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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DEPAKINE

1. NOME DO MEDICAMENTO

DEPAKINE 400 mg/4 ml pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPAKINE

4,0 ml de solução injectável reconstituída contém 400 mg de Valproato de sódio, como substância activa.

Excipiente(s):

Sódio – 2,41 mmol (55,36 mg) em 4 ml de solução injectável.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPAKINE

Pó e solvente para solução injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPAKINE
4.1. Indicações terapêuticas

Depakine intravenoso está indicado em doentes nos quais a terapêutica oral não é temporariamente possível:

Tratamento das epilepsias generalizadas ou parciais, associadas a crises do tipo:

-ausência

-mioclónica

-tonicoclónica

-atónica

-mista

Bem como, no quadro das epilepsias parciais:

-crises de sintomatologia simples ou complexa

-crises secundariamente generalizadas

-síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut)

4.2. Posologia e modo de administração

DEPAKINE deve ser administrado segundo critério médico.

A posologia diária deve ser estabelecida em função da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande susceptibilidade individual observada com o valproato.

Em determinados casos o DEPAKINE poderá ser a escolha apropriada para mulheres que pretendam engravidar, tendo em conta que uma escolha informada foi feita baseada numa avaliação muito cuidadosa, caso-a-caso, entre o médico especialista e a doente.

Não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico. A posologia óptima será determinada essencialmente em relação à resposta clínica obtida. A determinação dos níveis séricos de ácido valpróico pode ser considerada como complemento da vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver suspeitas da existência de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas consideradas como terapêuticas estão normalmente compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 |imol/L) de valproato de sódio.

Administração de Depakine por via intravenosa:

Os doentes que estejam a ser tratados de forma satisfatória com Depakine oral, podem continuar a fazer a sua dose normal através de uma perfusão contínua ou repetida; como exemplo, um doente estabilizado com 25 mg/Kg administrado diariamente deve continuar com uma perfusão de 1 mg/Kg/hora.

A outros doentes pode ser inicialmente administrada uma injecção intravenosa lenta (durante 3 minutos), normalmente 15 mg/Kg, seguida de uma infusão a uma perfusão de 1-2 mg/Kg/hora, e ajustada de acordo com a resposta clínica.

A continuação da terapêutica utilizando a via oral deve ser considerada logo que possível, com a dose normalmente recomendada.

4.3. Contra-indicações

-hepatite aguda -hepatite crónica

-antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa -hipersensibilidade à substância activa, valproato de sódio, ou a qualquer um dos excipientes de Depakine -porfiria hepática

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

4.4.1. Cuidados especiais

Hepatopatias:

-Condições de aparecimento:

Foram referidos excepcionalmente casos de lesão hepática de evolução grave, por vezes mortais.

Os recém nascidos e as crianças com menos de três anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a lesões cerebrais, um atraso psíquico e/ou uma doença metabólica ou degenerativa de origem genética, são os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Após a idade de três anos, a incidência de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade.

Na grande maioria dos casos, estes danos hepáticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.

-Sinais evocatórios:

O diagnóstico precoce assenta, antes de tudo, na clínica. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (ver secção 4.4.1″condições de aparecimento”):

-por um lado sinais gerais não específicos, geralmente de aparecimento súbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolência, acompanhados por vezes de vómitos repetidos e de dores abdominais,

-por outro lado, um reaparecimento de crises epilépticas.

Recomenda-se informar o doente, ou a sua família, se se tratar de uma criança, que o aparecimento deste quadro deve motivar de imediato uma consulta. Deve ser feito um exame clínico e um controlo biológico imediato da função hepática.

-Detecção:

Durante os primeiros seis meses de tratamento, deve ser efectuada periodicamente uma monitorização da função hepática. Entre os exames clássicos, os testes que reflictam a síntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) são os mais pertinentes. A confirmação de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras alterações biológicas (diminuição significativa do fibrinogénio

e dos factores de coagulação, aumento da bilirrubina, elevação das transaminases) deve conduzir à paragem do tratamento com DEPAKINE.

Se houver prescrição simultânea com derivados dos salicilatos, o tratamento com estes últimos deve ser interrompido como medida de precaução. Dado que ambos os fármacos utilizam a mesma via metabólica, o risco de toxicidade do valproato aumenta por elevação dos níveis plasmáticos de valproato livre.

-Pancreatite

Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser factores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite.

Casos excepcionais de pancreatite foram notificados, pelo que os doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato de sódio deverá ser descontinuado.

-Mulheres em idade fértil:

A decisão de utilizar DEPAKINE em mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar), só deverá ser tomada após a avaliação cuidadosa: se o benefício do seu uso se sobrepõe ao risco de anomalias congénitas no feto. Esta decisão deverá ser tomada não só antes da primeira prescrição de DEPAKINE, como também em mulheres que já o utilizem e estejam a planear uma gravidez.

4.4.2. Precauções

-Efectuar um controlo biológico da função hepática antes do início do tratamento (ver secção 4.3. “Contra-indicações”), e uma vigilância periódica durante os primeiros 6 meses, especialmente em doentes de risco (ver secção 4.4.1 “Cuidados especiais”).

-É de sublinhar que, como na maior parte dos antiepilépticos, pode observar-se nomeadamente no início do tratamento, um aumento isolado e transitório das transaminases, na ausência de qualquer sinal clínico.

-Neste caso aconselha-se efectuar um controlo biológico mais completo (em particular taxa de protrombina), reconsiderar eventualmente a posologia e repetir os exames em função da evolução dos parâmetros.

-Análises clínicas ao sangue (contagem de células sanguíneas, incluindo contagem das plaquetas, tempo de coagulação e testes de coagulação) são recomendadas antes de se iniciar a terapêutica ou antes de cirurgias, ou em casos espontâneos de equimoses ou hemorragias (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Em crianças com idade inferior a três anos, aconselha-se a utilização de DEPAKINE apenas em monoterapia. O potencial risco de Depakine deve ser avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do início do tratamento (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Em crianças com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrição simultânea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade.

-Recomenda-se antes do início do tratamento, antes de uma intervenção cirúrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontâneas um exame hematológico (hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a um ajuste da posologia, reduzindo a dose. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas podem induzir em erro, a posologia deve ser ajustada através de monitorização clínica (ver secção 5.2. “Propriedades farmacocinéticas”).

-Se bem que se reconheça que Depakine pode provocar apenas excepcionalmente manifestações de natureza imunológica, a sua utilização em doentes com lupus eritematoso disseminado, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco.

-Em caso de síndrome dolorosa abdominal agudo recomenda-se uma avaliação médica imediata, visto terem sido referidos casos excepcionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato.

-Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniémia com o valproato de sódio.

-Ideação e comportamento suicida: Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o valproato de sódio.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

-Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adoptadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis”).

-Mulheres em idade fértil: todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento (ver secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”).

-Este medicamento contém 2,41 mmol (55,36 mg) de sódio por 4 ml. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão de sódio controlada.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos do valproato nos outros medicamentos

-Neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas

O DEPAKINE pode potenciar o efeito dos outros psicotrópicos, tais como os neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilância clínica e um eventual ajuste da posologia.

-Fenobarbital

O DEPAKINE aumenta as concentrações plasmáticas do fenobarbital (devido a inibição do catabolismo hepático) podendo ocorrer sedação, mais frequente nas crianças. É necessário, portanto, efectuar-se uma vigilância clínica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associação, com redução imediata das doses de fenobarbital após os primeiros sinais de sedação, e eventual controlo das taxas plasmáticas do fenobarbital.

-Primidona

O DEPAKINE aumenta as taxas plasmáticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejáveis (sedação). Após administração prolongada, esta interacção cessa. Deve efectuar-se uma vigilância clínica e uma eventual adaptação da posologia da primidona, mais particularmente no início da associação.

-Fenitoína

O DEPAKINE diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Aumenta sobretudo a fracção livre de fenitoína, podendo provocar sinais de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína dos seus locais de fixação às proteínas plasmáticas e reduz o seu catabolismo hepático). Recomenda-se, pois, uma vigilância clínica. Quando se determinam os níveis plasmáticos de fenitoína, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre.

-Carbamazepina

Foi referida toxicidade clínica quando o valproato foi administrado com a carbamazepina, já que o valproato pode potenciar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilância clínica, especialmente no início da associação terapêutica com eventual ajuste da posologia.

-Lamotrigina

O valproato pode reduzir o metabolismo do lamotrigina e aumentar o seu tempo de semi-vida, podendo ser necessário um ajuste da posologia (diminuição da dose de lamotrigina).

Há sugestões, que carecem de ser provadas, que o risco de rash pode ser aumentado pela co-administração de lamotrigina com o ácido valpróico.

-Zidovudina

O valproato pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato

Os antiepilépticos com efeito indutor enzimático (nomeadamente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do valproato. Em caso de associação, ajustar a posologia em função dos níveis sanguíneos.

Por outro lado, a associação com felbamato e valproato pode aumentar as concentrações séricas do valproato. A dose de valproato deve ser monitorizada.

A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e possui, além disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epilépticas em caso de associação.

A administração concomitante de valproato e de fármacos com uma fixação proteica importante pode conduzir a uma elevação dos níveis séricos livres de valproato.

A vigilância da taxa de protrombina deve ser efectuada em caso de administração concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K.

A administração concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas séricas de valproato (pela diminuição do seu metabolismo hepático).

Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem…): observou-se diminuição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico por vezes associada a convulsões quando se associa ao valproato o panipenem ou o meropenem. Se a administração destes antibióticos for necessária, recomenda-se monitorizar os níveis de ácido valpróico.

Outras interacções:

Normalmente o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático, pelo que não diminui a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contracepção hormonal.

4.6. Gravidez e aleitamento

O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.

Risco associado a convulsões

Durante a gravidez a ocorrência de convulsões tónico-clónicas e estados epilépticos com hipóxia representam risco de morte quer para mãe quer para o feto.

Mulheres em idade fértil:

Antes do valproato de sódio ser prescrito, todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento. Devido ao risco de malformações congénitas deverá ser ponderado o risco versus benefício. No caso do tratamento com valproato de sódio ser mesmo necessário deverão ser tomadas precauções para minimizar os potenciais riscos teratogénicos.

Gravidez:

Com base na experiência adquirida em mães epilépticas tratadas com valproato, o risco associado ao uso de valproato durante a gravidez tem sido descrito como se segue:

Risco associado à epilepsia e aos antiepilépticos

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos antiepiléticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar.

Demonstrou-se com todos os antiepilépticos que na descendência das mulheres epilépticas tratadas, a taxa global de malformações é 2 a 3 vezes superior à da população em geral (cerca de 3%). O tratamento com vários medicamentos antiepilépticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único

(monoterapia). As malformações mais frequentemente encontradas são as fendas labiais e da cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

Foi referido raramente atraso de desenvolvimento em crianças cujas mães são epilépticas.

Apesar destes riscos potenciais não se deverá interromper de forma brusca o tratamento com antiepiléptico, dado que poderá despoletar crises cujas consequências poderão ser graves quer para a mãe quer para o feto.

Risco associado ao valproato de sódio

Nos animais: foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos no ratinho, rato e coelho.

Na espécie humana: Foi relatada uma maior incidência de malformações congénitas (que incluem, em particular, defeitos do tubo neural, hipospádias, dismorfia facial, malformações dos membros, malformações cardiovasculares e inúmeras anomalias que envolvem vários sistemas do organismo) em filhos de grávidas epilépticas tratadas com valproato de sódio, em comparação com as grávidas tratadas com outros antiepilépticos.

Alguns dados disponíveis sugerem associação entre a exposição ao valproato de sódio in-utero e o risco de atraso no desenvolvimento (frequentemente associado a malformações crânio-faciais), particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal. O atraso no desenvolvimento é frequentemente associado a malformações e/ou dismorfismo facial. No entanto é muito difícil estabelecer uma relação causal, podendo existir factores que induzam confusão tais como: QI da mãe ou do pai, outros factores genéticos, sociais ou ambientais, ou pouco controle das convulsões maternas durante gravidez.

Considerando estes dados:

-Se uma mulher pretender planear uma gravidez, deverá aconselhar-se com o seu médico assistente. É oportuna a revisão da indicação do tratamento antiepiléptico, podendo ser equacionado um suplemento com ácido fólico antes da gravidez e em dose adequada, dado que poderá minimizar o risco de defeitos do tubo neural. A dose de ácido fólico recomendada desde a fase de planeamento da gravidez é de 5 mg diários.

-Se uma mulher planeia uma gravidez, a terapêutica com DEPAKINE deverá ser reavaliada qualquer que seja a indicação. No caso de tratamento de doença bipolar, a cessação da profilaxia com DEPAKINE deverá ser considerada. No caso de reavaliação da terapêutica com DEPAKINE, qualquer que seja a indicação terapêutica, e após avaliação cuidadosa do risco/benefício, se mantiver o tratamento durante a gravidez, recomenda-se o uso de DEPAKINE em doses mínimas eficazes, divididas ao longo do dia. O uso de formulações de libertação prolongada pode ser preferível a qualquer outro tipo de tratamento.

-Deverá ser feito tratamento em monoterapia com a dose diária mínima eficaz. É preferível que a administração seja feita em várias doses repartidas ao longo do dia, e a utilização de uma formulação de libertação prolongada.

-Dosagens diárias totais, ou individuais, elevadas estão associadas a gravidezes com evoluções desfavoráveis. A evidência aponta para uma associação entre picos plasmáticos elevados e doses individuais elevadas e malformações do tubo neural. A incidência das malformações do tubo neural aumenta com doses diárias maiores, sobretudo a partir de 1000 mg/dia.

-Durante a gravidez, um tratamento eficaz com valproato de sódio não deve ser interrompido. Contudo, deve ser efectuada uma vigilância pré-natal especializada (por meio de ecografias e outros meios complementares considerados adequados) para revelar uma possível existência de uma anomalia do tubo neural ou outra malformação.

-Risco para o recém-nascido:

Foram reportados casos excepcionais de síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada com hipofibrogenémia; foi também reportada afibrogenia que pode ser fatal. Estas hipofibrogenémias estão possivelmente associadas com a diminuição dos factores de coagulação. No entanto, esta síndrome tem de ser distinguida da diminuição dos factores dependentes da vitamina K induzidos pelo fenobarbital e indutores enzimáticos.

Por tudo isto, deve efectuar-se a contagem de plaquetas, níveis de fibrinogénio plasmático, testes de coagulação e factores de coagulação, nos recém-nascidos.

Aleitamento:

Não há evidência de que as mulheres medicadas com valproato de sódio não devam amamentar.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O doente deve ser avisado do risco de sonolência, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5. “Interacções medicamentosas”).

4.8. Efeitos indesejáveis

É utilizada a convenção MEDRA sobre frequência:

Muito frequentes (> 1/10)

Frequentes (> 1/100, < 1/10)

Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100)

Raros (> 1/10 000, < 1/1000)

Muito raros (< 1/10 000), incluindo comunicações isoladas Afecções hepatobiliares:

Raros: casos de disfunção hepática (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: náuseas, gastralgias e diarreia ocorreram frequentemente em doentes no início do tratamento, que desaparecem alguns dias após a descontinuação do tratamento.

Muito raros: casos de pancreatite por vezes fatal, foram notificados (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito raros: hiponatrémia

Doenças do sistema nervoso: Pouco frequentes: ataxia

Muito raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível; confusão; foram observados alguns estados de estupor ou letargia levando por vezes a coma transitório (encefalopatia) durante o tratamento com valproato de sódio; foram casos isolados ou associados a um aumento da ocorrência de convulsões durante a terapêutica, regredindo com a interrupção do tratamento ou com a diminuição da dose. Estes casos surgiram mais frequentemente após politerapia (em particular com o fenobarbital) ou com o aumento brusco da dose de valproato de sódio. Casos isolados e reversíveis de parkinsonismo. Foram também notificados casos transitórios e (ou) relacionados com a dose de tremor postural fino e sonolência, ambos. Casos de hiperamoniémia isolada e moderada, sem alteração dos parâmetros hepáticos, não devendo obrigar à interrupção do tratamento. Foi também referida hiperamoniémia associada a sintomas neurológicos. Nesses casos deve considerar-se investigação clínica posterior (ver secção 4.4.2. “Precauções”).

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Raros: casos de anemia, leucopénia ou pancitopénia

Frequentes: trombocitopénia

Foram referidos casos de diminuição isolada do fibrinogénio ou prolongamento do tempo de hemorragia, geralmente sem sinais clínicos, sobretudo com doses elevadas (o valproato de sódio tem um efeito inibidor na segunda fase de agregação plaquetária) (ver também secção 4.6. “Gravidez e aleitamento”).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Muito raros: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Jonhson e eritema multiforme.

Podem ocorrer reacções cutâneas com valproato de sódio tais como rash exantematoso. Foi também referida queda de cabelo transitória e/ou relacionada com a dose.

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Amenorreia e irregularidades menstruais.

Vasculopatias: Vasculites

Afecção do ouvido e do labirinto:

Raros: perda de audição, reversíveis ou não, não tendo sido no entanto, estabelecida uma relação causa/efeito.

Doenças renais e urinárias: Muito raros: enurese.

Tem havido notificação de casos isolados de síndrome de Fanconi reversível associada à terapêutica com valproato de sódio, no entanto o modo de acção é ainda desconhecido.

Doenças do sistema imunitário: Reacções alérgicas.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito raros: edema periférico não grave.

Pode também ocorrer aumento de peso. Dado que o aumento de peso representa um factor de risco da síndrome do ovário poliquístico, este deve ser cuidadosamente vigiado (ver secção 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”). Quando se usa o DEPAKINE intravenoso poderão ocorrer efeitos tais como náusea ou tonturas logo após a injecção. Estes desaparecem espontaneamente após alguns minutos.

4.9. Sobredosagem

Sinais de intoxicação aguda apresenta-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, diminuição da função respiratória, acidose metabólica.

Os sintomas podem no entanto variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presença de taxas plasmáticas muito elevadas. Foram relatados casos de hipertensão intracraneana relacionados com edema cerebral.

As medidas a tomar em meio hospitalar são sintomáticas: lavagem gástrica (útil até 10­12 horas após a ingestão) e vigilância cardio-respiratória. A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Os óbitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognóstico destas intoxicações é geralmente favorável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DEPAKINE

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.

Código ATC: N03AG01.

Antiepiléptico de largo espectro.

O valproato exerce os seus efeitos farmacológicos essencialmente a nível do sistema nervoso central.

Os estudos de farmacologia animal mostraram que o DEPAKINE possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Do mesmo modo, no homem, a actividade antiepiléptica do DEPAKINE evidencia-se nas diversas formas de epilepsia.

Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos randomizados duplamente cegos, o valproato administrado por via IV tem demonstrado, em estudos abertos prospectivos e retrospectivos publicados, ser eficaz na resolução do “estado epiléptico” em doentes onde a terapêutica convencional de primeira linha, tais como benzodiazepinas e fenitoína, tenha falhado.

O principal mecanismo de acção parece estar ligado a um reforço da via GABAérgica.

Para além da actividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tónicas, clónicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou actividade ansiolítica e antidepressiva em modelos de ansiedade e depressão. Tal como para outros fármacos antiepilépticos e para o lítio, o mecanismo de acção do valproato não é completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a acção inibitória do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na actividade antiepiléptica, quer na actividade de estabilização do humor. Existem evidências de que o valproato aumenta as concentrações de GABA no SNC e que as alterações de humor estão relacionadas com níveis de GABA anormalmente baixos. A redução da actividade neuronal excessiva foi também demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos terapêuticos do valproato. É provável que outros neurotransmissores para além do GABA estejam implicados nas alterações de humor.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

-Após administração oral ou intravenosa de Valproato de sódio, as biodisponibilidades são comparáveis e próximas de 100%.

-O volume de distribuição varia entre 0.1 a 0.4 L/Kg, o que sugere que a distribuição está limitada, essencialmente, ao sangue e aos líquidos extra celulares de troca rápida.

A concentração de ácido valpróico no L.C.R. (líquido cefalo-raquidiano) é próxima da concentração plasmática livre. O DEPAKINE atravessa a barreira placentária. A administração de Depakine em mulheres em período de aleitação conduz à presença do Depakine no leite em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total).

-Por via oral, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é rapidamente atingida (3 a 4 dias); com a forma injectável pode ser atingida em alguns minutos e mantida por perfusão intravenosa.

-A fixação proteica do valproato é muito importante. É dose dependente e saturável.

-A molécula do valproato é dialisável, sendo excretada apenas a fracção livre (cerca de

10%).

-Contrariamente à maior parte dos outros antiepilépticos, o valproato de sódio não acelera a sua própria degradação, nem as das outras substâncias tais como os estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausência de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450.

-A semi vida é de aproximadamente 8 a 20 horas. É normalmente mais curta nas crianças.

-A excreção do valproato é essencialmente feita por via urinária após a metabolização por glucoroconjugação e beta-oxidação.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A experiência animal evidencia um efeito teratogénico no ratinho, rato e coelho. Estudos de toxicidade crónica em animais revelaram diminuição de espermatogénese e atrofia testicular.

Os testes in vivo e in vitro não evidenciaram efeito genotóxico.

Os estudos de carcinogenicidade efectuados em ratos e ratinhos revelaram um aumento, estatisticamente significativo, na incidência de fibrosarcomas subcutâneos, em ratos macho, e adenomas e carcinomas pulmonares e hepáticos, em ratinhos macho. Não está esclarecida a relevância para a utilização clínica nem a relação de causalidade entre o aumento de incidência de tumores em ratinhos e ratos macho e a exposição ao valproato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPAKINE

6.1 Lista dos excipientes Água para injectáveis.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6. “Precauções especiais de eliminação e manuseamento”.

6.3. Prazo de validade
Embalagem fechada: 5 anos.

As soluções reconstituídas devem ser conservadas entre 2°C e 8°C até serem utilizadas (dentro de 24 horas no máximo).

6.4. Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25° C.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Pó para solução injectável

Frasco para injectáveis de vidro tipo I, incolor com uma base lisa para liofilização, vedada por uma rolha de borracha clorobutil com ranhura, e revestida por uma capa de alumínio “crimp”.

Solvente para uso parentérico

Ampola de vidro tipo I ou II, incolor.

Frasco para injectáveis com 400 mg + ampola-solvente com 4 ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento Depakine intravenoso:

Para reconstituir, injecte o solvente fornecido, deixe dissolver e retire a dose adequada. Depakine intravenoso deve ser reconstituído imediatamente antes de ser administrado, devendo as soluções de infusão que o contêm ser utilizadas num prazo de 24 horas. Qualquer porção não utilizada deve ser rejeitada.

Depakine intravenoso pode ser administrado directamente por injecção intravenosa lenta ou por infusão, utilizando uma linha de separação intravenosa se houver outros fármacos para perfundir.

Foi demonstrado existir compatibilidade físico-química com as soluções seguintes:

-Solução salina normal, 0.9g/100 ml (Soro fisiológico) -Dextrose 5g/100 ml

-Dextrose 10g/100 ml -Dextrose 20g/100 ml

-Dextrose 30g/100 ml

-Dextrose salina i.e. dextrose 2.5g + NaCl, 0.172g para 100 ml

-Bicarbonato de sódio, 0.14g/100 ml

-Trometamol (THAm), 3.66g + NaCl 0.172g para 100 ml,

a uma taxa de 400 mg de Depakine intravenoso em 500 ml de cada uma das soluções supramencionadas (excepto para o trometamol 250 ml).

A solução intravenosa é adequada para infusão em recipientes de PVC, polietileno ou de vidro.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7- 3° Piso

2740-244 Porto Salvo

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO DO MERCADO

N° de registo: 8729418 – 4 frascos para injectáveis com 400 mg de pó para solução injectável + 4 ampolas de solvente para uso parentérico, 400 mg, Frasco para injectáveis de vidro tipo I.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 de Outubro de 1995

Data da última renovação: 30 de Junho de 2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

21-11-2008.