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Paroxetina

Seroxat 20 mg Comprimidos bula do medicamento

Neste folheto:

1.O que é SEROXAT e para que é utilizado
2.Antes de tomar SEROXAT
3.Como tomar SEROXAT
4.Efeitos secundários SEROXAT
5.Conservação de SEROXAT
6.Outras informações

SEROXAT 20 mg

Comprimidos revestidos por película

Paroxetina (sob a forma de cloridrato hemi-hidratado)

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. Este folheto contém informações importantes sobre este medicamento. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1.O QUE É SEROXAT E PARA QUE É UTILIZADO

SEROXAT é utilizado no tratamento de adultos com depressão e/ou perturbações de ansiedade. SEROXAT é utilizado no tratamento das seguintes perturbações de ansiedade: perturbação obsessivo-compulsiva (pensamentos repetidos e obsessivos com comportamento incontrolável), perturbação de pânico (ataques de pânico, incluindo aqueles causados por agorafobia, que se refere ao medo de espaços abertos), perturbação de ansiedade social (medo ou fuga de situações sociais), perturbação pós stress traumático (ansiedade causada por um acontecimento traumático) e perturbação de ansiedade generalizada (sentir-se geralmente muito ansioso ou nervoso).

SEROXAT pertencente ao grupo dos medicamentos denominados SSRIs (inibidores selectivos da recaptação de serotonina). Todas as pessoas têm no seu cérebro uma substância denominada serotonina. As pessoas deprimidas ou ansiosas têm níveis mais baixos de serotonina do que as outras. Ainda não é totalmente conhecida a forma como SEROXAT e outros SSRIs funcionam, no entanto poderão ajudar por aumentarem os níveis de serotonina no cérebro. O tratamento apropriado da depressão ou perturbações de ansiedade é importante para ajudar a sentir-se melhor.

2.ANTES DE TOMAR SEROXAT

Não tome SEROXAT

  • Se está a tomar medicamentos denominados inibidores da monoaminoxidase (IMAO, incluindo moclobemida), ou se tomou algum durante as últimas duas semanas. O seu médico aconselhará como deverá começar a tomar SEROXAT após a interrupção da toma de IMAO.
  • Se está a tomar um anti-psicótico denominado tioridazina ou outro denominado pimozida.
  • Se tem alergia (hipersensibilidade) à paroxetina ou qualquer outro componente de SEROXAT (indicados abaixo).

Se algum dos pontos acima se aplicar a si, informe o seu médico sem tomar SEROXAT.

Tome especial cuidado com SEROXAT Confirme com o seu médico se…

  • Está a tomar algum medicamento (ver neste folheto a secção Tomar SEROXAT com outros medicamentos)?
  • Tem um problema nos rins, fígado ou coração?
  • Tem epilepsia ou história de ataques ou convulsões?
  • Alguma vez teve episódios de mania (comportamento ou pensamentos hiperactivos)? -Está a ser submetido a terapêutica electro-convulsiva (ECT)?
  • Tem história de doenças hemorrágicas, ou está a tomar outros medicamentos que poderão aumentar o risco de hemorragia (estes incluem medicamentos para diluir o sangue como varfarina, antipsicóticos como a perfenazina ou clozapina, antidepressivos tricíclicos, medicamentos usados para o alívio das dores e inflamação denominados anti-inflamatórios não esteróides ou AINEs, como ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, celecoxib, etodolac, diclofenac, meloxicam)?
  • Tem diabetes?
  • Está a fazer uma dieta pobre em sódio? -Tem glaucoma (pressão no olho)?
  • Está grávida ou pretende engravidar (ver neste folheto a secção Gravidez, aleitamento e SEROXAT)?
  • Tem menos de 18 anos de idade (ver neste folheto a secção Crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos)?

Se respondeu SIM a qualquer destas questões, e ainda não discutiu com o seu médico, questione o seu médico sobre o que deverá fazer relativamente à toma de SEROXAT.

Crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos

SEROXAT não deverá ser utilizado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Os doentes com idade inferior a 18 anos têm um risco aumentado de efeitos secundários como tentativa de suicídio, pensamentos suicidas e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e raiva) quando tomam SEROXAT. Se o seu médico lhe prescreveu SEROXAT (ou à sua criança) e gostaria de discutir este assunto, queira voltar a contactar o seu médico. Deverá informar o seu médico se algum dos sintomas acima mencionados se desenvolver ou agravar quando estiver (ou a sua criança) a tomar SEROXAT. Assinala-se igualmente que não foram ainda demonstrados os efeitos de segurança a longo prazo no que respeita ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental do SEROXAT neste grupo etário.

Em estudo com SEROXAT em doentes com idade inferior a 18 anos, os efeitos secundários frequentes que afectaram menos de 1 em 10 crianças/adolescentes foram: aumento dos pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio, tentativa deliberada de se auto-agredirem, hostilidade, agressividade ou inimizade, falta de apetite, tremor, sudação anormal, hiperactividade (excesso de energia), agitação, alteração das emoções (incluindo choro e alterações do humor). Estes estudos mostraram também que os mesmos sintomas afectaram crianças e adolescentes a tomar comprimidos de açúcar (placebo) em vez de SEROXAT, no entanto foram verificados com menor frequência.

Alguns doentes nestes estudos realizados em indivíduos com idade inferior a 18 anos apresentaram reacção de descontinuação quando interromperam a toma de SEROXAT. Estes efeitos foram na sua maioria semelhantes aos verificados em adultos após a interrupção de SEROXAT (ver neste folheto a secção 3. Como tomar SEROXAT). Em adição, os doentes com idade inferior a 18 anos sentiram também frequentemente (afectando menos de 1 em 10) dor no estômago, nervosismo e alteração das emoções (incluindo choro, alterações do humor, tentativa de auto-agressão, pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio).

Pensamento relacionado com o suicídio e agravamento da sua depressão Se se encontra deprimido e/ou tem distúrbios de ansiedade poderá por vezes pensar em se auto-agredir ou até suicidar. Estes pensamentos podem aumentar no início do tratamento com antidepressivos, pois estes medicamentos necessitam de tempo para actuarem, normalmente demoram cerca de duas semanas mas por vezes podem demorar mais tempo.

Poderá estar mais predisposto a ter este tipo de pensamentos nas seguintes situações: Se tem antecedentes de ter pensamentos acerca de se suicidar ou se auto-agredir. Se é um jovem adulto. A informação proveniente de estudos clínicos revelou um maior risco de comportamento suicida em indivíduos adultos com menos de 25 anos com problemas psiquiátricos tratados com antidepressivos.

Se em qualquer momento vier a ter pensamentos no sentido de auto-agressão ou suicídio, deverá contactar o seu médico ou dirigir-se imediatamente ao hospital.

Poderá ser útil para si comunicar a uma pessoa próxima de si ou a um familiar que se encontra deprimido ou que tem distúrbios de ansiedade e dar-lhes este folheto a ler. Poderá também solicitar-lhes que o informem caso verifiquem um agravamento do seu estado de depressão, ou se ficarem preocupados com alterações no seu comportamento.

Efeitos secundários importantes observados com SEROXAT

Alguns doentes a tomar SEROXAT desenvolvem acatisia, que consiste numa sensação de inquietação ou incapacidade de permanecer sentado ou imóvel. Outros doentes desenvolvem síndrome da serotonina, apresentando algum ou a totalidade dos seguintes sintomas: sensação de confusão, sensação de inquietação, sudação, tremor, arrepios, alucinações (visões ou sons estranhos), convulsões (espasmos) súbitas dos músculos ou batimento cardíaco acelerado. Caso sinta algum destes sintomas, contacte o seu médico. Para mais informações sobre estes ou outros efeitos secundários de SEROXAT, ver neste folheto a secção 4. Efeitos secundários possíveis.

Tomar SEROXAT com outros medicamentos

Alguns medicamentos poderão afectar a forma como SEROXAT funciona ou tornar mais susceptível o aparecimento de efeitos secundários. SEROXAT poderá também afectar a forma como outros medicamentos funcionam. Estes incluem: Medicamentos denominados inibidores da monoaminoxidase (IMAOs, incluindo moclobemida) – ver neste folheto, Não tome SEROXAT) -Tioridazina ou pimozida, que são antipsicóticos – ver neste folheto, Não tome SEROXAT

  • Ácido acetilsalicílico, ibuprofeno ou outros medicamentos denominados AINEs (anti-inflamatórios não-esteróides) como celecoxib, etodolac, diclofenac e meloxicam, utilizados no alívio da dor ou inflamação
  • Tramadol, um medicamento para as dores
  • Medicamentos denominados triptanos, como o sumatriptano, utilizado para tratar a enxaqueca
  • Outros antidepressivos incluindo outros SSRIs e antidepressivos tricíclicos como clomipramina, nortriptilina e desipramina
  • Um suplemento dietético denominado triptofano
  • Medicamentos como o lítio, risperidona, perfenazina, clozapina (denominados antipsicóticos) utilizados para tratar algumas perturbações psiquiátricas
  • A associação de fosamprenavir e ritonavir, que é utilizada para tratar a infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Adquirida (VIH)
  • Erva de São João, um produto à base de plantas para a depressão
  • Fenobarbital, fenitoína, valproato de sódio ou carbamazepina, utilizados no tratamento de convulsões ou epilepsia
  • Atomoxetina que é utilizada para tratar a perturbação de hiperactividade e défice de atenção (PHDA)
  • Prociclidina, utilizada para o alívio do tremor, especialmente na Doença de Parkinson
  • Varfarina ou outros medicamentos (denominados anticoagulantes) utilizados para diluir o sangue
  • Propafenona, flecainida e outros medicamentos utilizados para tratar o batimento cardíaco irregular
  • Metoprolol, um bloqueador-beta utilizado no tratamento da pressão arterial elevada e problemas do coração
  • Rifampicina, utilizada no tratamento da tuberculose (TB) e lepra
  • Linezolida, um antibiótico.

Caso esteja a tomar ou tenha tomado recentemente algum dos medicamentos desta lista, e ainda não informou o seu médico, consulte novamente o seu médico para que o informe sobre o que deverá fazer. A dose poderá ter de ser alterada ou poderá ter de tomar outro medicamento.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos sem receita médica.

Tomar SEROXAT com alimentos e bebidas

Não deverá ingerir bebidas alcoólicas enquanto estiver a tomar SEROXAT. O álcool poderá agravar os seus sintomas ou efeitos secundários. Tomar SEROXAT de manhã com alimentos irá reduzir a probabilidade de se sentir maldisposto (náuseas).

Gravidez, aleitamento e SEROXAT

Consulte o seu médico imediatamente caso esteja a tomar SEROXAT e tenha descoberto que está grávida. Caso esteja a planear engravidar, consulte o seu médico. Alguns estudos sugeriram um possível aumento do risco de defeitos cardíacos em crianças cujas mães utilizaram SEROXAT nos primeiros meses de gravidez. Estes estudos mostraram que menos de 2 em cada 100 crianças (2%) cujas mães tomaram paroxetina na fase inicial da gravidez tiveram um defeito a nível cardíaco, comparado com a taxa normal de 1 em cada 100 crianças (1%) observada na população em geral. Quando são considerados todos os tipos de defeitos congénitos, não existe diferença no número de crianças nascidas com defeitos congénitos após a suas mães terem tomado SEROXAT durante a gravidez comparado com o número de total de defeitos congénitos observado na população em geral. O seu médico poderá decidir que é melhor alterar o tratamento ou interromper gradualmente a toma de SEROXAT durante a gravidez. No entanto, dependendo das circunstâncias, o seu médico poderá sugerir que é melhor para si continuar a tomar SEROXAT.

Se estiver a tomar SEROXAT nos 3 últimos meses de gravidez, informe a obstetra que o seu bebé poderá ter alguns sintomas quando nascer. Estes sintomas iniciam-se geralmente durante as primeiras 24 horas após o nascimento e incluem: incapacidade em adormecer ou alimentar-se apropriadamente, problemas respiratórios, pele arroxeada ou temperatura elevada ou baixa, má disposição, choro frequente, músculos tensos ou moles, letargia, tremores, agitação ou convulsões. Caso o seu bebé apresente algum destes sintomas à nascença e esteja preocupado, contacte o seu médico ou obstetra que o poderão aconselhar.

SEROXAT poderá passar em muito pequena quantidade para o leite materno. Caso esteja a tomar SEROXAT, informe o seu médico antes de iniciar o aleitamento. O seu médico poderá decidir que pode amamentar enquanto está a tomar SEROXAT.

Condução de veículos e utilização de máquinas:

Os efeitos secundários de SEROXAT incluem tonturas, confusão, sonolência ou visão turva. Caso sinta algum destes sintomas não conduza ou utilize máquinas.

3.COMO TOMAR SEROXAT

Deverá tomar sempre SEROXAT conforme indicado pelo seu médico. Em caso de dúvida deverá confirmar com o seu médico ou farmacêutico. Por vezes poderá ter de tomar mais do que um comprimido ou meio comprimido. A tabela indica quantos comprimidos deverá tomar.

Dose

Número de comprimidos a tomar

10 mg

Um comprimido branco a rosado ou Meio comprimido branco

20 mg

Um comprimido branco ou Dois comprimidos brancos a rosados

30 mg

Um comprimido azul ou Um comprimido e meio branco ou Um comprimido branco + um comprimido branco a rosado ou Três comprimidos brancos a rosados

40 mg

Dois comprimidos brancos ou Um comprimido azul + um comprimido branco a rosado ou Quatro comprimidos brancos a rosados

50 mg

Um comprimido azul + um comprimido branco ou Dois e meio comprimidos brancos ou Dois comprimidos brancos + um comprimido branco a rosado ou Cinco comprimidos brancos a rosados

60 mg

Dois comprimidos azuis ou Três comprimidos brancos ou Seis comprimidos brancos a rosado.

O seu médico aconselhará a dose que deverá tomar quando iniciar o tratamento com SEROXAT. A maioria dos doentes começa a sentir-se melhor após algumas semanas. Caso não comece a sentir-se melhor após este período de tempo, fale com o seu médico que o aconselhará. O seu médico poderá decidir aumentar a dose gradualmente, 10 mg de cada vez até à dose máxima diária.

Tome os seus comprimidos de manhã com alimentos. Tome os comprimidos com água. Não mastigue os comprimidos.

O seu médico informará sobre quanto tempo deverá tomar os comprimidos. Isto poderá ser por vários meses ou por um período ainda maior.

Idosos

A dose máxima para doentes com idade superior a 65 anos é de 40 mg por dia. Doentes com doença renal ou hepática

Caso tenha problemas no fígado ou doença grave nos rins, o seu médico poderá decidir que deverá tomar uma dose de SEROXAT mais baixa que o habitual.

Se tomar mais SEROXAT do que deveria

Nunca tome mais comprimidos do que os recomendados pelo seu médico. No caso de ter tomado (ou alguém ter tomado) um grande número de comprimidos de SEROXAT, procure imediatamente o seu médico ou dirija-se ao hospital e mostre-lhes a embalagem. Os indivíduos que tenham tomado uma sobredosagem de SEROXAT poderão apresentar qualquer um dos sintomas descritos na secção 4. Efeitos secundários possíveis, ou um dos seguintes sintomas: má disposição, febre, contracção muscular incontrolável.

Caso se tenha esquecido de tomar SEROXAT

Tome o seu medicamento à mesma hora todos os dias.

Se se esquecer de tomar a dose e se lembrar antes de se deitar, tome-o imediatamente. Continue a tomar como habitualmente na manhã seguinte.

Se apenas se lembrar durante a noite ou no dia seguinte, não tome a dose esquecida. Poderá sentir alguns efeitos de descontinuação, no entanto este deverão desaparecer quando tomar a próxima dose no horário habitual. O que fazer se não se sentir melhor

SEROXAT não alivia os seus sintomas imediatamente – todos os antidepressivos demoram algum tempo a actuar. Alguns doentes poderão começar a sentir-se melhor dentro de algumas semanas, no entanto noutros casos poderá demorar um pouco mais tempo. Alguns doentes a tomar antidepressivos sentem-se pior antes de começarem a sentir-se melhor. Caso não comece a sentir-se melhor após algumas semanas, informe o seu médico. O seu médico deverá pedir para o ver novamente algumas semanas após iniciar o tratamento. Informe o seu médico caso não tenha começado a sentir-se melhor.

Se parar de tomar SEROXAT

Não pare de tomar SEROXAT até que o seu médico lhe diga para o fazer. Quando parar de tomar SEROXAT, o seu médico ajudá-lo-á a reduzir a dose gradualmente durante algumas semanas ou meses – este procedimento deverá ajudar a reduzir a probabilidade de ocorrerem efeitos da interrupção do tratamento. Uma forma de o fazer será reduzir gradualmente a dose de SEROXAT em intervalos de 10 mg por semana. Na maioria dos doentes os sintomas de interrupção de SEROXAT são ligeiros e desaparecem por si ao fim de duas semanas. Em alguns doentes os sintomas poderão ser mais graves e manterem-se por mais tempo.

Caso sinta efeitos de descontinuação do tratamento quando parar de tomar os seus comprimidos, o seu médico poderá decidir que deverá interromper a toma de uma forma mais gradual. Consulte o seu médico caso sinta efeitos graves de descontinuação do tratamento. O seu médico poderá pedir-lhe que tome novamente os comprimidos e que interrompa de uma forma mais gradual a sua toma.

Caso sinta efeitos da descontinuação do tratamento, ainda será capaz de parar de tomar SEROXAT.

Efeitos de descontinuação possíveis após a interrupção do tratamento

Estudos mostram que 3 em 10 doentes sentem um ou mais sintomas quando param de tomar SEROXAT. Alguns efeitos de descontinuação após interrupção do tratamento ocorrem com maior frequência que outros.

Efeitos secundários frequentes, podendo afectar até 1 em 10 doentes: -Tonturas, instabilidade ou desequilíbrio

  • Sensação de picadas, ardor e (com menor frequência) sensações de choques eléctricos incluindo na cabeça, zunidos, assobios, apitos, sons semelhantes a campainhas ou outros ruídos persistentes nos ouvidos (zumbido)
  • Perturbações do sono (sonho vívidos, pesadelos, dificuldade em adormecer)
  • Ansiedade
  • Dores de cabeça.

Efeitos secundários pouco frequentes, podendo afectar até 1 em 100 doentes:

  • Má disposição (náuseas)
  • Sudação (incluindo suores nocturnos)
  • Sensação de inquietação ou agitação
  • Tremor (estremecimento)
  • Sensação de confusão ou desorientação
  • Diarreia (fezes moles)
  • Emotividade ou irritabilidade
  • Distúrbios visuais
  • Flutter ou batimento cardíaco acelerado (palpitações).

Consulte o seu médico caso esteja preocupado com os efeitos de descontinuação quando interromper SEROXAT.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

4.EFEITOS SECUNDÁRIOS SEROXAT

Como todos os medicamentos, SEROXAT pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas. O aparecimento de efeitos secundários é mais provável nas primeiras semanas de tratamento com SEROXAT.

Consulte o seu médico caso sinta algum dos seguintes efeitos secundários durante o tratamento.

Poderá ter de contactar o seu médico ou dirigir-se imediatamente a um hospital.

Efeitos secundários pouco frequentes, poderão afectar até 1 em cada 100 doentes: -Caso apareçam nódoas negras ou hemorragias não habituais, incluindo vómitos com sangue ou aparecimento de sangue nas fezes, contacte o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital.

  • Caso não seja capaz de urinar, contacte o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital.

Efeitos secundários raros, poderão afectar até 1 em cada 1000 doentes:

  • Se ocorrerem convulsões (espasmos), contacte o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital.
  • Se se sentir inquieto e sentir que não se consegue sentar ou manter-se imóvel, poderá ter acatisia. O aumento da dose de SEROXAT poderá agravar estes sintomas. Contacte o seu médico, se sentir estes sintomas.
  • Caso sinta cansaço, fraqueza ou confusão e tiver dores, rigidez ou descoordenação muscular, poderá significar que o seu sangue tem níveis baixos de sódio. Contacte o seu médico, se sentir estes sintomas.

Efeitos secundários muito raros, poderão afectar até 1 em cada 10000 doentes: -Reacções alérgicas a SEROXAT.

  • Se desenvolver erupção cutânea bolhosa e com vermelhidão, inchaço das pálpebras, face, lábios, boca ou língua, comichão ou tiver dificuldades em respirar ou engolir, contacte o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital.
  • Se sentir algum ou todos os seguintes sintomas poderá ter síndrome da serotonina. Os sintomas incluem, sensação de confusão, inquietação, sudação, tremor, arrepios, alucinações (visões ou sons estranhos), contracção súbita dos músculos ou batimento cardíaco acelerado. Contacte o seu médico, se sentir estes sintomas.
  • Glaucoma agudo.

Contacte o seu médico caso tenha dor nos olhos e desenvolva visão turva.

Outros efeitos secundários possíveis durante o tratamento

Efeitos secundários muito frequentes, poderão afectar mais de 1 em 10 doentes:

  • Má disposição (náuseas). A administração do medicamento de manhã com alimentos reduzirá a probabilidade destes sintomas ocorrerem.
  • Alteração no desejo sexual ou função sexual. Por exemplo, ausência de orgasmo, e nos homens erecção e ejaculação anormais.

Efeitos secundários frequentes, poderão afectar até 1 em 10 doentes:

  • Aumento dos níveis de colesterol no sangue
  • Falta de apetite
  • Dificuldade em dormir (insónia) ou sonolência
  • Sensação de tonturas ou estremecimento (tremores)
  • Dor de cabeça
  • Agitação
  • Fraqueza não habitual
  • Visão turva
  • Bocejo, boca seca
  • Diarreia ou obstipação
  • Aumento de peso
  • Sudação.

Efeitos secundários pouco frequentes, poderão afectar até 1 em 100 doentes:

  • Breve aumento da pressão arterial, ou uma breve diminuição que poderá fazer com que se sinta tonto ou a desmaiar quando se levanta de forma súbita.
  • Ritmo cardíaco mais rápido que o normal
  • Ausência de movimento, rigidez, tremor ou movimentos anormais da boca e língua -Pupilas dilatadas -Erupções cutâneas -Confusão
  • Alucinações (visões ou sons estranhos)
  • Incapacidade para urinar (retenção urinária) ou perda incontrolável ou involuntária de urina (incontinência urinária).

Efeitos secundários raros, poderão afectar até 1 em 1000 doentes:

  • Produção anormal de leite em homens e mulheres -Diminuição do ritmo cardíaco
  • Efeitos no fígado aparecendo nos testes sanguíneos da função hepática -Ataques de pânico
  • Comportamento ou pensamentos exagerados (mania) -Sentir-se fora de si (despersonalização) -Ansiedade
  • Dores musculares ou das articulações.

Efeitos secundários muito raros, poderão afectar até 1 em 10000 doentes:

  • Problemas de fígado que podem tornar a pele ou os olhos amarelados
  • Retenção de fluidos ou água o que poderá causar inchaço dos braços ou pernas
  • Sensibilidade à luz do sol
  • Erecção dolorosa e persistente do pénis
  • Contagem baixa de plaquetas no sangue.

Alguns doentes sentiram zunidos, assobios, apitos, sons semelhantes a campaínhas ou outros ruídos persistentes nos ouvidos (zumbidos) quando tomaram SEROXAT.

Se tiver alguma dúvida enquanto tomar SEROXAT, fale com o seu médico ou farmacêutico que o poderão aconselhar. Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. CONSERVAÇÃO DE SEROXAT

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize SEROXAT após o prazo de validade impresso no rótulo e embalagem exterior. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado. Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Caso utilize metade do comprimido, guarde cuidadosamente o restante na embalagem. Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6.OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de SEROXAT

A substância activa é paroxetina (20 mg), sob a forma de cloridrato hemi-hidratado. Os outros componentes são:

Núcleo do comprimido: fosfato dicálcico dihidratado (E341), estearato de magnésio (E470b) e amidoglicolato de sódio.

Revestimento: hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol 400 e polissorbato 80 (E433).

Qual o aspecto de SEROXAT e conteúdo da embalagem

SEROXAT 20 mg Comprimidos revestidos por película são comprimidos brancos, ovalados, com marcação “SEROXAT 20” numa das faces. Cada embalagem de SEROXAT contém 50 X 1 comprimido ou 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 250 ou 500 comprimidos em blister.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque – Miraflores 1495-131 Algés

Este medicamento está autorizado nos Estados Membros do EEE com os seguintes nomes:

Áustria                                      Seroxat 20 mg – Filmtabletten

Bélgica                                     Seroxat

Chipre                                       Seroxat

República Checa                 Seroxat

Dinamarca                              Seroxat

Estónia                                     Seroxat

Finlândia                                  Seroxat

França                                       Deroxat

Alemanha                               Seroxat 20 mg Filmtabletten

Grécia                                       Seroxat

Hungria                                    Seroxat 20 mg

Islândia                                    Seroxat

Irlanda                                      Seroxat 20 mg film-coated tablets

Itália                                          Seroxat

Letónia                                     Seroxat

Lituânia                                    Seroxat

Luxemburgo                          Seroxat

Malta                                         Seroxat

Holanda                                   Seroxat 20 mg tablet

Noruega                                   Seroxat

Polónia                                     Seroxat

Portugal                                    Seroxat

Eslováquia                              Seroxat

Eslovénia                                Seroxat

Espanha                                  Seroxa

Suécia                                      Seroxat

Reino Unido                         Seroxat

Poderá ser-lhe útil contactar um grupo de ajuda ou uma associação de doentes, de forma a conhecer melhor a sua doença. O seu médico poderá fornecer-lhe mais informação.

Este folheto foi aprovado pela última vez em: 09-05-2008.

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Captopril

CARACTERÍSTICAS DO HIPOTENSIL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

HIPOTENSIL

1. NOME DO MEDICAMENTO

Hipotensil 25 mg comprimidos Hipotensil 50 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO HIPOTENSIL

Cada comprimido de Hipotensil 25 mg contém 25 mg de captopril.

Excipiente:

Cada comprimido contém: 84,3 mg de lactose monohidratada

Cada comprimido de Hipotensil 50 mg contém 50 mg de captopril.

Excipiente:

Cada comprimido contém: 168,6 mg de lactose monohidratada

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO HIPOTENSIL

Comprimido.

Os comprimidos de Hipotensil são ranhurados. Os comprimidos doseados a 25 mg possuem ranhura em cruz numa das faces podendo ser divididos em metades (12,5 mg cada metade) ou quartos (6,25 mg cada quarto) iguais. Os comprimidos doseados a 50 mg possuem uma ranhura em linha numa das faces podendo ser divididos em metades iguais (25 mg cada metade).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO HIPOTENSIL

4.1 Indicações terapêuticas

Hipotensil está indicado no tratamento de:

Hipertensão arterial como monoterapia ou terapêutica combinada.

Insuficiência cardíaca congestiva.

Disfunção ventricular esquerda após enfarte do miocárdio.

Nefropatia diabética (com proteinúria > 500 mg/dia) em doentes com diabetes tipo I e retinopatia.

4.2 Posologia e modo de administração

O Hipotensil deve ser tomado de preferência cerca de uma hora antes das refeições, a fim de assegurar a máxima absorção.

O Hipotensil (captopril) pode ser utilizado como monoterapia inicial, como fármaco de segunda linha substituindo outro que se tenha revelado ineficaz ou com efeitos adversos intoleráveis. Pode ser também utilizado como componente de regimes terapêuticos com outros antihipertensores.

O Hipotensil deve ser iniciado sob cuidadosa vigilância clínica. A dose máxima de captopril diária é de 450 mg.

Em doentes com hipertensão maligna ou insuficiência cardíaca grave, o tratamento com Hipotensil deverá ser iniciado e ajustado num hospital.

Dose recomendada e esquema posológico

O tratamento da hipertensão com captopril deve ser feito com a dose mínima eficaz, a qual deverá ser aumentada de acordo com a resposta tensional obtida.

–  Hipertensão ligeira a moderada: A dose inicial é 12,5 mg, duas vezes por dia, a qual pode ser aumentada por etapas, com intervalos de 2 a 4 semanas, até ser obtida uma resposta satisfatória ou até atingir uma dose máxima de 50 mg, duas vezes por dia.

–  Hipertensão grave: No tratamento da hipertensão grave, quando a terapêutica de primeira linha tiver sido ineficaz ou inadequada devido aos efeitos adversos, a dose inicial deve ser de 12,5 mg, duas vezes por dia, ou de 25 mg, uma vez por dia. A dose deve ser aumentada por etapas até uma dose máxima de 50 mg, três vezes por dia.

–  Insuficiência cardíaca: Uma dose inicial de 6,25 mg ou de 12,5 mg pode reduzir um efeito hipotensivo transitório. A possibilidade deste se manifestar, pode ser reduzida pela interrupção ou redução da dose da terapêutica diurética, se possível dois ou três dias antes de se iniciar o tratamento com Hipotensil. A dose normal de manutenção é de 50 mg, duas ou três vezes por dia, a qual pode ser aumentada por etapas, com intervalos de duas semanas, até ser obtida uma resposta satisfatória.

–  Disfunção ventricular após enfarte do miocárdio: A terapêutica com captopril poderá ser iniciada ao 3° dia com 6,25 mg, três vezes por dia, aumentando depois para 12,5 mg, três vezes por dia. Nos dias seguintes a dose deve ser aumentada para 25 mg, três vezes ao dia, podendo fixar-se em 50 mg, três vezes ao dia, ao fim de algumas semanas se for tolerada. Os doentes com fracção de ejecção mais elevada parecem beneficiar menos de terapêutica com IECA. Não está estabelecida a duração óptima para a terapêutica após enfarte agudo do miocárdio.

–  Doentes idosos: Considerando que os doentes idosos podem ter uma função renal reduzida ou outras disfunções orgânicas, recomenda-se que inicialmente seja usada uma dose baixa de captopril.

–  Crianças: Não se recomenda o uso de Hipotensil em crianças.

– Doentes com insuficiência renal e em diálise: Se for clinicamente indicado em doentes com hipertensão grave e com função renal deficiente, a dose usada deve ser a mais baixa possível para permitir a continuação de um controlo adequado da tensão arterial, devendo ser tomados em linha de conta os valores da depuração da creatinina referidos na tabela abaixo. Nestes doentes deve ser usado um diurético que actue no ramo ascendente da ansa de Henle em vez de uma tiazida. O captopril é rapidamente eliminado por hemodiálise.

Depuração da creatinina Creatinina sérica Dose máxima Dose inicial
(ml/min/1,73 m3) (mg/100 ml) diária (mg) (mg)
> 41 40 – 21 20 – 11 < 10 < 2 2 – 5

>  5

>  5

 150 (teórico)

100

75

37,5

 25 – 50 25 12,5 6,25

4.3  Contra-indicações

O Hipotensil está contra-indicado nos seguintes casos:

Hipersensibilidade à substância activa (captopril) ou a qualquer dos excipientes. Hipersensibilidade aos inibidores da ECA.

História de edema angioneurótico relacionado com o uso prévio de inibidores da ECA. Edema angioneurótico hereditário ou idiopático. Estenose arterial renal bilateral. Gravidez.

Período de lactação.

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização

Doentes com hipertensão renovascular

Nos doentes com hipertensão renovascular e com prévia estenose da artéria renal unilateral ou bilateral, aos quais são administrados inibidores da ECA, existe um risco aumentado de hipotensão grave. Se houver suspeita de estenose renal, deverá ser realizada uma renografia antes do início da terapêutica. O tratamento deverá ser iniciado em meio hospitalar, sob vigilância médica rigorosa, usando uma dose baixa de captopril e fazendo aumentos cuidadosos da dose. Durante as primeiras semanas de tratamento deverá ser interrompido o uso de diuréticos e ser feita a monitorização da função renal.

Doentes com insuficiência renal

Os doentes com insuficiência renal podem requerer doses reduzidas ou menos frequentes (a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona pode alterar a função renal em indivíduos susceptíveis) e deverão ser tratados com precaução. A função renal deverá ser rigorosamente monitorizada durante o tratamento. Existem casos de insuficiência renal, associada ao uso de inibidores da ECA, que ocorreram principalmente em doentes com insuficiência cardíaca grave ou doença renal subjacente. Estes doentes apresentam um risco acrescido de fenómenos hipotensivos. Ocorreram aumentos das concentrações da ureia e creatinina no sangue em alguns doentes, aparentemente sem doença renal prévia, quando foi usado simultaneamente um diurético. Pode ser necessário reduzir a dose do inibidor da ECA e/ou interromper o diurético. A função renal deverá ser monitorizada durante as primeiras semanas de tratamento. Os doentes tratados com inibidores da ECA que são dialisados com membranas de poliacrilonitrilo de alto fluxo têm maior probabilidade de sofrer reacções anafilactóides severas (edema facial, rubor, hipotensão, dispneia) poucos minutos após o início da diálise. Deve suspender-se de imediato a diálise e iniciar uma terapêutica de suporte agressiva, se necessário. Recomenda-se o uso de uma membrana alternativa ou de um fármaco anti-hipertensivo alternativo.

Doentes com insuficiência cardíaca grave, depleção de volume, medicados com diuréticos e hiponatrémia

Apresentam um risco acrescido de fenómenos hipotensivos.

Doentes com cardiopatia isquémica e doença cerebrovascular

Apresentam risco acrescido de fenómenos isquémicos cardíacos ou cerebrais durante potencias hipotensões induzidas pelo captopril. Deve ser feita a sua monitorização, preferencialmente em meio hospitalar, durante o período previsto para o máximo efeito hipotensivo após a dose inicial de Hipotensil, ou quando a dose de Hipotensil (captopril) e/ou diurético é aumentada. A utilização de IECA por via parentérica no período imediato após enfarte de miocárdio não é recomendada.

Doentes idosos e crianças

Nos doentes idosos pode ocorrer uma resposta mais intensa pelo que se aconselha a utilização de doses iniciais baixas e avaliação da função renal no início do tratamento. O Hipotensil não deverá ser utilizado em crianças por falta de estudos de eficácia e segurança do medicamento neste grupo etário.

Cirurgia/Anestesia

Podem ocorrer hipotensão ou choque hipotensivo em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia, devido à intensificação dos efeitos dos agentes hipotensores. Se for impossível a interrupção de captopril, deverá ser feita a correcção adequada com fluidoterapia endovenosa.

Estenose aórtica/Cardiomiopatia hipertrófica

O Hipotensil deve ser usado com precaução em doentes com obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo.

A função hepática deverá ser cuidadosamente monitorizada em doentes tratados com Hipotensil que refiram sintomas compatíveis com lesão hepática (anorexia, náuseas, vómitos, icterícia) e/ou desenvolvam alterações da função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina, y-GT). Perante a presença de valores de transaminases, bilirrubina conjugada ou fosfatase alcalina superiores a 2 vezes o valor normal, o medicamento deverá ser suspenso de imediato e deve ser iniciada investigação para esclarecimento da situação. A reexposição ao medicamento deve ser evitada.

No caso de edema angioneurótico envolvendo a língua, glote e/ou laringe o tratamento com Hipotensil deverá ser imediatamente interrompido e tomadas as medidas de urgência recomendadas nesta situação.

Outros

Este medicamento contém lactose na sua composição. Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Associações não recomendadas

Não se recomenda o uso de diuréticos poupadores de potássio ou de suplementos de potássio. Pode ocorrer um aumento significativo do potássio sérico com o uso simultâneo de diuréticos que poupam potássio (por exemplo espironolactona, triamtereno, amiloride), suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio. Se for necessário usá-los em caso de hipocaliémia, deverão ser usados com precaução e o potássio sérico deve ser monitorizado com frequência, uma vez que o efeito dos poupadores de potássio pode persistir meses.

A administração concomitante de inibidores da ECA e antidiabéticos (insulina ou hipoglicemiantes orais) aumenta o risco de hipoglicémia. Este fenómeno pode ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas de tratamento e em doentes com insuficiência renal.

Reacções anafilactóides podem ocorrer com LDL-aferese e a dessensibilização ao veneno de himenópetros.

Precauções de uso

–  Diuréticos: O tratamento com Hipotensil (captopril) pode causar uma redução excessiva da tensão arterial em doentes que estão a tomar diuréticos, especialmente naqueles que têm uma depleção do volume e/ou de sal. O risco de efeitos hipotensivos pode ser reduzido das seguintes formas:

–  Interrupção do tratamento com diuréticos

–  Aumento do volume ou da ingestão de sal antes da administração do inibidor da ECA. Vasodilatadores: A nitroglicerina e outros vasodilatadores, nomeadamente os nitratos e a hidralazina, devem ser administrados desfasadamente ou as doses diminuídas.

Lítio: A excreção de lítio pode ser reduzida pela administração simultânea de captopril e lítio. Deverá ser feita a monitorização frequente dos níveis séricos de lítio. Fármacos narcóticos/antipsicóticos: Podem dar origem a hipotensão postural.

Agentes anti-hipertensivos: Aumentam o efeito hipotensivo do captopril. Glicosídeos cardíacos: As concentrações plasmáticas de digoxina devem ser monitorizadas e pesquisados sinais de toxicidade digitálica em terapêutica concomitante com captopril.

Associações/interacções que devem ser consideradas

–  Medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): O efeito anti-hipertensivo de um inibidor da ECA pode ser reduzido pela administração de um AINE. Um efeito aditivo sobre o aumento do potássio sérico foi descrito quando AINEs e inibidores da ECA são usados simultaneamente, podendo ser reduzida também a função renal. Estes efeitos, que ocorrem especialmente em doentes com uma função renal comprometida são, em princípio, reversíveis.

–  Anti-ácidos: Provocam uma redução da absorção dos inibidores da ECA.

–  Simpaticomiméticos: Os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA podem ser reduzidos. Para confirmar que se obtém o efeito desejado, o doente deverá ser cuidadosamente monitorizado.

–  Probenecid: Atrasa a excreção renal e, por conseguinte, aumenta os níveis sanguíneos de captopril.

–  Álcool: Aumenta o efeito hipotensivo dos inibidores da ECA.

–  Alimentos: A biodisponibilidade do captopril pode ser diminuída.

4.6 Gravidez e aleitamento

–  Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados sobre os efeitos do captopril na gravidez humana.

–  Os inibidores da ECA atravessam a barreira placentária pelo que pode ocorrer morbilidade e mortalidade neonatal quando administrados durante a gravidez.

–  Casos de hipotensão neonatal, de insuficiência renal, de deformidades da face ou do crânio e/ou morte têm sido associados à exposição do feto durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez. Foi descrito oligohidrâmnios materno (que é indicativo de diminuição da função renal fetal). Relatos de contracturas dos membros, deformidades crânio-faciais, desenvolvimento hipoplásico dos pulmões e atraso do crescimento intra-uterino foram associados a oligohidrâmnios.

Foram ainda descritos atraso no crescimento uterino, prematuridade, persistência do canal arterial e morte fetal, mas não se conhece a sua relação com a inibição da ECA ou com a doença materna subjacente.

Desconhece-se o efeito da exposição do feto durante o primeiro trimestre. Se considerado adequado deve ponderar-se a possibilidade de contracepção durante o tratamento com Hipotensil

–  Estudos em animais sugerem que o captopril pode causar fetotoxicidade.

–  O Hipotensil (captopril) não deve ser usado durante a gravidez.

Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento, a mulher deverá ser informada do possível risco para o feto.

–  Deverá ser feita uma observação cuidadosa dos lactentes, expostos ao captopril durante a gestação, no que respeita a hipotensão, oligúria e hipercaliémia. Se ocorrer oligúria, o tratamento deverá ter como objectivo a manutenção da tensão arterial e da perfusão renal.

–  Não se recomenda o uso de Hipotensil (captopril) durante a lactação por mães a amamentar. O captopril é excretado no leite materno e o efeito sobre o lactente é desconhecido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Alguns efeitos indesejáveis associados ao captopril podem interferir com a capacidade de condução e utilização de máquinas (ver ponto 4.8 – Efeitos indesejáveis).

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis abaixo indicados encontram-se referidos por ordem decrescente de frequência para os diferentes órgãos e sistemas. As frequências indicadas baseiam-se em ensaios clínicos (cerca de 7000 doentes).

–  Pele e anexos: Eritema cutâneo (4 a 7%) habitualmente de tipo maculopapular, prurido (2%), urticária e fotossensibilidade. Podem associar-se a estas manifestações, febre, mialgias, artralgias, eosinofilia e aumento dos títulos de anticorpos anti-nucleares (ANA). Foram também descritos casos de eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), eflorescências semelhantes a psoríase e alopécia.

–  Aparelho respiratório: Tosse (0,5 a 2%), dispneia, sinusite, rinite, bronquite e broncospasmo. Foram também descritos casos de pneumonite com eosinofilia e infiltrados pulmonares.

–  Aparelho cardiovascular: Hipotensão (ver “Advertências e precauções especiais de utilização”), taquicárdia e palpitações. Foram descritos casos de angina de peito, enfarte do miocárdio, síncopes, crises isquémicas transitórias e hemorragia cerebral.

–  Sistema nervoso e órgãos dos sentidos: Diminuição ou perda do paladar reversível (2 a 4%), visão desfocada, cefaleias, tonturas e fadiga. Mais raramente, podem ocorrer depressão, perturbações do sono, parestesias, impotência, perturbações do equilíbrio, confusão e zumbidos.

–  Aparelho urinário: Proteinúria transitória (0,7 a 1%), insuficiência renal aguda (0,1 a 0,2%), síndrome nefrótico, oligúria e poliúria. Elevação persistente da ureia e creatinina plasmáticas (risco aumentado em doentes com insuficiência cardíaca congestiva).

–   Sistema hematopoiético: Neutropénia e agranulocitose, particularmente em doentes com deterioração da função renal (0,2%). Anemia e trombocitopénia ocorreram ocasionalmente nestes doentes. Os episódios de neutropénia ocorreram sobretudo entre a 3a e a 12a semanas. Em doentes com doença vascular do colagénio e deterioração da função renal, a incidência da neutropénia foi de 3,7%. Após a interrupção da administração do captopril a contagem dos neutrófilos retoma, de forma geral, valores normais em duas semanas. Foram descritos casos de trombocitopénia e anemia hemolítica em doentes com deficiência de G-6-P-D.

–   Tracto gastrintestinal: Náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, obstipação e boca seca. Casos raros de glossite, pancreatite e oclusão intestinal

–   Sistema hepatobiliar: Elevações das transaminases, fosfatase alcalina e -GT, habitualmente ligeiras e reversíveis. Foram descritos casos de hepatite, colestase e hepatite fulminante, alguns dos quais fatais.

–   Outras reacções: Angioedema (0,1%), reacção anafilactóide, doença do soro e elevação da velocidade de sedimentação.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem incluem hipotensão grave, choque, estupor, bradicárdia, perturbações electrolíticas e insuficiência renal.

No caso de sobredosagem, os doentes deverão permanecer sob vigilância médica rigorosa, de preferência numa unidade de cuidados intensivos. Deverá ser realizada a monitorização frequente dos electrólitos do soro e da creatinina. O tratamento dependerá da natureza e da gravidade dos sintomas.

Pode usar-se hemodiálise para remover os inibidores da ECA da circulação, mas deverá evitar-se o uso de membranas de poliacrilonitrilo de fluxo elevado.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO HIPOTENSIL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1- Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Modificadores do eixo renina angiotensina. Inibidores da enzima de conversão da angiotensina

Código ATC: C09AA01

O benefício do Hipotensil (captopril) no tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca parece resultar principalmente da supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona do plasma. A renina, uma enzima endógeno produzida pelos rins, é libertada na circulação e converte o angiotensinogénio em angiotensina (um decapéptido relativamente inactivo). A enzima conversora da angiotensina (uma peptidilpeptidase) converte a angiotensina I em angiotensina II, um vasoconstritor potente, que provoca vasoconstrição arterial e aumento da tensão arterial. É também responsável pela estimulação da glândula suprarrenal, que em resposta, segrega aldosterona.

O captopril previne a conversão de angiotensina I em angiotensina II por um mecanismo de competição pelo sítio activo da ECA. A inibição da ECA resulta numa diminuição da angiotensina II plasmática. Esta origina a redução da actividade vasopressora e da secreção da aldosterona. A última redução é pequena, mas pode resultar num pequeno aumento da concentração do potássio sérico juntamente com uma perda de sódio e fluidos. Ocorre um aumento reflexo da actividade da renina plasmática após a perda/redução da inibição da retroregulação negativa de angiotensina II sobre a secreção da renina e/ou por estimulação de mecanismos reflexos por intermédio dos barorreceptores. Foi sugerido que o efeito hipotensivo dos IECA pode resultar em parte de efeito directo sobre a parede dos vasos.

A ECA também degrada a bradicinina (um potente vasodilatador) em metabolitos inactivos. Em consequência, a inibição da ECA provoca um aumento da actividade do sistema cinina-calicreína circulante e local, que poderá também contribuir para a vasodilatação periférica (activação do sistema das prostaglandinas). Este mecanismo, que é responsável por determinados efeitos colaterais, pode estar implicado no efeito hipotensivo dos inibidores da ECA.

A administração de inibidores da ECA a doentes com hipertensão reduz a tensão arterial na posição de decúbito e de pé numa proporção praticamente igual e, habitualmente, sem um aumento compensador do ritmo cardíaco.

Pode levar várias semanas para se obter uma redução óptima da tensão arterial. Parece não haver um desenvolvimento de tolerância aos efeitos hipotensivos do captopril com a terapêutica de longa duração. A hipertensão reaccional não parece estar associada à paragem abrupta do tratamento.

O captopril é mais efectivo em doentes hipertensos com níveis de renina normais ou elevados. Pode baixar a tensão arterial em doentes com níveis plasmáticos baixos de renina embora estes doentes respondam melhor quando se associa um diurético.

Em doentes com HTA, o captopril reduz a pressão arterial diminuindo a resistência vascular periférica sem alterações da frequência cardíaca, volume de ejecção ou débito cardíaco.

O captopril provoca vasodilatação arterial e provavelmente venosa.

Em doentes com ICC, o captopril reduz a resistência vascular periférica, resistência vascular pulmonar, pressão de encravamento pulmonar e as pressões média arterial e auricular direita. O índex cardíaco, débito cardíaco, volume de ejecção e tolerância ao exercício são aumentados nestes doentes. A frequência cardíaca diminui ou permanece inalterada de forma geral.

Existe alguma evidência que elevadas doses de IECA podem interferir com a libertação pré-sináptica de noradrenalina e a actividade dos receptores alfa-2 pós-sinápticos. O significado clínico desta evidência não está estabelecido.

O aumento da prolactina sérica foi relatado durante a terapêutica com captopril.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Deverá prestar-se uma atenção especial às alterações dos parâmetros farmacocinéticos em certos grupos de doentes, como por exemplo os doentes idosos.

Absorção, distribuição e eliminação: Cerca de 60 a 75 % de uma dose oral de captopril é absorvida no tracto gastrintestinal. A alimentação prévia diminui a absorção em aproximadamente 35%. Cerca de 30% ligam-se às proteínas. O captopril atravessa a placenta e a concentração no leite materno é de 1% da concentração plasmática. Cerca de 40 a 50% do captopril é excretado pela urina de forma inalterada e o restante sob a forma de metabolitos. A semi-vida de eliminação é de 2 a 3 horas, mas está aumentada na insuficiência renal. O captopril é removido por diálise.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Estudos de toxicidade crónica, realizados em ratinhos, ratos, cães e macacos, revelaram toxicidade significativa, relacionada com a ingestão de captopril, a nível hematopoiético, renal e gastrintestinal, bem como alterações irreversíveis do calibre dos vasos sanguíneos da retina.

Estudos em animais realizados durante a organogénese com captopril não mostraram efeito teratogénico, mas o captopril produziu toxicidade fetal em diversas espécies, incluindo mortalidade fetal durante o final da gravidez, atraso no crescimento e mortalidade pós-natal no rato. Com base nos estudos convencionais de farmacologia de segurança, de toxicidade de dose repetida, de genotoxidade e de carcinogenidade, os dados pré-clínicos não revelaram outros perigos específicos para o ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO HIPOTENSIL

6.1 Lista dos excipientes

Celulose microcristalina, lactose monohidratada, croscarmelose sódica, sílica coloidal anidra e ácido esteárico.

6.2  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3  Prazo de validade

3 anos.

6.4  Precauções particulares de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25°C, na embalagem de origem. Proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de OPA-Al-PVC/AL contendo 10 comprimidos por blister.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratório Medinfar – Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua Manuel Ribeiro de Pavia, 1 – 1° Venda-Nova – 2700-547 Amadora

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 de Abril de 1992

Data da última renovação: 23 de Abril de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

06-02-2009.

Categorias
Primidona

CARACTERÍSTICAS DO MYSOLINE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MYSOLINE

1. NOME DO MEDICAMENTO
Mysoline 250 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MYSOLINE
Cada comprimido contém 250 mg de primidona. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MYSOLINE
Comprimido.
Redondo, biconvexo, sem revestimento, branco ou quase branco, com ranhura num dos lados e com um “M” de cada lado da ranhura.

O comprimido pode ser dividido em metades iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MYSOLINE

4.1 Indicações terapêuticas

Mysoline está indicado no tratamento do grande mal e da epilepsia psicomotora (lobo temporal). É também muito eficaz no tratamento dos ataques focais e Jacksonianos, nos espasmos mioclónicos e nos ataques acinéticos.

4.2 Posologia e modo de administração

O tratamento deve ser sempre planeado numa base individual. Em muitos casos será possível utilizar Mysoline isolado mas, em alguns, será necessário associá-lo a outros anticonvulsivantes.

Mysoline deve ser administrado com precaução em crianças, idosos, doentes debilitados ou em doentes com insuficiência renal, hepática ou respiratória. Nestes casos pode ser necessária uma redução da dose.

Mysoline é geralmente administrado duas vezes por dia. Deve iniciar-se o tratamento com 125 mg diários, ao deitar. Aumentar a dose diária em 125 mg, de três em três dias, até que o doente esteja a tomar 500 mg por dia. Depois, e de três em três dias, aumentar a dose diária em 250 mg para os adultos, ou 125 mg para as crianças com idade inferior a 9 anos – até se conseguir o controlo da situação ou até se atingir a dose máxima tolerada. Esta pode ir até 1500 mg diários em adultos e 1000 mg diários em crianças.
Doses médias diárias de manutenção:

Comprimidos (250 mg) Miligramas (mg)

Crianças até 2 anos 1 – 2 250 – 500
Crianças de 2-5 anos 2 – 3 500 – 750
Crianças de 6-9 anos 3 – 4 750 – 1000
Adultos e crianças com mais de 9 anos 3 – 6 750 – 1500
A dose diária é geralmente fraccionada e administrada em duas doses iguais, uma de manhã e outra à noite. Em certos casos pode ser aconselhável administrar uma dose maior na altura em que os ataques forem mais frequentes. Por exemplo: 1) se os ataques forem nocturnos deve administrar-se a dose completa, ou a maior parte, à noite; 2) se os ataques estiverem associados a outra situação tal como a menstruação, é muitas vezes aconselhável um ligeiro aumento da dose na devida altura.

Doentes medicados com outros anticonvulsivantes: sempre que não seja possível controlar adequadamente os ataques com outros anticonvulsivantes ou se surgirem efeitos secundários, pode utilizar-se Mysoline como adjuvante ou substituto do tratamento existente. Inicialmente, deve-se, adicionar Mysoline ao tratamento anticonvulsivante em curso, pelo método da introdução gradual anteriormente descrito. Quando se obtiver o efeito desejado e Mysoline tiver sido administrado numa quantidade equivalente a, pelo menos, metade da dose necessária, pode tentar-se a interrupção do tratamento anterior. Tal deve ser feito gradualmente durante um período de duas semanas, durante o qual pode ser necessário aumentar a posologia de Mysoline para manter o controlo. A interrupção do tratamento anterior não deve ser demasiado rápida, pois existe o risco de ocorrer o estado epiléptico. Contudo, nos casos em que o fenobarbital tenha constituído a base do tratamento anterior, tanto a sua interrupção como a substituição por Mysoline deve ser mais rápida, de forma a impedir que a sonolência excessiva interfira com o reconhecimento da dosagem mais adequada de Mysoline.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa, primidona, a qualquer dos excipientes de Mysoline ou ao fenobarbital.

Mysoline não deve ser administrado a doentes com porfíria aguda intermitente.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Mysoline deve ser administrado com precaução e pode ser necessário reduzir a dose em crianças, idosos, doentes debilitados ou em doentes com insuficiência renal, hepática ou respiratória.

Mysoline poderá ter efeitos adversos sobre o feto, ver a secção 4.6 Gravidez e aleitamento antes de considerar a sua toma durante a gravidez.
A primidona é um potente depressor do SNC e é parcialmente metabolizada em fenobarbital. Após administração prolongada existe uma tendência para o desenvolvimento de tolerância, dependência e reacções de privação pela interrupção brusca do tratamento.

Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos , contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para a primidona.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Tanto a primidona como o seu principal metabolito, o fenobarbital, induzem a actividade enzimática hepática, principalmente o sistema enzimático CYP 450 3A4. Isto pode provocar alterações na farmacocinética de fármacos administrados simultaneamente. Os fármacos cujo metabolismo possa ser aumentado e levar a uma diminuição da concentração plasmática e/ou diminuição do tempo de semi-vida, devido a uma terapêutica concomitante são: androgéneos, beta-antagonistas, carbamazepina, ciclosporina, clonazepam, cloranfenicol, corticosteróides/glucocorticóides, ciclofosfamida, dicumarinas, digitoxina, doxiciclina, etosuxamida, etoposido, felbamato, granissetrom, lamotrigina, losartan, metadona, metronidazol, mianserina, montelacuste, nelfinavir, nimodipina, contraceptivos orais, oxcarbazepina, fentoína, quinidina, rocurónio, valproato de sódio, tiagabina, teofilinas, topiramato, antidepressores tricíclicos, vecurónio, varfarina e zonisamida.

Os seguintes fármacos inibem o sitema enzimático CYP 450 3A4 e podem originar um aumento das concentrações plasmáticas da primidona e do seu metabolito fenobarbital, quando administrados concomitantemente:
– Cloranfenicol,
– Felbamato,
– Nelfinavir,
– Metrodinazol,
– Valproato de sódio.

A erva de São João (hipericão, Hypericum perforatum) induz o sistema enzimático e pode diminuir a concentração plasmática da primidona e do seu metabolito fenobarbital, e assim, reduzir o efeito terapêutico.

O Mysoline inibe a glucuronidação do paracetamol e pode aumentar a hepatotoxicidade deste.

A ligação da teofilina às proteínas pode afectar a ligação do fenobarbital e alterar os seus níveis plasmáticos.
A administração de Mysoline pode intensificar os efeitos de outros depressores do SNC, tais como o álcool e os barbitúricos.
As interacções descritas em cima têm relevância clínica.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos anti-epilépticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar.

O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de grávidas medicadas com anti-epilépticos. As malformações mais frequentes são dos lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

O tratamento com vários medicamentos anti-epilépticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único (monoterapia).

O tratamento com anti-epilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe e/ou para o feto.

Tem havido relatos de anormalidades congénitas, incluindo doença cardíaca congénita, fenda palatina e condições associadas à carência materna de ácido fólico, em lactentes nascidos de mães epilépticas tratadas com primidona. Esta informação deve ser tida em conta quando se considerar a primidona ou tratamentos alternativos da epilepsia durante a gravidez. Podem ocorrer sintomas de privação em recém-nascidos cujas mães receberam Mysoline durante a gravidez.

A terapêutica anticonvulsivante prolongada pode estar associada a uma diminuição dos níveis séricos de folatos. Como as necessidades em ácido fólico também aumentam durante a gravidez, aconselha-se que as doentes em risco sejam regularmente observadas e também é de considerar, embora seja controverso, um tratamento com ácido fólico e vitamina B12.

A terapêutica anticonvulsivante durante a gravidez tem sido ocasionalmente associada a alterações da coagulação de recém-nascidos. Por este motivo, recomenda-se a administração de vitamina K1 à mãe durante o último mês de gravidez e até ao parto. Na ausência de pré-tratamento devem ser administrados à mãe 10 mg de vitamina K1 na altura do parto e deve ser imediatamente administrado 1 mg ao recém-nascido.

Aleitamento
Durante o aleitamento, o bebé deve ser monitorizado para controlo da sedação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como acontece com a maioria dos outros anticonvulsivantes, os doentes que conduzem veículos ou operam com máquinas deverão estar prevenidos para o facto de que poderá haver uma redução no tempo de reacção.

4.8 Efeitos indesejáveis

Não existem dados clínicos actualizados sobre este produto que possam constituir uma base de avaliação da frequência dos efeitos indesejáveis. Os efeitos indesejáveis mais frequentes são a sonolência e a apatia e surgem, sobretudo no início de tratamento. Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Frequentes (>1/100) Perturbações gerais e Sonolência
alterações no local de administração

Doenças do sistema Apatia, ataxia, perturbações da visão,
nervoso nistagmo.

Doenças gastrointestinais Náusea

Não frequentes
(1/100-1/1000)
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Cefaleias, tonturas.

Doenças gastrointestinais Vómitos

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Reacções alérgicas que afectam principalmente a pele. Podem incluir erupção cutânea maculopapular, morbifiliforme ou escarlatiniforme.

Raros (<1/1000)

Doenças do sistema nervoso

Doenças do sangue e do sistema linfático

Afecções hepatobiliares

Alterações de personalidade, que podem incluir reacções psicóticas.

Anemia megaloblástica, discrasia sanguínea.

Aumento das enzimas hepáticas, incluindo a gama-GT e a fosfatase alcalina.

Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Artralgia, osteomalacia. Tal como acontece com o fenobarbital, tem sido reportado contratura de Dupuytren.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas

Reacções graves, tais como dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e lúpus eritematoso

As perturbações da visão, cefaleias, tonturas, nistagmo, ataxia, vómitos e naúseas, são geralmente passageiros mesmo quando pronunciados. Por vezes pode ocorrer uma reacção idiossincrática envolvendo estes sintomas, numa forma aguda e grave, necessitando de interrupção do tratamento.

Pode ser necessária a administração de suplementos de vitamina D durante uma terapêutica prolongada com Mysoline, uma vez que o catabolismo da vitamina D pode estar aumentado.

Excepcionalmente e tal como acontece com a fenitoína e o fenobarbital, pode desenvolver-se anemia megaloblástica que requer a interrupção do tratamento com primidona. Esta situação pode ser controlada com ácido fólico e/ou vitamina B12.

4.9 Sobredosagem

A primidona é largamente metabolizada em fenobarbital e a sobredosagem pode induzir vários graus de depressão do SNC que, dependendo da dose ingerida, podem incluir ataxia, perda de consciência, depressão respiratória e coma.

Pode ocorrer cristalúria com a sobredosagem, o que pode constituir um meio de diagnóstico útil em caso de suspeita de sobredosagem com primidona.

Dependendo da gravidade da intoxicação, a terapêutica deverá incluir aspiração gástrica, administração de carvão activo, administração intravenosa de fluidos, diurese alcalina forçada (para obter urina com um pH de 8,0) e outras medidas gerais de suporte. Em circunstâncias de maior perigo de vida, a transfusão sanguínea (caso o doente seja hipotenso) ou hemodiálise são medidas eficazes.

Não existe um antídoto específico.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MYSOLINE

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 – Sistema Nervoso Central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes
Código ATC: N03AA03

O efeito de Mysoline é devido às propriedades anticonvulsivantes dos três compostos activos, nomeadamente a primidona e os seus dois principais metabolitos: o fenobarbital e a feniletilmalonamida. Não se encontra ainda estabelecida qual a contribuição relativa de cada um destes compostos para o efeito anticonvulsivante observado na prática clínica. Tal como acontece com outros anticonvulsivantes, o mecanismo de acção de Mysoline não é bem
conhecido embora seja provável que os efeitos sobre a membrana neuronal, particularmente as alterações nos fluxos iónicos, desempenhem um papel fundamental.

Tal como outros anticonvulsivantes, Mysoline pode induzir as enzimas hepáticas.

Mysoline pode também afectar o metabolismo da vitamina D, o que pode constituir uma predisposição para doenças ósseas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Mysoline é rapidamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal e o pico plasmático atinge-se cerca de 3 horas após a ingestão. A distribuição da primidona engloba todos os órgãos e tecidos: atravessa as barreiras hemato-encefálica e placentária e é excretada no leite materno. A farmacocinética da primidona é complexa devido à sua biotransformação em dois metabolitos, fenobarbital e feniletilmalonamida, que possuem acção anticonvulsivante e propriedades farmacocinéticas complexas. A primidona possui uma semi-vida plasmática de cerca de 10 horas, sendo consideravelmente inferior à dos seus principais metabolitos. Tanto a primidona como a feniletilmalonamida possuem uma fraca ligação às proteínas plasmáticas, enquanto cerca de metade de fenobarbital se liga às proteínas. Aproximadamente 40% do fármaco é excretado na urina sem sofrer alterações.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A primidona é um fármaco com o qual existe uma vasta experiência clínica. Todas as informações relevantes para o prescritor encontram-se descritas neste Resumo das Características do Medicamento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MYSOLINE

6.1 Lista dos excipientes

Povidona Gelatina
Carmelose cálcica Estearato de magnésio Ácido esteárico Água purificada

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e humidade Manter o recipiente bem fechado.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) com tampa de plástico, inviolável e com fecho resistente à abertura por crianças, contendo 20 ou 60 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Azevedos – Indústria Farmacêutica, S.A. Estrada Nacional 117-Km2 Alfragide
2614-503 Amadora
Telefone: 214725900 Fax: 21 4725990
E-mail: azevedo s(g),mail. telepac. pt

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 8988816 – 20 comprimidos, 250 mg, frasco de HDPE com tampa de plástico, inviolável e com fecho resistente à abertura por crianças.
N° de registo: 8988824 – 60 comprimidos, 250 mg, frasco de HDPE com tampa plástico, inviolável e com fecho resistente à abertura por crianças.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data de revisão: 06 Agosto 2001 Data da última renovação: 10 Dezembro 2007

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO
29-04-2009

Categorias
Etinilestradiol Gestodeno

CARACTERÍSTICAS DO HARMONET bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

HARMONET

1.  NOME DO MEDICAMENTO

Harmonet 0,02 mg + 0,075 mg comprimido revestido

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO HARMONET

Cada comprimido revestido contém 0,075 mg de gestodeno e 0,02 mg de etinilestradiol. Excipientes:

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO HARMONET

Comprimido revestido.

4.  INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO HARMONET

4.1       Indicações terapêuticas Prevenção da gravidez.

4.2       Posologia e modo de administração Como tomar Harmonet

Tomar um comprimido por dia, sempre à mesma hora, seguindo a ordem indicada no blister, durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo livre de 7 dias, durante o qual ocorrerá a hemorragia de privação que surge, normalmente, decorridos 2-3 dias após a toma do último comprimido e pode não ter terminado quando se iniciar um novo blister.

Como iniciar a toma de Harmonet

  • Ausência de contracepção hormonal no mês anterior

Harmonet deve ser iniciado no primeiro dia do ciclo menstrual (i.e., no primeiro dia da hemorragia menstrual). Harmonet pode também ser iniciado entre o 2° e o 7° dia do ciclo menstrual; neste caso, no entanto, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional (tal como preservativo e espermicida) durante os primeiros 7 dias de toma dos comprimidos.

  • Mudança de outro contraceptivo oral de associação (COA) para Harmonet

A mulher deve iniciar o Harmonet, de preferência, no dia seguinte à toma do último comprimido activo do contraceptivo oral anterior, podendo iniciar-se o mais tardar no dia seguinte ao intervalo livre da toma habitual do contraceptivo oral anterior ou à toma do último comprimido inactivo do contraceptivo oral anterior.

  • Mudança de um contraceptivo contendo apenas um progestagénio (mini-pílula injecção, implante)

A mulher pode mudar da mini-pílula em qualquer dia, iniciando o Harmonet no dia seguinte. No caso da remoção de um implante, o Harmonet deve ser iniciado no dia da sua remoção ou, no caso de uma injecção, no dia programado para a próxima injecção. Em todas estas situações, a mulher deve ser instruída no sentido de utilizar um método contraceptivo não hormonal adicional durante os primeiros 7 dias de toma dos comprimidos.

  • Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher pode iniciar de imediato a toma de Harmonet, não sendo necessárias, nestes casos, quaisquer medidas contraceptivas adicionais.

  • Após o parto ou após aborto ao segundo trimestre

Dado que o período pós-parto imediato está associado a um risco acrescido de tromboembolismo, a toma de COA não deve ser iniciada antes do 28° dia após o parto nas mulheres que não estão a amamentar, ou após aborto ao segundo trimestre. A mulher deve ser aconselhada a utilizar um método contraceptivo não hormonal adicional nos primeiros 7 dias de toma dos comprimidos. No entanto, se a mulher já teve relações sexuais, deve excluir-se a existência de gravidez antes de iniciar Harmonet ou aguardar o reinício do ciclo menstrual. (ver secção 4.4 e 4.6 ).

Como proceder em caso de esquecimento de um ou mais comprimidos

A protecção contraceptiva pode diminuir em caso de esquecimento, particularmente quando o

esquecimento se prolonga para além dos dias de intervalo livre de toma.

  • Se se verificar o esquecimento de um comprimido no horário habitual, a sua toma deverá ser feita, logo que possível, durante as 12 horas seguintes. Os restantes comprimidos deverão ser tomados como habitualmente.
  • Se se verificar o esquecimento de um comprimido por um período superior a 12 horas após o horário habitual ou se for esquecido mais do que um comprimido, a protecção contraceptiva poderá estar reduzida. O último comprimido esquecido deverá ser tomado o mais rapidamente possível, mesmo que tal implique a toma de dois comprimidos no mesmo dia. Os restantes comprimidos devem ser tomados como habitualmente. Recomenda-se a utilização adicional de um método de contracepção não hormonal nos 7 dias seguintes.

Se os 7 dias durante os quais é necessário utilizar um método contraceptivo adicional ultrapassarem o dia da toma do último comprimido do blister que está a ser utilizado, o próximo blister deve ser iniciado assim que o actual termine, não devendo ser feito qualquer intervalo entre os dois blisteres. Deste modo, previne-se um intervalo prolongado na toma dos comprimidos, o que poderia aumentar o risco de ocorrer uma ovulação de escape. A mulher só deverá ter hemorragia de privação depois de concluir o segundo blister de Harmonet. Podem, no entanto, surgir episódios de spotting ou de hemorragia de disrupção durante a toma dos comprimidos. Se após a toma do segundo blister não ocorrer a hemorragia de privação, deve ser excluída a possibilidade de gravidez antes de ser iniciado o blister seguinte.

Advertência em caso de vómitos

Se ocorrerem vómitos nas 4 horas seguintes à toma do comprimido, a absorção de Harmonet pode não ser completa. Neste caso, deverão ser seguidas as recomendações descritas em

“Como proceder em caso de esquecimento de um ou mais comprimidos” e a mulher deve tomar um comprimido adicional de um outro blister.

Como atrasar a menstruação

Para atrasar a menstruação, a mulher deve iniciar outro blister de Harmonet, sem efectuar qualquer intervalo entre os dois blisteres. Este atraso pode ser prolongado até terminar o segundo blister. Durante o prolongamento poderá ocorrer uma hemorragia de disrupção ou spotting. A toma regular de Harmonet deve ser recomeçada após o intervalo habitual de 7 dias sem toma dos comprimidos.

4.3  Contra-indicações

Harmonet está contra-indicado nas seguintes situações:

  • hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes;
  • trombose venosa profunda ou antecedentes de trombose venosa profunda;
  • tromboembolismo ou antecedentes de tromboembolismo;
  • doença arterial coronária ou vascular cerebral;
  • valvulopatias trombogénicas;
  • alterações rítmicas trombogénicas;
  • trombofilias adquiridas ou hereditárias
  • cefaleias com sintomas neurológicos focais, tais como aura;
  • diabetes com compromisso vascular;
  • hipertensão arterial não controlada;
  • carcinoma da mama conhecido ou suspeito ou outras neoplasias dependentes dos estrogénios conhecidas ou suspeitas;
  • carcinomas ou adenomas hepáticos ou doença hepática activa, cujas provas de função hepática não tenham retomado os valores normais;
  • hemorragia vaginal não diagnosticada;
  • gravidez conhecida ou suspeita.

4.4    Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências

O tabagismo aumenta o risco de reacções adversas cardiovasculares graves em mulheres utilizadoras de contraceptivos orais. Este risco aumenta com a idade e com os hábitos tabágicos (em estudos epidemiológicos realizados, o consumo de 15 ou mais cigarros por dia foi associado a um risco significativamente acrescido de doença cardiovascular). Este risco é consideravelmente mais pronunciado em mulheres com mais de 35 anos. Por essa razão, as mulheres utilizadoras de contraceptivos orais devem deixar de fumar.

Acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos

A utilização de COA está associada a um risco acrescido de acidentes trombóticos e

tromboembólicos arteriais e venosos.

Sempre que se opte por um regime de tratamento com uma associação de estrogénios e progestagénios, recomenda-se a prescrição da dose mínima compatível com uma boa eficácia contraceptiva e que satisfaça as necessidades de cada mulher.

Uma mulher que inicie a toma de contraceptivos orais pela primeira vez, deve utilizar uma formulação com uma quantidade inferior a 0,050 mg de estrogénios.

  • Acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos

A utilização de COA aumenta o risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos, nomeadamente trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.

A utilização de qualquer COA está associada a um aumento do risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos comparativamente à não utilização. O acréscimo no risco é maior durante o primeiro ano de utilização em mulheres que nunca tomaram COA e é menor que o risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos associado à gravidez, o qual se estima ser de 60 casos por 100.000 mulheres-anos. O tromboembolismo venoso é fatal em 1-2 % dos casos.

Verificou-se em vários estudos epidemiológicos que as mulheres que utilizam contraceptivos orais contendo etinilestradiol, na maioria dos casos com uma dosagem de 30 |ig, associado a um progestagénio como o desogestrel ou o gestodeno, têm um risco aumentado de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos comparativamente às que utilizam contraceptivos orais contendo menos de 0,050 mg de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel. Dados de alguns estudos adicionais não demonstraram este aumento do risco. Relativamente aos COA contendo 0,020 mg de etinilestradiol em associação com gestodeno (tal como o Harmonet), a informação disponível é insuficiente para concluir sobre o risco comparativo de acidentes trombóticos e tromboembólicos.

Relativamente aos contraceptivos orais contendo 0,030 mg de etinilestradiol em associação com desogestrel ou gestodeno, quando comparados com outros contraceptivos orais contendo menos de 0,050 mg de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo global de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos se encontrava no intervalo 1,5-2,0. A incidência de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos para os COA contendo levonorgestrel com menos de 0,050 mg de etinilestradiol é de aproximadamente 20 casos por 100.000 mulheres-anos de utilização. Relativamente aos contraceptivos orais contendo 0,030 mg de etinilestradiol em associação com desogestrel ou gestodeno, a incidência é de aproximadamente 30-40 casos por 100.000 mulheres-anos de utilização, ou seja, de 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-anos de utilização.

Recomenda-se que toda esta informação seja considerada quando se prescreve Harmonet, bem como quando se aconselha a mulher relativamente à escolha do método contraceptivo.

O risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos está mais aumentado nas mulheres com situações clínicas predisponentes a acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos, pelo que deverá existir algum cuidado na prescrição de contraceptivos orais nestas mulheres.

São exemplos de situações que predispõem para acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos:

–    obesidade;

–    cirurgia ou traumatismo com risco acrescido de trombose;

–    parto recente ou aborto ao 2° trimestre;

–    imobilização prolongada;

–    idade.

O risco relativo de complicações tromboembólicas no pós-operatório pode aumentar 2 a 4 vezes após a utilização de COA e o risco relativo de trombose venosa é duas vezes superior em mulheres com situações que predispõem para este tipo de acidentes. Se possível, o Harmonet deve ser descontinuado:

–  nas 4 semanas anteriores e nas duas semanas posteriores a uma cirurgia electiva com risco acrescido de trombose; e

–  durante uma imobilização prolongada.

Dado que o pós-parto imediato está associado a um risco acrescido de tromboembolismo, a toma de COA não deve ser iniciada antes do 28° dia do puerpério nas mulheres que não estão a amamentar, ou após aborto ao segundo trimestre.

  • Acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais

A utilização de COA aumenta o risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais, tendo sido referidos acidentes como enfarte do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (isquémia e hemorragia cerebral, acidente isquémico transitório).

O risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais está aumentado nas mulheres com factores de risco subjacentes, pelo que a prescrição de COA nestas mulheres deverá ser feita cuidadosamente.

São exemplos de factores de risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais:

–  tabagismo;

–  hipertensão arterial;

–  hiperlipidémias;

–  obesidade;

–  idade.

As utilizadoras de contraceptivos orais com enxaquecas, nomeadamente enxaquecas com aura, podem estar sujeitas a um risco acrescido de acidente vascular cerebral (ver secção 4.3).

Lesões oculares

Durante a utilização de COA, foram notificados casos de trombose vascular da retina, o que poderá originar perda parcial ou total da visão. Se surgirem sinais ou sintomas, tais como alterações visuais, início de exoftalmia ou diplopia, papiledema ou lesões vasculares da retina, o Harmonet deve ser descontinuado e a causa imediatamente avaliada.

Pressão arterial

Verificou-se um aumento da pressão arterial nas mulheres que tomam COA.

Mulheres com hipertensão, antecedentes de hipertensão, ou com doenças relacionadas com a hipertensão (incluindo algumas doenças renais), deverão ser aconselhadas a usar outro método contraceptivo. Se uma mulher, nestas condições, optar pelo COA, deve ser então cuidadosamente vigiada e se ocorrer uma elevação significativa da pressão arterial, o Harmonet deve ser suspenso.

O aumento da pressão arterial relacionado com a toma de COA desaparece geralmente após a sua descontinuação, parecendo não existir qualquer diferença entre a ocorrência de hipertensão arterial em mulheres utilizadoras ou não utilizadoras.

Os COA estão contra-indicados em mulheres com hipertensão arterial não controlada (ver secção 4.3).

Carcinoma dos órgãos reprodutores

Alguns estudos sugerem que, em algumas populações de mulheres, a utilização de COA pode estar associada a um aumento do risco de neoplasia intra-epitelial cervical ou de cancro cervical invasivo. No entanto, permanece controverso o facto destes resultados poderem ser atribuídos a factores relacionados com o comportamento sexual ou a outros factores. Em caso de hemorragia genital anormal não diagnosticada, recomenda-se a realização de exames complementares para esclarecimento da mesma.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos evidenciou que as mulheres utilizadoras de contraceptivos orais têm um aumento muito ligeiro do risco relativo (RR=1,24) de diagnóstico de cancro da mama, quando comparado com as não utilizadoras. Este aumento do risco desaparece gradualmente durante os 10 anos seguintes à interrupção do tratamento com COA. Estes estudos não fornecem evidência que permita estabelecer uma relação de causalidade. O aumento do risco de cancro da mama diagnosticado pode ser devido à detecção precoce de cancro da mama em utilizadoras de COA (devido a uma monitorização clínica mais regular) e/ou ao efeito biológico dos COA. Dado o cancro da mama ser raro na mulher com menos de 40 anos, o número excessivo diagnosticado em mulheres utilizadoras, actuais ou recentes, de contraceptivos orais foi inferior ao risco cumulativo de cancro da mama durante a sua vida. Os cancros da mama diagnosticados em utilizadoras de contraceptivos orais tendem a ser de estadio menos avançado que os diagnosticados nas não utilizadoras.

Neoplasia hepática/Doença hepática

A utilização de COA pode estar associada, em casos muito raros, a adenomas hepáticos, e em casos extremamente raros, a carcinoma hepatocelular. O risco parece estar associado à duração do tratamento. A ruptura destes adenomas hepáticos pode ser fatal por provocar hemorragias intra-abdominais. A ocorrência de lesões hepáticas é mais provável nas mulheres com história de colestase associada à toma de COA ou com colestase durante a gravidez. Se estas mulheres optarem pela utilização de COA, devem ser cuidadosamente vigiadas e caso a situação recorra, o Harmonet deve ser suspenso.

Enxaquecas/Cefaleias

O aparecimento ou a exacerbação de enxaqueca ou o desenvolvimento de cefaleias com um padrão novo e recorrente, persistente ou intenso, obriga a uma interrupção de COA e a uma avaliação da causa.

Mulheres com enxaquecas, nomeadamente enxaquecas com aura, e que tomam contraceptivos orais, podem estar sujeitas a um risco acrescido de acidente vascular cerebral (ver secção 4.3).

Outros

Produtos naturais ou extractos vegetais contendo Hypericum perforatum quando utilizados concomitantemente com Harmonet, podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, e consequentemente diminuir os seus efeitos terapêuticos (ver secção 4.5).

Precauções

Exames médicos

Antes de iniciar a terapêutica com Harmonet, deve obter-se uma história clínica e familiar completa e exame físico que inclua a pressão arterial. Esta avaliação médica deve ser repetida regularmente durante a utilização de COA.

Efeitos nos hidratos de carbono e nos lípidos

Foi notificada intolerância à glucose em mulheres que tomam contraceptivos orais, pelo que as mulheres com alterações da tolerância à glucose ou diabetes mellitus devem ser cuidadosamente monitorizadas durante a utilização de Harmonet.

Harmonet comprimidos revestidos contém lactose. Mulheres com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Harmonet comprimidos revestidos contém sacarose. Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Uma pequena percentagem de mulheres terão alterações lipídicas adversas enquanto estiverem a tomar COA. Em mulheres com dislipidémias não controladas, deve ser considerada a contracepção não hormonal. Uma pequena percentagem de mulheres pode apresentar hipertrigliceridémia persistente enquanto toma contraceptivos orais. Aumentos dos triglicéridos plasmáticos podem originar pancreatite e outras complicações.

As mulheres que tomam COA e que estão a ser tratadas por hiperlipidémia devem ser cuidadosamente vigiadas.

Hemorragia genital

Em algumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer nos dias do intervalo da toma. Se os comprimidos não foram tomados correctamente antes da primeira falta de hemorragia de privação ou se ocorrem duas faltas da hemorragia de privação consecutivas, deve suspender-se a toma dos comprimidos e utilizar-se um método contraceptivo não hormonal alternativo, até se excluir a possibilidade de gravidez.

Verifica-se, por vezes, uma hemorragia intermenstrual ou spotting, especialmente durante os três primeiros meses de utilização. O tipo e a dose de progestagénio podem ser importantes. Se estas hemorragias persistirem ou recorrerem, devem ser consideradas causas não hormonais e deve proceder-se ao diagnóstico através dos exames complementares adequados. Se for excluída a possibilidade de uma patologia, a continuação da utilização de Harmonet ou a alteração para outra formulação pode resolver o problema.

Algumas mulheres podem apresentar amenorreia pós-contraceptivo oral (com possível anovulação) ou oligomenorreia, especialmente se forem situações pré-existentes.

Depressão

Numa mulher com história de depressão, a utilização dos COA deve ser cuidadosa e o medicamento deve ser suspenso se se verificar uma recorrência grave da depressão. Se durante a toma de Harmonet a depressão aumentar de modo significativo, a toma do contraceptivo oral deve ser suspensa e deve ser utilizado um método de contracepção alternativo para verificar se os sintomas estão relacionados com o Harmonet.

Outros

As mulheres devem ser informadas de que o Harmonet não confere protecção contra a infecção pelo vírus HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

A diarreia e os vómitos podem reduzir a absorção hormonal, com a consequente diminuição das concentrações séricas (ver Advertência em caso de vómitos na secção 4.2 e a secção 4.5).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

As interacções entre o etinilestradiol e outras substâncias podem levar à diminuição ou aumento da concentração sérica do etinilestradiol, respectivamente.

A diminuição das concentrações séricas do etinilestradiol pode originar uma maior incidência de hemorragia de disrupção e irregularidades menstruais e pode possivelmente reduzir a eficácia de Harmonet.

Durante a utilização concomitante de Harmonet com substâncias que diminuem a concentração sérica do etinilestradiol, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional (por exemplo, preservativo e espermicida). No caso de utilização prolongada desses medicamentos, os COA não devem ser considerados como um método de contracepção de primeira linha.

Depois da descontinuação das substâncias que podem diminuir a concentração sérica do etinilestradiol, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional durante, pelo menos, 7 dias. Após a descontinuação das substâncias causadoras de indução das enzimas microssomais hepáticas que provocaram diminuição das concentrações séricas de etinilestradiol recomenda-se uma utilização mais prolongada do método contraceptivo adicional. A indução enzimática pode demorar várias semanas para regredir completamente, dependendo da dose, duração da utilização e taxa de eliminação da substância indutora.

Exemplos de substâncias que podem diminuir a concentração sérica do etinilestradiol:

–   qualquer substância que reduza o trânsito gastrointestinal e consequentemente a absorção do etinilestradiol;

–   substâncias que induzem as enzimas microssomais hepáticas tais como a rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, griseofulvina, topiramato, alguns inibidores da protease e modafinil;

–   Hypericum perforatum, conhecido por chá de hipericão, e ritonavir (possivelmente por indução das enzimas microssomais hepáticas);

–   alguns antibióticos (por ex. ampicilina ou outras penicilinas e tetraciclinas), por diminuição da circulação entero-hepática dos estrogénios.

Exemplos de substâncias que podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol:

–   atorvastatina;

–   inibidores competitivos da sulfoconjugação na parede gastrointestinal tais como ácido ascórbico (vitamina C) e paracetamol (acetoaminofeno);

substâncias que inibem as isoenzimas 3A4 do citocromo P450, tais como indinavir, fluconazole e troleandomicina.

A troleandomicina pode aumentar o risco de colestase intra-hepática durante a administração simultânea com COA.

O etinilestradiol pode interferir com o metabolismo de outros fármacos por inibição das enzimas microssomais hepáticas, ou por indução da conjugação hepática dos fármacos, particularmente a glucuronoconjugação. Deste modo, as concentrações plasmáticas e tecidulares podem ser aumentadas (por ex: ciclosporina, teofilina, corticosteróides) ou diminuídas (por ex: lamotrigina).

Nos doentes tratados com flunarizina, a utilização de COA pode aumentar o risco de surgir galactorreia.

De modo a identificar potenciais interacções, deve consultar-se toda a informação relativa aos medicamentos administrados concomitantemente.

Interferências com Testes Laboratoriais

A utilização de COA pode provocar alterações fisiológicas que se podem reflectir nos resultados de determinados testes laboratoriais, incluindo:

–   parâmetros bioquímicos da função hepática (diminuição da bilirrubina e da fosfatase alcalina), da função tiroideia (elevação das T3 e T4 totais devido à elevação da proteína de ligação à tiroxina e diminuição da T3 livre pelo método da resina), da função suprarrenal (aumento do cortisol plasmático, aumento da globulina de ligação ao cortisol, diminuição do sulfato de desidroepiandrosterona) e da função renal (aumento da creatininémia e da depuração da creatinina);

–   níveis plasmáticos de algumas proteínas transportadoras, tais como as globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas e lipoproteínas;

–   parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono;

–   parâmetros da coagulação e da fibrinólise;

–   diminuição dos níveis séricos de folatos.

4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez:

Este medicamento não está indicado na gravidez (ver secção 4.3).

Extensos estudos epidemiológicos evidenciaram que não existe um risco acrescido de anomalias em crianças nascidas de mulheres utilizadoras de COA antes da gravidez.

Se ocorrer uma gravidez durante a utilização de Harmonet, este deve ser interrompido de imediato, muito embora estudos realizados não tenham sugerido um efeito teratogénico quando tomado, inadvertidamente, no início da gravidez.

Aleitamento:

Em geral, não se recomenda a utilização de COA em mulheres a amamentar.

Foram identificadas pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou metabolitos no leite de mulheres em período de aleitamento, tendo sido referidos alguns efeitos adversos nas crianças, incluindo icterícia e aumento do volume mamário. A toma de Harmonet pode influenciar a lactação, podendo reduzir a quantidade de leite materno e alterar a sua composição.

Durante a lactação, deve ser proposto outro método contraceptivo.

4.7       Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não relevante.

4.8       Efeitos indesejáveis

A utilização de contraceptivos orais tem sido associada a:

–   risco aumentado de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos, incluindo enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, trombose venosa e embolismo pulmonar;

–   risco aumentado de neoplasia intra-epitelial do colo do útero e de cancro do colo do útero;

–   risco aumentado de diagnóstico de cancro da mama.

Os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a sua frequência de notificação pelo

CIOMS em:

Muito frequentes:  > 10% Frequentes:  > 1% e < 10% Pouco frequentes: > 0,1% e < 1% Raros: > 0,01% e < 0,1% Muito raros: < 0,01%

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Os efeitos indesejáveis mais graves verificados com a utilização de contraceptivos orais são referidos na secção 4.4. Outros efeitos indesejáveis que têm sido relatados com a utilização de contraceptivos orais são os seguintes:

INFECÇÕES E INFESTAÇÕES Frequentes: Vaginite, incluindo candidíase

NEOPLASIAS BENIGNAS, MALIGNAS E NÃO ESPECIFICADAS (INCLUINDO QUISTOS E POLIPOS)

Muito raros: Adenomas hepáticos; carcinomas hepatocelulares DOENÇAS DO SISTEMA IMUNITÁRIO

Raros: Reacções anafilácticas/anafilactóides, incluindo casos muito raros de urticária, angioedema, e reacções intensas a nível respiratório ou circulatório Muito raros: Exacerbação do lúpus eritematoso sistémico

DOENÇAS DO METABOLISMO E DA NUTRIÇÃO

Pouco frequentes: Alterações do apetite (aumento ou diminuição) Raros: Intolerância à glucose

Muito raros: Exacerbação da porfiria

PERTURBAÇÕES DO FORO PSIQUIÁTRICO

Frequentes: Alterações do humor, incluindo depressão; alterações da líbido

DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO

Muito frequentes: Cefaleias, incluindo enxaqueca Frequentes: Nervosismo, tonturas Muito raros: Exacerbação da coreia

AFECÇÕES OCULARES

Raros: Intolerância às lentes de contacto

Muito raros: Nevrite óptica*, trombose vascular da retina

VASCULOPATIAS

Muito raros: Agravamento das veias varicosas

DOENÇAS GASTROINTESTINAIS

Frequentes: Náuseas, vómitos, dor abdominal

Pouco frequentes: Cólicas abdominais, distensão abdominal

Muito raros: Pancreatite,

AFECÇÕES HEPATOBILIARES

Raros: Icterícia colestática

Muito raros: Doença da vesícula biliar, incluindo litíase**

AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E SUBCUTÂNEAS Frequentes: Acne

Pouco frequentes: Erupção cutânea, cloasma (melasma) que pode persistir, hirsutismo, alopécia

Raros: Eritema nodoso

Muito raros:  Eritema multiforme

DOENÇAS RENAIS E URINÁRIAS

Muito raros: Síndrome hemolítico urémico

DOENÇAS DOS ÓRGÃOS GENITAIS E DA MAMA Muito frequentes: Hemorragias de disrupção/spotting

Frequentes: Mastalgias, sensibilidade mamária, aumento do volume mamário, secreção mamária, dismenorreia, alterações do fluxo menstrual, alterações da secreção e ectropion cervical, amenorreia

PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO

Frequentes: Retenção de fluidos/edema

EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO Frequentes: Alterações do peso (aumento ou diminuição)

Pouco frequentes: Aumento da tensão arterial, alterações dos níveis lipídicos séricos, incluindo hipertrigliceridémia

Raros: Diminuição dos níveis séricos de folatos***

* A nevrite óptica pode originar perda parcial ou completa da visão.

** Os COA podem agravar a doença da vesícula biliar e acelerar o desenvolvimento de doença previamente assintomática.

*** Os níveis séricos de folatos podem ser diminuídos pela utilização de COA. Esta situação pode ter expressão clínica se a mulher engravidar imediatamente após a suspensão do contraceptivo oral.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de uma sobredosagem com contraceptivos orais em adultos e crianças podem incluir náuseas, vómitos, sensibilidade mamária, tonturas, dor abdominal e sonolência/fadiga. Nos indivíduos do sexo feminino pode ocorrer hemorragia de privação. Não existe antídoto específico e o tratamento da sobredosagem, se necessário, é sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO HARMONET

5.1  Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2. – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais

Código ATC: G03AA10

Os COA actuam por um mecanismo de inibição das gonadotrofinas. Embora o mecanismo principal desta acção seja a inibição da ovulação, também originam alterações no muco cervical (o que aumenta a dificuldade do esperma atravessar o muco cervical e assim penetrar na cavidade uterina) e no endométrio (reduzindo a probabilidade de implantação).

A taxa de falhas dos COA é cerca de 0,1% ao ano, desde que administrados de forma correcta e precisa; contudo, a taxa de falhas na utilização habitual em todos os contraceptivos orais é de 5% ao ano. A eficácia da maioria dos métodos contraceptivos depende da correcção na sua utilização. Deste modo, a falha do método contraceptivo oral está mais relacionada com o esquecimento da toma dos comprimidos.

5.2    Propriedades farmacocinéticas

Etinilestradiol: Absorção

O etinilestradiol, é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 40-60%. A concentração sérica máxima é atingida após 1-2 horas.

Distribuição

O etinilestradiol liga-se fortemente à albumina sérica (aproximadamente 98%). O etinilestradiol induz um aumento nas concentrações plasmáticas das proteínas transportadoras de hormonas sexuais (SHBG). O estado estacionário é atingido durante a segunda metade do ciclo de tratamento quando os níveis séricos são cerca de 30-50% superiores (comparativamente à toma única).

Metabolismo

O etinilestradiol sofre conjugação pré-sistémica a nível da mucosa do intestino delgado e do fígado, bem como circulação entero-hepática. A hidroxilação na posição 2 pelas enzimas do citocromo P450 é a principal reacção oxidativa. Formam-se vários metabolitos hidroxilados e metilados que se apresentam na forma livre e na forma conjugada com glucuronidos e sulfatos.

Eliminação

A diminuição dos níveis séricos ocorre em duas fases. A semi-vida terminal do etinilestradiol é de aproximadamente 16-18 horas. Os metabolitos são excretados em maior percentagem nas fezes do que na urina.

Gestodeno: Absorção

0  gestodeno é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 99%. A concentração sérica máxima é atingida

1  hora após a ingestão.

Distribuição

O gestodeno liga-se principalmente à globulina de ligação às hormonas sexuais-SHBG (50­70%) e em menor percentagem à albumina sérica. Apenas 1-2% da concentração sérica total do fármaco se apresenta como esteróide livre. Após a administração repetida ocorre acumulação plasmática, atingindo-se o estado estacionário durante a segunda metade do ciclo de tratamento.

Metabolismo

O gestodeno é completamente metabolizado por redução do grupo 3-ceto e da dupla ligação

-4 e ainda por vários passos metabólicos oxidativos. O gestodeno não altera significativamente a cinética do etinilestradiol.

Eliminação

A semi-vida terminal do gestodeno é de 16-18 horas após administração repetida. Os metabolitos são excretados em maior percentagem na urina do que nas fezes.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram efectuados estudos toxicológicos com cada um dos componentes individualmente e com a associação.

Os estudos de toxicidade aguda em animais não revelaram risco de sintomas agudos provocados por sobredosagem acidental.

Estudos de segurança com administração repetida não revelaram quaisquer efeitos sugestivos de riscos inesperados no ser humano.

Estudos de carcinogenicidade de dose repetida, a longo prazo, não demonstraram qualquer potencial carcinogéneo; no entanto, é importante ter em consideração que os esteróides sexuais podem promover o desenvolvimento de certos tecidos em tumores hormono-dependentes.

Estudos de teratogenicidade não apontam qualquer risco particular quando as associações estrogénio-progestagénio são usadas correctamente; contudo é essencial suspender imediatamente o Harmonet se for tomado por engano no início da gravidez.

Os estudos de mutagenicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico para o etinilestradiol ou o gestodeno.

6.  INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO HARMONET

6.1  Lista dos excipientes

Lactose, amido de milho, povidona 25000, estearato de magnésio, sacarose, povidona 700000, polietilenoglicol 6000, carbonato de cálcio, talco e cera E.

6.2   Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3   Prazo de validade

3 anos.

6.4   Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5   Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC /PVDC/alumínio ou blister de PVC/alumínio.

Embalagens com 1 blister (21 comprimidos revestidos). Embalagens com 3 blisteres (3 x 21 comprimidos revestidos). Embalagens com 6 blisteres (6 x 21 comprimidos revestidos).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6  Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7.  TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

WYETH LEDERLE PORTUGAL (FARMA), LDA. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque – Miraflores 1495-131 ALGÉS

Tel: 21 412 82 00 Fax: 21 412 01 11

8.  NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2493682 – 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg

N° de registo: 2493781 – 3 x 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg

N° de registo: 5131909 – 6 x 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg, blister de PVC/alumínio

N° de registo: 5131917 – 6 x 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg, blister de PVC /PVDC/alumínio

9.  DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 Fevereiro 1997

Data da última renovação: 07 Fevereiro 2002

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

03-09-2008.

Categorias
Minociclina

CARACTERÍSTICAS DO MINOCIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MINOCIN

1. NOME DO MEDICAMENTO
MINOCIN 100 mg Comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MINOCIN
Cada comprimido contém: 100 mg de minociclina, cloridrato di-hidratado. Excipientes: sorbitol (E420); amarelo sunset (E 110) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MINOCIN
MINOCIN 100 mg apresenta-se sob a forma de comprimidos revestidos

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MINOCIN

4.1 Indicações terapêuticas

O MINOCIN é um antibiótico de largo espectro de acção, indicado no tratamento de infecções causadas por microorganismos sensíveis às tetraciclinas, bem como infecções causadas por algumas estirpes de estafilococos resistentes às tetraciclinas.
O MINOCIN está particularmente indicado nas seguintes situações: infecções do tracto respiratório – bronquite aguda e crónica, bronquiectasias, abcesso pulmonar, pneumonia; infecções do tracto urinário nomeadamente prostatite; doenças sexualmente transmitidas -gonorreia, uretrite não gonocócica, doença inflamatória pélvica; infecções ORL; infecções da pele e tecidos moles causadas por organismos sensíveis à minociclina; infecções da cavidade bucal – periodontites, gengivites e abcesso dentário.
Está ainda indicado no tratamento profiláctico de portadores assintomáticos de Meningococcus, e na profilaxia da infecção pré e pós-operatória.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos
Indicações usuais da antibioterapia: 200 mg como dose inicial, seguida de 100 mg de 12/12 horas.
Acne: 100 mg por dia. O tratamento da acne deve ser mantido durante um período mínimo de 6 semanas e, de preferência, não deverá prolongar-se por um período superior a 6 meses. A manutenção da terapêutica para além dos 6 meses exige particular atenção para o eventual aparecimento de sinais ou sintomas de hepatite ou Lúpus Eritematoso Sistémico (LES). Em caso de suspeita a terapêutica deverá ser imediatamente suspensa.
Gonorreia: Nos homens 200 mg como dose inicial, seguida de 100 mg cada 12 horas, durante um mínimo de 4 dias com exames microbiológicos pós-terapêutica nos 2-3 dias seguintes. Nas mulheres deve usar-se a mesma dose durante 10-14 dias. Uretrites não gonocócicas: 100 mg por dia durante 10-14 dias.
Profilaxia dos doentes assintomáticos portadores de meningococos: 100 mg de 12 em 12 horas, durante pelo menos 5 dias.

Crianças
Crianças com mais de 8 anos: 2-4 mg/kg como dose inicial seguida de 1-2 mg/kg de 12 em 12 horas.

Idosos
A selecção da dose para um doente idoso deverá ser efectuada com precaução, começando geralmente pelo limite inferior do intervalo posológico.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade a qualquer das tetraciclinas ou a qualquer dos componentes da formulação do produto. Doentes com insuficiência hepática.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Tal como acontece com outros antibióticos da família das tetraciclinas, o cloridrato de minociclina pode provocar lesões fetais quando administrado a mulheres grávidas. A utilização de fármacos da família das tetraciclinas durante o desenvolvimento dos dentes (segunda metade da gravidez, bebés e crianças até aos 8 anos de idade), pode provocar uma coloração permanente dos dentes (amarela-cinzenta-castanha). Esta reacção adversa é mais comum durante a utilização prolongada do fármaco, mas tem também sido observada em tratamentos repetidos de curta duração. Têm sido referidos casos de hipoplasia do esmalte. As tetraciclinas não devem ser utilizadas durante o desenvolvimento dentário, excepto nos casos em que os benefícios previsíveis da terapêutica compensem os possíveis riscos.

Tem sido referida a ocorrência de pseudotumores cerebrais (hipertensão intracraniana benigna) com a utilização de tetraciclinas. As suas manifestações clínicas habituais são as cefaleias e a turvação da visão. Têm sido também registados casos de proeminência das fontanelas com a utilização de tetraciclinas em lactentes. Embora se verifique uma resolução de ambas as situações e dos sintomas relacionados após a interrupção da administração da tetraciclina, existe a possibilidade de se verificarem sequelas permanentes.

Têm sido observados casos de fotossensibilidade em indíviduos medicados com tetraciclinas. Os doentes devem ser advertidos da possível ocorrência de queimaduras solares exageradas durante o tratamento com tetraciclinas, evitando uma exposição directa à luz solar.
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose não devem tomar este medicamento.

Utilização em crianças
Não se recomenda a utilização do cloridrato de minociclina em crianças com menos de 8 anos de idade, excepto nos casos em que os benefícios previsíveis da terapêutica compensem os possíveis riscos.

Utilização em doentes idosos
Os estudos clínicos efectuados com o cloridrato de minociclina não incluiram um número suficiente de indivíduos com 65 ou mais anos de idade, para determinar se a sua resposta ao tratamento seria diferente da observada em indivíduos mais jovens. A selecção da dose para um doente idoso deverá ser efectuada com precaução, começando geralmente pelo limite inferior do intervalo posológico, reflectindo o grau de insuficiência hepática, renal ou cardíaca e ainda outra patologia concomitante ou outra terapêutica medicamentosa.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
A utilização de cloridrato de minociclina tem sido associada a casos de hepatotoxicidade; deste modo, o cloridrato de minociclina deve ser usado com precaução em doentes com disfunção hepática ou em associação com outros fármacos hepatotóxicos.

Utilização em doentes com insuficiência renal
O efeito anti-anabólico das tetraciclinas pode aumentar os níveis séricos de azoto da ureia. Em doentes com um significativo grau de insuficiência renal, níveis séricos elevados de tetraciclinas poderão provocar azotemia, hiperfosfatemia e acidose. Em caso de insuficiência renal, mesmo as doses habituais poderão originar uma excessiva acumulação sistémica do fármaco e uma possível toxicidade hepática.

Monitorização dos parâmetros laboratoriais
No caso de uma terapêutica prolongada, devem ser efectuadas monitorizações laboratoriais periódicas do funcionamento dos sistemas orgânicos, nomeadamente das funções hematopoiética, renal e hepática.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

As tetraciclinas diminuem a actividade plasmática da protrombina. No caso de uma terapêutica anticoagulante concomitante, poderá ser necessária uma redução da dose do anti-coagulante.

Os fármacos bacteriostáticos podem interferir com o efeito bactericida da penicilina. Evite a administração de fármacos da família das tetraciclinas em associação com penicilina.

A absorção das tetraciclinas é afectada pelos antiácidos que contêm alumínio, cálcio ou magnésio
A absorção do cloridrato de minociclina é afectada pelas preparações que contêm ferro.

A absorção das formulações orais de minociclina é afectada pelos alimentos, leite e outros produtos alimentares.

A utilização simultânea de tetraciclinas e contraceptivos orais pode dar origem a uma redução na eficácia dos contraceptivos orais.

A administração de isotretinoína deve ser evitada imediatamente antes, durante ou pouco tempo após a terapêutica com minociclina. Ambos os fármacos isoladamente têm sido associados à ocorrência de pseudotumores cerebrais.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Tal como outros antibióticos da família das tetraciclinas, o cloridrato de minociclina atravessa a barreira placentária e pode provocar lesões no feto quando administrado a uma mulher grávida. Caso o cloridrato de minociclina seja usado durante a gravidez ou se a doente engravidar durante o tratamento com este fármaco, deverá ser informada dos potenciais riscos para o feto.

A utilização de tetraciclinas durante o desenvolvimento dentário (segunda metade da gravidez), poderá provocar uma coloração permanente dos dentes. Têm também sido registados casos de hipoplasia do esmalte.

As tetraciclinas administradas durante o último trimestre da gravidez formam um complexo estável de cálcio no esqueleto dos fetos humanos. Tem sido observada uma diminuição da taxa de crescimento do perónio em bebés humanos prematuros com doses de 25 mg/kg de tetraciclinas administradas por via oral de 6 em 6 horas. Verificou-se que estas alterações na taxa de crescimento do perónio eram reversíveis após a suspensão da administração do fármaco.

Na experiência pós-comercialização foram referidas alterações congénitas incluindo reduções dos membros.

Aleitamento
O cloridrato de minociclina é excretado no leite materno; deste modo deverá decidir-se entre a suspensão do aleitamento ou a interrupção do tratamento com a minociclina.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Durante o tratamento com cloridrato de minociclina têm sido referidos efeitos secundários a nível do sistema nervoso central, incluindo atordoamento, tonturas ou vertigens, pelo que os doentes deverão tomar precauções na condução de veículos e utilização de máquinas. Estes sintomas podem desaparecer durante a terapêutica e geralmente desaparecem quando se suspende a administração do fármaco.

4.8 Efeitos indesejáveis

A lista das reacções adversas seguinte está organizada por sistema corporal e de acordo com a frequência como:

Frequentes: Pouco frequentes: Raras: Muito raras:
>1%
>0,1% e <1% >0,01% e <0,1%
<0,01%

Perturbações a nível do sistema circulatório e linfático Raras: eosinofilia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia Muito raras: anemia hemolítica, pancitopenia

Alterações cardíacas Muito raras: miocardite, pericardite

Perturbações auriculares e vestibulares Raras: diminuição da audição, zumbidos

Alterações endócrinas
Muito raras: alteração da função tiroideia, descoloração preta-acastanhada da tiróide Perturbações gastrintestinais
Raras: diarreia, náuseas, estomatite, descoloração dos dentes, vómitos Muito raras: dispepsia, disfagia, hipoplasia do esmalte, enterocolite, esofagite, ulceração esofágica, glossite, pancreatite, colite pseudomembranosa

Perturbações generalizadas Pouco comuns: febre Muito raras: descoloração das secreções

Alterações hepatobiliares Raras: aumento das enzimas hepáticas, hepatite
Muito raras: colestase hepática, falência hepática, hiperbilirrubinemia, icterícia

Alterações do sistema imunitário Raras: reacções anafilácticas

Infecções e infestações
Muito raras: candidíase oral e anogenital, vulvovaginite Alterações metabólicas e nutricionais
Raras: anorexia

Alterações musculo-esqueléticas, do tecido conjuntivo e ósseas Raras: artralgias, síndrome tipo lúpus, mialgias
Muito raras: artrite, descoloração óssea, exacerbação do lúpus eritematoso sistémico (LES), rigidez articular, edema nas articulações

Alterações a nível do sistema nervoso Frequentes: tonturas (atordoamento)
Raras: cefaleias, hipestesia, parestesia, pseudotumor cerebral, vertigens Muito raras: proeminência das fontanelas

Alterações renais e urinárias
Raras: aumento do azoto urémico
Muito raras: falência renal aguda, nefrite intersticial

Alterações do aparelho reprodutor e da mama Muito raras: balanite

Perturbações respiratórias, torácicas e do mediastino Raras: tosse, dispneia
Muito raras: broncospasmo, exacerbação da asma, eosinofilia pulmonar Alterações cutâneas e dos tecidos subcutâneos
Raras: alopécia, eritema multiforme, eritema nodoso, erupção medicamentosa, hiperpigmentação da pele, fotossensibilidade, prurido, erupção cutânea e urticária Muito raras: edema angioneurótico, dermatite exfoliativa, hiperpigmentação das unhas, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e vasculite

Têm sido notificadas as síndromes mencionadas em seguida. Foram referidos alguns casos fatais que envolveram estas síndromes. Tal como acontece com outras reacções adversas graves, se for identificada qualquer destas síndromes, o tratamento com o fármaco deve ser imediatamente interrompido:

Síndrome de hipersensibilidade que consiste numa reacção cutânea (como erupção cutânea ou dermatite exfoliativa), eosinofilia e um ou mais dos seguintes efeitos: hepatite, pneumonite, nefrite, miocardite, pericardite. Poderá também verificar-se febre e linfadenopatia;

Síndrome tipo lúpus que consiste na presença de anticorpos antinucleares positivos; artralgias, artrite, rigidez articular ou edema articular e ainda um ou mais dos seguintes efeitos: febre, mialgias, hepatite, erupção cutânea e vasculite;

Síndrome tipo doença do soro que consiste na presença de febre; urticária ou erupção cutânea; e artralgias, artrite, rigidez articular ou edema articular. Pode também verificar-se a ocorrência de eosinofilia.

4.9 Sobredosagem

Os efeitos adversos mais frequentemente observados em caso de sobredosagem são tonturas, náuseas e vómitos.
Não há nenhum antídoto específico para o MINOCIN.
Em situações de sobredosagem, suspenda a medicação, institua um tratamento sintomático e medidas de suporte. O cloridrato de minociclina não é removido em quantidades significativas através de hemodiálise ou diálise peritoneal.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MINOCIN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 1.1.6 Medicamentos anti-infecciosos. Antibacterianos. Cloranfenicol e tetraciclinas
Código ATC: J01A A08

Microbiologia
As tetraciclinas são principalmente bacteriostáticas e pensa-se que exerçam o seu efeito antimicrobiano através da inibição da síntese das proteínas. As tetraciclinas, incluindo o cloridrato de minociclina, apresentam um espectro de acção idêntico contra uma grande variedade de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos.

É comum a ocorrência de resistência cruzada de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos às tetraciclinas. Quase todas as estirpes de S. pyogenes são resistentes ao cloridrato de minociclina. Deste modo, o cloridrato de minociclina não deverá ser utilizado nas infecções estreptocócicas, a menos que se tenha demonstrado a sensibilidade do microrganismo.

Dado que muitas estirpes de microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos têm revelado ser resistentes às tetraciclinas, recomenda-se que sejam efectuadas culturas e testes de sensibilidade.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral, o cloridrato de minociclina é rápida e quase completamente absorvido a partir do tracto gastrintestinal.

Após uma dose única de dois comprimidos de 100 mg de cloridrato de minociclina, atingem-se concentrações séricas máximas entre 2,6 e 4,17 |ig/ml (média de 3,52 |ig/ml) após 2 a 4 horas.

Distribuição
Devido ao seu elevado grau de lipofilia, o cloridrato de minociclina apresenta uma extensa distribuição a nível dos tecidos. Os estudos efectuados na espécie humana, revelaram a presença de concentrações elevadas de cloridrato de minociclina no tecido pulmonar e no muco.

Metabolismo
O cloridrato de minociclina é extensamente metabolisado na espécie humana. O cloridrato de minociclina é principalmente excretado pela bílis, sendo uma pequena quantidade recuperada na urina na forma activa. Após administração oral, a quantidade de fármaco activo recuperado nas fezes varia entre 20-34%.

Eliminação
A semi-vida plasmática média é de cerca de 16 horas após administração oral. Efeito dos alimentos
A absorção das formulações orais clássicas de minociclina é afectada pelos alimentos, leite e outros produtos alimentares. Quando administrado em conjunto com os alimentos, verifica-se um atraso de cerca de uma hora para que se atinjam as concentrações plasmáticas e estas apresentam uma redução de cerca de 11,2%, em comparação com a administração em jejum.

Populações especiais de doentes
Em doentes com disfunção hepática, a semi-vida do cloridrato de minociclina varia entre 10,7 e 16,9 horas.
Na maioria dos estudos efectuados em doentes com vários graus de insuficiência renal, não se verificaram alterações significativas nos parâmetros farmacocinéticos em comparação com os indivíduos saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de tumorigenicidade de longa duração em ratos, a administração de cloridrato de minociclina na dieta evidenciou a formação de tumores na tiróide. No rato, o tratamento crónico com cloridrato de minociclina originou a ocorrência de bócio, acompanhado por um aumento da captação de iodo radioactivo e provas de formação de tumores na tiróide. Observou-se que o cloridrato de minociclina provoca um escurecimento da tiróide em animais (ratos, murganhos, cães e macacos). O cloridrato de minociclina também produz hiperplasia da tiróide em ratos e cães.

Em estudos realizados com um antibiótico da mesma família, a oxitetraciclina, obtiveram-se também provas de actividade oncogénica em ratos (nomeadamente, tumores da hipófise e das supra-renais). Assim, embora não tenham sido realizados estudos de mutagenicidade com o cloridrato de minociclina, têm sido obtidos resultados positivos em ensaios efectuados in vitro em células de mamíferos (ou seja, linfomas de murganhos e células pulmonares de hamster Chinês) com antibióticos da mesma família (cloridrato de tetracicina e oxitetraciclina).
Os resultados de estudos realizados em animais indicam que as tetraciclinas atravessam a barreira placentária, são detectadas nos tecidos fetais e podem provocar efeitos tóxicos no desenvolvimento fetal (frequentemente relacionados com um atraso no desenvolvimento da estrutura óssea). Observou-se evidência de embriotoxicidade em animais tratados na fase inicial da gravidez.

Estudos do segmento I (fertilidade e reprodução geral) revelaram que o cloridrato de minociclina prejudica a fertilidade em ratos machos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MINOCIN

6.1 Lista dos excipientes

Estearato de magnésio, ácido algínico, sorbitol, etilcelulose, ácido esteárico, povidona, amido pré-gelificado, amido de milho, vaselina líquida e OPADRY OY-S-5687.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
MINOCIN deve ser conservado à temperatura inferior a 25°C, em local seco e protegido da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

MINOCIN apresenta-se em blisters de PVC/PVDC/Alumínio, em embalagens contendo 16 e 30 comprimidos revestidos.

6.6 Precauções especiais de eliminação e outra manipulação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Teofarma S.r.l. Via F.lli Cervi, 8 I-27010 Valle Salimbene Pavia – Itália

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8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 8326223 – Embalagem de 16 comprimidos revestidos N° de registo: 3244985 – Embalagem de 30 comprimidos revestidos

9. DATA DA PRIMEIRA DA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 19 de Setembro de 1972 Data da última renovação: 03 de Outubro de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
18-12-2008

Categorias
Desogestrel Etinilestradiol

CARACTERÍSTICAS DO GRACIAL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GRACIAL

1.  NOME DO MEDICAMENTO

Gracial associação comprimidos

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GRACIAL

Cada comprimido azul contém 0,025 mg de desogestrel e 0,040 mg de etinilestradiol, como substâncias activas.

Cada comprimido branco contém 0,125 mg de desogestrel e 0,030 mg de etinilestradiol, como substâncias activas.

Excipiente (s):

Lactose mono-hidratada < 100 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GRACIAL

Comprimido.

Comprimido redondo, biconvexo com 6 mm de diâmetro. Numa das faces tem gravado o código “TR/8” (comprimido branco) e “TR/9” (comprimido azul) e na face reversa “Organon*”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GRACIAL

4.1 Indicações terapêuticas

Contracepção oral (especialmente para as mulheres com acne moderado).

4.2 Posologia e modo de administração
4.2.1 Como tomar Gracial

Os comprimidos deverão ser tomados diariamente segundo a ordem indicada no blister, à mesma hora e com um pouco de água necessário. Deverá ser tomado 1 comprimido diário durante 22 dias consecutivos, iniciando-se a toma pelos comprimidos azuis durante 7 dias seguindo-se os comprimidos brancos durante 15 dias. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo de tempo de 6 dias sem comprimidos, durante o

qual ocorre habitualmente uma hemorragia de privação. Esta hemorragia começa normalmente no 2° ou 3° dia após a toma do último comprimido e poderá não ter terminado antes do início do novo blister.

4.2.2 Como iniciar Gracial

-Sem uso prévio de um contraceptivo (no mês anterior)

Deverá iniciar-se a toma de Gracial no 1° dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia menstrual). É possível iniciar entre o 2° e 5° dias, mas durante o primeiro ciclo é recomendado o uso de um método de barreira adicional durante os primeiros 7 dias da toma dos comprimidos.

-Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)

Preferencialmente, a mulher deverá iniciar Gracial no dia seguinte após ter tomado o último comprimido activo (o último comprimido contendo as substâncias activas) do COC anterior; no entanto, poderá começar mais tarde, mas nunca mais tarde do que o dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou a seguir ao último comprimido placebo do anterior COC. Caso tenha sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá iniciar a toma de Gracial preferencialmente no dia da remoção mas, o mais tardar, poderá iniciar no dia em que a próxima aplicação se deveria realizar.

Todos estes métodos contraceptivos (sistema transdérmico, anel vaginal) poderão não estar comercializados em todos os países da União Europeia.

-Mudança de um método só com progestagénio (mini-pílula, injecção, implante) ou de um sistema de libertação intrauterino (SIU) de progestagénio

Poderá iniciar-se a toma de Gracial em qualquer dia quando a mulher está a mudar de uma mini-pílula (ou no dia da remoção do implante ou SIU ou, quando o método for injectável, na altura em que deveria ser administrada a injecção seguinte); mas em todos estes casos a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos.

-Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher poderá iniciar Gracial imediatamente. Se assim for, a mulher não necessita de tomar medidas contraceptivas adicionais.

-Após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre Para mulheres a amamentar, ver a secção 4.6.

A mulher deverá ser aconselhada a iniciar Gracial entre os dias 21 e 28 após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre. No caso de iniciar mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias de toma de comprimidos. Contudo, se já tiverem ocorrido relações sexuais, deverá ser excluída a possibilidade de gravidez ou esperar pelo primeiro período menstrual antes de se iniciar o COC.

4.2.3 O que fazer quando houver esquecimento de comprimidos

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas, não há redução da eficácia contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre e tomar os restantes comprimidos de acordo com o esquema habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a eficácia contraceptiva poderá estar reduzida. Quanto ao esquecimento de comprimidos, deverão ser respeitadas as seguintes duas regras básicas:

1.  A toma de comprimidos nunca deverá ser interrompida por um período superior a 6 dias.

2.  É necessária a toma contínua de comprimidos durante 7 dias para que haja uma adequada supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Por conseguinte, poderão ser seguidos os seguintes conselhos na prática clínica diária: 1a Semana

A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado um método de barreira (como por exemplo, um preservativo) durante os 7 dias seguintes. Se tiverem ocorrido relações sexuais nos 7 dias anteriores, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez. Quanto maior for o número de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo se estiver do intervalo habitual sem comprimidos, maior é o risco de gravidez.

2a Semana

A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. No caso da mulher ter tomado correctamente os comprimidos nos 7 dias anteriores ao do comprimido esquecido, não existe necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais. Contudo, se não for este o caso ou foi esquecido mais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a tomar outras precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante 7 dias.

3a Semana

O risco de redução da eficácia contraceptiva é iminente dada a proximidade do intervalo sem comprimidos. No entanto, é ainda possível prevenir a redução da eficácia contraceptiva através de um ajuste no esquema posológico. Desde que tenha havido uma toma correcta dos comprimidos nos 7 dias anteriores ao comprimido esquecido e cumprindo uma das duas opções seguintes, não haverá necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais. Se não for este o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir a primeira das duas opções seguintes e a utilizar precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante os próximos 7 dias.

1.   A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. O blister seguinte deverá ser iniciado logo que o anterior termine, isto é, sem qualquer intervalo entre os dois blisters. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao final do segundo blister, mas poderão acorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas durante a toma dos comprimidos.

2.   A mulher poderá ser também aconselhada a interromper a toma de comprimidos do actual blister. Deverão então fazer um intervalo até 6 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos e, posteriormente, iniciar um novo blister.

Se tiver ocorrido esquecimento de comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragia de privação no primeiro intervalo sem comprimidos, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

4.2.4 Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

Em caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção poderá não ser completa e devem ser tomadas medidas contraceptivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas seguintes à toma dos comprimidos, deverá ser seguido o aconselhamento descrito na secção 4.2.3 relativo ao esquecimento de comprimidos. No caso da mulher não querer alterar o seu esquema habitual de toma de comprimidos, terá que tomar o (s) comprimido (s) adicional(ais) necessário(s) de outro blister.

4.2.5 Como alterar ou atrasar um período menstrual

Atrasar um período menstrual não é uma indicação para o medicamento. Contudo, se em casos excepcionais for necessário atrasar um período menstrual, a mulher deverá continuar com os comprimidos brancos de um novo blister de Gracial, sem fazer o intervalo sem comprimidos. Este prolongamento pode estender-se em tanto tempo quanto o desejado até ao final deste segundo blister (até um máximo de 15 dias). Durante este prolongamento, poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas. A toma regular de Gracial deverá então ser retomada após o habitual intervalo de 6 dias sem comprimidos.

Para alterar o período menstrual para um dia da semana diferente daquele a que a mulher está habituada com o seu esquema actual, ela poderá ser aconselhada a encurtar o próximo intervalo sem comprimidos em tantos dias quanto os desejados. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ocorrer uma hemorragia de privação e de ocorrerem sangramento e hemorragias intra-cíclicas durante a toma do segundo blister (tal como quando se atrasa um período menstrual).

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não deverão ser utilizados na presença de qualquer uma das situações abaixo indicadas. Se alguma destas situações surgir pela primeira vez durante a toma de um COC, este deverá ser imediatamente interrompido.

Presença ou antecedentes de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar).

Presença ou antecedentes de trombose arterial (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) ou sinais prodrómicos (por exemplo, acidente isquémico transitório, angina de peito).

Predisposição conhecida para trombose venosa ou arterial, tal como resistência à proteína C activada (APC), défice de antitrombina-III, défice de proteína C, défice de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos.

Ocorrência recente grave ou antecedentes de enxaqueca recorrente, ambos com sintomas neurológicos focais (ver secção 4.4.1).

Diabetes mellitus com envolvimento vascular.

A presença de um factor de risco grave ou de múltiplos factores de risco de trombose venosa ou arterial pode constituir também uma contra-indicação (ver secção 4.4.1).

Pancreatite ou antecedentes se associados a hipertrigliceridemias graves.

Presença ou antecedentes de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal.

Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

Conhecimento ou suspeita de tumores influenciados por esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou da mama).

Hiperplasia endometrial.

Hemorragia vaginal não diagnosticada.

Gravidez ou suspeita de gravidez.

Hipersensibilidade a quaisquer das substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização 4.4.1 Advertências

Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, devem ponderar-se os benefícios da utilização de COCs em relação aos possíveis riscos para cada mulher individualmente e discuti-los com ela antes de se decidir iniciar a sua utilização. A mulher deverá ser aconselhada a contactar o seu médico em caso de agravamento, exacerbação ou após o aparecimento pela primeira vez de qualquer uma das seguintes situações ou factores de risco. O médico deverá decidir, então, se a utilização de COCs deverá ser interrompida.

1. Patologias circulatórias

A utilização de qualquer contraceptivo oral combinado acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com não utilização. Considera-se que a incidência de TEV em mulheres não utilizadoras é de 5-10 por 100.000 mulheres-ano. O risco acrescido de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado. Estima-se que o risco de TEV associado à gravidez seja de 60 casos por 100.000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2% dos casos.

Em diversos estudos epidemiológicos verificou-se que as mulheres que utilizavam contraceptivos orais combinados com etinilestradiol, maioritariamente com 30 |ig, e um progestagénio como o desogestrel, tinham um risco aumentado de TEV comparativamente às que utilizavam C contraceptivos orais combinados contendo menos de 50 | g de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel.

Para as marcas que contêm 30 | g de etinilestradiol combinado com desogestrel ou gestodeno comparativamente às que contêm menos de 50 | g de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo de TEV global se situa entre 1,5 a 2,0. A incidência de TEV para os contraceptivos orais combinados com levonogestrel e menos de 50 |ig de etinilestradiol é de, aproximadamente, 20 casos por 100.000 mulheres-ano de utilização. Para Gracial, a incidência é de, aproximadamente, 30-40 por 100.000 mulheres-ano de utilização: isto é, 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-ano de utilização. O impacto do risco relativo sobre o número de casos adicionais será maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado, quando o risco de TEV para todos os contraceptivos orais combinados é mais alto.

O risco de tromboembolismo venoso aumenta com:

-o avançar da idade;

-antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado -a obesidade (índice de massa corporal > 30 kg/m2);

-a imobilização prolongada, cirurgia major, qualquer cirurgia dos membros inferiores ou traumatismo major. Nestas situações é aconselhável interromper a utilização do COC (no caso de cirurgia electiva, pelo menos quatro semanas antes) e nunca recomeçar antes de 2 semanas após recuperação da mobilidade completa -e, possivelmente, também com a tromboflebite superficial e veias vericosas. Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial na etiologia do tromboembolismo venoso

A utilização de COCs em geral tem sido a associada a um aumento do risco de enfarte agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, um risco que é fortemente influenciado pela presença de outros factores de risco (por exemplo, tabagismo, pressão arterial elevada e idade) (ver abaixo). Estes acontecimentos ocorrem raramente. Não tem sido estudado como Gracial modifica o risco de enfarte agudo do miocárdio.

O risco de complicações tromboembólicas arteriais aumenta com:

-o avançar da idade

-tabagismo (o risco aumenta com o número de cigarros e com o aumento da idade,

– especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade)

-dislipoproteinemia

-a obesidade (índice de massa corporal > 30kg/m2)

-hipertensão arterial

-enxaquecas

-doença cardíaca valvular -fibrilhação auricular

-antecedentes familiares positivos (isto é, trombose arterial num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado

Muito raramente, têm sido notificados casos de trombose ocorrida em outros vasos sanguíneos, por exemplo, nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, da retina ou renais entre as mulheres utilizadores de COCs. Não existe consenso se a ocorrência destes acontecimentos está associada à utilização de COCs.

Os sintomas de trombose venosa ou arterial podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas; dor torácica súbita e forte, com ou sem irradiação para o braço esquerdo; dispneia súbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual forte e prolongada; perda súbita parcial ou total da visão; diplopia; afasia ou voz arrastada; vertigens; colapso com ou sem convulsões focais; fraqueza ou parestesia muito marcada que afecte subitamente metade ou uma parte do corpo; perturbações motoras; abdómen “agudo”. A ocorrência de um ou mais destes sintomas poderá ser uma razão para a descontinuação imediata de Gracial.

Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos adversos do foro circulatório incluem: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, síndrome urémica hemolítica, doença inflamatória crónica do intestino (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e drepanocitose.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deverá ser considerado (ver secção 4.6 para informações sobre “Gravidez e aleitamento”).

Um aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante a utilização de COCs (que pode ser considerado como um sinal prodrómico de um acidente vascular cerebral) pode ser uma razão para a interrupção imediata do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial incluem: resistência à proteína C activada (APC), hiperhomocisteinemia, défice de antitrombina III, défice de proteína C, défice de proteína S, anticorpos antifosfolípidos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Ao considerar a relação risco/benefício, o clínico deverá ter em conta que o tratamento adequado de uma patologia pode reduzir o risco de trombose associado e que o risco associado a uma gravidez é maior do que o associado à utilização de COCs.

2. Tumores

Alguns estudos epidemiológicos indicam que a utilização a longo-termo de contraceptivos orais constitui um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do colo do útero em mulheres infectadas pelo vírus do papiloma humano (HPV). Contudo, continua ainda a existir controvérsia sobre até que ponto esta situação é influenciada por factores de confundimento (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou na utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos refere que existe um ligeiro aumento do risco relativo (RR=1,24) de ter cancro da mama diagnosticado em mulheres que se encontram a utilizar COCs. O risco acrescido desaparece gradualmente durante os 10 anos após terminar a utilização do COC. Dado que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número acrescido de casos de cancro da mama diagnosticado em utilizadoras actuais ou recentes de COCs é pequeno em comparação com o risco global de cancro da mama. Estes estudos não fornecem evidência relativamente à causalidade. O padrão observado para o risco aumentado poderá ser devido a um diagnóstico mais precoce do cancro da mama nas utilizadoras de COCs, aos efeitos biológicos ou a uma combinação de ambos. Os cancros da mama diagnosticados nas mulheres que utilizam ou que alguma vez utilizaram COCs tendem a estar num estadio clinicamente menos avançado do que os das mulheres que nunca utilizam.

Em casos raros têm sido notificados tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente, malignos, em mulheres utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm levado à ocorrência de hemorragias intra-abdominais que podem por em risco a vida humana.. Deverá ser considerada a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial nos casos em que surgir dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal numa mulher que está a tomar COCs.

3. Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido notificados ligeiros aumentos da pressão arterial em várias mulheres a tomar COCs, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não se encontra estabelecida uma relação entre a utilização de COC e a hipertensão clínica. Contudo, se surgir uma hipertensão persistente clinicamente significativa durante a utilização de um COC, será prudente o médico suspender o COC e tratar a hipertensão. Quando for considerado apropriado, a utilização do COC poderá ser retomada desde que se tenham alcançado valor normatensivos com a terapêutica anti-hipertensiva.

Foi notificada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações, quer durante a gravidez quer durante a utilização de COCs, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfíria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome urémica hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; otosclerose com perda de audição.

As alterações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer a interrupção do COC até que os marcadores da função hepática regressem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que surgiu pela primeira vez durante uma gravidez ou durante uma utilização prévia de esteróides sexuais, exige a interrupção do COC.

Embora os COCs possam ter um efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose, não se provou ser necessário alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs. Contudo, a mulher diabética a utilizar um COC deverá ser vigiada cuidadosamente.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COCs.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação UV durante a utilização de COCs.

Gracial contém < 100 mg de lactose mono-hidratada por comprimido. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sempre que se procede ao aconselhamento sobre a escolha do(s) método(s) contraceptivos(s), deverá ser tida em consideração toda a informação acima descrita.

4.4.2 Exame/Consulta Médica

Antes de se iniciar ou reinstituir a utilização de Gracial, deverá ser feita uma história clínica completa (incluindo familiar) e excluir a hipótese de gravidez. Deverá ser medida a pressão arterial e, se clinicamente indicado, efectuado um exame físico com base nas contra-indicações (secção 4.3) e advertências (secção 4.4). A mulher deverá também ser aconselhada a ler cuidadosamente o folheto informativo e a seguir os conselhos dados. A frequência e a natureza dos exames periódicos adicionais deverão ser baseadas nas normas práticas estabelecidas e adaptadas para cada mulher individualmente.

As mulheres deverão ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra as infecções por HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

4.4.3 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode estar reduzida em situações como, por exemplo, esquecimento de comprimidos (secção 4.2.3), perturbações gastrointestinais (secção 4.2.4) ou medicação concomitante (secção 4.5.1).

Os produtos à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) não deverão ser utilizados durante a toma de Gracial devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos de Gracial (ver secção 4.5 Interacções).

4.4.4 Redução do controlo do ciclo

Com todos os COCs, poderão ocorrer hemorragias irregulares (sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas), especialmente nos primeiros meses de utilização. Consequentemente, só será significante a avaliação de qualquer hemorragia irregular após um período de adaptação de 3 ciclos.

Se as hemorragias irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos menstruais regulares, então deverão ser consideradas causas não hormonais e ser tomadas as medidas de diagnóstico necessárias para excluir uma neoplasia ou gravidez. Estas medidas poderão incluir uma curetagem.

Nalgumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante o intervalo sem comprimidos. Se os comprimidos tiverem sido tomados de acordo com o descrito na secção 4.2, é improvável que a mulher esteja grávida. No entanto, se antes da falta da primeira hemorragia de privação, os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com estas instruções ou se não ocorrerem duas hemorragias de privação, dever-se-á despistar uma gravidez antes de continuar a toma do COC.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

4.5.1 Interacções

As interacções entre contraceptivos orais e outros medicamentos poderão originar hemorragias intra-cíclicas e /ou falência contraceptiva. As seguintes interacções têm sido referidas na literatura as seguintes interacções.

Metabolismo hepático: Poderão ocorrer interacções com medicamentos indutores das enzimas microssomais, as quais poderão resultar no aumento da depuração das hormonas sexuais (por exemplo, hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e, possivelmente também, a oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e preparações contendo a erva de S. João). Geralmente, a indução enzimática máxima não é observada durante 2-3 semanas mas se ocorrer poderá permanecer durante, pelo menos, 4 semanas após a suspensão da terapêutica medicamentosa.

Tem sido notificada também falência contraceptiva com antibióticos, tais como a ampicilina e tetraciclinas. O mecanismo deste efeito não está esclarecido.

As mulheres a fazer tratamento com qualquer um destes medicamentos deverão usar temporariamente um método de barreira além do COC ou escolher outro método contraceptivo. Com os medicamentos indutores das enzimas microssomais, o método de barreira deverá ser utilizado durante o tempo da administração concomitante do fármaco e nos 28 dias após a sua suspensão. Em caso de tratamento a longo prazo com medicamentos indutores das enzimas microssomais, deverá ser considerado outro método contraceptivo. As mulheres a fazerem tratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofulvina) deverão usar um método de barreira até 7 dias após descontinuação. Se o período durante o qual é usado um método de barreira se prolongar para além do fim dos comprimidos desse blister do COC, o próximo blister deverá ser iniciado sem se fazer o habitual intervalo sem comprimidos.

Os contraceptivos orais poderão afectar o metabolismo de outros medicamentos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares tanto podem estar aumentadas (por exemplo, ciclosporina) como diminuídas (por exemplo, lamotrigina).

Nota: Deve-se consultar a informação sobre a prescrição da medicação concomitante de forma a identificar potenciais interacções.

4.5.2 Análises laboratoriais

A utilização de esteróides contraceptivos poderá influenciar os resultados de certas análises laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiróidea, supra-renal e renal, valores das proteínas plasmáticas (de transporte), por exemplo, globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Em geral, as alterações mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gracial não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Gracial, deverá suspender-se imediatamente a toma dos comprimidos. No entanto, a maioria dos estudos epidemiológicos têm revelado não existir um risco aumentado de malformações fetais em mulheres que tomaram COCs antes da engravidar, nem de efeitos teratogénicos quando COCs, foram tomados inadvertidamente no início da gravidez.

O aleitamento pode ser influenciado pelos COCs uma vez que estes podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Consequentemente, o uso de COCs não deverá se geralmente recomendado antes do total desmame do lactente. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou dos seus metabolitos poderão ser eliminados no leite, mas não existe evidência que este facto possa afectar adversamente a saúde do lactente.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Gracial sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados que têm sido notificados em utilizadoras de Gracial ou COCs em geral encontram-se listados na tabela seguinte (1).

Classe de Sistema     Frequentes (> 1/100)   Pouco frequentes (>  Raros (< 1/1000)

de Órgãos                                                                              1/1000 e < 1/100)

Doenças do sistema                                                                                                          Hipersensibilidade

imunitário Doenças do metabolismo e da

Retenção de líquidos

1 Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais apropriados para descrever uma determinada reacção adversa.. Não são listados sinónimos ou situações relacionadas, mas devem ser também ser tidas em consideração.

Têm sido notificados um certo número de efeitos indesejáveis em mulheres a utilizar contraceptivos orais combinados, os quais são analisados com maior detalhe na secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”. Estes efeitos indesejáveis incluem: alterações tromboembólicas venosas, alterações tromboembólicas arteriais, hipertensão, tumores hormono-dependentes, (por exemplo, tumores hepáticos, cancro da mama), cloasma.

4.9 Sobredosagem

Não têm sido notificados efeitos adversos graves relacionados com sobredosagem. Os sintomas que poderão ocorrer nesta situação incluem: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento a seguir deverá ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GRACIAL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2. Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais.

Código ATC: G03AB05

Gracial é um contraceptivo oral bifásico que contém desogestrel como componente progestagénico. O conceito bifásico define-se por um baixo e gradual aumento da dose de progestagénio enquanto que, ao mesmo tempo, a dose de estrogénio é reduzida. Com este conceito, o ciclo menstrual pode ser melhorado quando comparado com os CO monofásicos, mas mantendo a sua elevada eficácia contraceptiva.

O efeito contraceptivo dos COCs é baseado na interacção de diversos factores, sendo os mais importantes a inibição da ovulação e as alterações no muco cervical. Assim como a protecção contra a gravidez, os COCs possuem outras propriedades positivas que, considerando as suas propriedades negativas (ver “Advertências” e “Efeitos Indesejáveis”), podem ser úteis na decisão do método de contracepção. Os ciclos menstruais tornam-se mais regulares e as perdas menstruais menos abundantes e dolorosas, que em último caso podem na diminuição da ocorrência de défice de ferro. Por outro lado, existe evidência de um risco reduzido de tumores fibroquistícos da mama, quistos do ovário, doença inflamatória pélvica, gravidez ectópica e cancro do endométrio e ovário com os COCs de alta dosagem (50 | g de etinilestradiol). Ainda não está confirmado se estes dados também se aplicam aos COCs de baixa dosagem.

Gracial pode ser usado tanto para tratar como para prevenir a ocorrência do acne ligeiro a moderado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Desogestrel

Absorção

O desogestrel administrado por via oral é rápida e completamente absorvido e convertido em etonogestrel. Os picos de concentrações séricas de aproximadamente 0,3 ng/ml (7° dia) e 1,6 ng/ml (22° dia) são atingidas dentro de aproximadamente 1,5 horas após administração. A biodisponibilidade é de 62 – 81%.

Distribuição

O etonogestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Apenas 2-4% das concentrações séricas totais da substância circula sob a forma livre e 40-70% estão especificamente ligadas à SHBG. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a distribuição pelas proteínas plasmáticas, aumentando a fracção ligada à SHBG e diminuindo a fracção ligada à albumina. O volume aparente de distribuição do desogestrel é de 1,5 l/kg.

Metabolismo

O etonogestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteróides. A taxa de depuração metabólica do soro é cerca de 2 ml/min/kg. Não foram observadas interacções com a co-administração de etinilestradiol.

Eliminação

Os valores séricos do etonogestrel diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 30 horas. O desogestrel e os seus metabolitos são eliminados por via urinária e biliar numa razão cerca de 6:4.

Situações de estado de equilíbrio

A farmacocinética do etonogestrel é influenciada pelos valores de SHBG, que aumentam três vezes por acção do etinilestradiol. Após administração diária, os valores circulantes da substância aumentam duas a três vezes, atingindo o estado de equilíbrio na segunda metade do ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os picos de concentrações séricas de cerca 80 pg/ml são atingidos após 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta com resultado da conjugação pré-sistémica e do efeito da primeira passagem é de cerca de 60%.

Distribuição

O etinilestradiol tem uma forte mas não específica. ligação à albumina plasmática (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento da concentração sérica da SHBG. Foi determindo um volume aparente de distribuição de cerca de 5 l/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol é submetido a uma conjugação pré-sistémica, quer na mucosa do intestino delgado quer no fígado. O etinilestradiol é primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma grande variedade de metabolitos hidroxilados e metilados e estes estão presentes como formas livres ou conjugados glucuronidos e sulfatos. A taxa de depuração metabólica é cerca de 5 ml/min/kg.

Eliminação

Os valores séricos do etinilestradiol diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 24 horas. A substância não modificada não é excretado e os metabolitos do etinilestradiol são eliminados por via urinária e biliar numa razão de 4:6. A semi-vida dos metabolitos excretado é de 1 dia, aproximadamente.

Situações de estado de equilíbrio

As concentrações de equilíbrio são atingidas após 3-4 dias quando os valores séricas do fármaco são 30 a 40% mais elevadas comparado com a dose única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especial para o ser humano quando os COCs são utilizados como recomendado, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. No entanto, deve ser tido em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de alguns tumores e tecidos hormono-dependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GRACIAL

6.1 Lista de excipientes

Comprimidos azuis: sílica coloidal anidra carmin indigo  E132 lactose mono-hidratada amido de batata povidona ácido esteárico alfa-tocoferol.

Comprimidos brancos: sílica coloidal anidra lactose mono-hidratada amido de batata povidona ácido esteárico alfa-tocoferol.

6.2  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3  Prazo de validade

3 anos.

6.4  Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Não congelar.

Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger da luz e humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/alumínio acondicionado numa saqueta de alumínio laminado.

Dimensão das embalagens: 22 comprimidos e 3×22 comprimidos.

Cada blister contém 22 comprimidos (7 comprimidos azuis e 15 comprimidos brancos).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Organon Portuguesa, Lda. Rua Agualva dos Açores 16 2735 – 557 Agualva – Cacém

8. NUMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2520385 – 22 comprimidos, associação, blisters de PVC/alumínio. N.° de registo: 2520484 – 3 x 22 comprimidos, associação, blisters de PVC/alumínio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da 1a AIM: 07/06/1997

Data de renovação da AIM: 07/06/2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

16-01-2009.

Categorias
Desogestrel Etinilestradiol

CARACTERÍSTICAS DO MARVELON bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MARVELON

1. NOME DO MEDICAMENTO
Marvelon 0,15 mg + 0,03 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MARVELON

Cada comprimido contém 0,15 mg de desogestrel e 0,03 mg de etinilestradiol, como
substâncias activas.

Excipiente(s):
Lactose mono-hidratada < 80 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MARVELON

Comprimido.
Comprimido redondo, biconvexo com 6 mm de diâmetro. Numa das faces tem gravado o código “TR/5” e na face reversa “Organon*”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MARVELON
4.1 Indicações terapêuticas
Contracepção.

4.2 Posologia e modo de administração
4.2.1 Como tomar Marvelon
Os comprimidos deverão ser tomados diariamente segundo a ordem indicada no blister, à mesma hora e com um pouco de água se necessário. Deverá ser tomado 1 comprimido diário durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo de tempo de 7 dias sem comprimidos, durante o qual ocorre habitualmente uma hemorragia de privação. Esta hemorragia começa normalmente no 2° ou 3° dia após a toma do último comprimido e poderá não ter terminado antes do início do novo blister.

4.2.2 Como iniciar Marvelon
-Sem uso prévio de um contraceptivo (no mês anterior)
Deverá iniciar-se a toma de Marvelon no 1° dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia menstrual). É possível iniciar entre o 2° e 5° dias, mas durante o primeiro ciclo é recomendado o uso de um método de barreira adicional durante os primeiros 7 dias da toma dos comprimidos.

-Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)
Preferencialmente, a mulher deverá iniciar Marvelon no dia seguinte após ser tomado o último comprimido activo (o último comprimido contendo substâncias activas) do COC anterior; no entanto, poderá começar mais tarde, mas nunca mais tarde do que o dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou a seguir ao último comprimido placebo do anterior COC. Caso tenha sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá iniciar a toma de Marvelon preferencialmente no dia da remoção mas, o mais tardar, poderá iniciar no dia em que a próxima aplicação se deveria realizar.

Todos estes métodos contraceptivos (sistema transdérmico, anel vaginal) poderão não estar comercializados em todos os países da União Europeia.

-Mudança de um método só com progestagénio (mini-pílula, injecção, implante) ou de um sistema de libertação intrauterino (SIU) de progestagénio
Poderá iniciar-se a toma de Marvelon em qualquer dia quando a mulher está a mudar de uma mini-pílula (ou no dia da remoção do implante ou SIU ou, quando o método for injectável, na altura em que deveria ser administrada a injecção seguinte); mas em todos estes casos a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos.

-Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre
A mulher poderá iniciar Marvelon imediatamente. Se assim for, a mulher não necessita de tomar medidas contraceptivas adicionais.

-Após um parto ou a um aborto ocorrido no segundo trimestre Para mulheres a amamentar, ver secção 4.6.
A mulher deverá ser aconselhada a iniciar Marvelon entre os dias 21 e 28 após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre. No caso de iniciar mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos. Contudo, se já tiverem ocorrido relações sexuais, deverá ser excluída a possibilidade de gravidez ou esperar pelo primeiro período menstrual antes de iniciar o COC.

4.2.3 O que fazer quando houver esquecimento dos comprimidos
Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas, não há redução da eficácia contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre e tomar os restantes comprimidos de acordo com o esquema habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a eficácia contraceptiva poderá estar reduzida. Quanto ao esquecimento de comprimidos, deverão ser respeitadas as seguintes duas regras básicas:
1. A toma de comprimidos nunca deverá ser interrompida por um período superior a 7 dias.
2. É necessária a toma contínua de comprimidos durante 7 dias para que haja uma adequada supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
Por conseguinte, poderão ser seguidos os seguintes conselhos na prática clínica diária: 1a Semana
A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado um método de barreira (como, por exemplo, um preservativo) durante os 7 dias seguintes. Se tiverem ocorrido relações sexuais nos 7 dias anteriores, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez. Quanto maior for o número de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo se estiver do intervalo habitual sem comprimidos, maior é o risco de gravidez.

2a Semana
A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. No caso da mulher ter tomado correctamente os comprimidos nos 7 dias anteriores ao do comprimido esquecido, não existe necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais. Contudo, se não for este o caso ou se foi esquecido mais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a tomar outras precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante 7 dias.

3a Semana
O risco de redução da eficácia contraceptiva é iminente dada a proximidade do intervalo sem comprimidos. No entanto, é ainda possível prevenir a redução da eficácia contraceptiva através de um ajuste no esquema posológico. Desde que tenha havido uma toma correcta dos comprimidos nos 7 dias anteriores ao comprimido esquecido e cumprindo uma das duas opções seguintes, não haverá necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais. Se não for este o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir a primeira das duas opções seguintes e a utilizar precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante os próximos 7 dias.
1. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. O blister seguinte deverá ser iniciado logo que o anterior termine, isto é, sem qualquer intervalo entre os dois blisters. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao final do segundo blister, mas poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas durante a toma dos comprimidos.
2. A mulher poderá ser aconselhada a interromper a toma de comprimidos do actual blister. Deverá então fazer um intervalo até 7 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos e, posteriormente, iniciar um novo blister.

Se tiver ocorrido esquecimento de comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragia de privação no primeiro intervalo sem comprimidos, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

4.2.4 Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

Em caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção poderá não ser completa e devem ser tomadas medidas contraceptivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas seguintes à toma de comprimido, deverá ser seguido o aconselhamento descrito na secção 4.2.3 relativo ao esquecimento de comprimidos. No caso da mulher não querer alterar o seu esquema habitual de toma de comprimidos, terá que tomar o(s) comprimido(s) adicional(ais) necessário(s) de um outro blister.

4.2.5 Como alterar ou atrasar um período menstrual

Atrasar um período menstrual não é uma indicação para o medicamento. Contudo, se em casos excepcionais for necessário atrasar um período menstrual, a mulher deverá iniciar um novo blister de Marvelon sem fazer o intervalo sem comprimidos. Este prolongamento, pode estender-se por tanto tempo quanto o desejado até ao final deste segundo blister. Durante este prolongamento, poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas. A toma regular de Marvelon deverá então ser retomada após o habitual intervalo de 7 dias sem comprimidos.

Para alterar o período menstrual para um dia da semana diferente daquele a que a mulher está habituada com o seu esquema actual, ela poderá ser aconselhada a encurtar o próximo intervalo sem comprimidos em tantos dias quanto os desejados. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ocorrer uma hemorragia de privação e de ocorrerem sangramentos e hemorragias intra-cíclicas durante a toma do segundo blister (tal como quando se atrasa um período menstrual).

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não deverão ser utilizados na presença de qualquer uma das situações abaixo indicadas. Se alguma destas situações surgir pela primeira vez durante a toma de um COC, este deverá ser imediatamente interrompido.

Presença ou antecedentes de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar).

Presença ou antecedentes de trombose arterial (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) ou sinais prodrómicos (por exemplo, acidente isquémico transitório, angina de peito).

Predisposição conhecida para trombose venosa ou arterial, tal como resistência à proteína C activada (APC), défice de antitrombina-III, défice de proteína C, défice de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos.

Ocorrência recente grave ou antecedentes de enxaqueca recorrente, ambos com sintomas neurológicos focais (ver secção 4.4.1).

Diabetes mellitus com envolvimento vascular.

A presença de um factor de risco grave ou de múltiplos factores de risco de trombose venosa ou arterial pode constituir também uma contra-indicação (ver secção 4.4.1).

Pancreatite ou antecedentes se associados a hipertrigliceridemias graves.

Presença ou antecedentes de de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal.

Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

Conhecimento ou suspeita de tumores influenciados por esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou da mama).
Hiperplasia endometrial.
Hemorragia vaginal não diagnosticada.
Gravidez ou suspeita de gravidez.
Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
4.4.1 Advertências
Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, devem ponderar-se os benefícios da utilização de COCs em relação aos possíveis riscos para cada mulher individualmente e discuti-los com ela antes de se decidir iniciar a sua utilização. A mulher deverá ser aconselhada a contactar o seu médico em caso de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma das seguintes situações ou factores de risco. O médico decidirá, então, se a utilização de COCs deverá ser interrompida.

1. Patologias circulatórias

A utilização de qualquer contraceptivo oral combinado acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com a não utilização. Considera-se que a incidência de TEV em mulheres não utilizadoras é de 5-10 por 100.000 mulheres-ano. O risco acrescido de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado. Estima-se que o risco de TEV associado à gravidez seja de 60 casos por 100.000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2% dos casos.

Em diversos estudos epidemiológicos verificou-se que as mulheres que utilizavam contraceptivos orais combinados com etinilestradiol, maioritariamente com 30 ug, e um progestagénio como o desogestrel, tinham um risco aumentado de TEV comparativamente às que utilizavam contraceptivos orais combinados contendo menos de 50 ug de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel.

Para as marcas que contêm 30 ug de etinilestradiol combinado com desogestrel ou gestodeno comparativamente às que contêm menos de 50 ug de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo de TEV global se situa entre 1,5 a 2,0. A incidência de TEV para os contraceptivos orais combinados com levonogestrel e menos de 50 ug de etinilestradiol é de, aproximadamente, 20 casos por 100.000 mulheres-ano de utilização. Para Marvelon, a incidência é de, aproximadamente, 30-40 por 100.000 mulheres-ano de utilização: isto é, 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-ano de utilização. O impacto do risco relativo sobre o número de casos adicionais será maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado, quando o risco de TEV para todos os contraceptivos orais combinados é mais alto.

O risco de tromboembolismo venoso aumenta com:

-o avançar da idade;
-antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado;
-a obesidade (índice de massa corporal > 30kg/m2);
-a imobilização prolongada, cirurgia major, qualquer cirurgia dos membros inferiores ou traumatismo major. Nestas situações é aconselhável interromper a utilização do COC (no caso de cirurgia electiva, pelo menos, quatro semanas antes) e nunca recomeçar antes de 2 semanas após recuperação da mobilidade completa; -e, possivelmente, também com a tromboflebite superficial e veias vericosas. Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial na etiologia do tromboembolismo venoso.

A utilização de COCs em geral tem sido a associada a um aumento do risco de enfarte agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, um risco que é fortemente influenciado pela presença de outros factores de risco (por exemplo, tabagismo, pressão arterial elevada e idade) (ver abaixo). Estes acontecimentos ocorrem raramente. Não tem sido estudado como Marvelon modifica o risco de enfarte agudo do miocárdio.

O risco de complicações tromboembólicas arteriais aumenta com:

-o avançar da idade;
-tabagismo (o risco aumenta com o número de cigarros e com o aumento da idade, especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade); -dislipoproteinemia;
-a obesidade (índice de massa corporal > 30 kg/m2);
-hipertensão arterial;
-enxaquecas;
-doença cardíaca valvular; -fibrilhação auricular;
-antecedentes familiares positivos (isto é, trombose arterial num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado.

Muito raramente, têm sido notificados casos de trombose ocorrida noutros vasos sanguíneos, por exemplo, nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, da retina ou renais entre as utilizadoras de COCs. Não existe consenso se a ocorrência destes acontecimentos está associada à utilização de COCs.

Os sintomas de trombose venosa ou arterial podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas; dor torácica súbita e forte, com ou sem irradiação para o membro superior esquerdo; dispneia súbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual forte e prolongada; perda súbita parcial ou total da visão; diplopia; afasia ou voz arrastada; vertigens; colapso com ou sem convulsões focais; fraqueza ou parestesia muito marcada que afecte subitamente metade ou uma parte do corpo; perturbações motoras; abdómen “agudo”. A ocorrência de um ou mais destes sintomas poderá ser uma razão para a descontinuação imediata de Marvelon.
Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos adversos do foro circulatório incluem: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, síndrome urémica hemolítica, doença inflamatória crónica do intestino (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e drepanocitose.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deverá ser considerado (ver secção 4.6 para informações sobre “Gravidez e aleitamento”).

Um aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante a utilização de COCs (que pode ser considerado como um sinal prodrómico de um acidente vascular cerebral) pode ser uma razão para a interrupção imediata do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial incluem: resistência à proteína C activada (APC), hiperhomocisteinemia, défice de antitrombina III, défice de proteína C, défice de proteína S, anticorpos antifosfolípidos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Ao considerar a relação risco/benefício, o clínico deverá ter em conta que o tratamento adequado de uma patologia pode reduzir o risco de trombose associado e que o risco associado a uma gravidez é maior do que o associado à utilização de COCs.

2. Tumores

Alguns estudos epidemiológicos indicam que a utilização a longo-termo de contraceptivos orais constitui um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do colo do útero em mulheres infectadas pelo vírus do papiloma humano (HPV). Contudo, continua ainda a existir controvérsia sobre até que ponto esta situação é influenciada por factores de confundimento (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou na utilização de contraceptivos de barreira).

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos refere que existe um ligeiro aumento do risco relativo (RR=1,24) de ter cancro da mama diagnosticado em mulheres que se encontram a utilizar COCs. O risco acrescido desaparece gradualmente durante os 10 anos após terminar a utilização do COC. Dado que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número acrescido de casos de cancro da mama diagnosticado em utilizadoras actuais ou recentes de COCs é pequeno em comparação com o risco global. De cancro da mama. Estes estudos não fornecem evidência relativamente à causalidade. O padrão observado para o risco aumentado poderá ser devido a um diagnóstico mais precoce do cancro da mama nas utilizadoras de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou a uma combinação de ambos. Os cancros da mama diagnosticados nas mulheres que utilizam ou alguma vez utilizaram COCs tendem a estar num estadio clinicamente menos avançado do que os das mulheres que nunca utilizaram.
Em casos raros, têm sido notificados tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente malignos, em mulheres utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm levado à ocorrência de hemorragias intra-abdominais que podem por em risco a vida humana. Deverá ser considerada a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial nos casos em que surgir dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal numa mulher que está a tomar
COCs.

3. Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido notificados ligeiros aumentos da pressão arterial em várias mulheres a tomar COCs, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não se encontra estabelecida uma relação entre a utilização de COC e a hipertensão clínica. Contudo, se surgir uma hipertensão sustentada clinicamente significativa durante a utilização de um COC, será prudente o médico suspender o COC e tratar a hipertensão. Quando considerado apropriado, a utilização do COC poderá ser retomada desde que se tenham alcançado valores normotensivos com uma terapêutica anti-hipertensiva.

Foi notificada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações, quer durante a gravidez quer durante a utilização de COCs, mas sem evidência de uma associação com a utilização de COCs: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfíria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome urémica hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; otosclerose com perda de audição.

As alterações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer interrupção dos COCs até que os marcadores da função hepática regressem ao normal. A recorrência de icterícia colestática, que surgiu pela primeira vez durante uma gravidez ou durante a utilização prévia de esteróides sexuais, exige a interrupção do COC.

Embora os COCs possam ter um efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose, não se provou ser necessário alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs. Contudo, a mulher diabética a utilizar um COC deverá ser cuidadosamente vigiada.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COCs.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação UV durante a utilização de COCs.
Marvelon contém < 80 mg de lactose mono-hidratada por comprimido. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sempre que se procede ao aconselhamento sobre a escolha do(s) método(s) contraceptivos(s), deverá ser tida em consideração toda a informação acima descrita.

4.4.2 Exame/Consulta Médica

Antes de se iniciar ou reinstituir a utilização de Marvelon, deverá ser feita uma história clínica completa (incluindo familiar) e excluir a hipótese de gravidez. Deverá ser medida a pressão arterial e, se clinicamente indicado, efectuado um exame físico com base nas contra-indicações (secção 4.3) e advertências (secção 4.4). A mulher deverá também ser aconselhada a ler cuidadosamente o folheto informativo e a seguir os conselhos dados. A frequência e a natureza dos exames periódicos adicionais deverão ser baseadas nas normas práticas estabelecidas e adaptadas para cada mulher individualmente.

As mulheres deverão ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra as infecções por HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

4.4.3 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode estar reduzida em situações como, por exemplo, esquecimento de comprimidos (secção 4.2.3), perturbações gastrointestinais (secção 4.2.4) ou medicação concomitante (secção 4.5.1).

Os produtos à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) não deverão ser utilizados durante a toma de Marvelon devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos de Marvelon (ver secção 4.5 Interacções).

4.4.4 Redução do controlo de ciclo

Com todos os COCs poderão ocorrer hemorragias irregulares (sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas), especialmente nos primeiros meses de utilização. Consequentemente, só será significante a avaliação de qualquer hemorragia irregular após um período de adaptação de três meses.

Se as hemorragias irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos menstruais regulares, então deverão ser consideradas causas não hormonais e ser tomadas as medidas de diagnóstico necessárias para excluir uma neoplasia ou gravidez. Estas medidas poderão incluir curetagem.
Nalgumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante o intervalo sem comprimidos. Se os comprimidos tiverem sido tomados de acordo com o descrito na secção 4.2, é improvável que a mulher esteja grávida. No entanto, se antes da falta da primeira hemorragia de privação os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com estas instruções ou se não ocorrerem duas hemorragias de privação, dever-se-á despistar uma gravidez antes de continuar a toma do COC.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

4.5.1 Interacções

As interacções entre contraceptivos orais e outros medicamentos poderão originar hemorragias intra-cíclicas e/ou falência contraceptiva. As seguintes interacções têm sido referidas na literatura.

Metabolismo hepático: Poderão ocorrer interacções com medicamentos indutores das enzimas microssomais, as quais poderão resultar no aumento da depuração das hormonas sexuais (por exemplo, hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e , possivelmente também, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofluvina e preparações contendo a erva de S. João). Geralmente, a indução enzimática máxima não é observada durante 2-3 semanas mas se ocorrer poderá permanecer durante, pelo menos, 4 semanas após a suspensão da terapêutica medicamentosa.

Tem sido notificada também falência contraceptiva com antibióticos, tais como a ampicilina e tetraciclinas. O mecanismo deste efeito não está esclarecido.

As mulheres em tratamento com qualquer um destes fármacos deverão usar temporariamente um método de barreira além do COC ou escolher outro método contraceptivo. Com os medicamentos indutores das enzimas microssomais, o método de barreira deverá ser utilizado durante o tempo da administração concomitante do fármaco e nos 28 dias após a sua suspensão. Em caso de tratamento a longo prazo com medicamentos indutores das enzimas microssomais, deverá ser considerado outro método contraceptivo. As mulheres a fazerem tratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofulvina) deverão usar um método de barreira até 7 dias após descontinuação. Se o período durante o qual é usado um método barreira se prolongar para além do fim dos comprimidos desse blister do COC, o próximo blister deverá ser iniciado sem se fazer o habitual intervalo sem comprimidos.

Os contraceptivos orais poderão afectar o metabolismo de outros medicamentos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares tanto podem estar aumentadas (por exemplo, ciclosporina) como diminuídas (por exemplo, lamotrigina).

Nota: Deve-se consultar a informação de prescrição da medicação concomitante de forma a identificar potenciais interacções.

4.5.2 Análises laboratoriais

A utilização de esteróides contraceptivos poderá influenciar os resultados de certas análises laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroideia, supra-renal e renal, valores das proteínas plasmáticas (de transporte), por exemplo, globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Em geral, as alterações mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

Marvelon não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Marvelon, deverá suspender-se imediatamente a toma dos comprimidos. No entanto, a maioria dos estudos epidemiológicos têm relevado não existir um risco aumentado de malformações fetais em mulheres que tomaram COCs antes de engravidar, nem de efeitos teratogénicos quando COCs foram tomados inadvertidamente no início da gravidez.

O aleitamento pode ser influenciado pelos COCs, uma vez que estes podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Consequentemente, o uso de COCs não deverá ser geralmente recomendado antes do total desmame do lactente. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou seus metabolitos poderão ser eliminados no leite, mas não existe evidência que este facto possa afectar adversamente a saúde do lactente.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados quaisquer efeitos.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados que têm sido notificados nas utilizadoras de Marvelon ou COC em geral encontram-se listados na tabela seguinte (1).

Classe de Sistema de Órgãos

Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes (> 1/100)

Pouco
frequentes (>
1/1000 e < 1/100)

Retenção de líquidos
Raros (< 1/1000)

Hipersensibilidade

Perturbações do foro Humor deprimido, Libido Libido aumentada
psiquiátrico humor alterado diminuída
Doenças do sistema Cefaleia Enxaqueca
nervoso
Afecções oculares Intolerância às lentes de contacto
Doenças Náuseas, dor Vómitos,
gastrointestinais abdominal diarreia
Afecções dos tecidos Erupção Eritema nodoso,
cutâneos e cutânea, eritema polimorfo
subcutâneos urticária
Doenças dos órgãos Mastodínia, tensão Hipertrofia Leucorreia,
genitais e da mama mamária, mamária corrimento mamilar
Exames Aumento de peso Diminuição de peso
complementares de
diagnóstico

(1) Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais apropriados para descrever uma determinada reacção adversa. Não são listados sinónimos ou situações relacionadas, mas devem ser também tidas em consideração.

4.9 Sobredosagem

Não têm sido notificados efeitos adversos graves relacionados com sobredosagem. Os sintomas que poderão ocorrer nesta situação incluem: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento, a seguir deverá ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MARVELON
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2 – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais;

Código ATC: G03AA09

O efeito contraceptivo dos COCs é baseado na interacção de diversos factores, sendo os mais importantes a inibição da ovulação e as alterações no muco cervical. Assim como a protecção contra a gravidez, os COCs possuem outras propriedades positivas que, considerando as suas propriedades negativas (ver “Advertências” e “Efeitos indesejáveis”), podem ser úteis na decisão do método de contracepção. Os ciclos menstruais tornam-se mais regulares e as perdas menstruais menos abundantes e
dolorosas, que em último caso podem resultar na diminuição de ocorrência de défice em ferro. Por outro lado, existe evidência de um risco reduzido de tumores fibroquistícos da mama, quistos do ovário, doença inflamatória pélvica, gravidez ectópica e cancro do endométrio e ovário com os COCs de alta dosagem (50 ug de etinilestradiol). Ainda não está confirmado se estes dados também se aplicam aos COCs de baixa dosagem.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Desogestrel

Absorção
O desogestrel administrado por via oral é rápida e completamente absorvido e convertido em etonogestrel. Os picos de concentrações séricas de, aproximadamente, 2 ng/ml são atingidos dentro de, aproximadamente, 1,5 horas após uma administração única. A biodisponibilidade é de 62 – 81%.

Distribuição
O etonogestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Apenas 2-4% das concentrações séricas totais da substância circula sob a forma livre e 40-70% estão especificamente ligadas à SHBG. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a distribuição pelas proteínas plasmáticas, aumentando a fracção ligada à SHBG e diminuindo a fracção ligada à albumina. O volume aparente de distribuição do desogestrel é de 1,5 l/kg.

Metabolismo
O etonogestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteróides. A taxa de depuração metabólica do soro é de 2 ml/min/kg. Não foram observadas interacções com a co-administração de etinilestradiol.

Eliminação
Os valores séricos do etonogestrel diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 30 horas. O desogestrel e os seus metabolitos são eliminados por via urinária e biliar numa razão de cerca de 6:4.

Situações de estado de equilíbrio
A farmacocinética do etonogestrel é influenciada pelos valores de SHBG, que aumentam três vezes por acção do etinilestradiol. Após diária, os valores circulantes da substância aumentam duas a três vezes, atingindo o estado de equilíbrio na segunda metade do ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção
O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os picos de concentrações séricas de, aproximadamente, 80 pg/ml são atingidos ao fim de 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta como resultado da conjugação pré-sistémica e do efeito de primeira passagem é de cerca de 60%.

Distribuição
O etinilestradiol tem uma forte mas não específica ligação à albumina plasmática (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento da concentração sérica da SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 l/kg.

Metabolismo
O etinilestradiol é submetido a uma conjugação pré-sistémica, quer na mucosa do intestino delgado quer no fígado. O etinilestradiol é primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma grande variedade de metabolitos hidroxilados e metilados e estes estão presentes como formas livres ou formas conjugadas com glicuronidos e sulfatos. A taxa de depuração metabólica é de cerca de 5 ml/min/kg.

Eliminação
Os valores séricos do etinilestradiol diminuem em duas fases, a fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 24 horas. A substância não modificada não é excretada; os metabolitos do etinilestradiol são eliminados por via urinária e biliar numa razão de 4:6. A semi-vida dos metabolitos excretados é de 1 dia, aproximadamente.

Situações de estado de equilíbrio
As concentrações de equilíbrio são atingidas ao fim de 3-4 dias quando os valores séricos do fármaco são 30 a 40% mais elevados comparados com a dose única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano quando os COCs são utilizados como recomendado, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. No entanto, deve ser tido em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de alguns tumores e tecidos hormono-dependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MARVELON

6.1 Lista dos excipientes

sílica coloidal anidra lactose mono-hidratada amido de batata
povidona ácido esteárico alfa-tocoferol

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C. Não congelar.
Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger da luz e humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/alumínio acondicionado numa saqueta de alumínio laminado. Dimensão das embalagens: 21 comprimidos e 3×21 comprimidos. Cada blister contém 21 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Organon Portuguesa, Lda. Rua Agualva dos Açores 16 2735 – 557 Agualva – Cacém

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 8589804 – 21 comprimidos, 0,15 mg + 0,03 mg, blisters de PVC/alumínio.
N.° de registo: 8589812 – 3×21 comprimidos, 0,15 mg + 0,03 mg, blisters de PVC/alumínio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira AIM: 26 de Junho de 1984.
Data da última renovação da AIM: 26 de Setembro de 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
16-01-2009

Categorias
Cabergolina

CARACTERÍSTICAS DO DOSTINEX bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DOSTINEX

1.  NOME DO MEDICAMENTO

Dostinex 0,5 mg comprimidos

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DOSTINEX

Cada comprimido de Dostinex contém 0,5 mg de cabergolina.

Excipientes: Cada comprimido de Dostinex contém 75,90 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.  FORMA FARMACÊUTICA DO DOSTINEX
Comprimido.

Comprimidos brancos, planos, oblongos, com a gravação “PU”, separada por uma ranhura de um dos lados e, do outro lado, com a gravação “700”, com uma ligeira ranhura acima e abaixo de zero central.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DOSTINEX

4.1  Indicações terapêuticas
Inibição/Supressão da lactação fisiológica

Dostinex está indicado na inibição da lactação fisiológica logo após o parto e na supressão da lactação já estabelecida.

Tratamento de perturbações de Hiperprolactinémia (ver secção 4.3 e 4.4) Dostinex está indicado no tratamento de perturbações de hiperprolactinémia, incluindo disfunções como a amenorreia, oligomenorreia, anovulação e galactorreia. Dostinex está também indicado em doentes com adenomas hipofisários com secreção de prolactina (micro e macroprolactinomas), hiperprolactinémia idiopática ou síndrome de sela vazia com hiperprolactinémia associada, que representam as patologias básicas que contribuem para as manifestações clínicas acima citadas.

4.2  Posologia e modo de administração

Dostinex, comprimidos é administrado por via oral. Como a tolerância aos fármacos dopaminérgicos é melhorada quando administrados com alimentos recomenda-se que Dostinex seja preferencialmente tomado às refeições.

Em doentes considerados intolerantes aos fármacos dopaminérgicos, a probabilidade de ocorrência de efeitos indesejáveis pode ser diminuída pela iniciação do tratamento com doses reduzidas de Dostinex (por exemplo, 0,25 mg uma vez por semana), com subsequente aumento gradual até se atingir a dose terapêutica. Em caso de efeitos adversos persistentes ou graves, a redução temporária da dosagem seguida de um aumento mais gradual (por exemplo, aumentos de 0,25 mg por semana por cada duas semanas) pode aumentar a tolerância.

Inibição/Supressão da Lactação Fisiológica

Para a inibição da lactação: a dose recomendada é de 1 mg administrado como dose única (dois comprimidos de 0,5 mg), durante o primeiro dia após o parto.

Para a supressão da lactação estabelecida: a dose recomendada é de 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) em cada 12 horas durante dois dias (1 mg de dose total) (ver secção 4.4).

Tratamento de perturbações hiperprolactinémicas (ver secção 4.3 e 4.4) A dose inicial recomendada de Dostinex é de 0,5 mg por semana em uma ou duas doses (metade de um comprimido de 0,5 mg), por exemplo, à segunda-feira e à quinta-feira. A dose semanal deve ser aumentada gradualmente, de preferência por adição de 0,5 mg por semana em intervalos mensais, até se atingir uma resposta terapêutica óptima. A dose terapêutica é normalmente de 1 mg por semana, podendo variar entre 0,25 mg a 2 mg por semana, (ver secção 4.4).

A dose semanal pode ser dada em administração única ou dividida em duas ou mais doses por semana, de acordo com a tolerância manifestada pelo doente. A divisão da dose semanal em administrações múltiplas é aconselhada quando são administradas doses superiores a 1 mg por semana.

A dose máxima diária é de 3 mg.

Os doentes devem ser avaliados durante o escalonamento das doses para determinar a dose mais baixa eficaz que produz a resposta terapêutica. É aconselhada, em intervalos mensais, a monitorização dos níveis séricos de prolactina, porque uma vez atingida a dose terapêutica eficaz, observa-se geralmente a normalização da prolactina sérica dentro de duas a quatro semanas.

Após a suspensão de Dostinex, observa-se normalmente o reaparecimento de hiperprolactinémia. Contudo, em alguns doentes foi observada a supressão persistente dos níveis de prolactina durante vários meses. Na maior parte das mulheres os ciclos de ovulação, persistem durante pelo menos seis meses após a suspensão do tratamento com Dostinex.

Doentes com Insuficiência Hepática Grave

Deve ser considerada a administração de doses mais baixas de Dostinex em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.4).

Crianças

A segurança e eficácia de Dostinex não foram estabelecidas em indivíduos de idade inferior a 16 anos.

Idosos

Dostinex não foi especificamente estudado nos doentes idosos com perturbações hiperprolactinémicas.

4.3  Contra-indicações

Hipersensibilidade à cabergolina, a qualquer dos excipientes ou a qualquer alcalóide da cravagem do centeio.

Antecedentes de perturbações fibróticas pulmonares, pericárdicas e retroperitoneais (ver secção 4.4).

Tratamento prolongado:

Evidência anatómica de valvulopatia cardíaca, determinada por ecocardiograma anterior ao início do tratamento (p.e. ecocardiograma com sinais de espessamento do folheto da válvula, de aperto da válvula, de estenose valvular mista) (ver secção 4.4).

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização
Geral

Dostinex, por analogia com outros derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, deve ser administrado com precaução a doentes sofrendo de doença cardiovascular grave, síndrome de Raynaud, úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal, ou história de doença mental grave, particularmente do foro psicótico.

Insuficiência hepática

Deverá considerar-se a redução das doses nos doentes com insuficiência hepática grave e que estejam a receber tratamento prolongado com Dostinex. Nos doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) que receberam uma dose única de 1 mg, verificou-se um aumento da AUC, em comparação com voluntários normais e doentes com graus de insuficiência hepática menos graves.

Hipotensão postural

Pode surgir hipotensão postural após a administração de cabergolina. Deve-se ter particular atenção aquando da administração de Dostinex concomitantemente com outros fármacos hipotensores.

Fibrose e valvulopatia cardíaca e possíveis fenómenos clínicos relacionados: Ocorreram casos de doenças inflamatórias fibróticas e serosas tais como pleurite, derrame pleural, fibrose pleural, fibrose pulmonar, pericardite, derrame pericárdico, valvulopatia cardíca envolvendo uma ou mais válvulas (aórtica, mitral e tricúspide) ou fibrose retroperitonial, após utilização prolongada de derivados da ergotamina com actividade agonista no receptor 5HT2B, tal como a cabergolina. Em alguns casos, os sintomas ou manifestações da valvulopatia cardíaca melhoraram após suspensão da cabergolina.Alguns destes relatos ocorreram em doentes previamente tratados com agonistas ergolínicos dopaminérgicos. Por conseguinte, Dostinex não deve ser administrado em doentes com antecedentes, ou sinais e/ou sintomas clínicos de doença respiratória ou cardíaca associada a tecido fibrótico. Determinou-se que a taxa de sedimentação eritrocitária apresentava valores aumentados anómalos em associação com o derrame pleural / fibrose. Recomenda-se um raio x ao peito nos casos de aumentos anómalos dos valores da taxa de sedimentação eritrocitária. A medição da cretinina sérica pode facilitar o diagnóstico de perturbações fibróticas. A interrupção do tratamento com Dostinex após o diagnóstico de derrame pleural/fibrose pulmonar ou valvulopatia, tem resultado na melhoria dos sinais e sintomas (ver secção 4.3).

A valvulopatia tem sido associada a doses cumulativas assim, os doentes devem ser tratados com a dose eficaz mais baixa. Em cada consulta deve ser re-avaliado o perfil risco-benefício do tratamento com cabergolina para o doente de modo a determinar a adequação do tratamento continuado com cabergolina.

Antes de iniciar o tratamento:

Todos os doentes devem ter uma avaliação cardiovascular, incluindo um ecocardiograma, para avaliar a presença potencial de doença valvular assintomática. É igualmente adequado avaliar a taxa de sedimentação eritrocitária ou outros marcadores da inflamação, função pulmonar / raio X ao peito e função renal, antes de iniciar o tratamento.

Desconhece-se se em doentes com regurgitação valvular o tratamento com cabergolina pode agravar a doença pré-existente. Caso se detecte doença fibrótica valvular, o doente não deve ser tratado com cabergolina (ver secção 4.3).

Durante o tratamento:

As doenças fibróticas podem ter um início insidioso, pelo que os doentes devem ser monitorizados regularmente para possíveis manifestações de fibrose progressiva.

Assim, durante o tratamento, deve ter-se atenção aos sinais e sintomas de: -Doença pleuro-pulmonar, tal como dispneia, falta de ar, tosse persistente ou dor no peito.

-Insuficiência renal ou obstrução ureteral / abdominal que possa ocorrer com dor no flanco e edema dos membros inferiores, bem como qualquer massa abdominal possível ou amolecimento que possa indicar fibrose retroperitonial. -Insuficiência cardíaca; os casos de fibrose valvular e pericárdica manifestam-se frequentemente como falência cardíaca. Assim, deve-se excluir fibrose valvular (e pericardite constritiva) caso estes sintomas ocorram.

É essencial a monitorização do diagnóstico clínico no desenvolvimento de doenças fibróticas, como apropriado. Deve-se realizar o primeiro ecocardiograma 3-6 meses após o início do tratamento; depois a frequência da monitorização ecocardiográfica deve ser determinada pela avaliação clínica individual apropriada, com particular ênfase para os sinais e sintomas acima mencionados, devendo ocorrer pelo menos cada 6 a 12 meses.

Deve-se suspender o tratamento com cabergolina, caso um ecocardiograma revele uma nova ou um agravamento de regurgitação valvular, restrição valvular ou espessamento do revestimento valvular (ver secção 4.3).

Deve-se determinar caso a caso a necessidade de monitorização clínica (por exemplo, exame físico, incluindo auscultação cardíaca, raio X, TAC).

Caso necessário, deverão ser realizados exames adicionais apropriados, tais como taxa de sedimentação eritrocitária e doseamento da creatinina sérica, de forma confirmar o diagnóstico de doença fibrótica.

Sonolência/Episódios de adormecimento súbito

A cabergolina tem sido associada a sonolência. Os agonistas da dopamina podem ser associados a episódios de adormecimento súbito em doentes com doença de

Parkinson. Pode ser considerada a redução da dose ou a suspensão do tratamento (ver secção 4.7).

Inibição/Supressão da Lactação Fisiológica

Por analogia com outros derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, Dostinex não deve ser utilizado em mulheres com pré-eclampsia e/ou com hipertensão pós-parto.

Dostinex não deve ser administrado em dose única superior a 0,25 mg em mulheres a amamentar, tratadas para supressão da lactação estabelecida, para evitar uma potencial hipotensão postural (ver secção 4.2).

Tratamento de perturbações hiperprolactinémicas

Antes de iniciar o tratamento com Dostinex, está indicada uma completa avaliação da hipófise.

Dostinex restabeleceu a ovulação e a fertilidade nas mulheres com hipogonadismo hiperprolactinémico.

Antes de iniciar o tratamento com cabergolina deve-se excluir uma gravidez. Uma vez que a experiência clínica é ainda limitada e o medicamento tem uma semi-vida longa, recomenda-se que assim que se consigam ciclos ovulatórios regulares, as mulheres que procuram engravidar devem descontinuar Dostinex um mês antes da concepção, como medida de precaução.

Recomenda-se um teste de gravidez pelo menos todas as quatro semanas durante o período amenorreico, uma vez que a gravidez pode ocorrer antes da reiniciação do ciclo menstrual. Após reiniciado o ciclo menstrual, cada vez que um período menstrual se atrasar por mais de três dias, as mulheres que pretendam evitar engravidar devem ser aconselhadas a usar a um método contraceptivo de barreira durante o tratamento com Dostinex e após a sua suspensão, até ao reaparecimento da anovulação. Como medida de precaução, as mulheres que engravidem devem ser monitorizadas para detectar sinais de hipertrofia hipofisária já que a expansão dos tumores hipofisários pré-existentes podem ocorrer durante a gestação.

Psiquiatria:

Foram notificados casos de jogo patológico, de aumento da libido e de hipersexualidade em doentes tratados com agonistas da dopamina, incluindo a cabergolina. Estes casos foram geralmente revertidos após redução da dose ou descontinuação do tratamento.

Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não existe informação disponível sobre a interacção entre a cabergolina e outros alcalóides da cravagem do centeio; assim a utilização concomitante destes medicamentos durante o tratamento prolongado com Dostinex não é recomendada.

Dado que Dostinex exerce o seu efeito terapêutico por estimulação directa dos receptores da dopamina, não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que tenham actividade antagonista da dopamina (tais como fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, metoclopramida), uma vez que estes podem diminuir o efeito de redução da prolactina promovido por Dostinex.

Por analogia com outros derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, Dostinex não deve ser utilizado com antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina) uma vez que aumenta a biodisponibilidade sistémica da cabergolina.

4.6  Gravidez e aleitamento

Estudos com cabergolina efectuados em animais não demonstraram qualquer efeito teratogénico, ou qualquer efeito na capacidade reprodutora. Contudo, não existem estudos adequados e devidamente controlados na mulher grávida. Dostinex poderá ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Dostinex, deve ser considerada a hipótese de suspensão do tratamento após uma avaliação cuidadosa dos riscos/benefícios para a mãe e para o feto. A gravidez deve ser evitada durante pelo menos um mês após a suspensão do tratamento com Dostinex devido à longa semi-vida do fármaco e aos dados limitados sobre a exposição uterina, embora o uso de Dostinex nas doses de 0,5 a 2 mg/semana nas perturbações hiperprolactinémicas não pareça estar associado ao aumento de risco de aborto, parto prematuro, gravidez múltipla ou anomalias congénitas (ver secção 4.4).

Nos ratos, a cabergolina e/ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não existe informação disponível sobre a excreção no leite humano, contudo as mães devem ser avisadas para não amamentarem no caso em que a lactação seja inibida/suprimida por Dostinex. Dado que Dostinex inibe a lactação, não deve ser administrado a mães com perturbações hiperprolactinémicas que desejem amamentar os seus filhos.

4.7  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Doentes em tratamento com Dostinex e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados no sentido de evitar conduzir ou realizar outras actividades que possam comprometer a sua vida ou a de outros (utilização de máquinas, por exemplo) até que estes episódios de sonolência sejam resolvidos (ver secção 4.4).

4.8  Efeitos indesejáveis
Inibição/Supressão da Lactação

Em ensaios clínicos aproximadamente 14% das mulheres tratadas com uma dose única de 1 mg de Dostinex para a inibição da lactação fisiológica apresentaram pelo menos um efeito indesejável. Os efeitos indesejáveis reportados foram de gravidade fraca a moderada e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis que ocorreram mais frequentemente foram tonturas/vertigens, cefaleias, náuseas e dores abdominais. Além destas, registaram-se também palpitações, dores epigástricas, sonolência (ver secção 4.4 e secção 4.7), epistaxis e hemianopsia transitória.

A diminuição assintomática da tensão arterial (igual ou superior a 20 mmHg na tensão sistólica e igual ou superior a 10 mmHg na tensão diastólica) pode ocorrer durante os primeiros 3 a 4 dias após o parto.

Foram observados efeitos indesejáveis em aproximadamente 14% das mulheres a amamentar, tratadas com 0,25 mg de Dostinex, em cada 12 horas, durante dois dias, para supressão da lactação. A maioria dos efeitos indesejáveis reportados foi de gravidade fraca a moderada e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis mais frequentes foram tonturas/vertigens, cefaleias, náuseas, sonolência,(ver secção 4.4 e secção 4.7) e dor abdominal. Além destes registaram-se raramente vómitos, síncopes, astenia e rubor.

Perturbações hiperprolactinémicas

Os dados obtidos num ensaio clínico controlado em terapêutica de seis meses, com doses entre 1 a 2 mg por semana, administradas duas vezes por semana, indicaram uma incidência de 68% de efeitos indesejáveis durante o tratamento com Dostinex; os efeitos indesejáveis foram geralmente ligeiros a moderados, aparecendo sobretudo durante as primeiras duas semanas de tratamento. A maioria desapareceu com a continuação do tratamento. Em 14% dos doentes, registaram-se efeitos indesejáveis graves, durante o tratamento, pelo menos uma vez. Devido aos efeitos indesejáveis o tratamento foi suspenso em aproximadamente 3% dos doentes. Os efeitos indesejáveis desaparecem após a suspensão de Dostinex, ao fim de poucos dias.

Os efeitos indesejáveis mais comuns registados por ordem decrescente foram náusea, cefaleias, tonturas/vertigens, dor abdominal/dispepsia/gastrite, astenia/fadiga, obstipação, vómitos, dores no peito, rubor, depressão e parestesia.

Geral

Os efeitos indesejáveis estão geralmente relacionados com a dose (ver secção 4.2).

Atribui-se geralmente um efeito hipotensor ao Dostinex, nos doentes sujeitos a terapêutica prolongada; contudo, raramente se registou hipotensão postural (ver secção 4.4) ou desmaios.

Sendo um derivado dos alcalóides da cravagem do centeio, Dostinex pode também actuar em alguns doentes como um vasoconstritor: registaram-se vasoespasmos digitais e caimbras nas pernas.

As alterações nos testes padrão de laboratório não são comuns durante o tratamento prolongado com Dostinex: foi observada uma diminuição dos valores de hemoglobina, em mulheres amenorreicas, durante os primeiros meses após o recomeço da menstruação.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos têm sido notificados em associação com a cabergolina: agressão, alopécia, aumento dos níveis de creatinina fosfoquinase (CPK) sérica, alucinações, dispneia, edema, fibrose, função hepática alterada, reacções de hipersensibilidade, hipersexualidade, aumento da libido, testes da função hepática alterados, jogo patológico, desordens psicóticas, erupção cutânea, distúrbios respiratórios, insuficiência respiratória e valvulopatias cardíacas (incluindo regurgitação) e doenças relacionadas (pericardite e derrame pericárdico) (ver secção 4.3 e secção 4.4).

A prevalência de regurgitação valvular assintomática é significativamente maior que a atribuível aos agonistas dopaminérgicos não ergotamínicos (ver secção 4.3 e secção 4.4).

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem deverão ser os de sobre-estimulação dos receptores dopaminérgicos. Estes podem incluir náuseas, vómitos, perturbações gástricas, hipotensão postural, confusão/psicose ou alucinações.

As medidas de suporte devem ser dirigidas no sentido de remover o fármaco não absorvido e à manutenção da pressão sanguínea, se necessário. Adicionalmente, pode ser aconselhável a administração de fármacos antagonistas dopaminérgicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DOSTINEX

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.1.3 Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas. Antagonistas hipofisários.

Código ATC: G02C B03 – Inibidores da Prolactina. Cabergolina.

Dostinex é um derivado dopaminérgico da ergolina com uma potente e prolongada actividade de redução da prolactina. Dostinex actua por estimulação directa dos receptores D2 da dopamina nos lactotrofos hipofisários, inibindo deste modo a secreção de prolactina. Nos ratos, o composto, por acção nos receptores dopaminérgicos D2 nas células lactotróficas da hipófise, diminui a secreção de prolactina nas doses orais de 3-25 mcg/kg e, in vitro, numa concentração de 45 pg/ml. Adicionalmente, Dostinex exerce um efeito central dopaminérgico através da estimulação dos receptores D2, em doses superiores às doses eficazes para a redução dos níveis séricos de prolactina.

O efeito prolongado de redução da prolactina por Dostinex é provavelmente devido à sua longa persistência no órgão alvo como foi sugerido pela eliminação lenta da radioactividade total da pituitária após a administração de uma dose oral única em ratos (t1/2 aproximadamente 60 horas).

Os efeitos farmacodinâmicos de Dostinex foram estudados em voluntários sãos, em mulheres puérperas e em doentes hiperprolactinémicos. Após uma dose oral única de Dostinex (0,3-1,5 mg), observou-se uma diminuição significativa dos níveis séricos da prolactina em cada uma das populações estudadas. O efeito foi imediato (dentro de 3 horas a partir da administração) e persistente (7 a 28 dias em voluntários sãos e doentes hiperprolactinémicos, e de 14 a 21 dias em mulheres puérperas). O efeito de redução da prolactina está relacionado com a dose em termos de grau de efeito e duração de acção.

No que respeita aos efeitos endócrinos de Dostinex não relacionados com o efeito antiprolactinémico, os dados disponíveis em humanos confirmam os resultados experimentais em animais, indicando que o composto em estudo é dotado de uma acção muito selectiva, sem efeito na secreção basal de outras hormonas hipofisárias ou cortisol. As acções farmacodinâmicas de Dostinex não correlacionadas com o efeito terapêutico, referem-se apenas à diminuição da tensão arterial. O efeito hipotensor máximo de Dostinex em dose única, ocorre normalmente durante as primeiras seis horas após a administração do fármaco e depende da dose, em termos de diminuição máxima e frequência.

5.2  Propriedades farmacocinéticas

Os perfis farmacocinéticos e metabólicos de Dostinex foram estudados em voluntários sãos de ambos os sexos e em doentes hiperprolactinémicos do sexo feminino. Após a administração oral do composto marcado, a radioactividade foi rapidamente absorvida pelo tracto gastrointestinal, atingindo-se o máximo de radioactividade no plasma entre 0,5 e 4 horas. Dez dias após a administração, cerca de 18% e 72% da dose de 14C-cabercolina foi recuperada na urina e fezes, respectivamente. A quantidade de fármaco inalterado na urina foi de 2 a 3% da dose.

Na urina, o principal metabolito identificado foi a 6-alil-8p-carboxi-ergolina, correspondendo a 4 a 6% da dose. Foram identificados três metabolitos adicionais na urina, correspondendo na globalidade a menos de 3% da dose. Verificou-se que os metabolitos são bastante menos potentes que Dostinex, na inibição da secreção de prolactina in vitro.

A baixa excreção urinária de Dostinex inalterado foi também confirmada nos estudos com fármaco não-radioactivo. A semi-vida de eliminação da cabergolina, estimada a partir das taxas de excreção urinária, é prolongada (63 a 68 horas em voluntários saudáveis, e 79 a 115 horas em doentes hiperprolactinémicos, medida porHPLC).

Em voluntários sãos com doses de 0,5 a 1,5 mg, verificou-se que a farmacocinética da cabergolina era independente da dose. Com base na semi-vida de eliminação, as condições do estado de equilíbrio devem ser alcançadas após 4 semanas, tal como foi confirmado pelo pico médio dos níveis plasmáticos de cabergolina, obtido após uma dose única (37 ± 8 pg/ml) e após 4 semanas de um regime de dose múltipla (101 ± 43 pg/ml). Os ensaios in vitro demonstraram que 41 a 42% do fármaco em concentrações de 0,1 a 10 ng/ml encontra-se ligado às proteínas plasmáticas.

Os alimentos não parecem afectar a absorção e distribuição da cabergolina após a administração de Dostinex.

Ficou demonstrado que a insuficiência renal não modificou a farmacocinética da cabergolina, enquanto que a insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) parece estar associada a um aumento da AUC.

5.3  Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de segurança pré-clínica com cabergolina indicam que existe uma larga margem de segurança relativamente a este composto nos roedores e nos macacos, assim como ausência de potenciais teratogénico, mutagénico ou carcinogénico.

Praticamente todos os dados obtidos nos estudos de segurança pré-clínica são uma consequência dos efeitos dopaminérgicos centrais da  inibição  prolongada  da prolactina em espécies (roedores) que apresentam uma fisiologia hormonal específica diferente da do Homem.

6.  INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DOSTINEX

6.1  Lista dos excipientes

Lactose Leucina

6.2   Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3   Prazo de validade

2 anos

6.4   Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5   Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos são acondicionados em frascos de vidro âmbar Tipo I com tampa de enroscar em alumínio invioláveis e contendo sílica gel como exsicante.

Cada frasco contém 2, 4 ou 8 comprimidos de 0,5 mg, sendo acondicionados em embalagens exteriores de cartão.

Os frascos de Dostinex possuem um exsicante nas tampas. Este exsicante não deve ser removido.

6.6  Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7.  TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10

2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2398881 – 2 comprimidos, 0,5 mg, em frasco vidro tipo I âmbar N° de registo: 2398980 – 4 comprimidos, 0,5 mg, em frasco vidro tipo I âmbar N° de registo: 2399087 – 8 comprimidos, 0,5 mg, em frasco vidro tipo I âmbar

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RE NOVAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de Abril de 1996 Data da última renovação: 27 de Abril de 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

21-05-2009.

Categorias
Clobetasol

CARACTERÍSTICAS DO DERMOVATE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DERMOVATE

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DERMOVATE 0,5 mg/g Creme DERMOVATE 0,5 mg/g Pomada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DERMOVATE

Cada grama de creme ou pomada contém 0,5 mg de propionato de clobetasol.

Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DERMOVATE

Creme e Pomada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DERMOVATE

4.1 Indicações terapêuticas

Dermovate está indicado no tratamento das seguintes situações:

  • psoríase (excepto psoríase generalizada em placas);
  • formas de eczema resistente;
  • líquen plano;
  • lúpus eritematoso discóide e outras situações dérmicas que não respondam satisfatoriamente a esteróides menos activos.

4.2 Posologia e modo de administração

Aplicar a quantidade mínima necessária na área afectada, uma ou duas vezes por dia. Deve suspender-se a terapêutica quando se obtém o controlo da situação. O tratamento não deve prolongar-se por mais de 4 semanas sem que o doente seja reavaliado. DERMOVATE pode ser utilizado em ciclos de tratamento repetidos de curta duração para controlar exacerbações. Se for necessário tratamento esteróide contínuo deverá usar-se formulação menos potente.

Se necessário, em lesões muito resistentes, especialmente quando há hiperqueratose, a acção anti-inflamatória de DERMOVATE pode ser potenciada por oclusão da área a tratar com uma película de polietileno. Normalmente é suficiente a oclusão durante a noite para se obter uma resposta satisfatória; depois, a melhoria obtida pode, geralmente, manter-se com aplicação tópica sem oclusão.

4.3 Contra-indicações

DERMOVATE está contra-indicado nas seguintes situações:

  • hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes;
  • rosácea;
  • acne vulgar;
  • dermatite perioral;
  • prurido perianal e genital;
  • infecções víricas cutâneas primárias (por ex.: Herpes simplex, varicela);
  • tratamento de lesões cutâneas primárias provocadas por fungos ou bactérias;
  • dermatoses em crianças com idade inferior a 1 ano, incluindo dermatite e erupção causadas pelas fraldas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A terapêutica contínua prolongada deverá ser evitada, quando possível, particularmente nos lactentes e crianças, pois poderá ocorrer supressão supra-renal, mesmo sem oclusão. Se for necessário o tratamento com DERMOVATE em crianças, recomenda-se que este seja revisto semanalmente. Deverá ter-se em atenção que a fralda pode actuar como penso oclusivo.

Mais do que qualquer outra área do corpo, a face pode apresentar alterações atróficas após tratamento prolongado com corticosteróides tópicos potentes. Deve considerar-se este facto no tratamento da psoríase, lúpus eritematoso discóide e eczema grave.

Caso DERMOVATE seja aplicado nas pálpebras, recomenda-se precaução para que a formulação não contacte com os olhos, uma vez que pode originar glaucoma.

Os esteróides tópicos poderão ser prejudiciais na psoríase por vários motivos, incluindo recaída, desenvolvimento de tolerância, risco de psoríase pustulosa generalizada e desenvolvimento de toxicidade local ou sistémica devido a alterações da função de barreira da pele. Se utilizado na psoríase é importante uma observação cuidadosa do doente.

Deverá utilizar-se terapêutica antimicrobiana apropriada sempre que ocorra infecção das lesões inflamatórias em tratamento. Em caso de alastramento da infecção deverá suspender-se a terapêutica corticosteróide tópica e a administração sistémica de agentes antimicrobianos. A infecção bacteriana é facilitada pelo calor e humidade induzidos pelos pensos oclusivos, pelo que se deve limpar a pele antes da aplicação de um novo penso.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Nenhuma relatada.

4.6 Gravidez e aleitamento

A administração tópica de corticosteróides a animais durante o período de gravidez pode provocar anomalias no desenvolvimento fetal. Não foi estabelecida a relevância deste facto no Homem. No entanto, os esteróides tópicos não devem ser administrados extensivamente durante a gravidez, i.e., em grandes quantidades durante períodos prolongados.

Não foi estabelecida a segurança da utilização do propionato de clobetasol durante o período de aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não é provável que o propionato de clobetasol produza qualquer efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Tal como com outros corticosteróides tópicos, o uso prolongado de quantidades elevadas ou o tratamento de áreas extensas pode resultar em absorção sistémica suficiente para originar os efeitos de hipercortisolismo. Este efeito é mais provável ocorrer em lactentes e crianças, e caso sejam usados pensos oclusivos. Nos lactentes, a fralda pode actuar como um penso oclusivo.

Nos adultos, desde que se mantenha a dose total semanal inferior a 50 g, é provável que qualquer supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal seja transitória, com rápida regressão aos valores normais após terminado o tratamento com o esteróide de curta duração de acção.

O tratamento intensivo e prolongado com formulações de corticosteróides muito potentes pode causar alterações atróficas locais, tais como adelgaçamento, estrias e dilatação dos vasos sanguíneos superficiais, particularmente quando são utilizados pensos oclusivos ou estão envolvidas pregas da pele.

Foram relatadas alterações da pigmentação e hipertricose com a utilização de esteróides tópicos.

Foram relatadas reacções cutâneas locais incluindo: prurido, ardor, eritema e erupções cutâneas.

Suspeita-se que, em casos raros, o tratamento da psoríase com corticosteróides (ou a sua suspensão) terá provocado a forma pustulosa da doença.

DERMOVATE é geralmente bem tolerado, no entanto, caso se manifestem sinais de hipersensibilidade deverá suspender-se imediatamente a aplicação.

Pode ocorrer exacerbação dos sintomas.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem aguda é muito pouco provável de ocorrer, entanto, em caso de sobredosagem crónica ou utilização incorrecta podem surgir sintomas de hipercortisolismo e nesta situação deve suspender-se gradualmente o esteróide tópico. Porém, devido ao risco de supressão supra-renal aguda, a suspensão do tratamento deverá efectuar-se com acompanhamento médico.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DERMOVATE

5.1 Propriedades famacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: XIV-5 Anti-inflamatórios esteroides de utilização tópica ATC: D07AD01

A principal acção do propionato de clobetasol na pele é uma resposta anti-inflamatória não específica, como resultado da vasoconstrição e diminuição na síntese de colagénio.

5.2 Propriedades famacocinéticas

A penetração percutânea do propionato de clobetasol varia individualmente e pode ser aumentada através da utilização de pensos oclusivos, ou quando a pele está inflamada ou lesionada. Num estudo com indivíduos saudáveis e pele sã, a concentração plasmática máxima média do propionato de clobetasol de 0,63 ng/ml ocorreu oito horas após a segunda aplicação (13 horas após a aplicação inicial) de 30 g de pomada de propionato de clobetasol a 0,05 %. Após aplicação de uma segunda dose de 30 g de creme de propionato de clobetasol a 0,05 %, a concentração plasmática máxima média foi ligeiramente superior à da pomada e ocorreu 10 horas após a aplicação. Num outro estudo, a concentração plasmática máxima média foi de cerca 2,3 ng/ml e 4,6 ng/ml em doentes com psoríase e eczema, respectivamente, e ocorreu 3 horas após uma única aplicação de 25 g de pomada de propionato de clobetasol a

0,05 %.

Após absorção percutânea do propionato de clobetasol, provavelmente o fármaco segue a via metabólica dos corticosteróides administrados sistemicamente. Contudo, o metabolismo sistémico do clobetasol não está totalmente caracterizado ou quantificado.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Ver secção 4.6. Gravidez e aleitamento

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DERMOVATE

6.1 Lista dos excipientes

DERMOVATE Creme:

Monoestearato de glicerilo, álcool cetostearílico, clorocresol, citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, água purificada, Arlacel 165, cera branca de abelha e propilenoglicol.

DERMOVATE Pomada:

Propilenoglicol, vaselina sólida e sesquiolato de sorbitano.

6.2 Incompatibilidades

Nenhuma relatada.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Bisnagas em alumínio maleável, com tampa branca de polipropileno, contendo 30 g de creme ou pomada.

6.6 Instruções de utilização

Não diluir DERMOVATE Creme.

Não existem instruções especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque – Miraflores 1495-131 Algés

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DERMOVATE Creme: 8430124 DERMOVATE Pomada: 8430223

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENEVOÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DERMOVATE Creme

Data da primeira Autorização de Introdução no Mercado: 26/08/1975 Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 15/07/2002

DERMOVATE Pomada:

Data da primeira Autorização de Introdução no Mercado: 26/08/1975 Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 14/07/2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:

Março de 2004

Categorias
Ácido valpróico

CARACTERÍSTICAS DO DEPAKINE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DEPAKINE

1. NOME DO MEDICAMENTO

DEPAKINE 400 mg/4 ml pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPAKINE

4,0 ml de solução injectável reconstituída contém 400 mg de Valproato de sódio, como substância activa.

Excipiente(s):

Sódio – 2,41 mmol (55,36 mg) em 4 ml de solução injectável.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPAKINE

Pó e solvente para solução injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPAKINE
4.1. Indicações terapêuticas

Depakine intravenoso está indicado em doentes nos quais a terapêutica oral não é temporariamente possível:

Tratamento das epilepsias generalizadas ou parciais, associadas a crises do tipo:

-ausência

-mioclónica

-tonicoclónica

-atónica

-mista

Bem como, no quadro das epilepsias parciais:

-crises de sintomatologia simples ou complexa

-crises secundariamente generalizadas

-síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut)

4.2. Posologia e modo de administração

DEPAKINE deve ser administrado segundo critério médico.

A posologia diária deve ser estabelecida em função da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande susceptibilidade individual observada com o valproato.

Em determinados casos o DEPAKINE poderá ser a escolha apropriada para mulheres que pretendam engravidar, tendo em conta que uma escolha informada foi feita baseada numa avaliação muito cuidadosa, caso-a-caso, entre o médico especialista e a doente.

Não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico. A posologia óptima será determinada essencialmente em relação à resposta clínica obtida. A determinação dos níveis séricos de ácido valpróico pode ser considerada como complemento da vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver suspeitas da existência de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas consideradas como terapêuticas estão normalmente compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 |imol/L) de valproato de sódio.

Administração de Depakine por via intravenosa:

Os doentes que estejam a ser tratados de forma satisfatória com Depakine oral, podem continuar a fazer a sua dose normal através de uma perfusão contínua ou repetida; como exemplo, um doente estabilizado com 25 mg/Kg administrado diariamente deve continuar com uma perfusão de 1 mg/Kg/hora.

A outros doentes pode ser inicialmente administrada uma injecção intravenosa lenta (durante 3 minutos), normalmente 15 mg/Kg, seguida de uma infusão a uma perfusão de 1-2 mg/Kg/hora, e ajustada de acordo com a resposta clínica.

A continuação da terapêutica utilizando a via oral deve ser considerada logo que possível, com a dose normalmente recomendada.

4.3. Contra-indicações

-hepatite aguda -hepatite crónica

-antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa -hipersensibilidade à substância activa, valproato de sódio, ou a qualquer um dos excipientes de Depakine -porfiria hepática

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

4.4.1. Cuidados especiais

Hepatopatias:

-Condições de aparecimento:

Foram referidos excepcionalmente casos de lesão hepática de evolução grave, por vezes mortais.

Os recém nascidos e as crianças com menos de três anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a lesões cerebrais, um atraso psíquico e/ou uma doença metabólica ou degenerativa de origem genética, são os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Após a idade de três anos, a incidência de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade.

Na grande maioria dos casos, estes danos hepáticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.

-Sinais evocatórios:

O diagnóstico precoce assenta, antes de tudo, na clínica. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (ver secção 4.4.1″condições de aparecimento”):

-por um lado sinais gerais não específicos, geralmente de aparecimento súbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolência, acompanhados por vezes de vómitos repetidos e de dores abdominais,

-por outro lado, um reaparecimento de crises epilépticas.

Recomenda-se informar o doente, ou a sua família, se se tratar de uma criança, que o aparecimento deste quadro deve motivar de imediato uma consulta. Deve ser feito um exame clínico e um controlo biológico imediato da função hepática.

-Detecção:

Durante os primeiros seis meses de tratamento, deve ser efectuada periodicamente uma monitorização da função hepática. Entre os exames clássicos, os testes que reflictam a síntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) são os mais pertinentes. A confirmação de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras alterações biológicas (diminuição significativa do fibrinogénio

e dos factores de coagulação, aumento da bilirrubina, elevação das transaminases) deve conduzir à paragem do tratamento com DEPAKINE.

Se houver prescrição simultânea com derivados dos salicilatos, o tratamento com estes últimos deve ser interrompido como medida de precaução. Dado que ambos os fármacos utilizam a mesma via metabólica, o risco de toxicidade do valproato aumenta por elevação dos níveis plasmáticos de valproato livre.

-Pancreatite

Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser factores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite.

Casos excepcionais de pancreatite foram notificados, pelo que os doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato de sódio deverá ser descontinuado.

-Mulheres em idade fértil:

A decisão de utilizar DEPAKINE em mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar), só deverá ser tomada após a avaliação cuidadosa: se o benefício do seu uso se sobrepõe ao risco de anomalias congénitas no feto. Esta decisão deverá ser tomada não só antes da primeira prescrição de DEPAKINE, como também em mulheres que já o utilizem e estejam a planear uma gravidez.

4.4.2. Precauções

-Efectuar um controlo biológico da função hepática antes do início do tratamento (ver secção 4.3. “Contra-indicações”), e uma vigilância periódica durante os primeiros 6 meses, especialmente em doentes de risco (ver secção 4.4.1 “Cuidados especiais”).

-É de sublinhar que, como na maior parte dos antiepilépticos, pode observar-se nomeadamente no início do tratamento, um aumento isolado e transitório das transaminases, na ausência de qualquer sinal clínico.

-Neste caso aconselha-se efectuar um controlo biológico mais completo (em particular taxa de protrombina), reconsiderar eventualmente a posologia e repetir os exames em função da evolução dos parâmetros.

-Análises clínicas ao sangue (contagem de células sanguíneas, incluindo contagem das plaquetas, tempo de coagulação e testes de coagulação) são recomendadas antes de se iniciar a terapêutica ou antes de cirurgias, ou em casos espontâneos de equimoses ou hemorragias (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Em crianças com idade inferior a três anos, aconselha-se a utilização de DEPAKINE apenas em monoterapia. O potencial risco de Depakine deve ser avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do início do tratamento (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Em crianças com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrição simultânea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade.

-Recomenda-se antes do início do tratamento, antes de uma intervenção cirúrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontâneas um exame hematológico (hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a um ajuste da posologia, reduzindo a dose. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas podem induzir em erro, a posologia deve ser ajustada através de monitorização clínica (ver secção 5.2. “Propriedades farmacocinéticas”).

-Se bem que se reconheça que Depakine pode provocar apenas excepcionalmente manifestações de natureza imunológica, a sua utilização em doentes com lupus eritematoso disseminado, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco.

-Em caso de síndrome dolorosa abdominal agudo recomenda-se uma avaliação médica imediata, visto terem sido referidos casos excepcionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato.

-Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniémia com o valproato de sódio.

-Ideação e comportamento suicida: Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o valproato de sódio.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

-Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adoptadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis”).

-Mulheres em idade fértil: todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento (ver secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”).

-Este medicamento contém 2,41 mmol (55,36 mg) de sódio por 4 ml. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão de sódio controlada.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos do valproato nos outros medicamentos

-Neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas

O DEPAKINE pode potenciar o efeito dos outros psicotrópicos, tais como os neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilância clínica e um eventual ajuste da posologia.

-Fenobarbital

O DEPAKINE aumenta as concentrações plasmáticas do fenobarbital (devido a inibição do catabolismo hepático) podendo ocorrer sedação, mais frequente nas crianças. É necessário, portanto, efectuar-se uma vigilância clínica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associação, com redução imediata das doses de fenobarbital após os primeiros sinais de sedação, e eventual controlo das taxas plasmáticas do fenobarbital.

-Primidona

O DEPAKINE aumenta as taxas plasmáticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejáveis (sedação). Após administração prolongada, esta interacção cessa. Deve efectuar-se uma vigilância clínica e uma eventual adaptação da posologia da primidona, mais particularmente no início da associação.

-Fenitoína

O DEPAKINE diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Aumenta sobretudo a fracção livre de fenitoína, podendo provocar sinais de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína dos seus locais de fixação às proteínas plasmáticas e reduz o seu catabolismo hepático). Recomenda-se, pois, uma vigilância clínica. Quando se determinam os níveis plasmáticos de fenitoína, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre.

-Carbamazepina

Foi referida toxicidade clínica quando o valproato foi administrado com a carbamazepina, já que o valproato pode potenciar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilância clínica, especialmente no início da associação terapêutica com eventual ajuste da posologia.

-Lamotrigina

O valproato pode reduzir o metabolismo do lamotrigina e aumentar o seu tempo de semi-vida, podendo ser necessário um ajuste da posologia (diminuição da dose de lamotrigina).

Há sugestões, que carecem de ser provadas, que o risco de rash pode ser aumentado pela co-administração de lamotrigina com o ácido valpróico.

-Zidovudina

O valproato pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato

Os antiepilépticos com efeito indutor enzimático (nomeadamente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do valproato. Em caso de associação, ajustar a posologia em função dos níveis sanguíneos.

Por outro lado, a associação com felbamato e valproato pode aumentar as concentrações séricas do valproato. A dose de valproato deve ser monitorizada.

A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e possui, além disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epilépticas em caso de associação.

A administração concomitante de valproato e de fármacos com uma fixação proteica importante pode conduzir a uma elevação dos níveis séricos livres de valproato.

A vigilância da taxa de protrombina deve ser efectuada em caso de administração concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K.

A administração concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas séricas de valproato (pela diminuição do seu metabolismo hepático).

Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem…): observou-se diminuição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico por vezes associada a convulsões quando se associa ao valproato o panipenem ou o meropenem. Se a administração destes antibióticos for necessária, recomenda-se monitorizar os níveis de ácido valpróico.

Outras interacções:

Normalmente o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático, pelo que não diminui a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contracepção hormonal.

4.6. Gravidez e aleitamento

O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.

Risco associado a convulsões

Durante a gravidez a ocorrência de convulsões tónico-clónicas e estados epilépticos com hipóxia representam risco de morte quer para mãe quer para o feto.

Mulheres em idade fértil:

Antes do valproato de sódio ser prescrito, todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento. Devido ao risco de malformações congénitas deverá ser ponderado o risco versus benefício. No caso do tratamento com valproato de sódio ser mesmo necessário deverão ser tomadas precauções para minimizar os potenciais riscos teratogénicos.

Gravidez:

Com base na experiência adquirida em mães epilépticas tratadas com valproato, o risco associado ao uso de valproato durante a gravidez tem sido descrito como se segue:

Risco associado à epilepsia e aos antiepilépticos

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos antiepiléticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar.

Demonstrou-se com todos os antiepilépticos que na descendência das mulheres epilépticas tratadas, a taxa global de malformações é 2 a 3 vezes superior à da população em geral (cerca de 3%). O tratamento com vários medicamentos antiepilépticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único

(monoterapia). As malformações mais frequentemente encontradas são as fendas labiais e da cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

Foi referido raramente atraso de desenvolvimento em crianças cujas mães são epilépticas.

Apesar destes riscos potenciais não se deverá interromper de forma brusca o tratamento com antiepiléptico, dado que poderá despoletar crises cujas consequências poderão ser graves quer para a mãe quer para o feto.

Risco associado ao valproato de sódio

Nos animais: foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos no ratinho, rato e coelho.

Na espécie humana: Foi relatada uma maior incidência de malformações congénitas (que incluem, em particular, defeitos do tubo neural, hipospádias, dismorfia facial, malformações dos membros, malformações cardiovasculares e inúmeras anomalias que envolvem vários sistemas do organismo) em filhos de grávidas epilépticas tratadas com valproato de sódio, em comparação com as grávidas tratadas com outros antiepilépticos.

Alguns dados disponíveis sugerem associação entre a exposição ao valproato de sódio in-utero e o risco de atraso no desenvolvimento (frequentemente associado a malformações crânio-faciais), particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal. O atraso no desenvolvimento é frequentemente associado a malformações e/ou dismorfismo facial. No entanto é muito difícil estabelecer uma relação causal, podendo existir factores que induzam confusão tais como: QI da mãe ou do pai, outros factores genéticos, sociais ou ambientais, ou pouco controle das convulsões maternas durante gravidez.

Considerando estes dados:

-Se uma mulher pretender planear uma gravidez, deverá aconselhar-se com o seu médico assistente. É oportuna a revisão da indicação do tratamento antiepiléptico, podendo ser equacionado um suplemento com ácido fólico antes da gravidez e em dose adequada, dado que poderá minimizar o risco de defeitos do tubo neural. A dose de ácido fólico recomendada desde a fase de planeamento da gravidez é de 5 mg diários.

-Se uma mulher planeia uma gravidez, a terapêutica com DEPAKINE deverá ser reavaliada qualquer que seja a indicação. No caso de tratamento de doença bipolar, a cessação da profilaxia com DEPAKINE deverá ser considerada. No caso de reavaliação da terapêutica com DEPAKINE, qualquer que seja a indicação terapêutica, e após avaliação cuidadosa do risco/benefício, se mantiver o tratamento durante a gravidez, recomenda-se o uso de DEPAKINE em doses mínimas eficazes, divididas ao longo do dia. O uso de formulações de libertação prolongada pode ser preferível a qualquer outro tipo de tratamento.

-Deverá ser feito tratamento em monoterapia com a dose diária mínima eficaz. É preferível que a administração seja feita em várias doses repartidas ao longo do dia, e a utilização de uma formulação de libertação prolongada.

-Dosagens diárias totais, ou individuais, elevadas estão associadas a gravidezes com evoluções desfavoráveis. A evidência aponta para uma associação entre picos plasmáticos elevados e doses individuais elevadas e malformações do tubo neural. A incidência das malformações do tubo neural aumenta com doses diárias maiores, sobretudo a partir de 1000 mg/dia.

-Durante a gravidez, um tratamento eficaz com valproato de sódio não deve ser interrompido. Contudo, deve ser efectuada uma vigilância pré-natal especializada (por meio de ecografias e outros meios complementares considerados adequados) para revelar uma possível existência de uma anomalia do tubo neural ou outra malformação.

-Risco para o recém-nascido:

Foram reportados casos excepcionais de síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada com hipofibrogenémia; foi também reportada afibrogenia que pode ser fatal. Estas hipofibrogenémias estão possivelmente associadas com a diminuição dos factores de coagulação. No entanto, esta síndrome tem de ser distinguida da diminuição dos factores dependentes da vitamina K induzidos pelo fenobarbital e indutores enzimáticos.

Por tudo isto, deve efectuar-se a contagem de plaquetas, níveis de fibrinogénio plasmático, testes de coagulação e factores de coagulação, nos recém-nascidos.

Aleitamento:

Não há evidência de que as mulheres medicadas com valproato de sódio não devam amamentar.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O doente deve ser avisado do risco de sonolência, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5. “Interacções medicamentosas”).

4.8. Efeitos indesejáveis

É utilizada a convenção MEDRA sobre frequência:

Muito frequentes (> 1/10)

Frequentes (> 1/100, < 1/10)

Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100)

Raros (> 1/10 000, < 1/1000)

Muito raros (< 1/10 000), incluindo comunicações isoladas Afecções hepatobiliares:

Raros: casos de disfunção hepática (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: náuseas, gastralgias e diarreia ocorreram frequentemente em doentes no início do tratamento, que desaparecem alguns dias após a descontinuação do tratamento.

Muito raros: casos de pancreatite por vezes fatal, foram notificados (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito raros: hiponatrémia

Doenças do sistema nervoso: Pouco frequentes: ataxia

Muito raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível; confusão; foram observados alguns estados de estupor ou letargia levando por vezes a coma transitório (encefalopatia) durante o tratamento com valproato de sódio; foram casos isolados ou associados a um aumento da ocorrência de convulsões durante a terapêutica, regredindo com a interrupção do tratamento ou com a diminuição da dose. Estes casos surgiram mais frequentemente após politerapia (em particular com o fenobarbital) ou com o aumento brusco da dose de valproato de sódio. Casos isolados e reversíveis de parkinsonismo. Foram também notificados casos transitórios e (ou) relacionados com a dose de tremor postural fino e sonolência, ambos. Casos de hiperamoniémia isolada e moderada, sem alteração dos parâmetros hepáticos, não devendo obrigar à interrupção do tratamento. Foi também referida hiperamoniémia associada a sintomas neurológicos. Nesses casos deve considerar-se investigação clínica posterior (ver secção 4.4.2. “Precauções”).

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Raros: casos de anemia, leucopénia ou pancitopénia

Frequentes: trombocitopénia

Foram referidos casos de diminuição isolada do fibrinogénio ou prolongamento do tempo de hemorragia, geralmente sem sinais clínicos, sobretudo com doses elevadas (o valproato de sódio tem um efeito inibidor na segunda fase de agregação plaquetária) (ver também secção 4.6. “Gravidez e aleitamento”).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Muito raros: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Jonhson e eritema multiforme.

Podem ocorrer reacções cutâneas com valproato de sódio tais como rash exantematoso. Foi também referida queda de cabelo transitória e/ou relacionada com a dose.

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Amenorreia e irregularidades menstruais.

Vasculopatias: Vasculites

Afecção do ouvido e do labirinto:

Raros: perda de audição, reversíveis ou não, não tendo sido no entanto, estabelecida uma relação causa/efeito.

Doenças renais e urinárias: Muito raros: enurese.

Tem havido notificação de casos isolados de síndrome de Fanconi reversível associada à terapêutica com valproato de sódio, no entanto o modo de acção é ainda desconhecido.

Doenças do sistema imunitário: Reacções alérgicas.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito raros: edema periférico não grave.

Pode também ocorrer aumento de peso. Dado que o aumento de peso representa um factor de risco da síndrome do ovário poliquístico, este deve ser cuidadosamente vigiado (ver secção 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”). Quando se usa o DEPAKINE intravenoso poderão ocorrer efeitos tais como náusea ou tonturas logo após a injecção. Estes desaparecem espontaneamente após alguns minutos.

4.9. Sobredosagem

Sinais de intoxicação aguda apresenta-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, diminuição da função respiratória, acidose metabólica.

Os sintomas podem no entanto variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presença de taxas plasmáticas muito elevadas. Foram relatados casos de hipertensão intracraneana relacionados com edema cerebral.

As medidas a tomar em meio hospitalar são sintomáticas: lavagem gástrica (útil até 10­12 horas após a ingestão) e vigilância cardio-respiratória. A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Os óbitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognóstico destas intoxicações é geralmente favorável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DEPAKINE

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.

Código ATC: N03AG01.

Antiepiléptico de largo espectro.

O valproato exerce os seus efeitos farmacológicos essencialmente a nível do sistema nervoso central.

Os estudos de farmacologia animal mostraram que o DEPAKINE possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Do mesmo modo, no homem, a actividade antiepiléptica do DEPAKINE evidencia-se nas diversas formas de epilepsia.

Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos randomizados duplamente cegos, o valproato administrado por via IV tem demonstrado, em estudos abertos prospectivos e retrospectivos publicados, ser eficaz na resolução do “estado epiléptico” em doentes onde a terapêutica convencional de primeira linha, tais como benzodiazepinas e fenitoína, tenha falhado.

O principal mecanismo de acção parece estar ligado a um reforço da via GABAérgica.

Para além da actividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tónicas, clónicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou actividade ansiolítica e antidepressiva em modelos de ansiedade e depressão. Tal como para outros fármacos antiepilépticos e para o lítio, o mecanismo de acção do valproato não é completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a acção inibitória do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na actividade antiepiléptica, quer na actividade de estabilização do humor. Existem evidências de que o valproato aumenta as concentrações de GABA no SNC e que as alterações de humor estão relacionadas com níveis de GABA anormalmente baixos. A redução da actividade neuronal excessiva foi também demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos terapêuticos do valproato. É provável que outros neurotransmissores para além do GABA estejam implicados nas alterações de humor.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

-Após administração oral ou intravenosa de Valproato de sódio, as biodisponibilidades são comparáveis e próximas de 100%.

-O volume de distribuição varia entre 0.1 a 0.4 L/Kg, o que sugere que a distribuição está limitada, essencialmente, ao sangue e aos líquidos extra celulares de troca rápida.

A concentração de ácido valpróico no L.C.R. (líquido cefalo-raquidiano) é próxima da concentração plasmática livre. O DEPAKINE atravessa a barreira placentária. A administração de Depakine em mulheres em período de aleitação conduz à presença do Depakine no leite em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total).

-Por via oral, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é rapidamente atingida (3 a 4 dias); com a forma injectável pode ser atingida em alguns minutos e mantida por perfusão intravenosa.

-A fixação proteica do valproato é muito importante. É dose dependente e saturável.

-A molécula do valproato é dialisável, sendo excretada apenas a fracção livre (cerca de

10%).

-Contrariamente à maior parte dos outros antiepilépticos, o valproato de sódio não acelera a sua própria degradação, nem as das outras substâncias tais como os estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausência de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450.

-A semi vida é de aproximadamente 8 a 20 horas. É normalmente mais curta nas crianças.

-A excreção do valproato é essencialmente feita por via urinária após a metabolização por glucoroconjugação e beta-oxidação.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A experiência animal evidencia um efeito teratogénico no ratinho, rato e coelho. Estudos de toxicidade crónica em animais revelaram diminuição de espermatogénese e atrofia testicular.

Os testes in vivo e in vitro não evidenciaram efeito genotóxico.

Os estudos de carcinogenicidade efectuados em ratos e ratinhos revelaram um aumento, estatisticamente significativo, na incidência de fibrosarcomas subcutâneos, em ratos macho, e adenomas e carcinomas pulmonares e hepáticos, em ratinhos macho. Não está esclarecida a relevância para a utilização clínica nem a relação de causalidade entre o aumento de incidência de tumores em ratinhos e ratos macho e a exposição ao valproato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPAKINE

6.1 Lista dos excipientes Água para injectáveis.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6. “Precauções especiais de eliminação e manuseamento”.

6.3. Prazo de validade
Embalagem fechada: 5 anos.

As soluções reconstituídas devem ser conservadas entre 2°C e 8°C até serem utilizadas (dentro de 24 horas no máximo).

6.4. Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25° C.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Pó para solução injectável

Frasco para injectáveis de vidro tipo I, incolor com uma base lisa para liofilização, vedada por uma rolha de borracha clorobutil com ranhura, e revestida por uma capa de alumínio “crimp”.

Solvente para uso parentérico

Ampola de vidro tipo I ou II, incolor.

Frasco para injectáveis com 400 mg + ampola-solvente com 4 ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento Depakine intravenoso:

Para reconstituir, injecte o solvente fornecido, deixe dissolver e retire a dose adequada. Depakine intravenoso deve ser reconstituído imediatamente antes de ser administrado, devendo as soluções de infusão que o contêm ser utilizadas num prazo de 24 horas. Qualquer porção não utilizada deve ser rejeitada.

Depakine intravenoso pode ser administrado directamente por injecção intravenosa lenta ou por infusão, utilizando uma linha de separação intravenosa se houver outros fármacos para perfundir.

Foi demonstrado existir compatibilidade físico-química com as soluções seguintes:

-Solução salina normal, 0.9g/100 ml (Soro fisiológico) -Dextrose 5g/100 ml

-Dextrose 10g/100 ml -Dextrose 20g/100 ml

-Dextrose 30g/100 ml

-Dextrose salina i.e. dextrose 2.5g + NaCl, 0.172g para 100 ml

-Bicarbonato de sódio, 0.14g/100 ml

-Trometamol (THAm), 3.66g + NaCl 0.172g para 100 ml,

a uma taxa de 400 mg de Depakine intravenoso em 500 ml de cada uma das soluções supramencionadas (excepto para o trometamol 250 ml).

A solução intravenosa é adequada para infusão em recipientes de PVC, polietileno ou de vidro.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7- 3° Piso

2740-244 Porto Salvo


8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO DO MERCADO

N° de registo: 8729418 – 4 frascos para injectáveis com 400 mg de pó para solução injectável + 4 ampolas de solvente para uso parentérico, 400 mg, Frasco para injectáveis de vidro tipo I.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 de Outubro de 1995

Data da última renovação: 30 de Junho de 2003


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

21-11-2008.