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Dalteparina sódica

CARACTERÍSTICAS DO FRAGMIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

FRAGMIN

1. NOME DO MEDICAMENTO

FRAGMIN solução injectável 2500 U.I./ml

FRAGMIN solução injectável 2500 U.I./0,2 ml

FRAGMIN solução injectável 25000 U.I./ml

FRAGMIN solução injectável 7500 U.I./0,3 ml

FRAGMIN solução injectável 5000 U.I./0,2 ml

FRAGMIN solução injectável 10000 U.I./1 ml

FRAGMIN solução injectável 10000 U.I./0,4 ml

FRAGMIN solução injectável 12500 U.I./0,5 ml

FRAGMIN solução injectável 18000 U.I./0,72 ml

FRAGMIN solução injectável 15000 U.I./0,6 ml

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO FRAGMIN

Substância activa:Dalteparina sódica.

A actividade é apresentada em unidades internacionais (UI) anti-Xa do 1° Standard Internacional da Heparina de Baixo Peso Molecular.

Conteúdo em substância activa:

Apresentação 1 ml de solução contém Conteúdo total do recipiente
1. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/ml, 1 ml/ampola 10 000 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
2. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/ampola 2 500 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
3. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única 12 500 UI (anti-Xa) 2 500 UI (anti-Xa)
4. Fragmin 5 000 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 5 000 UI (anti-Xa)
5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/frasco para injectáveis 25 000 UI (anti-Xa) 100 000 UI (anti-Xa)
6. Fragmin 7 500 UI(anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 7 500 UI (anti-Xa)
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml,seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 12 500 UI (anti-Xa)

3.  FORMA FARMACÊUTICA DO FRAGMIN

Solução Injectável.

4.  INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO FRAGMIN

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda e embolia pulmonar.

Prevenção da coagulação na circulação extracorporal durante a hemodiálise e a hemofiltração relacionadas com a insuficiência renal aguda ou crónica.

Profilaxia das complicações tromboembólicas relacionadas com a cirurgia.

Doença coronária instável, i.e. angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q.

Profilaxia das complicações trombo-embólicas em doentes com limitação da mobilidade devido a doença aguda.

Tratamento do tromboembolismo venoso sintomático e prevenção prolongada da sua recorrência em doentes com cancro.

4.2. Posologia e modo de administração

Não administrar FRAGMIN por via intramuscular.

As ampolas e frasco para injectáveis destinam-se a uma administração por via intravenosa ou subcutânea, e as seringas pré-carregadas de dose única apenas a uma administração subcutânea.

Tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda e embolia pulmonar

O FRAGMIN pode ser administrado por via subcutânea numa injecção de dose única uma vez por dia, ou em duas injecções diárias. Pode ser iniciada imediatamente a anticoagulação simultânea com antagonistas da vitamina K por via oral. Deve continuar-se o tratamento combinado até que os níveis do complexo da protrombina atinjam um nível terapêutico (normalmente, entre 4 a 5 dias). O tratamento de doentes externos é possível, administrando-se as mesmas doses recomendadas para tratamento num hospital ou clínica.

Administração uma vez por dia:

A dose de 200 UI/kg de peso corporal, é administrada por via subcutânea, uma vez por dia, até ao máximo de 18 000 UI. Não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante.

A dose pode ser adaptada às seringas pré-carregadas de dose única tal como é apresentado no quadro seguinte:

Peso ( kg) Dose Seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI/ml
46-56 10 000 UI 0,4 ml
57-68 12 500 UI 0,5 ml
69-82 15 000 UI 0,6 ml
83 ou superior 18 000 UI 0,72 ml

Administração duas vezes por dia:

Em alternativa, a dose de 100 UI/kg de peso corporal, administrada por via subcutânea duas vezes por dia pode ser usada. Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante, mas deve ser considerada em populações específicas de doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). As amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). Os níveis plasmáticos máximos recomendados estão compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml.

Prevenção da coagulação na circulação extra-corporal durante a hemodiálise e hemofiltração

Administrar FRAGMIN por via intravenosa, seleccionando-se a posologia apropriada através do descrito seguidamente.

-Doentes com insuficiência renal crónica ou doentes sem risco conhecido de hemorragia: Estes doentes normalmente requerem pequenos ajustes de dose, e por conseguinte na maioria dos doentes não é necessário monitorização dos níveis anti-Xa. A dose recomendada habitualmente origina níveis plasmáticos compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml durante a diálise.

-Hemodiálise e hemofiltração com duração máxima de 4 horas: administrar a injecção em bolus por via intravenosa de 30 a 40 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão intravenosa de 10 a 15 UI/kg de peso corporal por hora ou administrar uma única injecção em bolus por via intravenosa de 5 000 UI.

-Hemodiálise e hemofiltração com duração superior a 4 horas: administrar a injecção em bolus por via intravenosa de 30 a 40 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão intravenosa de 10 a 15 UI/kg de peso corporal por hora.

-Doentes com insuficiência renal aguda ou doentes com elevado risco de hemorragia:Administrar a injecção em bólus por via intravenosa de 5 a 10 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão por via intravenosa de 4 a 5 UI/kg de peso corporal por hora.

Os doentes sujeitos a hemodiálise aguda apresentam uma margem terapêutica mais estreita que os doentes sob hemodiálise crónica, devendo ser sujeitos a monitorização abrangente dos níveis de anti-Xa. Os níveis plasmáticos recomendados estão compreendidos entre 0,2 e 0,4 UI de anti-Xa/ml.

Profilaxia das complicações tromboembólicas relacionadas com a cirurgia

Administrar FRAGMIN por via subcutânea. Geralmente, não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante. Se realizada, as amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). A dose habitualmente recomendada origina níveis plasmáticos máximos compreendidos entre 0,1 e 0,4 UI de anti-Xa/ml.

Cirurgia geral

Seleccionar a posologia apropriada conforme o descrito seguidamente. -Doentes com risco de complicações trombo-embólicas

Administrar 2 500 UI por via subcutânea nas 2 horas anteriores à intervenção cirúrgica, seguido de 2 500 UI por via subcutânea todas as manhãs pós-cirurgia, até o doente se movimentar (geralmente 5-7 dias ou períodos mais longos).

-Doentes com factores de risco adicionais para trombo-embolia (por ex. malignidade) Administrar FRAGMIN até o doente se movimentar (geralmente 5-7 dias ou períodos mais longos).

1.Início no dia anterior da intervenção cirúrgica: administrar 5 000 UI por via subcutânea na noite anterior à intervenção cirúrgica, seguido de 5 000 UI por via subcutânea nas noites seguintes.

2.Início no dia da intervenção cirúrgica: administrar 2 500 UI por via subcutânea nas 2 horas anteriores à intervenção cirúrgica, seguida de 2 500 UI por via subcutânea 8 a 12 horas mais tarde, mas não antes de 4 horas após o final da cirurgia. Iniciando-se no dia após a cirurgia, administrar 5 000 UI por via subcutânea em cada manhã.

Cirurgia ortopédica (como por exemplo cirurgia de substituição da anca) Administrar FRAGMIN até 5 semanas após a cirurgia, seleccionando-se uma das posologias descritas seguidamente.

Dose de dalteparina a ser administrada por via subcutânea “

Administração da primeira dose de dalteparina Noite anterior à cirurgia Nas 2 horas anteriores à cirurgia 4 a 8 horas após a cirurgia 8 a 12 horas após a cirurgia Período pós-operatório
Inicio no pré-operatório -noite anterior à cirurgia 5 000 UI 5 000 UI à noit
Inicio no pré-operatório – dia da cirurgia 2 500 UI 2 500 UI 5 000 UI de

manhã
Inicio no pós-    –                    -operatório 2 500 UI1 –                  5 000 UI por dia

1 Permitir um intervalo mínimo de 4 horas após o final da cirurgia. Profilaxia das complicações trombo-embólicas em doentes com limitação da mobilidade

Administrar 5000 UI de dalteparina por via subcutânea, uma vez por dia, geralmente durante 12 a 14 dias, ou períodos mais longos. Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante.

Doença coronária instável (angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q)

Administrar 120 UI/ kg de peso corporal de FRAGMIN, por via subcutânea de 12 em 12 horas, até ao máximo de 10 000 UI por 12 horas. Recomenda-se o tratamento concomitante com o ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg por dia), excepto se estiver contraindicado.

O tratamento deve ser continuado até o doente estar estabilizado clinicamente (geralmente pelo menos durante seis dias) ou por períodos mais longos se o médico considerar ser benéfico. Posteriormente, a extensão do tratamento com uma dose fixa de FRAGMIN está recomendada até à realização de revascularização (tal como na angioplastia coronária transluminal percutânea ou cirurgia de bypass da artéria coronária). O período de tratamento total não deve exceder os 45 dias. A dose de FRAGMIN deve ser seleccionada de acordo com o sexo e peso do doente:

Na mulher com peso inferior a 80 kg e no homem com peso inferior 70 kg, administrar 5 000 UI por via subcutânea de 12 em 12 horas.

Na mulher com peso de pelo menos 80 kg e no homem com peso de pelo menos 70 kg, administrar 7 500 UI por via subcutânea de 12 em 12 horas.

Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante, mas deve ser considerada em populações específicas de doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). As amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). Os níveis plasmáticos máximos recomendados estão compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml

Tratamento do tromboembolismo venoso sintomático e prevenção prolongada da sua recorrência em doentes com cancro.

Mês 1:

Administrar 200 UI/Kg de peso corporal, por via subcutânea, uma vez ao dia, durante os primeiros 30 dias de tratamento. A dose máxima diária não deve exceder 18 000 UI.

Meses 2-6:

Deve ser administrada uma dose de aproximadamente 150 UI/Kg de FRAGMIN, por via subcutânea, uma vez por dia, utilizando as seringas pré-carregadas de dose única de acordo com a Tabela 1:

Peso corporal (Kg) Dose de dalteparina (UI)
£ 56 7 500
57 a 68 10 000
69 a 82 12 500
83 a 98 15 000
3 99 18 000

Tabela 1: Determinação da dose para os meses 2 a 6

Redução da dose na trombocitopénia induzida por quimioterapia

Trombocitopénia: no caso de trombocitopénia induzida por quimioterapia em que a contagem de plaquetas é menor que 50 000/mm3, o tratamento com dalteparina deve ser interrompido até ocorrer recuperação para níveis acima de 50 000/mm3. Para contagens de plaquetas entre 50 000/mm3 e 100 000/mm3, a dalteparina deve ser reduzida em 17% a 33% da dose inicial, dependendo do peso do doente (ver tabela seguinte). Assim que a contagem de plaquetas recuperar para níveis iguais ou superiores a 100 000/mm3, a dose completa de dalteparina deve ser reiniciada.

Peso corporal (Kg) Dose de dalteparina programada (UI) Dose de dalteparina reduzida (UI) Média da redução de dose (%)
£ 56 7 500 5 000 33
57 a 68 10 000 7 500 25
69 a 82 12 500 10 000 20
83 a 98 15 000 12 500 17
3 99 18 000 15 000 17

Tabela 2: Redução da dose de dalteparina em caso de trombocitopénica (50 000 – 100

000/ mm3)

Insuficiência renal: no caso de insuficiência renal significativa, definida por um nível de creatinina superior a 3 vezes o Limite Superior Normal, a dose de dalteparina deve ser ajustada de forma a manter um nível terapêutico de 1 UI/ml anti-Xa (margem de 0,5 a 1,5 UI/ml), medido 4 a 6 horas após a administração de FRAGMIN. Caso o nível anti-Xa esteja abaixo ou acima da margem terapêutica, a dose de dalteparina deve ser aumentada ou diminuída, respectivamente, utilizando uma formulação em seringa pré-carregada. A medição dos níveis de anti-Xa deve ser repetida após 3 a 4 novas doses. Este ajuste de dose deve ser repetido até o nível terapêutico anti-Xa ser alcançado.

4.3. Contra-indicações

Fragmin não deve ser administrado se o doente apresentar: Hipersensibilidade ao FRAGMIN, a outras heparinas de baixo peso molecular, a heparinas ou a qualquer um dos excipientes de FRAGMIN (ver 6.1 Lista dos excipientes)

História confirmada ou suspeita de indução de trombocitopénia imunologicamente mediada pela heparina.

Hemorragia com significado clinico activa (tal como úlcera ou hemorragia gastrintestinal ou hemorragia cerebral). Problemas graves de coagulação. Endocardite séptica.

Danos recentes ou cirurgias ao sistema nervoso central, olhos e/ou ouvidos.

A anestesia loco-regional está contra-indicada em procedimentos cirúrgicos electivos em doentes a receber tratamento com heparina, como por exemplo mo tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda, embolia pulmonar e na doença coronária instável, em que os doentes recebem doses elevadas de FRAGMIN solução injectável, devido ao risco de hemorragia aumentado. Quando a heparina é utilizada apenas profilacticamente esta contra-indicação não se aplica.

A apresentação de Fragmin 100 000 UI/4 ml contem álcool benzílico (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Gravidez) pelo que não pode ser administrada em bebés prematuros nem emrecém-nascidos.

4.4.  Advertências e precauções especiais de utilização

Anestesia epidural ou medular lombar

Em doentes sujeitos a anestesia epidural ou lombar ou a punção lombar, a utilização profilática de heparina de baixo peso molecular ou de heparinóides, para a prevenção de complicações tromboembólicas, está muito raramente associada a hematoma lombar ou epidural e pode consequentemente originar paralisia prolongada ou permanente. O risco destes eventos está aumentado com a utilização de catéter epidural ou lombar em anestesia com a utilização concomitante de fármacos que afectam a hemostase (tais como anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da agregação plaquetária ou outros anticoagulantes). Aparentemente o risco também está aumentado na punção epidural ou lombar traumática ou repetida.

Os doentes devem ser monitorizados frequentemente no sentido de serem detectados quaisquer sinais ou sintomas de disfunção neurológica. Se for detectado compromisso neurológico, é necessário tratamento urgente (descompressão da espinal medula) (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Risco de hemorragia

Recomenda-se precaução na administração de FRAGMIN nos doentes com risco potencial elevado de hemorragia, como por exemplo, doentes em situação de trombocitopénia e alterações plaquetárias, insuficiência renal ou hepática graves, hipertensão não controlada, retinopatia diabética ou hipertensiva. Devem também ser tomadas precauções no tratamento de doentes recentemente operados sujeitos a doses elevadas de FRAGMIN, como no tratamento da trombose venosa profunda, embolia pulmonar e na doença coronária instável.

Trombocitopenia

É necessária precaução especial se a trombocitopenia evoluir rapidamente ou para um grau significativo (menos de 100 000     ou mm3) durante o tratamento com FRAGMIN. Em ambos os casos recomenda-se um teste in vitro de anticorpos antiplaquetários na presença de heparinas ou heparinas de baixo peso molecular. Se o resultado do teste in vitro for positivo ou inconclusivo ou se o teste não tiver sido efectuado, o tratamento com FRAGMIN deve ser interrompido (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Monitorização dos níveis de anti-Xa

Geralmente não é necessária monitorização do efeito anticoagulante do FRAGMIN, contudo deve ser considerada em populações específicas de doentes como doentes pediátricos, doentes com insuficiência renal, doentes muito magros ou com obesidade mórbida, grávidas ou doentes com risco superior de hemorragia ou de recidiva de trombose. As análises laboratoriais que utilizam um substrato cromogénico são consideradas métodos de eleição para determinar o nível de anti-Xa. O tempo de

tromboplastina parcial activada (APTT) ou o tempo de trombina não devem ser utilizados por serem testes relativamente insensíveis à actividade da dalteparina. O aumento da dose visando o prolongamento do tempo de tromboplastina parcial activada pode causar hemorragia (ver secção 4.9 Sobredosagem).

Permuta com outros anticoagulantes

FRAGMIN não pode ser administrado por permuta (unidade por unidade) com heparinas não fraccionadas, outras heparinas de baixo peso molecular ou polissacáridos sintéticos. Estes fármacos diferem nas suas matérias-primas, no processo de fabrico e nas propriedades físico-quimicas, biológicas e clínicas; o que leva a diferenças na identidade bioquímica, posologia e possivelmente na eficácia e segurança clínicas. Cada um destes medicamentos é único e tem as suas próprias instruções de utilização.

Gravidez

A administração a recém-nascidos prematuros de medicamentos com álcool benzílico como conservante tem sido associada à síndrome de Gasping fatal. Como o álcool benzílico pode atravessar a placenta, a apresentação de FRAGMIN 100 000 UI/4 ml, com álcool benzílico como conservante, deve ser usada com precaução em grávidas e apenas se estritamente necessário.

Doentes pediátricos

A informação disponível sobre a segurança e eficácia da utilização de FRAGMIN em pediatria é limitada. Recomenda-se monitorização dos níveis de anti-Xa quando se administrar FRAGMIN nestes doentes.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante com fármacos que afectem a hemostase, como fármacos trombolíticos, outros anticoagulantes, anti-inflamatórios não esteróides ou inibidores plaquetários pode reforçar o efeito anticoagulante da dalteparina. (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração – Doença coronária instável (angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q).

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez – Se FRAGMIN for administrado durante a gravidez, a possibilidade de ocorrerem efeitos nocivos no feto parece remota. Contudo, por não se poder excluir completamente a possibilidade de efeitos nocivos, FRAGMIN só deverá ser administrado durante a gravidez quando estritamente necessário (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Medicamentos contendo álcool benzílico – Fragmin 100 000 UI/4 ml, apresentado em frasco para injectáveis de 4 ml, contém 14 mg/ml de álcool benzílico. Este excipiente não pode ser administrado a bebés prematuros ou recém-nascidos. Pode causar reacções

tóxicas e reacções anafilactóides em crianças até aos três anos de idade (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Gravidez).

Aleitamento – Os dados relativos à excreção de FRAGMIN no leite materno são limitados. Um estudo com mulheres lactantes (n=15) às quais foram administradas doses profilácticas de dalteparina detectou uma pequena actividade anti-Xa no leite materno, equivalente a um rácio leite materno/plasma de <0,025-0,224. A absorção oral da heparina de baixo peso molecular é extremamente baixa, sendo que as implicações clínicas desta pequena actividade anticoagulante no lactente são desconhecidas.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e de utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis observados em ensaios clínicos, bem como os efeitos

observados durante a experiência pós-comercialização encontram-se descritos na tabela

seguinte, de acordo com as seguintes frequências:

Muito frequentes: > 1/10 (>10%)

Frequentes: > 1/100 e < 1/10 ( >1% e <10%)

Pouco frequentes: > 1/1000 e < 1/100 ( >0,1% e <1%)

Raros: > 1/10000 e < 1/1000 ( >0,01% e <0,1%)

Muito raros: < 1/10000 (<0,01%)

Classes de sistemas de orgãos segundo a classificação MedDRA Efeitos indesejáveis Frequência
Doenças do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia tipo I; Trombocitopenia tipo II, com ou sem associação a complicações trombóticas Muito raros
Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia; Hematoma no local da injecção;

Reacções alérgicas; Dor no local de injecção Hemorragia retroperitoneal; Hemorragia intracraniana

 Muito raros
Doenças do sistema imunitário Reacções anafiláticas Muito raros
Exames complementares de diagnóstico Aumento transitório das transaminases hepáticas Muito raros

Foram notificados casos muito raros de hematoma epidural ou lombar associados à utilização profilática de heparina, no contexto da anestesia epidural ou lombar e da punção lombar. Estes hematomas causaram diversos graus de disfunção neurológica, incluindo paralesia prolongada ou permanente (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Foram também notificados casos de hemorragias retroperitoneais e de hemorragias intracranianas, tendo alguns sido fatais.

4.9. Sobredosagem

O efeito anticoagulante induzido pela dalteparina sódica pode ser inibido pela protamina. Contudo, a protamina apresenta um efeito inibitório sobre a hemostase primária e só deve ser utilizada em caso de emergência. A administração de 1 mg de protamina neutraliza parcialmente o efeito de 100 UI (anti-Xa) da dalteparina sódica (apesar de a indução do prolongamento do tempo de coagulação ser completamente neutralizada, mantém-se 25-50 % da actividade anti-Xa da dalteparina).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO FRAGMIN

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Classificação farmacoterapêutica: 4.3.1.1 Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas.

Código ATC: B01A B04

O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é devido à sua capacidade de potenciar a inibição do Factor Xa e da trombina. A dalteparina sódica tem, de uma maneira geral, uma maior capacidade de potenciar a inibição do Factor Xa do que de prolongar o tempo de coagulação plasmática (APTT). A dalteparina sódica tem um efeito menor na função e na adesão plaquetária do que a heparina e tem por isso, apenas um pequeno efeito na hemostase primária.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção – A biodisponibilidade absoluta em voluntários saudáveis, medida em actividade anti-factor Xa, é de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2500 para 10 000 UI origina um aumento total da AUC do anti-factor Xa que é proporcional em aproximadamente um terço.

Distribuição – O volume de distribuição da actividade anti-factor Xa da dalteparina é de 40 a 60 ml/kg.

Metabolismo – Após a administração intravenosa de doses de 40 UI/kg e de 60 UI/kg, os tempos de semi-vida terminais médios foram 2,1 ± 0,4 horas e 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. Observaram-se tempos de semi-vida terminal aparentes superiores (3 a 5 horas) após administração subcutânea, possivelmente devido ao atraso na absorção.

Excreção – A dalteparina é eliminada principalmente por via renal, no entanto, a actividade biológica dos metabolitos renais da dalteparina não está totalmente caracterizada. Na urina é detectada menos de 5% de actividade anti-factor Xa. A depuração plasmática média da actividade anti-factor Xa da dalteparina, em voluntários saudáveis, após um bólus intravenoso de 30 e 120 UI de anti-Xa/kg foi de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 ml/h/kg, respectivamente. As correspondentes semi-vidas médias são 1,47 ± 0,3 e 2,5 ± 0,3 horas.

Populações especiais

Hemodiálise – Após a administração de uma dose de 5000 UI de dalteparina, em doentes com insuficiência renal crónica que necessitam de hemodiálise, a semi-vida terminal média da actividade anti-factor Xa foi de 5,7 ± 2,0 horas, significativamente superior ao observado em voluntários saudáveis, daí que seja expectável uma maior acumulação nestes pacientes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese, mutagénese e efeitos na fertilidade – Não foi detectada organotoxicidade com qualquer método de administração, dose ou período de tratamento. Não se verificaram efeitos mutagénicos. Não se observaram efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogénicos, nem efeitos na fertilidade, na capacidade reprodutiva ou no desenvolvimento peri e pós-natal nos animais testados..

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO FRAGMIN

6.1. Lista dos excipientes

Apresentação Outros Ingredientes
1. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/ml, 1 Cloreto de sódio,
ml/ampola                                      Agua para

injectáveis
2. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/ampola Cloreto de sódio Agua para injectáveis
3. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única Cloreto de sódio Agua para injectáveis
4. Fragmin 5 000 UI(anti-Xa)/0,2 ml,      Agua para seringa pré-carregada de dose única        injectáveis
5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/frasco para injectáveis Alcool benzílico* Agua para injectáveis
6. Fragmin 7 500 UI(anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio

Acido clorídrico Agua para injectáveis
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio

Acido clorídrico Agua para injectáveis
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio

Acido clorídrico Agua para injectáveis
9. Fragmin 15 000 UI(anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio

Acido clorídrico Agua para injectáveis
10. Fragmin 18 000 UI(anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio

Acido clorídrico Agua para injectáveis

*Fragmin 100 000 UI/4 ml, apresentado em frasco para injectáveis de 4 ml, contém 14mg/ml de álcool benzílico (ver 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

FRAGMIN solução injectável de2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml;10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;são estáveis por 3 anos.

FRAGMIN solução injectável de 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose com conservante (4 ml) é estável durante 2 anos fechado. A solução deve ser usada durante os 14 dias após a abertura do frasco para injectáveis.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C: 2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml

Não conservar acima de 30°C: 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml;10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

ml,

seringa pré-carregada de dose única

 Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
5. Fragmin 25 000 UI(anti-

Xa)/ml,

frasco para injectáveis de 4ml

 Frasco para injectáveis Tipo I, Ph.Eur. Borracha bromobutilo
6. Fragmin 7 500 UI (anti-Xa)/0,3

ml,

seringa pré-carregada de dose única

 Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4

ml,

seringa pré-carregada de dose única

 Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml,

seringa pré-carregada de dose única

 Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
9. Fragmin 15 000 UI(anti-Xa)/0,6

ml,

seringa pré-carregada de dose única

 Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
10. Fragmin 18 000 UI(anti-

Xa)/0,72 ml,

seringas pré-carregadas de dose única

 Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo

Os frascos para injectáveis são selados com alumínio e cápsula flip off. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O FRAGMIN solução injectável, é compatível com soluções para perfusão de cloreto de sódio isotónico (9 mg/ml) ou glucose isotónica (50 mg/ml) em frasco para injectáveis de vidro e recipientes de plástico. A compatibilidade do FRAGMIN com outros produtos não foi estudada.

A solução não utilizada do frasco para injectáveis multi-dose deve ser eliminada 14 dias após a primeira utilização.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10

2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

2060184 – 2 500 UI (anti-Xa)/ml: 10 ampolas de 4 ml 3059581 – 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2060283 – 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 10 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 3059680 – 5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2059889 – 5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 10 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2059988 – 10 000 UI (anti-Xa)/ml: 10 ampolas de 1 ml

2411486 – 25 000 UI (anti-Xa)/ml: 1 frasco para injectáveis de 4 ml

3281789 – 7 500 UI (anti-Xa)/0,3 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,3 ml 3135480 – 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,4 ml 3135589 – 12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,5 ml 3135688 – 15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,6 ml 3135787 – 18 000 UI (anti-Xa)/0,72 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,72 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FRAGMIN solução injectável de 2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única; de 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose; 5 000 (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml

Data da primeira autorização:31 de Janeiro de 1992

Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

FRAGMIN solução injectável de 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;

Data da primeira autorização:30 de Março de 2000

Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

FRAGMIN solução injectável de 7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única;

Data da primeira autorização:17 de Agosto de 2000

Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

05-11-2008.

Categorias
Medroxiprogesterona

Características do DEPO-PROVERA bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento

DEPO-PROVERA

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DEPO-PROVERA 150,150 mg/lml suspensão mjectável DEPO-PROVERA 500, 495 mg/3,3 ml suspensão mjectável DEPO-PROVERA 1000, 1000 mg/6,7 ml suspensão mjectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPO-PROVERA

Cada ml de Depo-Provera contém 150 miligramas de acetato de medroxiprogesterona. Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPO-PROVERA

Suspensão injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPO-PROVERA
4.1 Indicações terapêuticas

Depo-Provera 150 mg está indicado para a contracepção (supressão da ovulação), endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa.

Depo-Provera 500 e 1000 mg está indicado para o tratamento adjuvante e/ou paliativo do cancro da mama, endométrio ou renal metástico ou recorrente.

Contracepção e endometriose:

Devido à possibilidade de perda da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopausicas sob tratamento prolongado com Depo-Provera (ver secção 4.4. advertências e precauções especiais de utilização), deve efectuar-se uma avaliação do risco/benefício do tratamento, tomando em consideração a diminuição da densidade mineral óssea que ocorre durante a gravidez e/ou aleitamento.

4.2 Posologia e modo de administração

Contracepção:

150 mg de Depo-Provera, trimestralmente, por injecção intramuscular.

De modo a assegurar que a doente não está grávida quando da primeira administração, recomenda-se que a administração seja efectuada 5 dias após o início de um período menstrual normal ou após a sexta semana pós-parto, caso esteja a amamentar.

Utilização em crianças:

Depo-Provera não está indicado antes da menarca.

Estão disponíveis dados relativamente à utilização em adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). À parte da preocupação relativamente à perda de densidade mineral óssea, é de esperar que a segurança e eficácia de Depo-Provera seja a mesma entre as adolescentes pós-menárquicas e as mulheres adultas.

Endometriose:

50 mg de Depo-Provera uma vez por semana, ou 100 mg de 2 em 2 semanas, por injecção intramuscular, pelo menos durante 6 meses.

Sintomas vasomotores da menopausa:

150 mg de Depo-Provera, por injecção intramuscular, de 12 em 12 semanas. Cancro do endométrio e renal:

Recomendam-se doses iniciais de 400 a 1000 mg por semana de Depo-Provera, por via intramuscular. Se for observada melhoria num período de semanas ou meses e a doença parecer estabilizada, a manutenção das melhoras poderá ser possível com uma dose mínima de 400 mg por mês.

A Depo-Provera não é recomendada como terapêutica primária mas como tratamento adjuvante e/ou paliativo nos casos avançados e inoperáveis de situações metásticas ou recorrentes.

Cancro da mama:

Recomendam-se doses de 500 mg por dia de Depo-Provera, por via intramuscular, durante 28 dias. Dever-se-á prosseguir com uma dose de manutenção de 500 mg, 2 vezes por semana, enquanto se verificar resposta ao tratamento. A resposta à terapêutica hormonal com Depo-Provera no cancro da mama pode não se evidenciar antes de 8 a 10 semanas de terapia. A rápida progressão da doença em qualquer momento de terapia decorrente deverá determinar a sua interrupção.

Modo de administração: Via intramuscular profunda.

Depo-Provera 150 mg deve ser agitado vigorosamente imediatamente antes de ser administrado, por forma a obter uma suspensão uniforme.

4.3  Contra-indicações

Depo-Provera está contra-indicado nas seguintes situações:

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes; suspeita de gravidez ou em caso de gravidez confirmada; hemorragia vaginal não diagnosticada; insuficiência hepática grave.

Depo-Provera também está contra-indicado em caso de suspeita de malignidade na mama ou em caso de confirmação desta condição, quando utilizado na contracepção ou no tratamento da endometriose ou sintomas vasomotores da menopausa.

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências e precauções especiais de utilização gerais:

É necessário investigar o aparecimento de hemorragia vaginal inesperada, que pode ocorrer durante o tratamento com Depo-Provera.

Apesar de Depo-Provera não ser associado frequentemente à indução de distúrbios trombóticos e tromboembólicos, é necessário avaliar cuidadosamente os doentes com estes antecedentes ou que tenham desenvolvido estas situações clínicas durante o tratamento com Depo-Provera, quanto ao seu estado e necessidade de tratamento, antes de o prosseguir.

Depo-Provera pode causar retenção de líquidos, pelo que é necessário precaução em doentes cuja situação clínica preexistente possa ser afectada negativamente por retenção de líquidos.

Doentes com antecedentes de tratamento clínico para a depressão mental devem ser cuidadosamente monitorizadas enquanto sujeitas à terapêutica com Depo-Provera.

Observou-se diminuição da tolerância à glucose em alguns doentes que receberam Depo-Provera Por esta razão, as doentes diabéticas devem manter-se sob observação cuidadosa durante o tratamento.

O patologista deve ser avisado de que a doente está sob tratamento com Depo-Provera, quando forem realizados exames anatomopatológicos aos tecidos do endométrio ou endocolo.

O médico e o laboratório devem ter conhecimento de que o tratamento com Depo-Provera pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:

esteróides no plasma e na urina (ex: cortisol, estrogénio, pregnandiol, progesterona, testosterona)

gonadotrofinas no plasma e na urina (ex: LH e FSH)

globulinas ligantes às hormonas sexuais femininas.

O tratamento com Depo-Provera não deve ser reiniciado até a doente ser examinada quanto ao aparecimento inesperado de perda de visão parcial ou completa, ou caso ocorra proptose, diplopia ou enxaqueca de forma imprevista. Caso o exame revele a existência de papiloedema ou lesões vasculares da retina, o tratamento não deve ser reiniciado.

DEPO-PROVERA contém parabenos, que podem, raramente, causar reacções imediatas, de urticária e broncospasmo. Podem também causar reacções retardadas, tais como dermatite de contacto.

Advertências e precauções especiais de utilização aplicáveis à utilização de Depo-Provera na contracepção e no tratamento da endometriose:

Perda de densidade mineral óssea:

O tratamento com Depo-Provera reduz os níveis séricos de estrogénios e está associado a uma perda significativa da densidade mineral óssea, resultante de uma adaptação do metabolismo ósseo a um nível de estrogénio mais baixo. Esta perda da densidade mineral óssea é particularmente preocupante durante a adolescência e a fase adulta inicial, uma vez que representam fases cruciais para o crescimento ósseo. A perda óssea aumenta com o prolongamento da duração do tratamento, podendo não ser completamente reversível. Desconhece-se se o tratamento de mulheres jovens com Depo-Provera reduz o pico de massa óssea e aumenta o risco de fracturas osteoporóticas numa idade mais avançada. Tanto em adolescentes como em mulheres adultas, a diminuição da densidade mineral óssea parece ser pelo menos parcialmente reversível quando há uma descontinuação da terapêutica com Depo-Provera e um aumento da produção de estrogénio pelo ovário. Está a decorrer um estudo para avaliar a reversibilidade da perda de densidade mineral óssea em adolescentes.

Depo-Provera pode ser utilizado como método contraceptivo ou para o tratamento da endometriose, de forma prolongada (ou seja, mais que 2 anos), apenas se os outros métodos e tratamentos não foram adequados. Caso a mulher necessite de continuar o tratamento prolongado com Depo-Provera, deverá ser efectuada uma avaliação da sua densidade mineral óssea. A idade e a maturidade óssea devem ser tomadas em consideração quando se interpretam os resultados relativos à densidade mineral óssea de adolescentes.

Devem ser considerados outros métodos contraceptivos ou tratamentos para a endometriose na análise de risco/benefício sobre o tratamento com Depo-Provera em mulheres com factores de risco para a osteoporose. Depo-Provera pode ser um factor de risco adicional em doentes com factores de risco para a osteoporose (ex: doença óssea metabólica, hábitos alcoólicos e/ou tabágicos crónicos, anorexia nervosa, fortes antecedentes familiares de osteoporose ou utilização crónica de medicamentos que reduzem a massa óssea tais como anticonvulsivantes e corticosteróides).

Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D. Alterações da densidade mineral óssea em mulheres adultas

Num estudo clínico, controlado, em mulheres adultas em tratamento com Depo-Provera (150 mg, intramuscular), durante um período de até 5 anos, tendo em vista a contracepção, foi observada uma diminuição média de 5-6 % na densidade mineral óssea da coluna vertebral e do fémur, comparativamente ao grupo controlo que não apresentou alteração significativa. O declínio da densidade mineral óssea foi mais pronunciado nos primeiros dois anos de tratamento, havendo declínios mais pequenos nos anos seguintes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86 %, -4,11 %, -4,89%, -4,93% e -5,38 %, após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. A diminuição média da densidade mineral óssea ocorrida no fémur total foi similar à observada para o colo do fémur.

Após a interrupção do tratamento com Depo-Provera (150 mg, intramuscular), ocorreu uma recuperação parcial da densidade mineral óssea com uma aproximação aos valores basais, durante os 2 anos após a terapêutica. A duração mais prolongada do tratamento está associada a uma velocidade de recuperação da densidade mineral óssea mais lenta.

Alterações da densidade mineral óssea em adolescentes (12-18 anos)

Os resultados preliminares de um estudo clínico, aberto, em curso com Depo-Provera (150 mg, por via intramuscular, todas as 12 semanas até perfazer 5 anos), em adolescentes (12-18 anos), para a contracepção, também demonstraram que o tratamento com medroxiprogesterona, intramuscular, está associado a um declínio significativo da densidade mineral óssea relativamente aos valores basais. A diminuição média na densidade mineral óssea da coluna lombar foi de 4,2 % após 5 anos; as diminuições médias da mesma para o fémur total e o colo do fémur foi de 6,9% e 6,1 %, respectivamente. Contrariamente, a maioria das adolescentes apresenta um aumento significativo da densidade óssea durante a adolescência após a menarca. Dados preliminares obtidos a partir de um pequeno número de adolescentes demonstraram uma recuperação parcial da densidade mineral óssea durante o período de seguimento de 2 anos.

Antes de iniciar o tratamento com Depo-Provera, o estado geral da doente deverá ser cuidadosamente avaliado. Dever-se-á excluir a presença de uma neoplasia genital ou da mama.

A maioria das mulheres em tratamento com Depo-Provera sofrem alterações no padrão de hemorragia menstrual (ex: hemorragia ou pequenas perdas de sangue de forma irregular ou imprevisível; hemorragia rara, forte ou contínua). Com a continuação da terapêutica, menos mulheres apresentam hemorragias irregulares e mais sofrem de amenorreia.

A análise de casos-controlo, de longa duração, envolvendo doentes em tratamento com Depo-Provera demonstrou um ligeiro aumento ou uma manutenção do risco global de cancro mamário; o risco global de cancro hepático, cervical ou do ovário não aumentou e surgiu um efeito protector e prolongado de redução do risco de cancro no endométrio.

Depo-Provera tem um efeito contraceptivo prolongado. Nos casos em que existe concepção, o tempo médio para que esta ocorra é de 10 meses (num intervalo de 4 a 31 meses) após a última administração, não estando relacionado com a duração do tratamento.

Detectou-se uma tendência para o aumento de peso em mulheres sob tratamento com Depo-Provera.

Caso surja icterícia, deve-se ponderar a situação de não voltar a administrar o medicamento.

As doentes devem ser informadas de que Depo-Provera não protege contra a infecção por VIH ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa:

Pode ocorrer anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrão menstrual irregular após a administração de uma dose única ou administração múltipla de Depo-Provera.

Antes de iniciar o tratamento com Depo-Provera 150 mg, o estado geral da doente deverá ser cuidadosamente avaliado. Dever-se-á excluir a presença de uma neoplasia genital ou da mama.

Oncologia:

Não existem estudos sobre o efeito causado pela medroxiprogesterona, administrada via parental, na densidade mineral óssea (ex: no tratamento oncológico). No entanto, um estudo clínico em mulheres adultas em idade fértil, que receberam Depo-Provera (150 mg, trimestralmente), tendo em vista a contracepção, demonstrou uma diminuição média de 5,4% na densidade mineral óssea da coluna lombar, após 5 anos, havendo uma recuperação, pelo menos parcial, desta perda óssea durante os primeiros dois anos após a interrupção do tratamento.

Um estudo clínico similar em que se administrou 150 mg de medroxiprogesterona, trimestralmente, por via intramuscular, em adolescentes para a contracepção, demonstrou diminuições similares na densidade mineral óssea, que também foram mais pronunciadas nos primeiros dois anos de tratamento, sendo recuperadas, pelo menos parcialmente, após a interrupção do tratamento. A diminuição do estrogénio sérico devido à medroxiprogesterona pode resultar na diminuição da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopausicas, podendo aumentar o risco de desenvolver osteoporose numa idade mais avançada.

Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D.

Pode ser necessário realizar uma avaliação da densidade mineral óssea em doentes que estejam a fazer um tratamento prolongado com Depo-provera.

Depo-Provera pode originar sintomas Cushingóides.

Algumas doentes em tratamento com Depo-Provera podem apresentar uma função adrenal suprimida. Depo-Provera pode diminuir os níveis sanguíneos de corticotrofina (ACTH) e de hidrocortisona.

O médico e o laboratório devem ter conhecimento de que, para além dos efeitos sobre os biomarcadores endócrinos acima descritos, a utilização de Depo-Provera em oncologia pode também causar insuficiência adrenal parcial (decréscimo na resposta do eixo adreno-hipofisário) durante o teste da metirapona. Desta forma, a capacidade de resposta do cortéx adrenal à ACTH deve ser avaliado antes da administração da metirapona.

Pode ocorrer anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrão menstrual irregular após a administração de uma dose única ou administração múltipla de Depo-Provera.

4.5  Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A aminoglutatimida, quando administrada concomitantemente com doses elevadas de Depo-Provera, pode diminuir significativamente as concentrações séricas de acetato de medroxiprogesterona. A possibilidade de diminuição da eficácia de doses elevadas de Depo-Provera deve ser tomada em consideração quando se utiliza a aminoglutimida em simultâneo.

4.6  Gravidez e aleitamento

Depo-Provera está contra-indicado na gravidez.

Alguns relatos sugerem a associação entre a exposição intra-uterina a fármacos progestagénicos durante o primeiro trimestre da gravidez e a ocorrência de anomalias genitais em fetos masculinos e femininos.

As crianças resultantes de gravidez não intencional que ocorreu 1 a 2 meses após a administração de Depo-Provera podem apresentar risco aumentado de nascer com baixo peso, por sua vez associado a um risco aumentado de morte neonatal. O risco atribuído é baixo visto que a gravidez durante o tratamento não é comum.

Caso Depo-Provera seja utilizado durante a gravidez, ou surja uma gravidez durante a terapêutica, a doente deve ser informada acerca dos riscos para o feto.

Lactação

O acetato de medroxiprogesterona e os seus metabolitos são excretados no leite materno. Não existe evidência de que este facto representa um risco para a criança em lactação.

4.7  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não relevante.

4.8 Efeitos indesejáveis

Ocorreram os seguintes efeitos indesejáveis com Depo-Provera:

Sistema de orgão Efeito indesej ável
Geniturinário Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, leucorreia, dor pélvica, anovulação prolongada, vaginite
Mamário Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto
Sistema nervoso central Convulsões, depressão, tonturas, fadiga, cefaleia, insónia, nervosismo, sonolência
Gastrointestinal/hepatobiliar Dor ou desconforto abdominal, flatulência, distúrbios da função hepática, icterícia, náusea
Metabólico e nutricional Tolerância diminuída à glucose
Cardiovascular Distúrbios tromboembólicos
Pele e membranas mucosas Acne, alopécia, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, urticária
Alérgico Reacções de hipersensibilidade (ex: anafilaxia e reacções anafilactóides, angioedema)
Musculoesquelético Artralgia, astenia, dorsalgia, reacções no local de injecção, cãibras nos membros inferiores, perda de densidade mineral óssea
Outros Libido diminuída ou anorgasmia, retenção de líquidos, rubor, pirexia, alterações no peso corporal
Endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa.
Sistema de orgão Efeito indesej ável
Geniturinário Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, alterações nas secreções cervicais, erosão cervical, anovulação prolongada
Mamário Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto
Sistema nervoso central Depressão, tonturas, fadiga, cefaleia, insónia, nervosismo, sonolência
Gastrointestinal/hepatobiliar Icterícia colestática, náusea
Metabólico e nutricional Tolerância diminuída à glucose
Cardiovascular Distúrbios tromboembólicos
Pele e membranas mucosas Acne, alopécia, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, urticária
Alérgico Reacções de hipersensibilidade (ex: anafilaxia e reacções anafilactóides, angioedema)
Musculoesquelético Reacções no local de injecção
Outros Edema/retenção de líquidos, pirexia, alterações no peso corporal
Oncologia
Sistema de orgão Efeito indesej ável
Geniturinário Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, alterações nas secreções cervicais, erosão cervical, anovulação prolongada
Mamário Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto
Sistema nervoso central Confusão, depressão, tonturas, euforia, fadiga, cefaleia, insónia, perda de concentração, nervosismo, sonolência, distúrbios visuais
Gastrointestinal/hepatobiliar Obstipação, diarreia, boca seca, distúrbios na função hepática, icterícia, náusea, vómitos

A experiência após a comercialização revelou a ocorrência de casos raros de osteoporose, incluindo fracturas osteoporóticas, em doentes sob tratamento com Depo-Provera.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1  Propriedades farmacodinâmicas

Seringa pré-carregada contendo 150 mg/1 ml: Classificação farmacoterapêutica: 8.5.1.3 Progestagénios

Código ATC: G03A C06

Frascos para injectáveis de vidro contendo 500 mg/3,3 ml ou 1000 mg/6,7 ml: Classificação farmacoterapêutica: 16.2.1.3 ProgestagéniosCódigo ATC: L02AB02

O acetato de medroxiprogesterona administrado por via parentérica nas doses recomendadas, a mulheres com níveis adequados de estrogénios endógenos, transforma o endométrio proliferativo em endométrio secretório.

O acetato de medroxiprogesterona inibe a secreção da gonadotropina pituitária, a qual por sua vez impede a maturação folicular e a ovulação. Devido à sua acção prolongada e à resultante dificuldade em prever o momento da hemorragia de privação após a injecção, não se recomenda a sua administração nos casos de amenorreia secundária ou hemorragia uterina disfuncional. Nestas situações recomenda-se a administração oral.

5.2  Propriedades farmacocinéticas

As concentrações de acetato de medroxiprogesterona após uma dose única de 150 mg de Depo-Provera, por via intramuscular, foram determinadas através de uma técnica de radioimunoensaio, tendo-se demonstrado que as concentrações aumentam durante 3 semanas, até serem atingidas as concentrações plasmáticas máximas de 1 a 7 ng/ml. Estes níveis diminuem de seguida exponencialmente, até se tornarem indetectáveis (< 100 pg/ml) entre os dias 120 e 200 após a injecção. Determinou-se a semi-vida aparente do acetato de medroxiprogesterona no soro, através de uma técnica de radioimunoensaio após administração intramuscular de Depo-Provera. A semi-vida aparente foi de 50 dias, aproximadamente.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A administração intramuscular repetida de acetato de medroxiprogesterona a cães beagle demonstrou produzir tumores mamários. Não se provou existir um efeito carcinogénico associado à administração oral de acetato de medroxiprogesterona a ratos e ratinhos. O acetato de medroxiprogesterona não foi mutagénico numa bateria de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPO-PROVERA

6.1  Lista dos excipientes

Cloreto de sódio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, polisorbato 80, macrogol 3350, água para injectáveis.

6.2  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3  Prazo de validade

5 anos

6.4  Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Proteger da humidade.

6.5  Natureza e conteúdo do recipiente

Depo-Provera 150 mg/ml apresenta-se em seringa pré-carregada, com êmbolo de borracha butílica com disco revestido a têflon, contendo 1 ml de suspensão, e ainda em frasco para injectáveis de vidro com rolha de borracha butílica, contendo 3,3 ml (500 mg) ou 6,7 ml (1000 mg) de suspensão aquosa estéril.

6.6  Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10

2740-244 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

8128306 – seringa pré-carregada contendo 150 mg/1 ml 8128314 – frasco para injectáveis contendo 495 mg/3,3 ml 8128322 – frasco para injectáveis contendo 1000 mg/6,7 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da AIM: 03 de Outubro de 1974

Data da Revisão da AIM: 03 de Outubro de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Julho 2005

Categorias
Ticlopidina

Características do TICLOPIDINA KLODIPIN bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento
TICLOPIDINA KLODIPIN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TICLOPIDINA KLODIPIN® 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO TICLOPIDINA KLODIPIN

Cada comprimido contém:
Cloridrato de Ticlopidina 250 mg

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO TICLOPIDINA KLODIPIN

Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
4.1 Indicações terapêuticas

TICLOPIDINA KLODIPIN® está indicado nos seguintes casos:
– Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em
doentes que sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.
– Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.
– Prevenção e correcção das alterações da função hepática, induzidas pelos circuitos extracorporais: cirurgia com circulação extracorporal e hemodiálise crónica.
– Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a relação benefício/risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é aconselhável.

4.2 Posologia e modo de administração

Via oral. Recomenda-se tomar os comprimidos durante as refeições. Adultos – 2 comprimidos diários, durante as refeições.
No caso de prevenção de oclusões subagudas após implante de STENT coronário, o tratamento pode ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com o ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças – Não se encontra indicado.

Idosos – Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

4.3 Contra-indicações
– Diátese hemorrágica;
– Lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastroduodenal activa, ou acidente vascular cerebral hemorrágico em fase aguda;
– Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia;
– Antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina;
– Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose;
– Existência de alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
4.4.1. Advertências

Durante o tratamento com ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves, incluindo neutropénia/agranulocitose e púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a partir deste período.
Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com ticlopidina deve ser imediatamente interrompida assim que seja observado qualquer evidência de discrasia sanguínea.
Reacções Adversas hematológicas: Neutropénia:
A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das células percursoras mielóides. Após a suspensão de ticlopidina a contagem de neutrófilos aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:
Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia. Púrpura trombocitopénica trombótica:
É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos), alterações neurológicas, incluindo défice focal, convulsões ou coma, insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre.
Os sinais e sintomas podem ocorrer por qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais.
O tratamento atempado e adequado leva quase sempre à recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:
A terapêutica com ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em duas semanas durante os primeiros três meses. Devido à semi-vida plasmática da ticlopidina é necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.
Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da contagem de plaquetas) é necessário uma monitorização mais estrita e continuada até estabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica
A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT . Outros sinais sugestivos de PTT são: astenia, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões. Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial.
A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:
– Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);
– Hemoglobina;
– Creatinina sérica.
Ocasionalmente pode ocorrer trombocitopénia associada à ticlopidina, sendo necessário distingui-la da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem das plaquetas deve ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço sanguíneo é presuntiva de PTT.
O tratamento com ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm3.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já sido observados desfechos fatais. (ver 4.8 Efeitos Indesejáveis).
Estes efeitos graves podem estar associados a:
– Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção
inadequadas;
– Administração concomitante de anticoagulantes ou outros antiagregantes plaquetários, tais como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de um mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA TICLOPIDINA SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

4.4.2. Precauções de utilização
A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes hemorrágicos.
O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, anticoagulantes orais e outros anti-agregantes plaquetários (ver 4.4 Contra-Indicações e 4.5 Advertências e Interacções Medicamentosas) contudo, em casos excepcionais de administração concomitante, deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções Medicamentosas).

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível, suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia.
Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meio, isolados ou conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/kg de ,etilprednisolona I.V., renováveis; desmopressina 0,2 a 0,4 |ig/kg, e transfusão de plaquetas.

Sendo a ticlopidina extensivamente metabolizada pelo fígado, o fármaco deve ser empregue com precaução nos doentes com insuficiência hepática, devendo o tratamento ser suspenso nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) deverá ser iniciada, de imediato, investigação para esclarecimento da situação. A reexposição à ticlopidina deverá ser evitada.

4.5 Interacções medicamentosas e outras
Associações com aumento do risco hemorrágico: AINEs:
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária, conjugada ao efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica. ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS:
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

SALICILATOS (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico):
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária
conjugada ao efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.
Na existência de um implante STENT, ver 4.2 Posologia e 4.4 Advertências e
Precauções Especiais de Utilização.

ANTICOAGULANTES ORAIS:
Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (INR).

HEPARINAS
Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Associações Necessitando de Precaução de Utilização:

TEOFILINA:
Aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem (diminuição da depuração plasmática da teofilina).
Vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina. Se necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

DIGOXINA:
A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida (cerca de 15%) das taxas plasmáticas de digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

FENOBARBITAL:
Em voluntários saudáveis, os efeitos antiagregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados pela administração crónica de fenobarbital.

FENITOÍNA:
Foram notificados diversos casos de intoxicação por fenitoína em doentes com terapêutica concomitante com ticlopidina.

Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. No entanto, as interacções das ligações da ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo.
Foram raramente reportados casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. A administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina deve ser encarada com precaução, sendo aconselhável reavaliar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Outras Associações Terapêuticas:
No decurso de estudos clínicos, a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta-bloqueantes, inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis, clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do propanolol às proteínas plasmáticas.
Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina. Deverá, portanto, ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos da ciclosporina em caso de uma co-administração.

4.6 Gravidez e Aleitamento

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração de ticlopidina na grávida , nem na mulher a amamentar.
Estudos efectuados na rata fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite. Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou a amamentação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não são conhecidos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e fatal. Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta critérios de frequência e gravidade. A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois ensaios clínicos controlados e multicêntricos (CATS e TASS).

Efeitos gastrointestinais:
O tratamento com a ticlopidina pode causar perturbações gastrointestinais – náuseas, anorexia, vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos efeitos adversos notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e transitórios, ocorrendo com maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso mais frequente, verificado em 12,5% dos doentes e no âmbito dos ensaios clínicos.
Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica).
Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

Efeitos dermatológicos e reacções de sensibilidade:
Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema do tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais comum.
Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do tratamento e, em média, ao 11° dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em alguns dias.
Foram raramente reportados casos de eritema multiforme e de Síndroma de Stevens Johnson.

Hepáticos:
Foram notificados casos raros de hepatite (citolítica e colestática), colestase grave, hepatite colestática e necrose hepática.

Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa: reacções alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndroma lúpico, nefropatia de hipersensibilidade e pneumonia alérgica.

Alterações nos testes laboratoriais:
Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da alanina aminotransferase (em 3,1% dos doentes).
Efeitos hematológicos:
Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.
A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave associado à ticlopidina, tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/ mm3) ocorreram em 0,8% dos doentes.

4.9 Sobredosagem

Com base em estudos efectuados no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar uma intolerância gastrointestinal grave. Após a sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo ainda proceder a uma lavagem gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: V-3-b) Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Inibidores da agregação plaquetária. Classificação ATC: B01A C05

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária com acção dose dependente sobre a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no entanto não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em circulação. A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu mecanismo de acção.
O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mm de Hg, prolonga-se duas vezes mais, comparativamente aos valores iniciais. O prolongamento do tempo de hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia, bem como os outros testes da função plaquetária voltam a valores normais, no espaço de uma semana, para a maioria dos doentes.

O efeito antiagregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de ticlopidina a 250 mg, duas vezes ao dia. O efeito antiagregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8 dias após a toma de 250 mg, duas vezes ao dia.

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe entre 50 e 70% a agregação plaquetária induzida por ADP (2,5 | mol/l). Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de vários ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo da ticlopidina e do ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke Study ou TASS), 3069 doentes que apresentavam antecedentes de acidente isquémico cerebral transitório ou um AVC menor foram incluídos e seguidos, pelo menos, durante 2 a 5 anos. Durante a duração do estudo a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou não) em 27% (p=0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano, quando o risco de AVC é o mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal) comparativamente ao ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas mulheres.
Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Canadian American Ticlopidine Study ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral aterotrombótico foram tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco global de AVC em 34% (p=0,017) comparativamente ao placebo.
No decorrer do primeiro ano, o risco de ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Swedish Ticlopidine Multicentre Study ou STIMS) foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente.
A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6 anos.
A ticlopidina reduziu significativamente em 29% (p=0,015) a mortalidade global.
A incidência de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi
diminuída em 41% (p=0,007).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral de uma dose única standard de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é praticamente completa. A administração de ticlopidina após as refeições aumenta a biodisponibilidade.

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são obtidas após 7 a 10 dias de terapêutica, com 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. A semivida de eliminação terminal média no estado de equilíbrio de ticlopidina é de cerca de 30 a 50 horas. Todavia, a inibição da agregação plaquetária não tem uma correspondência exacta com os níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina sofre uma extensa metabolização hepática. Após uma dose oral de ticlopidina marcada radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos conduzidos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico. Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou fetotóxico da ticlopidina, quando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada
durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
6.1. Lista dos excipientes

Celulose microcristalina Ácido cítrico Amido de milho Polividona
Estearato de Magnésio Talco
Dióxido de titânio
Polietilenoglicol 6000
Propilenoglicol Eudragit RL

6.2 Incompatibilidades

Não são conhecidas.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Os comprimidos de TICLOPIDINA KLODIPIN® devem ser conservados na sua embalagem de origem, ao abrigo da humidade e à temperatura ambiente (< 25°C).

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisteres PVC/Alumínio. Embalagens de 20 e 60 comprimidos.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Não aplicável.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FARMA-APS, Produtos farmacêuticos, S.A.

Rua José Galhardo, n.°3
1750-131 Lisboa

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3256195 (60 comprimidos) 3256096 (20 comprimidos)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

28 de Julho de 2000

10. DATA DA REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO
Janeiro de 2004

Categorias
Ibuprofeno

CARACTERÍSTICAS DO MOMENT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MOMENT

1. NOME DO MEDICAMENTO

Moment 200, 200 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MOMENT

Cada comprimido revestido contém:

Substância Activa: Ibuprofeno – 200 mg

Excipientes: Sacarose – 106,92 mg
Sódio – 0,55 mg (sob a forma de carboximetilamido sódico) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MOMENT
Comprimido revestido

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MOMENT

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático de cefaleias ligeiras a moderadas (dor de cabeça) estados gripais e constipações, febre (inferior a três dias), odontalgias, dores musculares ligeiras a moderadas, contusões, dores pós-traumáticas e dismenorreia primária (dores menstruais).

4.2. Posologia e modo de administração
A posologia é variável em função do doente, da idade e da situação clínica.
Adultos e crianças com mais de 12 anos: 1-2 comprimidos revestidos, 2-3 vezes ao dia.
Tomar o medicamento com o estômago cheio. Não ultrapassar a dose de 6 comprimidos revestidos por dia. Não superar as doses aconselhadas, em particular nos doentes idosos que deverão tomar as doses mínimas acima indicadas.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando o medicamento durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).

4.3. Contra-indicações

-Hipersensibilidade ao Ibuprofeno ou a qualquer um dos outros componentes -Doentes com antecedentes de asma, rinite, urticária, edema angioneurótico ou broncospasmo associados ao uso de ácido acetilsalicílico ou outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides.
-Doentes com antecedentes de rectite ou rectorragia (para as formulações rectais). -Doentes com alterações da coagulação
-Doentes com insuficiência renal grave, em caso de doses elevadas de ibuprofeno (> 1600 mg/dia)
-Doentes com insuficiência hepática -Terceiro trimestre de gravidez
-História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com AINE.
-Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada). -Insuficiência cardíaca grave.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A administração concomitante de Moment 200 com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, deve ser evitada.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secções 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares: Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que os doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardiaca congestiva ligeira a moderada deverão ser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios cliínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de ibuprofeno, em particular de doses elevadas (2400 mg diários) e durante longos períodos de tempo poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Em geral, os estudos epidemiológicos não sugerem que doses baixas de ibuprofeno (ex: 1200 mg diários) estejam associadas a um maior risco de enfarte do miocárdio

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença periférica, e/ou doença cerebrovascular
apenas devem ser tratados com ibuprofeno após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longa duração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Idosos: Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptiveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Moment 200, o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutãneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens.Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE, (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Moment 200 deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.
Em doentes asmáticos, o medicamento deve ser utilizado com precaução devendo consultar o médico antes da sua administração.

Devem ser tomadas precauções em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, ou com insuficiência cardíaca com predisposição para retenção hidrossalina, dado que o uso de AINE’s pode deteriorar a função renal.

Antes do início e durante a terapêutica com Moment 200 deverá ser feita uma avaliação regular da função renal. Em caso de deterioração o tratamento deverá ser interrompido. Sempre que for necessário um tratamento prolongado com Ibuprofeno, estes doentes deverão ser monitorizados regularmente, no que respeita , nomeadamente, às funções hepática e renal.

Moment 200 deverá ser usado com precaução em doentes com lúpus eritematoso sistémico ou outras doenças auto-imunes, por risco de meningite asséptica e/ou insuficiência renal.

A função hepática deverá ser cuidadosamente monitorizada em doentes tratados com Moment 200 que refiram sintomas compatíveis com lesão hepática (anorexia, náuseas, vómitos, icterícia) e/ou desenvolvam alterações da função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina, g-GT). Perante a presença de valores de transaminases, biblirrubina conjugada ou fosfatase alcalina superiores a 2x o valor superior do normal, o medicamento deverá ser suspenso de imediato e deve ser iniciada investigação para esclarecimento da situação. A reexposição ao ibuprofeno deve ser evitada.

Doentes que refiram alterações da visão durante o tratamento com Moment 200, deverão suspender a terapêutica e ser submetidos a exame oftalmológico.

Deve consultar o médico caso a dismenorreia se acompanhe de qualquer outra alteração não habitual.

O medicamento contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado para a auto-medicação da dor, durante mais de 7 dias nos adultos ou mais de 5 dias em crianças, excepto se prescrito pelo médico, pois uma dor intensa e prolongada pode requerer avaliação e tratamento médico.

A evidência científica de que os medicamentos que inibem a ciclooxigenase/síntese das prostaglandinas, pelo facto de afectarem a ovulação, possam diminuir a fertilidade feminina é limitada. Esta situação é reversível após interrupção do tratamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

É também aconselhável antes da administração do medicamento, recorrer ao conselho do médico, no caso de qualquer terapia concomitante.
Os AINEs podem diminuir a depuração renal do lítio com resultante aumento dos níveis plasmáticos e toxicidade. Caso se prescreva Moment 200 a um doente a fazer terapêutica com lítio, deverá ser feita uma monitorização apertada dos níveis de lítio.

A administração concomitante de Moment 200 e metotrexato pode aumentar o nível plasmático deste último e, consequentemente, os seus efeitos tóxicos.

Medicamentos contendo probenecida ou sulfimpirazona podem causar um atraso na excreção de Ibuprofeno, aumentando os seus níveis plasmáticos.

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistas da Angiotensina II (AAII): Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ibuprofeno em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

Corticosteróides: Aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Anti-coagulantes: Os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).

Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: Aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito anti-agregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido ás limitações destes dados e ás incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clinicas não é possivel concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração habitual de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1).

4.6 Gravidez e aleitamento

A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no inicio da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores da síntese das prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestre de gravidez, Moment 200 não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o Moment 200 for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestre de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a:
-Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar)
-Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a: -Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito anti-agregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas
-Inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Assim, a administração de Moment 200 está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Devido à ausência de estudos clínicos, não se recomenda a utilização de Moment 200 em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O emprego de Ibuprofeno não altera a capacidade de condução nem o manuseamento de outra maquinaria. Todavia deve ter-se precaução, no caso de pacientes cuja
actividade requer vigilância, dado que se verificaram casos de sonolência, vertigens ou depressões durante o tratamento com Ibuprofeno.
Em tratamentos únicos ou de curta duração, Moment 200 não interfere, em geral, com a condução de veículos nem com o uso de máquinas. Contudo, a ocorrência de determinados efeitos secundários (ver 4.8 – Efeitos Indesejáveis) pode condicionar limitações significativas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos secundários mais frequentemente associados à utilização de Ibuprofeno são náuseas, dor epigástrica, tonturas e eritema cutâneo, podendo atingir até 10% dos indivíduos medicados.

As reacções adversas abaixo descritas aparecem listadas por ordem decrescente de frequência:

Gastrointestinais: Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistema hepatobiliar: Elevações ligeiras e transitórias das transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e g-GT. Casos raros de hepatite aguda citolítica ou colestática grave, por vezes fatais.

Sistema Nervoso Central: Vertigem, cefaleias e nervosismo. Depressão, insónia, confusão, labilidade emocional, sonolência, meningite asséptica com febre e coma. Raramente foram descritos parestesias, alucinações e pseudotumor cerebral.

Pele e anexos: Eritema cutâneo de tipo maculopapular e prurido. Erupções vesiculo-bolhosas, urticária, eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, alopecia e acne. Raramente foram descritos casos de necrólise epidérmica tóxica (Sindrome de Lyell) e reacções de fotossensibilidade.

Órgãos dos sentidos: Acufenos, diminuição da acuidade auditiva e ambliopia (visão turva, escotomas e/ou alteração da visão cromática). Casos raros de conjuntivite, diplopia, neurite óptica e cataratas.

Sangue e sistema linfático: Neutropenia agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, trombocitopénia, eosinofilia, e diminuição da hemoglobina. Casos raros de epistaxis e menorragia.
Sistema endócrino/metabólico: Diminuição do apetite. Casos raros de ginecomastia, hipoglicémia e acidose.

Sistema Cardiovascular: Edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE. Edemas, retenção de fluidos. Insuficiência cardíaca congestiva (em doentes com função cardíaca marginal), hipertensão e palpitações. Casos raros de arritmia (taquicárdia ou bradicárdia sinusal). Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de diclofenac, particularmente em doses elevadas (2400 mg diários) e em tratamento de longa duração poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4).

Sistema Respiratório: Asma, pneumopatia a eosinófilos, broncospasmo.

Sistema urinário: Insuficiência renal (aguda ou crónica), diminuição da depuração da creatinina, azotémia, poliúria, disúria e hematúria. Casos raros de necrose papilar renal, nefropatia tubulo-intersticial aguda e sindrome nefrótico.

Outros: Anafilaxia, broncospasmo. Doença do soro, edema angioneurótico, vasculite de Henoch-Schonlein. Foram também descritos casos de estomatite ulcerosa, esofagite, pancreatite, rinite e febre.

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de intoxicação aguda com Ibuprofeno são, em larga medida, os correspondentes à exacerbação dos efeitos indesejáveis, nomeadamente, perturbações do SNC associadas a cefaleias, vertigens e perda de consciência, bem como dor abdominal, náuseas e vómitos. Posteriormente, poderá ocorrer hipotensão, depressão respiratória e cianose.

Em caso de sobredosagem acidental ou intencional deve proceder-se às medidas gerais comuns a outras intoxicações, tais como lavagem gástrica e administração de carvão activado (se a ingestão de ibuprofeno tiver ocorrido nos últimos 30 a 60 minutos) e utilizar as medidas de suporte consideradas adequadas em cada caso, correcção dos electrólitos hemáticos, etc. Não é conhecido um antídoto específico para o Ibuprofeno.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MOMENT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Grupo 9.1.3. Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido propiónico.

Código ATC: M01AE01
O ibuprofeno derivado fenilpropiónico, é um fármaco anti-inflamatório não esteróide (AINE) com acção analgésica do tipo não narcótica e antipirética, actuando presumivelmente por inibição da síntese das prostaglandinas. O ibuprofeno parece ter igualmente um efeito inibidor reversível sobre a agregação plaquetária. Algumas propriedades bioquímicas do ibuprofeno, nomeadamente, a inibição da síntese de histamina e libertação de serotonina, a inibição dos efeitos de bradicinina e a inibição do aumento da permeabilidade capilar, poderiam contribuir também para os seus efeitos clínicos.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após a administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto devido ás limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possivel retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Aproximadamente 80% da dose de ibuprofeno administrada por via oral é absorvida no tracto gastrointestinal. A concentração plasmática máxima é alcançada cerca de 1 a 2 horas após a administração de ibuprofeno comprimidos e 1 hora após a administração da suspensão oral. A ingestão concomitante com alimentos ou com antiácidos não altera significativamente a absorção.

A percentagem de ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 90 a 99%.

O fármaco é rapidamente metabolizado a nível hepático e eliminado pela urina, em que mais de 90% da dose administrada é eliminada nas 24 h seguintes, sob a forma de metabolitos ou de outros compostos conjugados, sendo a semi-vida plasmática de cerca de 2-4 horas.
A farmacocinética do ibuprofeno na criança não parece diferir da do adulto.

Os resultados dum ensaio de bioequivalência entre Moment solução oral a 20% e Moment comprimidos revestidos de 200 mg demonstraram a completa sobreposição dos valores dos parâmetros cinéticos das 2 formas farmacêuticas.

5.3 Dados de segurança pré-clinica

A toxicidade do Ibuprofeno em experiências em animais foi observada sob a forma de lesões e ulcerações do tracto gastrointestinal.

Experiências in vitro e in vivo não revelaram qualquer potencial mutagénico do ibuprofeno. Estudos de carcinogenicidade no rato e no ratinho não revelaram qualquer actividade carcinogénica. Estudos experimentais demonstraram que o ibuprofeno atravessa a placenta não existindo, contudo, qualquer evidência de actividade teratogénica. No rato, o ibuprofeno provocou inibição de implantação embrionária.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MOMENT
6.1 Lista dos excipientes
Amido de milho, Carboximetilamido sódico (tipo A), Povidona, Sílica coloidal anidra, Polietilenoglicol 6000, Carbonato de magnésio, Goma arábica, Hidroxipropilcelulose, Dióxido de titânio (E171), Talco, Sacarose

6.2. Incompatibilidades
Não foram observadas incompatibilidades físico-químicas com outros componentes.

6.3. Prazo de validade
4 anos
O prazo de validade refere-se ao medicamento correctamente conservado na embalagem original.

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters com alvéolos em material plástico e termossoldados c/folha de alumínio protegido internamente c/verniz, contendo 12 e 24 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
L. Lepori, Lda
R. João Chagas, n° 53- Piso 3 1495- – 764 Cruz Quebrada-Dafundo

8. NUMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3241189 – 12 comprimidos revestidos, 20 mg, blisters
N.° de registo: 3765880 – 24 comprimidos revestidos, 20 mg, blisters

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTPRIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 01/08/2000 Data da última renovação: 01/08/2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
25-11-2008

Categorias
Clonixina

CARACTERÍSTICAS DO Clonix bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Clonix

1.  DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Clonix, 300 mg, Cápsulas

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO CLONIX

Substância activa:                                                            mg/cápsula:

Clonixina                                                                         300 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.  FORMA FARMACÊUTICA DO CLONIX

Cápsulas

4.  INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO CLONIX

4.1.  Indicações terapêuticas

CLONIX está indicado no tratamento da dor ligeira a moderada de diversas etiologias, tais como:

reumatismos crónicos degenerativos;

algias neurológicas e neuromusculares;

periartrites, tendinites, tenossinovites e bursites;

dismenorreia;

cefaleias;

dor pós-operatória;

situações álgicas em geral.

4.2.  Posologia e modo de administração

Adultos

Para dores de intensidade moderada, a dose habitual é de 2 cápsulas de cada vez; para dores menos intensas 1 cápsula é, geralmente, suficiente.

As doses referidas poderão ser repetidas 4 a 6 horas depois, se necessário, contudo não é recomendado ultrapassar a dose de 6 cápsulas por dia, nem manter a terapêutica por períodos muito prolongados.

CLONIX não deve ser administrado a crianças. (ver secção 4.4)

CLONIX não deve ser administrado em doentes com disfunção renal ou hepática. (ver secção 4.4)

4.3.  Contra-Indicações

CLONIX está contra-indicado em doentes com:

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes; úlcera péptica activa.

CLONIX está igualmente contra-indicado em doentes pediátricos.

4.4.  Advertências e precauções especiais de utilização

A clonixina deve ser administrada a todos os doentes na menor dose eficaz e no menor período possível para o controlo dos sintomas.

Por precaução, o medicamento não deve ser administrado em doentes com lesões renais ou hepáticas evidentes.

Clonix contêm lactose, doentes com doenças hereditárias raras de intolerância galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento

4.5.  Interacções medicamentosas e outras

Não é recomendado o uso de CLONIX com:

Outros AINEs – aumento do risco de hemorragia gastrointestinal e ulceração da mucosa.

Anticoagulantes e antiagregantes orais (heparina e heparina de baixo peso molecular HBPM, ticlopidina e clopidogrel) – aumento do risco de hemorragia. Se a co-administração não puder ser evitada, deve ser efectuada uma monitorização rigorosa da hemostase. Sulfamidas hipoglicemiantes.

Utilizar com precaução CLONIX em associação com:

Diuréticos e lECAs – podem provocar Insuficiência Renal Aguda (IRA) em doentes desidratados, através da redução da taxa de filtração glomerular. O efeito anti-hipertensor destes fármacos pode também ser diminuído. Pentoxifilina – aumenta o risco de hemorragia.

Ciclosporina e tacrolimus – risco de efeitos nefrotóxicos, particularmente emidosos. Levofloxacina e outras quinolonas – possível aumento do risco de convulsões.

4.6.  Utilização em caso de gravidez e aleitamento

Por medida de precaução, o medicamento não deve ser administrado durante a gravidez e aleitamento.

4.7.  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável.

4.8.  Efeitos indesejáveis

Por vezes podem ocorrer náuseas, vómitos, bem como alterações do SNC tais como cefaleias, vertigens e tonturas.

Pode ocasionalmente ocorrer sensação de enfartamento ou de pirose que habitualmente desaparecem sem necessidade de suspender o tratamento.

4.9.  Sobredosagem

Em caso de dosagem excessiva acidental deve efectuar-se lavagem gástrica e estabelecer tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CLONIX

5.1.  Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.10 Analgésicos e antipiréticos. Código ATC: N02B.

A substância activa de CLONIX é a clonixina, um analgésico potente, com actividade semelhante à dos derivados narcóticos, e sem o inconveniente de determinar habituação. Exerce também actividade antipirética e anti-inflamatória e inibe a hiperpermeabilidade capilar.

Tal como seria de esperar neste tipo de medicamento, os estudos farmacológicos realizados em seres humanos mostraram interferência com a função plaquetária, no entanto, os efeitos eram menores do que os observados com o ácido acetilsalicílico. Desta forma, as complicações hemorrágicas são menos prováveis após a administração de clonixina do que após a administração de acido acetilsalicílico. A inibição da agregação plaquetária é dose dependente e envolve principalmente a agregação secundária.

Tendo em conta os estudos efectuados pode-se concluir que a clonixina não interfere com os anticoagulantes cumarínicos quando administrada concomitantemente.

O efeito analgésico de 600 mg de clonixina por via oral ou rectal é equivalente ao obtido com 12 mg de sulfato de morfina administrados por via parentérica.

5.2.  Propriedades farmacocinéticas

Dados extraídos de estudos em animais revelam que a clonixina administrada por via oral é rapidamente absorvida e distribuída, sendo metabolizada nas diversas espécies nos derivados 4-hidroxi, 5-hidroxi e 2-hidroximetil. A maior parte de uma dose oral de 25 mg/kg no rato e coelho era excretada na urina das 24 horas sob a forma livre, e o glucoronido por via biliar; na bílis do coelho a excreção atingia um máximo de 11 g/ml às 2 horas. Segundo estudos efectuados demonstrou-se que os padrões de excreção apresentavam 100 % de biodisponibilidade em ratos e macacos.

Em seres humanos, a clonixina é rapidamente absorvida e excretada, atingindo-se níveis plasmáticos máximos cerca de uma hora após a administração de uma dose de 500 mg; nestas condições, a semivida da clonixina na forma inalterada é cerca de 5 horas. A excreção é rápida e fundamentalmente urinária; nas 24 horas que se seguem à administração de uma dose única, 62% são recuperados na urina e menos de 1% nas fezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade da clonixina foi investigada no rato, coelho, cão e macaco.

O principal efeito tóxico observado após administração oral foi a ulceração gastrintestinal, que ocorria com as doses mais elevadas e que provavelmente estará relacionada com a capacidade de inibição da síntese ou libertação de prostaglandinas, a qual constitui o seu modo de acção.

Os macacos eram menos susceptíveis do que os ratos em relação à acção da clonixina sobre o aparelho gastrintestinal.

Observaram-se alterações renais em macacos, mas não em ratos; não era evidente se esta é uma diferença de espécies ou se o efeito era devido a doses mais elevadas utilizadas no macaco.

As perturbações gastrointestinais são efeitos laterais bem conhecidos de muitos agentes anti-inflamatórios não esteróides e os estudos mostraram que o potencial ulcerogénico da clonixina se assemelha favoravelmente com o de outros medicamentos similares.

A clonixina não revelou qualquer potencial teratogénico ou embriotóxico com as doses estudadas e foi considerada como sendo não teratogénica no ensaio de mutação inversa com Salmonella typhimurium.

Os dados farmacodinâmicos existentes mostram que a clonixina é um agente anti-inflamatório com propriedades analgésicas e antipiréticas. É um analgésico mais potente que a fenilbutazona e o ácido flufenâmico e foi particularmente eficaz num teste analgésico em que se aplicou um choque eléctrico às caudas dos macacos (normalmente só sensíveis aos analgésicos narcóticos).

Os parâmetros farmacocinéticos são semelhantes nas diversas espécies, o que sugere que a actividade e toxicidade da clonixina devem ser semelhantes em todas as espécies.

A clonixina não provoca tolerância.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CLONIX

6.1. Lista de excipientes

Lactose, avicel, estearato de magnésio e talco

Composição da cápsula: eritrosina (E127), azul patenteado V (E131), dióxido de titânio (E171), gelatina.

6.2.  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3.  Prazo de validade

5 anos.

6.4.  Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Manter fora do alcance e da vista das crianças.

6.5.  Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em PVC cobertos com folha de alumínio, contendo 10 ou 40 cápsulas, acondicionados em caixa exterior de cartolina. Cada embalagem contém 10 ou 40 cápsulas.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA,LDA. Estrada Consiglieri Pedroso – 69 – A Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena

8.  NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

40 cápsulas – registo n.° 9479519 10 capsulas – registo n.° 9479501

9.  DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

03-10-1978

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Medicamento Sujeito a Receita Médica

94795/8

Categorias
Etinilestradiol Levonorgestrel

CARACTERÍSTICAS DO Miranova bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Miranova

1. NOME DO MEDICAMENTO

Miranova, 0,02 mg + 0,1 mg, comprimido revestido

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MIRANOVA

Cada comprimido revestido contém 0,02 mg de etinilestradiol e 0,1 mg de levonorgestrel.

Excipientes:
Cada comprimido contém: Glicerol 0,137 mg Lactose mono-hidratada 35,19 mg Sacarose 19,374 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MIRANOVA

Comprimido revestido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MIRANOVA
4.1 Indicações terapêuticas
Contracepção.

4.2 Posologia e modo de administração
Como tomar Miranova
Os contraceptivos orais combinados, quando tomados correctamente, apresentam uma razão de falência de aproximadamente 1% por ano. A razão de falência pode aumentar quando os comprimidos são esquecidos ou tomados incorrectamente.

Os comprimidos devem ser tomados todos os dias à mesma hora, se necessário com um pouco de líquido, pela ordem indicada no blister. Diariamente deve tomar-se um comprimido durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo de 7 dias sem toma de comprimidos, durante o qual ocorre habitualmente
uma hemorragia de privação normalmente 2 a 3 dias após o último comprimido e poderá não terminar antes do início do novo blister.

Como iniciar Miranova

– Sem utilização prévia de um contraceptivo hormonal (no mês anterior)

A toma dos comprimidos deverá iniciar-se no 1° dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia). É possível iniciar nos dias 2-5, mas durante o primeiro ciclo recomenda-se a utilização de um método contraceptivo de barreira adicional para nos primeiros 7 dias de toma de comprimidos.

– Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)

A mulher deverá começar a tomar Miranova preferencialmente no dia seguinte à toma do último comprimido activo (o último comprimido que contém as substâncias activas) do seu COC anterior, mas no máximo no dia após o intervalo habitual sem comprimidos ou após o intervalo com comprimidos placebo do seu COC anterior. No caso de ter sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá começar a utilizar Miranova preferencialmente no dia da remoção, mas no máximo quando a aplicação seguinte deveria ter sido aplicada.

– Mudança de um contraceptivo só com progestagénio (mini-pílula, injecção, implante) ou de um sistema intra-uterino com progestagénio (SIU)

A mulher pode mudar em qualquer dia de uma mini-pílula (ou no dia da remoção de um implante ou SIU, ou, ainda, no caso dum injectável, quando deveria ser administrada a próxima injecção), mas recomenda-se em todos estes casos a utilização de um método contraceptivo de barreira adicional durante os primeiros 7 dias de toma de comprimidos.

– A seguir a um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher pode começar imediatamente a toma de Miranova. Se assim for, não necessita tomar medidas contraceptivas adicionais.
– A seguir a parto ou a um aborto ocorrido no segundo trimestre Para mulheres a amamentar, ver Secção 4.6.
As mulheres deverão ser aconselhadas a iniciar a toma entre o 21° e o 28° dia após o parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre de gravidez. Quando iniciado mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método adicional de barreira durante os primeiros 7 dias de toma de comprimidos. No entanto, se já tiver ocorrido
uma relação sexual, deverá excluir-se a hipótese de gravidez antes de iniciar a utilização de COC ou então a mulher deverá esperar pelo seu primeiro período menstrual.

O que fazer quando houver esquecimento dos comprimidos

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas, não há redução da protecção contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido logo que se lembre e deverão ser tomados os restantes comprimidos à hora habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a protecção contraceptiva poderá estar reduzida. Duas regras básicas deverão ser respeitadas quanto ao esquecimento dos comprimidos:
1. a ingestão dos comprimidos não deverá ser descontinuada por um período superior a 7 dias
2. para que haja um bloqueio adequado do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, é necessário que a toma dos comprimidos seja contínua durante 7 dias.

Assim, podem fazer-se as seguintes recomendações na prática diária:

– 1a semana

A utilizadora deverá tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os restantes comprimidos serão tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado um método de barreira como, por exemplo, o preservativo durante os 7 dias seguintes. Se tiver ocorrido uma relação sexual nos 7 dias anteriores, deverá considerar-se a possibilidade de uma gravidez. Quanto maior for o n.° de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo se estiver do intervalo normal sem toma de comprimidos, maior é o risco de uma gravidez.

– 2a semana

A utilizadora deverá tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os restantes comprimidos serão tomados à hora habitual. Se a toma dos comprimidos foi correcta nos 7 dias anteriores ao esquecimento, não haverá necessidade de precauções contraceptivas adicionais. No entanto, se não for esse o caso, ou se ela se esqueceu de mais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar precauções adicionais durante 7 dias.

– 3 a semana
O risco de redução de eficácia contraceptiva é iminente devido à proximidade com o intervalo dos 7 dias em que não há toma de comprimidos. No entanto, um ajustamento do esquema posológico pode prevenir a diminuição da protecção contraceptiva. Cumprindo uma das duas seguintes opções, não há necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais se houve uma toma correcta nos últimos 7 dias antes do esquecimento. Se não for esse o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir a primeira destas duas opções e utilizar também precauções suplementares nos próximos 7 dias.
1. A utilizadora deverá tomar o último comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os restantes comprimidos serão tomados à hora habitual. A embalagem seguinte deverá ser iniciada logo que a actual termine, isto é, sem intervalo entre as duas. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao fim da segunda embalagem, mas poderá surgir spotting ou hemorragia de disrupção nos dias de toma dos comprimidos.
2. A mulher poderá também ser aconselhada a descontinuar a toma dos comprimidos da embalagem actual. Ela deverá então fazer um intervalo sem toma de comprimidos até 7 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos, e posteriormente continuar com a embalagem seguinte.

Se a mulher tiver esquecido alguns comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragia de privação no primeiro intervalo habitual sem toma de comprimidos, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

O que fazer em caso de perturbações gastrointestinais

No caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção pode não ser completa e medidas contraceptivas adicionais devem ser utilizadas.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas após a toma dos comprimidos, aplica-se o aconselhamento sobre o esquecimento de comprimidos citado na Secção 4.2.. Se a mulher não quiser alterar o seu esquema posológico habitual, deverá tomar o(s) comprimido(s) adicional(is) de outra embalagem.

Como alterar ou atrasar um período menstrual

Para atrasar um período menstrual, a mulher deverá continuar com outra embalagem de Miranova sem intervalo. Este esquema poderá ser prolongado o tempo que ela desejar, até ao fim da segunda embalagem. Durante este esquema de toma, a mulher poderá apresentar hemorragia de disrupção ou spotting. A toma regular de Miranova deverá ser retomada após o habitual intervalo de 7 dias sem comprimidos.

Para alterar os seus períodos menstruais para outro dia da semana diferente daquele a que a mulher está acostumada como esquema habitual, ela pode ser aconselhada a
diminuir o número de dias do intervalo sem comprimidos que se aproxima, em tantos dias quantos quiser. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ter hemorragia de privação e irá apresentar hemorragia de disrupção e spotting com a utilização da segunda embalagem (tal como quando se atrasa um período menstrual).

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não deverão ser utilizados na presença de qualquer das situações abaixo indicadas. Se uma destas situações surgir pela primeira vez durante a utilização de COC, esta deverá ser imediatamente interrompida.
– Presença ou antecedentes de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos venosos ou arteriais (por ex. trombose venosa profunda, embolia pulmonar, enfarte do miocárdio) ou de um acidente vascular cerebral.
– Presença ou antecedentes de pródromos de uma trombose (por ex. acidente isquémico transitório, angina de peito).
– Antecedentes de enxaqueca com sintomas neurológicos focais.
– Diabetes mellitus com envolvimento vascular.
– A presença de factores de risco graves ou múltiplos de trombose venosa ou arterial pode também constituir uma contra-indicação (ver “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Pancreatite ou antecedentes associados com hipertrigliceridémia grave.
– Presença ou antecedentes de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal.
– Presença ou antecedentes de tumores do fígado (benignos ou malignos).
– Conhecimento ou suspeita de malignidades influenciadas por esteróides sexuais (por ex. dos órgãos genitais ou da mama).
– Hemorragia vaginal não diagnosticada.
– Conhecimento ou suspeita de gravidez.
– Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências
Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, deverão ponderar-se os benefícios da utilização de COC em relação aos possíveis riscos. Cada caso deve ser considerado individualmente e ser discutido com a mulher antes de ela decidir sobre o início da utilização do contraceptivo. No caso de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de alguma das seguintes situações ou factores de risco, a mulher deverá contactar o seu médico. Este decidirá então se a utilização de COC deverá ser descontinuada.

– Perturbações circulatórias
Estudos epidemiológicos têm sugerido uma associação entre a utilização de COCs e um risco aumentado de doenças trombóticas e tromboembólicas venosas e arteriais tais como enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Estas situações ocorrem raramente.

O tromboembolismo venoso (TEV), manifestando-se como trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar, pode ocorrer com a utilização de todos os COCs. O risco de tromboembolismo venoso é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um COC. A incidência aproximada de TEV em utilizadoras de contraceptivos orais com baixa dosagem em estrogénios (<0,05 mg etinilestradiol) é no máximo 4 por 10000 mulheres ano comparando com 0,5-3 por 10000 mulheres ano em não utilizadoras de contraceptivos orais. A incidência de TEV associado à gravidez é 6 por 10000 mulheres grávidas ano.

Muito raramente, foi referida a ocorrência de trombose noutros vasos sanguíneos, por ex., nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, renais, cerebrais ou da retina, em utilizadoras de COCs. Não existe qualquer consenso sobre a associação destes acontecimentos com a utilização de COCs.

Os sintomas de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos venosos ou arteriais ou de um acidente vascular cerebral podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas; dor súbita e forte no peito, com ou sem irradiação para o braço esquerdo; dispneia súbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual, forte, prolongada; perda súbita, parcial ou total, da visão; diplopia; articulação deficiente das palavras ou afasia; vertigem; colapso com ou sem convulsão focal; fraqueza ou parestesia muito marcada que afecta subitamente um lado ou uma parte do corpo; perturbações motoras; abdómen “agudo”.

O risco de acontecimentos trombóticos/tromboembólicos venosos ou arteriais ou de um acidente vascular cerebral aumenta com:
– idade;
– tabagismo (com tabagismo acentuado e com o aumento da idade, especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade);
– antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso ou arterial num irmão ou progenitor em idade relativamente jovem). Se se suspeitar duma predisposição hereditária, a mulher deverá recorrer a um especialista para a aconselhar antes de decidir sobre a utilização de qualquer COC;
– obesidade (índice da massa corporal superior a 30 kg/m2);
– dislipoproteinémia;
– hipertensão;
– enxaqueca;
– doença valvular cardíaca;
– fibrilhação auricular;
– imobilização prolongada, grande cirurgia, qualquer cirurgia dos membros inferiores ou traumatismo importante. Nestas situações é aconselhável descontinuar a utilização de COC (no caso de cirurgia electiva pelo menos 4 semanas antes) e não recomeçar até 2 semanas depois de completa remobilização.

Não existe qualquer consenso acerca do possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial no tromboembolismo venoso.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deve ser considerado (para informação sobre “Gravidez e aleitamento” ver Secção 4.6).

Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos circulatórios adversos incluem diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, doença inflamatória crónica do intestino (doença de Crohn ou colite ulcerosa) e anemia das células falciformes.

Um aumento da frequência ou da gravidade de enxaquecas durante a utilização de COCs (que pode ser um sinal prodrómico dum acontecimento vascular cerebral) pode ser uma razão para imediata descontinuação do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial incluem a resistência à Proteína C Activada (APC), hiperhomocisteinémia, deficiência de antitrombina-III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, anticorpos antifosfolipídicos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Na avaliação da relação risco/benefício, o médico deve ter em conta que o tratamento adequado de uma situação pode diminuir o risco associado de trombose e que o risco associado à gravidez é superior ao associado aos COCs de baixa dosagem (<0,05 mg etinilestradiol).

– Tumores

O factor de risco mais importante para o cancro no colo do útero é a infecção persistente por papiloma vírus humano (HPV). Alguns estudos epidemiológicos têm indicado que a utilização prolongada de COCs poderá contribuir adicionalmente para este risco aumentado, mas continua a ser controverso o facto desta extensão poder ser atribuída à interferência de outros efeitos, como por exemplo, rastreio do colo do útero e comportamento sexual, incluindo a utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos mostrou que existe um ligeiro risco relativo aumentado (RR=1,24) de diagnóstico de cancro da mama em mulheres utilizadoras actuais de COCs. Este risco adicional desaparece gradualmente no decurso de 10 anos depois da suspensão da utilização de COC. Uma vez que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número de diagnósticos
adicionais de cancro da mama nas utilizadoras actuais ou recentes de COC é pequeno comparativamente ao risco global de cancro da mama. Estes estudos não mostram uma relação causal. O padrão observado de risco aumentado poderá estar relacionado com um diagnóstico mais precoce de cancro da mama em utilizadoras de COCs, com os efeitos biológicos dos COCs ou com ambos. Os cancros da mama nas mulheres utilizadoras de COCs tendem a ser menos avançados clinicamente quando comparados com os cancros diagnosticados nas não utilizadoras.

Em casos raros, foram referidos tumores hepáticos benignos e, ainda mais raramente, tumores hepáticos malignos em utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm ocasionado hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Dever-se-á considerar a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial quando ocorrerem dor abdominal aguda, hepatomegália ou sinais de hemorragia intra-abdominal em mulheres que estejam a tomar COCs.

– Outras situações

Mulheres com hipertrigliceridémia ou com antecedentes familiares podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido reportados aumentos ligeiros de pressão arterial em muitas mulheres a tomar COCs, aumentos clinicamente importantes são raros. No entanto, se ocorrer hipertensão significativa sustentada clinicamente durante a utilização de um COC, então será prudente o médico suspender a utilização do COC e tratar a hipertensão. Quando considerado apropriado, a utilização do COC poderá ser retomada desde que se atinjam os valores normais da pressão arterial com uma terapêutica antihipertensiva.

Foi observada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações durante a utilização de COC e durante a gravidez, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfiria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome hemolítico urémico; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada com otosclerose.

Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogénios exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

As perturbações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer a descontinuação da utilização de COC até que os marcadores da função hepática voltem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que ocorreu primeiro durante uma gravidez ou uma utilização prévia de esteróides sexuais é um indicativo para a descontinuação de COCs.

Embora os COCs possam ter um efeito sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glucose, não existe evidência para a necessidade de alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizem COCs de baixa dosagem (contendo <0,05 mg etinilestradiol). No entanto, mulheres diabéticas deverão ser cuidadosamente vigiadas enquanto tomam COCs.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COC.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação ultravioleta enquanto tomam COCs.

Exame/consulta médica

Deverá ser realizada uma completa história clínica e um exame físico da mulher antes de se iniciar ou reinstituir a utilização de um COC, com base nas contra-indicações (Secção 4.3) e advertências (Secção 4.4), os quais deverão ser repetidos periodicamente. A avaliação médica periódica também é importante dado que as contra-indicações (por ex. um acidente isquémico transitório, etc) ou factores de risco (por ex. um antecedente familiar de trombose venosa ou arterial) podem surgir pela primeira vez durante a utilização de um COC. A frequência e natureza destas avaliações deverão ser baseadas em directrizes de prática estabelecidas e devem ser adaptadas a cada mulher, mas deverão incluir geralmente referências especiais à pressão arterial, mamas, órgãos abdominais e pélvicos, incluindo a citologia cervical.

As mulheres deverão ser informadas que contraceptivos orais não protegem contra as infecções por VIH (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Eficácia reduzida

A eficácia dos COCs pode estar reduzida com, por ex., o esquecimento de comprimidos (Secção 4.2), perturbações gastrointestinais (Secção 4.2) ou medicação concomitante (Secção 4.5).

Redução do controlo do ciclo

Com todos os COCs podem ocorrer hemorragias irregulares (spotting ou hemorragia de disrupção), particularmente nos primeiros meses de utilização. Portanto, a avaliação de qualquer hemorragia irregular só terá significado após um intervalo de adaptação de cerca de três ciclos.

Se persistirem as irregularidades menstruais ou ocorrerem após ciclos anteriores regulares, então deverão considerar-se causas não hormonais e serem tomadas medidas de diagnóstico adequadas de forma a excluir malignidade ou gravidez. Estas poderão incluir curetagem.
Em algumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante o intervalo sem toma de comprimidos. Se o COC tiver sido tomado de acordo com as orientações da Secção 4.2, é pouco provável que a mulher esteja grávida. No entanto, se o COC não tiver sido tomado de acordo com estas orientações antes da primeira falta de hemorragia de privação ou se ocorrerem duas faltas de hemorragia de privação, dever-se-á despistar uma gravidez, antes de continuar com a utilização de COC.

Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Este medicamento contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções

Interacções medicamentosas entre contraceptivos orais e outros medicamentos podem originar uma hemorragia de disrupção e/ou falha contraceptiva. As seguintes interacções têm sido reportadas na literatura.

Metabolismo hepático: Podem ocorrer interacções com substâncias que induzem as enzimas microssomais o que pode resultar numa depuração aumentada de hormonas sexuais (por ex. fenitoína, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, e possivelmente também oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofluvina e produtos contendo Erva de São João ou hipericão).

Também a protease VIH (por ex. ritonavir) e inibidores não-nucleósidos da transcriptase reversa (por ex. nevirapina), e combinações dos dois, têm sido reportados como afectando potencialmente o metabolismo hepático.

Interferência com a circulação enterohepática: Alguns relatórios clínicos sugerem que a circulação enterohepática dos estrogénios pode diminuir quando certos agentes antibióticos são utilizados, o que pode reduzir as concentrações de etinilestradiol (por ex. penicilinas, tetraciclinas).

As mulheres em tratamento com qualquer uma destas substâncias devem utilizar temporariamente um método de barreira em adição ao COC ou escolher outro método de contracepção. Com substâncias indutoras das enzimas microssomais, o método de barreira deve ser utilizado durante o tratamento com o medicamento concomitante e nos 28 dias seguintes à sua descontinuação. As mulheres em tratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofluvina) devem utilizar o método barreira nos 7 dias seguintes à descontinuação do tratamento. Se o período de utilização do método
barreira ultrapassar o fim dos comprimidos no blister de COC, o blister seguinte deve ser iniciado sem o habitual intervalo sem comprimidos.

Os contraceptivos orais podem afectar o metabolismo de outras substâncias. Deste modo, as concentrações no plasma e nos tecidos podem tanto ser aumentadas (por ex. ciclosporina) como diminuídas (por ex. lamotrigina).

Nota: A informação sobre prescrição de medicação concomitante deve ser avaliada para identificar possíveis interacções.

Análises laboratoriais

A utilização de esteróides contraceptivos pode influenciar os resultados de certos testes laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos do fígado, tiróide, função supra-renal e renal, níveis plasmáticos das proteínas (de transporte), como por ex. globulinas de ligação aos corticosteróides, fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetros de metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. As alterações geralmente mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

Miranova não está indicado durante a gravidez. Se durante a utilização de Miranova ocorrer uma gravidez, deve imediatamente interromper a sua toma. No entanto, estudos epidemiológicos alargados não revelaram um risco aumentado de defeitos em crianças recém-nascidas cujas mães tomaram COCs antes da gravidez, nem efeitos teratogénicos quando os COCs foram tomados inadvertidamente durante o início da gravidez.

O aleitamento pode ser influenciado por COCs dado que estes podem reduzir a quantidade de leite produzido e alterar a sua composição. Deste modo, não deve ser geralmente recomendada a utilização de COCs durante a amamentação. Quantidades reduzidas de esteróides contraceptivos e/ou dos seus metabolitos podem ser eliminadas no leite, mas não existem evidências de que estas quantidades possam afectar adversamente a saúde da criança.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis mais graves associados à utilização de COCs estão listados na Secção 4.4.

Outros efeitos indesejáveis que foram reportados em utilizadoras de COCs, mas para os quais a associação não foi confirmada ou refutada são:
Em mulheres com angioedema hereditário, o uso de estrogénios exógenos pode induzir ou exacerbar sintomas de angioedema.

4.9 Sobredosagem

Não foram reportados efeitos nocivos de sobredosagem. Os sintomas que podem ocorrer neste caso são: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragias vaginais ligeiras. Não existem antídotos e o tratamento deve ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MIRANOVA
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2 – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais, Estrogénios e Progestagénios. Anticoncepcionais
Código ATC: G03AA07

O efeito contraceptivo de COCs é baseado na interacção de vários factores, dos quais os mais importantes são a inibição da ovulação e as alterações do muco cervical. Além da protecção contraceptiva, os COCs possuem bastantes propriedades positivas que, conjuntamente com as propriedades negativas (ver Advertências e precauções especiais de utilização e Efeitos indesejáveis), podem ser úteis na decisão de escolha do método contraceptivo. O ciclo é mais regular e a menstruação é geralmente menos dolorosa e a hemorragia menor. Esta última pode resultar numa diminuição da ocorrência de deficiência em ferro. Para além do referido, há evidências de um risco reduzido de cancro do endométrio e cancro do ovário. Ainda, com os COCs de elevada dosagem (0,05 mg etinilestradiol), demonstrou-se uma redução da incidência de quistos ováricos, doença pélvica inflamatória, doença benigna da mama e gravidez ectópica. Ainda não foi confirmado se o mesmo se aplica aos COCs de baixa dosagem.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
Levonorgestrel
Absorção
O levonorgestrel é rápida e completamente absorvido quando administrado por via oral. Concentrações séricas de pico de de 2,3 ng/ml são atingidas cerca de 1,3 horas após ingestão única. O levonorgestrel fica quase completamente biodisponível após administração oral.

Distribuição
O levonorgestrel encontra-se ligado à albumina sérica e à Globulina de Ligação às Hormonas Sexuais (SHBG). Apenas 1,1% das concentrações séricas totais de substância estão presentes como esteróide livre, aproximadamente 65% encontram-se ligados especificamente à SHBG e cerca 34% encontram-se ligados não especificamente à albumina. O aumento da indução pelo etinilestradiol na SHBG influencia a proporção de levonorgestrel ligado às proteínas séricas, causando um aumento da fracção ligada à SHBG e uma diminuição da fracção ligada à albumina. O volume de distribuição aparente do levonorgestrel é 129 l.

Metabolismo
O levonorgestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas de metabolização de esteróides. A taxa de depuração sérica é aproximadamente 1,0 ml/min/kg.
Eliminação
Os níveis séricos de levonorgestrel decrescem em duas fases. A fase de eliminação final é caracterizada por uma semi-vida de aproximadamente 25 horas.

O levonorgestrel não é eliminado na forma inalterada. Os seus metabolitos são eliminados a uma razão urinária/biliar de cerca de 1:1. A semi-vida da eliminação de metabolito é de cerca de 1 dia.

Situações de estado estacionário
Após a administração diária, as concentrações séricas de levonorgestrel aumentam num factor de cerca de 3 vezes atingindo situações de estado estacionário durante a segunda metade de um ciclo de tratamento. A farmacocinética do levonorgestrel é influenciada pelos níveis séricos de SHBG, que estão 1,5 – 1,6 vezes aumentados quando co-administrado com etinilestradiol. No estado estacionário, a taxa de depuração e o volume de distribuição estão ligeiramente reduzidos a 0,7 ml/min/kg e a cerca de 100 l, respectivamente.

Etinilestradiol

Absorção
O etinilestradiol administrado oralmente é rápida e completamente absorvido. Concentrações séricas de pico de cerca de 50 pg/ml são alcançadas dentro de 1 – 2 horas. Durante a absorção e a primeira passagem pelo fígado, o etinilestradiol é extensivamente metabolizado, resultando numa biodisponibilidade média oral de cerca de 45% com uma grande variação interindividual de cerca de 20-65%.

Distribuição
O etinilestradiol encontra-se fortemente, mas não especificamente, ligado à albumina sérica (aproximadamente 98%), e induz um aumento nas concentrações séricas de SHBG. Um volume de distribuição aparente foi determinado como sendo cerca de 2,8 – 8,6 l/kg.

Metabolismo
O etinilestradiol está sujeito a conjugação pré-sistémica na mucosa do intestino delgado e no fígado. O etinilestradiol é primeiro metabolizado por hidroxilação aromática, mas uma vasta variedade de metabolitos hidroxilados e metilados são formados, e estes estão presentes como metabolitos livres e como conjugados com glucoronidos e sulfato. A taxa de depuração metabólica foi determinada como sendo 2,3 – 7 ml/min/kg.

Eliminação
Os níveis séricos de etinilestradiol decrescem em duas fases de eliminação caracterizadas por semi-vidas de cerca de 1 hora e 10 – 20 horas, respectivamente. Não há eliminação de substância inalterada, os metabolitos de etinilestradiol são eliminados numa razão urinária/biliar de 4:6. A semi-vida de eliminação de metabolito é de cerca de 1 dia.
Situações de estado estacionário
As concentrações séricas de etinilestradiol aumentam cerca de 2 vezes após administração oral diária de Miranova. De acordo com a semi-vida variável da fase de eliminação sérica final e a ingestão diária, os níveis séricos de etinilestradiol em estado estacionário são atingidos após cerca de 1 semana.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para os humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. No entanto, há que ter em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de certos tumores e tecidos hormonodependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MIRANOVA

6.1 Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada Amido de milho Amido pré-gelatinizado
Povidona 25000
Estearato de magnésio Sacarose
Povidona 700000 Polietilenoglicol 6000 Carbonato de cálcio Talco
Glicerol 85%
Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Dióxido de titânio (E171) Cera montanglicol

6.2 Incompatibilidades
Nenhuma.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem primária:
Os comprimidos revestidos de Miranova estão acondicionados em embalagem blister constituídas por uma película de tereftalato de polietileno e uma folha de alumínio termo-colável.

Embalagem secundária:
Bolsa termo-colável de folha de alumínio revestida de polietileno.
Cada blister contém 21 comprimidos revestidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bayer Portugal, S.A.
Rua da Quinta do Pinheiro, n.° 5
2794-003 Carnaxide

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 3182284 – 21 comprimidos, 0,02 mg + 0,1 mg, blisters constituídos por uma película de tereftalato de polietileno e uma folha de alumínio termo-colável.
N° de registo: 3182383 – (3 x 21) 63 comprimidos, 0,02 mg + 0,1 mg, blisters constituídos por uma película de tereftalato de polietileno e uma folha de alumínio termo-colável.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 15 de Junho de 2000
Data da última renovação: 21 de Outubro de 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
28-05-2008

Categorias
Ticlopidina

CARACTERÍSTICAS DO Ticlopidina Winthrop bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Ticlopidina Winthrop

1.Denominação do medicamento

TICLOPIDINA WINTHROP, 250 mg Comprimidos revestidos

2.Composição Qualitativa e Quantitativa Do TICLOPIDINA WINTHROP

Cloridrato de Ticlopidina (D.C.I.) 250 mg

Excipientes, ver secção 6.1

3.      Forma Farmacêutica Do TICLOPIDINA WINTHROP
Comprimidos revestidos.

4.      Informações Clínicas Do TICLOPIDINA WINTHROP

4.1.   Indicações terapêuticas Do TICLOPIDINA WINTHROP

–  Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em doentes que sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.

–  Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.

–  Prevenção e correcção das alterações da função plaquetária, induzidas pelos circuitos extracorporais:

  • cirurgia com circulação extracorporal.
  • hemodiálise crónica.

–              Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a relação benefício / risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é aconselhável.

4.2.     Posologia e modo de administração

Via oral.

– É recomendado tomar os comprimidos durante as refeições. Adultos:

A posologia habitual é de dois comprimidos por dia, a tomar durante as refeições. No caso de prevenção de oclusões subagudas após implante de STENT coronário, o tratamento pode ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com o ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças:

Não se encontra indicado. Utilização no idoso:

Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

4.3.     Contra-indicações

*  Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes,

*  Diátese hemorrágica,

*  Lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastroduodenal activa, ou acidente vascular cerebral hemorrágico em fase aguda,

*  Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia,

*  Antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina,

*  Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose,

*  Existência de alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica.

4.4.   Advertências e precauções especiais de utilização

4.4.1.  Advertências

Durante o tratamento com Ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves, incluindo neutropénia/agranulocitose e púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a partir deste período.

Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com Ticlopidina deve ser imediatamente interrompida assim que seja observada qualquer evidência de discrasia sanguínea.

Foram também referidos casos de insuficiência hepática e hepatite.

Reacções adversas hematológicas: Neutropénia:

A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das células precursoras mielóides. Após a suspensão de Ticlopidina a contagem de neutrófilos aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:

Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia. Púrpura trombocitopénica trombótica:

É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos: glóbulos vermelhos fragmentados), alterações neurológicas, incluindo déficit focal, convulsões ou coma, insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre.

Os sinais e sintomas podem ocorrer em qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais.

O tratamento atempado e adequado leva quase sempre à recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:

A terapêutica com Ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em duas semanas durante os três primeiros meses. Devido à semivida plasmática da Ticlopidina é necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.

Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da contagem de plaquetas), é necessário uma monitorização mais apertada e continuada até restabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica:

A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT. Outros sinais sugestivos de PTT são: astenia, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões. Os sinais sugestivos de hepatite são: icterícia, urina escura, fezes claras.

Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento ou hepatite. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial:

A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:

  • Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);
  • Hemoglobina;
  • Creatinina sérica.

Ocasionalmente pode ocorrer trombocitopénia associada à Ticlopidina, sendo necessário distingui-la da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem das plaquetas deve ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço sanguíneo é presuntiva de PTT.

O tratamento com Ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm3.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já sido observados desfechos fatais. (ver Efeitos Indesejáveis).

Estes efeitos graves podem estar associados a:

–  Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção inadequadas;

–  Administração concomitante de anticoagulantes ou outros antiagregantes plaquetários, tais como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de 1 mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA TICLOPIDINA, SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

4.4.2.  Precauções de utilização

A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes hemorrágicos.

O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, os anticoagulantes orais e outros antiagregantes plaquetários (ver 4.4 Contra-Indicações e 4.5 Advertências e Interacções Medicamentosas), contudo, em casos excepcionais de=administração concomitante, deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções Medicamentosas).

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível, suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia.

Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meios, isolados ou conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/kg de metilprednisolona I.V., renováveis; desmopressina 0,2 a 0,4 |jg/kg, e transfusão de plaquetas.

  • Sendo a ticlopidina extensivamente metabolizada pelo fígado, o fármaco deve ser empregue com precaução nos doentes com insuficiência hepática, devendo o tratamento ser suspenso nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) e deverá ser iniciada, de imediato, investigação para esclarecimento da situação (incluindo testes da função hepática). A reexposição à ticlopidina deverá ser evitada.

4.5.   Interacções medicamentosas e outras

Associações com aumento do risco hemorrágico:

AINEs:

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária conjugada ao efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS:

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

SALICILATOS (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico): Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária conjugada ao efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.. Na situação de existência de um implante STENT, ver 4.2 Posologia e Advertências e 4.4 Precauções Especiais de Utilização.

ANTICOAGULANTES ORAIS:

Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).

Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (INR).

HEPARINAS:

Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).

Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Associações Necessitando de Precaução de Utilização:

TEOFILINA:

Aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem (diminuição da depuração plasmática da teofilina).

Vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina: Se necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

DIGOXINA:

A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida (cerca de 15%) das taxas plasmáticas de digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

FENOBARBITAL:

Em voluntários saudáveis, os efeitos antiagregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados pela administração crónica de fenobarbital.

FENITOÍNA:

Foram notificados diversos casos de intoxicação por Fenitoína em doentes com terapêutica concomitante com Ticlopidina.

Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. No entanto as interacções das ligações da ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo.

Foram raramente reportados casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. A administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina, deve ser encarada com

precaução, sendo aconselhável, reavaliar as concentrações plasmáticas da fenitoína..

OUTRAS ASSOCIAÇÕES TERAPÊUTICAS:

No decurso de estudos clínicos a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta–bloqueantes, inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis, clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do Propranolol às proteínas plasmáticas.

Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina. Deverá portanto ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos de ciclosporina em caso de uma co-administração.

4.6.     Gravidez e aleitamento

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração da ticlopidina na grávida, nem na mulher a amamentar.

Estudos efectuados no rato fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite. Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou a amamentação.

4.7.     Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Não são conhecidos.

4.8.   Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mis frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e fatal. Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta critérios de frequência e gravidade.

1)              Efeitos gastrointestinais:

O tratamento com a ticlopidina pode causar perturbações gastrintestinais – náuseas,

anorexia, vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos

efeitos adversos notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e

transitórios, ocorrendo com maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso

mais frequente, verificado em 12,5% dos doentes dos ensaios clínicos.

Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica).

Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

2)              Efeitos dermatológicos e reacções de sensibilidade:

Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema do tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais comum.

Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do tratamento e, em média, ao 11.° dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em alguns dias.

Foram raramente reportados casos de eritema multiforme, síndroma de Stevens

Johnson e síndrome de Lyell.

3)             Hepáticos:

Foram notificados casos raros de hepatite (citolítica e colestática) durante os primeiros meses de tratamento. O desfecho é geralmente favorável após interrupção do tratamento. No entanto, foram referidos casos muito raros de desfecho fatal. Foram também notificados casos raros de colestase grave e necrose hepática.

4) Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa: reacções alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndroma lúpico, nefropatia de hipersensibilidade e pneumopatia alérgica. Foram referidos casos muito raros de febre isolada.

5) Alterações nos testes laboratoriais:

Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se, também aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da Alanina aminotransferase (em 3,1% dos doentes).

6)             Efeitos hematológicos:

Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.

A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave associado à ticlopidina, tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/ mm3) ocorreram em 0,8% dos doentes. A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois ensaios clínicos, controlados, multicêntricos (CATS e TASS).

4.9.   Sobredosagem

Com base em estudos efectuados no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar intolerância gastrintestinal grave.

Após uma sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo-se ainda proceder a uma lavagem gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte.

5.   Propriedades Farmacológicas Do TICLOPIDINA WINTHROP

5.1.   Propriedades farmacodinâmicas

Classificação Farmacoterapêutica :    4.3.1.4 Anticoagulantes e antitrombóticos. Antiagregantes plaquetários Código ATC: B01AC05

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária que provoca uma acção dose dependente sobre a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no entanto não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em circulação.

A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu mecanismo de acção.

O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mm de Hg, prolonga-se duas vezes mais comparativamente aos valores iniciais. O prolongamento do tempo de hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia bem como os outros testes da função plaquetária voltam a valores normais, no espaço de uma semana, para a maioria dos doentes.

O efeito antiagregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de ticlopidina a 250 mg, duas vezes ao dia. O efeito antiagregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8 dias após a toma de 250 mg, duas vezes ao dia.

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe entre 50 e 70% a agregação plaquetária induzida por ADP (2,5 umol/l). Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de vários ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo da ticlopidina e do ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke Study ou TASS), 3069 doentes que apresentavam antecedentes de acidente isquémico cerebral transitório ou um AVC menor foram incluídos e seguidos, pelo menos, durante 2 a 5 anos. Durante a duração do estudo a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou não) em 27% (p=0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano, quando o risco de AVC é o mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal) comparativamente ao ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Canadian American Ticlopidine Study ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral aterotrombótico foram tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco global de AVC em 34% (p=0,017) comparativamente ao placebo.

No decorrer do primeiro ano, o risco de ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo que comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Swedish Ticlopidine Multicentre Study ou STIMS) foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente.

A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6 anos.

A ticlopidina reduziu significativamente em 29% (p=0,015) a mortalidade global.

A incidência de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi diminuída

em 41% (p=0,007).

5.2.   Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral de uma dose única standard de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é praticamente completa. A administração de ticlopidina após as refeições aumenta a biodisponibilidade.

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são obtidas após 7 a 10 dias de terapêutica, com 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. A semivida de eliminação terminal média no estado de equilíbrio de ticlopidina é de cerca de 30 a 50 horas. Todavia, a inibição da agregação plaquetária não tem uma correspondência exacta com os níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina sofre uma extensa metabolização hepática. Após uma dose oral de ticlopidina marcada radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3.   Dados de segurança pré-clínica

Os estudos conduzidos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico. Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou fetotóxico da ticlopidina aquando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada durante a gravidez.

6.   Informações Farmacêuticas Do TICLOPIDINA WINTHROP

6.1.     Lista de excipientes

Celulose microcristalina 90 j (Avicel pH 101)

Polividona K 30

Ácido cítrico anidro

Amido de milho

Estearato de magnésio

Ácido esteárico

Opadry branco (metilhidroxipropil celulose, dióxido de titânio, PEG 8000)

6.2.     Incompatibilidades

Não são conhecidas.

6.3.     Prazo de validade

3 anos.

6.4.                                             Precauções especiais de conservação

Não guardar acima de 25°C.

Os comprimidos de Ticlopidina Winthrop devem ser conservados na sua embalagem de origem ao abrigo da humidade.

6.5.     Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/Alumínio.

Embalagens de 20 e 60 comprimidos revestidos.

6.6.     Instruções de utilização e de manipulação

Não se aplica.

7.   Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Winthrop Farmacêutica Portugal, Lda. PRT Empreendimento Lagoas Park – Edifício 7, 2° e 3° andar

2740-244 Porto Salvo

8.     Número de Autorização de Introdução no Mercado

9565309 – 20 comprimidos revestidos 250 mg 9565317 – 60 comprimidos revestidos 250 mg

9.     Data da Primeira Autorização / Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Data da AIM: 11 Maio 1983. Data da Revisão da AIM: 19 Setembro 2000

10. Data da Revisão (Parcial) do Texto

Fevereiro 2006.

Categorias
Levonorgestrel

CARACTERÍSTICAS DO NORLEVO bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NORLEVO

1 – DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Norlevo 0,750 mg comprimido

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NORLEVO

Cada comprimido contém 0,750 mg de Levonorgestrel. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO NORLEVO

Comprimido
Comprimido branco redondo sem gravação

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NORLEVO

4.1 – Indicações terapêuticas
Contracepção de emergência até 72 horas após uma relação sexual não protegida ou em caso de falha de um método contraceptivo.

4.2 – Posologia e modo de administração
Administrar por via oral.
O tratamento consiste na administração de dois comprimidos numa toma única. A
eficácia deste método de contracepção de emergência é tanto maior quanto mais rápida for a toma após uma relação sexual mal protegida ou não protegida. Sendo assim, os dois comprimidos devem ser tomados o mais cedo possível, de preferência nas 12 horas após a relação sexual mal protegida ou desprotegida até um máximo de 72 horas (3 dias).
NORLEVO pode ser administrado em qualquer momento durante o ciclo menstrual. Se ocorrer vómito dentro das três horas após a toma dos comprimidos, devem tomar-se imediatamente outros dois comprimidos.
Após a utilização de um contraceptivo de emergência, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo local (preservativo, espermicida, cone cervical) até ao aparecimento da menstruação seguinte.
A utilização de NORLEVO não impede a continuação da toma do seu contraceptivo hormonal regular.

4.3 – Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa levonorgestrel ou a qualquer dos excipientes.

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização
A contracepção de emergência é um método ocasional. Não deve em nenhuma ocasião substituir um método contraceptivo regular.
A contracepção de emergência não previne a ocorrência de uma gravidez em todas as situações, sobretudo se não houver certeza da data da relação sexual desprotegida. Em caso de dúvida, (atraso na menstruação em mais do que cinco dias ou ocorrência de hemorragia anormal no primeiro dia de aparecimento do período ou sintomas de gravidez) é indispensável fazer um teste da gravidez para confirmar a ausência de gravidez.
Se a mulher teve relações desprotegidas há mais de 72 horas no mesmo ciclo menstrual, é possível que já tenha ocorrido concepção. Em tal caso, o tratamento com Norlevo após a segunda relação sexual poderá ser ineficaz para prevenir uma gravidez.
Se a gravidez ocorrer após o tratamento com NORLEVO, deve-se considerar a possibilidade de uma gravidez ectópica. O risco absoluto de uma gravidez ectópica é provavelmente baixo, uma vez que o NORLEVO previne a ovulação e fertilização. A gravidez ectópica pode evoluir, independentemente da ocorrência de hemorragia uterina.
Por estes motivos, NorLevo não é recomendado em mulheres com risco de ocorrência de gravidez ectópica (história prévia de salpingite ou de gravidez ectópica).
NorLevo não é recomendado em mulheres com disfunção hepática grave. Síndromas de má absorção grave, tais como a doença de Crohn, podem diminuir a eficácia do NorLevo.
Após a toma de NorLevo, os fluxos menstruais são, habitualmente, de abundância normal e ocorrem na data prevista podendo, no entanto, aparecer alguns dias antes ou depois do esperado.
Recomenda-se uma consulta médica, a fim de se iniciar ou adaptar um método contraceptivo regular. No caso de tomar um contraceptivo regular e tiver recorrido ao NorLevo, se o fluxo menstrual não ocorrer durante a pausa de sete dias do contraceptivo regular, deverá fazer um teste da gravidez para confirmar a ausência de gravidez.
Não é aconselhável a administração repetida do NorLevo durante o mesmo ciclo menstrual pelo facto de contribuir para uma sobrecarga hormonal indesejável com possíveis perturbações graves no ciclo menstrual. Aconselha-se as mulheres que tomam repetidamente contraceptivos de emergência a escolherem um método contraceptivo regular de longa duração.
Este método não está indicado se já tiverem ocorrido relações sexuais desprotegidas neste mesmo ciclo menstrual.
A utilização de contraceptivos de emergência não substitui as precauções necessárias contra as doenças de transmissão sexual.
Este medicamento contém lactose. Não devem tomar este medicamento, doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção glucose-galactose

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Associações a ter em consideração:
O metabolismo do levonorgestrel é aumentado na utilização concomitante com medicamentos indutores enzimáticos hepáticos: anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, primidona, carbamazepina); rifabutina; rifampicina; griseofulvina, ritonavir, Hypericum perforatum (Hipericão). A eficácia de NorLevo pode ser diminuída em caso de administração concomitante com um destes medicamentos.

4.6 – Gravidez e aleitamento
Gravidez
Este medicamento não é indicado em caso de gravidez pré-existente (ver secção 5.3.), não podendo interrompê-la.
No caso deste método contraceptivo falhar e consequentemente se confirmar a ocorrência de gravidez, os resultados de diversos estudos epidemiológicos com progestinas indicam não haver ocorrência de malformações no feto. Desconhecem-se as consequências para a criança se forem administradas doses superiores a 1,5 mg de levonorgestrel.

Aleitamento
Levonorgestrel é excretado no leite materno. Por isso, recomenda-se que a mulher amamente imediatamente antes da toma dos comprimidos de NorLevo e evite amamentar durante pelo menos 6 horas.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não existem estudos publicados sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 – Efeitos indesejáveis
A tabela seguinte dá-nos a frequência de efeitos indesejáveis reportados no decorrer de dois Ensaios Clínicos.
Estes efeitos desaparecem normalmente no período de 48 horas após a toma do NorLevo . Tensão mamária, “spotting” e hemorragia irregular estão descritos numa percentagem não superior a 30% das mulheres e podem durar até ao período menstrual seguinte, o qual pode sofrer atraso.

Após a toma do Norlevo, foram reportados casos de reacções de hipersensibilidade cutânea.

4.9 – Sobredosagem

Não foram descritos efeitos adversos graves após a ingestão aguda de doses elevadas de contraceptivos orais. A sobredosagem pode causar náuseas e hemorragia de privação. Não existem antídotos específicos e o tratamento deve ser sintomático.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NORLEVO

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.3. Progestagénios Código ATC: G03AC03

5.1 – Propriedades farmacodinâmicas

O mecanismo de acção do Norlevo não está totalmente esclarecido. Nas doses utilizadas, o levonorgestrel poderá bloquear a ovulação prevenindo assim a fertilização caso a relação sexual tenha ocorrido na fase pré-ovulatória, quando a probabilidade da fertilização é maior. Poderá também evitar a implantação do ovo. No entanto, NorLevo não é eficaz, caso o processo de implantação do ovo já se tenha iniciado. Nos ensaios clínicos NorLevo demonstrou prevenir 85% das gravidezes esperadas. A eficácia parece diminuir com o tempo decorrido após a relação sexual mal protegida ou desprotegida (95% nas 24h; 85% 24-48h; 58% tomado entre as 48 e 72 horas). A eficácia após 72h não é conhecida.

No regime posológico recomendado, não se espera que o levonorgestrel induza alterações significativas nos factores de coagulação, nem no metabolismo dos lípidos e dos glúcidos.

5.2 – Propriedades farmacocinéticas

A biodisponibilidade oral do levonorgestrel é de aproximadamente100 %. No plasma, o levonorgestrel liga-se fortemente às globulinas de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Levonorgestrel é excretado por via renal (60-80%) e hepática (40­50%).

O tempo de semi-vida (t1/2) plasmática do NorLevo após administração oral de 1,5 mg é de aproximadamente 43 horas. A concentração plasmática máxima de levonorgestrel (aproximadamente 40 nmol/L) é atingida ao fim de 3 horas. Levonorgestrel é hidroxilado no fígado e os metabolitos são excretados sob a forma de glucuronidos conjugados.

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Os dados de segurança pré-clínica demonstraram não haver perigos especiais para os humanos, para além dos referidos nos restantes itens deste RCM. Experiências em animais, com Levonorgestrel em doses elevadas, revelaram virilização de fetos femininos.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NORLEVO
6.1 – Lista dos excipientes
– Lactose monohidratada
– Amido de milho
– Povidona,
– Sílica coloidal anidra,
– Estearato de magnésio.

6.2 – Incompatibilidades
Não aplicável

6.3 – Prazo de validade
3 anos

6.4 – Precauções especiais de conservação
Conservar o blister na embalagem, de modo a proteger da luz.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente
 Embalagem contendo 2 comprimidos acondicionados em blister de PVC / PE/ PVDC/ Alumínio.

6.6 – Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não existem requisitos especiais.

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
FARGIN Produtos Farmacêuticos, L.da Rua Tierno Galvan, Torre 3 – 13° 1070-274 LISBOA

8 – NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 2 comprimido: 3337789

9 – DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira Autorização de Introdução no mercado: 06-10-2000.
Data da Renovação da Autorização de Introdução no mercado: 19-04-2005.

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Janeiro de 2006.

Categorias
Ácido acetilsalicílico + Dipiridamol

Aggrenox bula do medicamento

Neste folheto:

1. O que é Aggrenox e para que é utilizado Aggrenox
2. Antes de tomar Aggrenox
3. Como tomar Aggrenox
4. Efeitos secundários Aggrenox possíveis
5. Como conservar Aggrenox
6. Outras Informações

Aggrenox 25 mg + 200 mg cápsulas de libertação prolongada Ácido acetilsalicílico + Dipiridamol

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.
– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1. O QUE É AGGRENOX E PARA QUE É UTILIZADO

Aggrenox pertence a um grupo de medicamentos conhecidos como antiagregantes plaquetares.

Aggrenox está indicado na redução do risco de ocorrência de acidente vascular cerebral em doentes com antecedentes de acidente isquémico transitório ou que sofreram um acidente vascular cerebral isquémico por trombose.

2. ANTES DE TOMAR AGGRENOX

Não tome Aggrenox
– Se tem hipersensibilidade às substâncias activas, a qualquer um dos excipientes ou a salicilatos;
– Se sofre de úlceras gástricas ou duodenais activas ou de doenças hemorrágicas;
– Se tem história de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteroides (AINE);
– Se sofre de doenças hereditárias raras em que possa existir incompatibilidade com qualquer excipiente do medicamento;
– Em doses superiores a 100 mg/dia durante o terceiro trimestre de gravidez.

Tome especial cuidado com Aggrenox
– Se tem risco aumentado para hemorragias, deve tomar Aggrenox com precaução; o seu médico deve seguir rigorosamente o seu tratamento para detectar quaisquer sinais de hemorragia;
– Se estiver a tomar outros medicamentos que possam aumentar o risco de hemorragia ou de úlcera, tais como agentes anti-agregantes plaquetários (ex. clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico), corticosteróides, anticoagulantes (ex. varfarina) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina, deve tomar Aggrenox com precaução. Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração deve interromper imediatamente o tratamento com Aggrenox. Por isso, se tiver manifestação de sintomas abdominais (ex.: dor, hemorragia digestiva), deve de imediato informar o seu médico.
– Não tome ácido acetilsalicílico para tratar eventuais cefaleias ou enxaquecas que possa sentir no início do tratamento com o Aggrenox;
– Se sofre de doença coronária grave, incluindo angina instável e enfarte de miocárdio recente, de estenose aórtica subvalvular ou instabilidade hemodinâmica (p.ex. insuficiência cardíaca descompensada), deve tomar Aggrenox com precaução, uma vez que, entre outras propriedades, o dipiridamol actua como vasodilatador;
– Se sofre de miastenia grave, o seu médico pode considerar necessário proceder a reajustamentos da terapêutica após efectuar alterações na posologia do dipiridamol (ver secção “Ao tomar Aggrenox com outros medicamentos”);
– Se sofre de asma, rinite alérgica, polipos nasais, queixas gástricas ou duodenais crónicas ou recorrentes, insuficiência renal ou hepática ou défice em glucose-6-fosfato desidrogenase, deve tomar Aggrenox com precaução, devido ao componente ácido acetilsalicílico;
– Se tem hipersensibilidade (alergia) a agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINE);
– Se toma concomitantemente outros medicamentos com AINE;
– Não deve administrar Aggrenox a crianças ou adolescentes com doenças febris ou infecções virais, com ou sem febre, devido ao risco de ocorrência de síndrome de Reye. O síndrome de Reye é uma doença que afecta o cérebro e o fígado e que, embora seja muito rara, pode ser fatal;
– Se sofre de doença inflamatória do intestino, como colite ulcerosa ou doença de Crohn.

Ao tomar Aggrenox com outros medicamentos

O efeito do tratamento pode ser influenciado se o Aggrenox for administrado concomitantemente com outros medicamentos para:
– a coagulação sanguínea (ex. varfarina, heparina, clopidogrel e ticlopidina),
– a rejeição de órgãos após transplante (ciclosporina, tacrolimus),
– a hipertensão arterial (ex. diuréticos, inibidores da ACE e antagonistas dos receptores da angiotensina II),
– a dor e inflamação (ex.: esteróides ou medicamentos anti-inflamatórios),
– a gota (ex. probenecide, sulfimpirazona),
– o cancro ou artrite reumatóide (metotrexato),
– a epilepsia e convulsões (ex. ácido valproico e fenitoína),
– a depressão (inibidores selectivos da recaptação da serotonina),
– as arritmias cardíacas (ex. adenosina),
– a miastenia grave (inibidores da colinesterase),
– a diabetes (hipoglicemiantes).

Antes de tomar Aggrenox informe o seu médico sobre os medicamentos que está a tomar. Se costuma tomar ácido acetilsalicílico regularmente deverá procurar aconselhamento médico antes de tomar qualquer outro medicamento (incluindo medicamentos não sujeitos a receita médica).

Ao tomar Aggrenox com alimentos e bebidas

Aggrenox pode ser tomado com ou sem alimentos.
O uso continuado de álcool pode aumentar os efeitos secundários gastrointestinais. Gravidez e aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar Aggrenox ou qualquer medicamento.

Se estiver grávida ou a tentar engravidar deve evitar tomar Aggrenox.

Caso esteja grávida ou a amamentar só deve tomar Aggrenox, mediante indicação do seu médico.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Não se encontram descritos quaisquer efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de Aggrenox

Este medicamento contém lactose mono-hidratada e sacarose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR AGGRENOX

Tomar Aggrenox sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
A posologia recomendada é de uma cápsula duas vezes por dia, habitualmente uma de manhã e uma à noite, com ou sem alimentos.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras sem mastigar, juntamente com um copo de água.

Posologia alternativa em caso de dores de cabeça intoleráveis: Se ocorrerem dores de cabeça intoleráveis no início do tratamento, a posologia poderá ser alterada para uma cápsula ao deitar e uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de manhã. As dores de cabeça tentem a diminuir à medida que o tratamento continua, por isso deve ser retomada a posologia habitual logo que possível, normalmente dentro de uma semana.
Aggrenox não é recomendado para crianças. Se tomar mais Aggrenox do que deveria Sintomas:
Dada a relação posológica entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico, é provável que a sobredosagem seja dominada pelos sinais e sintomas característicos da sobredosagem com dipiridamol. Dado o reduzido número de observações é limitada a experiência com sobredosagem por dipiridamol. São previsíveis sintomas tais como sensação de calor, afrontamentos, sudorese, agitação, sensação de fraqueza, tonturas e queixas anginosas. Poderá observar-se uma queda dos níveis tensionais e taquicardia. Os sinais e sintomas de sobredosagem aguda ligeira com ácido acetilsalicílico consistem em hiperventilação, zumbidos, náuseas, vómitos, perturbações da visão e audição, tonturas e estado confusional.
Tonturas e zumbidos podem constituir sintomas de sobredosagem, particularmente no
doente idoso.
Terapêutica:
Recomenda-se a utilização de uma terapêutica sintomática. Deverá considerar-se a realização de um procedimento de descontaminação gástrica. A administração de derivados da xantina (por ex: aminofilina) pode reverter os efeitos hemodinâmicos da sobredosagem por dipiridamol. Devido à sua ampla distribuíção tecidular e à sua eliminação predominantemente hepática, não é provável que o dipiridamol seja dialisável.
Caso se tenha esquecido de tomar Aggrenox
Não tome uma dose a dobrar para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Se parar de tomar Aggrenox
Consulte o seu médico antes de parar de tomar Aggrenox.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento fale com o seu médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS

Como todos os medicamentos, Aggrenox pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Os efeitos secundários mais frequentemente associados ao Aggrenox são de natureza gastrointestinal, podendo ocorrer mal-estar epigástrico, dor abdominal, vómitos, náuseas e diarreia; na maior parte dos casos, estes efeitos desaparecem ao longo do tratamento. Mais raramente podem também ocorrer úlceras gástricas ou duodenais, hemorragia gastrointestinal e gastrite erosiva. Com a toma de Aggrenox podem também ocorrer:
– reacções de hipersensibilidade (alergia), tais como erupção cutânea, urticária, broncospasmo e angioedema;
– dores musculares;
– anemia e redução do número de plaquetas no sangue;
– tonturas e dores de cabeça, incluindo as do tipo enxaqueca, que ocorrem principalmente no início do tratamento;
– hipotensão, desmaio, afrontamentos, taquicardia e agravamento dos sintomas da doença arterial coronária;
– hemorragia intracraniana, hemorragia ocular, hemorragia nasal e hemorragias cutâneas, tais como contusão, equimose e hematoma; Aggrenox pode induzir o prolongamento do tempo de hemorragia, podendo prolongar uma hemorragia no decorrer ou após uma intervenção cirúrgica.

Adicionalmente, existem ainda efeitos secundários que, embora não tenham sido detectados, até à data, com a toma de Aggrenox, podem estar associados às substâncias ácido acetilsalicílico e dipiridamol. Entres estes efeitos estão os seguintes:
– anomalias na coagulação sanguínea;
– reacções anafilácticas, que são reacções alérgicas graves, especialmente em doentes com asma;
– hipoglicemia (especialmente em crianças), hiperglicemia, sede, desidratação, hipercaliémia, acidose metabólica e alcalose respiratória;
– confusão, agitação, edema cerebral, letargia e convulsões;
– alterações da audição;
– arritmias;
– alterações respiratórias, como dificuldade em respirar ou respiração acelerada, hemorragia gengival, edema laríngeo e edema pulmonar;
– doenças gastrointestinais e hepatobiliares, nomeadamente, fezes de cor escura, vómito de sangue, pancreatite, hepatite e síndroma de Reye;
– eritema exsudativo multiforme (uma reacção cutânea grave);
– rabdomiólise (uma doença muscular);
– deterioração da função renal;
– gravidez ou parto prolongados, hemorragias antes ou após o parto, bebés pequenos para a idade gestacional e morte fetal;
– febre e hipotermia;

Com a toma de anti-inflamatórios não esteróides, como é o caso do ácido acetilsalicílico, podem ainda ocorrer flatulência, obstipação, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR AGGRENOX

Conservar a uma temperatura inferior a 25°C.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não utilize Aggrenox após o prazo de validade impresso no rótulo e embalagem exterior, a seguir a Val.. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Aggrenox
– As substâncias activas são Dipiridamol e Ácido acetilsalicílico. Cada cápsula de libertação prolongada contém 200 mg de Dipiridamol e 25 mg de Ácido acetilsalicílico.
– Os outros componentes são: lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal anidra, estearato de alumínio TH 34, água purificada, sacarose, goma arábica, dióxido de titânio (E171), talco, ácido tartárico, povidona, eudragit S100, ftalato de hipromelose, hipromelose, triacetina, dimeticone 350, ácido esteárico e gelatina (cápsula).
Qual o aspecto de Aggrenox e conteúdo da embalagem Cápsulas de libertação prolongada.
Aggrenox apresenta-se em embalagens de 20, 30, 50 e 60 cápsulas de libertação prolongada.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Unilfarma, Lda Avenida de Pádua, 11 1800-294 Lisboa Portugal

Fabricante

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse, 65 D-88397 Biberach an der Riss Alemanha

Este folheto foi aprovado pela última vez em:25-03-2009

Categorias
Cetorolac

CARACTERÍSTICAS DO TORADOL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
TORADOL

1. NOME DO MEDICAMENTO
Toradol 10 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO TORADOL

Cada comprimido revestido contém 10 mg de cetorolac de trometamina.

Excipiente(s): Lactose – 69 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO TORADOL
Comprimidos revestidos.
Comprimido redondo, biconvexo, branco ou branco-creme, com a gravação “KET 10” numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO TORADOL

4.1 Indicações terapêuticas

Toradol está indicado no tratamento a curto-prazo da dor aguda, de intensidade moderada a grave, que necessita de analgesia do tipo opiáceo. Não está indicado em situações de dor crónica. O tratamento deverá ser iniciado apenas em meio hospitalar. A duração máxima do tratamento é de 7 dias.

4.2 Posologia e modo de administração

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).

Duração do tratamento
Toradol comprimidos está recomendado em adultos apenas para utilização no curto prazo, até um máximo de 7 dias, não estando indicado na utilização prolongada. Toradol comprimidos pode ser administrado em dose única ou em doses múltiplas segundo um regime posológico regular ou de acordo com o necessário no intervalo posológico.
Toradol comprimidos não está indicado em crianças com menos de 16 anos de idade. Apenas está indicada em crianças dos 2 aos 16 anos de idade a utilização da forma injectável, em dose única i.m. ou i.v., seguida, se necessário, de bólus i.v. múltiplos.

Posologia
Toma em dose única: 1 dose de 10 mg.
Toma em doses múltiplas: a dose oral recomendada é de 10 mg com intervalos de 4-6 horas, consoante a necessidade. A dose diária máxima não deve ultrapassar 40 mg.

Instruções posológicas especiais

Transição de Toradol solução injectável para Toradol comprimidos: No dia em que os doentes a receber Toradol solução injectável passam a receber Toradol comprimidos, a dose diária total de todas as formas de Toradol não deve exceder 120 mg nos doentes com idade < 65 anos nem 60 mg nos doentes com idade 3 65 anos ou com insuficiência renal. A dose máxima diária de Toradol comprimidos não deve ultrapassar 40 mg no dia da transição da forma injectável para a forma oral.

Doentes idosos (com idade3 65 anos): o cetorolac trometamina pode ser eliminado mais lentamente nos idosos que são mais sensíveis aos efeitos adversos dos AINE, pelo que é necessário um cuidado especial e uma diminuição das doses quando se tratam idosos.

Doentes com insuficiência renal: o cetorolac e os seus metabolitos têm uma eliminação essencialmente renal, o que em doentes com reduzida depuração da creatinina pode resultar na diminuição da depuração plasmática do fármaco. Toradol está contra-indicado na insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 mmol/l). Toradol deve ser utilizado com precaução nos doentes com menor grau de insuficiência renal (creatinina sérica 170 – 442 mmol/l). Estes doentes devem receber uma dose menor de Toradol e a sua função renal deve ser cuidadosamente monitorizada. Recomenda-se a redução da dose diária para metade.

4.3 Contra-indicações

Úlcera péptica activa ou história de hemorragia gastrointestinal, ulceração ou perfuração.

Insuficiência cardíaca grave.

Insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 mmol/l), situações de risco de insuficiência renal devido a depleção de volume ou desidratação.

Durante a gravidez, parto, trabalho de parto e período de amamentação.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes de Toradol, hipersensibilidade a outros AINE; contra-indicado em doentes nos quais o ácido acetilsalicílico ou outros inibidores da síntese das prostaglandinas induzem o aparecimento de reacções alérgicas – nestes doentes observaram-se reacções graves do tipo anafiláctico.

Como analgésico profiláctico antes de cirurgia por inibir a agregação plaquetária e durante uma intervenção cirúrgica por aumentar o risco de hemorragia.

Toradol inibe a função plaquetária, pelo que está contra-indicado em doentes com suspeita ou confirmação de hemorragia vascular cerebral, doentes submetidos a operações com elevado risco hemorrágico ou hemostase incompleta, diátese hemorrágica e ainda em doentes com elevado risco hemorrágico, incluindo doentes com alterações da coagulação e doentes heparinizados.

Crianças com menos de 16 anos de idade.

Indivíduos com história clínica de angioedema, reactividade broncospástica (por ex. asma) e pólipos nasais.
Tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico ou outros AINE. Associação de Toradol e pentoxifilina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A administração concomitante de Toradol com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, está contra-indicada (ver secção 4.3).

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal
Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

A evidência epidemiológica sugere que o cetorolac pode estar associado a um elevado risco de toxicidade gastrointestinal grave, comparativamente com outros AINE, especialmente quando administrado fora das indicações aprovadas e/ou por longos períodos de tempo (ver secções 4.1, 4.2 e 4.3).
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a
ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5). Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Toradol, o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Efeitos renais
Tal como acontece com outros AINE, Toradol deverá ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal ou com história clínica de doença renal, uma vez que este é um potente inibidor da síntese das prostaglandinas. Tendo sido observada toxicidade renal com Toradol e outros AINE, recomenda-se precaução na utilização de Toradol em doentes com patologias que originam redução do volume sanguíneo e/ou do fluxo sanguíneo renal, pois nestas situações as prostaglandinas renais têm um papel de suporte na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes, a administração de Toradol ou outros AINE pode reduzir em função da dose a síntese das prostaglandinas renais e precipitar uma descompensação ou insuficiência renal. Os doentes com risco acrescido para esta reacção são os portadores de insuficiência renal, hipovolemia, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, doentes em terapêutica com diuréticos e indivíduos idosos (ver secção 4.3). Após descontinuação de Toradol ou de outro anti-inflamatório não-esteróide, consegue-se normalmente recuperar o estado anterior ao tratamento.

Recomenda-se precaução de utilização em insuficientes hepáticos.

Reacções anafilácticas (anafilactóides)
Reacções anafilácticas (anafilactóides) (anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo e angioedema, entre outras) podem ocorrer em doentes com ou sem história clínica de hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico, a outros AINE ou ao Toradol.

Efeitos hematológicos
Toradol inibe a agregação plaquetária, diminui a concentração de tromboxano e prolonga o tempo de hemorragia. Ao contrário dos efeitos prolongados do ácido acetilsalicílico, o efeito inibidor da função plaquetária desaparece ao fim de 24-48 horas após descontinuação do Toradol.
A utilização de Toradol deve ser feita com especial precaução e monitorização cuidadosa em doentes com alterações da coagulação. Embora os estudos clínicos não indiquem a existência de uma interacção significativa entre Toradol e a varfarina ou a heparina, a utilização concomitante de Toradol e terapêuticas que afectam a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulantes (varfarina), doses baixas profiláticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode estar associada a um maior risco hemorrágico. A administração de Toradol deverá ser feita com muita precaução e monitorização rigorosa destes doentes (ver secção 4.5).

Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Precauções relativas a fertilidade
O uso de Toradol, à semelhança de qualquer fármaco inibidor da síntese da ciclo-oxigenase/prostaglandinas, pode ser prejudicial à fertilidade e não é recomendado em mulheres que pretendam engravidar.
Deve considerar-se a suspensão do Toradol em mulheres com dificuldade em engravidar ou em investigação de infertilidade.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares
Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que a administração de Toradol em doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deve ser feita com precaução devendo estes doentes ser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Não existem dados suficientes para eliminar o risco de ocorrência destes efeitos aquando da utilização de cetorolac.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com cetorolac após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Aconselha-se precaução quando Toradol for administrado concomitantemente com probenecide, uma vez que foram relatadas alterações farmacocinéticas do cetorolac com esta combinação.
Aconselha-se precaução quando Toradol e metotrexato forem administrados concomitantemente, uma vez que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, podendo, assim, aumentar a sua toxicidade.

Toradol contém 69 mg de lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Toradol deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões das mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Em doentes a receber simultaneamente ácido acetilsalicílico ou outros AINE, o risco de efeitos adversos graves relacionados com os AINE pode ser mais elevado (ver secção 4.3).

Quando Toradol e pentoxifilina são administrados concomitantemente, verifica-se um aumento da tendência para hemorragia.

Foi relatada uma diminuição da depuração plasmática e do volume de distribuição do cetorolac, um aumento das concentrações plasmáticas e da semi-vida do cetorolac quando Toradol e probenecide foram administrados concomitantemente.

Foi relatado que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, aumentando possivelmente a sua toxicidade.

Observou-se inibição da depuração renal e um aumento da concentração plasmática de lítio com alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas. Foram relatados alguns casos de aumento da concentração plasmática de lítio durante a terapêutica com Toradol.

O cetorolac trometamina não altera a ligação da digoxina às proteínas. Em concentrações terapêuticas de salicilato (300 mg/ml), a ligação do cetorolac in vitro foi reduzida em 99,2-97,5 %, representando um aumento potencial para o dobro das concentrações plasmáticas de cetorolac livre. Em concentrações terapêuticas, a
digoxina, varfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, acetaminofeno, fenitoína e tolbutamida não alteraram a ligação do cetorolac de trometamina às proteínas.

Anticoagulantes: os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).
Embora os estudos não indiquem uma interacção significativa entre Toradol e varfarina ou heparina, a utilização concomitante de Toradol e terapêuticas que afectam a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulante (varfarina), doses baixas profilácticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode ser associada a um maior risco de hemorragia.

Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e antagonistas da angiotensina II (AAII): os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar cetorolac de trometamina em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente desde então.

Toradol reduz a necessidade de recurso a terapêutica concomitante com analgésicos opiáceos para o alívio da dor pós-operatória.

A administração de Toradol comprimidos após uma refeição com elevado teor em gordura reduziu o pico das concentrações de cetorolac e o tempo para o pico em cerca de 1 hora.
Os antiácidos não afectaram o grau de absorção. Abuso/dependência
Toradol é destituído de potencial para criar dependência. Não se observaram sintomas de privação após a descontinuação brusca do tratamento com Toradol.

4.6 Gravidez e aleitamento

Toradol está contra-indicado durante o parto e trabalho de parto, uma vez que o seu efeito inibidor da síntese das prostaglandinas pode prejudicar a circulação fetal e inibir as contracções uterinas, o que aumentaria o risco de hemorragia uterina O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Também foi detectado em baixas concentrações no leite humano (ver secção 4.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Alguns doentes podem apresentar sonolência, tonturas, vertigens, insónias ou depressão com a utilização de Toradol. Se os doentes apresentarem estes efeitos indesejáveis ou efeitos análogos, recomenda-se precaução na realização de tarefas que requeiram um estado de vigília.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistemas nervoso central/músculo-esquelético: sonhos anómalos, pensamentos anómalos, ansiedade, meningite asséptica, convulsões, depressão, tonturas, sonolência, secura de boca, euforia, sede excessiva, alucinações, cefaleias, hipercinesia, incapacidade de concentração, insónia, mialgia, nervosismo, parestesia, reacções do tipo psicótico, vertigens.

Sistema urinário:
Insuficiência renal aguda, dor lombar (com ou sem hematúria ou urémia), síndroma urémico- hemolítico, hipercalemia, hiponatremia, aumento da frequência urinária, retenção urinária, nefrite intersticial, síndroma nefrótico, oliguria, aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina.

Tal como acontece com outros fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas, a administração de uma dose de Toradol pode ser seguida de sinais indicativos de insuficiência renal, nomeadamente elevação dos níveis de creatinina e de potássio.

Afecções cardíacas: palpitações, bradicardia.

Afecções vasculares: hipotensão, hematoma, afrontamento, palidez, hemorragia de ferida pós-operatória.
Edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4).

Sistema respiratório: asma, dispneia, edema pulmonar.

Hepato-biliares: alteração das provas de função hepática, hepatite, icterícia colestática, insuficiência hepática.

Pele: dermatite exfoliativa, erupção cutânea maculopapulosa, prurido, urticária, púrpura, angioedema, sudação. Reacções bolhosas incluindo síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (muito raro).

Reacções de hipersensibilidade: anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo, reacções anafilactóides. As reacções anafilactóides e a anafilaxia podem ser fatais.

Hematológicas: púrpura, trombocitopenia, epistaxis, hematomas, hemorragia pós-operatória das incisões, aumento do tempo de hemorragia.

Órgãos dos sentidos: alteração do gosto, alteração da visão, zumbidos, perda de audição.
Outros: astenia, aumento do peso, febre. 4.9 Sobredosagem
Sobredoses únicas de Toradol foram associadas a dor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilação, úlceras pépticas e/ou gastrite erosiva e insuficiência renal que desapareceram após descontinuação do tratamento. A diálise não elimina de forma significativa o cetorolac do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO TORADOL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.1.2. Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido acético.
Código ATC: M01A B15
Toradol é um analgésico potente da classe dos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), dotado de propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Toradol inibe o sistema enzimático das ciclo-oxigenases e, portanto, a síntese das prostaglandinas. Toradol é uma mistura racémica dos enantiómeros [-]S e [+]R, tendo a forma S actividade analgésica. Toradol não tem efeitos significativos no SNC no animal nem possui propriedades sedativas ou ansiolíticas.
Toradol não é um opiáceo nem tem efeitos conhecidos nos receptores opiáceos a nível central. Toradol não tem efeitos intrínsecos na respiração e não intensifica a depressão respiratória nem a sedação relacionada com os opiáceos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
O cetorolac trometamina é rápida e completamente absorvido após administração oral em voluntários adultos jovens saudáveis, sendo as concentrações plasmáticas máximas médias de 0,7 – 1,1 mg/ml que se atingem, em média, 44 minutos após uma dose única de 10 mg, em indivíduos em jejum.

Distribuição
A farmacocinética do cetorolac de trometamina é linear após doses únicas ou múltiplas por via i.v., i.m. ou oral em voluntários adultos jovens saudáveis. A ligação às proteínas plasmáticas é independente da concentração. Uma vez que o cetorolac é um fármaco muito potente e se encontra no plasma em baixas concentrações, não é esperado que desloque significativamente outros fármacos ligados às proteínas.

Em circulação no plasma encontra-se essencialmente cetorolac (96 %) e p-hidroxicetorolac, que é farmacologicamente inactivo.

O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Cetorolac foi detectado no leite humano em concentrações baixas.

Metabolismo
O cetorolac é metabolizado em grande parte no fígado. A principal via metabólica do cetorolac no homem é a conjugação com o ácido glucurónico. A p-hidroxilação é uma via secundária.

Eliminação
A principal via de eliminação do cetorolac e dos seus metabolitos é renal. Cerca de 92 % de uma dose detecta-se na urina, sendo aproximadamente 40 % metabolitos e 60 % cetorolac inalterado. Cerca de 6 % de uma dose excreta-se nas fezes. A semi-vida plasmática terminal é cerca de 5,3 horas, variando entre 2,4 – 9,2 horas e a depuração plasmática total média cerca de 0,023 l/h/kg em indivíduos jovens saudáveis.

Farmacocinética em populações especiais
Idosos (com idade 3 65 anos):
A semi-vida plasmática terminal do cetorolac é mais longa nos idosos do que nos voluntários jovens saudáveis, atingindo em média 7 horas e variando entre 4,3-8,6 horas. A depuração plasmática total pode ser menor comparativamente aos voluntários jovens saudáveis, sendo em média de 0,019 l/h/kg.

Insuficiência renal:
A eliminação do cetorolac encontra-se diminuída nos doentes com insuficiência renal, tal como é reflectido pela semi-vida plasmática mais longa e pela depuração plasmática total mais reduzida relativamente aos indivíduos jovens saudáveis. A taxa de eliminação do cetorolac diminui proporcionalmente com o grau de insuficiência renal, excepto em doentes com insuficiência renal grave, nos quais a depuração plasmática é superior ao valor estimado com base unicamente no grau de insuficiência renal.

Insuficiência hepática:
Os doentes com insuficiência hepática não revelam alterações farmacocinéticas do cetorolac com importância clínica, apesar de existir prolongamento significativo do Tmáx e da semi-vida da fase terminal comparativamente aos voluntários jovens saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os ensaios com doses materno-tóxicas de cetorolac trometamina no rato e no coelho não apresentaram indícios de teratogenicidade. Observou-se prolongamento do período de gestação e/ou atraso do parto no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO TORADOL

6.1. Lista dos excipientes

Lactose
Celulose microcristalina Estearato de magnésio

Revestimento:
Dióxido de titânio (E171)
Hidroxipropilmetilcelulose
Macrogol

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 20 ou 60 comprimidos acondicionados em blister de alumínio/alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Farmacêutica Química, Lda. Estrada Nacional 249 – 1 2720-413 Amadora

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2146595 – 20 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de alumínio/alumínio
N.° de registo: 2146694 – 60 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de alumínio/alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 06 Outubro 1992 Data da última renovação:21 Novembro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-11-2008