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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LOVENOX

1.NOME DO MEDICAMENTO LOVENOX

LOVENOX, 100 mg/1ml, solução injectável.
LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, solução injectável.
LOVENOX, 40 mg/0,4 ml, solução injectável.
LOVENOX, 60 mg/0,6 ml, solução injectável.
LOVENOX, 80 mg/0,8 ml, solução injectável.
LOVENOX, 100 mg/ml, solução injectável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LOVENOX
Substância Activa :Enoxaparina sódica (DCI), 100 mg/ml Excipientes :
Seringas pré-cheias, ampolas e Recargas de auto-injector: água para injectáveis

Frascos multidose 200mg/2ml e 500mg/5ml
Álcool benzílico 10 mg/ml
Bissulfito de sódio 1,48 mg/ml
Sódio (sob a forma de bissulfito de sódio) 0,33mg/ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO LOVENOX
Solução injectável em seringas pré-cheias ou em seringas incorporadas numa recarga de auto-injector.. Solução injectável em frascos multidose..

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LOVENOX
4.1.Indicações terapêuticas
– Tratamento profiláctico da doença tromboembólica de origem venosa, nomeadamente em cirurgia ortopédica e em cirurgia geral.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos acamados devido a doença aguda, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves ou doenças reumatológicas.
– Tratamento da trombose venosa profunda, com ou sem embolismo pulmonar.
– Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com aspirina.
– Profilaxia da formação de trombos no circuito de de circulação extra-corporal na hemodiálise.
– Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), incluindo doentes sujeitos a tratamento médico ou com Intervenção Coronária Percutânea (ICP) subsequente.

4.2.Posologia e modo de administração

Posologia
– Profilaxia da doença tromboembólica em doentes cirúrgicos
Nos doentes com risco tromboembólico moderado, a dose recomendada é 20 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. Nos doentes cirúrgicos com alto risco tromboembólico, particularmente em cirurgia ortopédica, a posologia da enoxaparina será de 40 mg numa injecção diária, por via subcutânea. Em cirurgia geral, a primeira injecção será efectuada duas horas antes da intervenção. Em cirurgia ortopédica, a primeira injecção será dada 12 horas antes da intervenção. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Em certos doentes, pode ser necessário um tratamento mais prolongado e a administração de enoxaparina deve prolongar-se enquanto existir o risco de tromboembolismo venoso e até o doente passar a regime ambulatório. Em cirurgia ortopédica, recomenda-se a continuação da terapêutica com 40 mg uma vez por dia durante três semanas, após a terapêutica inicial.
Para recomendações sobre os intervalos de administração em casos de anestesia espinal/epidural ou em procedimentos de revascularização coronária percutânea consulte a secção Advertências.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos
A dose recomendada é 40 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período mínimo de 6 dias, sendo prolongado até à recuperação total da mobilidade pelo doente, num período máximo de 14 dias.
– Tratamento da trombose venosa profunda
A dose recomendada é de 1,5 mg/Kg de peso, administrada numa injecção subcutânea diária, ou em alternativa, 1 mg/Kg administrada de 12 em 12 horas. Em doentes com perturbações tromboembólicas complicadas, recomenda-se a dose de 1 mg/kg duas vezes por dia.
O tratamento tem normalmente a duração de 10 dias. Deve associar-se uma terapêutica anticoagulante oral quando apropriado e o tratamento com enoxaparina deve ser mantido até se alcançar um efeito terapêutico anticoagulante (Índice de Normalização Internacional 2 a 3).
– Tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q
A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso, administrada por injecção subcutânea de 12 em 12 horas, em associação com aspirina por via oral (100 a 325 mg por dia).
O tratamento com enoxaparina nestes doentes deve ter a duração mínima de 2 dias e ser continuado até à estabilização clínica. A duração habitual do tratamento é de 2 a 8 dias.
– Prevenção da coagulação extra-corporal na hemodiálise A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso.
Nos doentes com elevado risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg com sistema de aporte vascular duplo, ou para 0,75 mg/kg com sistema de aporte vascular simples.
Durante a hemodiálise, a enoxaparina deve ser injectada no ramo arterial do circuito de diálise no início de cada sessão. Esta dose é geralmente suficiente para uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Em caso de aparecimento de resíduos de fibrina, p. ex. numa sessão mais longa, poderá administrar-se uma nova dose de 0,5 a 1 mg/kg. Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de enoxaparina é um bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1mg/kg seguida de uma administração subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas (máximo de 100 mg apenas para as primeiras duas doses, seguida de 1mg/kg de dose para as restantes). Para posologia em doentes com idade superior ou igual a 75 anos, ver grupos especiais, idosos.
A enoxaparina, quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos após o início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem tomar ácido acetilsalícilico assim que é detectado o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e a administração deve ser mantida (75 a 325 mg diariamente), a não ser que contra-indicada.
A duração recomendada do tratamento com enoxaparina é de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Para doentes sob Intervenção Coronária Percutânea: se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da insuflação do balão, não é necessária uma dose adicional. Se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada mais de 8 horas antes da insuflação do balão, deve-se administrar um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina.

Grupos Especiais
– Crianças
A segurança e a eficácia da enoxaparina em crianças não foram ainda estabelecidas.

– Idosos
Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em doentes idosos com idade superior ou igual a 75 anos, não administre um bólus intravenoso inicial. Inicie a posologia com uma administração subcutânea de 0,75 mg/kg cada 12 horas (máximo de 75 mg apenas para as duas primeiras doses seguido de 0,75 mg/kg de dose, para as restantes).
Para as outras indicações terapêuticas não é necessário qualquer redução de dose nos idosos, salvo em caso de insuficiência renal conforme descrito a seguir (ver Precauções: Hemorragias em idosos; Farmacocinética: Idosos).¬- Insuficientes renais
(ver Precauções: Insuficiência renal; Farmacocinética: Insuficientes renais). Insuficiência renal grave
Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) é necessário efectuar um ajuste posológico em conformidade com os quadros seguintes:

– Regime Terapêutico
Posologia normal Insuficiência renal grave
1 mg/kg SC 2 vezes ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
1,5 mg/kg SC 1 vez ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 2 vezes ao dia Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 1 vez ao dia
Doentes idosos 75 anos de idade
(unicamente para tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
0,75 mg/kg SC 2 vezes ao dia sem bólus inicial 1 mg/kg SC 1 vez ao dia sem bólus inicial

– Regime Profilático
Posologia normal Insuficiência renal grave
40 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia
20 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia

Estes ajustes de posologia não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal moderada ou ligeira
Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. – Insuficientes hepáticos
Dada a inexistência de estudos clínicos com insuficientes hepáticos, recomenda-se particular precaução nestes doentes. Modo de Administração Injecção subcutânea
A enoxaparina é administrada por injecção subcutânea para a prevenção da doença tromboembólica, tratamento da trombose venosa profunda, tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Injecção intravenosa em bólus
O tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve ser iniciado com um único bólus intravenoso seguido de imediato de uma injecção subcutânea.
Injecção por linha arterial
È administrada pelo ramo arterial do circuito de hemodiálise para prevenir a formação de trombos na circulação extra-corporal durante a hemodiálise.
Não deve ser administrada pela via intramuscular.
A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. O uso de uma seringa de tuberculina ou equivalente é recomendado aquando da utilização de frascos multi-dose para assegurar a remoção do volume apropriado do medicamento. Técnica de administração subcutânea
A injecção subcutânea de enoxaparina deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo face antero-lateral e postero-lateral da parede abdominal, alternadamente do lado direito e do lado esquerdo. A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. Não se deve expelir o ar das seringas de 20 mg e 40 mg antes da injecção a fim de evitar perca de medicamento. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida durante a injecção. Não se deve friccionar o local da injecção após a administração.
As recargas são utilizadas com o auto-injector apropriado, e estão indicadas para uso em auto-administração.
Técnica de administração intravenosa em bólus (unicamente para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
O frasco multidose deve ser utilizado para a injecção intravenosa. A enoxaparina deve ser administrada através de uma linha intravenosa. Não deve ser misturada ou co-administrada com outros medicamentos. Para evitar a possível mistura com outros medicamentos o acesso intravenoso deve ser limpo antes e após a administração intravenosa por bólus com uma quantidade suficiente de solução salina ou de dextrose, de forma e limpar a porta de entrada do medicamento.
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina (0,9%) ou dextrose a 5% em água.

4.3. Contra-indicações
– Hipersensibilidade à substância activa (enoxaparina sódica), ou à heparina e seus derivados, incluindo outras heparinas de baixo peso molecular Hipersensibilidade ao álcool benzílico ou ao bissulfito de sódio.
– Hemorragia activa ou situações de risco elevado de hemorragia não controlável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente.
– Anestesia loco-regional na cirurgia electiva em doentes que estejam a receber doses terapêuticas (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Quando se utilizam apenas doses profiláticas (40 mg/dia ou menos) esta contra-indicação não se aplica.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências
– As diferentes heparinas de baixo peso molecular não devem ser usadas alternativamente pois diferem quanto aos processos de fabrico, peso molecular, actividade anti-Xa específica, sistema de unidades e dosagem. Isto resulta em
diferenças na farmacocinética e na actividade biológica (p.ex. actividade antitrombina e interacções com as plaquetas). Deve, por isso, respeitar-se o modo de administração de cada uma.
– A enoxaparina deve ser usada com extrema precaução em caso de antecedente de trombocitopénia induzida por outra heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopénia pode persistir durante vários anos.
Em caso de suspeita de antecedentes de trombocitopénia, os testes de agregação plaquetária in vitro têm pouco valor preditivo. Nestes casos, a decisão de administrar enoxaparina deve ser tomada em conformidade com a opinião dum especialista nesta área.

O bissulfito de sódio usado como conservante nos frascos multidose (200mg/2ml, e 500mg/5ml) pode causar raramente reacções alérgicas (hipersensibilidade) graves e broncoespasmo.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

– Anestesia espinal/epidural
Tal como com outros anticoagulantes, foram relatados casos raros de hematomas neuraxiais com o uso de enoxaparina em doentes sujeitos a anestesia espinal/epidural ou a punção espinal, que produziram paralisia prolongada ou permanente (ver Efeitos Indesejáveis). Estes eventos são raros com posologia de 40 mg/dia ou inferior. O risco é maior com posologias mais elevadas de enoxaparina, com a persistência do cateterismo epidural no pós-operatório, ou com o uso concomitante de outros medicamentos que afectam a hemostase tais como AINEs (ver Interacções Medicamentosas e Outras). O risco também é aumentado pela punção neuraxial traumática ou repetida. Para reduzir o risco potencial de hemorragia associada ao uso concomitante de enoxaparina com anestesia/analgesia epidural ou espinal deve considerar-se o perfil do doente e as características farmacocinéticas do fármaco (ver Propriedades Farmacocinéticas). A colocação ou remoção do catéter é mais aconselhada quando o efeito anticoagulante da enoxaparina for mínimo.
A colocação e remoção do catéter deve ser efectuada 10 a 12 horas após a administração de enoxaparina nas doses para a profilaxia da TVP. Nos doentes a receber doses superiores (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia) o uso de anestesia loco-regional está contra-indicado (ver Contra-indicações). Se o catéter permanecer colocado durante mais de 24 horas após a cirurgia, o momento da remoção do catéter é de extrema importância. O catéter deve ser retirado 24 horas após a última dose de enoxaparina a fim de permitir a normalização do estado de coagulação do doente. A dose seguinte de enoxaparina deve ser administrada pelo menos 4 horas após a remoção do catéter.
Se o médico decidir administrar terapêutica anticoagulante no contexto de anestesia epidural/espinal, esta deve ser efectuada sob uma vigilância cuidada e uma monitorização frequente para detectar os sinais e sintomas de perturbação neurológica, tais como dor na linha média dorsal, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou
fraqueza nos membros inferiores), perturbações intestinais e/ou urinárias devem ser controlados. Os enfermeiros devem ser treinados para detectarem estes sinais e sintomas. Os doentes devem ser instruídos para informarem imediatamente o enfermeiro ou o médico caso experimentem alguns destes sinais ou sintomas. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma neuraxial, é necessário proceder urgentemente ao diagnóstico e tratamento, incluindo a descompressão da medula espinal.
– Procedimentos de revascularização coronária percutânea
A fim de minimizar o risco de hemorragia subsequente à exploração vascular durante o tratamento da angina instável, o enfarte do miocárdio sem onda Q e o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve-se cumprir os intervalos recomendados entre as doses de heparina. È importante alcançar a hemostase no local de punção após a ICP (Intervenção Coronária Percutânea). No caso de ser usado um dispositivo de aproximação, a bainha pode ser removida imediatamente. Se é utilizado o método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última injecção SC/IV de heparina. Se o tratamento com enoxaparina sódica é para ser continuado, a próxima dose do medicamento não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. O local da intervenção deve ser vigiado para detectar sinais de hemorragia ou de formação de hematoma.
– Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas O uso de enoxaparina na profilaxia do tromboembolismo em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas não foi adequadamente estudado. Num ensaio clínico com mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina (1 mg/kg bid) para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos que provocaram o bloqueio da válvula e levaram à morte da mãe e do feto. Em uso pós-comercialização foram relatados casos isolados de trombose da válvula em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas tratadas com enoxaparina para a tromboprofilaxia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Testes laboratoriais
Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a enoxaparina não tem influência significativa no tempo de hemorragia e nos testes globais de coagulação, não modifica a agregação plaquetária nem a fixação do fibrinogénio sobre as plaquetas. Em doses superiores, podem ocorrer aumentos do aPTT (tempo parcial de tromboplastina activado) e ACT (tempo de coagulação activado). Os aumentos no aPTT e ACT não estão linearmente correlacionados com o aumento da actividade antitrombótica do enoxaparina, e como tal são inadequados e inconsistentes para a monitorização da actividade da enoxaparina. Precauções de utilização Não administrar por via intramuscular
A enoxaparina deve ser usada com precaução em situações com aumento do potencial hemorrágico, tais como:
– alterações da hemostase
– antecedentes de úlcera péptica,
– acidente isquémico recente
– hipertensão arterial grave não controlada,
– retinopatia diabética,
– neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recentes.
– administração concomitante de medicamentos que interferem na hemostase (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
– Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas
O uso de enoxaparina não foi adequadamente estudado na profilaxia do tromboembolismo em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas. Foram relatados casos isolados de trombose da válvula cardíaca prostética em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina para a tromboprofilaxia. Factores de interferência, incluindo doença subjacente e dados clínicos insuficientes, limitam a avaliação destes casos. Alguns destes casos eram mulheres grávidas, nas quais a trombose levou à morte da mãe e do feto. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Hemorragias nos Idosos
Não se observa qualquer aumento na tendência para hemorragias nos idosos com as doses profiláticas. Os doentes idosos (em especial doentes com mais de 80 anos) podem apresentar maior risco de complicações hemorrágicas com as doses terapêuticas. Recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa (ver Posologia: Idosos; Farmacocinética: Idosos).
– Insuficiência Renal
Em doentes com insuficiência renal há um aumento da exposição à enoxaparina o que aumenta o risco de hemorragia. Dado que a exposição à enoxaparina é significativamente aumentada em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) recomenda-se um ajuste posológico para os regimes terapêutico e profilático. Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. (ver Posologia: Insuficientes renais; Farmacocinética: Insuficientes renais).
– Baixo peso
Observou-se um aumento da exposição à enoxaparina com as doses profiláticas (não ajustadas ao peso) em mulheres de baixo peso (<45 kg) e homens de baixo peso (<57 kg,) o que pode provocar um maior risco de hemorragia. Portanto recomenda-se vigilância clinica cuidadosa nestes doentes (ver Farmacocinética: Peso corporal).

– Monitorização biológica
O risco de trombocitopénia induzida pela heparina também existe com as heparinas de baixo peso molecular. Em caso de ocorrência, surge normalmente entre o 5° e o 21° dia após o início da terapêutica com enoxaparina. Recomenda-se portanto uma contagem
das plaquetas antes do tratamento e depois regularmente durante o período de tratamento. Caso se verifique uma diminuição significativa do número de plaquetas (de 30 a 50 % do valor inicial), o tratamento com enoxaparina deve ser interrompido imediatamente, sendo instituída uma terapêutica alternativa.

4.5.Interacções Medicamentosas e outras formas de interacção

Antes de se iniciar a terapêutica com enoxaparina, recomenda-se a descontinuação doutros medicamentos que interferem na hemostase, excepto quando expressamente indicados. Estas associações incluem medicamentos tais como:
– Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, anti-inflamatórios não esteróides;
– Dextrano 40, ticlopidina e clopidogrel;
– Glucocorticóides sistémicos;
– Trombolíticos e anticoagulantes;
– Outros fármacos anti-agregantes plaquetares incluindo os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa
Em caso de indicação para a terapêutica combinada a enoxaparina deve ser usada com precaução e com monitorização biológica apropriada.

4.6.Gravidez e Aleitamento

– Gravidez
Estudos em animais não revelaram qualquer evidência de propriedades embriotóxicas ou teratogénicas, sendo a passagem da enoxaparina através da barreira placentária mínima nos ratos. Em seres humanos, não se observou passagem da enoxaparina através da barreira placentária no segundo trimestre de gravidez. Não há dados disponíveis sobre o primeiro e o terceiro trimestres.
Os dados disponíveis da utilização clínica da enoxaparina na gravidez não revelaram indícios de potencial teratogénico. No entanto, como não existem ensaios clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, a utilização da enoxaparina durante a gravidez deve ser limitada aos casos de absoluta necessidade médica. As mulheres grávidas submetidas a terapêutica anticoagulante, incluindo a enoxaparina, têm um risco acrescido de hemorragia.
As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (Ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas e Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Aleitamento
A concentração de enoxaparina no leite de ratos lactantes é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina é excretada no leite materno humano.
Embora a absorção oral pelo recém-nascido seja improvável, por precaução, não é aconselhável o tratamento com enoxaparina durante o aleitamento.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Lovenox sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8.Efeitos Indesejáveis
A classificação abaixo descrita para os efeitos indesejáveis encontra-se de acordo com a classificação MedDra:Muito frequentes: >1/10; Frequentes: >1/100, <1/10;
Pouco frequentes: >1/1 000, <1/100; Raros: >1/10 000, <1/1 000;
Muito raros: <1/10 000 (incluindo comunicações isoladas)

– Doenças do Sangue e do Sistema Linfático: Frequentes:
Tal como com outros anticoagulantes, podem ocorrer hemorragias na presença de factores de risco associados, tais como: lesões orgânicas susceptíveis de hemorragia, procedimentos invasivos e certas associações medicamentosas (ver Interacções Medicamentosas e Outras).
Casos de trombocitopénia ligeira e transitória têm sido observados durante os primeiros dias de tratamento.

Muito raros:
Foram relatados casos de hemorragias graves, incluindo hemorragia retroperitoneal e intracraniana. Alguns destes casos foram fatais.
Foram relatados casos de hematomas neuraxiais com o uso concomitante de enoxaparina e anestesia espinal/epidural ou punção espinal. Estes eventos produziram graus variados de danos neurológicos, incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

– Doenças do Sistema Imunitário: Raros:
Foram relatados casos raros de trombocitopénia imuno-alérgica, com trombose. Em alguns casos a trombose foi complicada por enfarte do órgão ou isquémia dos membros. (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

Muito raros:
Podem ocorrer casos de reacções alérgicas cutâneas (erupções bulhosas) ou sistémicas,
que levam por vezes à suspensão do tratamento.
Foram relatados casos de hipersensibilidade com vasculite cutânea.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes:
A injecção subcutânea de enoxaparina pode ser acompanhada de dor, hematoma e ligeira irritação local.

Raros:
Raramente, surgem nódulos inflamatórios no local da injecção, que não são bolsas quísticas de enoxaparina. Estes casos desaparecem após alguns dias sem necessidade de descontinuar o tratamento.

Muito raros:
Foram observados alguns casos excepcionais de necrose cutânea no local da injecção, quer com a heparina convencional quer com as heparinas de baixo peso molecular. Estes efeitos são precedidos do aparecimento de púrpura ou de placas eritematosas, infiltradas e dolorosas, com ou sem sintomas gerais. Neste caso, é necessário suspender imediatamente o tratamento.

– Exames complementares de diagnóstico: Frequentes:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de enzimas hepáticas.

Raros:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de plaquetas. 4.9.Sobredosagem
– Sintomas
A sobredosagem acidental após administração intravenosa ou subcutânea de doses elevadas de enoxaparina poderá originar complicações hemorrágicas. Em caso de administração oral, mesmo em grandes doses, é pouco provável que haja absorção significativa de enoxaparina.
– Antídotos e tratamento
A enoxaparina pode ser, em grande parte, neutralizada pela injecção intravenosa lenta de protamina (sulfato ou cloridrato). A dose de protamina depende da dose de enoxaparina injectada: 1 mg de protamina para neutralizar a actividade anti-IIa produzida por 1 mg de enoxaparina, se a enoxaparina tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina tiver sido administrada há mais de 8 horas ou se for necessário administrar uma dose suplementar de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Após 12 horas da administração de enoxaparina, pode não ser necessário administrar protamina. Nestas condições, e mesmo com doses elevadas de protamina, a actividade anti-Xa não é nunca totalmente neutralizada (máximo 60%).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LOVENOX

5.1.Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: 4.3.1.1 Sangue Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas
ATC: B01AB 05

A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de cerca de 4.500 daltons. O fármaco activo é um sal sódico. A distribuição do peso molecular é:

<2 000 daltons
2 000 a 8 000 daltons
>8 000 daltons

=20% =68% =18%

A enoxaparina sódica é obtida através da despolimerização alcalina de um ester de benzilo da heparina. Esta estrutura é caracterizada pelo grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepyranosuronic no fim não reduzido e no final da cadeia não reduzido de 2-N,6-O-disulfo-D-glucosamina. Cerca de 20% (intervalo entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado anidro 1,6 no final reduzido da cadeia polissacarídea.

É caracterizada in vitro por possuir uma actividade anti-Xa elevada (cerca de 100 UI/mg) e uma fraca actividade anti-IIa ou anti-trombina (cerca de 28 UI/mg). Os parâmetros farmacodinâmicos estudados em voluntários saudáveis para a enoxaparina nas concentrações de 100 a 200 mg/ml são comparáveis.

Dados Clínicos no Tratamento da Angina Instável e do Enfarte do Miocárdio sem Onda Q
Num grande estudo clínico, foram incluídos 3.171 doentes na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q, aos quais foi administrado enoxaparina subcutânea (1 mg/kg de 12/12 horas) ou heparina não fraccionada (dose ajustada de acordo com o TTPa) em associação com aspirina (100 a 325 mg/dia). Os doentes foram tratados em hospital durante um mínimo de 2 dias e um máximo de 8 dias, até estabilização clínica, processo de revascularização ou alta do hospital. Fez-se o seguimento dos doentes até 30 dias. Em comparação com a heparina, a enoxaparina diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, enfarte do miocárdio e morte, com uma redução do risco relativo de 16,2 % no dia 14, que foi mantida durante o período de 30 dias. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG), correspondendo a uma redução do risco relativo de 15,8 % no dia 30.
Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico foram randomizados 20479 doentes, com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST elegíveis para a terapêutica fibrinolítica, aos quais foi administrada enoxaparina em bólus único intravenoso de 30 mg mais 1mg/kg SC seguida de uma injecção subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas ou heparina não fraccionada intravenosa, ajustada de acordo com aPTT (Tempo Parcial de Tromboplastina) durante 48 horas. Todos os doentes foram também tratados com aspirina durante um período mínimo de 30 dias. A estratégia de dosagem da enoxaparina foi ajustada para vários doentes com insuficiência renal e para os idosos de pelo menos 75 anos de idade. As injecções subcutâneas de enoxaparina foram
administradas durante um máximo de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos.
Houve 4716 doentes sob intervenção coronária percutânea a receber suporte antitrombótico com o medicamento do estudo cego. Assim sendo para doentes a receber enoxaparina o ICP foi realizado com enoxaparina (sem mudanças) usando o regime definido em estudos anteriores, por exemplo sem doses adicionais se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da inflação do balão; um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a mais de 8 horas antes da inflação do balão. A enoxaparina comparada com a heparina não fraccionada diminui significativamente a incidência de todas as mortes por qualquer causa ou por re-enfarte do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização (9.9% no grupo da enoxaparina comparativamente com 12% no grupo da heparina não-fraccionada) com 17% de redução do risco relativo (P <0.001).
Os efeitos benéficos do tratamento com a enoxapartina, evidentes para um número de resultados de eficácia, verificaram-se em 48 horas, durante as quais houve uma redução do risco relativo do re-enfarte do miocárdio em 35% comparativamente ao tratamento com a heparina não fraccionada (P <0,001).
O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi consistente ao longo dos subgrupos chave incluindo idade, género, localização do enfarte, tipo de fibrinolítico administrado e tempo de tratamento com o medicamento do ensaio. Houve um efeito benéfico significativo do tratamento para a enoxaparina quando comparado com a heparina não fraccionada em doentes que estiveram sob perfusão percutânea coronária nos 30 dias após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou em doentes que tratados medicamente (redução de 15% do risco relativo, P=0,27 para interacção).
A taxa do endpoint de todas as mortes, do re-enfarte do miocárdio ou hemorragia intra-craneana (ICH), (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0.0001) no grupo da enoxaparina (10,1%) comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando 17% de redução do risco relativo a favor do tratamento com Lovenox.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina foram estudados primariamente a partir da evolução no tempo da actividade anti-Xa plasmática e também da actividade anti-IIa, nas várias doses recomendadas, após administração subcutânea em dose única ou em dose repetida, e após administração intravenosa em dose única. A determinação quantitativa da actividade anti-Xa e anti-IIa nos estudos farmacocinéticos foi efectuada por métodos amilolíticos validados com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado face ao padrão internacional para
HBPMs (NIBSC).
-Biodisponibilidade e absorção
Com base na actividade anti-Xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injecção subcutânea é próxima de 100 %. O volume da injecção e a concentração da
dose no intervalo de 100-200 mg/ml não afecta os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis.
A actividade plasmática anti-Xa máxima é atingida em média ao fim de 3 a 5 horas, atingindo valores aproximados de 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/ml após injecção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respectivamente. Um bólus intravenoso de 30 mg imediatamente seguido de 1mg/kg SC cada 12 horas dá origem a um pico inicial de factores anti-Xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e um índice de exposição médio correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intra-doente e inter-doentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes de 40 mg uma vez ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia em voluntários saudáveis, a fase estável é alcançada no dia 2 com um índice de exposição médio cerca de 15% superior que após uma dose única. Os níveis de actividade da enoxaparina na fase estável são bem preditos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida no regime de 1 mg/kg duas vezes ao dia, a fase estável é alcançada a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após dose única e com níveis médios de pico e de vale cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respectivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina esta diferença na fase estável é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A actividade anti-IIa plasmática após administração subcutânea é aproximadamente dez vezes menor que a actividade anti-Xa. A actividade anti-IIa máxima é observada cerca de 3 a 4 horas após a injecção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respectivamente.
– Distribuição
O volume de distribuição da actividade anti-Xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo.
– Eliminação e Metabolismo
A enoxaparina é uma substância de baixa depuração, com uma média de depuração plasmática anti-Xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg durante 6 horas.
A eliminação parece ser monofásica com uma semi-vida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A enoxaparina sódica é primariamente metabolizada no fígado por dessulfação e/ou despolimerização em entidades de peso molecular inferior com uma actividade biológica muito mais reduzida. A depuração renal de fragmentos activos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos activos e não-activos é cerca de 40% da dose.

Grupos Especiais
– Idosos
Com base nos resultados duma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos em comparação com indivíduos mais jovens,
desde que a função renal esteja preservada. No entanto, dado que a função renal costuma diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina (ver Precauções: Hemorragias nos idosos; Posologia: Idosos)
– Insuficientes renais
Observou-se uma relação linear entre a depuração plasmática anti-Xa e a depuração da creatinina na fase estável, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina em doentes com função renal reduzida. Na fase estável, a exposição anti-Xa representada pela AUC é marginalmente aumentada na insuficiência renal ligeira (depuração de creatinina 50-80 ml/min) e moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) a AUC na fase estável é significativamente aumentada, em média 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver Precauções: Insuficiência renal; Posologia: Insuficientes renais).
– Peso corporal
Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC é marginalmente mais elevada na fase estável em voluntários saudáveis obesos (IMC 30¬48 kg/m2) em comparação com indivíduos de controlo não obesos, embora a Amax não seja aumentada. Observa-se uma menor depuração ajustada ao peso nestes indivíduos com a administração subcutânea.
Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-Xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg) em comparação com indivíduos de controlo com peso normal (ver Precauções: Baixo peso).
– Hemodiálise
Num único estudo, a taxa de eliminação foi aparentemente similar, mas a AUC foi duas vezes mais elevada do que na população de controlo, após administração intravenosa de doses únicas de 0,25 ou 0,5 mg/kg. Interacções Farmacocinéticas

Não foram observadas nenhumas interacções farmacocinéticas entre a enoxaparina e os tromboliticos quando administrados concomitantemente.

5.3. Dados de segurança pré-clínicos

Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina.
A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos.
Demonstrou-se que a enoxaparina não tem efeito na performance da fertilidade e na reprodutividade de rato machos e fêmeas em doses de 20 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas em doses de 30 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Não há registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade por administração de enoxaparina. Para além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos na administração de doses de 15 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas quer em ratos quer em cães e de doses de 10 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas quer em ratos quer em macacos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LOVENOX
6.1. Lista dos Excipientes
Seringas a 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml; Ampolas a 20 mg/0,2 ml e a 40mg/0,4 ml; Recargas de auto-injector a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml: :Água para preparações injectáveis.
Frascos multidose a 200mg/2ml e a 500mg/5ml: água para preparações injectáveis, álcool benzílico e bissulfito de sódio

6.2.Incompatibilidades

Injecção subcutânea
Não misturar com outros produtos.

Injecção intravenosa em bólus, apenas para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina normal (0,9%) ou 5 % de dextrose em água.

6.3Prazo de Validade

Lovenox, 100 mg/1ml, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml,60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml,
em seringas pré-cheias: 36 meses
Lovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em ampolas: 24 mesesLovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em recargas de auto-injector: 24 meses
Lovenox, solução injectável de 100 mg/mlem : frasco de 2 ml e de 5 ml: 18 meses

6.4.Precauções Particulares de Conservação

-Não conservar acima de 25° C. Não congelar as seringas pré-carregadas ou recargas.
Não conservar os frascos multidose com bissulfito de sódio por mais de 1 dia após a primeira utilização.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

LOVENOX 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml:
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a
20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, incorporadas em cartuchos de recarga para auto-injector, em embalagens com 2, 6 ou 50 recargas a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml

Ampolas de vidro em embalagens com 2 unidades a 0,2ml e a 0,4 ml.

LOVENOX 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1ml:

Seringas de vidro tipo I de 1 ml, graduadas, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a 60 mg/0,6 ml, a 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml

LOVENOX 100 mg/ml:

Frascos multi-dose em embalagens com 1 frasco para injectáveis a 200 mg/2 ml e a 500 mg/5 ml.

6.6.Instruções de utilização e manipulação (ver Posologia e Modo de Administração)
Recargas de auto-injector: O doente deve ser aconselhado a ler atentamente o Manual
de Utilização fornecido com o dispositivo auto-injector, em particular no que respeita a
precauções para o seu correcto manuseamento.
As seringas pré-cheias estão prontas para uso imediato.
As recargas estão prontas para auto-administração.
Quando administrar ampolas, o volume a injectar deve ser medido com precisão através de uma seringa graduada com uma agulha apropriada para administração subcutânea.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N° registo – 2046688 – 2 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml,
N° registo – 2308682 – 6 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2263283 – 50 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046282 – 2 ampolas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924181 – 2 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924280 – 6 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924389 – 50 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046787 – 2 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2308781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2263382 – 50 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2046589 -2 ampolas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924488 – 2 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924587 – 6 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924686 – 50 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2529584 – 2 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841880 – 50 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2529683 – 2 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2841989 – 6 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2842086 – 50 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2529782 – 2 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842185 – 6 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842284 – 50 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2046381 -1 frasco multidose para injectáveis de 2ml a 200 mg/2 ml
N° registo – 2046480 -1 frasco multidose para injectáveis de 5ml a 500 mg/5 ml

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
– Data da autorização de introdução no mercado:
LOVENOX, 100 mg/1ml, 60 mg/0,6 ml e 80 mg/0,8 ml
Data da primeira autorização: 07 Junho 1997 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 100 mg/ml Data da primeira autorização: 20 Dezembro 1991 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
19-12-2007