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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
REMINYL

1. NOME DO MEDICAMENTO

Reminyl 4 mg comprimidos revestidos por película
Reminyl 8 mg comprimidos revestidos por película
Reminyl 12 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO REMINYL

Cada comprimido de 4 mg contém 4 mg de galantamina (como hidrobrometo). Cada comprimido de 8 mg contém 8 mg de galantamina (como hidrobrometo). Cada comprimido de 12 mg contém 12 mg de galantamina (como hidrobrometo).

Excipientes:
4 mg: 38,59 mg de lactose mono-hidratada 8 mg: 77,18 mg de lactose mono-hidratada
12 mg: 115,77 mg de lactose mono-hidratada e 0,45 mg laca de alumínio de amarelo sunset (E110)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO REMINYL

Comprimido revestido por película.

4 mg: comprimidos revestidos por película, esbranquiçados, redondos, biconvexos, com a inscrição “JANSSEN” num dos lados e “G4” no outro;
8 mg: comprimidos revestidos por película, cor-de-rosa, redondos, biconvexos, com a inscrição “JANSSEN” num dos lados e “G8” no outro; 12 mg: comprimidos revestidos por película, laranja-acastanhados, redondos, biconvexos, com a inscrição “JANSSEN” num dos lados e “G12” no outro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO REMINYL
4. 1 Indicações terapêuticas
Reminyl está indicado para o tratamento sintomático da demência de tipo Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos/Idosos Administração
Reminyl comprimidos deve ser administrado duas vezes por dia, de preferência ao pequeno-almoço e jantar. Durante o tratamento deve ser assegurada uma ingestão adequada de líquidos (ver secção 4.8).

Antes de iniciar o tratamento

O diagnóstico de provável demência do tipo Alzheimer deve ser adequadamente confirmado de acordo com as orientações clínicas habitualmente utilizadas (ver secção 4.4).

Dose inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia (4 mg duas vezes por dia) durante quatro semanas.

Dose de manutenção
– A tolerabilidade e a posologia de galantamina devem ser regularmente reavaliadas, preferencialmente nos três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o benefício clínico da galantamina e a tolerabilidade do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente, segundo as orientações clínicas correntes. O tratamento deve ser mantido enquanto se verificar o benefício terapêutico e a tolerabilidade do doente ao tratamento com galantamina. A descontinuação do tratamento com galantamina deve ser considerada quando se deixar de verificar efeito terapêutico ou quando o doente deixar de tolerar o tratamento.
– A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (8 mg duas vezes por dia) e os doentes devem ser mantidos com 16 mg/dia, pelo menos durante 4 semanas.
– Pode ser considerado um aumento até à dose de manutenção de 24 mg/dia (12 mg, duas vezes por dia) a nível individual, após avaliação adequada, incluindo a avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.
– Em doentes que não mostram um aumento de resposta ou que não toleram 24 mg/dia, deve ser considerada a redução para 16 mg/dia.
– Não se verifica efeito “rebound” em casos de interrupção brusca do tratamento (por ex. no caso de preparação para cirurgia).

Crianças
A utilização de galantamina não é recomendada em crianças. Disfunção hepática e renal
Os níveis plasmáticos de galantamina podem aumentar em doentes com disfunção hepática ou renal, moderada a grave. Nos doentes com disfunção hepática moderada, com base num modelo de farmacocinética, é recomendado iniciar a terapêutica com 4 mg uma vez por dia, de preferência de manhã, pelo menos durante uma semana. Posteriormente, os doentes devem continuar com 4 mg, duas vezes por dia, pelo menos durante quatro semanas. Nestes doentes as doses diárias não deverão exceder 8 mg, duas vezes por dia. Nos doentes com disfunção hepática grave (pontuação superior a 9 na escala de Child-Pugh) o uso de galantamina está contra-indicado (ver secção 4.3). Não é necessário o ajuste da dose em doentes com disfunção hepática ligeira. Para doentes com uma depuração da creatinina superior a 9 ml/min não é necessário qualquer ajuste da dose. Nos doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina inferior a 9 ml/min), o uso de galantamina está contra-indicado (ver secção 4.3).

Tratamento concomitante

Nos doentes que estão a tomar inibidores potentes do CYP2D6 ou CYP3 A4 devem ser consideradas reduções da dose (ver secção 4.5).

4.3 Contra-indicações

A galantamina não deve ser administrada a doentes com conhecida hipersensibilidade ao hidrobrometo de galantamina ou a qualquer dos excipientes.

Uma vez que não existem dados disponíveis sobre o uso de galantamina em doentes com disfunção hepática grave (pontuação superior a 9 na escala de Child-Pugh) e com disfunção renal grave (depuração da creatinina inferior a 9 ml/min), a galantamina está contra-indicada nestas populações de doentes. A galantamina está contra-indicada em doentes que tenham simultaneamente disfunção renal e hepática significativas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Reminyl está indicado em doentes com demência de tipo Alzheimer ligeira a moderadamente grave. O benefício da galantamina em doentes com outro tipo de demência ou outras perturbações da memória não foi demonstrado. Em dois estudos clínicos, com duração de 2 anos, que incluíram doentes com défice cognitivo ligeiro (perturbações moderadas da memória, que não preenchem os critérios da demência de tipo Alzheimer), o tratamento com galantamina não demonstrou qualquer benefício, quer na progressão da diminuição cognitiva, quer na redução da conversão clínica para a demência. A taxa de mortalidade no grupo tratado com galantamina foi
significativamente mais elevada do que no grupo tratado com placebo: 14/1026 doentes (1,4%), no grupo tratado com galantamina, e 3/1022 doentes (0,3%), no grupo tratado com placebo. As causas de morte foram variáveis. Cerca de metade das mortes ocorridas nos doentes tratados com galantamina foram devidas a causas vasculares diversas (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita). A relevância destes dados para o tratamento de doentes com demência de tipo Alzheimer é desconhecida. Na doença de Alzheimer, realizaram-se estudos controlados com placebo, apenas com duração de 6 meses, nos quais não se verificou aumento da mortalidade associado à galantamina.

O diagnóstico de demência do tipo Alzheimer deve ser feito por especialistas e de acordo com as normas clínicas de orientação actuais. O tratamento com galantamina deve ser feito sob supervisão médica e só deverá ser iniciado se estiver disponível um prestador de cuidados de saúde, que irá monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente.

Os doentes com a doença de Alzheimer perdem peso. O tratamento com inibidores de colinesterase, incluindo galantamina, tem sido associado a perda de peso nestes doentes. Durante o tratamento, o peso dos doentes deve ser monitorizado.

Como acontece com outros colinomiméticos, a galantamina deve ser administrada com precaução nas situações seguintes:

Cardiopatias
Devido à sua acção farmacológica os colinomiméticos podem produzir efeitos vagotónicos sobre a frequência cardíaca (por ex. bradicardia). O potencial para este tipo de acção pode ser particularmente importante em doentes com “doença do nódulo sinusal” ou outras perturbações da condução cardíaca supraventricular, ou em doentes que tomam simultaneamente medicamentos que reduzem a frequência cardíaca de modo significativo, tais como digoxina e bloqueadores beta, ou ainda em doentes com desequilíbrio electrolítico (por ex. hipercaliemia ou hipocaliemia).

Devem tomar-se precauções especiais quando se administra galantamina a doentes com doença cardiovascular, no período pós-enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular recentemente diagnosticada, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, angina instável ou insuficiência cardíaca congestiva, especialmente se do grupo III-IV. Numa análise dos resultados dos estudos clínicos controlados com placebo, em doentes com demência do tipo Alzheimer tratados com galantamina, foi observado um aumento da incidência de certos efeitos indesejáveis cardiovasculares (ver secção 4.8).

Doenças gastrointestinais
Doentes com maior risco de desenvolverem úlceras pépticas, por ex. doentes com antecedentes clínicos de doença ulcerosa ou doentes com predisposição para estas situações, incluindo os doentes que actualmente tomem medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINES), devem ser monitorizados em relação aos
sintomas. Não é recomendada a utilização de galantamina em doentes com obstrução gastrointestinal ou em recuperação de cirurgia gastrointestinal.

Doenças do sistema nervoso
Apesar de se pensar que os colinomiméticos têm algum potencial para provocar convulsões generalizadas, a actividade convulsiva pode também ser uma manifestação da Doença de Alzheimer. Em casos raros um aumento do tónus colinérgico pode agravar os sintomas parkinsónicos.
Numa análise dos resultados dos estudos clínicos controlados com placebo, em doentes com demência do tipo Alzheimer tratados com galantamina, foram raramente observados efeitos cerebrovasculares (ver secção 4.8 Efeitos Indesejáveis). Este facto deve ser considerado quando se administra galantamina a doentes com doença cerebrovascular.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Os colinomiméticos devem ser prescritos com precaução a doentes com antecedentes de asma grave, doença pulmonar obstrutiva ou infecção pulmonar activa (por exemplo pneumonia).

Doenças renais e urinárias
Não se recomenda a utilização da galantamina em doentes com obstrução do fluxo urinário ou em recuperação de cirurgia à bexiga.

Procedimentos cirúrgicos e médicos
É provável que a galantamina, como colinomimético, potencie o relaxamento muscular de tipo succinilcolina, durante a anestesia, especialmente em casos de deficiência em pseudocolinesterase.

Outros
A laca de alumínio de amarelo sunset (E110), presente nos comprimidos de 12 mg, pode causar reacções alérgicas.
Reminyl comprimidos, contém lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções farmacodinâmicas

Devido ao seu mecanismo de acção a galantamina não deve ser administrada simultaneamente com outros colinomiméticos (tais como ambenonium, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rigastigmina ou pilocarpina administrada sistemicamente). A galantamina tem o potencial de antagonizar o efeito da medicação anticolinérgica. Caso a terapêutica anticolinergica, como a atropina, seja interrompida abruptamente, existe um potencial risco de exacerbação dos efeitos da galantamina. Tal como acontece
com os colinomiméticos, é possível que ocorra uma interacção farmacodinâmica com medicamentos que reduzam de modo significativo a frequência cardíaca, como por exemplo a digoxina, bloqueadores beta, alguns bloqueadores dos canais de cálcio e a amiodarona. Deve ter-se especial precaução com os medicamentos que têm potencial para causar torsades de pointes. Nestes casos deve considerar-se a realização de um electrocardiograma.

É provável que a galantamina, como colinomimético, potencie o relaxamento muscular do tipo da succinilcolina durante a anestesia, especialmente em casos de deficiência de pseudocolinesterase.

Interacções farmacocinéticas

Na eliminação da galantamina estão envolvidas múltiplas vias metabólicas e excreção renal. A possibilidade de interacções clinicamente relevantes é baixa. No entanto, a ocorrência de interacções significativas pode ser clinicamente relevante em casos individuais.

A administração concomitante com alimentos diminui a taxa de absorção da galantamina mas não afecta a extensão da absorção. Recomenda-se que o Reminyl seja tomado com alimentos para minimizar os efeitos secundários colinérgicos.

Outros medicamentos que afectam o metabolismo da galantamina

Estudos de interacção com fármacos mostraram um aumento na biodisponibilidade da galantamina de cerca de 40% durante a co-administração de paroxetina (um potente inibidor do CYP2D6) e aumento de 30% e 12%, durante o co-tratamento com cetoconazol e eritromicina, respectivamente (ambos inibidores do CYP3A4). Portanto, durante o início do tratamento com inibidores potentes do CYP2D6 (ex: quinidina, paroxetina ou fluoxetina) ou do CYP3A4 (ex: cetoconazol ou ritonavir) os doentes podem apresentar um aumento na incidência de reacções adversas colinérgicas, predominantemente náusea e vómitos. Nestas circunstâncias, com base na tolerabilidade, pode considerar-se uma redução na dose de manutenção da galantamina (ver secção 4.2.).

Efeito da galantamina no metabolismo de outros medicamentos

Doses terapêuticas de galantamina (24 mg/dia) não têm efeito sobre a cinética da digoxina, apesar de poderem ocorrer interacções farmacodinâmicas (ver também interacções farmacodinâmicas).

Doses terapêuticas de galantamina (24mg/dia) não têm efeito sobre a cinética e sobre o tempo de protrombina da varfarina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não estão disponíveis estudos sobre o uso de galantamina durante a gravidez. Estudos em animais indicam um ligeiro atraso no desenvolvimento nos fetos e recém-nascidos (ver secção 5.3). Deve ter-se precaução na prescrição a mulheres grávidas.

Aleitamento

Não se sabe se a galantamina é excretada no leite humano e não existem estudos em mulheres a amamentar. Por isso, as mulheres que estiverem a tomar galantamina não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A galantamina pode causar tonturas e sonolência, que podem afectar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, especialmente durante as primeiras semanas após o início do tratamento.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes, observados nos estudos clínicos (incidência > 5% e duas vezes a frequência do placebo), foram náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dispepsia, anorexia, fadiga, tonturas, cefaleias, sonolência e perda de peso. Náuseas, vómitos e anorexia foram sintomas observados mais frequentemente nas mulheres.

Outros efeitos indesejáveis frequentes observados nos estudos clínicos (incidência > 5% e > placebo) foram confusão, depressão, quedas, traumatismo, insónia, rinite e infecção das vias urinárias.

A maioria destes efeitos indesejáveis ocorreu durante o período de doseamento. Náuseas e vómitos foram os efeitos indesejáveis mais frequentes, na maioria dos casos duraram menos de uma semana e a maioria dos doentes teve só um episódio. A prescrição de antieméticos e a ingestão adequada de líquidos podem ser úteis nestas circunstâncias.

Efeitos adversos observados durante os estudos clínicos e experiência após comercialização

Classe de sistemas de órgãos	Muito frequente	Frequente	Pouco frequente	Raro	Muito raro
Infecções e infestações		Rinite Infecções do tracto
urinário
Doenças do metabolismo e nutrição		Anorexia Diminuição de peso		Desidratação (conduzindo a insuficiência renal e falência renal) Hipocaliemia
Perturbações do foro psiquiátrico		Confusão Depressão (muito raramente associada a suicídio) Insónia		Agressão Agitação Alucinações
Doenças do Sistema Nervoso		Tonturas Sonolência Síncope Tremor	Parestesia	Convulsões	Agravamento do Parkinsonismo
Afecções do ouvido e do labirinto			Zumbidos
Cardiopatias			Arritmia auricular Enfarte do miocárdio Isquémia do miocárdio Palpitações	Bradicardia (grave)	Bloqueio atrioventricular
Vasculopatias			Doença cerebrovascular Acidente isquémico transitório		Hipotensão
Doenças Gastrointestinais	Vómito Náusea	Dor abdominal Diarreia Dispepsia			Disfagia Hemorragias gastrointestina
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas				Erupções cutâneas	Aumento da sudação
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos			Cãibras dos membros inferiores
Perturbações gerais e                      Astenia

As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequente (>1/10), frequente (> 1/100, <1/10), pouco frequente (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000) e muito raro (<1/10000).

Alguns destes efeitos adversos podem ser característicos das propriedades colinomiméticas da galantamina ou em alguns casos pode representar manifestações ou exacerbações relacionadas com os processos comuns da doença, na população idosa.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Prevê-se que os sinais e sintomas de sobredosagem significativa de galantamina sejam semelhantes aos verificados com sobredosagem de outros colinomiméticos. Estes efeitos envolvem geralmente o sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a junção neuromuscular. Além de fraqueza muscular e fasciculações podem verificar-se alguns ou todos os sinais de uma crise colinérgica: náuseas graves, vómitos, cólicas gastrointestinais, salivação, lacrimejo, incontinência urinária e fecal, sudação, bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O aumento da debilidade muscular juntamente com hipersecreção brônquica e broncospasmo pode conduzir a compromisso das vias respiratórias.

Um relatório pós-comercialização registou bradicardia, prolongamento no intervalo QT, taquicardia ventricular e torsades de pointes acompanhados por uma breve perda de consciência, associado a uma ingestão inadvertida de 8 comprimidos de 4 mg (32 mg, no total), num único dia.
Dois casos adicionais de ingestão acidental de 32 mg (náusea, vómitos e xerostomia; náuseas, vómitos e dores subesternais no peito) e outro de ingestão de 40 mg (vómitos) resultaram numa hospitalização breve para observação, com recuperação completa. Um doente, a quem foi prescrito 24 mg/dia e tinha história de alucinações nos dois anos anteriores, tomou erradamente 24 mg, duas vezes ao dia, durante 34 dias, tendo desenvolvido alucinações e requerendo hospitalização. Outro doente, a quem foi prescrito 16 mg/dia de solução oral, ingeriu inadvertidamente 160 mg (40 ml) e experimentou sudação, vómitos, bradicardia e quase síncope, uma hora mais tarde, tendo necessitado de tratamento hospitalar. Os seus sintomas desapareceram em 24 horas.
Tratamento

Como em qualquer caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Nos casos graves podem ser usados anticolinérgicos, tais como a atropina, como antídoto geral para os colinomiméticos. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,5 a 1,0 mg, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica.

Dado que as estratégias de controlo da sobredosagem estão a evoluir continuamente, é aconselhável contactar um centro de informação anti-venenos para averiguar quais as recomendações mais recentes para tratamento de uma sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO REMINYL
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.13.1 – Sistema Nervoso Central.
Outros medicamentos com acção no Sistema Nervosos Central.
Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas.
Código ATC: N06DA04.

A galantamina, um alcalóide terciário, é um inibidor selectivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a galantamina potencia a acção intrínseca da acetilcolina nos receptores nicotínicos, provavelmente através da ligação a uma posição alostérica do receptor. Como consequência, pode verificar-se um aumento de actividade no sistema colinérgico associado a melhoria da função cognitiva em doentes com demência do tipo Alzheimer.

Estudos clínicos

As doses de galantamina, eficazes em ensaios clínicos controlados com placebo, com uma duração de 5 a 6 meses, foram de 16, 24 e 32 mg/dia. As doses de 16 e 24 mg/dia foram consideradas como tendo o melhor risco/benefício e foram estabelecidas como as doses de manutenção recomendadas. A eficácia da galantamina foi demonstrada utilizando medidas de avaliação para os três complexos de sintomas major da doença, e uma escala global: a ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), DAD e ADCS-ADL-inventário (medições de Actividades do Dia a Dia, básicas e instrumentais), o Inventário Neuropsiquiátrico (uma escala que mede os distúrbios de comportamento) e o CIBIC-plus (uma avaliação global efectuada por um médico independente baseado numa entrevista clínica com o doente e com o prestador de cuidados de saúde).
Análise Composta dos Respondedores Baseada na Melhoria em Pelo Menos 4 Pontos em Relação aos Valores Basais no ADAS-Cog/11, e CIBIC-plus Inalterado + Melhorado (1-4), e DAD/ADL Inalterado+Melhorado. Ver Quadro Abaixo

Melhoria de pelo menos 4 pontos em relação aos valores basais no ADAS-
Cog/11 e CIBIC- plus Inalterado + Melhorado
Alteração na DAD > 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (Mês 6)

# ITT: com intenção de tratar (Intend To Treat) t CMH teste de diferença do placebo.

Os resultados de um ensaio clínico em dupla ocultação, com placebo com duração de 26 semanas, no qual foram incluídos doentes com demência vascular, doentes com doença de Alzheimer e com doença cerebrovascular concomitante (“demência mista”), indicaram que o efeito sintomático da galantamina é mantido em doentes com doença de Alzheimer e com doença cerebrovascular concomitante (ver secção 4.4 Doenças do Sistema Nervoso). Na análise de um subgrupo pós-hoc não foi observado nenhum efeito estatisticamente significativo no subgrupo de doentes com apenas demência vascular.
Num segundo ensaio clínico controlado com placebo, com duração de 26 semanas em doentes com provável demência vascular, não foi demonstrado nenhum benefício clínico do tratamento com a galantamina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A galantamina é um componente alcalínico com uma constante de ionização (pKa 8.2). É ligeiramente lipofílica e tem um coeficiente de partilha (Log P) entre n-octanol/solução tampão (pH 12) de 1,09. A solubilidade em água (pH 6) é de 31 mg/ml. A galantamina tem três centros quirais. A forma S, R, S a que ocorre naturalmente. A galantamina é parcialmente metabolizada por vários citocromos, principalmente o CYP2D6 e CYP3A4. Alguns dos metabolitos formados durante a degradação da galantamina mostraram ser activos in vitro mas não têm qualquer importância in vivo.

Características gerais da galantamina

Absorção

A absorção é rápida, com um tmáx de cerca de 1 hora após a ingestão tanto dos comprimidos como da solução oral. A biodisponibilidade absoluta da galantamina é elevada, 88,5 ± 5,4%. A presença de comida retarda a taxa de absorção e reduz a Cmáx em cerca de 25%, sem afectar a extensão de absorção (AUC).

Distribuição

O volume médio de distribuição é de 175 L. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa,
18%.

Metabolismo

Cerca de 75% da dose de galantamina são eliminados metabolicamente. Estudos in vitro demonstraram que o citocromo CYP2D6 está envolvido na formação do metabolito O-desmetilado da galantamina e o citocromo CYP3A4 está envolvido na formação da N-óxido-galantamina. Os níveis de excreção de radioactividade total na urina e nas fezes não foram diferentes nos metabolizadores de CYP2D6, fracos e extensos. No plasma, quer nos metabolizadores fracos quer nos extensos, a galantamina inalterada e o seu glucurónido contribuíram para a maior parte da radioactividade da amostra. Nenhum dos metabolitos activos da galantamina (norgalantamina, metabolito O-desmetilado da galantamina e metabolito O-desmetilado da norgalantamina) foi detectado na sua forma não conjugada no plasma de metabolizadores fracos ou extensos após administração única. A norgalantamina foi detectável no plasma de doentes após administração múltipla, mas não representou mais de 10% dos níveis de galantamina. Estudos in vitro indicam que a inibição potencial da galantamina, no que se refere aos sistemas major do citrocromo humano P450 é muito baixa.
Eliminação

A concentração plasmática da galantamina diminui bi-exponencialmente, com uma semi-vida terminal de cerca de 7-8 h em indivíduos saudáveis. A depuração oral típica na população alvo é de cerca de 200 mL/min com uma variante inter-indivíduo de 30% tendo como base a população em análise. Sete dias após uma dose única oral de 4 mg de 3H-galantamina, 90-97% da radioactividade foi recolhida na urina e 2,2-6,3% nas fezes. Após perfusão intravenosa e administração oral, 18-22% da dose foi excretada na urina durante 24 horas como galantamina inalterada, com uma depuração renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, o que representa 20-25% da depuração plasmática total.

Linearidade da dose

Após administração oral repetida de 12 mg e 16 mg de galantamina duas vezes por dia, a média do “vale” e do “pico” das concentrações plasmáticas variou entre 29 – 97 ng/ml e 42 – 137 ng/ml. A farmacocinética da galantamina é linear na variação da dose de 4¬16 mg duas vezes por dia. Em doentes a tomar 12 ou 16 mg duas vezes por dia, não se observou acumulação de galantamina entre 2 e 6 meses.

Características em doentes

Dados de ensaios clínicos em doentes indicam que as concentrações plasmáticas de galantamina nos doentes com doença de Alzheimer são 30-40% mais elevadas do que em indivíduos jovens saudáveis. Co, base na análise farmacocinética da população, a depuração em mulheres é 20% mais baixa comparativamente à dos homens. Não se encontram na depuração da galantamina efeitos de maior importância no que respeita a idade ou raça. A depuração de galantamina em metabolizadores fracos do citocromo CYP2D6 é cerca de 25% mais baixa do que nos metabolizadores extensos, mas não se observa bimodalidade na população. Contudo, o estado metabólico do doente não é considerado de importância clínica na globalidade da população. A farmacocinética da galantamina em indivíduos com disfunção hepática ligeira (pontuação de 5-6 na escalda de Child-Pugh), é comparável à de indivíduos saudáveis. Nos doentes com disfunção hepática moderada (pontuações de 7-9 na escala de Child-Pugh), a AUC e a semi-vida da galantamina estavam aumentadas cerca de 30% (ver secção 4.2).
A eliminação da galantamina diminui com a diminuição da depuração de creatinina como foi observado num estudo com indivíduos com difunção renal. Em comparação com doentes de Alzheimer, o “pico” e o “vale” das concentrações plasmáticas não aumentam em doentes com uma depuração de creatinina > 9 ml/min. Assim, não se espera um aumento dos efeitos adversos e não são necessários ajustes da dose (ver secção 4.2).

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica
Não foi observada uma correlação aparente entre a percentagem de concentrações plasmáticas e os parâmetros de eficácia (ex: alteração na ADAS-Cog11 e CIBIC-plus no 6.° Mês) nos ensaios da Fase III com um regime de dose de 12 e 16 mg, duas vezes ao dia.
As concentrações plasmáticas em doentes que tenham tido síncope estiveram na mesma escala dos outros doentes com a mesma dose.
A ocorrência de náusea está relacionada com um pico mais alto das concentrações plasmáticas (ver secção 4.5).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram nocividade especial para os humanos a não ser os que se esperavam do efeito farmacodinâmico da galantamina. Esta assumpção é baseada em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Estudos de toxicidade para reprodução revelaram um pequeno atraso no desenvolvimento em ratos e coelhos, com doses inferiores ao limiar da toxicidade em grávidas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Sílica coloidal anidra Crospovidona Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio Celulose microcristalina.

Revestimento: Hipromelose Propilenoglicol Talco
Dióxido de titânio (E171).

Os comprimidos de 4 mg também contêm óxido férrico amarelo (E172).
Os comprimidos de 8 mg também contêm óxido férrico vermelho (E172).
Os comprimidos de 12 mg também contêm óxido férrico vermelho e laca de alumínio
amarelo sunset (E110).

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de Validade
2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Estes medicamentos não necessitam de precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Tamanho de embalagens disponível:
4 mg: 14 e 56 de comprimidos revestidos por película (em blister de PVC-PE- PVDC/Alu).
8 mg: 14, 56 e 112 de comprimidos revestidos por película (em blister de PVC-PE- PVDC/Alu).
12 mg: 56, 112 e 168 de comprimidos revestidos por película (em blister de PVC-PE- PVDC/Alu).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Janssen-CILAG Farmacêutica, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3417581 – 14 comprimidos revestidos por película, 4 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3524584 – 56 comprimidos revestidos por película, 4 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu

N.° de registo: 3417680 – 14 comprimidos revestidos por película, 8 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3417789 – 56 comprimidos revestidos por película, 8 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3529385 – 112 comprimidos revestidos por película, 8 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu

N.° de registo: 3417888 – 56 comprimidos revestidos por película, 12 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3417987 – 112 comprimidos revestidos por película, 12 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3418084 – 168 comprimidos revestidos por película, 12 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04 Dezembro 2000 Data da última renovação: 01 Março 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-12-2007