia os efeitos cardiovasculares da adenosina, devendo, portanto, considerar-se a hipótese de ajustar a posologia da adenosina.

A administração concomitante de dipiridamol com varfarina não provoca um aumento da frequência ou gravidade das hemorragias em relação à administração da varfarina em monoterapia.
O dipiridamol pode potenciar o efeito hipotensivo dos fármacos antihipertensores e anular o efeito anticolinesterase dos inibidores da colinesterase, agravando potencialmente a miastenia grave.

A administração de ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) pode diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Em alguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou ARAII e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ácido acetilsalicílico em associação com IECA ou ARAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

O efeito de fármacos hipoglicemiantes e a toxicidade do metotrexato podem ser potenciados pela administração concomitante do ácido acetilsalicílico.

O ácido acetilsalicílico pode reduzir o efeito natriurético da espironolactona e inibir o efeito de agentes uricosúricos (por ex. probenecide, sulfimpirazona).

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido às limitações destes dados e às incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clínicas não é possível concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração regular de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1.).

4.6 – Gravidez e aleitamento

Gravidez

Administração de doses baixas (até 100 mg/dia):
Os dados dos ensaios clínicos sugerem que a administração de doses até 100 mg/dia em indicações obstétricas restritas (por exemplo, no caso dos abortamentos de repetição de etiologia supostamente imunológica e do hidrâmnios), que requerem monitorização especializada, é aparentemente segura.

Administração de doses entre 100 e 500 mg/dia:
A experiência clínica relativa ao uso de doses entre 100 mg/dia e 500 mg/dia é insuficiente. Consequentemente, as recomendações que em seguida se enunciam relativas à administração de doses superiores a 500 mg/dia, aplicar-se-ão também a este intervalo posológico.

Administração de doses de 500 mg/dia ou superiores:
A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e pos-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese de prostaglandinas podem expor o feto a:
– toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar);
– disfunção renal, que pode progredir para a insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
– possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas;
– inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Assim, a administração de doses iguais ou superiores a 100mg/dia de ácido acetilsalicílico está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Aleitamento

O dipiridamol e os salicilatos são excretados no leite materno.
Aggrenox só deve ser administrado no aleitamento nos casos em que for considerado essencial pelo médico em termos de relação risco-benefício.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não está descrito qualquer efeito deste medicamento sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8 – Efeitos indesejáveis

O perfil de efeitos adversos do Aggrenox foi definido com base em dois ensaios de larga escala (ESPS-2, PRoFESS) que envolveram um total de 26 934 doentes, entre os quais, 11 831 foram tratados com Aggrenox. Adicionalmente, foram também considerados acontecimentos notificados espontaneamente, os quais, com base na análise dos factos e da evidência, foram também classificados como efeitos adversos.

De acordo com o sistema de codificação utilizado, os eventos hemorrágicos são distribuídos por diferentes Sistemas de Classes de Órgãos; por esta razão, é apresentada na Tabela 1 uma descrição sumária destes eventos:

Tabela 1 – Eventos hemorrágicos classificados em: hemorragia de qualquer tipo, hemorragia major, hemorragia intracraniana e hemorragia gastrointestinal

ESPS-2 PRoFESS
Aggrenox Placebo Aggrenox
Doentes tratados (N (%)) 1650 (100) 1649 (100) 10055 (100)
Exposição média (anos) 1,4 1,9
Hemorragia de qualquer tipo (%) 8,7 4,5 5,3
Hemorragia major (%) 1,6 0,4 3.3
Hemorragia intracraniana (%) 0,6 0,4 1,2*
Hemorragia gastrointestinal (%) 4,3 2,6 1,9
* PRoFESS: hemorragia intracraniana (1,0%) e hemorragia intraocular (0,2%)

Os efeitos adversos do Aggrenox foram organizados em Sistemas de Classes de Órgãos e classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequente (> 1/10); frequente (> 1/100, < 1/10); pouco frequente (> 1/1 000, <1/100); raro (> 1/10 000,<
Doenças do sangue e do sistema linfático
1/1 000); muito raro (< 1/10 000).

Trombocitopenia Raro
Anemia Frequente
Anemia ferropénica (devido a hemorragia gastrointestinal) Raro
Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade erupção cutânea urticária broncospasmo edema angioneurótico Frequente
Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Frequente

Cefaleia Muito frequente

Enxaqueca (principalmente no início do tratamento) Frequente

Tonturas Muito frequente
Afecções oculares Hemorragia ocular Pouco frequente
Cardiopatias Taquicardia Pouco frequente

Doença arterial coronária (agravamento dos sintomas) Frequente

Síncope Frequente
Vasculopatias Afrontamentos Pouco frequente

Hipotensão Pouco frequente
Afecções respiratórias, toráxicas e do mediastino Epistaxis Frequente
Doenças gastrointestinais Dispepsia Muito frequente

Vómitos Frequente

Diarreia Muito frequente

Náuseas Muito frequente

Gastrite erosiva Raro

Ulcera gástrica ou duodenal Pouco frequente

Hemorragia gastrointestinal (grave) Pouco frequente

Dor abdominal Muito frequente
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragias cutâneas contusão equimose hematoma Desconhecida*
Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas Mialgia Frequente
Exames complementares de diagnóstico Prolongamento do tempo de hemorragia Desconhecida*
Complicações relacionadas com intervenções, lesões e intoxicações Hemorragia após intervenção cirúrgica Desconhecida*

Hemorragia durante intervenção cirúrgica Desconhecida*

* Estes efeitos adversos não foram notificados no âmbito de ensaios clínicos, pelo que não foi possível calcular as frequências. De acordo com as orientações europeias para o Resumo das Características do Medicamento, foi atribuída a frequência “Desconhecida”.
Adicionalmente, estão também descritos os seguintes efeitos adversos para o ácido acetilsalicílico e para o dipiridamol, embora os mesmos não tenham sido notificados em associação com o Aggrenox:

Dipiridamol:
O dipiridamol, em monoterapia, demostrou sofrer integração nos cálculos biliares. Ácido acetilsalicílico:
Em monoterapia com ácido acetilsalicílico, foram notificados os seguintes efeitos adversos:
– Doenças do sangue e do sistema linfático Coagulação intravascular disseminada; coagulopatia.
– Doenças do sistema imunitário
Reacções anafilácticas (especialmente em doentes com asma).

– Afecções metabólicas e nutricionais
Hipoglicemia (crianças); hiperglicemia; sede; desidratação; hipercaliémia; acidose metabólica; alcalose respiratória.
– Perturbações do foro psiquiátrico Confusão.
– Doenças do sistema nervoso
Agitação; edema cerebral; letargia; convulsões.
– Afecções do ouvido e do labirinto Tinnitus; perda de audição.
– Cardiopatias Arritmia.
– Afecções respiratórias, toráxicas e do mediastino
Dispneia; hemorragia gengival; edema laríngeo; hiperventilação; edema pulmonar; taquipneia.

– Doenças gastrointestinais
Perfuração por úlcera gástrica; perfuração por úlcera duodenal; melena; hematemese; pancreatite.
– Doenças hepatobiliares Hepatite; síndroma de Reye.
– Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Eritema exsudativo multiforme.
– Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas Rabdomiólise.
– Doenças renais e urinárias
Insuficiência renal; nefrite intersticial; necrose papilar renal; proteinúria.

– Gravidez, puerpério e condições perinatais
Gravidez prolongada; parto prolongado; bebés pequenos para a idade gestacional; morte fetal; hemorragia ante-parto; hemorragia pós-parto.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia; hipotermia.
– Exames complementares de diagnóstico
Testes da função hepática anormais; uricemia aumentada (pode desencadear episódios de gota); tempo de protrombina prolongado.

Para além dos efeitos acima listados para o ácido acetilsalicílico, na sequência da administração de AINE, têm ainda sido notificados casos de flatulência, obstipação, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn.

4.9 – Sobredosagem

Sintomas
Dada a relação posológica entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico, é provável que a sobredosagem seja dominada pelos sinais e sintomas característicos da sobredosagem com dipiridamol.
Dado o reduzido número de observações é limitada a experiência com sobredosagem por dipiridamol. São previsíveis sintomas tais como sensação de calor, afrontamentos, sudorese, agitação, sensação de fraqueza, tonturas e queixas anginosas. Poderá observar-se uma queda dos níveis tensionais e taquicardia. Os sinais e sintomas de sobredosagem aguda ligeira com ácido acetilsalicílico consistem em hiperventilação, zumbidos, náuseas, vómitos, perturbações da visão e audição, tonturas e estado confusional.
Particularmente no doente idoso, tonturas e zumbidos podem constituir sintomas de sobredosagem.

Terapêutica
Recomenda-se a utilização de uma terapêutica sintomática. Deverá considerar-se a realização de um procedimento de descontaminação gástrica. A administração de derivados da xantina (por ex: aminofilina) pode reverter os efeitos hemodinâmicos da sobredosagem por dipiridamol. Devido à sua ampla distribuíção tecidular e à sua
eliminação predominantemente hepática, não é provável que o dipiridamol seja dialisável.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO AGGRENOX
5.1 – Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 4.3.1.4 – Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários.

Código ATC: B01AC30

A acção antitrombótica da combinação entre ácido acetilsalicílico e dipiridamol baseia-se nos vários mecanismos bioquímicos envolvidos.

O ácido acetilsalicílico inactiva de forma irreversível a enzima ciclo-oxigenase das plaquetas, impedindo consequentemente a produção de tromboxano A2, um potente indutor da agregação plaquetária e da vasoconstrição.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após a administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto, devido às limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possível retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

O dipiridamol inibe a recaptação de adenosina nos eritrócitos, plaquetas e células endoteliais in vitro e in vivo; a inibição máxima é aproximadamente 80%, ocorrendo de forma dependente da dose em concentrações terapêuticas (0,5 a 2 ug/ml). Por conseguinte, existe um aumento local da concentração de adenosina, que actua ao nível dos receptores A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase plaquetária e aumentando consequentemente os níveis de AMPc nas plaquetas. Por conseguinte, ocorre uma inibição da agregação plaquetária em resposta a vários estímulos, tais como o factor activador das plaquetas (PAF), o colagénio e a adenosina difosfato (ADP). A redução da agregação plaquetária induz uma descida do consumo plaquetário para níveis normais. Paralelamente, a adenosina exerce um efeito vasodilatador, sendo este um dos mecanismos através dos quais o dipiridamol provoca vasodilatação. O dipiridamol também demonstrou reduzir a densidade das proteínas de superfície protrombóticas (PAR-1: receptor da trombina) nas plaquetas, bem como reduzir os
níveis de proteína C reactiva (PCR) e do factor de von Willebrand (cWF), em doentes com AVC. Investigações in vitro demonstraram que o dipiridamol inibe selectivamente as citoquinas inflamatórias (MCP-1 e MMP-9) que resultam da interacção plaqueta-monócito.

O dipiridamol inibe a fosfodiesterase (PDE), em vários tecidos. Embora a inibição da AMPc-PDE seja fraca, níveis terapêuticos de dipiridamol inibem a GMPc-PDE, potenciando, consequentemente, o aumento do GMPc produzido pelo FRDE (factor de relaxamento derivado do endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)).

O dipiridamol aumenta a libertação de t-PA das células endoteliais microvasculares e demonstrou amplificar as propriedades antitrombóticas das células endoteliais, na formação de trombos em matrizes subendoteliais adjacentes, de uma forma dose-dependente. O dipiridamol é um radical potente na remoção de radicais oxi e peroxi.

O dipiridamol estimula também a biossíntese e libertação de prostaciclina pelo endotélio.

O dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais ao aumentar a concentração do mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadiénico).

Enquanto o ácido acetilsalicílico provoca apenas uma inibição da agregação plaquetária, o dipiridamol inibe a activação e a adesão plaquetárias. Por conseguinte, é de prever a obtenção de benefícios adicionais quando se combinam ambos os fármacos.

Ensaios clínicos:
O Aggrenox foi estudado num ensaio clínico duplamente cego, controlado por placebo, de 24 meses (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2) no qual 6602 doentes sofreram um acidente vascular cerebral (AVC) isquémico ou um ataque isquémico transitório (AIT), nos três meses anteriores à sua entrada no estudo. Os doentes foram aleatorizados para um de 4 grupos de tratamento: Aggrenox (ácido acetilsalicílico/dipiridamol em libertação prolongada) 25mg/200mg; dipiridamol em libertação prolongada (ER-DP) 200 mg em monoterapia; ácido acetilsalicílico 25 mg em monoterapia; ou placebo. Os doentes receberam uma cápsula duas vezes por dia (manhã e noite). A avaliação de eficácia incluiu a análise de AVC (fatal ou não fatal) e morte (por qualquer causa) tal como confirmado por um grupo cego de avaliação da morbilidade e da mortalidade. No ESPS-2, o Aggrenox reduziu o risco de AVC em 23,1%, quando comparado com ácido acetilsalicílico 50mg/dia em monoterapia (p=0,006), e em 24,7%, quando comparado com dipiridamol em libertação prolongada 400mg/dia em monoterapia (p=0,002). O Aggrenox reduziu o risco de AVC em 37%, quando comparado com placebo (p <0,001).

Os resultados do ESPS-2 são suportados pelo ensaio clínico European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) que estudou o tratamento de
combinação de dipiridamol 400mg/dia (83% dos doentes tratados com a formulação de libertação prolongada de dipiridamol) e ácido acetilsalicílico 30-325mg/dia. Um total de 2739 doentes, após AVC isquémico de origem arterial, foram integrados no braço de tratamento com ácido acetilsalicílico em monoterapia (n=1376) e combinação de ácido acetilsalicílico com dipiridamol (n=1363). O outcome primário foi o evento combinado de morte por todas as causas vasculares, AVC não fatal, enfarte do miocárdio não fatal, ou complicações hemorrágicas major. Doentes do grupo ácido acetilsalicílico com dipiridamol demonstraram uma redução do risco de 20% (p <0,05) para o endpoint primário composto, quando comparados com os doentes do grupo ácido acetilsalicílico em monoterapia (12,7% vs. 15,7%; RR 0.80, IC 95% [0.66-0.98]).

O estudo PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) foi um ensaio clínico aleatorizado, com grupos paralelos, internacional, duplamente cego, com dupla simulação, activo e controlado por placebo, com desenho factorial 2×2, que comparou Aggrenox com clopidogrel, e Micardis contra placebo, na prevenção de AVC em doentes com antecedente de AVC isquémico de origem não cardioembólica. Foram incluídos indivíduos com pelo menos 55 anos e que tinham sofrido um AVC isquémico nos 90 dias anteriores à sua entrada no estudo. Um total de 20332 doentes foram aleatorizados para Aggrenox (n=10181) ou clopidogrel (n=10151); ambos tinham recebido previamente terapêutica standard. O endpoint primário foi o tempo para o primeiro AVC recorrente, de qualquer tipo.
A incidência do endpoint primário foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (9,0% para o Aggrenox vs. 8,8% para o clopidogrel; RR 1.01, IC 95% [0.92-1.11]. Não foi detectada diferença significativa entre o grupo do Aggrenox e o do clopidogrel para outros importantes endpoints pré-definidos, incluindo o combinado de AVC recorrente, enfarte do miocárdio ou morte por causa vascular (13,1% em ambos os grupos de tratamento; RR 0.99, IC 95% [0.92-1.07]) e o combinado de AVC recorrente ou eventos hemorrágicos major (11,7% para o Aggrenox vs. 11,4% para o clopidogrel; RR 1.03, IC 95% [0.95-1.11]). O outcome neurológico funcional, 3 meses após AVC recorrente, foi medido pela Escala Modificada de Rankin (EMR), não tendo sido observada nenhuma diferença significativa entre o Aggrenox e o clopidogrel, na distribuição da EMR (p=0,3073 pelo teste Cochran-Armitage para evolução linear).

5.2 – Propriedades farmacocinéticas

Não existe qualquer interacção farmacocinética significativa entre as esferas de libertação prolongada de dipiridamol e o ácido acetilsalicílico. Por conseguinte, a farmacocinética de Aggrenox é reflectida pela farmacocinética de cada um dos seus constituintes.

– Dipiridamol:

(A maioria dos dados farmacocinéticos é referente a voluntários saudáveis.)
Com dipiridamol, observa-se uma linearidade posológica para todas as posologias usadas com finalidade terapêutica.

Para a terapêutica prolongada com dipiridamol, foram desenvolvidas cápsulas de libertação modificada, formuladas como esferas. A solubilidade do dipiridamol dependente do pH, que impede a sua dissolução na zona gastro-intestinal inferior (local onde as preparações de libertação prolongada ainda devem libertar a substância activa), foi obviada mediante a combinação com ácido tartárico. O atraso da libertação é conseguido mediante uma membrana de difusão, que é nebulizada sobre as esferas.

Vários estudos cinéticos no estado estacionário mostraram que todos os parâmetros farmacocinéticos, adequados para caracterizar as propriedades farmacocinéticas das preparações de libertação modificada, são equivalentes ou ligeiramente melhores com as cápsulas de libertação modificada de dipiridamol, administradas 2 vezes ao dia, do que com os comprimidos de dipiridamol, administrados 3 ou 4 vezes ao dia: a biodisponibilidade é ligeiramente maior, as concentrações de pico são semelhantes, as concentrações de vale são consideravelmente superiores e a flutuação entre o vale e o pico é menor.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70%. Dado que a primeira passagem elimina aproximadamente 1/3 da dose administrada, é possível assumir que a absorção de dipiridamol após administração das cápsulas de libertação modificada de Aggrenox é praticamente completa.

As concentrações plasmáticas de pico de dipiridamol após a administração de uma dose diária de 400 mg de Aggrenox (na forma de 200 mg 2 vezes ao dia) são atingidas aproximadamente 2 a 3 horas após a toma. As concentrações médias de pico em condições de estado de equilíbrio são de 1,98 |ig/ml (intervalo de 1,01 a 3,99 |ig/ml) e as concentrações de vale são de 0,53 |ig/ml (intervalo de 0,18 a l,01 |ig/ml).

Os alimentos não exercem qualquer efeito significativo na farmacocinética de dipiridamol presente nas cápsulas de libertação modificada de Aggrenox.

Distribuição
Dada a elevada lipofilia que apresenta, log P 3,92 (n-octanol/0,1n, NaOH), o dipiridamol distribui-se por muitos órgãos.
No animal, o dipiridamol distribui-se preferencialmente pelo fígado, depois pelos pulmões, rins, baço e coração.
Após administração por via oral, não é possível distinguir a rápida fase de distribuição que se observa após administração por via i.v..
O volume de distribuição aparente do compartimento central (Vc) é de aproximadamente 5 L (semelhante ao volume plasmático). O volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio é de aproximadamente 100 L, reflectindo a distribuição por vários compartimentos.
O fármaco não atravessa a barreira hemato-encefálica em grau significativo.

A transferência placentária de dipiridamol é extremamente reduzida. Na mulher, cerca de 1/17 da concentração plasmática foi detectável no leite materno.

A ligação de dipiridamol às proteínas é de aproximadamente 97% a 99%, preferencialmente à glicoproteína alfa 1- ácida e à albumina.

Metabolismo
O metabolismo de dipiridamol é feito a nível hepático. O dipiridamol é metabolizado principalmente por conjugação com ácido glucurónico, originando predominantemente um monoglucurónido e apenas quantidades reduzidas de diglucurónido. No plasma, cerca de 80% da quantidade total estão presentes na forma do composto original, estando 20% da quantidade total presentes na forma de monoglucorónido. A actividade farmacodinâmica dos glucurónidos do dipiridamol é consideravelmente inferior à do dipiridamol.

Eliminação
A semi-vida dominante após administração por via oral é de aproximadamente 40 minutos, o mesmo sucedendo após administração por via i.v..
A excreção renal do composto original é desprezível (< 0,5%). A excreção urinária do metabolito glucurónido é reduzida (5%), fazendo-se a excreção dos metabolitos principalmente (cerca de 95%) através da bílis nas fezes, com alguma evidência de recirculação entero-hepática.
A depuração total é de aproximadamente 250 ml/min e o tempo médio de residência é de cerca de 11 horas (decorrente de um MRT intrínseco de cerca de 6,4 h e de um tempo médio de absorção de 4,6 h).

À semelhança do que se observa com a administração por via i.v., regista-se uma semi-vida de eliminação terminal prolongada de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminação terminal assume uma importância relativamente pequena, dado que representa uma reduzida proporção da AUC total, conforme se comprova pelo facto do estado de equilíbrio ser atingido decorridos 2 dias, com os regimes bi-diários, com cápsulas de libertação modificada.
Não existe qualquer acumulação significativa do fármaco com a administração repetida. Cinética no idoso
As concentrações plasmáticas de dipiridamol (determinadas na forma de AUC) no idoso (> 65 anos) foram aproximadamente 50% superiores, com a terapêutica com comprimidos, e cerca de 30% superiores, com o consumo de AGGRENOX de libertação modificada, do que no jovem (< 55 anos). A diferença observada com as esferas de libertação modificada deve-se predominantemente a uma redução da depuração; a absorção é aparentemente semelhante.
No estudo ESPS-2, observaram-se aumentos similares das concentrações plasmáticas no idoso com as formulações de libertação modificada de Persantin e Aggrenox.

Cinética em doentes com insuficiência renal
Em virtude da excreção renal ser extremamente reduzida (5%), não se prevê qualquer alteração farmacocinética em caso de insuficiência renal. No ensaio ESPS-2, em doentes com valores de depuração da creatinina de 15 ml/min a > 100 ml/min, não se observaram quaisquer alterações da farmacocinética de dipiridamol ou do seu metabolito glucurónido quando se procedeu à correcção dos dados relativamente a diferenças de idade.

Cinética em doentes com insuficiência hepática
Os doentes com insuficiência hepática não apresentam qualquer alteração das concentrações plasmáticas de dipiridamol, mas evidenciam um aumento dos glucurónidos (pouco activos do ponto de vista farmacodinâmico). Foi sugerida uma administração de dipiridamol sem restrições, desde que não exista qualquer sinal clínico de insuficiência hepática.

– Ácido acetilsalicílico:

Absorção
Após administração oral o ácido acetilsalicílico sofre uma absorção rápida e completa no estômago e intestino. Aproximadamente 30% da dose de ácido acetilsalicílico é hidrolisada pré-sistemicamente em ácido salicílico. As concentrações plasmáticas máximas registadas após a administração de uma dose diária de 50 mg de ácido acetilsalicílico, em AGGRENOX (administrado na forma de 25 mg, 2 vezes ao dia) atingem-se decorridos 30 minutos após a toma de cada dose, e a concentração plasmática de pico em estado de equilíbrio é aproximadamente 360 ng/ml para o ácido acetilsalicílico. As concentrações plasmáticas máximas de ácido salicílico atingem-se decorridos 60 a 90 minutos e atingem aproximadamente 1100 ng/ml. Não existe efeito significativo dos alimentos sobre a farmacodinâmica do ácido acetilsalicílico em Aggrenox.

Distribuição
O ácido acetilsalicílico é rapidamente convertido em salicilato, mas é a forma predominante do medicamento no plasma durante os primeiros 20 minutos após administração oral.
As concentrações plasmáticas de ácido acetilsalicílico decrescem rapidamente, com uma semi-vida de aproximadamente 15 minutos. O seu principal metabolito, ácido salicílico, apresenta uma elevada ligação às proteínas plasmáticos, e esta ligação é dependente da concentração (não linear). Em concentrações baixas (< 100 | g/ml), cerca de 90% de ácido salicílico encontram-se ligados à albumina. Os salicilatos apresentam uma ampla distribuição por todos os tecidos e líquidos do organismo, entre eles o sistema nervoso central, leite materno e tecidos fetais.
Metabolismo
O ácido acetilsalicílico sofre uma rápida metabolização por esterases inespecíficas dando origem a ácido salicílico.
O ácido salicílico é metabolizado em ácido salicilúrico, glucoronido salicilfenólico, glucuronido acilsalicílico e, em menor extensão, em ácido gentísico e ácido gentisúrico. A formação dos principais metabolitos ácido salicilúrico e glucoronido salicilfenólico é facilmente saturada e segue a cinética de Michaelis-Menten; as restantes vias metabólicas são processos de primeira ordem.

Eliminação
O ácido acetilsalicílico apresenta uma semi-vida de eliminação de 15-20 minutos no plasma; o ácido salicílico, principal metabolito, apresenta uma semi-vida de eliminação de 2-3 horas, em doses baixas (ex. 325 mg), que pode aumentar para 30 horas com doses mais elevadas em virtude de um metabolismo não linear e da ligação às proteínas plasmáticas.

Mais de 90% do ácido acetilsalicílico são excretados na forma de metabolitos pelo rim. A fracção de ácido salicílico excretada na urina na forma inalterada aumenta com o aumento de dose e a eliminação renal total dos salicilatos também aumenta com o aumento do pH urinário.

Cinética em doentes com insuficiência renal
Disfunção renal: deverá evitar-se a administração de ácido acetilsalicílico em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min). Foi notificado um aumento nas concentrações totais de plasma e na fracção não ligada de ácido salicílico.

Cinética em doentes com insuficiência hepática
Disfunção hepática: deverá evitar-se a administração de ácido acetilsalicílico em doentes com insuficiência hepática grave. Foi notificado um aumento na fracção não ligada de ácido salicílico.

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade de dose única após administração da combinação entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico por via oral, a toxicidade aguda foi de vários gramas por quilograma em roedores e de 900 mg/kg no cão. Tal correspondeu à quantidade de ácido acetilsalicílico contida na mistura. Verificou-se que a quantidade de dipiridamol não exerceu qualquer efeito aditivo ou sinérgico, independentemente da relação real (dipiridamol:ácido acetilsalicílico = 1:0,125 ou 1:4 a 1:6). Não se determinaram quaisquer órgãos-alvo e constatou-se que a falência cardiovascular consistiu na causa de morte.
Em estudos efectuados com administração repetida e uma relação de dipiridamol:ácido acetilsalicílico de 1:4 a 1,5 no decurso de um período máximo de 6 meses, utilizaram-se doses de até 400 mg/kg no rato e no cão. O rato tolerou estas doses sem sinais evidentes
de intoxicação. Doses de 200 mg/kg e superiores revelaram-se tóxicas para o cão, provocando alterações a nível gastro-intestinal decorrentes de uma parte de 320 mg/kg de ácido acetilsalicílico e perturbações endocárdicas, miocárdicas e nefrite, decorrentes de uma parte de 40 mg/kg de dipiridamol. Também se registaram alterações comparáveis com os constituintes individuais em doses comparáveis. Por conseguinte, é possível afirmar que a combinação não produziu quaisquer sinais sugestivos da existência de efeitos tóxicos aditivos ou potenciadores.

Realizaram-se estudos de teratologia efectuados no rato e coelho com doses até à dose tóxica materna, com uma relação de dipiridamol:ácido acetilsalicílico de 1:5,4. Em paralelo com a dose mais elevada, incluiu-se um grupo submetido a aspirina em monoterapia, com a dose correspondente. Observou-se, secundariamente à toxicidade materna observada com a dose mais elevada da combinação (405 mg/kg no rato, 135 mg/kg no coelho), uma taxa de reabsorção mais elevada, que atingiu os 100% no rato, e uma redução do peso das crias. Só foram observadas malformações no grupo tratado com ácido acetilsalicílico em monoterapia, o mesmo não sucedendo nos grupos submetidos a dipiridamol/ácido acetilsalicílico.

Só foram efectuados estudos de fertilidade e estudos investigando o período peri-natal com os constituintes individuais. Não se observaram perturbações da fertilidade. Considerando os efeitos comprovados do ácido acetilsalicílico no final da gravidez, a terapêutica com uma combinação de dipiridamol e ácido acetilsalicílico só está recomendada nos casos em que exista uma prioridade genuína. Particularmente durante os últimos três meses de gravidez, a terapêutica com esta combinação está contra-indicada. Em virtude de ambos os constituintes da combinação passarem para o leite materno, não se aconselha o tratamento durante a amamentação, apesar das reduzidas concentrações que se registam no leite.

Estudos exaustivos, efectuados in vitro e in vivo, não revelaram qualquer evidência sugestiva de potencial mutagénico.

O potencial tumorigénico foi estudado no ratinho e no rato com doses máximas de 450 mg/kg, correspondentes a uma parte de 75 mg/kg de dipiridamol e a uma parte de 375 mg/kg de ácido acetilsalicílico. Não se observou qualquer indicação sugestiva de potencial tumorigénico.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO AGGRENOX
6.1 – Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal anidra, estearato de alumínio, água purificada, sacarose, goma arábica, dióxido de titânio (E171), talco, ácido tartárico, povidona, eudragit S 100, ftalato de hipromelose, hipromelose, triacetina, dimeticone 350, ácido esteárico e gelatina (cápsula).

6.2 – Incompatibilidades
Não referidas.

6.3 – Prazo de validade
30 meses.

6.4 – Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente
Tubos de polipropileno de cor branca com tampas “Air-sec” de polietileno de baixa densidade cheias com agente exsicante. Recipientes com 20, 30, 50 ou 60 cápsulas de libertação prolongada.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 – Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não referidas.

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Unilfarma – União Internacional Laboratórios Farmacêuticos, Lda Avenida de Pádua, 11 1800-294 Lisboa

8 – NUMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3037983 – 20 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038080 – 30 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038189 – 50 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038288 – 60 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno

9 – DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04.08.1999
Data da última renovação: 04.08.2004

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO
25-03-2009

Etiquetas dipiridamol, gastrointestinal, gravidez, hemorragia, insuficiência renal, libertação prolongada

Dalteparina sódica

CARACTERÍSTICAS DO FRAGMIN bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO FRAGMIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
FRAGMIN

1. NOME DO MEDICAMENTO FRAGMIN

FRAGMIN solução injectável 2500 U.I./ml
FRAGMIN solução injectável 2500 U.I./0,2 ml
FRAGMIN solução injectável 25000 U.I./ml
FRAGMIN solução injectável 7500 U.I./0,3 ml
FRAGMIN solução injectável 5000 U.I./0,2 ml
FRAGMIN solução injectável 10000 U.I./1 ml
FRAGMIN solução injectável 10000 U.I./0,4 ml
FRAGMIN solução injectável 12500 U.I./0,5 ml
FRAGMIN solução injectável 18000 U.I./0,72 ml
FRAGMIN solução injectável 15000 U.I./0,6 ml

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO FRAGMIN
Substância activa:Dalteparina sódica.
A actividade é apresentada em unidades internacionais (UI) anti-Xa do 1° Standard Internacional da Heparina de Baixo Peso Molecular.

Conteúdo em substância activa:

Apresentação 1 ml de solução contém Conteúdo total do recipiente
1. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/ml, 1 ml/ampola 10 000 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
2. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/ampola 2 500 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
3. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única 12 500 UI (anti-Xa) 2 500 UI (anti-Xa)
4. Fragmin 5 000 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 5 000 UI (anti-Xa)
5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/frasco para injectáveis 25 000 UI (anti-Xa) 100 000 UI (anti-Xa)
6. Fragmin 7 500 UI(anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 7 500 UI (anti-Xa)
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 12 500 UI (anti-Xa)

3. FORMA FARMACÊUTICA DO FRAGMIN
Solução Injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO FRAGMIN
4.1. Indicações terapêuticas
Tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda e embolia pulmonar.
Prevenção da coagulação na circulação extracorporal durante a hemodiálise e a hemofiltração relacionadas com a insuficiência renal aguda ou crónica.

Profilaxia das complicações tromboembólicas relacionadas com a cirurgia.

Doença coronária instável, i.e. angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q.

Profilaxia das complicações trombo-embólicas em doentes com limitação da mobilidade devido a doença aguda.

Tratamento do tromboembolismo venoso sintomático e prevenção prolongada da sua recorrência em doentes com cancro.

4.2. Posologia e modo de administração

Não administrar FRAGMIN por via intramuscular.

As ampolas e frasco para injectáveis destinam-se a uma administração por via intravenosa ou subcutânea, e as seringas pré-carregadas de dose única apenas a uma administração subcutânea.

Tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda e embolia pulmonar
O FRAGMIN pode ser administrado por via subcutânea numa injecção de dose única uma vez por dia, ou em duas injecções diárias. Pode ser iniciada imediatamente a anticoagulação simultânea com antagonistas da vitamina K por via oral. Deve continuar-se o tratamento combinado até que os níveis do complexo da protrombina atinjam um nível terapêutico (normalmente, entre 4 a 5 dias). O tratamento de doentes externos é possível, administrando-se as mesmas doses recomendadas para tratamento num hospital ou clínica.

Administração uma vez por dia:
A dose de 200 UI/kg de peso corporal, é administrada por via subcutânea, uma vez por dia, até ao máximo de 18 000 UI. Não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante.

A dose pode ser adaptada às seringas pré-carregadas de dose única tal como é apresentado no quadro seguinte:

Peso ( kg) Dose Seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI/ml
46-56 10 000 UI 0,4 ml
57-68 12 500 UI 0,5 ml
69-82 15 000 UI 0,6 ml
83 ou superior 18 000 UI 0,72 ml

Administração duas vezes por dia:
Em alternativa, a dose de 100 UI/kg de peso corporal, administrada por via subcutânea duas vezes por dia pode ser usada. Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante, mas deve ser considerada em populações específicas de doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). As amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). Os níveis plasmáticos máximos recomendados estão compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml.

Prevenção da coagulação na circulação extra-corporal durante a hemodiálise e hemofiltração

Administrar FRAGMIN por via intravenosa, seleccionando-se a posologia apropriada através do descrito seguidamente.

-Doentes com insuficiência renal crónica ou doentes sem risco conhecido de hemorragia: Estes doentes normalmente requerem pequenos ajustes de dose, e por conseguinte na maioria dos doentes não é necessário monitorização dos níveis anti-Xa. A dose recomendada habitualmente origina níveis plasmáticos compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml durante a diálise.
-Hemodiálise e hemofiltração com duração máxima de 4 horas: administrar a injecção em bolus por via intravenosa de 30 a 40 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão intravenosa de 10 a 15 UI/kg de peso corporal por hora ou administrar uma única injecção em bolus por via intravenosa de 5 000 UI.

-Hemodiálise e hemofiltração com duração superior a 4 horas: administrar a injecção em bolus por via intravenosa de 30 a 40 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão intravenosa de 10 a 15 UI/kg de peso corporal por hora.

-Doentes com insuficiência renal aguda ou doentes com elevado risco de hemorragia:Administrar a injecção em bólus por via intravenosa de 5 a 10 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão por via intravenosa de 4 a 5 UI/kg de peso corporal por hora.
Os doentes sujeitos a hemodiálise aguda apresentam uma margem terapêutica mais estreita que os doentes sob hemodiálise crónica, devendo ser sujeitos a monitorização abrangente dos níveis de anti-Xa. Os níveis plasmáticos recomendados estão compreendidos entre 0,2 e 0,4 UI de anti-Xa/ml.

Profilaxia das complicações tromboembólicas relacionadas com a cirurgia

Administrar FRAGMIN por via subcutânea. Geralmente, não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante. Se realizada, as amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). A dose habitualmente recomendada origina níveis plasmáticos máximos compreendidos entre
0,1 e 0,4 UI de anti-Xa/ml.

Cirurgia geral
Seleccionar a posologia apropriada conforme o descrito seguidamente. -Doentes com risco de complicações trombo-embólicas
Administrar 2 500 UI por via subcutânea nas 2 horas anteriores à intervenção cirúrgica, seguido de 2 500 UI por via subcutânea todas as manhãs pós-cirurgia, até o doente se movimentar (geralmente 5-7 dias ou períodos mais longos).

-Doentes com factores de risco adicionais para trombo-embolia (por ex. malignidade) Administrar FRAGMIN até o doente se movimentar (geralmente 5-7 dias ou períodos mais longos).

1.Início no dia anterior da intervenção cirúrgica: administrar 5 000 UI por via subcutânea na noite anterior à intervenção cirúrgica, seguido de 5 000 UI por via subcutânea nas noites seguintes.

2.Início no dia da intervenção cirúrgica: administrar 2 500 UI por via subcutânea nas 2 horas anteriores à intervenção cirúrgica, seguida de 2 500 UI por via subcutânea 8 a 12 horas mais tarde, mas não antes de 4 horas após o final da cirurgia. Iniciando-se no dia após a cirurgia, administrar 5 000 UI por via subcutânea em cada manhã.

Cirurgia ortopédica (como por exemplo cirurgia de substituição da anca) Administrar FRAGMIN até 5 semanas após a cirurgia, seleccionando-se uma das posologias descritas seguidamente.

iDose de dalteparina a ser administrada por via subcutânea ”
Administração da primeira dose de dalteparina Noite anterior à cirurgia Nas 2 horas anteriores à cirurgia 4 a 8 horas após a cirurgia 8 a 12 horas após a cirurgia Período pós-operatório
Inicio no pré-operatório -noite anterior à cirurgia 5 000 UI 5 000 UI à noit
Inicio no pré-operatório – dia da cirurgia 2 500 UI 2 500 UI 5 000 UI de
manhã
Inicio no pós- – -operatório 2 500 UI1 – 5 000 UI por dia

1 Permitir um intervalo mínimo de 4 horas após o final da cirurgia. Profilaxia das complicações trombo-embólicas em doentes com limitação da mobilidade

Administrar 5000 UI de dalteparina por via subcutânea, uma vez por dia, geralmente durante 12 a 14 dias, ou períodos mais longos. Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante.

Doença coronária instável (angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q)

Administrar 120 UI/ kg de peso corporal de FRAGMIN, por via subcutânea de 12 em 12 horas, até ao máximo de 10 000 UI por 12 horas. Recomenda-se o tratamento concomitante com o ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg por dia), excepto se estiver contraindicado.
O tratamento deve ser continuado até o doente estar estabilizado clinicamente (geralmente pelo menos durante seis dias) ou por períodos mais longos se o médico considerar ser benéfico. Posteriormente, a extensão do tratamento com uma dose fixa de FRAGMIN está recomendada até à realização de revascularização (tal como na angioplastia coronária transluminal percutânea ou cirurgia de bypass da artéria coronária). O período de tratamento total não deve exceder os 45 dias. A dose de FRAGMIN deve ser seleccionada de acordo com o sexo e peso do doente:

Na mulher com peso inferior a 80 kg e no homem com peso inferior 70 kg, administrar 5 000 UI por via subcutânea de 12 em 12 horas.
Na mulher com peso de pelo menos 80 kg e no homem com peso de pelo menos 70 kg, administrar 7 500 UI por via subcutânea de 12 em 12 horas.

Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante, mas deve ser considerada em populações específicas de doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). As amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). Os níveis plasmáticos máximos recomendados estão compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml

Tratamento do tromboembolismo venoso sintomático e prevenção prolongada da sua recorrência em doentes com cancro.

Mês 1:

Administrar 200 UI/Kg de peso corporal, por via subcutânea, uma vez ao dia, durante os primeiros 30 dias de tratamento. A dose máxima diária não deve exceder 18 000 UI.

Meses 2-6:

Deve ser administrada uma dose de aproximadamente 150 UI/Kg de FRAGMIN, por via subcutânea, uma vez por dia, utilizando as seringas pré-carregadas de dose única de acordo com a Tabela 1:

Peso corporal (Kg) Dose de dalteparina (UI)
£ 56 7 500
57 a 68 10 000
69 a 82 12 500
83 a 98 15 000
3 99 18 000
Tabela 1: Determinação da dose para os meses 2 a 6

Redução da dose na trombocitopénia induzida por quimioterapia

Trombocitopénia: no caso de trombocitopénia induzida por quimioterapia em que a contagem de plaquetas é menor que 50 000/mm3, o tratamento com dalteparina deve ser interrompido até ocorrer recuperação para níveis acima de 50 000/mm3. Para contagens de plaquetas entre 50 000/mm3 e 100 000/mm3, a dalteparina deve ser reduzida em 17% a 33% da dose inicial, dependendo do peso do doente (ver tabela seguinte). Assim que a contagem de plaquetas recuperar para níveis iguais ou superiores a 100 000/mm3, a dose completa de dalteparina deve ser reiniciada.
Peso corporal (Kg) Dose de dalteparina programada (UI) Dose de dalteparina reduzida (UI) Média da redução de dose (%)
£ 56 7 500 5 000 33
57 a 68 10 000 7 500 25
69 a 82 12 500 10 000 20
83 a 98 15 000 12 500 17
3 99 18 000 15 000 17

Tabela 2: Redução da dose de dalteparina em caso de trombocitopénica (50 000 – 100
000/ mm3)

Insuficiência renal: no caso de insuficiência renal significativa, definida por um nível de creatinina superior a 3 vezes o Limite Superior Normal, a dose de dalteparina deve ser ajustada de forma a manter um nível terapêutico de 1 UI/ml anti-Xa (margem de 0,5 a 1,5 UI/ml), medido 4 a 6 horas após a administração de FRAGMIN. Caso o nível anti-Xa esteja abaixo ou acima da margem terapêutica, a dose de dalteparina deve ser aumentada ou diminuída, respectivamente, utilizando uma formulação em seringa pré-carregada. A medição dos níveis de anti-Xa deve ser repetida após 3 a 4 novas doses. Este ajuste de dose deve ser repetido até o nível terapêutico anti-Xa ser alcançado.

4.3. Contra-indicações

Fragmin não deve ser administrado se o doente apresentar: Hipersensibilidade ao FRAGMIN, a outras heparinas de baixo peso molecular, a heparinas ou a qualquer um dos excipientes de FRAGMIN (ver 6.1 Lista dos excipientes)
História confirmada ou suspeita de indução de trombocitopénia imunologicamente mediada pela heparina.
Hemorragia com significado clinico activa (tal como úlcera ou hemorragia gastrintestinal ou hemorragia cerebral). Problemas graves de coagulação. Endocardite séptica.
Danos recentes ou cirurgias ao sistema nervoso central, olhos e/ou ouvidos.

A anestesia loco-regional está contra-indicada em procedimentos cirúrgicos electivos em doentes a receber tratamento com heparina, como por exemplo mo tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda, embolia pulmonar e na doença coronária instável, em que os doentes recebem doses elevadas de FRAGMIN solução injectável, devido ao risco de hemorragia aumentado. Quando a heparina é utilizada apenas profilacticamente esta contra-indicação não se aplica.

A apresentação de Fragmin 100 000 UI/4 ml contem álcool benzílico (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Gravidez) pelo que não pode ser administrada em bebés prematuros nem emrecém-nascidos.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Anestesia epidural ou medular lombar
Em doentes sujeitos a anestesia epidural ou lombar ou a punção lombar, a utilização profilática de heparina de baixo peso molecular ou de heparinóides, para a prevenção de complicações tromboembólicas, está muito raramente associada a hematoma lombar ou epidural e pode consequentemente originar paralisia prolongada ou permanente. O risco destes eventos está aumentado com a utilização de catéter epidural ou lombar em anestesia com a utilização concomitante de fármacos que afectam a hemostase (tais como anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da agregação plaquetária ou outros anticoagulantes). Aparentemente o risco também está aumentado na punção epidural ou lombar traumática ou repetida.
Os doentes devem ser monitorizados frequentemente no sentido de serem detectados quaisquer sinais ou sintomas de disfunção neurológica. Se for detectado compromisso neurológico, é necessário tratamento urgente (descompressão da espinal medula) (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Risco de hemorragia
Recomenda-se precaução na administração de FRAGMIN nos doentes com risco potencial elevado de hemorragia, como por exemplo, doentes em situação de trombocitopénia e alterações plaquetárias, insuficiência renal ou hepática graves, hipertensão não controlada, retinopatia diabética ou hipertensiva. Devem também ser tomadas precauções no tratamento de doentes recentemente operados sujeitos a doses elevadas de FRAGMIN, como no tratamento da trombose venosa profunda, embolia pulmonar e na doença coronária instável.

Trombocitopenia
É necessária precaução especial se a trombocitopenia evoluir rapidamente ou para um grau significativo (menos de 100 000 /ul ou mm3) durante o tratamento com FRAGMIN. Em ambos os casos recomenda-se um teste in vitro de anticorpos antiplaquetários na presença de heparinas ou heparinas de baixo peso molecular. Se o resultado do teste in vitro for positivo ou inconclusivo ou se o teste não tiver sido efectuado, o tratamento com FRAGMIN deve ser interrompido (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Monitorização dos níveis de anti-Xa
Geralmente não é necessária monitorização do efeito anticoagulante do FRAGMIN, contudo deve ser considerada em populações específicas de doentes como doentes pediátricos, doentes com insuficiência renal, doentes muito magros ou com obesidade mórbida, grávidas ou doentes com risco superior de hemorragia ou de recidiva de trombose. As análises laboratoriais que utilizam um substrato cromogénico são consideradas métodos de eleição para determinar o nível de anti-Xa. O tempo de
tromboplastina parcial activada (APTT) ou o tempo de trombina não devem ser utilizados por serem testes relativamente insensíveis à actividade da dalteparina. O aumento da dose visando o prolongamento do tempo de tromboplastina parcial activada pode causar hemorragia (ver secção 4.9 Sobredosagem).

Permuta com outros anticoagulantes

FRAGMIN não pode ser administrado por permuta (unidade por unidade) com heparinas não fraccionadas, outras heparinas de baixo peso molecular ou polissacáridos sintéticos. Estes fármacos diferem nas suas matérias-primas, no processo de fabrico e nas propriedades físico-quimicas, biológicas e clínicas; o que leva a diferenças na identidade bioquímica, posologia e possivelmente na eficácia e segurança clínicas. Cada um destes medicamentos é único e tem as suas próprias instruções de utilização.

Gravidez
A administração a recém-nascidos prematuros de medicamentos com álcool benzílico como conservante tem sido associada à síndrome de Gasping fatal. Como o álcool benzílico pode atravessar a placenta, a apresentação de FRAGMIN 100 000 UI/4 ml, com álcool benzílico como conservante, deve ser usada com precaução em grávidas e apenas se estritamente necessário.

Doentes pediátricos
A informação disponível sobre a segurança e eficácia da utilização de FRAGMIN em pediatria é limitada. Recomenda-se monitorização dos níveis de anti-Xa quando se administrar FRAGMIN nestes doentes.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante com fármacos que afectem a hemostase, como fármacos trombolíticos, outros anticoagulantes, anti-inflamatórios não esteróides ou inibidores plaquetários pode reforçar o efeito anticoagulante da dalteparina. (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração – Doença coronária instável (angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q).

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez – Se FRAGMIN for administrado durante a gravidez, a possibilidade de ocorrerem efeitos nocivos no feto parece remota. Contudo, por não se poder excluir completamente a possibilidade de efeitos nocivos, FRAGMIN só deverá ser administrado durante a gravidez quando estritamente necessário (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Medicamentos contendo álcool benzílico – Fragmin 100 000 UI/4 ml, apresentado em frasco para injectáveis de 4 ml, contém 14 mg/ml de álcool benzílico. Este excipiente não pode ser administrado a bebés prematuros ou recém-nascidos. Pode causar reacções
tóxicas e reacções anafilactóides em crianças até aos três anos de idade (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Gravidez).

Aleitamento – Os dados relativos à excreção de FRAGMIN no leite materno são limitados. Um estudo com mulheres lactantes (n=15) às quais foram administradas doses profilácticas de dalteparina detectou uma pequena actividade anti-Xa no leite materno, equivalente a um rácio leite materno/plasma de <0,025-0,224. A absorção oral da heparina de baixo peso molecular é extremamente baixa, sendo que as implicações clínicas desta pequena actividade anticoagulante no lactente são desconhecidas.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e de utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis observados em ensaios clínicos, bem como os efeitos
observados durante a experiência pós-comercialização encontram-se descritos na tabela
seguinte, de acordo com as seguintes frequências:
Muito frequentes: > 1/10 (>10%)
Frequentes: > 1/100 e < 1/10 ( >1% e <10%)
Pouco frequentes: > 1/1000 e < 1/100 ( >0,1% e <1%)
Raros: > 1/10000 e < 1/1000 ( >0,01% e <0,1%)
Muito raros: < 1/10000 (<0,01%)

Classes de sistemas de orgãos segundo a classificação MedDRA Efeitos indesejáveis Frequência
Doenças do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia tipo I; Trombocitopenia tipo II, com ou sem associação a complicações trombóticas Muito raros
Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia; Hematoma no local da injecção;
Reacções alérgicas; Dor no local de injecção Hemorragia retroperitoneal; Hemorragia intracraniana Muito raros
Doenças do sistema imunitário Reacções anafiláticas Muito raros
Exames complementares de diagnóstico Aumento transitório das transaminases hepáticas Muito raros
Foram notificados casos muito raros de hematoma epidural ou lombar associados à utilização profilática de heparina, no contexto da anestesia epidural ou lombar e da punção lombar. Estes hematomas causaram diversos graus de disfunção neurológica, incluindo paralesia prolongada ou permanente (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Foram também notificados casos de hemorragias retroperitoneais e de hemorragias intracranianas, tendo alguns sido fatais.

4.9. Sobredosagem

O efeito anticoagulante induzido pela dalteparina sódica pode ser inibido pela protamina. Contudo, a protamina apresenta um efeito inibitório sobre a hemostase primária e só deve ser utilizada em caso de emergência. A administração de 1 mg de protamina neutraliza parcialmente o efeito de 100 UI (anti-Xa) da dalteparina sódica (apesar de a indução do prolongamento do tempo de coagulação ser completamente neutralizada, mantém-se 25-50 % da actividade anti-Xa da dalteparina).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO FRAGMIN
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Classificação farmacoterapêutica: 4.3.1.1 Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas. Código ATC: B01A B04

O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é devido à sua capacidade de potenciar a inibição do Factor Xa e da trombina. A dalteparina sódica tem, de uma maneira geral, uma maior capacidade de potenciar a inibição do Factor Xa do que de prolongar o tempo de coagulação plasmática (APTT). A dalteparina sódica tem um efeito menor na função e na adesão plaquetária do que a heparina e tem por isso, apenas um pequeno efeito na hemostase primária.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção – A biodisponibilidade absoluta em voluntários saudáveis, medida em actividade anti-factor Xa, é de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2500 para 10 000 UI origina um aumento total da AUC do anti-factor Xa que é proporcional em aproximadamente um terço.
Distribuição – O volume de distribuição da actividade anti-factor Xa da dalteparina é de 40 a 60 ml/kg.

Metabolismo – Após a administração intravenosa de doses de 40 UI/kg e de 60 UI/kg, os tempos de semi-vida terminais médios foram 2,1 ± 0,4 horas e 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. Observaram-se tempos de semi-vida terminal aparentes superiores (3 a 5 horas) após administração subcutânea, possivelmente devido ao atraso na absorção.

Excreção – A dalteparina é eliminada principalmente por via renal, no entanto, a actividade biológica dos metabolitos renais da dalteparina não está totalmente caracterizada. Na urina é detectada menos de 5% de actividade anti-factor Xa. A depuração plasmática média da actividade anti-factor Xa da dalteparina, em voluntários saudáveis, após um bólus intravenoso de 30 e 120 UI de anti-Xa/kg foi de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 ml/h/kg, respectivamente. As correspondentes semi-vidas médias são 1,47 ± 0,3 e 2,5 ± 0,3 horas.

Populações especiais

Hemodiálise – Após a administração de uma dose de 5000 UI de dalteparina, em doentes com insuficiência renal crónica que necessitam de hemodiálise, a semi-vida terminal média da actividade anti-factor Xa foi de 5,7 ± 2,0 horas, significativamente superior ao observado em voluntários saudáveis, daí que seja expectável uma maior acumulação nestes pacientes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese, mutagénese e efeitos na fertilidade – Não foi detectada organotoxicidade com qualquer método de administração, dose ou período de tratamento. Não se verificaram efeitos mutagénicos. Não se observaram efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogénicos, nem efeitos na fertilidade, na capacidade reprodutiva ou no desenvolvimento peri e pós-natal nos animais testados..

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO FRAGMIN
6.1. Lista dos excipientes

Apresentação Outros Ingredientes
1. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/ml, 1 Cloreto de sódio, ml/ampola Agua para injectáveis
2. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/ampola Cloreto de sódio Agua para injectáveis
3. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única Cloreto de sódio Agua para injectáveis
4. Fragmin 5 000 UI(anti-Xa)/0,2 ml, Agua para seringa pré-carregada de dose única injectáveis
5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/frasco para injectáveis Alcool benzílico* Agua para injectáveis
6. Fragmin 7 500 UI(anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
9. Fragmin 15 000 UI(anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
10. Fragmin 18 000 UI(anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis

*Fragmin 100 000 UI/4 ml, apresentado em frasco para injectáveis de 4 ml, contém 14mg/ml de álcool benzílico (ver 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

FRAGMIN solução injectável de2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml;10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;são estáveis por 3 anos.

FRAGMIN solução injectável de 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose com conservante (4 ml) é estável durante 2 anos fechado. A solução deve ser usada durante os 14 dias após a abertura do frasco para injectáveis.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C: 2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml

Não conservar acima de 30°C: 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml;10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur.
Borracha clorobutilo

5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, frasco para injectáveis de 4ml Frasco para injectáveis Tipo I, Ph.Eur. Borracha bromobutilo
6. Fragmin 7 500 UI (anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
9. Fragmin 15 000 UI(anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
10. Fragmin 18 000 UI(anti-Xa)/0,72 ml, seringas pré-carregadas de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
Os frascos para injectáveis são selados com alumínio e cápsula flip off. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O FRAGMIN solução injectável, é compatível com soluções para perfusão de cloreto de sódio isotónico (9 mg/ml) ou glucose isotónica (50 mg/ml) em frasco para injectáveis de vidro e recipientes de plástico. A compatibilidade do FRAGMIN com outros produtos não foi estudada.

A solução não utilizada do frasco para injectáveis multi-dose deve ser eliminada 14 dias após a primeira utilização.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

2060184 – 2 500 UI (anti-Xa)/ml: 10 ampolas de 4 ml 3059581 – 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2060283 – 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 10 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 3059680 – 5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2059889 – 5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 10 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2059988 – 10 000 UI (anti-Xa)/ml: 10 ampolas de 1 ml
2411486 – 25 000 UI (anti-Xa)/ml: 1 frasco para injectáveis de 4 ml
3281789 – 7 500 UI (anti-Xa)/0,3 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,3 ml 3135480 – 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,4 ml 3135589 – 12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,5 ml 3135688 – 15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,6 ml 3135787 – 18 000 UI (anti-Xa)/0,72 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,72 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FRAGMIN solução injectável de 2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única; de 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose; 5 000 (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml Data da primeira autorização:31 de Janeiro de 1992 Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

FRAGMIN solução injectável de 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;
Data da primeira autorização:30 de Março de 2000
Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

FRAGMIN solução injectável de 7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; Data da primeira autorização:17 de Agosto de 2000 Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
05-11-2008

Etiquetas dalteparina, fragmin, hemorragia, insuficiência renal, Precauções especiais de utilização, seringa

Gabapentina

CARACTERÍSTICAS DO Neurontin bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 30 de Junho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Neurontin bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Neurontin

1. NOME DO MEDICAMENTO NEURONTIN

Neurontin 100 mg cápsulas
Neurontin 300 mg cápsulas
Neurontin 400 mg cápsulas
Neurontin 600 mg comprimidos revestidos por película
Neurontin 800 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NEURONTIN
Cada cápsula de 100 mg contém 100 mg de gabapentina. Cada cápsula de 300 mg contém 300 mg de gabapentina. Cada cápsula de 400 mg contém 400 mg de gabapentina.
Cada comprimido revestido por película de 600 mg contém 600 mg de gabapentina. Cada comprimido revestido por película de 800 mg contém 800 mg de gabapentina. Excipientes:
Cada cápsula de 100 mg contém 13 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada cápsula de 300 mg contém 41 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada cápsula de 400 mg contém 54 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO NEURONTIN

Cápsula
Neurontin 100 mg cápsula: cápsula com duas partes, opaca branca impressa com “Neurontin 100 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.

Neurontin 300 mg cápsulas: cápsula com duas partes, opaca amarela impressa com “Neurontin 300 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.

Neurontin 300 mg cápsulas: cápsula com duas partes, opaca laranja impressa com “Neurontin 400 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.

Comprimido revestido por película
Neurontin 600 mg comprimidos revestidos por película são brancos, de forma elíptica revestidos por uma película, ranhurados ao meio em ambos os lados e com a gravação “NT” e “16” num dos lados.

Neurontin 800 mg comprimidos revestidos por película são brancos, de forma elíptica, revestidos por uma película, ranhurados ao meio em ambos os lados e com a gravação “NT” e “26” num dos lados.

Os comprimidos podem ser divididos em duas metades iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NEURONTIN
4.1 Indicações terapêuticas
Epilepsia
Gabapentina está indicada como terapêutica adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e crianças com idade igual ou superior a 6 anos (ver secção 5.1).

Gabapentina está indicada em monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos.

Tratamento da dor neuropática periférica

Gabapentina está indicada no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós-herpética em adultos.

4.2 Posologia e modo de administração
Via oral.
A gabapentina pode ser administrada com ou sem alimentos e as cápsulas e os comprimidos devem ser tomados inteiros com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água).

Na Tabela 1 está descrito o esquema de doseamento recomendável para o início da terapêutica para adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos de idade, para todas as indicações. As instruções posológicas para crianças com idade inferior a 12 anos são fornecidas mais à frente, nesta secção.
Tabela 1
Esquema posológico – Doseamento inicial
Dia 1 Dia 2 Dia 3
300 mg uma vez por dia 300 mg duas vezes por dia 300 mg três vezes por dia

Descontinuação da gabapentina
De acordo com a prática clínica corrente, se for necessário descontinuar a gabapentina, recomenda-se uma descontinuação gradual, durante um período mínimo de uma semana, independentemente da indicação.

Epilepsia

A epilepsia geralmente requer uma terapêutica de longa duração. A posologia é determinada pelo médico prescritor de acordo com a tolerância e eficácia individual.

Adultos e adolescentes:

Nos ensaios clínicos, o intervalo posológico eficaz foi de 900 a 3600 mg/dia. A terapêutica pode ser iniciada através do doseamento da dose descrita na Tabela 1, ou pela administração de 300 mg três vezes ao dia no Dia 1. Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/dia, a cada 2-3 dias, até um máximo de 3600 mg/dia. Um doseamento posológico mais lento da gabapentina pode ser apropriado para alguns doentes. O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/dia é de duas semanas no total e para atingir 3600 mg/dia é de três semanas no total. Nos ensaios clínicos abertos de longa duração foram bem toleradas posologias até 4800 mg/dia. A dose diária total deve ser dividida em três doses individuais. O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas, para prevenir surtos de convulsões.

Crianças com idade igual ou superior a 6 anos:

A dose inicial deve variar entre 10 e 15 mg/kg/dia e a dose eficaz é alcançada pelo doseamento ascendente ao longo de um período de 3 dias, aproximadamente. A dose eficaz da gabapentina em crianças com idade igual ou superior a 6 anos é de 25 a 35 mg/kg/dia. Em ensaios clínicos de longa duração foram bem toleradas posologias até 50 mg/kg/dia. A dose diária total deve ser dividida em três doses individuais. O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas.

Para optimizar a terapêutica com gabapentina não é necessário monitorizar a sua concentração plasmática. Além disto, a gabapentina pode ser administrada em associação com outros medicamentos antiepilépticos sem preocupação de alterações na concentração plasmática da gabapentina ou nas concentrações séricas dos outros medicamentos antiepilépticos.

Dor neuropática periférica

Adultos
A terapêutica pode ser iniciada pelo doseamento da dose descrita na Tabela 1. Alternativamente, a dose inicial é de 900 mg/dia administrada em três doses diárias divididas. Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/dia, a cada 2-3 dias, até um máximo de 3600 mg/dia. Um doseamento posológico mais lento da gabapentina pode ser apropriado para alguns doentes. O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/dia é de duas semanas no total e para atingir 3600 mg/dia é de três semanas no total.

A eficácia e segurança no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e nevralgia pós-herpética, não foram investigados em estudos clínicos para períodos de tratamento superiores a 5 meses. Se um doente necessitar de tratamento superior a 5 meses para a dor neuropática periférica, o médico deve avaliar a condição clínica do doente e determinar a necessidade de terapêutica adicional.

Instruções para todas as indicações terapêuticas

Em doentes com mau estado global de saúde, isto é, baixo peso corporal, após transplante de órgãos, etc., o doseamento da dose deve ser mais lento, quer através da utilização de dosagens mais baixas ou intervalos superiores entre o aumento de doses.

Utilização em idosos (idade superior a 65 anos)

Os idosos podem necessitar de ajuste posológico devido ao declínio da função renal devido à idade (ver Tabela 2). Sonolência, edema periférico e astenia podem ser mais frequentes em doentes idosos.

Utilização em doentes com disfunção renal

Recomenda-se o ajuste posológico em doentes com disfunção da função renal, como descrito na Tabela 2, e/ou em doentes a fazer hemodiálise. As cápsulas de 100 mg de gabapentina podem ser utilizadas para seguir as recomendações posológicas em doentes com insuficiência renal.
b Administrar 300 mg em dias alternados.
c Para doentes com depuração da creatinina <15 ml/min, a dose diária deve ser reduzida em proporção com a depuração de creatinina (por exemplo, doentes com depuração da creatinina de 7,5 ml/min devem receber metade da dose diária que os doentes com depuração da creatinina de 15 ml/min recebem).

Utilização em doentes a fazer hemodiálise

Para doentes anúricos em hemodiálise, que nunca tomaram gabapentina, recomenda-se uma dose de carga de 300 mg a 400 mg e, posteriormente, de 200 mg a 300 mg de gabapentina, após cada 4 horas de hemodiálise. Nos dias em que o doente não faz diálise, não deve haver tratamento com gabapentina.

Para doentes com disfunção renal a fazerem hemodiálise, a dose de manutenção de gabapentina deve ser baseada nas recomendações posológicas descritas na Tabela 2. Para além da dose de manutenção, recomenda-se uma dose adicional de 200 mg a 300 mg, após cada sessão de 4 horas de hemodiálise.

4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem possibilidade de um aumento do risco para a gabapentina.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.

Se um doente desenvolver pancreatite aguda durante o tratamento com gabapentina, a descontinuação da gabapentina deve ser considerada (ver secção 4.8).

Apesar de não haver evidência de crises de privação com gabapentina, a retirada súbita de anticonvulsivantes em doentes com epilepsia pode precipitar o estado de mal epiléptico (ver secção 4.2).

Tal como com outros medicamentos antiepilépticos, alguns doentes podem sofrer um aumento da frequência das crises ou desenvolver novos tipos de crise com a gabapentina.
Tal como com outros antiepilépticos, as tentativas de retirar antiepilépticos concomitantes no tratamento de doentes refractários a mais do que um antiepiléptico, para se fazer gabapentina em monoterapia, tem uma taxa de sucesso baixa.

A gabapentina não é considerada eficaz nas crises primárias generalizadas, tais como crises de ausência, e pode agravar estas crises em alguns doentes. Assim, a gabapentina deve ser utilizada com precaução em doentes com crises mistas incluindo crises de ausência.

Não foram realizados estudos sistemáticos com gabapentina em doentes com idade igual ou superior a 65 anos de idade. Num estudo com dupla ocultação realizado em doentes com dor neuropática ocorreu sonolência, edema periférico e astenia numa percentagem um pouco superior em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, à notificada nos doentes mais jovens. À parte destes resultados, as investigações clínicas neste grupo etário não indicam um perfil de acontecimentos adversos diferente do observado em doentes mais jovens.

Os efeitos a longo prazo da terapêutica com gabapentina (mais de 36 meses) na aprendizagem, inteligência e desenvolvimento de crianças e adolescentes, não foram adequadamente estudados. Os benefícios da terapêutica prolongada devem, por isso, ser ponderados relativamente aos seus riscos potenciais.

Testes laboratoriais
Na determinação semi-quantitativa do total de proteínas na urina pelas tiras teste, podem obter-se resultados falsos positivos. É por isso recomendado que se verifique esse resultado positivo por métodos baseados num princípio analítico diferente, tal como o método do Biureto, turbidimétrico ou dye-binding, ou utilizar estes métodos alternativos desde o início.

As cápsulas de Neurontin contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar as cápsulas de Neurontin.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Num estudo envolvendo voluntários saudáveis (N=12), quando uma cápsula de libertação controlada de 60 mg de morfina foi administrada 2 horas antes da administração de uma cápsula de gabapentina de 600 mg, a AUC média da gabapentina aumentou em 44%, comparativamente à gabapentina administrada sem morfina. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de depressão do SNC, como sonolência, e a dose da gabapentina ou morfina deve ser adequadamente reduzida.

Não se observaram interacções entre a gabapentina e fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou carbamazepina.

A farmacocinética em estado estacionário da gabapentina é similar nos indivíduos saudáveis e nos doentes com epilepsia a receberem tratamento com estes medicamentos antiepilépticos.

A administração concomitante de gabapentina com contraceptivos orais contendo noretindrona e/ou etinilestradiol não afecta a farmacocinética em estado estacionário, de nenhum dos componentes.

A administração concomitante de gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da gabapentina até 24%. Recomenda-se que a gabapentina seja administrada, pelo menos, 2 horas depois da administração do antiácido.

A excreção renal de gabapentina não é alterada pela probenecida.

Não é expectável que a ligeira redução na excreção renal da gabapentina, observada quando o fármaco é administrado concomitantemente com a cimetidina, tenha algum significado clínico.

4.6 Gravidez e aleitamento

Risco relacionado com a epilepsia e com os medicamentos antiepilépticos em geral

O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes superior nos descendentes de grávidas medicadas com medicamentos antiepilépticos. As malformações mais frequentemente relatadas são fenda labial, malformações cardiovasculares e alterações do tubo neural. A terapêutica com vários fármacos antiepilépticos pode estar associada a um maior risco de malformações congénitas em relação à monoterapia, pelo que é importante que se opte pela monoterapia sempre que possível. Todas as mulheres com possibilidade de engravidar, ou em idade fértil, devem receber aconselhamento médico especializado e deve ser reavaliada a necessidade do tratamento antiepiléptico quando a mulher está a planear engravidar. A terapêutica com antiepilépticos não deve ser interrompida subitamente, uma vez que pode aumentar o risco de crises, com consequências graves para a mãe e para a criança. Foi raramente observado um atraso no desenvolvimento de crianças de mães com epilepsia. Não é possível distinguir se o atraso no desenvolvimento é causado por factores genéticos, factores sociais, pela epilepsia materna ou pela terapêutica antiepiléptica.

Risco relacionado com a gabapentina

Não existe informação adequada sobre a utilização de gabapentina em mulheres grávidas.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. A gabapentina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe se sobreponha, claramente, ao risco potencial para o feto.

Não se podem retirar conclusões definitivas sobre se a gabapentina está associada a um risco aumentado de malformações congénitas quando administrada durante a gravidez, devido à própria epilepsia e pela presença de medicamentos antiepilépticos concomitantes, durante cada uma das gravidezes notificadas.

A gabapentina é excretada no leite humano. Uma vez que se desconhece o efeito no lactente deve ter-se cuidado quando a gabapentina é administrada à mãe que amamenta. A gabapentina só deve ser utilizada em mães que amamentam se os benefícios se sobrepuserem claramente aos riscos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A gabapentina pode ter influência ligeira ou moderada na capacidade de conduzir e de utilizar máquinas. A gabapentina actua no sistema nervoso central e pode causar sonolência, tonturas, ou outros sintomas relacionados. Mesmo que estes efeitos indesejáveis fossem, apenas, de grau ligeiro a moderado, poderiam ser potencialmente perigosos em doentes a conduzir ou operar máquinas. Este facto é especialmente verdadeiro no início do tratamento e após o aumento da dose.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas observadas em ensaios clínicos realizados em epilepsia (como adjuvante e em monoterapia) e na dor neuropática estão descritos na lista abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100); raros (> 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Quando uma reacção adversa foi observada com frequências diferentes em ensaios clínicos, foi classificada na frequência mais elevada.

Reacções adicionais notificadas pela experiência pós-comercialização são incluídas como Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis), em itálico, na lista abaixo.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
7
Sistema de Órgãos Reacções adversas medicamentosas
Infecções e infestações
Muito frequentes infecção vírica
Frequentes pneumonia, infecção respiratória, infecção do tracto
urinário, infecção, otite média
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes leucopenia
Frequência desconhecida trombocitopenia Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes reacções alérgicas (ex. urticária)
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes anorexia, aumento do apetite
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes hostilidade, confusão e labilidade emocional, depressão,
ansiedade, nervosismo, perturbações do pensamento Frequência desconhecida alucinações Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes sonolência, tonturas, ataxia
Frequentes convulsões, hipercinesia, disartria, amnésia, tremor, insónia,
cefaleia, sensações tais como parestesia, hipoestesia, alterações da coordenação, nistagmo, reflexos aumentados, diminuídos ou ausentes
Pouco frequentes hipocinesia
Frequência desconhecida outras alterações do movimento (ex. coreoatetose,
discinesia, distonia)
Afecções oculares
Frequentes alterações visuais tais como ambliopia, diplopia
Afecções do ouvido e do labirinto
Frequentes vertigem
Frequência desconhecida acufeno Cardiopatias
Pouco frequentes palpitações
Vasculopatias
Frequentes hipertensão, vasodilatação
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes dispneia, bronquite, faringite, tosse, rinite
Doenças gastrointestinais
Frequentes vómito, náuseas, anomalias dentárias, gengivite, diarreia,
dor abdominal, dispepsia, obstipação, xerostomia ou garganta seca, flatulência
Frequência desconhecida pancreatite
Afecções hepatobiliares
Frequência desconhecida hepatite, icterícia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes edema facial, púrpura mais frequentemente descrita como
equimoses provocados por traumatismo físico, exantema, prurido, acne
Frequência desconhecida síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema
multiforme, alopécia
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes artralgia, mialgia, lombalgia, espasmos
Frequência desconhecida mioclonia Doenças renais e urinárias
Frequência desconhecida insuficiência renal aguda, incontinência
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Frequentes impotência
Frequência desconhecida hipertrofia mamária, ginecomastia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes fadiga, febre
Frequentes edema periférico, alteração da marcha, astenia, dor, mal-
estar geral, síndrome gripal
Pouco frequentes edema generalizado
Frequência desconhecida reacções de privação (maioritariamente ansiedade, insónia,

Exames complementares de Frequentes

Pouco frequentes

Frequência desconhecida
Lesões e intoxicações
Frequentes

náuseas, dores, suores), dor no peito. Foram relatadas mortes súbitas inexplicáveis, não tendo sido estabelecida relação causal com o tratamento com gabapentina. diagnóstico
diminuição da contagem dos glóbulos brancos, aumento de peso
elevação dos testes da função hepática GOT (AST), GPT (ALT) e bilirrubina
flutuações da glicemia em doentes com diabetes

lesões acidentais, fractura, abrasão

Foram relatados casos de pancreatite aguda em doentes sob tratamento com gabapentina. A causalidade com a gabapentina não é clara (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de miopatia com níveis elevados de creatina quinase em doentes com insuficiência renal de fase terminal a efectuar hemodiálise.

As infecções do trato respiratório, otite média, convulsões e bronquite foram relatadas apenas em ensaios clínicos em crianças. Adicionalmente, foram notificados com frequência, comportamento agressivo e hiperquinesia, em ensaios clínicos em crianças.

4.9 Sobredosagem

Com sobredoses de gabapentina até 49 g, não se observou toxicidade aguda com risco de vida. Os sintomas de sobredosagem incluíram tonturas, visão dupla, problemas de dicção, sonolência, letargia e diarreia ligeira. Todos os doentes recuperaram completamente com tratamento de suporte. A absorção reduzida da gabapentina em doses mais elevadas pode limitar a absorção do fármaco no momento da sobredosagem e, consequentemente, minimizar a toxicidade da sobredosagem.

A sobredosagem de gabapentina, sobretudo se associada a outros medicamentos depressores do SNC, pode resultar em coma.

Apesar de ser possível remover a gabapentina por hemodiálise, com base em experiências anteriores, não é, geralmente, necessário. No entanto, a hemodiálise pode estar indicada em doentes com disfunção renal grave.

A dose letal oral de gabapentina não foi identificada nos ratinhos e ratos com doses tão elevadas como 8000 mg/kg. Os sinais de toxicidade aguda em animais incluíram ataxia, dificuldades respiratórias, ptose, hipoactividade ou excitação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NEURONTIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico:
2.6 – Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.
2.10 – Sistema nervoso central. Analgésicos e antipiréticos.
Código ATC: N03 AX 12

O mecanismo de acção preciso da gabapentina não é conhecido.
A gabapentina é estruturalmente relacionada com o neurotransmissor GABA (ácido y-amino-butírico), mas o seu mecanismo de acção é diferente dos mecanismos de acção de outras substâncias activas que interagem com as sinapses GABA, nomeadamente valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inibidores das transaminases do GABA, inibidores da recaptação do GABA, agonistas do GABA e pró-fármacos do GABA. Estudos in vitro com gabapentina radioactivamente marcada caracterizaram um novo local de ligação de péptidos, em tecidos de cérebro de rato, nomeadamente no neocórtex e no hipocampo, que pode estar relacionado com a actividade anticonvulsivante e analgésica da gabapentina e dos seus derivados estruturais. O local de ligação para a gabapentina foi identificado como subunidade alfa2-delta dos canais de cálcio voltagem-dependente.

Em concentrações clínicas relevantes, a gabapentina não se liga a outros receptores comuns de fármacos ou de neurotransmissores no cérebro, incluindo os receptores GABAA, GABAB, de benzodiazepinas, glutamato, glicina ou N-metil-D-aspartato (NMDA).

A gabapentina não interage, in vitro, com os canais de sódio, distinguindo-se portanto da fenitoína e da carbamazepina. A gabapentina reduz parcialmente as respostas do agonista do glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA), em alguns sistemas de ensaio in vitro, mas apenas em concentrações superiores a 100 |iM, que não são atingidas in vivo. A gabapentina reduz ligeiramente a libertação dos neurotransmissores monoamina in vitro. A administração de gabapentina a ratos aumenta a metabolização do GABA em várias regiões cerebrais, de forma similar ao valproato de sódio, embora em regiões cerebrais diferentes. A relevância destas várias acções da gabapentina com os efeitos anticonvulsivantes ainda não foi estabelecida. Em animais, a gabapentina penetra, rapidamente, no cérebro e previne as crises induzidas por electrochoque máximo, por convulsivantes químicos, incluindo os inibidores da síntese de GABA, e nos modelos genéticos de crises.

Um ensaio clínico para o tratamento adjuvante de crises parciais, em indivíduos pediátricos, entre os 3 e 12 anos de idade, revelou uma diferença numérica, embora não estatisticamente significativa, na taxa de resposta de 50% em favor do grupo da gabapentina comparativamente ao grupo placebo. Adicionalmente, análises post-hoc das taxas de resposta por idades não revelaram um efeito estatisticamente significativo da idade, quer como variável contínua ou dicotómica (grupos de idade de 3-5 e 6-12 anos). Os dados desta análise post-hoc adicional estão sumariados na tabela abaixo:

Resposta (Melhoria > 50%) por Tratamento e Idade População ITM*
Idade Placebo Gabapentina Valor de p
Idade inferior a 6 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral, as concentrações máximas de gabapentina no plasma são observadas dentro de 2 a 3 horas. A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) tende a decrescer com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de 300 mg é de 60%, aproximadamente. Os alimentos, incluindo alimentos ricos em gordura, não têm efeitos clinicamente significativos na farmacocinética da gabapentina.

A farmacocinética da gabapentina não é afectada pela sua administração repetida. Apesar de, nos estudos clínicos, as concentrações plasmáticas da gabapentina terem variado entre 2 |ig/ml e 20 |ig/ml, estas concentrações não foram preditivas de segurança ou eficácia. A Tabela 3 apresenta os parâmetros farmacocinéticos da gabapentina.

Tabela 3
Sumário dos parâmetros farmacocinéticos médios da gabapentina (CV%) em estado estacionário após administração de 8 em 8 horas

Parâmetro farmacocinético 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N = 14)
Média Média Média CV%
CV% CV%
Cmáx (| g/ml) 4,02 5,74 (38) 8,71 (29)
tmáx (horas) (24) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (horas) 2,7 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) (|lg.h/ml) (18) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae% (%) 5,2 (12)
24,8
(24)
ND
ND 47,2 (25) 34,4 (37)
Cmáx = Concentração plasmática máxima em estado estacionário tmáx = Tempo para Cmáx T1/2 = Semi-vida de eliminação
AUC(0-8) = Área sob a curva da concentração plasmática-tempo em estado estacionário desde o tempo 0 até 8 horas após a dose
Ae% = Percentagem da dose excretada na urina sob a forma inalterada desde o tempo 0 até 8 horas após a dose ND = não disponível

Distribuição

A gabapentina não se liga às proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de 57,7 litros. Em doentes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquido cefalo-raquidiano (LCR) são cerca de 20% das correspondentes concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário. A gabapentina está presente no leite materno das mulheres que amamentam.

Metabolismo

Não existe evidência de metabolismo da gabapentina em humanos. A gabapentina não induz as enzimas oxidases hepáticas de função mista responsáveis pelo metabolismo dos fármacos.

Eliminação

A gabapentina é eliminada somente por excreção renal sob a forma inalterada. A semi-vida de eliminação da gabapentina é independente da dose e tem uma duração média de 5 a 7 horas.

Em doentes idosos e em doentes com disfunção renal, a depuração plasmática da gabapentina está reduzida. A constante de eliminação, a depuração plasmática e a depuração renal da gabapentina são directamente proporcionais à depuração da creatinina.

A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise. Recomenda-se o ajuste da posologia em doentes com compromisso da função renal ou em doentes a fazer hemodiálise (ver secção 4.2).

A farmacocinética da gabapentina em crianças foi determinada em 50 indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre 1 mês e 12 anos. De um modo geral, as concentrações plasmáticas da gabapentina em crianças > 5 anos de idade são semelhantes às obtidas em adultos quando a dose foi calculada em mg/kg.

Linearidade/Não-linearidade

A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) diminui com o aumento da dose, o que origina a não-lineariedade dos parâmetros farmacocinéticos, que incluem o parâmetro da biodisponibilidade (F) por exemplo, Ae%, CL/F, Vd/F. Os parâmetros farmacocinéticos de eliminação (parâmetros farmacocinéticos que não incluam o F, como a CLr e o T1/2) são melhor descritos por uma farmacocinética linear. As concentrações plasmáticas da gabapentina, no estado estacionário são previsíveis a partir dos dados de administração única.
5.3 Dados de segurança pré-clínica Carcinogénese
Durante 2 anos, adicionou-se 200, 600 e 2000 mg/kg/dia de gabapentina à dieta de ratinhos, e 250, 1000 e 2000 mg/kg/dia de gabapentina à dieta de ratos. Observou-se um aumento estatisticamente significativo, na incidência de tumores de células acinares pancreáticas apenas nos ratos machos e com a dose mais elevada. As concentrações plasmáticas máximas nos ratos com 2000 mg/kg/dia são 10 vezes superiores às concentrações plasmáticas nos humanos que receberam 3600 mg/dia. Os tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos são de baixo grau de malignidade, não afectaram a sobrevivência, não metastizaram nem invadiram os tecidos vizinhos e foram semelhantes aos observados nos controlos concorrentes. A importância dos tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos para o risco carcinogénico em humanos não está esclarecida.

Mutagénese

A gabapentina não demonstrou ter potencial genotóxico. A gabapentina não foi mutagénica nos testes habituais in vitro em bactérias ou células de mamíferos. A gabapentina não induziu aberrações cromossómicas estruturais em células de mamíferos in vitro ou in vivo, nem induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.

Diminuição da fertilidade

Não se observaram efeitos adversos na fertilidade ou reprodução, em ratos com doses até 2000 mg/kg (aproximadamente cinco vezes a dose diária máxima humana, com base em mg/m2 da área de superfície corporal).

Teratogénese

Comparativamente com os controlos, a gabapentina não aumentou a incidência de malformações nas crias do ratinho, rato, ou coelho com doses até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dose diária humana com base em mg/m2).

Nos roedores, a gabapentina atrasou a ossificação do crânio, vértebras, membros anteriores e posteriores, o que é indicativo de atraso do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando as ratinhas grávidas receberam doses orais de 1000 ou 3000 mg/kg/dia, durante a organogénese e em ratos fêmea com 500, 1000, ou 2000 mg/kg antes e durante o acasalamento e ao longo da gestação. Estas doses equivalem a, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg, com base em mg/m2.

Não se observaram efeitos nas ratinhas grávidas com 500 mg/kg/dia (aproximadamente V2 da dose humana diária com base em mg/m2).

Observaram-se aumentos na incidência de hidroureter e/ou hidronefrose nos ratos com 2000 mg/kg/dia num estudo da fertilidade e reprodução geral, com 1500 mg/kg/dia num estudo de teratologia, e com 500, 1000 e 2000 mg/kg/dia num estudo péri e pós-natal. A importância destes resultados não é conhecida, mas têm sido associados a atrasos do desenvolvimento. Estas doses são também, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg com base em mg/m2.

Num estudo de teratologia no coelho, um aumento na incidência de perda fetal pós-implantação ocorreu com doses de 60, 300 e 1500 mg/kg/dia, durante a organogénese. Estas doses correspondem a, aproximadamente, % a 8 vezes a dose humana diária de 3600 mg, com base em mg/m2.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NEURONTIN
6.1 Lista dos excipientes
Cápsulas
Cada cápsula contém no seu interior os seguintes excipientes: lactose mono-hidratada, amido de milho e talco.

Cápsula: gelatina, água purificada e laurilsulfato de sódio.

As cápsulas de 100 mg contêm o corante E171 (dióxido de titânio), as cápsulas de 300 mg contêm os corantes E171 (dióxido de titânio) e E172 (óxido de ferro amarelo) e as cápsulas de 400 mg contêm os corantes E171 (dióxido de titânio) e E172 (óxido de ferro amarelo e vermelho).

A tinta de impressão utilizada em todas as cápsulas contém goma-laca, E171 (dióxido de titânio) e E132 (sal de alumínio índigo carmin).

Comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém os seguintes excipientes: poloxâmero 407 (óxido de etileno e óxido de propileno), copovidona, amido de milho, estearato de magnésio. Revestimento por película: Opadry branco YS-1-1-18111 (hidroxipropilcelulose, talco) Agente de polimento: cera de candelila.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
Cápsulas:
3 anos
Comprimidos revestidos por película:
2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Cápsulas: não conservar acima de 30°C.
Comprimidos revestidos por película: não conservar acima de 25 °C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Cápsulas: blisters de PVC/PVDC/alumínio.
Embalagens contendo 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 cápsulas.

Comprimidos revestidos por película: blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio. Embalagens contendo 20, 30, 45, 50, 60, 84, 90, 100, 200, 500 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Neurontin 100 mg, cápsulas:
2433084 – 20 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
2433183 – 50 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815584 – 60 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio

Neurontin, 300 mg, cápsulas:
3669587 – 20 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
2433282 – 50 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815683 – 60 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio

Neurontin, 400 mg, cápsulas:
2433381 – 50 cápsulas, 400 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815782 – 60 cápsulas, 400 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio

Neurontin, 600 mg, comprimidos revestidos por película:
2960680 – 50 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
5815881 – 60 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio

Neurontin, 800 mg, comprimidos revestidos por película:
2960789 – 50 comprimidos, 800 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
5815980 – 60 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Cápsulas:
Data da primeira autorização: 27/12/1996
Data da última renovação:

Comprimidos revestidos por película: Data da primeira autorização: 26/07/1999 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-05-2009

Etiquetas Efeitos Indesejáveis, epilepsia, Gabapentina, insuficiência renal, lactose, neurontin

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO LASA

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

COVERSYL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO RISPERDAL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ASACOL COMPRIMIDOS

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO TORADOL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Zyban

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO AGGRENOX

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO FRAGMIN

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Neurontin

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LASA

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
RISPERDAL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
TORADOL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
AGGRENOX

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
FRAGMIN

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Neurontin