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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO – Visudyne

1. NOME DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina.
Após reconstituição, 1 ml contém 2 mg de verteporfina. 7,5 ml de solução reconstituída contêm 15 mg de verteporfina.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA
Pó para solução para perfusão
Pó verde-escuro a preto.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
Visudyne é indicado no tratamento de
– doentes com degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) exsudativa (húmida) com neovascularização coroideia subfoveal predominantemente clássica (NVC) ou
– doentes com neovascularização coroideia subfoveal secundária a miopia patológica.
4.2 Posologia e modo de administração
Visudyne deve ser usado somente por oftalmologistas experientes no tratamento de doentes com degenerescência macular relacionada com a idade ou miopia patológica.
Adultos e idosos:
A terapia fotodinâmica com Visudyne (TFD) é um processo com duas etapas:
A 1ª etapa consiste na perfusão intravenosa de Visudyne numa dosagem igual a 6 mg/m2 de área de superfície corporal, diluído em 30 ml de solução para perfusão, durante 10 minutos (ver secção 6.6).
A 2ª etapa consiste na activação de Visudyne pela luz, 15 minutos após o início da perfusão intravenosa. Para tal, é utilizada uma radiação vermelha não térmica (comprimento de onda de 689 nm ± 3 nm), gerada por um laser díodo, e administrada através de uma lâmpada de fenda equipada com uma fibra óptica, recorrendo a uma lente de contacto apropriada. Na intensidade de luz recomendada de 600 mW/cm2, são necessários 83 segundos para se administrar a dose de luz necessária de 50 J/cm2.
O diâmetro máximo da lesão neovascular coroideia é estimado através de uma angiografia fluoresceínica e fotografia do fundo do olho. É recomendada a utilização de uma câmara para fotografia do fundo do olho com a ampliação de 2,4-2,6X. Todos os neovasos, hemorragias e/ou manchas de fluoresceína devem estar incluídos na zona de tratamento. Para garantir o tratamento de lesões com bordos mal delimitados, deve ser considerada uma margem adicional de 500 μm à volta da lesão visível. O bordo nasal da zona de tratamento deve estar a uma distância de, pelo menos, 200 μm do bordo temporal do disco óptico. O tamanho maior da zona usada para o primeiro tratamento nos
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ensaios clínicos foi de 6.400 μm. Para o tratamento de lesões maiores do que o tamanho máximo da zona de tratamento, aplique a radiação à maior área possível da lesão activa.
É importante seguir as recomendações anteriormente descritas, para que se possam obter os melhores resultados do tratamento.
Os doentes devem ser reavaliados a cada 3 meses. Em caso de hemorragia recorrente dos NVC, a terapia com Visudyne poderá ser administrada até 4 vezes por ano.
Utilização pediátrica:
A utilização em doentes pediátricos não foi investigada.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Visudyne é também contra-indicado em doentes com porfiria e em doentes com disfunção hepática grave.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Os doentes submetidos ao tratamento com Visudyne ficam fotossensíveis durante as 48 horas seguintes à perfusão. Durante este período, a exposição directa da pele desprotegida, olhos ou outros órgãos do corpo à luz solar ou luz artificial intensa, como por exemplo salões de bronzeamento artificial, lâmpadas fortes de halogéneo, ou luz de alta intensidade utilizada em blocos operatórios e consultórios dentários, deve ser evitada. A exposição prolongada à luz emitida por dispositivos médicos, tais como oxímetros de pulso também deve ser evitada nas 48 horas seguintes à administração de Visudyne. O doente deve proteger a pele e os olhos, usando roupas protectoras e óculos escuros, se tiver que sair para o exterior durante o dia, nas 48 horas após o tratamento. Os cremes protectores solares anti-UV não são eficazes para evitar as reacções de fotossensibilidade.
A luz ambiente artificial é segura. Os doentes não devem permanecer no escuro, e devem ser encorajados a expor a sua pele à luz ambiente artificial, dado que este procedimento acelera a eliminação cutânea do fármaco através de um processo designado por fotobranqueamento.
A terapêutica com Visudyne deve ser utilizada com precaução em doentes com disfunção hepática moderada ou obstrução biliar, visto não existirem estudos para este grupo de doentes.
Os doentes que apresentarem uma diminuição grave da visão (equivalente a 4 linhas ou mais) no espaço de uma semana após o tratamento, não devem ser submetidos a um novo tratamento, pelo menos até que a sua visão tenha recuperado por completo e atinja os níveis registados antes do tratamento, e até que os potenciais benefícios e riscos do tratamento subsequente tenham sido objecto de avaliação cuidadosa pelo médico assistente.
O extravasamento de Visudyne, particularmente se a área afectada está exposta à luz, pode provocar dor forte, inflamação, edema, formação de bolhas ou descoloração no local da injecção. A dor pode ser aliviada pela administração de analgésicos. Se se verificar extravasamento, a perfusão intravenosa deve ser interrompida imediatamente. Proteja totalmente a área afectada da luz directa intensa até o edema e a descoloração terem desaparecido, e aplique compressas frias no local da injecção. Para evitar o extravasamento, dever-se-á, antes de iniciar a perfusão com Visudyne, verificar se a via periférica está permeável e funcionante (perfundindo soro), e vigiar o procedimento da perfusão. Para a perfusão deve ser usada a veia de maior diâmetro possível do membro superior, de preferência a do antebraço, devendo evitar-se as veias mais finas da face posterior da mão.
Foram notificadas reacções como dor no peito, reacções vasovagais e reacções de hipersensibilidade que, em raras ocasiões, podem ser graves. Tanto as reacções vasovagais como as reacções de hipersensibilidade estão associadas com sintomas gerais como síncope, suores, tonturas, erupções
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cutâneas, dispneia, eritema, e alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca. O doentes devem estar sob supervisão médica apertada durante a perfusão de Visudyne.
Não existem dados clínicos sobre a utilização de Visudyne em doentes anestesiados. Após uma injecção por bólus, em porcos sedados ou anestesiados, de uma dose de Visudyne significativamente superior à dose recomendada para os doentes, verificaram-se alterações hemodinâmicas graves, incluindo morte, provavelmente como resultado da activação do sistema do complemento. A administração prévia de difenidramina diminuiu o aparecimento destes efeitos, sugerindo que a histamina tem um papel activo neste processo. Este efeito não foi observado em porcos conscientes não sedados, ou em outras espécies, incluindo a espécie humana. Visudyne, quando presente em concentrações 5 vezes superiores à concentração plasmática máxima esperada em doentes tratados, provocou um baixo nível de activação do sistema do complemento no sangue humano in vitro. Não foi registada activação clinicamente relevante do sistema do complemento, durante os ensaios clínicos, mas o risco de reacções anafiláticas foi notificado durante a vigilância pós-comercialização. Os doentes devem estar sob supervisão médica apertada durante a perfusão de Visudyne e deve ser-se prudente quando se considera a realização do tratamento com Visudyne sob o efeito de anestesia geral.
Não existem dados clínicos que demonstrem a necessidade de tratamento concomitante do segundo olho. Contudo, se o tratamento do segundo olho for considerado necessário, deve ser aplicada luz no segundo olho imediatamente após a aplicação de luz no primeiro olho, mas nunca depois de 20 minutos a contar do início da perfusão.
Não existe experiência clínica em doentes com doença cardíaca instável (classe III ou classe IV) ou em doentes com hipertensão arterial não controlada.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram realizados estudos específicos de interacção fármaco-fármaco em seres humanos.
A utilização concomitante de outros fármacos fotossensibilizantes (por exemplo, tetraciclinas, sulfonamidas, fenotiazinas, sulfonilureia, agentes hipoglicemiantes, diuréticos tiazídicos e griseofulvina) pode aumentar o risco de reacções de fotossensibilização.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
No que respeita a verteporfina, não existem dados clínicos sobre as gravidezes a ela expostas. Estudos em animais revelaram efeitos teratogénicos numa espécie (ratinho) (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. Visudyne não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário (apenas se o benefício justificar o risco potencial para o feto).
Aleitamento
A verteporfina e o seu metabolito diacídico são excretados no leite materno em pequenas quantidades. O tratamento com Visudyne não deve ser administrado durante o período de aleitamento ou, se tal acontecer, o aleitamento deve ser interrompido durante 48 horas após a administração.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Após o tratamento com Visudyne o doente pode apresentar distúrbios visuais transitórios que podem interferir na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, tais como alterações da visão, diminuição da visão, ou alteração do campo visual. Os doentes não devem conduzir ou utilizar máquinas enquanto os sintomas persistirem.
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4.8 Efeitos indesejáveis
Nos ensaios clínicos, as reacções adversas abaixo indicadas foram consideradas como estando potencialmente relacionadas com a terapêutica com Visudyne:
Efeitos indesejáveis oculares:
Efeitos frequentes (1-10%): Alterações da visão, como sejam: enevoamento e distorção da visão ou visualização de centelhas de luz, diminuição da visão, alteração do campo visual com aparecimentos de anéis escuros ou acinzentados, escotomas e manchas negras.
Foi notificada perda grave de visão, equivalente a 4 linhas ou mais, nos sete dias seguintes ao tratamento, em 2,1% dos doentes tratados com verteporfina em ensaios clínicos oculares de fase III controlados com placebo, e em menos de 1% dos doentes incluídos em ensaios clínicos não controlados. Essa situação ocorreu principalmente em doentes com DMI com lesões NVC unicamente ocultas (4,9%) ou minimamente clássicas, não tendo sido notificada em doentes tratados com placebo. Em alguns doentes observou-se recuperação parcial da visão.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Descolamento da retina (não regmatogéneo), hemorragia subretiniana/retiniana, hemorragia do vítreo.
Efeitos indesejáveis no local da injecção:
Efeitos frequentes (1-10%): Dor, edema, inflamação, extravasamento.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Hemorragia, descoloração e hipersensibilidade.
Efeitos indesejáveis sistémicos:
Efeitos frequentes (1-10%): Dor relacionada com a perfusão apresentando-se primeiramente como dor nas costas, náusea, reacções de fotossensibilidade, astenia, hipercolesterolemia.
As reacções de fotossensibilidade (em 2,2% dos doentes e <1% dos tratamentos com Visudyne) manifestaram-se sob a forma de queimaduras solares na sequência da exposição ao sol, geralmente nas 24 horas após o tratamento com Visudyne. Estas reacções podem ser evitadas se forem seguidas as instruções de protecção da fotossensibilização descritas na secção 4.4.
A elevada incidência de dores de costas durante a perfusão no grupo tratado com Visudyne não foi associada a qualquer evidência de hemólise ou reacção alérgica, desaparecendo geralmente uma vez terminada a perfusão.
Em particular em doentes com antecedentes de patologia cardiovascular, foram notificados casos de enfarte do miocárdio, por vezes 48 horas após a perfusão.
Efeitos pouco frequentes (0,1-1%): Dor, hipertensão arterial, hiperestesia, febre.
Efeitos adversos raros ocorridos nos ensaios clínicos (<0,1%) ou reportados espontaneamente durante a vigilância pós-comercialização inclusive:
Efeitos indesejáveis oculares: Não perfusão dos vasos retinianos ou coroideus, rasgadura do epitélio pigmentado retiniano.
Efeitos indesejáveis no local de injecção: Formação de bolhas.
Efeitos indesejáveis sistémicos: Foram notificadas reacções vasovagais e reacções de hipersensibilidade que, em raras ocasiões, podem ser graves. Os sintomas gerais poderão incluir cefaleias, mal-estar geral, síncope, suores, tonturas, erupções cutâneas, urticária, prurido, dispneia, eritema, e alterações da pressão arterial e da frequência cardíaca.
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Dores de costas e de peito relacionadas com a perfusão, com possível irradiação para outras áreas, incluindo, mas não se limitando a, pélvis, ombro ou costelas.
A maioria das reacções adversas notificadas foram ligeiras a moderadas e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis reportados em doentes com miopia patológica foram semelhantes aos reportados em doentes com DMI.
4.9 Sobredosagem
Não foram notificados casos de sobredosagem. A sobredosagem de Visudyne e/ou de radiação no olho tratado podem provocar uma situação de não perfusão não selectiva dos vasos sanguíneos normais da retina, e dar origem a uma redução grave da visão.
A sobredosagem de Visudyne pode prolongar o período de fotossensibilidade de doente. Nesta situação, o doente deve prolongar o período de protecção da pele e olhos da incidência de luz solar directa ou de luz artificial intensa para um período de tempo proporcional à sobredosagem que recebeu.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Agentes anti-neovascularização, código ATC: S01LA01
A verteporfina, um derivado monoacídico de uma benzoporfirina (BPD-MA), consiste numa mistura 1:1 de dois regioisómeros igualmente activos, BPD- MAC e BPD-MAD. A verteporfina é utilizada como um fármaco activado pela luz (fotossensibilizante).
A dose clinicamente recomendada de verteporfina, por si só, não é citotóxica. A verteporfina só produz agentes citotóxicos após activação pela luz, na presença de oxigénio. Quando a energia absorvida pela porfirina é transferida para o oxigénio, assiste-se à formação de oxigénio singleto altamente reactivo e com um tempo de vida curto. O oxigénio singleto provoca lesões nas estruturas biológicas vizinhas, causando uma oclusão vascular local, lesões celulares e, sob certas condições, a morte celular.
A selectividade da terapêutica fotodinâmica com verteporfina é o resultado, para além da exposição localizada à radiação, da captação e retenção de verteporfina de forma rápida e selectiva, pelas células em proliferação rápida, nomeadamente pelas células endoteliais da neovascularização coroideia.
Degenerescência Macular relacionada com a Idade com leões subfoveais predominantemente clássicas
Visudyne foi estudado em dois estudos multicêntricos, duplamente cegos, controlados com placebo, aleatórios (BPD OCR 002 A e B ou Tratamento da Degenerescência Macular relacionada com a Idade com Terapêutica Fotodinâmica [TAP]). Foram inscritos 609 doentes (402 com Visudyne e 207 com placebo).
O objectivo foi demonstrar a eficácia e a segurança a longo prazo da terapêutica fotodinâmica com verteporfina na limitação da diminuição da acuidade visual em doentes com neovascularização coroideia subfoveal devida a degenerescência macular relacionada com a idade.
Foi considerada como variável primária de eficácia a taxa de doentes que responderam ao tratamento, definida com a proporção de doentes que perderam menos de 15 letras (equivalente a 3 linhas) de acuidade visual (medida com as cartas ETDRS) no mês 12, relativamente à linha de base.
Para o tratamento foram considerados os seguintes critérios de inclusão: doentes com mais de 50 anos de idade, presença de NVC secundária a DMI, presença de componentes de lesão clássica da NVC (definida como uma área bem demarcada da angiografia de fluorescência), NVC de localização
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subfoveal (envolvendo o centro geométrico da zona foveal não vascularizada), zona de NVC clássica e oculta ≥50% da superfície total da lesão, maior dimensão linear de toda a lesão ≤9 áreas do disco do Estudo de Fotocoagulação Macular (MPS) e uma acuidade visual corrigida entre 34 e 73 letras (isto é, cerca de 20/40 e 20/200) no olho tratado. Foi permitida a presença de lesões ocultas NVC (fluorescência não bem demarcada no angiograma).
Os resultados indicam que, aos 12 meses, Visudyne foi estatisticamente superior ao placebo em termos de proporção de doentes que responderam ao tratamento. Os estudos mostraram uma diferença de 15% entre os grupos de tratamento (61% para os doentes tratados com Visudyne, comparativamente com 46% para os doentes tratados com placebo, p<0,001, análise ITT). Esta diferença de 15% entre os grupos de tratamento foi confirmada aos 24 meses (53% nos doentes tratados com Visudyne versus 38% nos doentes tratados com placebo, p<0,001).
O subgrupo de doentes com predominância de lesões clássicas de NVC (N=243; Visudyne 159, placebo 84) foi o que, com maior probabilidade, evidenciou um maior benefício com o tratamento. Aos 12 meses, estes doentes revelaram uma diferença de 28% entre os grupos de tratamento (67% para os doentes com Visudyne comparado com 39% para os doentes com placebo, p<0,001); o benefício manteve-se aos 24 meses (59% versus 31%, p<0,001). Em relação à extensão do estudo TAP: Em doentes seguidos a partir do 24º mês e sujeitos a tratamento aberto, não controlado, com Visudyne conforme necessário, os dados a longo prazo do estudo de extensão sugerem que os resultados obtidos ao nível da visão ao 24º mês se podem manter até aos 60 meses. No estudo TAP, em todos os tipos de lesão, o número médio de tratamentos por ano foi de 3,5 no primeiro ano após diagnóstico, 2,4 no segundo para a fase aleatorizada, controlada com placebo, 1,34 no terceiro ano, 0,4 no quarto e 0,1 no quinto ano para a fase de extensão aberta. Não foi identificada qualquer questão de segurança adicional. Degenerescência Macular relacionada com a Idade com lesões ocultas sem componente clássica O benefício do produto na população de doentes com DMI com NVC subfoveal oculta com evidência de progressão recente ou em curso da doença não foi demonstrado de forma consistente. Dois estudos randomizados, versus placebo, com dupla ocultação, multicêntricos, com a duração de 24 meses (BPD OCR 003 AMD ou Verteporfina em Terapia Fotodinâmica-AMD [VIP-AMD] e BPD OCR 0013 ou Visudyne na Neovascularização Coroidal Oculta [VIO] foram realizados em doentes com DMI caracterizada como NVC subfoveal oculta sem componente clássica. O estudo VIO incluiu doentes com NVC subfoveal sem componente clássica com uma acuidade visual de 73-34 letras (20/40-20/200), e doentes com lesões >4 áreas do disco de MPS com uma acuidade visual <65 letras (<20/50). 364 doentes (224 verteporfina, 120 placebo) foram incluídos neste estudo. O parâmetro de eficácia primário foi o mesmo de TAP (ver acima) com um endpoint adicional definido ao mês 24. Um outro parâmetro de eficácia foi também definido: a proporção de doentes que perdeu menos de 30 letras (equivalente a 6 linhas) de acuidade visual ao mês 12 e 24 em relação ao valor basal. O estudo não revelou quaisquer resultados estatisticamente significativos ao mês 12 (taxa de resposta de 15 letras, 62,7% versus 55,0%, p=0,150; taxa de resposta de 30 letras, 84,0% versus 83,3%, p=0,868) ou ao mês 24 (taxa de resposta de 15 letras, 53,3% versus 47,5%, p=0,300; taxe de resposta de 30 letras, 77,5% versus 75,0%, p=0,602). Uma percentagem maior de doentes que receberam Visudyne comparativamente com os que receberam placebo revelou efeitos adversos (88,1% versus 81,7%), efeitos adversos associados (23,0% versus 7,5%), efeitos que levaram à descontinuação (11,9% versus 3,3%) e efeitos que conduziram à morte (n=10 [4,1%]versus n=1 [0,8%]). Nenhuma morte foi considerada causada pelo tratamento. O VIP-AMD incluiu doentes com lesões com NVC oculta sem componente clássica com uma acuidade visual >50 letras (20/100). Este estudo também incluiu doentes com NVC com componente
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clássica com uma acuidade visual >70 letras (ou 20/40). 339 doentes (225 verteporfina, 114 placebo) foram recrutados para este estudo. O parâmetro de eficácia utilizado foi o mesmo do TAP e VIO (ver acima) com um endpoint adicional definido ao mês 24. Ao mês 12, o estudo não apresentou quaisquer resultados estatisticamente significativos ao nível dos parâmetros de eficácia primários (taxa de resposta 49,3% versus 45,6%, p=0,517). Ao mês 24, observou-se uma diferença estatisticamente significativa de 12,9% a favor de Visudyne quando comparado com o placebo (46,2% versus 33,3%, p=0,023). Um grupo de doentes que apresentava lesões ocultas sem componente clássica (n=258) obteve uma diferença estatisticamente significativa de 13,7% a favor de Visudyne quando comparado com o placebo (45,2% versus 31,5%, p=0,032). Uma maior percentagem de doentes que receberam Visudyne, comparativamente com os que receberam placebo, apresentou efeitos adversos (89,3% versus 82,5%), efeitos adversos associados (42,7% versus 18,4%) e efeitos que originaram a interrupção (6,2% versus 0,9%). Uma percentagem menor de doentes de Visudyne teve efeitos que conduziram à morte (n=4 [1,8%] versus n=3 [2,6%]; nenhuma morte foi considerada causada pelo tratamento.
Miopia patológica
Foi realizado um estudo multicêntrico, aleatorizado, versus placebo, em dupla ocultação (BPD OCR 003 PM [VIP-PM]), em doentes com neovascularização coroideia subfoveal provocada por miopia patológica. Foram recrutados um total de 120 doentes (81 Visudyne, 39 placebo). A posologia e frequência da repetição dos tratamentos foi a mesma que foi utilizada nos estudos da DMI.
Ao mês 12, registou-se vantagem de Visudyne ao nível dos parâmetros primários de eficácia (percentagem de doentes que perderam menos que 3 linhas de acuidade visual) – 86% com Visudyne versus 67% com placebo, p=0,011. A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi de 64% com Visudyne e 49% com placebo (p=0,106).
No mês 24, 79% dos doentes tratados com Visudyne perderam menos de 3 linhas de acuidade visual (p=0,38) versus 72% dos doentes tratados com placebo. A percentagem de doentes que perderam menos de 1,5 linhas foi de 64% com Visudyne e 49% com placebo (p=0,106).
Este resultados indicam que o benefício clínico pode diminuir ao longo do tempo.
Em relação à extensão do estudo VIP-PM:
Em doentes seguidos a partir do 24º mês e sujeitos a tratamento aberto, não controlado, com Visudyne conforme necessário, os dados a longo prazo da extensão sugerem que os resultados obtidos ao nível da visão ao 24º mês se podem manter até aos 60 meses.
No estudo VIP-PM na miopia patológica, o número médio de tratamentos por ano foi de 3,5 no primeiro ano após diagnóstico, 1,8 no segundo para a fase aleatorizada, controlada com placebo, 0,4 no terceiro ano, 0,2 no quarto e 0,1 no quinto ano para a fase de extensão aberta.
Não foi identificada qualquer questão de segurança adicional.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Distribuição
A Cmáx após perfusão de 6 e 12 mg/m2 área de superfície corporal, durante 10 minutos na população-alvo, é aproximadamente de 1,5 e 3,5 μg/ml, respectivamente. Estes valores são um pouco mais elevados (26% para a dose proposta de 6 mg/m²) do que os que foram observados em voluntários jovens e saudáveis, e podem resultar numa exposição superior. A relevância clínica desta diferença relacionada com a idade é remota, uma vez que a avaliação risco/benefício determinada na população – alvo é favorável. Por cada dose de Visudyne administrada, observaram-se variações interindividuais de, no máximo, 2 vezes entre a Cmáx plasmática (imediatamente após o fim da perfusão intravenosa) e a concentração plasmática no momento da exposição à radiação.
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Os valores de Cmáx e AUC para os dois regioisómeros foram proporcionais à dose. No final da perfusão, os valores de Cmáx obtidos para o regioisómero BPD- MAD foram superiores aos obtidos para o regioisómero BPD- MAC. O volume de distribuição foi de 0,5 l/kg.
Ligação às proteínas
No sangue humano 90% da verteporfina encontra-se ligada ao plasma e 10% ligada às células sanguíneas, dos quais uma percentagem muito reduzida está ligada às membranas. No plasma humano, 90% da verteporfina encontra-se associada à fracção lipoproteica do plasma e aproximadamente 6% encontra-se associada à albumina.
Metabolismo
O grupo éster da verteporfina é hidrolisado por esterases plasmáticas e hepáticas, levando à formação de um derivado diacídico benzoporfirínico (BPD-DA). BPD-DA é também fotossensibilizante mas a sua exposição sistémica é baixa (5-10% da exposição da verteporfina, sugerindo que a maior parte da droga é eliminada sem alterações). Estudos in vitro não mostraram qualquer envolvimento significativo do metabolismo oxidativo pelos enzimas do citocromo P450.
Eliminação
Os valores médios de semi-vida de eliminação plasmática variam aproximadamente entre 5-6 horas para a verteporfina.
Os valores médios da área sob a curva (AUC) para indivíduos com disfunção hepática ligeira foram até 1,4 vezes superiores aos observados em indivíduos com função hepática normal. Esta diferença não é clinicamente relevante e não requer qualquer ajuste da dose em doentes com disfunção hepática moderada.
A excreção combinada da verteporfina e de BPD-DA na urina humana foi inferior a 1%, sugerindo excreção biliar.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de dose repetida realizados em ratos e cães (1 por dia, sem activação pela radiação durante 4 semanas), registou-se a ocorrência de hemólise extravascular ligeira e resposta hematopoiética com exposição aproximadamente 70 vezes (ratos) e 32 vezes (cães) maior do que a exposição (baseada em AUC) da dose humana recomendada.
A administração rápida de 2,0 mg/kg de verteporfina, a uma taxa de 7 ml/minuto em porcos anestesiados, provocou alterações hemodinâmicas e, em alguns casos, morte súbita, nos 2 minutos após administração do fármaco. Efeitos semelhantes foram observados em porcos sedados. O pré-tratamento com difenidramina diminuiu estes efeitos, o que sugere que a histamina pode desempenhar um papel neste processo. Os animais não anestesiados e não sedados não foram afectados por estes parâmetros de dosagem. Em cães anestesiados ou conscientes, que receberam 20 mg/kg de verteporfina administrada a uma taxa de perfusão de 5 ml/minuto, não foram registadas alterações. Os efeitos registados podem resultar da cativação do complemento. A verteporfina, em concentrações 5 vezes superiores às concentrações plasmáticas esperadas em doentes tratados, provocou um baixo nível de activação do complemento em sangue humano in vitro.
Foram registados os níveis de toxicidade ocular em coelhos e macacos normais, particularmente na retina/coroideia, relacionados com a dose de fármaco, dose de radiação, e tempo de exposição à radiação. Os estudos de toxicidade ao nível da retina, realizados em cães normais, com verteporfina intravenosa e da luz ambiente, mostraram não haver toxicidade ocular relacionada com o tratamento.
Num estudo de embriotoxicidade, fetos de ratos fêmeas, submetidas a doses maiores do que aproximadamente 67 vezes a dose recomendada em seres humanos (com base na AUC), apresentaram uma maior incidência de anoftalmia/microftalmia, costelas onduladas e outras alterações fetais. Não foi observada teratogenicidade em fetos de coelhas submetidas a 67 vezes a dose recomendada em humanos.
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A verteporfina não apresentou genotoxicidade quer na ausência quer na presença de radiação, no conjunto habitual de testes genotóxicos.
Foram observados efeitos imunomodulatórios em ratinhos. A fotoactivação de todo o corpo nas 3 horas seguintes à administração de verteporfina modificou positivamente o curso de várias doenças mediadas imunologicamente e reduziu a resposta imunitária da pele normal sem causar reacção cutânea ou imunossupressão generalizada não específica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada
Fosfatidilglicerol do ovo
Dimiristoil fosfatidilcolina
Palmitato de ascorbilo
Butil-hidroxitolueno (E321)
6.2 Incompatibilidades
Visudyne precipita em soluções salinas. Não utilize soluções salinas normais ou outras soluções parentéricas. Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade
Prazo de validade para o frasco para injectáveis selado: 4 anos
Prazo de validade após reconstituição e diluição: A estabilidade química e física durante o uso foi demonstrada durante 4 horas a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não utilizado imediatamente, o tempo e as condições de armazenamento antes da utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem normalmente exceder 4 horas a temperatura inferior a 25°C, protegido da luz.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
Após reconstituição e diluição, ver secção 6.3.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Pó em frasco para injectáveis de vidro (tipo I), selado com rolha de borracha butílica e cápsula de alumínio.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Reconstitua Visudyne em 7,0 ml de água para injectáveis, para obter 7,5 ml de solução com uma concentração de 2 mg/ml. Visudyne reconstituído é uma solução opaca verde-escura a preta. Recomenda-se que a solução de Visudyne reconstituída seja inspeccionada visualmente no que respeita a partículas e descoloração antes da administração. Para obter uma dose de 6 mg/m2 área de superfície corporal (ver secção 4.2) dilua a quantidade de Visudyne necessária em Dextrose para injectáveis a 5%, para um volume final de 30 ml. Não utilize soluções salinas (ver secção 6.2). Recomenda-se o uso de um filtro normal de linha de perfusão com membranas hidrófilas (como polietersulfona) com poros de diâmetro não inferior a 1,2 μm.
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O frasco e qualquer porção de solução reconstituída devem ser eliminados após utilização única.
No caso de derramamento da solução, o local deve ser isolado e limpo com um pano húmido. Evite o contacto com a pele e os olhos. Recomenda-se o uso luvas de borracha e de protecção ocular. Todos os materiais devem ser eliminados de forma adequada.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/00/140/001
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 27 de Julho de 2000
Data da primeira renovação: 27 de Julho de 2005
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
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ANEXO II
A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
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A TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE
Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote
Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle
F-68333 Huningue Cedex
França
B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Medicamento de receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, secção 4.2.).
• CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZ DO MEDICAMENTO
Não aplicável.
• OUTRAS CONDIÇÕES
Sistema de Farmacovigilância
O Titular da AIM deve assegurar que o sistema de farmacovigilância, tal como descrito na versão 1.0, datada de 30 de Junho de 2008, apresentada no Módulo 1.8.1 do pedido de Autorização de Introdução no Mercado, está implementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.
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ANEXO III
ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO
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A. ROTULAGEM 15
INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO
EMBALAGEM EXTERIOR
1. NOME DO MEDICAMENTO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
Verteporfina
2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina.
3. LISTA DOS EXCIPIENTES
Lactose mono-hidratada, dimiristoil fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol do ovo, palmitato de ascorbilo, butil-hidroxitolueno (E321).
4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO
Pó para solução para perfusão.
Caixa contendo 1 frasco para injectáveis, contendo pó.
5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Via intravenosa.
Não dissolver em soluções salinas.
Consultar o folheto informativo antes de utilizar.
6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO
8. PRAZO DE VALIDADE
EXP
9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não conservar acima de 25°C.
Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
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Prazo de validade após reconstituição e diluição: ver folheto informativo.
10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃO UTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SE APLICÁVEL
11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex
RH12 5AB
Reino Unido
12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EU/1/00/140/001
13. NÚMERO DO LOTE
Lote
14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO
Medicamento sujeito a receita médica.
15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO
16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE
Foi aceite a justificação para não incluir a informação em Braille.
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INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR EM PEQUENAS UNIDADES DE ACONDICIONAMENTO PRIMÁRIO
RÓTULO DO FRASCO PARA INJECTÁVEIS
1. NOME DO MEDICAMENTO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
Verteporfina
Via intravenosa
2. MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Consultar o folheto informativo antes de utilizar
3. PRAZO DE VALIDADE
EXP
4. NÚMERO DO LOTE
Lot
5. CONTEÚDO EM PESO, VOLUME OU UNIDADE
Cada frasco para injectáveis contém 15 mg de verteporfina
6. OUTRAS
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B. FOLHETO INFORMATIVO
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FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR
Visudyne 15 mg pó para solução para perfusão
Verteporfina
Leia atentamente este folheto antes de lhe administrarem este medicamento.
– Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro.
– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou enfermeiro.
Neste folheto
1. O que é Visudyne e para que é utilizado
2. Antes de lhe ser administrado Visudyne
3. Como Visudyne é utilizado
4. Efeitos secundários possíveis
5. Como conservar Visudyne
6. Outras informações
1. O QUE É VISUDYNE E PARA QUE É UTILIZADO
Visudyne é um medicamento foto-activado usado em terapêutica fotodinâmica.
É usado para o tratamento da forma húmida de degenerescência macular relacionada com a idade (DMI) e miopia patológica (MP). Estas doenças conduzem a perda de visão devido a destruição da retina, causada pelo crescimento de vasos sanguíneos, a que se chama neovascularização coroideia (NVC). Existem dois tipos de NVC conhecidas por NVC clássica e NVC oculta, que podem ser identificadas através de angiografia fluoresceínica. Visudyne é usado para o tratamento de NVC predominantemente clássica em doentes com DMI, e para o tratamento de todos os tipos de NVC em doentes com miopia patológica.
2. ANTES DE LHE SER ADMINSTRADO VISUDYNE
Não lhe deve ser administrado Visudyne:
– se tem alergia (hipersensibilidade) à verteporfina ou a qualquer outro componente de Visudyne.
– se tem porfiria.
– se sofrer de disfunção hepática grave.
Tome especial cuidado com Visudyne:
– Informe o seu médico se sofre de alguma doença ou se está a tomar algum medicamento. O seu médico necessita de ter em conta esta informação quando for tratá-lo(a).
– Informe o seu médico ou enfermeiro se detectar algum problema durante o tratamento.
– Se, durante a perfusão, Visudyne extravasar para fora da veia, e especialmente se a área afectada estiver exposta à luz, tal pode provocar dor, inchaço, formação de bolhas e alteração da cor da pele no local do extravasamento. Se esta situação se verificar, é necessário interromper a perfusão, aplicar compressas frias no local afectado e proteger completamente a pele da luz até que a sua coloração volte ao normal. Pode ser necessário tomar um analgésico.
– Irá apresentar sensibilidade à luz forte, pelo menos durante as 48 horas após o tratamento. Durante este período, evite a exposição directa à luz solar, à luz artificial intensa, como seja em salões de bronzeamento artificial, lâmpadas de halogéneo fortes, luz de alta intensidade utilizada pelos cirurgiões e dentistas, ou a luz emitida por dispositivos médicos, tais como 20
oxímetros de pulso. Se sair para o exterior durante o dia, nas 48 horas após o tratamento, deverá proteger a sua pele e olhos utilizando roupas protectoras e óculos escuros. Os cremes protectores solares não oferecem protecção. A luz ambiente artificial é segura. Não permaneça no escuro, porque a exposição à luz ambiente artificial ajuda o seu organismo a eliminar mais rapidamente Visudyne.
– Informe o seu médico se detectar algum problema ocular após o tratamento.
Gravidez e aleitamento
Não existe experiência com Visudyne em mulheres grávidas. Se está grávida ou pensa engravidar, ou se está a amamentar, só deve receber tratamento com Visudyne se o seu médico considerar absolutamente essencial.
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Após o tratamento com Visudyne pode apresentar alguns problemas de visão. Se isto se verificar, não conduza ou utilize quaisquer ferramentas ou máquinas até a sua visão melhorar.
Informações importantes sobre alguns componentes de Visudyne
Visudyne contém pequenas quantidades de butil-hidroxitolueno (E321). Este ingrediente é irritante para os olhos, pele e membranas mucosas. Caso tenha algum contacto directo com Visudyne, deve lavar abundantemente com água a zona atingida.
3. COMO VISUDYNE É UTILIZADO
O seu médico ou farmacêutico preparará a solução para perfusão de Visudyne. Esta será administrada pelo seu médico ou enfermeiro.
No final da injecção, o seu médico adapta uma lente de contacto especial ao seu olho e procede ao tratamento utilizando um laser especial. São necessários 83 segundos para administrar uma dose de laser de 50 J/cm2 necessária para activar Visudyne. Durante este período de tempo, terá de seguir as instruções do seu médico e manter os seus olhos fixos.
Se necessário, o tratamento com Visudyne pode ser repetido de 3 em 3 meses.
Caso lhe tenha sido administrado mais Visudyne do que necessário
Uma sobredosagem de Visudyne pode prolongar o tempo durante o qual se encontra fotossensível e pode ter de seguir as instruções de protecção dadas na secção 2 durante mais de 48 horas. O seu médico irá aconselhá-lo.
4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS
Como todos os medicamentos, Visudyne pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
Para a dose recomendada, um reduzido número de doentes apresentou um ou mais dos efeitos secundários mencionados de seguida. A maior parte destes efeitos secundários foi de pouca importância e desapareceu rapidamente.
Alguns doentes mencionaram efeitos secundários no olho tratado, como sejam: alteração ou diminuição da visão, alteração no campo visual, descolamento da retina e falta de circulação sanguínea na retina ou coroideia.
Adicionalmente, alguns doentes referiram uma ou mais das seguintes reacções: náuseas, queimaduras solares, cansaço, dor nas costas e no peito relacionada com a perfusão, a qual pode irradiar para outras
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áreas incluindo, mas não se limitando, à pélvis, ombros ou costelas; aumento do colesterol, dor generalizada, aumento da pressão arterial, diminuição da sensibilidade, febre. Foram comunicadas reacções como reacções vasovagais (tonturas e desmaio) e reacções de hipersensibilidade que, em raras ocasiões, podem ser graves. Os sintomas gerais poderão incluir dor de cabeça, mal-estar geral, síncope, suores, tonturas, erupção cutânea, urticária, comichão, dispneia, eritema, e alterações da pressão arterial e do ritmo cardíaco.
Tal como para outras injecções, alguns doentes comunicaram dor, inchaço, inflamação, formação de bolhas, extravasamento para a área à volta da veia e hemorragia no local da injecção, alteração da cor da pele e alergia. Se isto lhe acontecer, apresentará uma maior sensibilidade à luz nessa zona da pele até ao desaparecimento da cor verde.
Em particular em doentes com antecedentes de doença cardíaca, foram notificados casos de ataque cardíaco, por vezes 48 horas após o tratamento com Visudyne.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou enfermeiro.
5. COMO CONSERVAR VISUDYNE
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não conservar acima de 25°C. Manter o frasco para injectáveis dentro da embalagem exterior para proteger da luz.
A estabilidade química e física da solução preparada foi demonstrada durante 4 horas após a preparação, a 25°C. Do ponto de vista microbiológico, a solução deve ser utilizada imediatamente. Quando não for utilizada imediatamente, o tempo e as condições de armazenagem da solução preparada antes da sua utilização são da responsabilidade do utilizador, que deve ter presente que a solução não dura normalmente mais de 4 horas, se guardada a temperatura inferior a 25°C, protegida da luz.
Não utilize Visudyne após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no frasco para injectáveis.
6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Visudyne
– A substância activa é a verteporfina.
– Os outros componentes são o dimiristoil fosfatidilcolina, o fosfatidilglicerol do ovo, o palmitato de ascorbilo, o butil-hidroxitolueno (E321) e a lactose mono-hidratada.
Qual o aspecto de Visudyne e conteúdo da embalagem
Visudyne é fornecido sob a forma de pó verde-escuro a negro em frasco para injectáveis de vidro transparente. O pó é reconstituído em água para injectáveis antes da administração, obtendo-se uma solução opaca verde-escura.
Visudyne está disponível em embalagens contendo 1 frasco para injectáveis, contendo pó.
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Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Reino Unido
Fabricante
Novartis Pharma S.A.S.
26, rue de la Chapelle
F-68333 Huningue Cedex
França
Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titular da Autorização de Introdução no Mercado.
België/Belgique/Belgien
Novartis Pharma N.V.
Tél/Tel: +32 2 246 16 11
Luxembourg/Luxemburg
Novartis Pharma GmbH
Tél/Tel: +49 911 273 0
България
Novartis Pharma Services Inc.
Тел.: +359 2 489 98 28
Magyarország
Novartis Hungária Kft. Pharma
Tel.: +36 1 457 65 00
Česká republika
Novartis s.r.o.
Tel: +420 225 775 111
Malta
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +356 2298 3217
Danmark
Novartis Healthcare A/S
Tlf: +45 39 16 84 00
Nederland
Novartis Pharma B.V.
Tel: +31 26 37 82 111
Deutschland
Novartis Pharma GmbH
Tel: +49 911 273 0
Norge
Novartis Norge AS
Tlf: +47 23 05 20 00
Eesti
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +372 60 62 400
Österreich
Novartis Pharma GmbH
Tel: +43 1 86 6570
Ελλάδα
Novartis (Hellas) A.E.B.E.
Τηλ: +30 210 281 17 12
Polska
Novartis Poland Sp. Z o.o.
Tel.: +48 22 550 8888
España
Novartis Farmacéutica, S.A.
Tel: +34 93 306 42 00
Portugal
Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A.
Tel: +351 21 000 8600
France
Novartis Pharma S.A.S.
Tél: +33 1 55 47 66 00
România
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +40 21 31299 01
23
Ireland
Novartis Ireland Limited
Tel: +353 1 260 12 55
Slovenija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +386 1 300 75 77
Ísland
Vistor hf.
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Novartis Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 5542 5439
Italia
Novartis Farma S.p.A.
Tel: +39 02 96 54 1
Suomi/Finland
Novartis Finland Oy
Puh/Tel: +358 9 61 33 22 11
Κύπρος
Δημητριάδης και Παπαέλληνας Λτδ
Τηλ: +357 22 690 690
Sverige
Novartis Sverige AB
Tel: +46 8 732 32 00
Latvija
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +371 7 887 070
United Kingdom
Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.
Tel: +44 1276 698370
Lietuva
Novartis Pharma Services Inc.
Tel: +370 5 269 16 50
Este folheto foi aprovado pela última vez em 24
INFORMAÇÃO PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
A informação que se segue destina-se apenas aos médicos e aos profissionais de saúde:
Dissolver Visudyne em 7,0 ml de água para injectáveis de modo a obter 7,5 ml de solução a 2 mg/ml. A solução de Visudyne reconstituída é uma solução opaca verde-escura. Recomenda-se que a solução de Visudyne reconstituída seja inspeccionada visualmente no que respeita a partículas e descoloração, antes da administração. Para uma dose de 6 mg/m² de superfície corporal (a dosagem recomendada para o tratamento), diluir a quantidade necessária de solução de Visudyne em dextrose para injectáveis a 5% até um volume final de 30 ml. Não utilizar solução salina. É aconselhável o uso de um filtro normal na linha de perfusão, com membranas hidrófilas (como polietersulfona), e poros de diâmetro não inferior a 1,2 μm.
Para condições de conservação, por favor consulte a secção 5 deste folheto.
O frasco para injectáveis e qualquer porção de solução reconstituída devem ser eliminados após utilização única.
No caso de derramamento da solução o local deve ser isolado e limpo com um pano húmido. Evite o contacto com a pele e os olhos. Recomenda-se o uso de luvas de borracha e de protecção ocular. Todos os materiais devem ser eliminados de forma adequada.
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