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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GRACIAL

1.  NOME DO MEDICAMENTO

Gracial associação comprimidos

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GRACIAL

Cada comprimido azul contém 0,025 mg de desogestrel e 0,040 mg de etinilestradiol, como substâncias activas.

Cada comprimido branco contém 0,125 mg de desogestrel e 0,030 mg de etinilestradiol, como substâncias activas.

Excipiente (s):

Lactose mono-hidratada < 100 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GRACIAL

Comprimido.

Comprimido redondo, biconvexo com 6 mm de diâmetro. Numa das faces tem gravado o código “TR/8” (comprimido branco) e “TR/9” (comprimido azul) e na face reversa “Organon*”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GRACIAL

4.1 Indicações terapêuticas

Contracepção oral (especialmente para as mulheres com acne moderado).

4.2 Posologia e modo de administração
4.2.1 Como tomar Gracial

Os comprimidos deverão ser tomados diariamente segundo a ordem indicada no blister, à mesma hora e com um pouco de água necessário. Deverá ser tomado 1 comprimido diário durante 22 dias consecutivos, iniciando-se a toma pelos comprimidos azuis durante 7 dias seguindo-se os comprimidos brancos durante 15 dias. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo de tempo de 6 dias sem comprimidos, durante o

qual ocorre habitualmente uma hemorragia de privação. Esta hemorragia começa normalmente no 2° ou 3° dia após a toma do último comprimido e poderá não ter terminado antes do início do novo blister.

4.2.2 Como iniciar Gracial

-Sem uso prévio de um contraceptivo (no mês anterior)

Deverá iniciar-se a toma de Gracial no 1° dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia menstrual). É possível iniciar entre o 2° e 5° dias, mas durante o primeiro ciclo é recomendado o uso de um método de barreira adicional durante os primeiros 7 dias da toma dos comprimidos.

-Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)

Preferencialmente, a mulher deverá iniciar Gracial no dia seguinte após ter tomado o último comprimido activo (o último comprimido contendo as substâncias activas) do COC anterior; no entanto, poderá começar mais tarde, mas nunca mais tarde do que o dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou a seguir ao último comprimido placebo do anterior COC. Caso tenha sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá iniciar a toma de Gracial preferencialmente no dia da remoção mas, o mais tardar, poderá iniciar no dia em que a próxima aplicação se deveria realizar.

Todos estes métodos contraceptivos (sistema transdérmico, anel vaginal) poderão não estar comercializados em todos os países da União Europeia.

-Mudança de um método só com progestagénio (mini-pílula, injecção, implante) ou de um sistema de libertação intrauterino (SIU) de progestagénio

Poderá iniciar-se a toma de Gracial em qualquer dia quando a mulher está a mudar de uma mini-pílula (ou no dia da remoção do implante ou SIU ou, quando o método for injectável, na altura em que deveria ser administrada a injecção seguinte); mas em todos estes casos a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos.

-Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher poderá iniciar Gracial imediatamente. Se assim for, a mulher não necessita de tomar medidas contraceptivas adicionais.

-Após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre Para mulheres a amamentar, ver a secção 4.6.

A mulher deverá ser aconselhada a iniciar Gracial entre os dias 21 e 28 após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre. No caso de iniciar mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias de toma de comprimidos. Contudo, se já tiverem ocorrido relações sexuais, deverá ser excluída a possibilidade de gravidez ou esperar pelo primeiro período menstrual antes de se iniciar o COC.

4.2.3 O que fazer quando houver esquecimento de comprimidos

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas, não há redução da eficácia contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre e tomar os restantes comprimidos de acordo com o esquema habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a eficácia contraceptiva poderá estar reduzida. Quanto ao esquecimento de comprimidos, deverão ser respeitadas as seguintes duas regras básicas:

1.  A toma de comprimidos nunca deverá ser interrompida por um período superior a 6 dias.

2.  É necessária a toma contínua de comprimidos durante 7 dias para que haja uma adequada supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Por conseguinte, poderão ser seguidos os seguintes conselhos na prática clínica diária: 1^a Semana

A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado um método de barreira (como por exemplo, um preservativo) durante os 7 dias seguintes. Se tiverem ocorrido relações sexuais nos 7 dias anteriores, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez. Quanto maior for o número de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo se estiver do intervalo habitual sem comprimidos, maior é o risco de gravidez.

2a Semana

A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. No caso da mulher ter tomado correctamente os comprimidos nos 7 dias anteriores ao do comprimido esquecido, não existe necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais. Contudo, se não for este o caso ou foi esquecido mais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a tomar outras precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante 7 dias.

3a Semana

O risco de redução da eficácia contraceptiva é iminente dada a proximidade do intervalo sem comprimidos. No entanto, é ainda possível prevenir a redução da eficácia contraceptiva através de um ajuste no esquema posológico. Desde que tenha havido uma toma correcta dos comprimidos nos 7 dias anteriores ao comprimido esquecido e cumprindo uma das duas opções seguintes, não haverá necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais. Se não for este o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir a primeira das duas opções seguintes e a utilizar precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante os próximos 7 dias.

1.   A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. O blister seguinte deverá ser iniciado logo que o anterior termine, isto é, sem qualquer intervalo entre os dois blisters. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao final do segundo blister, mas poderão acorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas durante a toma dos comprimidos.

2.   A mulher poderá ser também aconselhada a interromper a toma de comprimidos do actual blister. Deverão então fazer um intervalo até 6 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos e, posteriormente, iniciar um novo blister.

Se tiver ocorrido esquecimento de comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragia de privação no primeiro intervalo sem comprimidos, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

4.2.4 Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

Em caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção poderá não ser completa e devem ser tomadas medidas contraceptivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas seguintes à toma dos comprimidos, deverá ser seguido o aconselhamento descrito na secção 4.2.3 relativo ao esquecimento de comprimidos. No caso da mulher não querer alterar o seu esquema habitual de toma de comprimidos, terá que tomar o (s) comprimido (s) adicional(ais) necessário(s) de outro blister.

4.2.5 Como alterar ou atrasar um período menstrual

Atrasar um período menstrual não é uma indicação para o medicamento. Contudo, se em casos excepcionais for necessário atrasar um período menstrual, a mulher deverá continuar com os comprimidos brancos de um novo blister de Gracial, sem fazer o intervalo sem comprimidos. Este prolongamento pode estender-se em tanto tempo quanto o desejado até ao final deste segundo blister (até um máximo de 15 dias). Durante este prolongamento, poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas. A toma regular de Gracial deverá então ser retomada após o habitual intervalo de 6 dias sem comprimidos.

Para alterar o período menstrual para um dia da semana diferente daquele a que a mulher está habituada com o seu esquema actual, ela poderá ser aconselhada a encurtar o próximo intervalo sem comprimidos em tantos dias quanto os desejados. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ocorrer uma hemorragia de privação e de ocorrerem sangramento e hemorragias intra-cíclicas durante a toma do segundo blister (tal como quando se atrasa um período menstrual).

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não deverão ser utilizados na presença de qualquer uma das situações abaixo indicadas. Se alguma destas situações surgir pela primeira vez durante a toma de um COC, este deverá ser imediatamente interrompido.

Presença ou antecedentes de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar).

Presença ou antecedentes de trombose arterial (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) ou sinais prodrómicos (por exemplo, acidente isquémico transitório, angina de peito).

Predisposição conhecida para trombose venosa ou arterial, tal como resistência à proteína C activada (APC), défice de antitrombina-III, défice de proteína C, défice de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos.

Ocorrência recente grave ou antecedentes de enxaqueca recorrente, ambos com sintomas neurológicos focais (ver secção 4.4.1).

Diabetes mellitus com envolvimento vascular.

A presença de um factor de risco grave ou de múltiplos factores de risco de trombose venosa ou arterial pode constituir também uma contra-indicação (ver secção 4.4.1).

Pancreatite ou antecedentes se associados a hipertrigliceridemias graves.

Presença ou antecedentes de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal.

Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

Conhecimento ou suspeita de tumores influenciados por esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou da mama).

Hiperplasia endometrial.

Hemorragia vaginal não diagnosticada.

Gravidez ou suspeita de gravidez.

Hipersensibilidade a quaisquer das substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização 4.4.1 Advertências

Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, devem ponderar-se os benefícios da utilização de COCs em relação aos possíveis riscos para cada mulher individualmente e discuti-los com ela antes de se decidir iniciar a sua utilização. A mulher deverá ser aconselhada a contactar o seu médico em caso de agravamento, exacerbação ou após o aparecimento pela primeira vez de qualquer uma das seguintes situações ou factores de risco. O médico deverá decidir, então, se a utilização de COCs deverá ser interrompida.

1. Patologias circulatórias

A utilização de qualquer contraceptivo oral combinado acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com não utilização. Considera-se que a incidência de TEV em mulheres não utilizadoras é de 5-10 por 100.000 mulheres-ano. O risco acrescido de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado. Estima-se que o risco de TEV associado à gravidez seja de 60 casos por 100.000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2% dos casos.

Em diversos estudos epidemiológicos verificou-se que as mulheres que utilizavam contraceptivos orais combinados com etinilestradiol, maioritariamente com 30 |ig, e um progestagénio como o desogestrel, tinham um risco aumentado de TEV comparativamente às que utilizavam C contraceptivos orais combinados contendo menos de 50 | g de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel.

Para as marcas que contêm 30 | g de etinilestradiol combinado com desogestrel ou gestodeno comparativamente às que contêm menos de 50 | g de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo de TEV global se situa entre 1,5 a 2,0. A incidência de TEV para os contraceptivos orais combinados com levonogestrel e menos de 50 |ig de etinilestradiol é de, aproximadamente, 20 casos por 100.000 mulheres-ano de utilização. Para Gracial, a incidência é de, aproximadamente, 30-40 por 100.000 mulheres-ano de utilização: isto é, 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-ano de utilização. O impacto do risco relativo sobre o número de casos adicionais será maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado, quando o risco de TEV para todos os contraceptivos orais combinados é mais alto.

O risco de tromboembolismo venoso aumenta com:

-o avançar da idade;

-antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado -a obesidade (índice de massa corporal > 30 kg/m2);

-a imobilização prolongada, cirurgia major, qualquer cirurgia dos membros inferiores ou traumatismo major. Nestas situações é aconselhável interromper a utilização do COC (no caso de cirurgia electiva, pelo menos quatro semanas antes) e nunca recomeçar antes de 2 semanas após recuperação da mobilidade completa -e, possivelmente, também com a tromboflebite superficial e veias vericosas. Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial na etiologia do tromboembolismo venoso

A utilização de COCs em geral tem sido a associada a um aumento do risco de enfarte agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, um risco que é fortemente influenciado pela presença de outros factores de risco (por exemplo, tabagismo, pressão arterial elevada e idade) (ver abaixo). Estes acontecimentos ocorrem raramente. Não tem sido estudado como Gracial modifica o risco de enfarte agudo do miocárdio.

O risco de complicações tromboembólicas arteriais aumenta com:

-o avançar da idade

-tabagismo (o risco aumenta com o número de cigarros e com o aumento da idade,

– especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade)

-dislipoproteinemia

-a obesidade (índice de massa corporal > 30kg/m2)

-hipertensão arterial

-enxaquecas

-doença cardíaca valvular -fibrilhação auricular

-antecedentes familiares positivos (isto é, trombose arterial num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado

Muito raramente, têm sido notificados casos de trombose ocorrida em outros vasos sanguíneos, por exemplo, nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, da retina ou renais entre as mulheres utilizadores de COCs. Não existe consenso se a ocorrência destes acontecimentos está associada à utilização de COCs.

Os sintomas de trombose venosa ou arterial podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas; dor torácica súbita e forte, com ou sem irradiação para o braço esquerdo; dispneia súbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual forte e prolongada; perda súbita parcial ou total da visão; diplopia; afasia ou voz arrastada; vertigens; colapso com ou sem convulsões focais; fraqueza ou parestesia muito marcada que afecte subitamente metade ou uma parte do corpo; perturbações motoras; abdómen “agudo”. A ocorrência de um ou mais destes sintomas poderá ser uma razão para a descontinuação imediata de Gracial.

Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos adversos do foro circulatório incluem: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, síndrome urémica hemolítica, doença inflamatória crónica do intestino (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e drepanocitose.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deverá ser considerado (ver secção 4.6 para informações sobre “Gravidez e aleitamento”).

Um aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante a utilização de COCs (que pode ser considerado como um sinal prodrómico de um acidente vascular cerebral) pode ser uma razão para a interrupção imediata do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial incluem: resistência à proteína C activada (APC), hiperhomocisteinemia, défice de antitrombina III, défice de proteína C, défice de proteína S, anticorpos antifosfolípidos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Ao considerar a relação risco/benefício, o clínico deverá ter em conta que o tratamento adequado de uma patologia pode reduzir o risco de trombose associado e que o risco associado a uma gravidez é maior do que o associado à utilização de COCs.

2. Tumores

Alguns estudos epidemiológicos indicam que a utilização a longo-termo de contraceptivos orais constitui um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do colo do útero em mulheres infectadas pelo vírus do papiloma humano (HPV). Contudo, continua ainda a existir controvérsia sobre até que ponto esta situação é influenciada por factores de confundimento (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou na utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos refere que existe um ligeiro aumento do risco relativo (RR=1,24) de ter cancro da mama diagnosticado em mulheres que se encontram a utilizar COCs. O risco acrescido desaparece gradualmente durante os 10 anos após terminar a utilização do COC. Dado que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número acrescido de casos de cancro da mama diagnosticado em utilizadoras actuais ou recentes de COCs é pequeno em comparação com o risco global de cancro da mama. Estes estudos não fornecem evidência relativamente à causalidade. O padrão observado para o risco aumentado poderá ser devido a um diagnóstico mais precoce do cancro da mama nas utilizadoras de COCs, aos efeitos biológicos ou a uma combinação de ambos. Os cancros da mama diagnosticados nas mulheres que utilizam ou que alguma vez utilizaram COCs tendem a estar num estadio clinicamente menos avançado do que os das mulheres que nunca utilizam.

Em casos raros têm sido notificados tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente, malignos, em mulheres utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm levado à ocorrência de hemorragias intra-abdominais que podem por em risco a vida humana.. Deverá ser considerada a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial nos casos em que surgir dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal numa mulher que está a tomar COCs.

3. Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido notificados ligeiros aumentos da pressão arterial em várias mulheres a tomar COCs, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não se encontra estabelecida uma relação entre a utilização de COC e a hipertensão clínica. Contudo, se surgir uma hipertensão persistente clinicamente significativa durante a utilização de um COC, será prudente o médico suspender o COC e tratar a hipertensão. Quando for considerado apropriado, a utilização do COC poderá ser retomada desde que se tenham alcançado valor normatensivos com a terapêutica anti-hipertensiva.

Foi notificada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações, quer durante a gravidez quer durante a utilização de COCs, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfíria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome urémica hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; otosclerose com perda de audição.

As alterações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer a interrupção do COC até que os marcadores da função hepática regressem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que surgiu pela primeira vez durante uma gravidez ou durante uma utilização prévia de esteróides sexuais, exige a interrupção do COC.

Embora os COCs possam ter um efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose, não se provou ser necessário alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs. Contudo, a mulher diabética a utilizar um COC deverá ser vigiada cuidadosamente.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COCs.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação UV durante a utilização de COCs.

Gracial contém < 100 mg de lactose mono-hidratada por comprimido. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sempre que se procede ao aconselhamento sobre a escolha do(s) método(s) contraceptivos(s), deverá ser tida em consideração toda a informação acima descrita.

4.4.2 Exame/Consulta Médica

Antes de se iniciar ou reinstituir a utilização de Gracial, deverá ser feita uma história clínica completa (incluindo familiar) e excluir a hipótese de gravidez. Deverá ser medida a pressão arterial e, se clinicamente indicado, efectuado um exame físico com base nas contra-indicações (secção 4.3) e advertências (secção 4.4). A mulher deverá também ser aconselhada a ler cuidadosamente o folheto informativo e a seguir os conselhos dados. A frequência e a natureza dos exames periódicos adicionais deverão ser baseadas nas normas práticas estabelecidas e adaptadas para cada mulher individualmente.

As mulheres deverão ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra as infecções por HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

4.4.3 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode estar reduzida em situações como, por exemplo, esquecimento de comprimidos (secção 4.2.3), perturbações gastrointestinais (secção 4.2.4) ou medicação concomitante (secção 4.5.1).

Os produtos à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) não deverão ser utilizados durante a toma de Gracial devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos de Gracial (ver secção 4.5 Interacções).

4.4.4 Redução do controlo do ciclo

Com todos os COCs, poderão ocorrer hemorragias irregulares (sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas), especialmente nos primeiros meses de utilização. Consequentemente, só será significante a avaliação de qualquer hemorragia irregular após um período de adaptação de 3 ciclos.

Se as hemorragias irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos menstruais regulares, então deverão ser consideradas causas não hormonais e ser tomadas as medidas de diagnóstico necessárias para excluir uma neoplasia ou gravidez. Estas medidas poderão incluir uma curetagem.

Nalgumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante o intervalo sem comprimidos. Se os comprimidos tiverem sido tomados de acordo com o descrito na secção 4.2, é improvável que a mulher esteja grávida. No entanto, se antes da falta da primeira hemorragia de privação, os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com estas instruções ou se não ocorrerem duas hemorragias de privação, dever-se-á despistar uma gravidez antes de continuar a toma do COC.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

4.5.1 Interacções

As interacções entre contraceptivos orais e outros medicamentos poderão originar hemorragias intra-cíclicas e /ou falência contraceptiva. As seguintes interacções têm sido referidas na literatura as seguintes interacções.

Metabolismo hepático: Poderão ocorrer interacções com medicamentos indutores das enzimas microssomais, as quais poderão resultar no aumento da depuração das hormonas sexuais (por exemplo, hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e, possivelmente também, a oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e preparações contendo a erva de S. João). Geralmente, a indução enzimática máxima não é observada durante 2-3 semanas mas se ocorrer poderá permanecer durante, pelo menos, 4 semanas após a suspensão da terapêutica medicamentosa.

Tem sido notificada também falência contraceptiva com antibióticos, tais como a ampicilina e tetraciclinas. O mecanismo deste efeito não está esclarecido.

As mulheres a fazer tratamento com qualquer um destes medicamentos deverão usar temporariamente um método de barreira além do COC ou escolher outro método contraceptivo. Com os medicamentos indutores das enzimas microssomais, o método de barreira deverá ser utilizado durante o tempo da administração concomitante do fármaco e nos 28 dias após a sua suspensão. Em caso de tratamento a longo prazo com medicamentos indutores das enzimas microssomais, deverá ser considerado outro método contraceptivo. As mulheres a fazerem tratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofulvina) deverão usar um método de barreira até 7 dias após descontinuação. Se o período durante o qual é usado um método de barreira se prolongar para além do fim dos comprimidos desse blister do COC, o próximo blister deverá ser iniciado sem se fazer o habitual intervalo sem comprimidos.

Os contraceptivos orais poderão afectar o metabolismo de outros medicamentos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares tanto podem estar aumentadas (por exemplo, ciclosporina) como diminuídas (por exemplo, lamotrigina).

Nota: Deve-se consultar a informação sobre a prescrição da medicação concomitante de forma a identificar potenciais interacções.

4.5.2 Análises laboratoriais

A utilização de esteróides contraceptivos poderá influenciar os resultados de certas análises laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiróidea, supra-renal e renal, valores das proteínas plasmáticas (de transporte), por exemplo, globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Em geral, as alterações mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gracial não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Gracial, deverá suspender-se imediatamente a toma dos comprimidos. No entanto, a maioria dos estudos epidemiológicos têm revelado não existir um risco aumentado de malformações fetais em mulheres que tomaram COCs antes da engravidar, nem de efeitos teratogénicos quando COCs, foram tomados inadvertidamente no início da gravidez.

O aleitamento pode ser influenciado pelos COCs uma vez que estes podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Consequentemente, o uso de COCs não deverá se geralmente recomendado antes do total desmame do lactente. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou dos seus metabolitos poderão ser eliminados no leite, mas não existe evidência que este facto possa afectar adversamente a saúde do lactente.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Gracial sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados que têm sido notificados em utilizadoras de Gracial ou COCs em geral encontram-se listados na tabela seguinte (1).

Classe de Sistema     Frequentes (> 1/100)   Pouco frequentes (>  Raros (< 1/1000)

de Órgãos                                                                              1/1000 e < 1/100)

Doenças do sistema                                                                                                          Hipersensibilidade

imunitário Doenças do metabolismo e da

Retenção de líquidos

1 Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais apropriados para descrever uma determinada reacção adversa.. Não são listados sinónimos ou situações relacionadas, mas devem ser também ser tidas em consideração.

Têm sido notificados um certo número de efeitos indesejáveis em mulheres a utilizar contraceptivos orais combinados, os quais são analisados com maior detalhe na secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”. Estes efeitos indesejáveis incluem: alterações tromboembólicas venosas, alterações tromboembólicas arteriais, hipertensão, tumores hormono-dependentes, (por exemplo, tumores hepáticos, cancro da mama), cloasma.

4.9 Sobredosagem

Não têm sido notificados efeitos adversos graves relacionados com sobredosagem. Os sintomas que poderão ocorrer nesta situação incluem: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento a seguir deverá ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GRACIAL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2. Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais.

Código ATC: G03AB05

Gracial é um contraceptivo oral bifásico que contém desogestrel como componente progestagénico. O conceito bifásico define-se por um baixo e gradual aumento da dose de progestagénio enquanto que, ao mesmo tempo, a dose de estrogénio é reduzida. Com este conceito, o ciclo menstrual pode ser melhorado quando comparado com os CO monofásicos, mas mantendo a sua elevada eficácia contraceptiva.

O efeito contraceptivo dos COCs é baseado na interacção de diversos factores, sendo os mais importantes a inibição da ovulação e as alterações no muco cervical. Assim como a protecção contra a gravidez, os COCs possuem outras propriedades positivas que, considerando as suas propriedades negativas (ver “Advertências” e “Efeitos Indesejáveis”), podem ser úteis na decisão do método de contracepção. Os ciclos menstruais tornam-se mais regulares e as perdas menstruais menos abundantes e dolorosas, que em último caso podem na diminuição da ocorrência de défice de ferro. Por outro lado, existe evidência de um risco reduzido de tumores fibroquistícos da mama, quistos do ovário, doença inflamatória pélvica, gravidez ectópica e cancro do endométrio e ovário com os COCs de alta dosagem (50 | g de etinilestradiol). Ainda não está confirmado se estes dados também se aplicam aos COCs de baixa dosagem.

Gracial pode ser usado tanto para tratar como para prevenir a ocorrência do acne ligeiro a moderado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Desogestrel

Absorção

O desogestrel administrado por via oral é rápida e completamente absorvido e convertido em etonogestrel. Os picos de concentrações séricas de aproximadamente 0,3 ng/ml (7° dia) e 1,6 ng/ml (22° dia) são atingidas dentro de aproximadamente 1,5 horas após administração. A biodisponibilidade é de 62 – 81%.

Distribuição

O etonogestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Apenas 2-4% das concentrações séricas totais da substância circula sob a forma livre e 40-70% estão especificamente ligadas à SHBG. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a distribuição pelas proteínas plasmáticas, aumentando a fracção ligada à SHBG e diminuindo a fracção ligada à albumina. O volume aparente de distribuição do desogestrel é de 1,5 l/kg.

Metabolismo

O etonogestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteróides. A taxa de depuração metabólica do soro é cerca de 2 ml/min/kg. Não foram observadas interacções com a co-administração de etinilestradiol.

Eliminação

Os valores séricos do etonogestrel diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 30 horas. O desogestrel e os seus metabolitos são eliminados por via urinária e biliar numa razão cerca de 6:4.

Situações de estado de equilíbrio

A farmacocinética do etonogestrel é influenciada pelos valores de SHBG, que aumentam três vezes por acção do etinilestradiol. Após administração diária, os valores circulantes da substância aumentam duas a três vezes, atingindo o estado de equilíbrio na segunda metade do ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os picos de concentrações séricas de cerca 80 pg/ml são atingidos após 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta com resultado da conjugação pré-sistémica e do efeito da primeira passagem é de cerca de 60%.

Distribuição

O etinilestradiol tem uma forte mas não específica. ligação à albumina plasmática (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento da concentração sérica da SHBG. Foi determindo um volume aparente de distribuição de cerca de 5 l/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol é submetido a uma conjugação pré-sistémica, quer na mucosa do intestino delgado quer no fígado. O etinilestradiol é primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma grande variedade de metabolitos hidroxilados e metilados e estes estão presentes como formas livres ou conjugados glucuronidos e sulfatos. A taxa de depuração metabólica é cerca de 5 ml/min/kg.

Eliminação

Os valores séricos do etinilestradiol diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 24 horas. A substância não modificada não é excretado e os metabolitos do etinilestradiol são eliminados por via urinária e biliar numa razão de 4:6. A semi-vida dos metabolitos excretado é de 1 dia, aproximadamente.

Situações de estado de equilíbrio

As concentrações de equilíbrio são atingidas após 3-4 dias quando os valores séricas do fármaco são 30 a 40% mais elevadas comparado com a dose única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especial para o ser humano quando os COCs são utilizados como recomendado, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. No entanto, deve ser tido em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de alguns tumores e tecidos hormono-dependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GRACIAL

6.1 Lista de excipientes

Comprimidos azuis: sílica coloidal anidra carmin indigo  E132 lactose mono-hidratada amido de batata povidona ácido esteárico alfa-tocoferol.

Comprimidos brancos: sílica coloidal anidra lactose mono-hidratada amido de batata povidona ácido esteárico alfa-tocoferol.

6.2  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3  Prazo de validade

3 anos.

6.4  Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Não congelar.

Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger da luz e humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/alumínio acondicionado numa saqueta de alumínio laminado.

Dimensão das embalagens: 22 comprimidos e 3×22 comprimidos.

Cada blister contém 22 comprimidos (7 comprimidos azuis e 15 comprimidos brancos).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Organon Portuguesa, Lda. Rua Agualva dos Açores 16 2735 – 557 Agualva – Cacém

8. NUMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2520385 – 22 comprimidos, associação, blisters de PVC/alumínio. N.° de registo: 2520484 – 3 x 22 comprimidos, associação, blisters de PVC/alumínio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da 1^a AIM: 07/06/1997

Data de renovação da AIM: 07/06/2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

16-01-2009.