Etiqueta: insuficiência renal

Neste folheto:
1. O que é Epirrubicina Hikma e para que é utilizado
2. Antes de utilizar Epirrubicina Hikma
3. Como utilizar Epirrubicina Hikma
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Epirrubicina Hikma
6. Outras informações

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

Epirrubicina Hikma 2 mg/ml Solução Injectável
Cloridrato de Epirrubicina

Leia atentamente este folheto antes de utilizar o medicamento.
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhesprejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários nãomencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O QUE É EPIRRUBICINA HIKMA E PARA QUE É UTILIZADO

A substância activa da Epirrubicina Hikma, a epirrubicina, é um citotóxico que se intercala no
ADN (ATC: L01D B03).

1 frasco para injectáveis de Epirrubicina Hikma com 5 ml de solução injectável contém 10 mg de
Cloridrato de Epirrubicina

1 frasco para injectáveis de Epirrubicina Hikma com 10 ml de solução injectável contém 20 mgde Cloridrato de Epirrubicina

1 frasco para injectáveis de Epirrubicina Hikma com 25 ml de solução injectável contém 50 mgde Cloridrato de Epirrubicina

1 frasco para injectáveis de Epirrubicina Hikma com 100 ml de solução injectável contém 200 mgde Cloridrato de Epirrubicina

Classificação farmacoterapêutica: 16.1.6 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores.
Citotóxicos. Citotóxicos que se intercalam no ADN.

A epirrubicina permitiu a obtenção de respostas terapêuticas significativas em várias doençasneoplásicas, entre as quais:
? carcinoma da mama
? carcinoma do ovário
? carcinoma do pulmão
? carcinoma do estômago
? carcinoma das células de transição da bexiga
? sarcomas ósseos e de tecidos moles
? linfoma não Hodgkin e doença de Hodgkin

A epirrubicina revelou também actividade anti-tumoral nos seguintes tumores:
? carcinoma do esófago

? carcinoma hepatocelular primário
? carcinoma pancreático
? carcinoma da cabeça e pescoço
? leucemias agudas e mieloma múltiplo
? carcinoma sigmo-rectal

2. ANTES DE UTILIZAR EPIRRUBICINA HIKMA

Não utilize Epirrubicina Hikma
? se tem alergia (hipersensibilidade) ao cloridrato de epirrubicina ou a qualquer outrocomponente de Epirrubicina Hikma, outras antraciclinas ou antracenedionas.

Contra-indicações ao uso intravenoso:
? mielossupressão persistente;
? insuficiência hepática grave;
? arritmias graves e insuficiência miocárdica;
? enfarte recente do miocárdio;
? tratamento prévio com epirrubicina e/ou outras antraciclinas e antracenedionas até à dosecumulativa máxima (ver secção ?Tome especial cuidado com Epirrubicina Hikma?).

Contra-indicações ao uso intravesical:
? tumores invasivos que penetraram a parede vesical;
? infecções urinárias;
? inflamação da bexiga.

Tome especial cuidado com Epirrubicina Hikma
A epirrubicina deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos qualificados comexperiência em terapêutica citotóxica. Em particular, o tratamento com altas doses do fármacorequer uma especial atenção às complicações clínicas possíveis devidas a uma profundamielossupressão. No entanto, foram administradas altas doses de epirrubicina a um grandenúmero de doentes não tratados previamente (quer para a sua doença em estadio avançado,quer como terapêutica adjuvante), registando-se efeitos adversos que não são diferentesdaqueles observados com as doses convencionais, à excepção do grau (gravidade) deneutropénia reversível (<500 neutrófilos/µl), a qual ocorreu na maioria dos doentes. Apenasalguns destes doentes necessitaram de hospitalização devido a complicações infecciosasgraves.

O tratamento inicial com epirrubicina deve ser precedido de uma monitorização basal cuidadosade vários parâmetros laboratoriais, assim como da função cardíaca; durante cada ciclo detratamento os doentes deverão ser cuidadosa e frequentemente monitorizados.

Função cardíaca.
A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas, que se pode manifestar poracontecimentos adversos precoces (agudos) ou tardios.

Acontecimentos adversos precoces (agudos). A cardiotoxicidade precoce da epirrubicinaconsiste sobretudo em taquicardia sinusal e/ou anomalias no ECG, tais como alterações da onda
ST-T não específicas. Registaram-se ainda taquiarritmias, incluindo contracções ventricularesprematuras e taquicardia ventricular, bradicardia, bem como bloqueio aurículo-ventricular ebloqueio de ramo. Estes efeitos não são, normalmente, indicadores de desenvolvimento decardiotoxicidade tardia, raramente tem relevância clínica e não são considerados como causaspara a suspensão do tratamento com epirrubicina.

Acontecimentos adversos tardios. A cardiotoxicidade tardia desenvolve-se, normalmente, no finaldo tratamento com epirrubicina ou nos 2 a 3 meses após a finalização do tratamento, havendoregistos de casos que surgiram vários meses ou mesmo anos após o tratamento ter terminado. Acardiomiopatia tardia manifesta-se por uma diminuição da fracção de ejecção ventricularesquerda (LVEF) e/ou sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais comodispneia, edema pulmonar, edema de decúbito, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite,efusão pleural e taquicardia. A ICC é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida pelasantraciclinas e representa a toxicidade cumulativa limitativa da dose do fármaco.

A função cardíaca deve ser avaliada antes de se iniciar o tratamento com epirrubicina e deve sermonitorizada durante o tratamento para minimizar o risco de incorrer em insuficiência cardíacagrave. Este risco pode diminuir através da monitorização regular da LVEF durante o tratamento,juntamente com a suspensão da epirrubicina ao primeiro sinal de insuficiência cardíaca. Ométodo quantitativo apropriado para a avaliação sistemática da função cardíaca (avaliação da
LVEF) inclui a angiografia por radionuclídeos (ARN) ou a ecocardiografia (ECO). Recomenda-sea avaliação inicial da função cardíaca com um ECG e uma ARN ou ECO, sobretudo em doentescom factores de risco que podem aumentar a cardiotoxicidade. Devem realizar-se determinaçõesrepetidas de ARN ou ECO para a LVEF, especialmente no caso de doses elevadas cumulativasde antraciclinas. A técnica de avaliação deve ser consistente ao longo de toda a monitorização.

Uma vez que existe o risco de cardiomiopatia, a dose cumulativa de 900 a 1000 mg/m2 deepirrubicina só deve ser excedida com extrema precaução. Os factores de risco da toxicidadecardíaca incluem doença cardiovascular activa ou latente, radioterapia anterior ou concomitanteda área mediastinal
/
pericárdica, tratamento anterior com outras antraciclinas ou
antracenedionas e administração concomitante de fármacos com capacidade para suprimir acontractilidade cardíaca. A função cardiaca deve ser cuidadosamente monitorizada em doentes aquem são administradas elevadas doses cumulativas e com outros factores de risco presentes.
No entanto, a cardiotoxicidade com a epirrubicina pode ocorrer com doses cumulativas maisbaixas, quer estejam ou não presentes outros factores de risco.

É provável que a toxicidade da epirrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas sejaaditiva.

Toxicidade hematológica
Tal como com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode provocar mielosupressão. Deve-seavaliar os perfis hematológicos antes e durante cada ciclo de tratamento com epirrubicina,incluindo contagens diferenciais de leucócitos. As principais manifestações da toxicidadehematológica da epirrubicina são leucopenia reversível e/ou granulocitopenia (neutropenia)dependentes da dose e são os efeitos mais comuns de toxicidade aguda limitante da dose destefármaco. A leucopenia e a neutropenia são geralmente mais graves nos esquemas de altasdoses; atingem os seus valores mais baixos entre os dias 10 e 14 após a administração dofármaco; as contagens de leucócitos/ neutrófilos regressam, na maioria dos casos, aos valoresnormais à volta do dia 21. Pode também ocorrer trombocitopenia e anemia. As consequênciasclínicas da mielosupressão grave incluem febre, infecções, sépsis/ septicémia, choque séptico,hemorragia, hipóxia tecidular ou morte.

Leucemia secundária. Registou-se leucemia secundária com ou sem fase pré-leucémica emdoentes tratados com antraciclinas. A leucemia secundária é mais frequente quando estes
últimos fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos quedanifiquem o ADN, quando os doentes foram tratados intensamente com fármacos citotóxicos ouquando se escalonaram as doses de antraciclinas. Estas leucemias podem ter um período delatência de 1 a 3 anos.

Carcinogénese e mutagénese, efeito sobre a fertilidade (ver secção ?Gravidez e aleitamento?)

A epirrubicina foi mutagénica, clastogénica e carcinogénica em animais, e pode induziralterações nos cromossomas dos espermatozóides humanos. Os homens sujeitos a tratamentocom epirrubicina devem utilizar métodos contraceptivos eficazes.

Nas mulheres em período pré-menopausa, a epirrubicina pode provocar amenorreia oumenopausa prematura.

Gastrointestinais
A epirrubicina pode provocar vómitos. A mucosite/ estomatite surge geralmente logo após aadministração do fármaco; caso sejam graves, podem progredir em aiguns dias para ulceraçõesda mucosa. A maioria dos doentes recupera deste acontecimento adverso durante a terceirasemana de tratamento.

Função hepática
A principal via de eliminacão da epirrubicina é o sistema hepatobiliar. Deve-se avaliar abilirrubina sérica total e a concentração de AST antes e durante o tratamento com epirrubicina.
Os doentes com bilirrubina ou AST elevados podem apresentar uma depuração mais lenta dofármaco, com o aumento da toxicidade global. Recomenda-se para estes doentes aadministração de doses mais baixas (ver secção ?Como utilizar a Epirrubicina Hikma?). Não sedeve administrar epirrubicina a doentes com insuficiência hepática grave (ver secção ?Efeitosindesejáveis possíveis?).

Função renal
Deve-se avaliar a concentração sérica da creatinina antes e durante o tratamento. E necessárioo ajuste posológico em doentes com creatinina sérica > 5 mg/dl (ver secção ?Como utilizar a
Epirrubicina Hikma?).

Efeitos no local de injecção
Pode surgir fleboesclerose em resultado de uma injecção numa veia de pequeno calibre ou deinjecções repetidas na mesma veia. O risco de flebite /tromboflebite no local de injecção podeser minimizado utilizando as técnicas de administração recomendadas (ver secção ?Tomeespecial cuidado com Epirrubicina Hikma?).

Extravasão
A extravasão da epirrubicina durante a injecção intravenosa pode provocar dor local, lesõestecidulares graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso surjam sinais ou sintomas deextravasão durante a administração intravenosa de epirrubicina, deve-se suspenderimediatamente a perfusão do medicamento.

Outros
Tal como com outros agentes citotóxicos, registaram-se simultaneamente fenómenos detromboflebite e tromboembolismo, incluindo embolismo pulmonar (em alguns casos fatal), com aadministração de epirrubicina.

A epirrubicina pode induzir hiperuricémia como consequência do extenso catabolismo de purinasque acompanha a lise rápida das células neoplásicas, induzida pelo fármaco (síndrome da lisedo tumor). Deve-se avaliar os níveis sanguíneos de ácido úrico, potássio, fosfato de cálcio ecreatinina após o tratamento inicial. A hidratação, alcalinização da urina, e a profilaxia comalopurinol para prevenir a hiperuricémia podem minimizar potenciais complicações da síndromeda lise do tumor.

Via intravesical
A administração da epirrubicina por via intravesical pode originar sintomas de cistite química (taiscomo disúria, poliúria, noctúria, tenesmo, hematúria, mal estar da bexiga, necrose da parede da

bexiga) e constrição da bexiga. É necessário tomar particular atenção para problemas decateterização (exemplo: obstrução ureteral devido a tumores massivos intravesicais).

Via intra-arterial
A administraçao intra-arterial da epirrubicina (embolizacão transcatéter arterial) pode ser utilizadapara o tratamento localizado ou regional do carcinoma hepatocelular primário ou metástaseshepáticas. A administração intra-arterial pode originar (juntamente com a toxicidade sistémicaqualitativamente semelhante a observada após administração intravenosa de epirrubicina)
úlceras gastroduodenais (provavelmente devido ao refluxo dos fármacos para a artéria gástrica)e o estrangulamento dos ductos biliares devido à colangite esclerosante induzida pelo fármaco.
Esta via de administração pode provocar a expansão da necrose ao tecido perfundido.

Utilizar Epirrubicina Hikma com outros medicamentos
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outrosmedicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

A epirrubicina é usada principalmente em combinação com outros fármacos citotóxicos, podendoocorrer toxicidade aditiva, especialmente no que respeita à medula óssea, efeitos hematológicose gastrointestinais (ver secção ?Tome especial cuidado com Epirrubicina Hikma?). Além disso, ouso concomitante de epirrubicina e de outros fármacos citotóxicos que têm sido descritos comopotencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros compostos cardioactivos
(ex.:
Bloqueadores dos canais de cálcio), requer uma monitorização cuidadosa da função cardíacadurante o tratamento.

A cimetidina aumenta a AUC da epirrubicina em 50%, pelo que se deve suspender a suaadministração durante o tratamento com epirrubicina.

Utilizar Epirrubicina Hikma com alimentos e bebidas

Que se saiba, não existe nenhum tipo de alimento que tenha influência na acção da Epirrubicina
Hikma. O mesmo aplica-se às bebidas alcoólicas.

Gravidez e aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode prejudicar os fetos, quandoadministrada a grávidas. Caso a epirrubicina seja utilizada durante a gravidez, ou caso a doenteengravide durante o tratamento, esta deve ser informada do perigo potencial sobre o feto. Nãoexistem estudos em mulheres grávidas. A epirrubicina só deve ser utilizada durante a gravidezcaso o potencial benefício do tratamento justifique o potencial risco para o feto.

Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos o são,incluindo outras antraciclinas, e uma vez que a epirrubicina pode potencialmente provocarreacções adversas graves nos lactentes, as mães devem suspender o aleitamento antes deiniciar o tratamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas
Não existem relatos de reacções adversas relacionadas com os efeitos da epirrubicina sobre acapacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

3. COMO UTILIZAR EPIRRUBICINA HIKMA

Utilizar Epirrubicina Hikma sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seumédico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A dose habitual é:

A epirrubicina é geralmente administrada por injecção intravenosa. No entanto, a administraçãointravesical tem-se revelado benéfica no tratamento do cancro vesical superficial, assim como naprofilaxia da recorrência tumoral após resseção trans-uretral. A epirrubicina tem sido tambémutilizada por via intra-arterial numa tentativa de produzir uma actividade local intensa, comredução da toxicidade geral.

Administração intravenosa (IV)
A dose é habitualmente calculada com base na área de superfície corporal (mg/m2). A dose totalde epirrubicina por ciclo a ser administrada poderá diferir de acordo com o regime específico detratamento (ex. administrado como agente único ou em combinação com outros fármacoscitotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (ex. no tratamento do cancro do pulmão eda mama a epirrubicina é também utilizada em doses superiores às convencionais).

Dose convencional
Quando a epirrubicina é utilizada como agente único, a dose recomendada por ciclo nos adultos
é de 60-90 mg/m2 de área de superfície corporal.
A dose total por ciclo pode ser administrada numa ocasião única ou dividida em 2-3 diassucessivos.
Em condições de recuperação normal da toxicidade induzida pelo fármaco (particularmentedepressão da medula óssea e estomatite), o ciclo de tratamento poderá ser repetido cada trêssemanas.

Alta dose
Cancro do pulmão
A epirrubicina como agente único no tratamento de alta dose do cancro do pulmão deverá seradministrada de acordo com os seguintes regimes:
? Carcinoma do pulmão de pequenas células (não tratado previamente): 120 mg/m2 no dia 1,todas as três semanas.
? Carcinoma do pulmão de células não-pequenas (células escamosas, células grandes eadenocarcinoma, não tratado previamente): 135 mg/m2 no dia 1 ou 45 mg/m2 nos dias 1, 2, 3,todas as três semanas.

Cancro da mama
Doses até 135 mg/m2 como agente único e 120 mg/m2 em combinação, todas as 3-4 semanasrevelaram-se eficazes e bem toleradas no tratamento do cancro da mama. No tratamentoadjuvante dos doentes com cancro da mama em estadio precoce com nódulos linfáticospositivos, recomendam-se doses variando entre 100 mg/m2 e 120 mg/m2 todas as 3-4 semanas.

Se a epirrubicina for utilizada em combinação com outros fármacos citotóxicos com toxicidadescruzadas potenciais, a dose recomendada por ciclo poderá necessitar de uma reduçãoadequada.

Insuficiência renal
A insuficiência renal moderada não parece necessitar de redução das doses dada a quantidadereduzida de fármaco que é excretada por esta via. No entanto, recomenda-se a administração dedoses iniciais inferiores em doentes com insuficiência renal grave (creatinina sérica > 5 mg/dl).

Insuficiência hepática

No entanto, como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dosedeverá ser reduzida nos doentes com limitação da função hepática, no sentido de evitar umaumento da toxicidade global. As linhas orientadoras habitualmente utilizadas para redução dasdoses nestas situações de limitação da função hepática baseiam-se nos níveis séricos debilirrubina ou de AST da seguinte forma:

Bilirrubina Sérica
AST
Redução da Dose
1,2 – 3,0 mg/l00 mL
2 a 4 vezes > valor normal
50%
3,1 – 5,0 mg/100 mL
> a 4 vezes o valor normal
75%

Outras populações especiais
Podem ser necessárias doses iniciais mais baixas ou intervalos aumentados entre os cilcos dosdoentes previamente tratados com doses elevadas ou doentes com infiltração neoplásica damedula óssea (ver secção ?Tome especial cuidado com Epirrubicina Hikma?). Nos idosos têmsido usadas as doses iniciais e regimes normais.

Administraçao intravesical

Para o tratamento do carcinoma papilar de células de transição vesical da bexiga recomenda-seuma terapêutica de 8 instilações semanais de 50 mg (em 25-50 ml de soro fisiológico). No casode existência de toxicidade local (cistite química), recomenda-se uma redução da dose para 30mg. Em relação ao carcinoma-in-situ, dependendo da tolerabilidade individual do doente, a dosepode ser aumentada até 80 mg. Para profilaxia das recorrências após resseção transuretral detumores superficiais, recomendam-se 4 administrações semanais de 50 mg seguido de 11instilações mensais da mesma dose.

Administração intra-arterial

Nos doentes com carcinoma hepatocelular pode-se administrar uma perfusão na principal artériahepática, em doses de 60 a 90 mg/m2, em intervalos de 3 semanas a 3 meses, ou em doses de
40 a 60 mg/m2, em ciclos de 4 semanas.

Se utilizar mais Epirrubicina Hikma do que deveria

Doses únicas muito elevadas de epirrubicina causaram degeneração miocárdica aguda em 24horas e mielossupressão grave em 10-14 dias. O tratamento visará o suporte do doente duranteeste período, devendo ser utilizadas medidas como transfusões sanguíneas e cuidados deenfermagem descontaminantes. Têm sido observados casos tardios de insuficiência cardíacacom as antraciclinas até 6 meses após a sobredosagem. Os doentes devem ser observadoscuidadosamente e tratados segundo as directrizes convencionais no caso de aparecimento desinais de insuficiência cardíaca.

Caso se tenha esquecido de utilizar Epirrubicina Hikma

Não aplicável

Se parar de utilizar Epirrubicina Hikma

Não aplicável

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS

Como os demais medicamentos, Epirrubicina Hikma pode causar efeitos secundários, no entantoestes não se manifestam em todas as pessoas.

Ensaios clínicos:
Realizou-se um elevado número de ensaios clínicos com a epirrubicina, administrada tanto emdoses convencionais como em doses altas, em diferentes indicações. Ocorreram efeitosadversos graves relacionados com o fármaco durante os ensaios clínicos.
Hematológicos: leucopenia, neutropenia, anemia, trombocitopenia.
Endócrinos: amenorreia, rubor.
Gerais: mal estar/ astenia, febre.
Gastrointestinais: náuseas/ vómitos, mucosite/ estomatite, diarreia, anorexia.
Cardiovasculares: reduções assintomáticas da fracção ejectada pelo ventrículo esquerdo, falhacardíaca congestiva.
Oculares: conjuntivite/ queratite.
Pele: alopécia, toxicidade local, exantema/ prurido, alterações da pele.
Fígado: alterações nos níveis de transaminases.
Outros: infecção, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielógena aguda.

Vigilância pós-comercialização:
Gastrointestinais: dor ou sensação de queimadura, eritema, erosões, ulcerações, hemorragia,desidratação, hiperpigmentação da mucosa oral.
Cutâneas: rubor, hiperpigmentação da pele e unhas, fotosensibilidade, hipersensibilidade àradiação como consequência do tratamento com epirrubicina (?radiation recall reaction?).
Reacções de hipersensibilidade: urticária, anafilaxia, febre, arrepios, choque.
Vasculares: flebite, tromboflebite.
Urológicos: coloração vermelha da urina durante 1 a 2 dias após a administração.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários nãomencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR EPIRRUBICINA HIKMA

Conservar e transportar refrigerado (2ºC ? 8ºC)
Conservar na embalagem de origem

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Epirrubicina Hikma após o prazo de validade impresso no embalagem exterior aseguir a Val.: MM/AAAA . O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Instruções para a eliminação do fármaco não utilizado:
Qualquer Epirrubicina Hikma não utilizado e todos os materiais que entrem em contacto com a
Epirrubicina Hikma devem ser correctamente eliminados, em conformidade com as orientaçõesem vigor para substâncias citostáticas.

6.OUTRAS INFORMAÇÕES

Medicamento Sujeito a Receita Médica Restrita.

Qual a composição de Epirrubicina Hikma

– A substância activa é Cloridrato de Epirrubicina

– Os outros componentes são Lactato de sódio (solução a 50%), ácido clorídrico (1N), cloreto desódio e água para preparações injectáveis.

A Epirrubicina Hikma apresenta-se sob a forma de solução injectável.

Qual o aspecto de Epirrubicina Hikma e conteúdo da embalagem
Solução Injectável em frascos para injectáveis transparentes (vidro do tipo I) com rolha declorobutilo e cápsula de alumínio.

10 mg/5 ml:
Embalagens com 1frasco contendo 5 ml de solução.

20 mg/10 ml:
Embalagens com 1 frasco contendo 10 ml de solução.

50 mg/25 ml:
Embalagens com 1 frascos contendo 25 ml de solução.

200 mg/100 ml:
Embalagens com 1 frasco contendo 100 ml de solução.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Hikma Farmaceutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó, 8, 8A e 8B
Fervença
2705-906 Terrugem SNT
Portugal

Cancernova GmbH
Hirtenweg 2 – 4
Reute
Alemanha

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