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CARACTERÍSTICAS DO REMINYL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
REMINYL

1. NOME DO MEDICAMENTO

Reminyl 4 mg comprimidos revestidos por película
Reminyl 8 mg comprimidos revestidos por película
Reminyl 12 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO REMINYL

Cada comprimido de 4 mg contém 4 mg de galantamina (como hidrobrometo). Cada comprimido de 8 mg contém 8 mg de galantamina (como hidrobrometo). Cada comprimido de 12 mg contém 12 mg de galantamina (como hidrobrometo).

Excipientes:
4 mg: 38,59 mg de lactose mono-hidratada 8 mg: 77,18 mg de lactose mono-hidratada
12 mg: 115,77 mg de lactose mono-hidratada e 0,45 mg laca de alumínio de amarelo sunset (E110)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO REMINYL

Comprimido revestido por película.

4 mg: comprimidos revestidos por película, esbranquiçados, redondos, biconvexos, com a inscrição “JANSSEN” num dos lados e “G4” no outro;
8 mg: comprimidos revestidos por película, cor-de-rosa, redondos, biconvexos, com a inscrição “JANSSEN” num dos lados e “G8” no outro; 12 mg: comprimidos revestidos por película, laranja-acastanhados, redondos, biconvexos, com a inscrição “JANSSEN” num dos lados e “G12” no outro.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO REMINYL
4. 1 Indicações terapêuticas
Reminyl está indicado para o tratamento sintomático da demência de tipo Alzheimer ligeira a moderadamente grave.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos/Idosos Administração
Reminyl comprimidos deve ser administrado duas vezes por dia, de preferência ao pequeno-almoço e jantar. Durante o tratamento deve ser assegurada uma ingestão adequada de líquidos (ver secção 4.8).

Antes de iniciar o tratamento

O diagnóstico de provável demência do tipo Alzheimer deve ser adequadamente confirmado de acordo com as orientações clínicas habitualmente utilizadas (ver secção 4.4).

Dose inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia (4 mg duas vezes por dia) durante quatro semanas.

Dose de manutenção
– A tolerabilidade e a posologia de galantamina devem ser regularmente reavaliadas, preferencialmente nos três meses após o início do tratamento. Posteriormente, o benefício clínico da galantamina e a tolerabilidade do doente ao tratamento devem ser reavaliados regularmente, segundo as orientações clínicas correntes. O tratamento deve ser mantido enquanto se verificar o benefício terapêutico e a tolerabilidade do doente ao tratamento com galantamina. A descontinuação do tratamento com galantamina deve ser considerada quando se deixar de verificar efeito terapêutico ou quando o doente deixar de tolerar o tratamento.
– A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (8 mg duas vezes por dia) e os doentes devem ser mantidos com 16 mg/dia, pelo menos durante 4 semanas.
– Pode ser considerado um aumento até à dose de manutenção de 24 mg/dia (12 mg, duas vezes por dia) a nível individual, após avaliação adequada, incluindo a avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.
– Em doentes que não mostram um aumento de resposta ou que não toleram 24 mg/dia, deve ser considerada a redução para 16 mg/dia.
– Não se verifica efeito “rebound” em casos de interrupção brusca do tratamento (por ex. no caso de preparação para cirurgia).

Crianças
A utilização de galantamina não é recomendada em crianças. Disfunção hepática e renal
Os níveis plasmáticos de galantamina podem aumentar em doentes com disfunção hepática ou renal, moderada a grave. Nos doentes com disfunção hepática moderada, com base num modelo de farmacocinética, é recomendado iniciar a terapêutica com 4 mg uma vez por dia, de preferência de manhã, pelo menos durante uma semana. Posteriormente, os doentes devem continuar com 4 mg, duas vezes por dia, pelo menos durante quatro semanas. Nestes doentes as doses diárias não deverão exceder 8 mg, duas vezes por dia. Nos doentes com disfunção hepática grave (pontuação superior a 9 na escala de Child-Pugh) o uso de galantamina está contra-indicado (ver secção 4.3). Não é necessário o ajuste da dose em doentes com disfunção hepática ligeira. Para doentes com uma depuração da creatinina superior a 9 ml/min não é necessário qualquer ajuste da dose. Nos doentes com disfunção renal grave (depuração da creatinina inferior a 9 ml/min), o uso de galantamina está contra-indicado (ver secção 4.3).

Tratamento concomitante

Nos doentes que estão a tomar inibidores potentes do CYP2D6 ou CYP3 A4 devem ser consideradas reduções da dose (ver secção 4.5).

4.3 Contra-indicações

A galantamina não deve ser administrada a doentes com conhecida hipersensibilidade ao hidrobrometo de galantamina ou a qualquer dos excipientes.

Uma vez que não existem dados disponíveis sobre o uso de galantamina em doentes com disfunção hepática grave (pontuação superior a 9 na escala de Child-Pugh) e com disfunção renal grave (depuração da creatinina inferior a 9 ml/min), a galantamina está contra-indicada nestas populações de doentes. A galantamina está contra-indicada em doentes que tenham simultaneamente disfunção renal e hepática significativas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Reminyl está indicado em doentes com demência de tipo Alzheimer ligeira a moderadamente grave. O benefício da galantamina em doentes com outro tipo de demência ou outras perturbações da memória não foi demonstrado. Em dois estudos clínicos, com duração de 2 anos, que incluíram doentes com défice cognitivo ligeiro (perturbações moderadas da memória, que não preenchem os critérios da demência de tipo Alzheimer), o tratamento com galantamina não demonstrou qualquer benefício, quer na progressão da diminuição cognitiva, quer na redução da conversão clínica para a demência. A taxa de mortalidade no grupo tratado com galantamina foi
significativamente mais elevada do que no grupo tratado com placebo: 14/1026 doentes (1,4%), no grupo tratado com galantamina, e 3/1022 doentes (0,3%), no grupo tratado com placebo. As causas de morte foram variáveis. Cerca de metade das mortes ocorridas nos doentes tratados com galantamina foram devidas a causas vasculares diversas (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte súbita). A relevância destes dados para o tratamento de doentes com demência de tipo Alzheimer é desconhecida. Na doença de Alzheimer, realizaram-se estudos controlados com placebo, apenas com duração de 6 meses, nos quais não se verificou aumento da mortalidade associado à galantamina.

O diagnóstico de demência do tipo Alzheimer deve ser feito por especialistas e de acordo com as normas clínicas de orientação actuais. O tratamento com galantamina deve ser feito sob supervisão médica e só deverá ser iniciado se estiver disponível um prestador de cuidados de saúde, que irá monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente.

Os doentes com a doença de Alzheimer perdem peso. O tratamento com inibidores de colinesterase, incluindo galantamina, tem sido associado a perda de peso nestes doentes. Durante o tratamento, o peso dos doentes deve ser monitorizado.

Como acontece com outros colinomiméticos, a galantamina deve ser administrada com precaução nas situações seguintes:

Cardiopatias
Devido à sua acção farmacológica os colinomiméticos podem produzir efeitos vagotónicos sobre a frequência cardíaca (por ex. bradicardia). O potencial para este tipo de acção pode ser particularmente importante em doentes com “doença do nódulo sinusal” ou outras perturbações da condução cardíaca supraventricular, ou em doentes que tomam simultaneamente medicamentos que reduzem a frequência cardíaca de modo significativo, tais como digoxina e bloqueadores beta, ou ainda em doentes com desequilíbrio electrolítico (por ex. hipercaliemia ou hipocaliemia).

Devem tomar-se precauções especiais quando se administra galantamina a doentes com doença cardiovascular, no período pós-enfarte do miocárdio, fibrilhação auricular recentemente diagnosticada, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, angina instável ou insuficiência cardíaca congestiva, especialmente se do grupo III-IV. Numa análise dos resultados dos estudos clínicos controlados com placebo, em doentes com demência do tipo Alzheimer tratados com galantamina, foi observado um aumento da incidência de certos efeitos indesejáveis cardiovasculares (ver secção 4.8).

Doenças gastrointestinais
Doentes com maior risco de desenvolverem úlceras pépticas, por ex. doentes com antecedentes clínicos de doença ulcerosa ou doentes com predisposição para estas situações, incluindo os doentes que actualmente tomem medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINES), devem ser monitorizados em relação aos
sintomas. Não é recomendada a utilização de galantamina em doentes com obstrução gastrointestinal ou em recuperação de cirurgia gastrointestinal.

Doenças do sistema nervoso
Apesar de se pensar que os colinomiméticos têm algum potencial para provocar convulsões generalizadas, a actividade convulsiva pode também ser uma manifestação da Doença de Alzheimer. Em casos raros um aumento do tónus colinérgico pode agravar os sintomas parkinsónicos.
Numa análise dos resultados dos estudos clínicos controlados com placebo, em doentes com demência do tipo Alzheimer tratados com galantamina, foram raramente observados efeitos cerebrovasculares (ver secção 4.8 Efeitos Indesejáveis). Este facto deve ser considerado quando se administra galantamina a doentes com doença cerebrovascular.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Os colinomiméticos devem ser prescritos com precaução a doentes com antecedentes de asma grave, doença pulmonar obstrutiva ou infecção pulmonar activa (por exemplo pneumonia).

Doenças renais e urinárias
Não se recomenda a utilização da galantamina em doentes com obstrução do fluxo urinário ou em recuperação de cirurgia à bexiga.

Procedimentos cirúrgicos e médicos
É provável que a galantamina, como colinomimético, potencie o relaxamento muscular de tipo succinilcolina, durante a anestesia, especialmente em casos de deficiência em pseudocolinesterase.

Outros
A laca de alumínio de amarelo sunset (E110), presente nos comprimidos de 12 mg, pode causar reacções alérgicas.
Reminyl comprimidos, contém lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções farmacodinâmicas

Devido ao seu mecanismo de acção a galantamina não deve ser administrada simultaneamente com outros colinomiméticos (tais como ambenonium, donepezil, neostigmina, piridostigmina, rigastigmina ou pilocarpina administrada sistemicamente). A galantamina tem o potencial de antagonizar o efeito da medicação anticolinérgica. Caso a terapêutica anticolinergica, como a atropina, seja interrompida abruptamente, existe um potencial risco de exacerbação dos efeitos da galantamina. Tal como acontece
com os colinomiméticos, é possível que ocorra uma interacção farmacodinâmica com medicamentos que reduzam de modo significativo a frequência cardíaca, como por exemplo a digoxina, bloqueadores beta, alguns bloqueadores dos canais de cálcio e a amiodarona. Deve ter-se especial precaução com os medicamentos que têm potencial para causar torsades de pointes. Nestes casos deve considerar-se a realização de um electrocardiograma.

É provável que a galantamina, como colinomimético, potencie o relaxamento muscular do tipo da succinilcolina durante a anestesia, especialmente em casos de deficiência de pseudocolinesterase.

Interacções farmacocinéticas

Na eliminação da galantamina estão envolvidas múltiplas vias metabólicas e excreção renal. A possibilidade de interacções clinicamente relevantes é baixa. No entanto, a ocorrência de interacções significativas pode ser clinicamente relevante em casos individuais.

A administração concomitante com alimentos diminui a taxa de absorção da galantamina mas não afecta a extensão da absorção. Recomenda-se que o Reminyl seja tomado com alimentos para minimizar os efeitos secundários colinérgicos.

Outros medicamentos que afectam o metabolismo da galantamina

Estudos de interacção com fármacos mostraram um aumento na biodisponibilidade da galantamina de cerca de 40% durante a co-administração de paroxetina (um potente inibidor do CYP2D6) e aumento de 30% e 12%, durante o co-tratamento com cetoconazol e eritromicina, respectivamente (ambos inibidores do CYP3A4). Portanto, durante o início do tratamento com inibidores potentes do CYP2D6 (ex: quinidina, paroxetina ou fluoxetina) ou do CYP3A4 (ex: cetoconazol ou ritonavir) os doentes podem apresentar um aumento na incidência de reacções adversas colinérgicas, predominantemente náusea e vómitos. Nestas circunstâncias, com base na tolerabilidade, pode considerar-se uma redução na dose de manutenção da galantamina (ver secção 4.2.).

Efeito da galantamina no metabolismo de outros medicamentos

Doses terapêuticas de galantamina (24 mg/dia) não têm efeito sobre a cinética da digoxina, apesar de poderem ocorrer interacções farmacodinâmicas (ver também interacções farmacodinâmicas).

Doses terapêuticas de galantamina (24mg/dia) não têm efeito sobre a cinética e sobre o tempo de protrombina da varfarina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não estão disponíveis estudos sobre o uso de galantamina durante a gravidez. Estudos em animais indicam um ligeiro atraso no desenvolvimento nos fetos e recém-nascidos (ver secção 5.3). Deve ter-se precaução na prescrição a mulheres grávidas.

Aleitamento

Não se sabe se a galantamina é excretada no leite humano e não existem estudos em mulheres a amamentar. Por isso, as mulheres que estiverem a tomar galantamina não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A galantamina pode causar tonturas e sonolência, que podem afectar a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas, especialmente durante as primeiras semanas após o início do tratamento.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes, observados nos estudos clínicos (incidência > 5% e duas vezes a frequência do placebo), foram náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, dispepsia, anorexia, fadiga, tonturas, cefaleias, sonolência e perda de peso. Náuseas, vómitos e anorexia foram sintomas observados mais frequentemente nas mulheres.

Outros efeitos indesejáveis frequentes observados nos estudos clínicos (incidência > 5% e > placebo) foram confusão, depressão, quedas, traumatismo, insónia, rinite e infecção das vias urinárias.

A maioria destes efeitos indesejáveis ocorreu durante o período de doseamento. Náuseas e vómitos foram os efeitos indesejáveis mais frequentes, na maioria dos casos duraram menos de uma semana e a maioria dos doentes teve só um episódio. A prescrição de antieméticos e a ingestão adequada de líquidos podem ser úteis nestas circunstâncias.

Efeitos adversos observados durante os estudos clínicos e experiência após comercialização

Classe de sistemas de órgãos	Muito frequente	Frequente	Pouco frequente	Raro	Muito raro
Infecções e infestações		Rinite Infecções do tracto
urinário
Doenças do metabolismo e nutrição		Anorexia Diminuição de peso		Desidratação (conduzindo a insuficiência renal e falência renal) Hipocaliemia
Perturbações do foro psiquiátrico		Confusão Depressão (muito raramente associada a suicídio) Insónia		Agressão Agitação Alucinações
Doenças do Sistema Nervoso		Tonturas Sonolência Síncope Tremor	Parestesia	Convulsões	Agravamento do Parkinsonismo
Afecções do ouvido e do labirinto			Zumbidos
Cardiopatias			Arritmia auricular Enfarte do miocárdio Isquémia do miocárdio Palpitações	Bradicardia (grave)	Bloqueio atrioventricular
Vasculopatias			Doença cerebrovascular Acidente isquémico transitório		Hipotensão
Doenças Gastrointestinais	Vómito Náusea	Dor abdominal Diarreia Dispepsia			Disfagia Hemorragias gastrointestina
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas				Erupções cutâneas	Aumento da sudação
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos			Cãibras dos membros inferiores
Perturbações gerais e Astenia

As frequências são definidas do seguinte modo: muito frequente (>1/10), frequente (> 1/100, <1/10), pouco frequente (>1/1000, <1/100), raro (>1/10000, <1/1000) e muito raro (<1/10000).

Alguns destes efeitos adversos podem ser característicos das propriedades colinomiméticas da galantamina ou em alguns casos pode representar manifestações ou exacerbações relacionadas com os processos comuns da doença, na população idosa.

4.9 Sobredosagem

Sintomas

Prevê-se que os sinais e sintomas de sobredosagem significativa de galantamina sejam semelhantes aos verificados com sobredosagem de outros colinomiméticos. Estes efeitos envolvem geralmente o sistema nervoso central, o sistema nervoso parassimpático e a junção neuromuscular. Além de fraqueza muscular e fasciculações podem verificar-se alguns ou todos os sinais de uma crise colinérgica: náuseas graves, vómitos, cólicas gastrointestinais, salivação, lacrimejo, incontinência urinária e fecal, sudação, bradicardia, hipotensão, colapso e convulsões. O aumento da debilidade muscular juntamente com hipersecreção brônquica e broncospasmo pode conduzir a compromisso das vias respiratórias.

Um relatório pós-comercialização registou bradicardia, prolongamento no intervalo QT, taquicardia ventricular e torsades de pointes acompanhados por uma breve perda de consciência, associado a uma ingestão inadvertida de 8 comprimidos de 4 mg (32 mg, no total), num único dia.
Dois casos adicionais de ingestão acidental de 32 mg (náusea, vómitos e xerostomia; náuseas, vómitos e dores subesternais no peito) e outro de ingestão de 40 mg (vómitos) resultaram numa hospitalização breve para observação, com recuperação completa. Um doente, a quem foi prescrito 24 mg/dia e tinha história de alucinações nos dois anos anteriores, tomou erradamente 24 mg, duas vezes ao dia, durante 34 dias, tendo desenvolvido alucinações e requerendo hospitalização. Outro doente, a quem foi prescrito 16 mg/dia de solução oral, ingeriu inadvertidamente 160 mg (40 ml) e experimentou sudação, vómitos, bradicardia e quase síncope, uma hora mais tarde, tendo necessitado de tratamento hospitalar. Os seus sintomas desapareceram em 24 horas.
Tratamento

Como em qualquer caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Nos casos graves podem ser usados anticolinérgicos, tais como a atropina, como antídoto geral para os colinomiméticos. Recomenda-se uma dose inicial intravenosa de 0,5 a 1,0 mg, com doses subsequentes baseadas na resposta clínica.

Dado que as estratégias de controlo da sobredosagem estão a evoluir continuamente, é aconselhável contactar um centro de informação anti-venenos para averiguar quais as recomendações mais recentes para tratamento de uma sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO REMINYL
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.13.1 – Sistema Nervoso Central.
Outros medicamentos com acção no Sistema Nervosos Central.
Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas.
Código ATC: N06DA04.

A galantamina, um alcalóide terciário, é um inibidor selectivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a galantamina potencia a acção intrínseca da acetilcolina nos receptores nicotínicos, provavelmente através da ligação a uma posição alostérica do receptor. Como consequência, pode verificar-se um aumento de actividade no sistema colinérgico associado a melhoria da função cognitiva em doentes com demência do tipo Alzheimer.

Estudos clínicos

As doses de galantamina, eficazes em ensaios clínicos controlados com placebo, com uma duração de 5 a 6 meses, foram de 16, 24 e 32 mg/dia. As doses de 16 e 24 mg/dia foram consideradas como tendo o melhor risco/benefício e foram estabelecidas como as doses de manutenção recomendadas. A eficácia da galantamina foi demonstrada utilizando medidas de avaliação para os três complexos de sintomas major da doença, e uma escala global: a ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), DAD e ADCS-ADL-inventário (medições de Actividades do Dia a Dia, básicas e instrumentais), o Inventário Neuropsiquiátrico (uma escala que mede os distúrbios de comportamento) e o CIBIC-plus (uma avaliação global efectuada por um médico independente baseado numa entrevista clínica com o doente e com o prestador de cuidados de saúde).
Análise Composta dos Respondedores Baseada na Melhoria em Pelo Menos 4 Pontos em Relação aos Valores Basais no ADAS-Cog/11, e CIBIC-plus Inalterado + Melhorado (1-4), e DAD/ADL Inalterado+Melhorado. Ver Quadro Abaixo

Melhoria de pelo menos 4 pontos em relação aos valores basais no ADAS-
Cog/11 e CIBIC- plus Inalterado + Melhorado
Alteração na DAD > 0 GAL-USA-1 e GAL-INT-1 (Mês 6)

# ITT: com intenção de tratar (Intend To Treat) t CMH teste de diferença do placebo.

Os resultados de um ensaio clínico em dupla ocultação, com placebo com duração de 26 semanas, no qual foram incluídos doentes com demência vascular, doentes com doença de Alzheimer e com doença cerebrovascular concomitante (“demência mista”), indicaram que o efeito sintomático da galantamina é mantido em doentes com doença de Alzheimer e com doença cerebrovascular concomitante (ver secção 4.4 Doenças do Sistema Nervoso). Na análise de um subgrupo pós-hoc não foi observado nenhum efeito estatisticamente significativo no subgrupo de doentes com apenas demência vascular.
Num segundo ensaio clínico controlado com placebo, com duração de 26 semanas em doentes com provável demência vascular, não foi demonstrado nenhum benefício clínico do tratamento com a galantamina.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A galantamina é um componente alcalínico com uma constante de ionização (pKa 8.2). É ligeiramente lipofílica e tem um coeficiente de partilha (Log P) entre n-octanol/solução tampão (pH 12) de 1,09. A solubilidade em água (pH 6) é de 31 mg/ml. A galantamina tem três centros quirais. A forma S, R, S a que ocorre naturalmente. A galantamina é parcialmente metabolizada por vários citocromos, principalmente o CYP2D6 e CYP3A4. Alguns dos metabolitos formados durante a degradação da galantamina mostraram ser activos in vitro mas não têm qualquer importância in vivo.

Características gerais da galantamina

Absorção

A absorção é rápida, com um tmáx de cerca de 1 hora após a ingestão tanto dos comprimidos como da solução oral. A biodisponibilidade absoluta da galantamina é elevada, 88,5 ± 5,4%. A presença de comida retarda a taxa de absorção e reduz a Cmáx em cerca de 25%, sem afectar a extensão de absorção (AUC).

Distribuição

O volume médio de distribuição é de 175 L. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa,
18%.

Metabolismo

Cerca de 75% da dose de galantamina são eliminados metabolicamente. Estudos in vitro demonstraram que o citocromo CYP2D6 está envolvido na formação do metabolito O-desmetilado da galantamina e o citocromo CYP3A4 está envolvido na formação da N-óxido-galantamina. Os níveis de excreção de radioactividade total na urina e nas fezes não foram diferentes nos metabolizadores de CYP2D6, fracos e extensos. No plasma, quer nos metabolizadores fracos quer nos extensos, a galantamina inalterada e o seu glucurónido contribuíram para a maior parte da radioactividade da amostra. Nenhum dos metabolitos activos da galantamina (norgalantamina, metabolito O-desmetilado da galantamina e metabolito O-desmetilado da norgalantamina) foi detectado na sua forma não conjugada no plasma de metabolizadores fracos ou extensos após administração única. A norgalantamina foi detectável no plasma de doentes após administração múltipla, mas não representou mais de 10% dos níveis de galantamina. Estudos in vitro indicam que a inibição potencial da galantamina, no que se refere aos sistemas major do citrocromo humano P450 é muito baixa.
Eliminação

A concentração plasmática da galantamina diminui bi-exponencialmente, com uma semi-vida terminal de cerca de 7-8 h em indivíduos saudáveis. A depuração oral típica na população alvo é de cerca de 200 mL/min com uma variante inter-indivíduo de 30% tendo como base a população em análise. Sete dias após uma dose única oral de 4 mg de 3H-galantamina, 90-97% da radioactividade foi recolhida na urina e 2,2-6,3% nas fezes. Após perfusão intravenosa e administração oral, 18-22% da dose foi excretada na urina durante 24 horas como galantamina inalterada, com uma depuração renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, o que representa 20-25% da depuração plasmática total.

Linearidade da dose

Após administração oral repetida de 12 mg e 16 mg de galantamina duas vezes por dia, a média do “vale” e do “pico” das concentrações plasmáticas variou entre 29 – 97 ng/ml e 42 – 137 ng/ml. A farmacocinética da galantamina é linear na variação da dose de 4¬16 mg duas vezes por dia. Em doentes a tomar 12 ou 16 mg duas vezes por dia, não se observou acumulação de galantamina entre 2 e 6 meses.

Características em doentes

Dados de ensaios clínicos em doentes indicam que as concentrações plasmáticas de galantamina nos doentes com doença de Alzheimer são 30-40% mais elevadas do que em indivíduos jovens saudáveis. Co, base na análise farmacocinética da população, a depuração em mulheres é 20% mais baixa comparativamente à dos homens. Não se encontram na depuração da galantamina efeitos de maior importância no que respeita a idade ou raça. A depuração de galantamina em metabolizadores fracos do citocromo CYP2D6 é cerca de 25% mais baixa do que nos metabolizadores extensos, mas não se observa bimodalidade na população. Contudo, o estado metabólico do doente não é considerado de importância clínica na globalidade da população. A farmacocinética da galantamina em indivíduos com disfunção hepática ligeira (pontuação de 5-6 na escalda de Child-Pugh), é comparável à de indivíduos saudáveis. Nos doentes com disfunção hepática moderada (pontuações de 7-9 na escala de Child-Pugh), a AUC e a semi-vida da galantamina estavam aumentadas cerca de 30% (ver secção 4.2).
A eliminação da galantamina diminui com a diminuição da depuração de creatinina como foi observado num estudo com indivíduos com difunção renal. Em comparação com doentes de Alzheimer, o “pico” e o “vale” das concentrações plasmáticas não aumentam em doentes com uma depuração de creatinina > 9 ml/min. Assim, não se espera um aumento dos efeitos adversos e não são necessários ajustes da dose (ver secção 4.2).

Relação Farmacocinética/Farmacodinâmica
Não foi observada uma correlação aparente entre a percentagem de concentrações plasmáticas e os parâmetros de eficácia (ex: alteração na ADAS-Cog11 e CIBIC-plus no 6.° Mês) nos ensaios da Fase III com um regime de dose de 12 e 16 mg, duas vezes ao dia.
As concentrações plasmáticas em doentes que tenham tido síncope estiveram na mesma escala dos outros doentes com a mesma dose.
A ocorrência de náusea está relacionada com um pico mais alto das concentrações plasmáticas (ver secção 4.5).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram nocividade especial para os humanos a não ser os que se esperavam do efeito farmacodinâmico da galantamina. Esta assumpção é baseada em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade e potencial carcinogénico.
Estudos de toxicidade para reprodução revelaram um pequeno atraso no desenvolvimento em ratos e coelhos, com doses inferiores ao limiar da toxicidade em grávidas.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Sílica coloidal anidra Crospovidona Lactose mono-hidratada Estearato de magnésio Celulose microcristalina.

Revestimento: Hipromelose Propilenoglicol Talco
Dióxido de titânio (E171).

Os comprimidos de 4 mg também contêm óxido férrico amarelo (E172).
Os comprimidos de 8 mg também contêm óxido férrico vermelho (E172).
Os comprimidos de 12 mg também contêm óxido férrico vermelho e laca de alumínio
amarelo sunset (E110).

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de Validade
2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Estes medicamentos não necessitam de precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Tamanho de embalagens disponível:
4 mg: 14 e 56 de comprimidos revestidos por película (em blister de PVC-PE- PVDC/Alu).
8 mg: 14, 56 e 112 de comprimidos revestidos por película (em blister de PVC-PE- PVDC/Alu).
12 mg: 56, 112 e 168 de comprimidos revestidos por película (em blister de PVC-PE- PVDC/Alu).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Janssen-CILAG Farmacêutica, Lda. Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3417581 – 14 comprimidos revestidos por película, 4 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3524584 – 56 comprimidos revestidos por película, 4 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu

N.° de registo: 3417680 – 14 comprimidos revestidos por película, 8 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3417789 – 56 comprimidos revestidos por película, 8 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3529385 – 112 comprimidos revestidos por película, 8 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu

N.° de registo: 3417888 – 56 comprimidos revestidos por película, 12 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3417987 – 112 comprimidos revestidos por película, 12 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N.° de registo: 3418084 – 168 comprimidos revestidos por película, 12 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04 Dezembro 2000 Data da última renovação: 01 Março 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-12-2007

Etiquetas doença de alzheimer, Efeitos Indesejáveis, galantamina, reminyl, sistema nervoso, vómitos

Cetoconazol

CARACTERÍSTICAS DO NIZORAL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO NIZORAL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NIZORAL

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
NIZORAL 20 mg/g Champô

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NIZORAL
Cada grama de champô contém 20 mg de cetoconazol.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO NIZORAL
Champô

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NIZORAL

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento e profilaxia de infecções em que esteja envolvida a levedura Pityrosporum, tais como pitiríase versicolor (localizada),dermite seborreica e pitiríase capitis (caspa).

4.2. Posologia e modo de administração

As zonas afectadas da pele ou cabelo devem ser lavadas com NIZORAL champô, que deve ser deixado em contacto durante 3 a 5 minutos antes de enxaguar.

Adultos, idosos e crianças: Tratamento
– Pitiríase versicolor: aplicar 1 vez por dia, durante 5 dias.
– Dermite seborreica e pitiríase capitis: aplicar 2 vezes por semana durante 2 a 4 semanas.
Profilaxia
– Pitiríase versicolor: aplicar 1 vez por dia, durante 3 dias um único período de tratamento antes do Verão.
– Dermite seborreica e pitiríase capitis: aplicar 1 vez por semana ou de duas em duas semanas.

4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

À semelhança do que acontece com outros champôs, evite o contacto com os olhos. Se tal acontecer, lave os olhos com água abundante.
A fim de evitar um efeito “rebound” após um tratamento prolongado com corticosteróides tópicos, recomenda-se continuar a aplicar o corticosteróide tópico com o NIZORAL champô e posteriormente retirar gradualmente o tratamento esteróide durante um período de 2-3 semanas.
A dermite seborreica e a caspa estão muitas vezes associadas com aumento de queda do cabelo e, isto foi também descrito, embora raramente, com o uso de
NIZORAL champô.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Apenas é conhecida a interacção devida à associação com corticosteróides tópicos (como referido no ponto anterior).

4.6. Gravidez e aleitamento

Após aplicação tópica, o NIZORAL champô não produz níveis plasmáticos detectáveis do princípio activo. No entanto, à semelhança do que se passa com qualquer medicamento, o NIZORAL champô poderá ser usado em mulheres durante a gravidez e amamentação, apenas se o seu uso for considerado essencial.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.

4.8. Efeitos indesejáveis
À semelhança do que se passa com outros champôs, durante o período de uso de NIZORAL champô, pode surgir uma sensação local de queimadura, prurido ou dermatite de contacto (provocada por irritação ou alergia). Pode também o cabelo ficar oleoso ou seco, mas é raro.
Em casos raros principalmente em doentes com o cabelo agredido por produtos químicos ou cabelo cinzento, observou-se uma descoloração do cabelo.

4.9. Sobredosagem

Não é de esperar, pois NIZORAL champô, destina-se exclusivamente a uso externo. Na eventualidade de ingestão acidental devem-se empregar apenas medidas de suporte.
A fim de evitar aspiração, não se deve proceder à emese nem lavagem gástrica.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NIZORAL
5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico : 13.1.3 Antifúngicos Código ATC: D01AC08 Cetoconazol

O cetoconazol, um derivado sintético do imidazol-dioxolano, tem uma potente actividade antifúngica contra dermatófitos tais como Trichophyton sp., Epidermophyton sp., Microsporum sp., e leveduras tais como Candida sp e Malassezia furfur (Pityrosporum ovale).
O NIZORAL champô alivia rapidamente a descamação e prurido que estão geralmente associados com a pitiríase versicolor, dermite seborreica e pitiríase capitis (caspa).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A absorção percutânea do champô de cetoconazol é desprezível uma vez que mesmo após administração crónica não se conseguem detectar níveis plasmáticos de cetoconazol, não sendo portanto de esperar o aparecimento de efeitos sistémicos.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade oral aguda, toxicidade dérmica de dose repetida, irritação dérmica de dose repetida e primária, irritação ocular primária e farmacocinéticos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NIZORAL

6.1. Lista dos excipientes

Sulfato sódico de lauriléter, sulfosuccinato de éter de monolauril dissódico, dietanolamina de ácidos gordos de coco, colagéneo, macrogol 120, dioleato metil de glucose, cloreto de sódio, ácido clorídrico, imidureia, perfume, hidróxido de sódio, eritrosina (E127) e água purificada.

6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
Manter o recipiente bem fechado.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de polipropileno com 100 ml de champô.
Embalagens de 6 saquetas de polietileno teraftalato-Alu de 6 ml de champô.

6.6. Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Janssen Farmacêutica Portugal, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A – Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 100 ml – registo n.° 9711507
Embalagem de 6 saquetas de 6 ml – registo n.° 9711515

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da AIM: 17 de Maio de 1989
Data de Renovação da AIM: 17 de Maio de 2004

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
13-02-2006

Etiquetas Cetoconazol, Efeitos Indesejáveis, INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NIZORAL, os olhos, Precauções especiais de utilização, PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NIZORAL

Messalazina

CARACTERÍSTICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ASACOL COMPRIMIDOS

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Asacol 800 mg comprimido gastrorresistente.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ASACOL COMPRIMIDOS

Cada comprimido contém 800 mg de ácido 5-amino-salicílico (messalazina). Cada comprimido também contém 152,8 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ASACOL COMPRIMIDOS
Comprimido gastrorresistente.

Comprimidos com revestimento, de forma oblonga, de cor vermelha acastanhada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS

4.1 Indicações terapêuticas

Asacol está indicado no tratamento da colite ulcerosa: fase activa manutenção da sua remissão

4.2 Posologia e modo de administração
Via oral.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água, uma hora antes das refeições. Os comprimidos não devem ser mastigados, esmagados ou quebrados antes de serem engolidos. Caso o doente se esqueça de tomar uma ou mais doses, a dose seguinte deverá ser administrada à hora habitual.

Adultos: na fase activa, 2,4 a 4,8 g/dia (3 a 6 comprimidos) em três tomas diárias, durante 8 a 12 semanas.

No tratamento de manutenção, 1,2 a 2,4 g/dia (1 a 3 comprimidos) em três tomas diárias. Deverá proceder-se a ajuste posológico, de acordo com a resposta ao tratamento.

Idosos: pode ser usada a dose habitual recomendada para os doentes adultos se não existir insuficiência renal (ver secções 4.3 e 4.4). Não foram realizados estudos na população idosa.

Crianças: não existe recomendação posológica para crianças (ver também a secção 4.3).

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à messalazina, aos salicilatos ou a qualquer um dos excipientes de Asacol (ver secção 6.1).

Asacol está contra-indicado em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 30 ml/min), doença hepática grave e em crianças com idade inferior a 2 anos.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Insuficiência renal:

A administração de Asacol não está recomendada em doentes com insuficiência renal e deverá ter-se precaução aquando da administração deste medicamento a doentes com valores de ureia elevados ou proteinúria. Deverá considerar-se a possibilidade de ocorrer nefrotoxicidade induzida pela messalazina em doentes que desenvolvam insuficiência renal durante o tratamento. Recomenda-se a avaliação da função renal em todos os doentes, antes do início do tratamento com Asacol e durante o decorrer do mesmo. Geralmente recomenda-se que esta monitorização seja efectuada durante um período de 14 dias após o início do tratamento, com posteriores reavaliações (2 a 3 vezes) a intervalos de 4 semanas. Se os resultados estiverem dentro dos valores normais, recomenda-se que os testes sejam efectuados semestralmente e anualmente após o quinto ano de tratamento. Caso surjam sinais adicionais de doença serão necessários mais testes. O tratamento com Asacol deve ser interrompido imediatamente se houver evidência de insuficiência renal e os doentes deverão consultar o médico imediatamente.

Insuficiência hepática:

Têm havido relatos de aumento dos níveis das enzimas hepáticas em doentes a tomarem preparações com messalazina. Aconselha-se precaução caso o Asacol seja administrado a doentes com insuficiência hepática.

Discrasia:

Muito raramente foram relatadas reacções de discrasia graves. Os exames complementares de diagnóstico hematológico, incluindo contagem completa das células sanguíneas, devem ser efectuados antes do início e durante a terapêutica. Geralmente recomenda-se que esta monitorização seja efectuada durante um período de 14 dias após o início do tratamento com posteriores reavaliações (2 a 3 vezes) a intervalos de 4 semanas. Se os resultados estiverem dentro dos valores normais, recomenda-se que os testes sejam efectuados trimestralmente. Caso surjam sinais adicionais de doença serão necessários mais testes. Este procedimento deverá ser seguido, principalmente, se um doente desenvolver sinais e sintomas sugestivos de discrasia sanguínea durante o tratamento, tais como hemorragias sem causa aparente, hematoma, púrpura, anemia, febre persistente e dor de garganta. O tratamento com Asacol deve ser imediatamente interrompido se houver suspeita ou evidência de discrasia sanguínea e os doentes deverão procurar ajuda médica imediatamente.

Insuficiência da função pulmonar:

Em caso de insuficiência da função pulmonar, especialmente em caso de asma, os doentes têm ser cuidadosamente monitorizados.

Reacções de hipersensibilidade cardíaca:

Raramente têm sido relatadas reacções de hipersensibilidade cardíaca induzidas pela messalazina (miocardite e pericardite). Em caso de história de hipersensibilidade cardíaca induzida pela messalazina, o Asacol não deverá ser reintroduzido. Deverá ter-se precaução em doentes com história de miocardite e pericardite de natureza alérgica, independentemente da origem da alergia.

Sensibilidade à sulfassalazina:

Em doentes com história de hipersensibilidade à sulfassalazina, a terapêutica apenas deverá ser iniciada sob cuidadosa supervisão médica. O tratamento deverá ser interrompido de imediato se cocorrerem sintomas agudos de intolerância como por exemplo, cãibras, dor abdominal, febre, cefaleias graves ou rash.

Comprimidos nas fezes:

Ocorreu um número limitado de relatos sobre o aparecimento de comprimidos intactos nas fezes. O que aparentemente são comprimidos intactos pode, em alguns casos, representar em grande medida aos invólucros vazios correspondentes ao revestimento dos comprimidos. Os comprimidos gastrorresistentes de Asacol a 800 mg libertam o seu conteúdo no intestino delgado mesmo que o seu revestimento não se dissolva completamente. Assim que é atingido um pH de 7,0, as fissuras do revestimento são suficientes para haver libertação da messalazina a partir dos comprimidos. Este processo é irreversível e a messalazina será, desta forma, libertada de forma contínua, independentemente do pH do intestino. Se se observar continuamente a presença dos comprimidos/invólucro dos comprimidos nas fezes, o doente deverá consultar o seu médico.

Doentes geriátricos:

A utilização de Asacol em doentes pediátricos deverá ser efectuada com precaução e apenas em doentes que tenham a função renal normal.

Doentes pediátricos:

A segurança e a eficácia dos comprimidos de Asacol em doentes pediátricos não foram estabelecidas.

Os comprimidos de Asacol 800 mg contêm lactose (152,8 mg). Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A sulfassalazina diminui a absorção de digoxina. Não existem dados sobre a interacção da digoxina com a messalazina.

Têm sido relatados casos isolados de alterações dos valores de INR (taxa internacional normalizada) quando a messalazina é administrada concomitantemente com varfarina.

A messalazina pode aumentar os efeitos imunossupressores da azatioprina e da 6-mercaptopurina. Aquando do início desta terapêutica combinada deverá ser efectuada uma monitorização repetida das contagens das células sanguíneas, em particular dos leucócitos e linfócitos (ver secção 4.4).

A utilização concomitante de conhecidos agentes nefrotóxicos, tais como os AINEs e a 6-mercaptopurina, pode aumentar o risco de reacções renais. Contudo, não foram relatados efeitos adversos que provem tais interacções (ver secção 4.4).

Não foram realizados estudos de interacção em adultos nem em doentes pediátricos.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez:

Até à data, a informação de segurança sobre a utilização de messalazina durante a gravidez baseia-se num número limitado de estudos clínicos que demonstram não haver evidência de efeitos adversos da messalazina na gravidez ou na saúde do feto/recém-nascido. Os estudos em modelos animais não evidenciam efeitos prejudiciais directos ou indirectos na gravidez, desenvolvimento fetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3). A messalazina deve ser administrada com precaução durante a gravidez.

Aleitamento:

No leite materno foram detectadas pequenas quantidades de messalazina e do seu metabolito N-acetil. Embora o seu significado clínico não tenha sido ainda determinado, a sua utilização deverá ser feita com precaução em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Asacol sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

A base de dados de ensaios clínicos realizados com Asacol inclui 651 doentes tratados com os comprimidos gastrorresistentes de Asacol a 400 mg. As doses de messalazina encontravam-se no intervalo de 0,9 a 4,8 g/dia e a duração média do tratamento variou entre 4 semanas e 4 anos.

Os efeitos indesejáveis registados em nove ensaios clínicos em dupla ocultação e em seis ensaios clínicos abertos, para os quais se suspeita de uma associação entre o efeito e a utilização de messalazina e/ou esta hipótese não pode ser excluída, são apresentados na tabela abaixo, por classes de sistemas de órgãos. As reacções adversas apenas relatadas a partir da experiência pós-comercialização ou da literatura são apresentadas em itálico e são consideradas raras (<0,1%).

O único efeito indesejável muito frequentes são as cefaleias, situação que ocorre em aproximadamente 17,8% dos doentes. Foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis frequentes: náuseas (8,4%), dispepsia (7,5%), dor abdominal (4,3%), tonturas (4,0%), rash (2,8%), vómitos (2,5%), artralgia (2,3%), diarreia (1,8%) e febre ao fármaco (1,7%).

Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: anemia

Raros: agranulocitose, pancitopenia, anemia aplástica, depressão da medula óssea, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, alterações sanguíneas

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: cefaleias Frequentes: tonturas, parestesia

Pouco frequentes: acufenos

Cardiopatias

Raros: miocardite, pericardite

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino

Raros: dispneia, pneumonia, pneumonia intersticial, pneumonia eosinofílica, dor no peito, perturbações pulmonares, tosse

Doenças gastrointestinais

Frequentes: dor abdominal, vómitos, náuseas, diarreia, dispepsia Pouco frequentes: flatulência

Raros: pancreatite, exacerbação dos sintomas de colite

Afecções hepatobiliares Raros: hepatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: rash

Pouco frequentes: urticária, prurido. Raros: alopécia

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: artralgia Pouco frequentes: mialgia

Raros: síndrome do lúpus com pericardite e pleuropericardite como sintomas proeminentes, assim como rash e artralgia.

Doenças renais e urinárias

Raros: síndrome nefrótico, nefrite intersticial, insuficiência renal, que pode ser reversível após descontinuação da terapêutica

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: febre ao fármaco

Pouco frequentes: ineficácia do fármaco

Exames complementares de diagnóstico

Raros: aumento da bilirrubina sanguínea, teste da função hepática com valores alterados

Muito frequentes: em 10% doentes, frequentes: em 1% e < 10% doentes, pouco frequentes: em 0,1% e < 1% doentes, raros: em 0,01% e < 0,1% doentes.

Um número desconhecido de efeitos indesejáveis acima referidos estão mais provavelmente associados a uma doença inflamatória intestinal subjacente do que à medicação com Asacol/messalazina. Este facto verifica-se especialmente para os efeitos indesejáveis gastrointestinais e artralgia.

Deverá suspeitar-se de nefrotoxicidade induzida pela messalazina, que pode ser reversível com a descontinuação do tratamento, em doentes que desenvolvam disfunção renal durante o tratamento (ver secção 4.4).

Para evitar a discrasia sanguínea consequente ao desenvolvimento de depressão da medula óssea, os doentes deverão ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.4).

A administração concomitante de fármacos imunossupressores, tais como azatioprina e 6-MP podem precipitar o desenvolvimento de leucopenia (ver secção 4.5).

A utilização concomitante de AINEs e azatioprina pode aumentar o risco de reacções renais (ver secção 4.5).

4.9 Sobredosagem

Em princípio, os sinais e sintomas esperados serão idênticos aos observados nos casos de intoxicação por salicilatos: acidose-alcalose mista, hiperventilação, edema pulmonar e desidratação, como consequência da transpiração e vómitos, e hipoglicémia.

Tratamento:

Acidose-alcalose mista: restabelecimento do equilíbrio ácido-base em linha com a situação específica e substituição dos electrólitos.

Desidratação devida à transpiração e aos vómitos: administração de fluidos.

Hipoglicémia: administração de glicose.

Dado que não existe antídoto específico, em caso de sobredosagem, deverão efectuar-se medidas de suporte (lavagem gástrica) e a administração de soros (transfusão intravenosa de electrólitos) para promover a diurese.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmaco-terapêutico: 6.8. Aparelho digestivo. Anti-inflamatórios intestinais

Código ATC: A07EC02

Asacol 800 mg comprimidos gastrorresistentes contêm messalazina ou ácido 5-amino-salicílico (5-ASA), que tem um efeito anti-inflamatório através de um mecanismode acção que ainda não está bem esclarecido. A messalazina inibe a migração dos leucócitos polimorfonucleares e inibe a lipooxigenase das células, nas concentrações atingidas ao nível do intestino delgado durante o tratamento. A produção de leucotrienos pró-inflamatórios (LTB4 e 5-HETE) nos macrófagos da parede intestinal é assim inibida. Em condições de ensaio, a messalazina também inibiu a cicloxigenase e, por conseguinte, a libertação do tromboxano B2 e da prostaglandina E2, embora o significado clínico deste achado permaneça pouco claro. A messalazina inibe a formação do factor activador das plaquetas (PAF). A messalazina é também um antioxidante, tendo demonstrado diminuir a formação de produtos reactivos ao oxigénio e capturar os radicais livres. Adicionalmente, a messalazina inibe a secreção de água e de cloreto e aumenta a reabsorção do sódio ao nível do intestino em modelos animais com colite.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O revestimento dos comprimidos de Asacol é constituído por uma resína acrílica básica, que permite a libertação do 5-ASA apenas quando o pH do tubo intestinal se torna superior a 7, tal como acontece no íleo terminal, cego e cólon ascendente. Uma vez libertado no cólon, o 5-ASA apresenta uma absorção mínima e os níveis plasmáticos são idênticos por via oral e por via rectal.

A dose absorvida (cerca de 26%) é rapidamente acetilada no fígado em ácido 5-amino-salicílico. Consequentemente, 74% da dose administrada permanece no íleo terminal, no cólon e o recto, ficando disponível para exercer um efeito anti-inflamatório tópico. A messalazina é metabolizada, quer pelo fígado quer pela mucosa intestinal, no seu metabolito inactivo ácido N-acetil-5-aminosalicílico. A semi-vida de eliminação da messalazina varia entre 9 horas (dose incial) e11 horas (estado estacionário). A eliminação ocorre principalmente através das fezes e por via urinária, sob a forma de messalazina e do seu metabolito N-acetil.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Devido ao facto da messalazina ser o ingrediente activo da sulfassalazina e a farmacologia da sulfassalazina ser bem conhecida, não foram realizados estudos farmacológicos extensos em modelos animais. A toxicidade da messalazina após administração por via oral tem sido investigada em vários estudos de dose única e de administração repetida, não se tendo observado toxicidade significativa. A administração de uma dose repetida de 1 g/kg a ratos causou danos nos rins e no tracto gastrointestinal. A messalazina não demonstrou mutagenicidade no teste de Ames e não apresentou propriedades carcinogénicas nos estudos realizados em ratinhos e em ratos. Não se observaram efeitos teratogénicos em ratos (dose de 360 mg/kg) nem em coelhos (dose de 480 mg/kg). Adicionalmente, a messalazina não afectou a capacidade reprodutiva dos ratos macho nem dos ratos fêmea.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ASACOL COMPRIMIDOS

6.1 Lista dos excipientes

Lactose mono-hidratada, carboximetilamido sódico (tipo A), estearato de magnésio, talco, povidona, copolímero do ácido metacrílico-metilmetacrilato (1:2), ftalato de dibutilo, óxido de ferro amarelo E172, óxido de ferro vermelho E172 e macrogol 6000.

6.2 Incompatibilidades Não aplicável.

6.3 Prazo de validade 3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos de Asacol são acondicionados em blisters de PVC com folha de alumínio.

Cada blister contém 10 comprimidos. Embalagens com 60 comprimidos.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Vitória, S.A.

Rua Elias Garcia, n° 28 Venda Nova

2700-327 Amadora

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N. de registo n° nnnnnn: 60 comprimidos gastrorresistentes, 800 mg, blister de PVC/Alu.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

26-02-2009.

Etiquetas asacol, Efeitos Indesejáveis, hipersensibilidade, insuficiência renal, Messalazina, Sulfassalazina

Ticlopidina

CARACTERÍSTICAS DO Ticlopidina Winthrop bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Ticlopidina Winthrop

1.Denominação do medicamento

TICLOPIDINA WINTHROP, 250 mg Comprimidos revestidos

2.Composição Qualitativa e Quantitativa Do TICLOPIDINA WINTHROP

Cloridrato de Ticlopidina (D.C.I.) 250 mg

Excipientes, ver secção 6.1

3. Forma Farmacêutica Do TICLOPIDINA WINTHROP
Comprimidos revestidos.

4. Informações Clínicas Do TICLOPIDINA WINTHROP

4.1. Indicações terapêuticas Do TICLOPIDINA WINTHROP

– Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em doentes que sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.

– Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.

– Prevenção e correcção das alterações da função plaquetária, induzidas pelos circuitos extracorporais:

cirurgia com circulação extracorporal.
hemodiálise crónica.

– Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a relação benefício / risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é aconselhável.

4.2. Posologia e modo de administração

Via oral.

– É recomendado tomar os comprimidos durante as refeições. Adultos:

A posologia habitual é de dois comprimidos por dia, a tomar durante as refeições. No caso de prevenção de oclusões subagudas após implante de STENT coronário, o tratamento pode ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com o ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças:

Não se encontra indicado. Utilização no idoso:

Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

4.3. Contra-indicações

* Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes,

* Diátese hemorrágica,

* Lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastroduodenal activa, ou acidente vascular cerebral hemorrágico em fase aguda,

* Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia,

* Antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina,

* Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose,

* Existência de alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

4.4.1. Advertências

Durante o tratamento com Ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves, incluindo neutropénia/agranulocitose e púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).

Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a partir deste período.

Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com Ticlopidina deve ser imediatamente interrompida assim que seja observada qualquer evidência de discrasia sanguínea.

Foram também referidos casos de insuficiência hepática e hepatite.

Reacções adversas hematológicas: Neutropénia:

A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das células precursoras mielóides. Após a suspensão de Ticlopidina a contagem de neutrófilos aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm³dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:

Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia. Púrpura trombocitopénica trombótica:

É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos: glóbulos vermelhos fragmentados), alterações neurológicas, incluindo déficit focal, convulsões ou coma, insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre.

Os sinais e sintomas podem ocorrer em qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais.

O tratamento atempado e adequado leva quase sempre à recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:

A terapêutica com Ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em duas semanas durante os três primeiros meses. Devido à semivida plasmática da Ticlopidina é necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.

Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da contagem de plaquetas), é necessário uma monitorização mais apertada e continuada até restabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica:

A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT. Outros sinais sugestivos de PTT são: astenia, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões. Os sinais sugestivos de hepatite são: icterícia, urina escura, fezes claras.

Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento ou hepatite. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial:

A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:

Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);
Hemoglobina;
Creatinina sérica.

Ocasionalmente pode ocorrer trombocitopénia associada à Ticlopidina, sendo necessário distingui-la da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem das plaquetas deve ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço sanguíneo é presuntiva de PTT.

O tratamento com Ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm³.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já sido observados desfechos fatais. (ver Efeitos Indesejáveis).

Estes efeitos graves podem estar associados a:

– Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção inadequadas;

– Administração concomitante de anticoagulantes ou outros antiagregantes plaquetários, tais como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de 1 mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA TICLOPIDINA, SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

4.4.2. Precauções de utilização

A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes hemorrágicos.

O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, os anticoagulantes orais e outros antiagregantes plaquetários (ver 4.4 Contra-Indicações e 4.5 Advertências e Interacções Medicamentosas), contudo, em casos excepcionais de₌administração concomitante, deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções Medicamentosas).

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível, suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia.

Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meios, isolados ou conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/kg de metilprednisolona I.V., renováveis; desmopressina 0,2 a 0,4 |jg/kg, e transfusão de plaquetas.

Sendo a ticlopidina extensivamente metabolizada pelo fígado, o fármaco deve ser empregue com precaução nos doentes com insuficiência hepática, devendo o tratamento ser suspenso nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) e deverá ser iniciada, de imediato, investigação para esclarecimento da situação (incluindo testes da função hepática). A reexposição à ticlopidina deverá ser evitada.

4.5. Interacções medicamentosas e outras

Associações com aumento do risco hemorrágico:

AINEs:

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária conjugada ao efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS:

Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

SALICILATOS (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico): Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária conjugada ao efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.. Na situação de existência de um implante STENT, ver 4.2 Posologia e Advertências e 4.4 Precauções Especiais de Utilização.

ANTICOAGULANTES ORAIS:

Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).

Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (INR).

HEPARINAS:

Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).

Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Associações Necessitando de Precaução de Utilização:

TEOFILINA:

Aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem (diminuição da depuração plasmática da teofilina).

Vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina: Se necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

DIGOXINA:

A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida (cerca de 15%) das taxas plasmáticas de digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

FENOBARBITAL:

Em voluntários saudáveis, os efeitos antiagregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados pela administração crónica de fenobarbital.

FENITOÍNA:

Foram notificados diversos casos de intoxicação por Fenitoína em doentes com terapêutica concomitante com Ticlopidina.

Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. No entanto as interacções das ligações da ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo.

Foram raramente reportados casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. A administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina, deve ser encarada com

precaução, sendo aconselhável, reavaliar as concentrações plasmáticas da fenitoína..

OUTRAS ASSOCIAÇÕES TERAPÊUTICAS:

No decurso de estudos clínicos a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta–bloqueantes, inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis, clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do Propranolol às proteínas plasmáticas.

Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina. Deverá portanto ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos de ciclosporina em caso de uma co-administração.

4.6. Gravidez e aleitamento

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração da ticlopidina na grávida, nem na mulher a amamentar.

Estudos efectuados no rato fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite. Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Não são conhecidos.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mis frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e fatal. Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta critérios de frequência e gravidade.

1) Efeitos gastrointestinais:

O tratamento com a ticlopidina pode causar perturbações gastrintestinais – náuseas,

anorexia, vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos

efeitos adversos notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e

transitórios, ocorrendo com maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso

mais frequente, verificado em 12,5% dos doentes dos ensaios clínicos.

Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica).

Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

2) Efeitos dermatológicos e reacções de sensibilidade:

Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema do tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais comum.

Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do tratamento e, em média, ao 11.° dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em alguns dias.

Foram raramente reportados casos de eritema multiforme, síndroma de Stevens

Johnson e síndrome de Lyell.

3) Hepáticos:

Foram notificados casos raros de hepatite (citolítica e colestática) durante os primeiros meses de tratamento. O desfecho é geralmente favorável após interrupção do tratamento. No entanto, foram referidos casos muito raros de desfecho fatal. Foram também notificados casos raros de colestase grave e necrose hepática.

4) Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa: reacções alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndroma lúpico, nefropatia de hipersensibilidade e pneumopatia alérgica. Foram referidos casos muito raros de febre isolada.

5) Alterações nos testes laboratoriais:

Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se, também aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da Alanina aminotransferase (em 3,1% dos doentes).

6) Efeitos hematológicos:

Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.

A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm³) é o efeito adverso hematológico mais grave associado à ticlopidina, tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/ mm³) ocorreram em 0,8% dos doentes. A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois ensaios clínicos, controlados, multicêntricos (CATS e TASS).

4.9. Sobredosagem

Com base em estudos efectuados no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar intolerância gastrintestinal grave.

Após uma sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo-se ainda proceder a uma lavagem gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte.

5. Propriedades Farmacológicas Do TICLOPIDINA WINTHROP

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Classificação Farmacoterapêutica : 4.3.1.4 Anticoagulantes e antitrombóticos. Antiagregantes plaquetários Código ATC: B01AC05

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária que provoca uma acção dose dependente sobre a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no entanto não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em circulação.

A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu mecanismo de acção.

O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mm de Hg, prolonga-se duas vezes mais comparativamente aos valores iniciais. O prolongamento do tempo de hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia bem como os outros testes da função plaquetária voltam a valores normais, no espaço de uma semana, para a maioria dos doentes.

O efeito antiagregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de ticlopidina a 250 mg, duas vezes ao dia. O efeito antiagregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8 dias após a toma de 250 mg, duas vezes ao dia.

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe entre 50 e 70% a agregação plaquetária induzida por ADP (2,5 umol/l). Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de vários ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo da ticlopidina e do ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke Study ou TASS), 3069 doentes que apresentavam antecedentes de acidente isquémico cerebral transitório ou um AVC menor foram incluídos e seguidos, pelo menos, durante 2 a 5 anos. Durante a duração do estudo a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou não) em 27% (p=0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano, quando o risco de AVC é o mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal) comparativamente ao ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Canadian American Ticlopidine Study ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral aterotrombótico foram tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco global de AVC em 34% (p=0,017) comparativamente ao placebo.

No decorrer do primeiro ano, o risco de ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo que comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Swedish Ticlopidine Multicentre Study ou STIMS) foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente.

A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6 anos.

A ticlopidina reduziu significativamente em 29% (p=0,015) a mortalidade global.

A incidência de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi diminuída

em 41% (p=0,007).

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral de uma dose única standard de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é praticamente completa. A administração de ticlopidina após as refeições aumenta a biodisponibilidade.

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são obtidas após 7 a 10 dias de terapêutica, com 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. A semivida de eliminação terminal média no estado de equilíbrio de ticlopidina é de cerca de 30 a 50 horas. Todavia, a inibição da agregação plaquetária não tem uma correspondência exacta com os níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina sofre uma extensa metabolização hepática. Após uma dose oral de ticlopidina marcada radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos conduzidos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico. Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou fetotóxico da ticlopidina aquando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada durante a gravidez.

6. Informações Farmacêuticas Do TICLOPIDINA WINTHROP

6.1. Lista de excipientes

Celulose microcristalina 90 j (Avicel pH 101)

Polividona K 30

Ácido cítrico anidro

Amido de milho

Estearato de magnésio

Ácido esteárico

Opadry branco (metilhidroxipropil celulose, dióxido de titânio, PEG 8000)

6.2. Incompatibilidades

Não são conhecidas.

6.3. Prazo de validade

3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não guardar acima de 25°C.

Os comprimidos de Ticlopidina Winthrop devem ser conservados na sua embalagem de origem ao abrigo da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/Alumínio.

Embalagens de 20 e 60 comprimidos revestidos.

6.6. Instruções de utilização e de manipulação

Não se aplica.

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Winthrop Farmacêutica Portugal, Lda. PRT Empreendimento Lagoas Park – Edifício 7, 2° e 3° andar

2740-244 Porto Salvo

8. Número de Autorização de Introdução no Mercado

9565309 – 20 comprimidos revestidos 250 mg 9565317 – 60 comprimidos revestidos 250 mg

9. Data da Primeira Autorização / Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Data da AIM: 11 Maio 1983. Data da Revisão da AIM: 19 Setembro 2000

10. Data da Revisão (Parcial) do Texto

Fevereiro 2006.

Etiquetas anticoagulantes, Efeitos Indesejáveis, hemorragia, implante, Precauções especiais de utilização, Ticlopidina

Levonorgestrel

CARACTERÍSTICAS DO NORLEVO bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO NORLEVO bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NORLEVO

1 – DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Norlevo 0,750 mg comprimido

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NORLEVO

Cada comprimido contém 0,750 mg de Levonorgestrel. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO NORLEVO

Comprimido
Comprimido branco redondo sem gravação

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NORLEVO

4.1 – Indicações terapêuticas
Contracepção de emergência até 72 horas após uma relação sexual não protegida ou em caso de falha de um método contraceptivo.

4.2 – Posologia e modo de administração
Administrar por via oral.
O tratamento consiste na administração de dois comprimidos numa toma única. A
eficácia deste método de contracepção de emergência é tanto maior quanto mais rápida for a toma após uma relação sexual mal protegida ou não protegida. Sendo assim, os dois comprimidos devem ser tomados o mais cedo possível, de preferência nas 12 horas após a relação sexual mal protegida ou desprotegida até um máximo de 72 horas (3 dias).
NORLEVO pode ser administrado em qualquer momento durante o ciclo menstrual. Se ocorrer vómito dentro das três horas após a toma dos comprimidos, devem tomar-se imediatamente outros dois comprimidos.
Após a utilização de um contraceptivo de emergência, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo local (preservativo, espermicida, cone cervical) até ao aparecimento da menstruação seguinte.
A utilização de NORLEVO não impede a continuação da toma do seu contraceptivo hormonal regular.

4.3 – Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa levonorgestrel ou a qualquer dos excipientes.

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização
A contracepção de emergência é um método ocasional. Não deve em nenhuma ocasião substituir um método contraceptivo regular.
A contracepção de emergência não previne a ocorrência de uma gravidez em todas as situações, sobretudo se não houver certeza da data da relação sexual desprotegida. Em caso de dúvida, (atraso na menstruação em mais do que cinco dias ou ocorrência de hemorragia anormal no primeiro dia de aparecimento do período ou sintomas de gravidez) é indispensável fazer um teste da gravidez para confirmar a ausência de gravidez.
Se a mulher teve relações desprotegidas há mais de 72 horas no mesmo ciclo menstrual, é possível que já tenha ocorrido concepção. Em tal caso, o tratamento com Norlevo após a segunda relação sexual poderá ser ineficaz para prevenir uma gravidez.
Se a gravidez ocorrer após o tratamento com NORLEVO, deve-se considerar a possibilidade de uma gravidez ectópica. O risco absoluto de uma gravidez ectópica é provavelmente baixo, uma vez que o NORLEVO previne a ovulação e fertilização. A gravidez ectópica pode evoluir, independentemente da ocorrência de hemorragia uterina.
Por estes motivos, NorLevo não é recomendado em mulheres com risco de ocorrência de gravidez ectópica (história prévia de salpingite ou de gravidez ectópica).
NorLevo não é recomendado em mulheres com disfunção hepática grave. Síndromas de má absorção grave, tais como a doença de Crohn, podem diminuir a eficácia do NorLevo.
Após a toma de NorLevo, os fluxos menstruais são, habitualmente, de abundância normal e ocorrem na data prevista podendo, no entanto, aparecer alguns dias antes ou depois do esperado.
Recomenda-se uma consulta médica, a fim de se iniciar ou adaptar um método contraceptivo regular. No caso de tomar um contraceptivo regular e tiver recorrido ao NorLevo, se o fluxo menstrual não ocorrer durante a pausa de sete dias do contraceptivo regular, deverá fazer um teste da gravidez para confirmar a ausência de gravidez.
Não é aconselhável a administração repetida do NorLevo durante o mesmo ciclo menstrual pelo facto de contribuir para uma sobrecarga hormonal indesejável com possíveis perturbações graves no ciclo menstrual. Aconselha-se as mulheres que tomam repetidamente contraceptivos de emergência a escolherem um método contraceptivo regular de longa duração.
Este método não está indicado se já tiverem ocorrido relações sexuais desprotegidas neste mesmo ciclo menstrual.
A utilização de contraceptivos de emergência não substitui as precauções necessárias contra as doenças de transmissão sexual.
Este medicamento contém lactose. Não devem tomar este medicamento, doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção glucose-galactose

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Associações a ter em consideração:
O metabolismo do levonorgestrel é aumentado na utilização concomitante com medicamentos indutores enzimáticos hepáticos: anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, primidona, carbamazepina); rifabutina; rifampicina; griseofulvina, ritonavir, Hypericum perforatum (Hipericão). A eficácia de NorLevo pode ser diminuída em caso de administração concomitante com um destes medicamentos.

4.6 – Gravidez e aleitamento
Gravidez
Este medicamento não é indicado em caso de gravidez pré-existente (ver secção 5.3.), não podendo interrompê-la.
No caso deste método contraceptivo falhar e consequentemente se confirmar a ocorrência de gravidez, os resultados de diversos estudos epidemiológicos com progestinas indicam não haver ocorrência de malformações no feto. Desconhecem-se as consequências para a criança se forem administradas doses superiores a 1,5 mg de levonorgestrel.

Aleitamento
Levonorgestrel é excretado no leite materno. Por isso, recomenda-se que a mulher amamente imediatamente antes da toma dos comprimidos de NorLevo e evite amamentar durante pelo menos 6 horas.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não existem estudos publicados sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 – Efeitos indesejáveis
A tabela seguinte dá-nos a frequência de efeitos indesejáveis reportados no decorrer de dois Ensaios Clínicos.
Estes efeitos desaparecem normalmente no período de 48 horas após a toma do NorLevo . Tensão mamária, “spotting” e hemorragia irregular estão descritos numa percentagem não superior a 30% das mulheres e podem durar até ao período menstrual seguinte, o qual pode sofrer atraso.

Após a toma do Norlevo, foram reportados casos de reacções de hipersensibilidade cutânea.

4.9 – Sobredosagem

Não foram descritos efeitos adversos graves após a ingestão aguda de doses elevadas de contraceptivos orais. A sobredosagem pode causar náuseas e hemorragia de privação. Não existem antídotos específicos e o tratamento deve ser sintomático.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NORLEVO

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.3. Progestagénios Código ATC: G03AC03

5.1 – Propriedades farmacodinâmicas

O mecanismo de acção do Norlevo não está totalmente esclarecido. Nas doses utilizadas, o levonorgestrel poderá bloquear a ovulação prevenindo assim a fertilização caso a relação sexual tenha ocorrido na fase pré-ovulatória, quando a probabilidade da fertilização é maior. Poderá também evitar a implantação do ovo. No entanto, NorLevo não é eficaz, caso o processo de implantação do ovo já se tenha iniciado. Nos ensaios clínicos NorLevo demonstrou prevenir 85% das gravidezes esperadas. A eficácia parece diminuir com o tempo decorrido após a relação sexual mal protegida ou desprotegida (95% nas 24h; 85% 24-48h; 58% tomado entre as 48 e 72 horas). A eficácia após 72h não é conhecida.

No regime posológico recomendado, não se espera que o levonorgestrel induza alterações significativas nos factores de coagulação, nem no metabolismo dos lípidos e dos glúcidos.

5.2 – Propriedades farmacocinéticas

A biodisponibilidade oral do levonorgestrel é de aproximadamente100 %. No plasma, o levonorgestrel liga-se fortemente às globulinas de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Levonorgestrel é excretado por via renal (60-80%) e hepática (4050%).

O tempo de semi-vida (t_1/2) plasmática do NorLevo após administração oral de 1,5 mg é de aproximadamente 43 horas. A concentração plasmática máxima de levonorgestrel (aproximadamente 40 nmol/L) é atingida ao fim de 3 horas. Levonorgestrel é hidroxilado no fígado e os metabolitos são excretados sob a forma de glucuronidos conjugados.

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Os dados de segurança pré-clínica demonstraram não haver perigos especiais para os humanos, para além dos referidos nos restantes itens deste RCM. Experiências em animais, com Levonorgestrel em doses elevadas, revelaram virilização de fetos femininos.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NORLEVO
6.1 – Lista dos excipientes
– Lactose monohidratada
– Amido de milho
– Povidona,
– Sílica coloidal anidra,
– Estearato de magnésio.

6.2 – Incompatibilidades
Não aplicável

6.3 – Prazo de validade
3 anos

6.4 – Precauções especiais de conservação
Conservar o blister na embalagem, de modo a proteger da luz.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagem contendo 2 comprimidos acondicionados em blister de PVC / PE/ PVDC/ Alumínio.

6.6 – Instruções de utilização, manipulação e eliminação
Não existem requisitos especiais.

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
FARGIN Produtos Farmacêuticos, L.da Rua Tierno Galvan, Torre 3 – 13° 1070-274 LISBOA

8 – NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 2 comprimido: 3337789

9 – DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira Autorização de Introdução no mercado: 06-10-2000.
Data da Renovação da Autorização de Introdução no mercado: 19-04-2005.

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Janeiro de 2006.

Etiquetas contraceptivo, Efeitos Indesejáveis, gravidez, hemorragia, Levonorgestrel, norlevo

Paroxetina

CARACTERÍSTICAS DO SEROXAT bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO SEROXAT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
SEROXAT

1. NOME DO MEDICAMENTO

SEROXAT 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO SEROXAT

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de paroxetina, sob a forma de cloridrato hemi-hidratado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO SEROXAT
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película, branco, ovalado, biconvexo, com marcação “SEROXAT 20” numa das faces e ranhura de divisão na outra face.

O comprimido de 20 mg tem uma ranhura, podendo ser dividido em metades iguais quando necessário.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO SEROXAT
4.1. Indicações terapêuticas
Tratamento de:
– Episódio Depressivo Major;
– Perturbação Obsessivo-Compulsiva;
– Perturbação de Pânico com e sem agorafobia;
– Perturbações de Ansiedade Social/Fobia Social;
– Perturbação de Ansiedade Generalizada;
– Perturbação Pós Stress Traumático.

4.2. Posologia e modo de administração

Recomenda-se que a paroxetina seja administrada uma vez ao dia, de manhã, com os alimentos.

O comprimido deverá ser deglutido de preferência, em vez de mastigado.
Episódio Depressivo Major

A dose diária recomendada é de 20 mg. Geralmente, a melhoria nos doentes inicia-se após uma semana mas poderá apenas tornar-se evidente a partir da segunda semana de tratamento.
Tal como com todos os fármacos antidepressivos, a dose deverá ser revista e ajustada, caso seja necessário, 3 a 4 semanas após início da terapêutica, e posteriormente, consoante seja considerado clinicamente conveniente. Em alguns doentes com resposta insuficiente a uma dose de 20 mg, a dose poderá ser aumentada gradualmente em 10 mg/dia até ao máximo de 50 mg/dia, de acordo com a resposta obtida.

Os doentes com depressão deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente, de pelo menos 6 meses, para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia.

Perturbação Obsessivo-Compulsiva

A dose diária recomendada é de 40 mg. Os doentes deverão iniciar a terapêutica com uma dose de 20 mg/dia, que poderá ser aumentada gradualmente em 10 mg até à dose recomendada. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose até ao máximo de 60 mg/dia.
Os doentes com perturbação obsessivo-compulsiva deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia. Este período poderá ser de vários meses ou ainda mais prolongado (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação de Pânico

A dose diária recomendada é de 40 mg. Os doentes deverão iniciar a terapêutica com uma dose de 10 mg/dia, aumentando-a gradualmente em 10 mg, de acordo com a resposta do doente até à dose recomendada. Recomenda-se uma dose inicial baixa, para minimizar a possibilidade de agravamento da sintomatologia de pânico, o que acontece normalmente na fase inicial do tratamento desta perturbação. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose até ao máximo de 60 mg/dia.
Os doentes com perturbação de pânico deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia. Este período poderá ser de vários meses ou ainda mais prolongado (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação de Ansiedade Social/Fobia Social

A dose diária recomendada é de 20 mg. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação de Ansiedade Generalizada

Perturbação Pós Stress Traumático

Informações Gerais

SINTOMAS OBSERVADOS NA DESCONTINUAÇÃO DA PAROXETINA Deverá evitar-se a descontinuação abrupta da terapêutica (ver secção
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis). O esquema terapêutico utilizado em ensaios clínicos, envolveu uma redução da dose diária em 10 mg em intervalos semanais. Se ocorrerem sintomas intoleráveis após a redução da dose ou a interrupção do tratamento, deverá retomar-se o tratamento com as doses anteriormente prescritas. Consequentemente, o médico poderá continuar a diminuir a dose mas em intervalos mais prolongados.

Populações Especiais

Idosos
Verifica-se um aumento da concentração plasmática de paroxetina nos idosos, mas o intervalo de concentrações sobrepõe-se ao observado nos indivíduos mais jovens. A dose inicial deverá ser igual à dose inicial para os adultos. O aumento da dose poderá ser útil em alguns doentes, mas a dose máxima não deverá exceder os 40 mg/dia.

Crianças e adolescentes (7-17 anos)
Os ensaios clínicos controlados revelaram que a paroxetina está associada a um risco aumentado de comportamento suicida e hostilidade, pelo que a paroxetina não deverá ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes. A eficácia não foi adequadamente demonstrada nestes ensaios (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis).
Crianças com idade inferior a 7 anos
A utilização de paroxetina não foi estudada em crianças com idade inferior a 7 anos. A segurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo etário, pelo que a paroxetina não deverá ser utilizada.

Insuficiência renal/hepática
Verifica-se um aumento da concentração plasmática de paroxetina em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou com insuficiência hepática. Deste modo, deve manter-se a dose no limite inferior do intervalo de doses recomendado.

4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade à paroxetina ou a qualquer dos excipientes.

A paroxetina está contra-indicada em associação com inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Em situações excepcionais, a linezolida (um antibiótico que é um IMAO não-selectivo reversível) pode ser administrada em associação à paroxetina se forem garantidas as condições para uma observação atenta dos sintomas da síndrome serotoninérgica e monitorização da pressão arterial (ver secção 4.5). O tratamento com paroxetina poderá ser iniciado:
– 2 semanas após suspensão do tratamento com IMAO irreversível, ou
– pelo menos 24 horas após suspensão do tratamento com IMAO reversível (p. ex.: moclobemida e linezolida).
Pelo menos uma semana deverá decorrer entre a descontinuação da paroxetina e o início da terapêutica com qualquer IMAO.

A paroxetina não deve ser utilizada em associação à tioridazina visto que, tal como com outros fármacos que inibem a enzima hepática CYP450 2D6, a paroxetina pode aumentar os níveis plasmáticos da tioridazina (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção). A administração de tioridazina por si só pode provocar um aumento do intervalo QTc, com arritmia ventricular grave associada tal como torsades de pointes e morte súbita.

A paroxetina não deverá ser utilizada em associação com pimozida (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento com paroxetina deverá ser iniciado com precaução, 2 semanas após a suspensão do tratamento com IMAO irreversível ou 24 horas após a suspensão do tratamento com IMAO reversível.
A dose de paroxetina deverá ser aumentada gradualmente até se obter a resposta óptima (ver secção 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos A paroxetina não deverá ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e fúria) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que estavam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deverá ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Suicídio/pensamentos suicidas ou agravamento do estado clínico

A depressão está associada a um aumento do risco de pensamentos suicidas, auto-agressão e suicídio (eventos relacionados com suicídio). Este risco pode persistir até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como a melhoria pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes deverão ter uma vigilância mais apertada até que ocorra essa melhoria. É um dado da experiência clínica que o risco de suicídio pode aumentar durante a fase inicial da recuperação.

Outras patologias psiquiátricas para as quais a paroxetina é prescrita, poderão estar também associadas ao aumento do risco de eventos relacionados com suicídio. Em adição, estes estados poderão ser co-mórbidos com a perturbação de depressão major. As precauções utilizadas no tratamento de doentes com depressão major, deverão ser consideradas também no tratamento de doentes com outras perturbações psiquiátricas.

Os doentes com história de eventos relacionados com suicídio, ou aqueles que apresentem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, estão sujeitos a um maior risco de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio, devendo por isso ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento.

Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo com fármacos antidepressivos em doentes adultos com perturbações psiquiátricas, mostrou um aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com placebo, em doentes com idade inferior a 25 anos (ver também a secção 5.1).

A terapêutica farmacológica deverá ser acompanhada de supervisão atenta dos doentes em particular os doentes em elevado risco, especialmente no início do tratamento e após
alterações da dose. Os doentes (e familiares dos doente) deverão ser alertados para a necessidade de monitorização de qualquer agravamento do estado clínico, de comportamentos ou pensamentos suicidas e alterações não habituais do comportamento, devendo contactar imediatamente o médico se estes sintomas se manifestarem.

Acatisia/distúrbio psicomotor
A utilização de paroxetina está associada ao desenvolvimento de acatisia, que se caracteriza por um sentimento interior de desassossego e agitação psicomotora tais como a incapacidade de permanecer sentado ou estar imóvel, habitualmente associada a inquietação subjectiva. É mais provável que esta situação possa ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento. Em doentes que desenvolvam estes sintomas, o aumento da dose poderá ser prejudicial.

Síndrome serotoninérgica/síndrome maligna dos neurolépticos Em casos raros, o desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica ou síndrome maligna dos neurolépticos poderá ocorrer em associação ao tratamento com paroxetina, particularmente quando utilizada em combinação com outros fármacos serotoninérgicos e/ou neurolépticos. Como estas síndromes poderão originar situações de risco de vida, o tratamento com paroxetina deverá ser interrompido se ocorrerem tais eventos (caracterizados por conjuntos de sintomas tais como hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonómica com possível flutuação rápida dos sinais vitais, alterações dos estados mentais incluindo confusão, irritabilidade, agitação extrema que poderá progredir para delírio e coma) e deverá ser iniciado o tratamento sintomático de suporte padrão. Devido ao risco de síndrome serotoninérgica a paroxetina não deverá ser utilizada em combinação com percursores da serotonina (tais como L-triptofano, oxitriptano).
(ver secção 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Mania
Tal como todos os antidepressivos, a paroxetina deverá ser cuidadosamente utilizada em doentes com história de mania. A paroxetina deverá ser descontinuada em qualquer doente que entre em fase de mania.

Insuficiência renal/hepática
Recomenda-se precaução em doentes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática. (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração).

Diabetes
Nos doentes diabéticos, o tratamento com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) pode alterar o controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou antidiabéticos orais.

Epilepsia
Tal como outros antidepressivos, a paroxetina deverá ser utilizada com precaução em doentes com epilepsia.

Convulsões
A incidência global de convulsões é inferior a 0,1%, em doentes tratados com paroxetina. O fármaco deverá ser imediatamente descontinuado em qualquer doente que desenvolva convulsões.

Electrochoque Terapêutico (ECT)
Existe pouca experiência clínica relativamente à administração concomitante de paroxetina com ECT.

Glaucoma
Tal como outros ISRS, a paroxetina pode causar midríase e deve ser utilizada com precaução em doentes com glaucoma de ângulo fechado ou história de glaucoma.

Patologia cardíaca
Devem ser tomadas as precauções habituais nos doentes cardíacos. Hiponatremia
Foi relatada raramente, hiponatremia, predominantemente nos idosos. Deverão ser tomadas precauções em doentes em risco de hiponatremia, ex: com terapêutica associada e cirrose. A hiponatremia reverte geralmente com a descontinuação da paroxetina.

Hemorragia
Foram notificados casos de hemorragia da pele, como equimoses e púrpura associados à utilização de ISRS. Foram notificadas outras alterações hemorrágicas, ex: hemorragia gastrintestinal. Os doentes idosos poderão correr um risco acrescido.

Recomenda-se precaução na administração concomitante com anticoagulantes orais, fármacos com efeito na função plaquetária ou outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia (ex: antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibitores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina Os sintomas de descontinuação da terapêutica com paroxetina são comuns, particularmente se o tratamento for interrompido abruptamente (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Nos ensaios clínicos, os efeitos adversos observados na descontinuação do tratamento ocorreram em 30% dos doentes tratados com paroxetina comparado com 20% dos doentes tratados com placebo. A ocorrência de sintomas de descontinuação não significa que o medicamento provoque dependência.
O risco de ocorrência de sintomas de descontinuação poderá depender de vários factores incluindo a duração e dose de tratamento e a velocidade de redução da dose. Foram relatados tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias, sensação de choque eléctrico e zumbido) distúrbios do sono (incluindo sonhos vívidos), agitação ou ansiedade, náuseas, tremor, confusão, sudação, cefaleia, diarreia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais. Estes sintomas são geralmente ligeiros a moderados, no entanto em alguns doentes poderão ser graves. Os sintomas ocorrem habitualmente nos primeiros dias de descontinuação do tratamento, mas existem relatados muito raros destes efeitos em doentes que inadvertidamente falharam uma administração. Estes sintomas são geralmente auto-limitados e resolvem-se dentro de 2 semanas, no entanto em alguns indivíduos poderão ser prolongados (2-3 meses ou mais). Deste modo, recomenda-se que a dose de paroxetina seja gradualmente diminuída durante a descontinuação do tratamento por um período de algumas semanas ou meses, de acordo com as necessidades do doente (ver “Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina”, secção 4.2 Posologia e modo de administração).

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Fármacos serotoninérgicos
Tal como com outros ISRS, a administração concomitante com fármacos serotoninérgicos pode levar à incidência de efeitos associados à 5-hidroxitriptamina (síndrome serotoninérgica: ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Deverá ser tomadas precauções e é necessária uma monitorização clínica rigorosa quando os fármacos serotoninérgicos (como L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRS, lítio e preparações de Erva de São João – Hypericum perforatum) são associados à paroxetina. A utilização concomitante de paroxetina e IMAOs está contra-indicada devido ao risco de síndrome serotoninérgica (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Pimozida
Um estudo com uma dose única baixa de pimozida (2 mg) mostrou o aumento de 2,5 vezes em média dos níveis de pimozida após administração concomitante de 60 mg de paroxetina. Este facto pode ser explicado pelas conhecidas propriedades inibitórias da paroxetina sobre o CYP2D6. Devido à estreita margem terapêutica da pimozida e à sua conhecida capacidade para o prolongamento do intervalo QT, a administração concomitante de pimozida e paroxetina está contra-indicada (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Enzimas metabolizantes de fármacos
O metabolismo e farmacocinética da paroxetina podem ser afectados pela indução ou inibição de enzimas metabolizantes de fármacos.
Nos casos em que a paroxetina seja administrada concomitantemente com um inibidor conhecido das enzimas metabolizantes de fármacos, deve considerar-se a utilização de doses no limite inferior do intervalo de doses recomendado.
Quando a paroxetina for administrada concomitantemente com indutores conhecidos das enzimas metabolizantes de fármacos (ex: carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína) ou com fosamprenavir/ritonavir não é considerado necessário ajuste inicial de dose. Qualquer ajuste de dose de paroxetina (tanto após o início ou descontinuação de um indutor enzimático) deve ser orientado pelo efeito clínico (tolerância e eficácia).

Fosamprenavir/ritonavir: A administração concomitante de fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes por dia com 20 mg por dia de paroxetina em voluntários saudáveis durante 10 dias, diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de paroxetina em aproximadamente 55%. Os níveis plasmáticos de fosamprenavir/ritonavir durante a administração concomitante de paroxetina foram semelhantes aos valores e referência de outros estudos, indicando que a paroxetina não teve efeito significativo no metabolismo de fosamprenavir/ritonavir. Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da administração concomitante a longo prazo de paroxetina e fosamprenavir/ritonavir excedendo 10 dias.

Prociclidina: a administração diária de paroxetina aumenta significativamente os níveis plasmáticos da prociclidina. Caso se observem efeitos anticolinérgicos, a dose de prociclidina deverá ser reduzida.

Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio. A administração concomitante não demonstrou qualquer efeito sobre o perfil farmacocinético/dinâmico em doentes epilépticos.

Potência inibitória da paroxetina sobre o CYP2D6
Tal como com outros antidepressivos, incluindo outros ISRS, a paroxetina inibe a enzima CYP2D6 do citocromo P450 hepático. A inibição da CYP2D6 pode provocar o aumento das concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados por esta enzima administrados concomitantemente. Estes incluem alguns antidepressivos tricíclicos (por exemplo: clomipramina, nortriptilina e desipramina), neurolépticos do grupo da fenotiazina (por exemplo: perfenazina e tioridazina, ver secção 4.3 Contra-indicações), risperidona, atomoxetina, alguns antiarrítmicos Tipo 1c (por exemplo: propafenona e flecainida) e metoprolol. Não se recomenda a utilização de paroxetina em combinação com metoprolol quando usado na insuficiência cardíaca, devido à estreita margem terapêutica do metoprolol nesta indicação.

Álcool
Tal como com outros fármacos psicotrópicos, os doentes deverão evitar a ingestão de álcool enquanto tomarem paroxetina.

Anticoagulantes orais
Poderá ocorrer uma interacção farmacodinâmica entre a paroxetina e os anticoagulantes orais. A administração concomitante de paroxetina e anticoagulantes orais pode levar a um aumento da actividade anticoagulante e do risco de hemorragia. Assim, a paroxetina
deverá ser utilizada com precaução em doentes em tratamento com anticoagulantes orais. (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização)

AINEs, ácido acetilsalicílico e outros agentes antiplaquetários Poderá ocorrer uma interacção farmacodinâmica entre a paroxetina e os AINEs/ácido acetilsalicílico. A administração concomitante de paroxetina e AINEs/ácido acetilsalicílico pode levar a um aumento do risco de hemorragia. (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização)
Recomenda-se precaução em doentes a tomar ISRS em associação com anticoagulantes orais, fármacos com efeito na função plaquetária ou que aumentem o risco de hemorragia (por exemplo: antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibitores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez
Alguns estudos epidemiológicos sugeriram um aumento ligeiro do risco de malformações cardiovasculares (p. ex. defeitos do septo ventricular (maioria) e auricular), associado à utilização de paroxetina durante o primeiro trimestre de gravidez, sendo no entanto o mecanismo desconhecido. Os resultados sugerem que o risco de uma criança nascer com defeitos cardiovasculares após exposição materna à paroxetina é menor que 2/100, comparado com uma taxa esperada destes defeitos de aproximadamente 1/100 na população em geral. Os dados disponíveis não sugerem um aumento da taxa global de malformações congénitas.

A paroxetina só deverá ser utilizada durante a gravidez quando estritamente indicada. O médico deverá ponderar a opção de alternativas terapêuticas em mulheres grávidas ou que planeiem engravidar. A descontinuação abrupta do tratamento durante a gravidez deverá ser evitada (ver “Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina”, secção 4.2 Posologia e modo de administração).

Os recém-nascidos deverão ser observados nos casos em que a paroxetina continuou a ser utilizada em estadios avançados da gravidez, particularmente no terceiro trimestre.

Os sintomas seguintes poderão ocorrer no recém-nascido após utilização materna da paroxetina em estadios avançados da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, temperatura instável, dificuldades de alimentação, vómitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, agitação, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade em adormecer. Estes sintomas poderão estar relacionados tanto com efeitos serotoninérgicos como com sintomas de descontinuação. Na maioria dos casos, as complicações iniciam-se imediatamente ou brevemente (<24 horas) após o parto.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, mas não indicaram efeitos prejudiciais directos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embriofetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Aleitamento
A paroxetina é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Em estudos publicados, as concentrações séricas nos lactentes foram indetectáveis (< 2 ng/ml) ou muito baixas (< 4 ng/ml), não tendo sido observados quaisquer sinais de efeitos do fármaco nestes lactentes. Não sendo esperados quaisquer efeitos, o aleitamento poderá ser considerado.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A experiência clínica demonstrou que a terapêutica com paroxetina não está associada a uma redução das funções cognitivas e psicomotoras. Todavia, tal como todos os fármacos psicoactivos, os doentes devem ser alertados para a sua capacidade para conduzir veículos automóveis ou operar com máquinas.
Embora a paroxetina não agrave a redução da perícia motora e mental provocada pelo álcool, a utilização concomitante de paroxetina e álcool não é aconselhável.

4.8. Efeitos indesejáveis

Alguns dos efeitos adversos seguidamente descritos poderão diminuir de intensidade e frequência com a continuação do tratamento e não conduzem geralmente à interrupção do tratamento. Os efeitos adversos encontram-se descritos seguidamente por sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000), incluindo comunicações isoladas.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes: hemorragia anormal, predominantemente da pele e das membranas mucosas (na maioria equimoses). Muito raros: trombocitopenia.

Doenças do sistema imunitário
Muito raros: reacções alérgicas (incluindo urticária e angioedema) Doenças endócrinas
Muito raros: síndrome de secreção inadequada de hormona anti-diurética (SIHAD). Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: aumento dos níveis de colesterol, diminuição do apetite. Raros: hiponatremia
A hiponatremia foi predominantemente notificada em doentes idosos e é por vezes devida ao síndrome de secreção inadequada da hormona anti-diurética (SIHAD).
Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: sonolência, insónia, agitação. Pouco frequentes: confusão, alucinações.
Raros: reacções maníacas, ansiedade, despersonalização, ataques de pânico, acatisia (ver secção 4.4).
Frequência desconhecida: ideação suicida e comportamento suicida.

Foram notificados casos de ideação suicida e comportamento suicida durante o tratamento com paroxetina ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4).
Estes sintomas poderão também dever-se à doença subjacente.
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: tonturas, tremor, cefaleia.
Pouco frequentes: perturbações extra-piramidais.
Raros: convulsões.
Muito raros: síndrome serotoninérgica (os sintomas poderão incluir agitação, confusão, diaforese, alucinações, hiper-reflexia, mioclonia, arrepios, taquicardia e tremor). Os relatos de perturbações extra-piramidais incluindo distonia orofacial, têm ocorrido, por vezes, em doentes com perturbações do movimento subjacentes ou em tratamento com neurolépticos.

Afecções oculares Frequentes: visão turva.
Pouco frequentes: midríase (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Muito raros: glaucoma agudo.

Doenças auriculares e do labirinto Frequência desconhecida: zumbido.

Cardiopatias
Pouco frequentes: taquicardia sinosal. Raros: bradicardia

Vasculopatias
Pouco frequentes: aumento ou diminuição transitória da pressão arterial, hipotensão postural.
Foram relatados aumentos ou diminuições transitórias na pressão arterial após o tratamento com paroxetina, habitualmente em doentes com hipertensão ou ansiedade pré-existentes.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: bocejo.

Doenças gastrintestinais
Muito frequentes: náuseas.
Frequentes: obstipação, diarreia, secura de boca.
Muito raros: hemorragia gastrintestinal.

Afecções hepatobiliares
Raros: elevação das enzimas hepáticas.
Muito raros: efeitos hepáticos (hepatite, por vezes associada a icterícia e/ou insuficiência hepática).
Foi relatada elevação das enzimas hepáticas. Foram também relatados muito raramente durante o período de pós-comercialização efeitos hepáticos (como hepatite, por vezes associada a icterícia e/ou insuficiência hepática). Se a elevação dos resultados dos testes da função hepática for prolongada, deverá ser considerada a descontinuação da paroxetina.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: sudação.
Pouco frequentes: erupções cutâneas, prurido. Muito raros: reacções de fotossensibilidade.

Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes: retenção urinária, incontinência urinária.

Doenças dos órgãos genitais e da mama Muito frequentes: disfunção sexual. Raros: hiperprolactinemia/galactorreia. Muito raros: priapismo.

Afecções musculosqueléticas Raros: artralgia, mialgia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: astenia, aumento de peso. Muito raros: edema periférico.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina

Frequentes: tonturas, distúrbios sensoriais, perturbações de sono, ansiedade, cefaleias. Pouco frequentes: agitação, náuseas, tremor, confusão, sudação, instabilidade emocional, distúrbios visuais, palpitações, diarreia, irritabilidade. A descontinuação do tratamento com paroxetina (particularmente quando abrupta) poderá originar sintomas como tontura, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias, sensação de choque eléctrico e zumbido), perturbações de sono (incluindo sonhos
vívidos), agitação ou ansiedade, náuseas, tremor, confusão, sudação, cefaleia, diarreia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais. Na maioria dos doentes estes efeitos são ligeiros a moderados e são auto-limitados, no entanto em alguns doentes poderão ser graves e/ou prolongados. Por esse motivo é aconselhável que se efectue uma descontinuação gradual da dose quando o tratamento com paroxetina já não for necessário (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeitos adversos observados em ensaios clínicos em pediatria Em ensaios clínicos de curta duração (até 10-12 semanas) realizados em crianças e adolescentes, foram reportados os seguintes efeitos adversos em pelo menos 2% dos doentes, tendo ocorrido numa taxa pelo menos duas vezes superior àquela verificada com o placebo: aumento dos comportamentos suicidas (incluindo tentativas de suicídio e pensamentos suicidas), comportamentos de auto-agressão e aumento da hostilidade. Os pensamentos suicidas e tentativas de suicídio foram observados principalmente em ensaios clínicos em adolescentes com perturbação depressiva major. O aumento da hostilidade ocorreu particularmente em crianças com perturbação obsessivo-compulsiva e especialmente em crianças com idade inferior a 12 anos. Os efeitos mais frequentemente observados no grupo tratado com paroxetina do que no grupo placebo foram: diminuição do apetite, tremor, sudação, hipercinésia, agitação, labilidade emocional (incluindo choro, oscilações de humor).

Em estudos que utilizaram um esquema de diminuição progressiva de dose, os sintomas relatados durante a fase de diminuição da dose ou após a descontinuação da paroxetina, em pelo menos 2% dos doentes numa taxa pelo menos duas vezes superior àquela verificada com o placebo foram: labilidade emocional (incluindo choro, oscilações de humor, auto-agressão, ideação suicida e tentativas de suicídio) nervosismo, tonturas, náuseas e dor abdominal (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas
A informação obtida através de casos de sobredosagem com paroxetina evidencia uma larga margem de segurança.
A experiência de sobredosagem com paroxetina indicou que, para além dos sintomas mencionados em 4.8 Efeitos Indesejáveis, também foram referenciados vómitos, febre, e contracções musculares involuntárias.
Geralmente a recuperação ocorre sem sequelas graves mesmo quando são administradas doses isoladas de paroxetina superiores a 2000 mg. Casos de coma ou alterações no ECG foram ocasionalmente notificados e muito raramente ocorreram casos fatais, mas apenas quando a paroxetina foi administrada conjuntamente com outros psicotrópicos, com ou sem concomitância de álcool.

Tratamento
Desconhece-se qualquer antídoto específico.
O tratamento deverá consistir na aplicação das medidas geralmente utilizadas em situações de sobredosagem com qualquer outro antidepressivo. Quando apropriado, o estômago deverá ser esvaziado por indução de emese, lavagem gástrica ou ambos. Após evacuação, podem ser administrados 20 a 30 g de carvão activado de 4 em 4 horas ou de 6 em 6 horas, durante as primeiras 24 horas após ingestão. Estão indicadas as medidas de suporte, como sejam, monitorização frequente dos sinais vitais e observação clínica rigorosa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO SEROXAT
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 2.9.3 – Antidepressores – inibidores selectivos da recaptação da serotonina, código ATC: N06A B05.

Mecanismo de acção
A paroxetina é um inibidor potente e selectivo da recaptação da 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), e considera-se que a sua acção antidepressiva e eficácia no tratamento da POC, Perturbação de Ansiedade Social/Fobia social, Perturbação de Ansiedade Generalizada, Perturbação Pós Stress Traumático e da Perturbação de Pânico está relacionada com a inibição específica da recaptação da 5-HT nos neurónios cerebrais. Quimicamente, a paroxetina não está relacionada com os antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou com outros antidepressivos disponíveis.
A paroxetina possui fraca afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos e estudos animais indicaram apenas fracas propriedades anticolinérgicas. De acordo com esta acção selectiva, estudos in vitro indicaram que, contrariamente aos antidepressivos tricíclicos, a paroxetina possui pouca afinidade para os receptores alfa1, alfa2 e beta-adrenérgicos, para os receptores da dopamina (D2), para os receptores tipo 5-HT1, 5-HT2 e receptores da histamina (H1). Esta falta de interacção com os receptores pós-sinápticos in vitro é substanciada por estudos in vivo que demonstram a ausência de propriedades depressivas do SNC e hipotensoras.

Efeitos farmacodinâmicos
A paroxetina não diminui a função psicomotora nem potencia os efeitos depressivos do etanol.
Tal como acontece com outros inibidores selectivos da recaptação da 5-HT, a paroxetina causa sintomas resultantes da excessiva estimulação dos receptores da 5-HT, quando administrada a animais, aos quais foram previamente administrados inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou triptofano.
Estudos sobre o comportamento e sobre o EEG revelam que a paroxetina é ligeiramente activante em doses geralmente acima das necessárias para inibir a recaptação da 5-HT. As propriedades activantes não são do “tipo anfetamina”.
Estudos animais revelam que a paroxetina é bem tolerada pelo sistema cardiovascular. A paroxetina não provoca alterações clinicamente significativas na pressão arterial, na frequência cardíaca e no ECG após administração a indivíduos saudáveis. Estudos indicam que, contrariamente aos antidepressivos que inibem a recaptação da noradrenalina, a paroxetina possui uma apetência muito menor para inibir os efeitos anti-hipertensores da guanetidina.
No tratamento de perturbações depressivas, a paroxetina demonstrou eficácia comparável a outros antidepressivos padrão.
Existem algumas evidências que a paroxetina poderá ter valor terapêutico em doentes que não tenham respondido à terapêutica convencional.
A administração de paroxetina pela manhã não tem qualquer efeito prejudicial sobre a qualidade ou duração do sono. Para além disso, é provável que os doentes sintam uma melhoria do sono à medida que vão respondendo ao tratamento com paroxetina.

Análise de risco de suicídio em adultos
Uma análise específica para a paroxetina a partir de ensaios controlados com placebo em adultos com perturbações psiquiátricas, mostrou uma frequência superior de comportamentos suicidas em adultos jovens (idades compreendidas entre 18 e 24 anos) tratados com paroxetina em comparação com placebo (2,19% vs 0,92%). Este aumento não foi observado nos grupos de doentes com idade superior. Nos adultos com perturbação depressiva major (todas as idades), verificou-se um aumento da frequência de comportamentos suicidas nos doentes tratados com paroxetina em comparação com o placebo (0,32% vs 0,05%); todos os eventos foram tentativas de suicídio. No entanto, a maioria destas tentativas para a paroxetina (8 em 11) ocorreram em adultos mais jovens (ver secção 4.4).

Dose resposta
Nos estudos de dose fixa, observou-se uma curva de resposta plana, o que sugere que não existe vantagem em termos de eficácia na utilização de doses acima das recomendadas. No entanto, existem alguns dados clínicos que sugerem que o aumento da dose pode ser benéfico para alguns doentes.

Eficácia a longo prazo
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da depressão foi demonstrada num estudo de manutenção durante 52 semanas e desenhado para a prevenção da recidiva: 12% dos doentes tratados com paroxetina (20-40 mg/dia) tiveram recidiva contra 28% dos doentes tratados com placebo.

A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação obsessivo-compulsiva foi estudada em três estudos de manutenção durante 24 semanas e desenhados para a prevenção da recidiva. Num dos três estudos foi atingida diferença significativa na proporção de recidivas entre o grupo de doentes tratados com paroxetina (38%) e o grupo placebo (59%).
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação de pânico foi demonstrada num estudo de manutenção durante 24 semanas e desenhado para a prevenção da recidiva: 5% dos doentes tratados com paroxetina (10-40 mg/dia) tiveram recidiva contra 30% de doentes tratados com placebo. Estes dados foram confirmados por um estudo de manutenção durante 36 semanas.

A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação de ansiedade social, perturbação de ansiedade generalizada e perturbação pós stress traumático não foi suficientemente demonstrada.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A paroxetina é bem absorvida após administração oral e sofre metabolismo de primeira passagem. Devido ao metabolismo de primeira passagem, a quantidade de paroxetina disponível na circulação sistémica é inferior à absorvida no tracto gastrintestinal. A saturação parcial do efeito de primeira passagem e a reduzida depuração plasmática ocorrem porque a capacidade do organismo aumenta com doses únicas mais elevadas ou com doses múltiplas. Daí que haja um aumento desproporcionado das concentrações plasmáticas da paroxetina e, consequentemente, os parâmetros farmacocinéticos não são constantes, resultando numa cinética não linear. Todavia, esta não linearidade é geralmente pequena e está confinada aos indivíduos que atingem níveis plasmáticos baixos com doses baixas.
Os níveis sistémicos no estado de equilíbrio são atingidos 7-14 dias após início da terapêutica com formulações de libertação imediata ou controlada e a farmacocinética parece não sofrer alteração durante a terapêutica a longo prazo.

Distribuição
A paroxetina é extensivamente distribuída pelos tecidos e os cálculos farmacocinéticos indicam que apenas 1% da paroxetina existente no organismo permanece no plasma. Em concentrações terapêuticas, aproximadamente 95% da paroxetina presente no plasma liga-se às proteínas.
Não se verificou qualquer correlação entre as concentrações plasmáticas da paroxetina e o efeito clínico (efeitos adversos e eficácia).
A passagem para o leite materno e para os fetos de animais de laboratório ocorre em pequenas quantidades.

Metabolismo
Os principais metabolitos da paroxetina são produtos polares e conjugados da oxidação e da metilação, que são prontamente eliminados. Face à sua relativa falta de actividade farmacológica, é pouco provável que contribuam para os efeitos terapêuticos da paroxetina.
O metabolismo não compromete a acção selectiva da paroxetina na recaptação 5-HT neuronal.
Eliminação
A excreção urinária da paroxetina inalterada é geralmente inferior a 2%, enquanto que cerca de 64% da dose é eliminada sob a forma de metabolitos. Cerca de 36% da dose é excretada nas fezes, provavelmente por via biliar, da qual a paroxetina inalterada representa menos de 1% da dose. Consequentemente, a paroxetina é quase inteiramente eliminada por metabolismo.
A excreção do metabolito é bifásica, sendo inicialmente resultado de metabolismo de primeira passagem, e posteriormente controlada por eliminação sistémica da paroxetina. A semi-vida da eliminação é variável, contudo, é geralmente de cerca de 1 dia.

Populações especiais

Idosos e insuficientes renais/hepáticos
Existe um aumento das concentrações plasmáticas da paroxetina nos idosos e em indivíduos com insuficiência renal e hepática graves, porém, as variações das concentrações plasmáticas justapõem-se às de adultos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Foram conduzidos estudos toxicológicos em macacos rhesus e ratos albinos; em ambas as espécies a via metabólica é a mesma da descrita no ser humano. Conforme previsto para os compostos amino-lipofílicos, incluindo os antidepressivos tricíclicos, foi detectada fosfolipidose no rato. Tal não aconteceu nos estudos efectuados com primatas com uma duração de um ano e nos quais se utilizaram doses 6 vezes superiores às doses clínicas recomendadas.
Carcinogénese: nos estudos com uma duração de dois anos, efectuados em ratinhos e ratos, a paroxetina não teve efeito tumorígeno.
Genotoxicidade: não se observou genotoxicidade nos múltiplos testes realizados in vitro e in vivo.
Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos revelaram que a paroxetina afecta a fertilidade dos machos e fêmeas. Nos ratos, foi observado um aumento da mortalidade das crias e atraso na ossificação. Estes efeitos estão provavelmente relacionados com toxicidade materna, não sendo considerados um efeito directo no feto/recém nascido.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO SEROXAT

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Fosfato dicálcico dihidratado Amidoglicolato de sódio Estearato de magnésio.

Revestimento:
Hipromelose Macrogol 400 Polissorbato 80 Dióxido de titânio (E171).
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.
6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/PVdC opaco ou cloreto de polivinilo opaco (PVC) e alumínio. Poderão também ser utilizados frascos de plástico de polipropileno com tampa de polietileno.

Embalagens de 50 X 1 comprimido ou 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 250 e 500 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 Algés

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 10 comprimidos a 20 mg – 2313385 Embalagem de 30 comprimidos a 20 mg – 2313484
Embalagem de 60 comprimidos a 20 mg – 5053780

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da Autorização de Introdução no Mercado: 27 Setembro 1995
Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 27 Setembro 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
09-05-2008

Etiquetas antidepressivos, Efeitos Indesejáveis, hemorragia, Paroxetina, Precauções especiais de utilização, suicídio

Messalazina

CARACTERÍSTICAS DO Actonel bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Actonel bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Actonel

l.Denominação do Medicamento
Actonel® 30 mg comprimidos revestidos por película

2.Composição Qualitativa e Quantitativa DO ACTONEL
Cada comprimido revestido contém 30 mg de risedronato de sódio (equivalente a 27,8 mg de ácido risedrónico).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica Do Actonel
Comprimidos revestidos por película.
Comprimido oval branco, com “RSN” gravado numa face e “30 mg” na outra.

4.Informações Clínicas Do Actonel
4.1.Indicações Terapêuticas
Tratamento da doença óssea de Paget.

4.2.Posologia e Modo de Administração
A dose diária recomendada para o adulto é de 1 comprimido de 30 mg, administrado por via oral, durante dois meses. Nos casos em que se considera estar indicada a repetição do tratamento (pelo menos 2 meses após o primeiro ciclo terapêutico), o Actonel pode ser administrado na mesma dose e durante o mesmo período de tempo. A absorção do Actonel é afectada pelo consumo de alimentos; assim, para garantir uma absorção adequada, os doentes devem tomar o medicamento:

• Antes do pequeno-almoço: Pelo menos 30 minutos antes da ingestão do primeiro alimento, outro medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás).

Se não for possível tomar antes do pequeno-almoço, o Actonel pode ser ingerido entre as refeições ou à noite à mesma hora todos os dias, com o estrito cumprimento das seguintes instruções, assegurando que o Actonel é tomado com o estômago vazio:
• Entre as refeições: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois da ingestão de qualquer alimento, medicamento ou bebida (exceptuando água sem gás).
• À noite: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas após a ingestão do último alimento, medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás). O Actonel deve ser tomado pelo menos 30 minutos antes de se deitar.

Se omitiu uma dose, o Actonel pode ser ingerido antes do pequeno-almoço, entre refeições, ou à noite de acordo com as instruções de uso acima indicadas.
O Actonel deve ser ingerido inteiro e não sugado ou mastigado, de modo a facilitar a chegada ao estômago, deve ser ingerido numa posição vertical, acompanhado de um copo de água sem gás (120 ml). O doente deve evitar deitar-se durante os primeiros 30 minutos após a ingestão do comprimido (ver secção 4.4).

Os médicos devem considerar a hipótese de administrar suplementos de cálcio e vitamina D, nos casos em que os aportes dietéticos são inadequados, sobretudo pelo facto da renovação óssea se encontrar significativamente elevada nos doentes com Doença de Paget.

Idosos: Não é necessário qualquer ajuste da dose, uma vez que a biodisponibilidade, a distribuição e a eliminação são semelhantes nos idosos (idade superior a 60 anos), quando comparados com indivíduos mais jovens.

Crianças: A segurança e a eficácia da utilização do Actonel não foram estabelecidas para crianças e adolescentes.

4.3.Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao risedronato de sódio ou a qualquer um dos excipientes. Hipocalcémia (ver secção 4.4).

Gravidez e aleitamento
Insuficiência renal severa (depuração de creatinina <30 ml/min) 4.4.Advertências e Precauções Especiais de Utilização
Os alimentos, bebidas (exceptuando a água sem gás) e medicamentos que contêm catiões polivalentes (tais como o cálcio, o magnésio, o ferro e ao alumínio) e interferem com a absorção dos bifosfonatos, não devendo ser ingeridos em simultâneo com o Actonel (ver secção 4.5).
De modo a atingir a eficácia pretendida, é necessário a estrita aderência às recomendações posológicas (ver secção 4.2).

Alguns bifosfonatos foram associados à ocorrência de esofagite e de úlceras esofágicas. Deste modo, os doentes devem ter em atenção as recomendações posológicas (ver secção 4.2). Em doentes com antecedentes de patologia esofágica, que possa retardar o trânsito esofágico ou o seu esvaziamento como por exemplo acalásia ou estenose esofágica, ou em doentes impossibilitados de permanecer na posição vertical durante pelo menos 30 minutos após a toma do comprimido, o risedronato de sódio deverá ser utilizado com precauções especiais devido à experiência clínica limitada nestes doentes. Os médicos devem acentuar a importância das instruções das doses nestes doentes

A hipocalcémia deve ser tratada eficazmente antes do início da terapêutica com Actonel. Outros distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (como por exemplo as disfunções da paratiroideia e a hipovitaminose D) devem ser também tratadas na altura em que a terapêutica com Actonel é iniciada.
Foi observada osteonecrose do maxilar, normalmente associada a extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro a receber tratamento que inclui administração intravenosa de bifosfonatos. Muitos destes doentes estavam também a receber tratamento quimioterápico e corticoesteróides. Foi também observada osteonecrose da mandíbula em doentes a receber tratamento com bifosfonatos orais.

Deverá ser feita uma consulta dentária com medidas preventivas odontológicas antes de se iniciar o tratamento com bifosfonatos em doentes com factores de risco concomitantes (ex: tumores, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e má higiene dentária).

Durante a fase de tratamento, estes doentes deverão evitar realizar tratamentos dentários invasivos. Para doentes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula enquanto estão a receber tratamento com terapêutica de bifosfonatos, uma cirurgia dentária poderá exacerbar esta condição. No caso de doentes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bifosfonatos reduz a incidência de osteonecrose do maxilar. A avaliação clínica feita pelo médico assistente deve orientar a gestão do plano de tratamento de cada doente baseada na análise benefício/risco.

Este medicamento contém lactose. Os doentes com os raros problemas hereditários de intolerância à galactose, a deficiência da lactase de Lapp ou a má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5.Interacções Medicamentosas e Outras

Não foram realizados estudos formais relativos às interacções medicamentosas do ACTONEL. No entanto, nos ensaios clínicos realizados com o fármaco, não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente relevantes com outros produtos medicinais.

O uso concomitante de medicação contendo catiões polivalentes (tais como cálcio, magnésio, ferro e alumínio) interferem com a absorção de Actonel (ver secção 4.4).

O Actonel não apresenta metabolismo sistémico, não induz as enzimas do citocromo P450 e tem uma reduzida ligação às proteínas.

4.6.Gravidez e Aleitamento

Não existem dados adequados sobre o uso de risedronato de sódio em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. O Actonel não deve ser utilizado durante a gravidez ou por mulheres a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar de Máquinas

Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de condução ou utilização de máquinas.

4.8.Efeitos Indesejáveis
O risedronato foi estudado em ensaios clínicos de fase III envolvendo mais de 15000 doentes

A maioria dos efeitos indesejáveis observados nos ensaios clínicos foi de intensidade ligeira a moderada e normalmente não necessitaram de interromper a terapia.

Foram relatados efeitos indesejáveis em ensaios clínicos de fase III: na mulher com osteoporose na menopausa, tratada até 36 meses com 5 mg/dia (n=5020) de risedronato ou placebo (n=5048) e considerados possível ou provavelmente relacionados com o risedronato, são listados abaixo usando a seguinte classificação (as incidências versus placebo são mostradas entre parênteses): muito frequentes (> 1/10, frequentes (1/100; < 1/10; pouco frequentes (> 1/1 000 ;<1/100); raros (> 1/10 000 ; <1/1 000; muito raros (< 1/10 000).

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: cefaleias (1,8% versus 1,4%)

Afecções oculares: Pouco frequentes: Irite*

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: obstipação (5,0% versus 4,8%), dispepsia ( 4,5% versus 4,1%), náuseas (4,3% versus 4,0%), dores abdominais ( 3,5% versus 3,3%), diarreia (3,0% versus 2,7% )

Pouco frequentes: gastrite (0,9% versus 0,7%), esofagite (0,9% versus 0,9%), disfagia (0,4% versus 0,2%, duodenite (0,2% versus 0,1%), úlcera esofágica (0,2% versus 0,2%)

Raros: glossite (<0,1% versus 0,1%), estenose esofágica (<0,1% versus 0,0%)

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: dores musculoesqueléticas (2,1% versus 1,9%)

Exames complementares de diagnóstico (Afecções hepatobiliares): Raros: alteração anormal dos testes da função hepática*

Num ensaio clínico de fase III na Doença de Paget comparando risedronato vs. etidronato (61 doentes em cada grupo), foram notificados os seguintes efeitos adversos adicionais considerados pelos investigadores como possível ou provavelmente relacionados com o fármaco (com maior incidência no risedronato): artralgia (9.8% vs 8.2%); ambliopia, apneia, bronquite, colite, lesão da córnea, cãibras, vertigens, queixas de olhos secos, sindroma gripal, hipocalcémia, miastenia, neoplasia, noctúria, edema periférico, dor óssea, pré-cordialgia, rash, sinusite, acufenos e perda de peso (todos a 1.6% vs. 0.0%).

Dados laboratoriais: Foram observadas em alguns doentes descidas ligeiras, precoces, assintomáticas e transitórias dos níveis séricos do cálcio e fósforo.

Durante a post-comercialização foram observados os seguintes efeitos indesejáveis (frequência desconhecida):
Afecções oculares: Irite, uveíte

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Osteonecrose do maxilar

Afecções dos tecidos cutâneos e sub-cutâneos:
Hipersensibilidade e reacções cutâneas, incluindo angioedema, rash generalizado, e reacções cutâneas bulhosas, algumas graves.

* Não houve incidências relevantes nos estudos da osteoporose de Fase III; frequência baseada em efeitos indesejáveis/ de laboratório /achados em ensaios clínicos anteriores.

4.9.Sobredosagem

Não existe qualquer informação específica quanto ao tratamento da sobredosagem com risedronato de sódio.
Após uma sobredosagem substancial, podem esperar-se diminuições nos níveis séricos de cálcio. Em alguns desses doentes, podem também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcémia.

Com o objectivo de ligar o risedronato de sódio e reduzir a absorção do fármaco, deve ser administrado leite ou anti-ácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio. Nos casos de sobredosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada, para remoção do risedronato de sódio não absorvido.

5.Propriedades Farmacológicas Do Actonel
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 9.6.2. Bifosfonatos, Medicamentos que actuam no osso e no metabolismo do cálcio
Código ATC M05 BA07.

O Risedronato de sódio é um pirinidil bifosfonato que se liga à hidroxiapatite do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea encontra-se reduzida, enquanto que a actividade osteoblástica e a mineralização óssea estão preservadas.

Doença óssea de Paget: no programa clínico, o Actonel foi avaliado em doentes com doença de Paget. Após o tratamento com 30 mg/dia de Actonel durante dois meses, observou-se que:

Os valores da fosfatase alcalina sérica normalizaram em 77% dos doentes, em comparação com 11% dos doentes do grupo de controlo (medicados com 400 mg/dia etidronato durante 6 meses). Observaram-se reduções significativas na hidroxiprolina/creatinina e na desoxipiridinolina/creatinina urinárias.
As radiografias realizadas inicialmente e após 6 meses de tratamento demonstraram uma redução da extensão das lesões osteolíticas no esqueleto apendicular e axial. Não se observaram sinais de novas fracturas.

A resposta observada nos doentes com doença de Paget foi semelhante, independentemente da realização anterior de outras terapêuticas para esta doença ou da gravidade da doença.

Cinquenta e três por cento dos doentes acompanhados durante 18 meses após o início de um ciclo único de 2 meses de terapêutica com Actonel, permaneceram em remissão bioquímica.

Num estudo comparando a toma do medicamento antes do pequeno-almoço e em outras alturas do dia em mulheres com osteoporose postmenopáusica, o aumento da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar foi estatisticamente superior ao da toma antes do pequeno-almoço.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: Após a administração oral de uma dose, a absorção é relativamente rápida (tmax ~ 1 hora) e, no intervalo estudado (2,5 a 30 mg), não depende da dose. A biodisponibilidade oral média do comprimido é de 0,63%, diminuindo quando o risedronato é administrado juntamente com alimentos. A biodisponibilidade foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Distribuição: No ser humano, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 24%.

Metabolismo: Não existem evidências que suportem a existência de um metabolismo sistémico do risedronato.

Eliminação: Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina nas primeiras 24 horas e 85% de uma dose administrada por via intravenosa é recuperada na urina após os primeiros 28 dias. A depuração renal média é de 105 ml/min e a depuração total média é de 122 ml/min; esta diferença é provavelmente atribuível à depuração devido à adsorção para o osso. A depuração renal não depende da concentração, existindo uma relação linear entre a depuração renal e a depuração da creatinina. O risedronato de sódio não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a administração oral, o perfil de concentração sérica/tempo revela três fases de eliminação, com uma semi-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:
Idosos: não é necessária qualquer recomendação posológica. 5.3.Dados de Segurança Pré-clínica
Nos estudos toxicológicos realizados no cão e no rato, observaram-se efeitos tóxicos hepáticos dependentes da dose de risedronato de sódio; estes efeitos manifestaram-se, fundamentalmente, através da elevação das enzimas hepáticas com alterações histológicas no rato. A relevância clínica destes dados não é conhecida. A toxicidade testicular ocorreu no rato e cão em exposições consideradas excessivas em relação à exposição na dose terapêutica para os seres humanos. Incidentes de irritação das vias aéreas superiores foram frequentemente verificadas em roedores. Verificaram-se efeitos similares com outros bifosfonatos. Foram também observados efeitos no tracto respiratório inferior em estudos de longo termo em roedores, embora o significado clínico destes achados não seja claro. Nos estudos de toxicidade na reprodução, com exposições ao fármaco semelhantes à exposição clínica, observaram-se alterações da ossificação no esterno e/ou no crânio dos fetos de ratos medicados com risedronato, bem como o desenvolvimento de hipocalcémia e mortalidade nos ratos fêmeas que levaram a gravidez a termo. Não houve evidência de teratogénese a 3,2 mg/

6.Informações Farmacêuticas Do Actonel
6.1.Lista dos Excipientes
Núcleo do Comprimido: lactose mono-hidrato, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio.
Revestimento: Hipromelose, Macrogol 400, Hiprolose, Macrogol 8000, dióxido de silício, dióxido de titânio E171.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de Validade
5 anos.

6.4.Precauções Especiais de Conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5.Natureza e Conteúdo do Recipiente
Placas alveolares de PVC opaco/alumínio de 14 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão contendo 14 (1×14) ou 28 (2×14) comprimidos.

Embalagem amostra – placas alveolares de PVC opaco/ alumínio de 3 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão (1×3).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Instruções de Utilização, Manipulação e Eliminação Não existem requisitos especiais.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado

3981180 – embalagem de 3 unidades 3210580 – embalagem de 14 unidades 3210689 – embalagem de 28 unidades

Algumas apresentações podem não estar comercializadas.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
2 de Junho de 2000

10.Data da Revisão do Texto
12-01-2007

Etiquetas actonel, creatinina, Doença de Paget, Efeitos Indesejáveis, Metabolismo, Risedronato de sódio

Minoxidil

Regaine bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
Sem comentários em Regaine bula do medicamento

Neste folheto:

1. O que é o Regaine?

2. Quem pode utilizar Regaine?

3. Quanto tempo precisarei de utilizar Regaine?

4. Efeitos secundários Regaine

5. Avisos especiais sobre a utilização de Regaine

6. Instruções de utilização

REGAINE 20 mg/ml

Minoxidil

Solução cutânea

PARA HOMENS E MULHERES, NO TRATAMENTO DA ALOPÉCIA

O REGAINE é um medicamento clinicamente eficaz para o tratamento da queda ou enfraquecimento do cabelo.

1. O que é o REGAINE?

O REGAINE é uma solução cutânea, para aplicação directa no couro cabeludo. Trata-se de um tratamento e não de uma cura, para a queda do cabelo.

Qual a composição de REGAINE?

Substância activa: 20 mg/ml de minoxidil. Outros excipientes: propilenoglicol, álcool e água.

2. Quem pode utilizar REGAINE?

Adultos com pelo menos 18 anos, que apresentem um enfraquecimento gradual ou perda de cabelo no cimo da cabeça. O enfraquecimento ou a perda de cabelo é um processo lento, podendo apenas tornar-se evidente ao fim de vários anos de queda gradual.

Os utilizadores ideais de REGAINE são homens que apresentam queda ou enfraquecimento de cabelo no topo da cabeça e mulheres com enfraquecimento generalizado do cabelo, conforme representado na figura. O REGAINE estabiliza a queda do cabelo na maioria dos indivíduos.

Quem não deverá utilizar o REGAINE?

REGAINE não está indicado em casos de alopécia areata (queda de cabelo repentina ou inexplicada) ou alopécia cicatricial (caracterizada por pele com características cicatriciais, tipo queimadura ou úlceras). Também não deverá usar REGAINE se a queda de cabelo se encontra associada a gravidez, parto ou a doenças graves, como por exemplo perturbações da tiróide, lúpus, perda de cabelo em madeixas associada a inflamação no couro cabeludo ou outras doenças.

REGAINE está contra-indicado para indivíduos com antecedentes de hipersensibilidade (alergia) ao minoxidil ou a qualquer outro excipiente de REGAINE.

Se está gravida ou amamentar?

Como qualquer medicamento, se se encontrar grávida ou a amamentar deverá consultar o seu médico ou farmacêutico antes da aplicação de REGAINE.

Ao fim de quanto tempo de uso de REGAINE posso esperar resultados?

Os ensaios clínicos demonstraram que a resposta ao tratamento é bastante variável e os resultados não são imediatos. De um modo geral, o crescimento de novo cabelo é gradual podendo ser necessária a aplicação contínua duas vezes por dia, durante pelo menos 4 meses, para se tornar evidente. Como o REGAINE começa por actuar nos folículos capilares, pode verificar-se um aumento temporário na taxa de perda capilar, cerca de 2-6 semanas após o início do tratamento.

Se o REGAINE funcionar, qual será o aspecto do cabelo?

Se ao iniciar o tratamento com REGAINE tinha muito pouco cabelo e se responder ao tratamento, o seu novo cabelo crescerá primeiro fofo e aveludado, sendo pouco visível. Com a continuação do tratamento, o cabelo novo vai adquirindo cor e textura semelhantes à do restante cabelo. Se ao iniciar o tratamento a perda de cabelo ainda não for muito acentuada, o novo cabelo crescerá com uma cor e textura semelhantes à do cabelo existente.

3. Quanto tempo precisarei de usar REGAINE?

O REGAINE é um tratamento e não uma cura. Para manter ou aumentar os resultados conseguidos, é importante não suspender a aplicação regular de REGAINE, duas vezes por dia, na dose recomendada.

Qual a dose de REGAINE que deverei aplicar?

Deverá aplicar uma dose de REGAINE (1 ml) directamente na área do couro cabeludo em que se encontra a perder cabelo, DUAS VEZES POR DIA, por exemplo, de manhã e à noite. Espalhe a dose sobre toda a área afectada, massajando com as pontas dos dedos. Cada frasco de REGAINE contém quantidade suficiente para 30 dias de aplicação. Antes de aplicar leia atentamente as “Instruções de utilização”.

O que acontecerá se me esquecer de aplicar uma dose ou se suspender a aplicação de REGAINE?

Se falhar uma ou duas aplicações de REGAINE deverá recomeçar a sua aplicação, de acordo com o esquema habitual, duas vezes por dia. Não deverá aplicar uma dose superior para compensar as aplicações não efectuadas.

O que acontecerá se deixar de usar REGAINE? Ficarei com o cabelo que entretanto cresceu?

Para manter um crescimento capilar é necessário aplicar de forma contínua a dose recomendada de REGAINE. Cerca de três a quatro meses após a interrupção do tratamento com REGAINE, deixará de haver crescimento de novo cabelo e o processo de calvície voltará ao seu estado normal de não tratamento.

Posso usar REGAINE mais do que duas vezes por dia? Fará efeito mais rapidamente?

Não. Os ensaios clínicos foram cuidadosamente realizados para determinar qual a quantidade exacta de REGAINE a aplicar de forma a obter resultados satisfatórios. Não se aconselha a aplicação de doses superiores à recomendada (1 ml) nem mais do que duas vezes por dia. Não é por aumentar a dose ou a frequência de administração que o cabelo crescerá mais depressa ou em maior quantidade, podendo até registar-se um aumento na ocorrência de efeitos indesejáveis.

4. Efeitos secundários Regaine

Os efeitos indesejáveis mais comuns são a ocorrência de prurido e outras irritações da pele na área tratada.

O REGAINE solução cutânea, contém álcool, podendo causar ardor e irritação nos olhos ou na pele sensível. Caso o REGAINE atinja acidentalmente essas áreas sensíveis, as zonas afectadas devem ser de imediato lavadas com água fria abundante. Se a irritação persistir contacte o seu médico.

Efeitos adicionais relatados com minoxidil a 2% incluem: hipertricose (crescimento não desejado de cabelos sem ser no couro cabeludo, incluindo crescimento de pêlos faciais em mulheres), eritema local, prurido, secura de pele/escamação do couro cabeludo.

No caso de observação de efeitos indesejáveis não referidos neste folheto, aconselha-se a sua comunicação ao seu médico ou farmacêutico.

Que tipo de shampoo deverei utilizar com o REGAINE?

Se lavar o couro cabeludo antes da aplicação de REGAINE, deverá utilizar um shampoo suave.

Poderei utilizar sprays, mousses, amaciadores, geles, etc. e poderei ter o cabelo pintado ou com permanente?

Enquanto utiliza o REGAINE não há necessidade de alterar os cuidados habituais com o seu cabelo. Contudo, deverá primeiro aplicar o REGAINE, deixar secar e só depois aplicar o gel, mousse, ou qualquer outro produto.

Poderei nadar ou apanhar chuva?

Sim, mas deverá evitar tirar o REGAINE. Aplique de preferência o REGAINE no couro cabeludo seco após ter nadado ou então aguarde duas horas após a aplicação de REGAINE para nadar ou molhar a cabeça.

Posso lavar o meu cabelo , uma hora após a aplicação de REGAINE?

Não, deverá deixar o REGAINE actuar no couro cabeludo durante pelo menos duas horas antes de lavar.

5. Avisos especiais sobre a utilização de REGAINE

Não deve iniciar a aplicação de REGAINE se a sua queda de cabelo for súbita ou inexplicada, ou no caso de perda de cabelo após doença ou tratamento. Caso tenha dúvidas sobre a origem da queda de cabelo, consulte o seu médico antes de utilizar o REGAINE.

Não deve aplicar REGAINE se a zona afectada se encontrar vermelha e inflamada, irritada ou dorida, como é o caso de uma queimadura solar grave ou dermatite seborréica. Também não deverá aplicar REGAINE noutras partes do corpo ou conjuntamente com outros medicamentos de aplicação cutânea. Caso sinta quaisquer sintomas pouco usuais após aplicação de REGAINE, suspenda a aplicação e contacte o seu médico. É particularmente importante parar a aplicação de REGAINE em caso de aumento da frequência cardíaca (palpitações), inchaço das mãos ou dos pés, aumento repentino de peso sem qualquer causa aparente, dor no peito, fraqueza e/ou tonturas. Deve igualmente suspender a aplicação do produto caso o couro cabeludo se encontre vermelho ou irritado. O REGAINE não deve ser utilizado por pessoas com idade inferior a 18 anos.

Que factores podem potenciar o risco de efeitos indesejáveis com o REGAINE?

A ocorrência de efeitos sistémicos (como por exemplo, aumento da frequência cardíaca ou retenção de líquidos) é maior em indivíduos com doença coronária arterial conhecida ou suspeitada e naqueles com predisposição para enfarte do miocárdio. Os doentes com este tipo de patologia e os seus médicos devem estar conscientes destes riscos, quando optam por aplicar REGAINE.

O REGAINE destina-se à administração exclusiva no couro cabeludo, pois noutras áreas do corpo a absorção de minoxidil pode ser superior e originar um aumento na incidência de efeitos indesejáveis. Caso o couro cabeludo se apresente irritado ou queimado do sol, não deverá aplicar o REGAINE. Também não deverá usá-lo juntamente com nenhum outro medicamento de acção tópica no couro cabeludo.

Sobredosagem e/ou ingestão acidental

Não há registos de casos de sobredosagem de minoxidil resultantes da aplicação cutânea de REGAINE.

O REGAINE não deve ser administrado oralmente. Em caso de ingestão acidental contacte o seu médico ou um centro de informação sobre anti-venenos.

6. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO:

Como aplicar o REGAINE?

REGAINE destina-se unicamente ao Uso Externo.

Aplicar, na área de perda de cabelo, uma dose (1 ml) duas vezes por dia. Não deve aplicar doses superiores às recomendadas. Não deve aplicar o medicamento em outras áreas para além do couro cabeludo. Se lavar o couro cabeludo antes da aplicação de REGAINE deverá utilizar um shampoo suave.

Cada aplicador foi concebido de forma a libertar uma dose (1 ml) de REGAINE.

Massaje a quantidade aplicada sobre toda a área afectada. Lave as mãos após cada aplicação.

MODO DE APLICAÇÃO

O modo de aplicação depende do tipo de aplicador (descartável) utilizado.

A.       Pulverizador para aplicar a solução em áreas extensas do couro cabeludo.
B.       Pulverizador com aplicador para aplicar a solução em áreas restritas do couro cabeludo ou sob o cabelo.
C.       Aplicador com extremidade de borracha para espalhar a solução pelo couro cabeludo.

Para evitar desperdícios de conteúdo com a mudança dos aplicadores, mantenha no frasco o aplicador que escolheu até que aquele se encontre vazio.

A. Pulverizador

Considerado o mais indicado para aplicar REGAINE sobre grandes áreas de couro cabeludo.

(1) Retirar a tampa exterior do frasco; remover e deitar fora a interior.

(2) Colocar o pulverizador no frasco, apertá-lo firmemente e retirar a pequena cobertura transparente da ponta.

(3) Orientar o pulverizador na direcção da área calva, pressionar uma só vez e espalhar a solução com a ponta dos dedos sobre toda a zona. Repetir esta operação seis vezes até completa aplicação da dose requerida de 1 ml.

Evitar inalar o medicamento durante a aplicação.

Voltar a colocar a tampa exterior sobre o frasco antes de o arrumar.

B. Pulverizador com aplicador

Recomendado para aplicar REGAINE sobre pequenas zonas do couro cabeludo ou sob os cabelos.

(1) O pulverizador deve ser primeiramente colocado no frasco para receber o aplicador; seguir as instruções dadas de A.1 a A.2.

(2) Retirar a tampa transparente. Puxar para cima a parte superior (indicada com uma seta) do pulverizador, retirando-a. Adaptar o aplicador ao pulverizador (agora sem parte superior) e pressionar a fundo. Retirar finalmente a tampa em plástico transparente da extremidade do aplicador.

(3) Apontar o pulverizador na direcção do centro da parte calva, pressionar uma só vez e espalhar a solução com a ponta dos dedos sobre toda a zona calva. Repetir esta operação seis vezes para aplicar a dose requerida de 1ml.

Evitar inalar o medicamento durante a aplicação.

Pode voltar a colocar a pequena tampa transparente na extremidade do aplicador antes de arrumar o frasco.

C. Aplicador com extremidade de borracha

Considerado o melhor para aplicação de REGAINE em pequenas áreas do couro cabeludo.

(1) Retirar a tampa exterior do frasco; extrair e deitar fora a pequena tampa interior.

(2) Colocar o aplicador de borracha no frasco e apertá-lo firmemente.

(3) Mantendo o frasco na posição vertical pressionar uma só vez a fim de encher o
compartimento superior até à linha negra.

(4) Com o frasco na posição invertida esfregar na região afectada, com o aplicador de borracha, até o
compartimento ficar completamente vazio.

Evitar inalar o medicamento durante a aplicação.

Recolocar a tampa exterior do frasco antes de o arrumar.

Como se apresenta REGAINE?

REGAINE apresenta-se em embalagens contendo 1 ou 3 frascos de 60 ml de solução cutânea de minoxidil a 2%, e os seguintes aplicadores: pulverizador, pulverizador com aplicador e aplicador com extremidade de borracha.

Conservação de REGAINE

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar à temperatura ambiente Não utilize REGAINE após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A – Queluz de Baixo

2734-503 Barcarena

Este folheto foi aprovado pela última vez em 03-05-2007.

Etiquetas couro cabeludo, Efeitos Indesejáveis, Efeitos secundários Regaine, Minoxidil, queda de cabelo, utilizar Regaine

Toxina botulínica A

CARACTERÍSTICAS DO BOTOX bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
BOTOX

1.NOME DO MEDICAMENTO

BOTOX
100 Unidades
Pó para solução injectável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO BOTOX

Um frasco contém: Toxina botulínica i do tipo A, 100 unidades Allergan/frasco para injectáveis.
i de Clostridium botulinum
As doses recomendadas de BOTOX não são intercambiáveis de um produto para outro.
Para lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO BOTOX
Pó para solução injectável. Pó branco.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO BOTOX
4.1Indicações terapêuticas
BOTOX está indicado no controlo de:
Blefarospasmo, espasmo hemifacial e distonias focais associadas. Distonia cervical (torcicolo espasmódico). Espasticidade focal,
associada a deformação do pé equino dinâmico, devida a espasticidade em doentes ambulatórios com paralisia cerebral infantil, de idade igual ou superior a dois anos.

do pulso e da mão em adultos que sofreram acidente vascular cerebral.

Hiperidrose primária das axilas grave e persistente, que interfere com as actividades diárias e resistente a tratamentos tópicos.

4.2Posologia e modo de administração

As doses recomendadas de BOTOX não são intercambiáveis de um produto para outro. As doses recomendadas em Unidades Allergan são diferentes das de outras preparações de toxina botulínica.

Não foram realizados estudos na população geriátrica. A escolha da dose a aplicar deve ser a mesma; no entanto, aconselha-se a utilização da dose eficaz mais baixa. .

A segurança e a eficácia do BOTOX no tratamento do blefarospasmo, do espasmo hemifacial ou da distonia cervical idiopática em crianças (com menos de 12 anos de idade) não foram demonstradas.

A segurança e a eficácia do BOTOX no tratamento da hiperidrose primária das axilas não foi ainda investigada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

BOTOX só deve ser administrado por médicos com qualificações adequadas e perícia documentada no tratamento e uso do equipamento necessário.

Não foram ainda estabelecidos, para todas as indicações, os níveis de dosagem ideais nem o número de locais de injecção por músculo geralmente válidos. Nestes casos, os regimes de tratamento individuais devem, portanto, ser estabelecidos pelo médico. Os níveis de dosagem ideais devem ser determinados por ajuste da dose individual.

Os volumes de injecção recomendados por local do músculo variam entre 0,05-0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) e 0,1-0,5 ml (distonia cervical, paralisia cerebral). Os volumes de injecção recomendados por injecção intradérmica na hiperidrose primária das axilas é de 0,1-0,2ml.

Ver também a tabela de diluição na secção 6.6.

Para instruções sobre utilização, manipulação e eliminação dos frascos consultar a secção 6.6.

Blefarospasmo/espasmo hemifacial
Injecta-se BOTOX reconstituído utilizando uma agulha estéril de calibre 27-30 / 0,40 -0,30 mm. Não é necessário controlo electromiográfico. A dose inicial recomendada é de 1,25 a 2,5 Unidades injectada no orbicularis oculi médio e lateral da pálpebra superior e no orbicularis oculi lateral da pálpebra inferior. Poderão também injectar-se em locais adicionais na zona das sobrancelhas, no orbicularis lateral e na zona facial superior se os espasmos nestas zonas interferirem com a visão. Pode reduzir-se a complicação da ptose se se evitar a injecção próximo do músculo elevador da pálpebra superior. Pode reduzir-se a complicação da diplopia se se evitarem injecções na pálpebra inferior

Em geral, observa-se o efeito inicial das injecções ao fim de três dias, atingindo um pico entre uma a duas semanas pós-tratamento. O efeito de cada tratamento tem uma duração aproximada de três meses, passados os quais se pode repetir a operação conforme necessário. Ao repetir as sessões de tratamento, pode aumentar-se a dose para o dobro, se a resposta ao tratamento inicial for considerada insuficiente. No entanto, não parece que a injecção de mais de 5,0 Unidades em cada local traga qualquer benefício. A dose inicial não deve exceder 25 Unidades por olho. Normalmente não se obtém nenhum benefício adicional se o tratamento for realizado com mais frequência do que de 3 em 3 meses.

No tratamento do blefarospasmo a dose total não deve exceder 100 Unidades de 12 em 12 semanas.
Os doentes com espasmo hemifacial ou alterações do VII par devem ser tratados como para o blefarospasmo unilateral, sendo os outros músculos faciais afectados injectados conforme for necessário.

Distonia cervical
Injecta-se BOTOX reconstituído utilizando uma agulha de tamanho adequado (normalmente de calibre 25-30 / 0,50 – 0,30 mm).

Em ensaios clínicos, o tratamento da distonia cervical incluiu, tipicamente, a injecção de BOTOX no(s) músculo(s) esternocleidomastoideu, elevador escapular, escaleno, espleno capitis, semi-espinalis, longissimus e/ou trapézio. Esta lista não é exaustiva uma vez que pode haver envolvimento de qualquer um dos músculos responsáveis pelo controlo da posição da cabeça e assim necessitar de tratamento. A massa muscular e o grau de hipertrofia ou de atrofia são factores a ter em conta ao seleccionar a dose adequada.
Os padrões de activação muscular podem alterar espontaneamente na distonia cervical sem alteração na apresentação clínica da distonia.
No caso de existir dificuldade em isolar os músculos individuais, as injecções devem ser aplicadas com ajuda electromiográfica. Em ensaios clínicos controlados iniciais, efectuados para estabelecer a segurança e a eficácia na distonia cervical, as doses de BOTOX reconstituído variaram entre 140 e 280 Unidades. Em estudos mais recentes, as
doses variaram entre 95 e 360 Unidades (com uma média aproximada de 240 Unidades). Tal como com qualquer tratamento medicamentoso, a dosagem inicial num doente sem experiência de tratamento deve começar com a dose eficaz mais baixa. Não se deve injectar mais de 50 Unidades num único local. Não se deve injectar mais de 100 Unidades no esternomastoideu. Para minimizar a incidência de disfagia, não se deve injectar no esternomastoideu bilateralmente. Numa primeira sessão de terapêutica, não se deve injectar mais de 200 Unidades no total, fazendo-se os ajustes adequados nas sessões seguintes em função da resposta inicial. Em nenhuma sessão se deve exceder uma dose total de 300 Unidades. O número ideal de locais de injecção depende do tamanho do músculo.
A melhoria clínica ocorre geralmente durante as duas primeiras semanas a seguir à injecção. O benefício clínico máximo obtém-se, de uma forma geral, aproximadamente seis semanas depois da injecção. Não se recomenda repetir o tratamento com intervalos inferiores a 10 semanas. A duração do efeito benéfico relatada em ensaios clínicos foi bastante variável (de 2 a 33 semanas) com uma duração típica de aproximadamente 12 semanas.

Paralisia cerebral infantil
Injecta-se o BOTOX reconstituído utilizando uma agulha estéril de calibre 23-26 / 0,60 – 0,45 mm.
É administrado como dose dividida em injecções únicas nas extremidades média e lateral dos músculos gastrocnémios afectados. Na hemiplegia, a dose inicial total recomendada é de 4 Unidades/kg de peso corporal no membro afectado. Na diplegia, a dose inicial total recomendada é de 6 Unidades/kg de peso corporal, dividida pelos membros afectados. A dose total não deve exceder 200 Unidades.

A melhoria clínica ocorre geralmente nas primeiras duas semanas após a injecção. Deve repetir-se a administração das doses quando o efeito clínico da injecção anterior diminui, mas a frequência das injecções não deve ser superior a três meses. Pode ser possível adaptar o regime de dosagem de forma a obter um intervalo de pelo menos seis meses entre as sessões de tratamento.

Espasticidade focal dos membros superiores associada a acidente vascular cerebral O BOTOX reconstituído é injectado utilizando uma agulha estéril de calibre 25, 27 ou 30 para os músculos superficiais e uma agulha mais comprida para a musculatura mais profunda. A localização dos músculos envolvidos com controlo electromiográfico ou técnicas de estimulação nervosa pode ser útil. Os vários locais de injecção podem permitir que o BOTOX tenha um contacto mais uniforme com as zonas de inervação do músculo e são especialmente úteis nos músculos maiores.
A dosagem exacta e o número de locais de injecção devem ser adaptados a cada pessoa com base no tamanho, número e localização dos músculos envolvidos, na gravidade da espasticidade, na presença de fraqueza muscular local e na resposta do doente ao tratamento anterior.
Em ensaios clínicos controlados foram administradas as doses seguintes: Músculo

Dosagem total; Número de locais Flexor profundo dos dedos 15 – 50 Unidades; 1-2 locais Flexor superficial dos dedos 15 – 50 Unidades; 1-2 locais Flexor radial do carpo 15 – 60 Unidades; 1-2 locais Flexor ulnar do carpo Adutor do polegar Flexor longo do polegar 10 – 50 Unidades; 1-2 locais 20 Unidades; 1-2 locais 20 Unidades; 1-2 locais

Nos ensaios clínicos controladas e abertos não controlados, utilizaram-se doses entre as 200 e 240 Unidades divididas entre músculos seleccionados em qualquer sessão de tratamento.
Nos ensaios clínicos controlados, os doentes foram seguidos durante 12 semanas após tratamento único. Ocorreu melhoria do tónus muscular num prazo de duas semanas, observando-se normalmente o efeito máximo no prazo de quatro a seis semanas. Num estudo continuado, aberto não controlado, a maioria dos doentes foram reinjectados após intervalos de 12 a 16 semanas quando o efeito sobre o tónus muscular tinha diminuído. Estes doentes receberam até quatro injecções com uma dose cumulativa máxima de 960 Unidades ao longo de 54 semanas. Caso o médico considere apropriado, poderá administrar doses repetidas se o efeito da injecção anterior tiver diminuído. As reinjecções não devem ser feitas antes das 12 semanas. O grau e o padrão de espasticidade muscular na altura da reinjecção podem necessitar de alterações na dose de BOTOX e nos músculos a serem injectados. Deverá utilizar-se a dose eficaz mais baixa.

Hiperidrose primária das axilas
O BOTOX reconstituído (100Unidades/4ml) é injectado com uma agulha de calibre 30. Administram-se 50Unidades de BOTOX por via intradérmica, distribuídos de forma uniforme em vários locais com intervalos de 1-2cm da área hiperidrótica de cada axila. A área hiperidrótica pode ser definida com a utilização de uma técnica de coloração padrão, como por exemplo o teste iodo-amido de Minor. Não se recomenda a utilização de doses diferentes de 50 Unidades, uma vez que não foram estudadas outras doses por axila.
Verifica-se melhoria clínica geralmente dentro da primeira semana após a injecção. Poderá administrar-se uma segunda injecção de BOTOX quando o efeito clínico da primeira aplicação diminuir e o médico considerar que seja necessário. As injecções não devem ser dadas com intervalos inferiores a 16 semanas (ver secção 5.1.).

Todas as indicações
No caso de insucesso do tratamento após a primeira sessão, isto é ausência de melhoria clínica significativa em relação à linha de partida ao fim de um mês após a injecção, devem tomar-se as seguintes medidas:
Verificação clínica, que pode incluir exame electromiográfico em ambiente especializado, da acção da toxina no(s) músculo(s) injectado(s); Análise das causas de insucesso, isto é, má selecção dos músculos a injectar, dose insuficiente, má técnica na injecção, aparecimento de contractura fixa, músculos antagonistas demasiado fracos, formação de anticorpos neutralizadores da toxina; Reavaliação da indicação adequada do tratamento com toxina botulínica do tipo A; Na ausência de efeitos indesejáveis secundários à primeira sessão de tratamento, instituir uma segunda sessão de tratamento da seguinte maneira: i) ajustar a dose, tendo em conta a análise do insucesso do tratamento anterior; ii) utilizar EMG; e iii) manter um intervalo de três meses entre as duas sessões de tratamento.

No caso de insucesso do tratamento ou de redução do efeito após injecções repetidas devem empregar-se métodos de tratamento alternativos.

4.3Contra-indicações BOTOX está contra-indicado,
– em indivíduos com hipersensibilidade conhecida à toxina botulínica do tipo A ou a qualquer um dos excipientes ;
– na presença de infecção no local de injecção proposto. 4.4Advertências especiais e precauções de utilização
É necessário compreender a anatomia relevante e quaisquer alterações na anatomia devidas a intervenções cirúrgicas anteriores, antes de administrar o BOTOX. Não se devem exceder as doses e as frequências de administração recomendadas para o BOTOX.

Foram raramente reportadas reacções de hipersensibilidade graves e/ou imediatas, tais como anafilaxia, reacção alérgica do tipo imunitário, urticaria, edema de tecidos moles e dispneia. Algumas destas reacções foram reportadas após a utilização de BOTOX, isoladamente ou concomitantemente com outros produtos associados a reacções semelhantes. Se uma reacção deste tipo ocorrer, a terapêutica com BOTOX deve ser interrompida e deve ser imediatamente instituída terapêutica adequada, como epinefrina. Por favor, ver a secção 4.8 c) para mais informação.
Foram reportados (ver secção 4.8) efeitos indesejáveis relacionados com a difusão da toxina para locais afastados do local de administração, resultando, por vezes, em morte, que nalguns casos foi associada a disfagia, pneumonia e/ou debilitação significativa. Doentes tratados com doses terapêuticas podem experienciar fraqueza muscular exagerada. Doentes com perturbações neurológicas associadas incluindo dificuldades de deglutição estão em risco aumentado no que refere a este tipo de efeito indesejável. O produto com toxina botulínica deve ser usado sob supervisão médica nestes doentes e deve apenas ser utilizado se o benefício do tratamento superar o risco de utilização. Doentes com antecedentes de disfagia e aspiração devem ser tratados com muita precaução.
Devem avisar-se os doentes ou os prestadores de cuidados no sentido de procurarem assistência médica imediata caso surjam problemas a nível da deglutição, da fala ou da respiração.
Foi relatada disfagia após injecção noutros locais para além dos da musculatura cervical (consulte a Secção 4.4. «Distonia cervical» para informação adicional).

Flutuações clínicas durante o uso repetido de BOTOX (como com todas as toxinas botulínicas) podem ser resultantes de procedimentos diferentes de reconstituição do frasco, intervalos das injecções, músculos injectados e valores de potência ligeiramente diferentes fornecidos pelo método do teste biológico usado.

A formação de anticorpos neutralizantes da toxina botulínica tipo A pode reduzir a eficácia do tratamento com BOTOX, por inactivação da actividade biológica da toxina. Resultados de alguns estudos sugerem que as injecções de BOTOX a intervalos mais frequentes ou em doses mais elevadas pode levar a um aumento da incidência de formação de anticorpos.

Tal como com qualquer tratamento que tenha o potencial de permitir que doentes anteriormente sedentários retomem a sua actividade, o doente sedentário deve ser avisado de que deve retomar gradualmente a sua actividade.

É necessário tomar cuidado quando se utiliza BOTOX na presença de inflamação no local ou nos locais de injecção propostos ou quando existe fraqueza excessiva ou atrofia do músculo alvo. Também é necessário tomar cuidado quando se utiliza BOTOX no tratamento de doentes com disfunção neuromuscular periférica (por ex. esclerose lateral amiotrófica ou neuropatia motora).

Doentes com disfunção neuromuscular juncional (ex. Miastenia gravis ou sindrome Lambert-Eaton) apenas devem ser tratados com BOTOX com muita precaução. Doentes com disfunção neuromuscular podem estar em risco aumentado de efeitos indesejáveis sistémicos significativos incluindo disfagia grave e compromisso respiratório com doses usuais de BOTOX.
BOTOX contém albumina humana. Quando se administram medicamentos derivados de sangue ou plasma humanos não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmitir agentes infecciosos. Para reduzir o risco de transmissão de agentes infecciosos, aplicam-se controlos rigorosos na selecção de doadores de sangue e doações. Além disso, no processo de produção estão incluídos procedimentos de inactivação de virus.

Tal como com qualquer outra injecção, podem ocorrer efeitos relacionados com o procedimento. Uma injecção pode provocar infecção localizada, dor, inflamação, parestesia, hipostesia, moleza, inchaço, eritema, e/ou hemorragia/equimose. A dor relacionada com a agulha e/ou ansiedade, pode resultar em resposta vasovagal, como por exemplo, síncope, hipotensão, etc. A injecção junto de determinadas estruturas anatómicas vulneráveis deve ser feita com cuidado.

Blefarospasmo
A redução do pestanejo, após a injecção de toxina botulínica no músculo orbicularis, pode conduzir a uma patologia da córnea. Deve fazer-se um exame cuidadoso da sensibilidade da córnea nos olhos previamente operados, não fazer a injecção na área da pálpebra inferior para evitar o ectropion e tratar energicamente qualquer lesão epitelial. Isto pode requerer o uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto moles terapêuticas ou cobrir o olho com pachos ou por outros meios.

Nos tecidos moles da pálpebra ocorrem equimoses com facilidade. Isto pode ser minimizado fazendo pressão suavemente no local da injecção imediatamente após a sua aplicação.

Devido à actividade anticolinérgica da toxina botulínica, é necessário tomar precauções ao tratar doentes que corram o risco de glaucoma de ângulo fechado.

Distonia cervical
Os doentes com distonia cervical devem ser informados da possibilidade de experimentarem disfagia que pode ser muito ligeira mas que poderá ser grave. A disfagia pode persistir durante duas a três semanas após a injecção, embora haja referências de duração até cinco meses após a injecção. Em consequência da disfagia poderá, potencialmente, haver aspiração, dispneia e, ocasionalmente, necessidade de alimentação por sonda. Há casos raros de relatos de disfagia seguida de pneumonia por aspiração e morte.
A ocorrência de disfagia pode ser reduzida limitando a dose injectada no esternocleidomastoideu a menos de 100 Unidades. Foi referido que os doentes com menor massa muscular no pescoço, ou os doentes aos quais são administradas injecções bilaterais no esternocleidomastoideu, correm um maior risco de sofrer de disfagia. A disfagia é atribuída à dispersão da toxina na musculatura esofágica. Injecções no músculo elevador escapular podem estar associadas a um aumento do risco de infecção do tracto respiratório superior e disfagia.
A disfagia pode contribuir para uma diminuição da deglutição e consequentemente para a perda de peso e desidratação. Doentes com disfagia subclínica podem estar em risco aumentado de sofrer de disfagia grave após uma injecção de BOTOX. Espasticidade focal associada a paralisia cerebral infantil e espasticidade da mão e pulso em doentes adultos que tenham sofrido acidente vascular cerebral O BOTOX é um tratamento da espasticidade focal que só foi estudado associado ao padrão usual de regimes de tratamento e que não se destina a ser um substituto destas modalidades de tratamento. Não é provável que o BOTOX seja eficaz na melhoria da amplitude de movimentos de uma articulação afectada por uma contractura fixa.

Hiperidrose primária das axilas
Deve ser efectuado um exame físico do doente e a sua história clínica bem como exames adicionais para excluir potenciais causas de hiperidrose secundária (por ex. hipertiroidismo, feocromocitoma). Isto irá evitar o tratamento sintomático da hiperidrose sem o diagnóstico e/ou tratamento da doença subjacente.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Teoricamente, o efeito da toxina botulínica pode ser potenciado por antibióticos aminoglicosídicos ou espectinomicina, ou outros produtos medicamentosos que interfiram na transmissão neuromuscular (isto é, relaxantes musculares tipo tubocurarina).

O efeito da administração simultânea de diferentes serotipos de neurotoxina botulínica ou com alguns meses de intervalo entre eles, é desconhecido. A fraqueza neuromuscular excessiva pode ser exarcebada pela administração de outra toxina botulínica antes da resolução dos efeitos indesejáveis de uma toxina botulínica anteriormente administrada. Não foram realizados estudos de interacções. Não foram referidas interacções de significado clínico.

4.6Gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem dados adequados do uso de toxina botulínica tipo A na mulher grávida. Estudos em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver Secção 5.3). Não se sabe qual o risco potencial no ser humano. O BOTOX não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que seja claramente necessário.

Aleitamento
Não existe informação sobre a excreção de BOTOX no leite humano. Não se recomenda o uso de BOTOX durante a lactação.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do BOTOX sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas só podem ser avaliados após o tratamento.

4.8Efeitos indesejáveis Gerais
Com base nos dados de ensaios clínicos controlados seria de esperar que os doentes experimentassem uma reacção adversa após o tratamento com BOTOX na ordem dos 35% para o blefarospasmo, 28% para a distonia cervical,17% para a paralisia cerebral infantil e 11% para a hiperidrose primária das axilas.

Dos doentes que participaram em ensaios clínicos tratados com BOTOX devido a espasticidade focal do membro superior associada a acidente vascular cerebral, 16% sofreram uma reacção adversa.

Geralmente, os efeitos secundários manifestam-se nos primeiros dias a seguir à injecção e são transitórios.

Em casos raros, as reacções adversas podem ter uma duração de vários meses ou mais.

A fraqueza muscular local representa a acção farmacológica esperada da toxina botulínica no tecido muscular.

Como é de esperar de qualquer aplicação de injecção intramuscular, pode verificar-se dor localizada, sensibilidade e/ou hematoma associados à injecção. Relataram-se também febre e síndrome gripal após injecções de toxina botulínica.

b)Reacções adversas – frequência por indicação

Apresenta-se a frequência das reacções adversas relacionada com cada indicação, documentada durante os ensaios clínicos.
A frequência é definida do seguinte modo: Muito Frequente (>1/10); Frequente
(>1/100, <1/10); Pouco Frequente (>1/1000, <1/100); Raro (>1/10 000, <1/1000);
Muito raro (<1/10 000).
Blefarospasmo/espasmo hemifacial
Doenças do Sistema Nervoso
Raras: Tonturas, paresia facial e paralisia facial.
Afecções oculares:
MuitoFrequentes: Ptose da pálpebra.
Frequentes: Queratite pontilhada superficial, lagoftalmia, olho seco, fotofobia, e aumento da lacrimação.
PoucoFrequentes: Queratite, ectrópio, diplopia, entrópio, alterações visuais, e visão desfocada.
Raros: Edema da pálpebra.
Muito Raros: Ulceração da córnea. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes: erupção cutânea/dermatite
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Irritação e edema facial
Pouco frequentes: Fadiga.
Distonia Cervical
Infecções e Infestações
Frequentes: Rinite e infecção do tracto respiratório superior Doenças do sistema Nervoso
Frequentes: Tonturas, hipertonia, hipoastesia, sonolência e cefaleia. Afecções oculares:
Pouco Frequentes: Diplopia e ptose da pálpebra.
Doenças Respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco Frequentes: Dispneia e disfonia
Doenças Gastrointestinais:
Muito Frequentes: Disfagia (ver secção c abaixo)
Frequentes: Boca seca e náuseas
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Fraqueza muscular
Frequentes: Rigidez musculoesquelética e sensibilidade.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito Frequentes: Dor.
Frequentes: Astenia, sindrome do tipo gripal e mal estar geral. Pouco Frequentes: Pirexia. Paralisia Cerebral Infantil Infecções e Infestações
Muito Frequentes: infecção viral e infecção do ouvido Doenças do sistema Nervoso Frequentes: sonolência e parestesia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Erupção cutânea
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Mialgia e fraqueza muscular
Doenças Renais e urinárias
Frequentes: Incontinência urinária
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Perturbação de marcha e malestar geral.
Espasticidade focal dos membros superiores associada a acidente vascular cerebral Perturbações do foro psoquiátrico Pouco Frequentes: Depressão e insónia
Doenças do Sistema Nervoso Frequentes: Hipertonia
Pouco Frequentes: Hipoestesia, cefaleia, parestesia, descoordenação e amnésia. Afecções do Ouvido e do labirinto Pouco Frequentes: Vertigens. Vasculopatias
Pouco Frequentes: Hipotensão ortostática
Doenças Gastrointestinais
Pouco Frequentes: Náuseas e parestesia oral.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Equimose e purpura
Pouco Frequentes: dermatite, prurido e rash.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: Dor nas extremidades e fraqueza muscular
Pouco Frequentes: Artralgia e bursite.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Hemorragia e irritação no local de administração.
Pouco Frequentes: Astenia, dor, hipersensibilidade local, mal estar e edema periférico.
Alguns dos efeitos pouco comuns podem estar relacionados com a doença.
Hiperidrose primária da axila
Doenças do sistema Nervoso
Frequentes: Cefaleia
Vasculopatias
Frequentes: Rubores quentes.
Doenças gastrointestinais
Pouco Frequentes: Náuseas
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Hiperidrose (sudação não axilar)
Pouco Frequentes: Prurido
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Mialgia e fraqueza muscular, artropatia e dores nas extremidades Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Reacções no local de administração e dor.
Pouco Frequentes: Astenia, edema no local de administração e dor no local de administração
Ao tratar a hiperidrose primária das axilas, foi notificado um aumento da sudorese não axilar em 4,5% dos doentes num prazo de 1 mês após a injecção e não demonstrou qualquer padrão em relação aos locais anatómicos afectados. Observou-se uma resolução em aproximadamente 30% dos doentes num prazo de quatro meses. Foi também notificada com pouca frequência (0,7%) fraqueza dos braços que se apresentou de forma ligeira e transitória, não exigiu tratamento e a recuperação deu-se sem sequelas. Este efeito adverso poderá estar relacionado com o tratamento, com a técnica de injecção ou ambos. Caso haja descrição deste efeito adverso, pouco frequente, deve ser considerada a hipótese de realizar um exame neurológico. É também
aconselhável uma reavaliação da técnica de injecção antes da injecção seguinte, para assegurar a colocação adequada das injecções intradérmicas.

c)Informação adicional
A gravidade da disfagia pode ser ligeira a intensa, com possibilidade de aspiração, que pode, ocasionalmente, exigir intervenção médica. Ver Secção 4.4,. Houve relatos muito raros de efeitos indesejáveis relacionados com a difusão da toxina para locais distantes do local de administração (fraqueza muscular exagerada, disfagia, aspiração/ aspiração por pneumonia, com desenvolvimento fatal nalguns casos) ( ver secção 4.4.)
Desde que este medicamento foi introduzido no mercado foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis : disartria, dor abdominal, visão distorcida, pirexia, paralisia facial focal, hipoastesia, mal estar, mialgia, prurido, hiperidrose, diarreia, anorexia, hipoacusis, tinitus, radiculopatia, sincope, miastenia gravis, eritema multiforme, dermatite psoriasiforme, vómitos e plexopatia braquial.

Houve também relatos raros de efeitos adversos que envolvem o sistema cardiovascular, incluindo arritmia e enfarte do miocárdio, alguns com desfechos fatais. Alguns destes doentes apresentavam factores de risco que incluiam doença cardiovascular.

Foram raramente reportados casos graves e/ou de reacções de hipersensibilidade imediata, incluindo anafilaxia, reacções alérgicas do tipo imunitário, edema de tecidos moles e dispneia. Algumas destas reacções foram relatadas após a utilização de BOTOX utilizado sozinho ou com outros medicamentos susceptíveis de causar reacções similares.

Foi referido um caso de neuropatia periférica num adulto grande do sexo masculino após lhe terem sido administrados quatro conjuntos de injecções de BOTOX, que totalizaram 1800 Unidades (para espasmo no pescoço e nas costas e dor intensa) num período de 11 semanas.

Foi referido muito raramente glaucoma de ângulo fechado após tratamento com toxina botulínica para o blefarospasmo.

Tem sido reportados casos de epilepsia ou de convulsões recorrentes tipicamente em doentes predispostos a este tipo de acontecimento. A relação exacta entre este tipo de acontecimento e a injecção com toxina botulínica ainda não foi estabelecida. Os relatos
referentes a crianças foram predominantemente em crianças com paralisia cerebral tratadas para a espasticidade.
A dor relacionada com a agulha e/ou ansiedade podem resultar em resposta vasovagal. 4.9Sobredosagem
Não foram descritos casos de toxicidade sistémica resultante de injecção acidental de BOTOX. Não foram reportados casos de ingestão de BOTOX. Os sinais de sobredosagem não se tornam aparentes imediatamente após a injecção. Em caso de injecção ou ingestão acidentais, o doente deve ser seguido pelo médico durante vários dias, para vigilância de sinais e sintomas de fraqueza sistémica ou paralisia muscular.

Deve considerar-se o internamento hospitalar dos doentes que apresentem sintomas de envenenamento pela toxina botulínica do tipo A (fraqueza generalizada, ptose, diplopia, alterações da deglutição e da fala, ou paresia dos músculos respiratórios).

Com doses elevadas verifica-se paralisia muscular generalizada e profunda. Quando os músculos da orofaringe e do esófago são afectados pode ocorrer aspiração que pode levar ao desenvolvimento de pneumonia por aspiração. Se os músculos respiratórios ficarem paralizados será necessário recorrer à intubação e à respiração assistida até à recuperação do doente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO BOTOX
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapeutico: relaxante muscular, de acção periférica
Classificação ATC M03A X01
Grupo farmacoterapêutico: outras preparações em dermatologia. Classificação ATC D11AX
A toxina botulínica do tipo A bloqueia a libertação periférica da acetilcolina nos terminais nervosos colinérgicos pré-sinápticos cindindo a SNAP-25, uma proteína integral para acostagem bem sucedida e libertação da acetilcolina das vesículas localizadas dentro das terminações nervosas.

Após a injecção, verifica-se uma ligação inicial rápida de alta afinidade da toxina aos receptores específicos da superfície das células. Segue-se depois a transferência da toxina através da membrana plasmática por endocitose mediada pelos receptores. Por último, a toxina é libertada no citosol. Este último processo é acompanhado pela inibição progressiva da libertação da acetilcolina, manifestando-se os sinais clínicos ao fim de 2 a 3 dias, e verificando-se o efeito máximo 5 a 6 semanas após a injecção.

A recuperação após injecção intramuscular verifica-se normalmente num período de 12 semanas depois da injecção, à medida que novos terminais nervosos se desenvolvem e se voltam a ligar às placas terminais. Após injecção intradérmica, em que o alvo são as glândulas ecrinas o efeito durou em média 7,5 meses após a primeira injecção no doente tratado com 50 Unidades por axila. Contudo, em 27,5% dos doentes a duração do efeito foi de um ano ou mais. Não foi estudada a recuperação após injecção intradérmica dos terminais do nervo simpático que irrigam as glândulas sudoríparas.

Hiperidrose primária das axilas
Foi realizado um estudo clínico multicêntrico, em dupla ocultação em doentes com hiperidrose axilar primária bilateral persistente, a qual foi definida como a determinação gravimétrica de pelo menos 50 mg de produção expontânea de sudação em cada axila, durante 5 minutos à temperatura ambiente, em descanso. Foram incluídos 320 doentes que receberam aleatoriamente, 50 Unidades de BOTOX (N =242) ou placebo (N=78). Os respondedores ao tratamento foram definidos como os doentes que mostraram pelo menos uma redução de 50% na sudação axilar em relação à linha de base. Na primeira avaliação, na 4a semana após a injecção, a taxa de resposta no grupo tratado com BOTOX foi de 93,8% comparada com os 35,9% no grupo tratado com placebo (p<0,001). A incidência dos respondedores entre doentes tratados com BOTOX continuou a ser significativamente superior ( p<0,001) relativamente aos doentes do grupo placebo em todos os momentos de avaliação até às 16 semanas após o tratamento..

Um estudo de seguimento aberto incluiu 207 doentes que receberam até 3 tratamentos de BOTOX. De um modo geral, 174 doentes completaram o período de 16 meses dos dois estudos combinados (4 meses do estudo em dupla ocultação e 12 meses do estudo de seguimento aberto). A incidência da resposta clínica na semana 16, após o primeiro (n= 287), segundo (n=123) e terceiro (n=30) tratamentos foi de 85,0%, 86,2% e 80%, respectivamente. A duração média do efeito, com base nos estudos de seguimento combinados de dose única e de desenho aberto foi de 7,5 meses após o primeiro tratamento; no entanto, para 27,5% dos doentes a duração de efeito foi de 1 ano ou superior.

5.2Propriedades farmacocinéticas
a)Características gerais da substância activa:
Estudos de distribuição em ratos indicam uma difusão muscular lenta do 125I-complexo de neurotoxina botulínica A no músculo gastrocnémio após a injecção, seguida de metabolismo sistémico rápido e de excreção urinária. A quantidade de material com marcador radioactivo no músculo diminuiu com semi-vida de aproximadamente 10 horas. No local da injecção a radioactividade estava ligada a grandes moléculas de proteína enquanto que no plasma se ligou a moléculas pequenas, o que sugere um rápido metabolismo sistémico do substrato. Nas 24 horas seguintes à dosagem, 60% da radioactividade foi excretada na urina. A toxina é provavelmente
metabolizada por proteases, sendo os componentes moleculares reciclados através de etapas metabólicas normais.

Devido à natureza deste produto, não se efectuaram estudos clássicos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação da substância activa.

b)Características nos doentes:

Pensa-se que há pouca distribuição sistémica das doses terapêuticas de BOTOX. Estudos clínicos que utilizaram técnicas electromiográficas de fibra única revelaram um aumento da actividade neuromuscular electrofisiológica em músculos distantes do local da injecção, sem se verificarem quaisquer sinais ou sintomas clínicos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos de reprodução

Quando se administraram, por via intramuscular, injecções de BOTOX a ratinhos, ratos e coelhos, durante o período de organogenese da gravidez, o “No Observed Adverse Effect Level” (NOAEL) de desenvolvimento foi de 4,1 e 0,125 U/Kg, respectivamente. Doses mais elevadas estiveram associadas a reduções dos pesos corporais dos fetos e/ou atraso na ossificação, e nos coelhos observaram-se abortos.

Outros estudos
Além da toxicidade de reprodução , efectuaram-se os seguintes estudos de segurança pré-clínica do BOTOX: Toxicidade aguda, toxicidade de injecções repetidas, tolerância local, efeito mutagénico, efeito antigénico, compatibilidade com o sangue humano. Estes estudos não revelaram riscos especiais para o ser humano com dosagens clinicamente relevantes. A dose máxima recomendada para o ser humano, numa sessão, é de 300 Unidades (correspondente a 6Unidades/kg numa pessoa de 50 Kg). A DL50 intramuscular divulgada para macacos jovens é de 39Unidades/kg.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO BOTOX

6.1Lista dos excipientes

Albumina humana Cloreto de sódio

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade
Frasco não aberto: 3 anos.
Após reconstituição, foi demonstrada estabilidade durante 24 horas a temperaturas entre 2°C-8°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Guardar no frigorífico ( 2°C – 8°C) () ou num congelador a temperatura igual ou inferior a -5°C.

Para condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 3.3. Estudos microbiológicos e de potência demonstraram que o produto pode ser guardado durante 5 dias, após reconstituição, a temperaturas entre 2-8°C. Uma vez que este produto não contém conservantes, a duração e as condições de armazenamento locais anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser, normalmente, superiores a 24 horas a temperaturas entre 2 e 8°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro do Tipo I incolor, com a capacidade nominal de 10 ml, com uma tampa de borracha e selo de alumínio inviolável.
– Caixa contendo 1 frasco de 100 Unidades Allergan e o respectivo folheto informativo.
– Embalagens contendo 2, 3 ou 6 caixas.

Nem todas estas embalagens podem estar comercializadas.

6.6Precauções especiais para manuseamento e eliminação

É boa prática efectuar a reconstituição do frasco e a preparação da seringa sobre toalhas de papel revestidas de plástico de forma a apanhar quaisquer derrames. Reconstituir o BOTOX com uma solução salina estéril normal sem conservante (cloreto de sódio a 0,9% para injecção). Retirar uma quantidade apropriada de solvente (ver tabela de diluição mais adiante) com uma seringa.

Quantidade de solvente adicionado (Cloreto de sódio a 0,9% para injecção) Dose resultante
(Unidades por 0,1 ml)
0.5 ml
20.0 Unidades 1.0 ml
10.0 Unidades
2.0 ml
5.0 Unidades
4.0 ml
2.5 Unidades
8.0 ml
1.25 Unidades
Dado que o BOTOX é desnaturado pela formação de bolhas ou por agitação violenta semelhante, injectar suavemente o dissolvente dentro do frasco. Pôr de parte o frasco se o vácuo não arrastar o solvente para o seu interior. O BOTOX reconstituído é uma solução transparente incolor a ligeiramente amarelada, livre de partículas. A solução reconstituída deverá ser visualmente inspeccionada quanto à limpidez e ausência de partículas, antes de ser utilizada. Depois de reconstituído, o BOTOX pode ser guardado no frigorífico (2 a 8°C) durante um máximo de 24 horas antes de ser utilizado. Este produto é para ser usado uma única vez e qualquer resto de solução deve ser eliminado.

Para uma eliminação segura, os frascos não usados devem ser reconstituídos com uma pequena quantidade de água e depois esterilizados em autoclave. Os frascos e seringas usados e os derrames, etc. devem ser esterilizados numa autoclave, ou deve inactivar-se o BOTOX residual utilizando solução de hipoclorito diluído (0,5%) durante 5 minutos.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇAO NO MERCADO

Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Ireland
Distribuidor exclusivo para Portugal: Profarin Lda
Rua da Quinta dos Grilos n° 30.
2790-073 Carnaxide

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3186186

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

16 Maio 2000 Renovação: 1 Março 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
21-12-2007

Etiquetas botox, Cloreto de sódio, Efeitos Indesejáveis, hipersensibilidade, sistema nervoso, toxina

Buprenorfina

CARACTERÍSTICAS DO Zyban bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 1 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Zyban bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ZYBAN
Zyban 150 mg comprimidos de libertação prolongada revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZYBAN
Cada comprimido contém 150 mg de cloridrato de bupropiona.
Excipientes: Lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ZYBAN

Comprimido de libertação prolongada revestido por película.
Comprimido branco, revestido por película, biconvexo, redondo, impresso GX CH7 numa face e liso na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZYBAN
4.1.Indicações terapêuticas
Zyban está indicado como auxiliar da cessação tabágica, em combinação com apoio motivacional, em indivíduos dependentes de nicotina.

4.2.Posologia e modo de administração

Zyban deverá ser utilizado segundo as normas orientadoras para cessação tabágica. O médico deverá avaliar a motivação do doente para deixar de fumar. As terapêuticas de cessação tabágica têm maior probabilidade de sucesso em doentes que estejam motivados para deixar de fumar e que recebam apoio motivacional.
Os comprimidos de Zyban devem ser deglutidos inteiros e não deverão ser esmagados ou mastigados.
Zyban pode ser administrado com ou sem alimentos (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2. Propriedades farmacocinéticas) Os doentes devem ser tratados durante 7 a 9 semanas.
Embora não se prevejam reacções com a descontinuação de Zyban, poderá considerar-se um período de desmame.
Se não se verificar efeito até às sete semanas, o tratamento deverá ser descontinuado. Utilização em adultos
Recomenda-se iniciar o tratamento enquanto o doente ainda fuma, estabelecendo uma data para interrupção nas duas primeiras semanas de tratamento com Zyban, de preferência na segunda semana.
A dose inicial é de 150 mg por dia, durante seis dias, aumentando no sétimo dia para 150 mg duas vezes por dia.
Deverá existir um intervalo de pelo menos 8 horas entre as administrações subsequentes.
A dose única máxima não deve exceder 150 mg e a dose total máxima diária não deve exceder 300 mg.
A insónia é um efeito adverso muito frequente que pode ser reduzido evitando a administração de Zyban ao deitar (assegurando um intervalo mínimo de 8 horas entre administrações subsequentes).

Utilização em crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização em indivíduos com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia de Zyban não foram estabelecidas neste grupo etário.

Utilização em idosos
Zyban deve ser utilizado com precaução no idoso. Não será de excluir maior sensibilidade em alguns indivíduos idosos. A dose recomendada no idoso é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência hepática. Devido à maior variabilidade farmacocinética nos doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose recomendada é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência renal
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal. A dose recomendada nestes doentes é de 150 mg uma vez por dia.

4.3. Contra-indicações

Zyban está contra-indicado em doentes com: Hipersensibilidade à bupropiona ou a qualquer um dos excipientes; Doença convulsiva actual ou antecedentes pessoais de convulsões ; Tumor do Sistema Nervoso Central (SNC);
Em doentes que, em qualquer altura durante o tratamento com Zyban, interrompam abruptamente o consumo de álcool ou de qualquer medicamento que se saiba associado ao risco de convulsões quando suspenso (em particular benzodiazepinas ou relacionados); Diagnóstico prévio ou actual de bulimia ou anorexia nervosa; Cirrose hepática grave.

A utilização concomitante de Zyban e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) está contra-indicada. Deverão decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção da terapêutica com IMAOs irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Um período de 24 horas é suficiente para os IMAOs reversíveis.
Zyban está contra-indicado em doentes com história de doença bipolar devido ao facto de poder precipitar um episódio maníaco durante a fase depressiva da doença.
Zyban não deve ser administrado em doentes que estejam a ser tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose dependente.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Convulsões
A dose recomendada de Zyban não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsões, dose-dependente. Com doses até à dose diária máxima recomendada (300 mg de Zyban por dia), a incidência de convulsões é de, aproximadamente, 0,1 % (1/1000).
Existe um aumento do risco de ocorrência de convulsões com a utilização de Zyban na presença de factores de risco predisponentes que reduzam o limiar de convulsão. Zyban não deve ser utilizado em doentes com factores de risco predisponentes, excepto perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsões. Nestes doentes, deverá considerar-se a dose máxima de 150 mg diários durante todo o tratamento. Todos os doentes deverão ser avaliados relativamente aos factores de risco predisponentes, incluindo:
administração concomitante de outros medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão (ex. antipsicóticos, antidepressivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteróides sistémicos, quinolonas e anti-histamínicos sedantes). Para os doentes a quem foram prescritos estes medicamentos enquanto já em tratamento com Zyban, deve considerar-se 150 mg como a dose diária máxima para continuação do tratamento abuso de álcool (ver também 4.3 Contra-indicações) história de traumatismo craniano diabetes tratada com hipoglicemiantes ou insulina utilização de estimulantes ou anorécticos.

Zyban deve ser interrompido e não deve ser reintroduzido em doentes que tenham sofrido uma convulsão durante o tratamento.
Interacções (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) Os níveis plasmáticos da bupropiona ou dos seus metabolitos poderão ser alterados por interacções farmacocinéticas, podendo aumentar o potencial para efeitos indesejáveis (por ex.: boca seca, insónia, convulsões). Assim, recomenda-se precaução quando a bupropiona é administrada em concomitância com medicamentos que possam induzir ou inibir o metabolismo da bupropiona.
A bupropiona inibe a metabolização pelo citocromo P450 2D6. Recomenda-se precaução na administração concomitante de medicamentos metabolizados por este enzima.

Neuropsiquiatria
Zyban é um inibidor da recaptação da noradrenalina/dopamina de acção central e, como tal, a sua farmacologia assemelha-se à de alguns antidepressivos.
Foram notificadas reacções neuropsiquiátricas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em particular, foi notificada sintomatologia psicótica e maníaca principalmente em doentes com antecedentes conhecidos de doença psiquiátrica.
O humor depressivo pode ser um sintoma da abstinência da nicotina. Foi notificada depressão, incluindo, raramente, ideação suicida em doentes em tentativa de cessação tabágica. Estes sintomas foram também notificados durante o tratamento com Zyban, ocorrendo geralmente no início do tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento da possível emergência de sintomatologia depressiva significativa em doentes em tentativa de cessação tabágica, devendo alertar os doentes para estas situações.
Dados de experimentação no animal sugerem um potencial para o uso abusivo do fármaco. Contudo, estudos sobre a tendência para o abuso no homem e a vasta experiência clínica demonstram que a bupropiona tem um baixo potencial para induzir o seu uso abusivo.
Hipersensibilidade
O tratamento com Zyban deverá ser interrompido caso os doentes apresentem reacções de hipersensibilidade durante o tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento de que os sintomas podem progredir ou recorrer após interrupção do tratamento com Zyban, pelo que devem garantir que o tratamento sintomático é administrado durante um período de tempo adequado (pelo menos uma semana). Os sintomas típicos poderão incluir erupção cutânea, prurido, urticária ou dor torácica bem como reacções mais graves como edema angioneurótico, dispneia/broncospasmo, choque anafiláctico, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson. Associado ao rash e a outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade retardada, foram também notificadas artralgia, mialgia e febre. Estes sintomas podem assemelhar-se a doença do soro (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Na maioria dos doentes, os sintomas melhoraram e resolveram-se com o tempo após interrupção da bupropiona e início de tratamento com um anti-histamínico ou corticosteróide.

Hipertensão
Na prática clínica, foi notificada hipertensão, que nalguns casos pode ser grave (ver 4.8 Efeitos indesejáveis) e requerer tratamento imediato, em doentes em tratamento com bupropiona, em monoterapia ou associada a terapêutica de substituição de nicotina. Esta ocorrência foi observada em doentes com e sem antecedentes de hipertensão. Deverá medir-se o valor basal da pressão arterial no início do tratamento com subsequente monitorização, especialmente em doentes com antecedentes de hipertensão. Deverá ser considerada a descontinuação de Zyban se for observado um aumento clinicamente significativo da pressão arterial.

Dados limitados de ensaios clínicos sugerem que se poderá obter uma taxa de cessação tabágica superior quando Zyban é administrado em associação a Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN). No entanto, foi detectada uma maior taxa de hipertensão resultante do tratamento, no grupo sob terapêutica de associação. Caso seja utilizada a terapêutica de associação com STN, recomenda-se precaução e monitorização semanal da pressão arterial. Antes de se iniciar a terapêutica de associação com STN deverá consultar-se o respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Grupos especiais de doentes
Idosos: a experiência clínica com bupropiona não identificou quaisquer diferenças de tolerabilidade entre os doentes idosos e outros adultos. Contudo, não se deve excluir a sensibilidade aumentada em alguns idosos. É provável ocorrer diminuição da função renal nos idosos, pelo que se recomenda 150 mg por dia nestes doentes.

Insuficiência hepática: a bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos activos, que são posteriormente metabolizados. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da bupropiona em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada, comparativamente a voluntários saudáveis, no entanto, os níveis plasmáticos da bupropiona mostraram uma elevada variabilidade interindividual. Por conseguinte, recomenda-se precaução na utilização de Zyban em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sendo a dose recomendada nestes doentes de 150 mg uma vez por dia.

Todos os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis (por ex.: insónia, boca seca) que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.
Insuficiência renal: A bupropiona é principalmente excretada pela urina, tal como os seus metabolitos. Por conseguinte, a dose recomendada em doentes com diminuição da função renal é de 150 mg uma vez por dia, uma vez que os seus metabolitos poderão acumular-se nestes doentes em maior extensão que o normal. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Em doentes tratados com medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão, Zyban deve ser utilizado apenas perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsão (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeito da bupropiona noutros medicamentos:
Embora não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, a bupropiona e o seu principal metabolito, hidroxibupropiona, inibem a via da CYP2D6. A administração concomitante de cloridrato de bupropiona e desipramina a voluntários saudáveis, que se sabe serem extensos metabolizadores da isoenzima CYP2D6, resultou num grande aumento (2 a 5 vezes) da Cmax e AUC da desipramina. A inibição da CYP2D6 manteve-se, pelo menos, durante 7 dias após a última administração de cloridrato de bupropiona.
A terapêutica concomitante com medicamentos de estreito índice terapêutico predominantemente metabolizados pela CYP2D6, deve ser iniciada pela dose terapêutica mais baixa do medicamento concomitante. Tais medicamentos incluem certos antidepressivos (por ex.: desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (por ex.: risperidona, tioridazida), bloqueantes beta (por ex.: metoprolol) e anti-arrítmicos Tipo 1C (por ex.: propafenona, flecainida). Se Zyban for adicionado a um esquema terapêutico que já inclua algum destes medicamentos, deve considerar-se a hipótese de redução da dose do medicamento inicial. Nestes casos o benefício esperado do tratamento com Zyban deverá ser cuidadosamente ponderado relativamente aos potenciais riscos.

Embora o citalopram não seja predominantemente metabolizado pela isoenzima CYP2D6, num estudo, a bupropiona aumentou a Cmax e a AUC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Efeito de outros medicamentos na bupropiona
A bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, principalmente pelo citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas). A co-administração de medicamentos que possam afectar a isoenzima CYP2B6 (por ex. substratos da CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida, e inibidores da CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de bupropiona e numa diminuição dos níveis do seu metabolito activo, hidroxibupropiona. Desconhecem-se actualmente, as consequências clínicas da interacção com a enzima CYP2B6 e as consequentes alterações da relação bupropiona- hidroxibupropiona.
Uma vez que a bupropiona é extensamente metabolizada, deve ter-se especial cuidado quando a bupropiona é administrada concomitantemente com indutores do metabolismo (por ex.: carbamazepina, fenitoína) ou inibidores do metabolismo (por ex.: valproato), dado que podem afectar a sua eficácia clínica e segurança.
Num estudo realizado em volutários saudáveis, o ritonavir numa dose de 600mg duas vezes por dia, durante 20 dias, diminuíu a AUC (0-inf) e a Cmax da bupropiona em aproximadamente 65% e 60%, respectivamente. Os níveis plasmáticos dos metabolitos activos também diminuíram significativamente após a utilização a longo prazo de ritonavir. Pensa-se que este efeito representa uma indução do metabolismo, no entanto, o ritonavir também demonstrou, in vitro, inibir o metabolismo pelo CYP2B6. Assim sendo, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida. Ao contrário da administração a longo prazo de ritonavir, não se observaram interacções significativas com a bupropiona após administração a curto prazo de doses baixas de ritonavir (200 mg duas vezes por dia, durante 2 dias). No entanto, os efeitos do tratamento a longo prazo com doses baixas de ritonavir (“booster-dose”) sobre o metabolismo da bupropiona, continuam por investigar. A nicotina administrada por sistemas transdérmicos não afecta a farmacocinética da bupropiona e seus metabolitos.

Outras interacções:
O tabagismo está associado a um aumento da actividade do CYP1A2. Após cessação tabágica, pode ocorrer diminuição da depuração de medicamentos metabolizados por esta enzima, com um possível aumento subsequente dos seus níveis plásmaticos. Isto pode ser particularmente importante no caso de medicamentos com janela terapêutica estreita, metabolizados principalmente pelo CYP1A2 (por ex.: teofilina, tacrina e clozapina). Desconhecem-se as consequências clínicas da cessação tabágica noutros medicamentos parcialmente metabolizados pelo CYP1A2 (por ex.: imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Informação limitada sugere, também, que o tabagismo poderá induzir o metabolismo da flecainida ou pentazocina.
Recomenda-se precaução na administração de Zyban a doentes em tratamento concomitante com levodopa ou amantadina. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência de efeitos indesejáveis (por ex.: náuseas, vómitos e efeitos do foro neuropsiquiátrico, ver 4.8 Efeitos Indesejáveis) nos doentes em tratamento com bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina.
Apesar de os dados clínicos não indicarem uma interacção farmacocinética entre a bupropiona e o álcool, foram notificados raramente efeitos adversos neuropsiquiátricos ou tolerância reduzida ao álcool, em doentes que consumiram álcool durante o tratamento com Zyban. O consumo de álcool durante o tratamento com Zyban deve ser minimizado ou evitado. Dado que os inibidores da monoaminoxidase A e B também estimulam as vias catecolaminérgicas por mecanismos diferentes da bupropiona, está contra-indicada a administração concomitante de Zyban com inibidores da monoaninoxidase (IMAO’s) (ver 4.3 Contra-indicações), uma vez que há um risco aumentado de reacções adversas resultante da sua administração concomitante. Deverão decorrer, pelo menos 14 dias entre a descontinuação de IMAO’s irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Para os IMAO’s reversíveis é suficiente um período de 24 horas.
Estudos sugerem um possível aumento da exposição ao Zyban quando os comprimidos de libertação prolongada são administrados juntamente com uma refeição rica em gorduras (ver 5.2. Propriedades farmacocinéticas).

4.6.Gravidez e aleitamento

Não foi estabelecida a segurança da utilização de Zyban na gravidez humana. Num estudo retrospectivo, não foi detectada uma proporção maior de malformações congénitas ou malformações cardiovasculares entre mais de mil exposições à bupropiona durante o primeiro trimestre, comparativamente ao uso de outros antidepressivos.
A avaliação de estudos experimentais no animal não demonstra efeitos nocivos directos ou indirectos no desenvolvimento embrionário ou fetal, no curso da gestação e no desenvolvimento peri- e pós-natal. No entanto, os níveis de exposição no animal foram idênticos aos níveis de exposição sistémicos obtidos no homem, na dose máxima recomendada. Desconhece-se o risco potencial no homem.
A mulher grávida deverá ser encorajada a deixar de fumar sem recurso a terapêutica medicamentosa. Zyban não deve ser utilizado durante a gravidez.
Como a bupropiona e os seus metabolitos são excretados no leite materno, deverá aconselhar-se a mulher a não amamentar enquanto a tomar Zyban.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, a bupropiona poderá afectar a capacidade de realizar tarefas que requeiram discernimento ou destreza motora e cognitiva. Foram notificados casos de tonturas e sensação de cabeça leve associados à administração de Zyban. Recomenda-se, portanto, precaução antes de conduzir ou utilizar máquinas até que o doente se assegure que Zyban não influencia o seu desempenho.

4.8.Efeitos indesejáveis

Descrevem-se seguidamente os efeitos indesejáveis observados na experiência clínica, classificados por incidência e classes de sistemas de órgãos É importante notar que a cessação tabágica está geralmente associada aos sintomas de privação da nicotina (por ex.: agitação, insónia, tremor, suores), alguns dos quais são também reconhecidos como efeitos adversos associados a Zyban.
Os efeitos indesejáveis estão classificados pela frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100) e raros (>1/10 000, <1/1000) e muito raros (<1/1 0000).

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Zumbidos

Cardiopatias Pouco frequente Raros Taquicardia Palpitações

Vasculopatias Pouco frequentes Aumento da pressão arterial (algumas vezes grave), rubor

Doenças renais e urinárias Raros Frequência e/ou retenção urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Pouco frequentes Febre
Dor torácica e astenia

* A hipersensibilidade pode manifestar-se como reacções cutâneas. Ver “Doenças do sistema imunitário” e “Afecções do tecidos cutâneos e subcutâneos”
**A incidência de convulsões é, aproximadamente, de 0,1 % (1/1000). As convulsões mais comuns são do tipo de crises generalizadas tónico-clónicas, um tipo de convulsão que pode resultar, em alguns casos, em confusão pós-ictal ou perda de memória (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9.Sobredosagem

Foram notificados casos de ingestão aguda de doses superiores a 10 vezes a dose terapêutica máxima. Para além dos eventos descritos como Efeitos Indesejáveis, a sobredosagem manifestou-se por sintomas como sonolência, perda de consciência e/ou alterações no ECG, tais como perturbações na condução (incluindo prolongamento do complexo QRS), arritmias e taquicardia. O prolongamento do intervalo QTc também foi notificado mas foi observado, geralmente, associado ao prolongamento do complexo QRS e a um aumento da frequência cardíaca. Apesar da maioria dos doentes recuperar sem sequelas, foram notificados, raramente, casos de morte associados à bupropiona, em doentes que tomaram elevadas sobredoses do fármaco.

Tratamento: em situação de sobredosagem recomenda-se internamento hospitalar. Devem monitorizar-se os sinais vitais e o ECG.

Deverá ser assegurada uma via respiratória adequada, oxigenação e ventilação. A lavagem gástrica poderá estar indicada se efectuada imediatamente após a ingestão. A administração de carvão activado está também recomendada. Não se conhece um antídoto específico para a bupropiona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZYBAN
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na dependência da nicotina. Código ATC: N07B A02.

A bupropiona é um inibidor selectivo da recaptação neuronal das catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeito mínimo na recaptação das indolaminas (serotonina) e sem efeito de inibição da monoaminoxidase. Desconhece-se o mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta a capacidade dos indivíduos de se absterem de fumar. No entanto, presume-se que esta acção seja mediada por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
5.2.Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral de 150 mg de cloridrato de bupropiona, sob a forma de comprimido de libertação prolongada, a voluntários saudáveis, observaram-se concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramas por ml, após cerca de 2,5 a 3 horas. Os valores da AUC e da Cmáx obtidos para a bupropiona e seus metabolitos activos, hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, aumentaram proporcionalmente à dose no intervalo de 50-200 mg, após administração de uma dose única e no intervalo de 300 – 450 mg por dia, após administração crónica. Os valores da Cmáx e AUC observados para a hidroxibupropiona são, respectivamente, cerca de 3 e 14 vezes superiores aos obtidos para a bupropiona. A Cmáx da treohidrobupropiona é comparável à da bupropiona, enquanto que a AUC da treohidrobupropiona é aproximadamente 5 vezes superior à da bupropiona. As concentrações plasmáticas máximas da hidroxibupropiona e treohidrobupropiona são atingidas cerca de 6 horas após administração de uma dose única de bupropiona. Os níveis plasmáticos de eritrohidrobupropiona (isómero da treohidrobupropiona, também activo) não são quantificáveis após administração de uma dose única de bupropiona. Após administração crónica de 150 mg de bupropiona, duas vezes por dia, a Cmáx da bupropiona é semelhante aos valores referidos após administração de doses únicas. Para a hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, os valores da Cmáx observados no estado de equilíbrio são superiores (cerca de 4 e 7 vezes, respectivamente) aos obtidos após administração de uma dose única. Os níveis plasmáticos da eritrohidrobupropiona são comparáveis aos da bupropiona no estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio da bupropiona e dos seus metabolitos é atingido em 5-8 dias. Não se conhece a biodisponibilidade absoluta da bupropiona, no entanto, os dados da excreção urinária mostram que, pelo menos 87 % da dose de bupropiona é absorvida.
Dois estudos com comprimidos de libertação prolongada de 150 mg de bupropiona em voluntários saudáveis sugerem quea exposição à bupropiona poderá aumentar quando os comprimidos de Zyban são administrados com alimentos. Quando administrados após um pequeno almoço rico em gordura, as concentrações máximas plasmáticas de bupropiona (Cmáx) aumentaram 11%e 35%, nos dois estudos, enquanto que. a exposição total à bupropiona (AUC) aumentou cerca de 16% e 19%.

Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com um volume de distribuição aparente de aproximadamente 2000 l.
A bupropiona, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona ligam-se moderadamente às proteínas plasmáticas (84 %, 77 % e 42 %, respectivamente).
A bupropiona e os seus metabolitos activos são excretados no leite materno humano. Estudos efectuados no animal mostram que a bupropiona e os seus metabolitos activos atravessam a barreira hemato-encefálica e a placenta.

Metabolismo
No homem, a bupropiona é extensamente metabolizada. Foram identificados no plasma três metabolitos farmacologicamente activos: hidroxibupropiona e os isómeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Este facto poderá ter importância clínica, uma vez que as suas concentrações plasmáticas são tão ou mais elevadas que as da bupropiona. Os
metabolitos activos são posteriormente metabolizados em metabolitos inactivos (alguns não estão completamente caracterizados, mas poderão incluir conjugados) e excretados na urina. Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, essencialmente pelo isoenzima CYP2B6, enquanto que os isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 estão menos envolvidos. Contrariamente, a formação da treohidrobupropiona envolve a redução do grupo carbonilo, mas sem envolvimento dos isoenzimas do citocromo P450 (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Não foi ainda estudado o potencial de inibição da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona relativamente ao citocromo P450.
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores do isoenzima CYP2D6, apresentando valores de Ki de 21 e 13,3 uM, respectivamente (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Após administração oral de uma dose única de 150 mg de bupropiona, não foi observada diferença nos valores da Cmáx, tempo de semi-vida, Tmáx, AUC ou depuração da bupropiona, nem dos seus principais metabolitos, entre indivíduos fumadores e não fumadores.
A bupropiona mostrou induzir o seu próprio metabolismo após administração sub-crónica no animal. No homem, não há evidência de indução enzimática da bupropiona ou da hidroxibupropiona em voluntários ou em indivíduos em tratamento com as doses recomendadas de cloridrato de bupropiona, durante 10 a 45 dias.

Eliminação
Após administração oral de 200 mg de 14C-bupropiona no homem, foram recuperadas 87 % e 10 % da dose radioactiva na urina e fezes, respectivamente. A fracção da dose de bupropiona excretada na forma inalterada foi de apenas 0,5 %, um dado consistente com a extensiva metabolização da bupropiona. Menos de 10 % da dose de 14C administrada foi detectada na urina, na forma de metabolitos activos.
Após administração oral de cloridrato de bupropiona, a depuração média aparente é de aproximadamente 200 l/h e o tempo de semi-vida de eliminação médio é de, aproximadamente, 20 horas.
O tempo de semi-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas. Os tempos de semi-vida de eliminação da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são superiores (37 e 33 horas, respectivamente).

Grupos especiais de doentes: Doentes com insuficiência renal
A eliminação dos principais metabolitos activos da bupropiona poderá estar diminuída nos doentes com insuficiência renal Dados limitados de doentes com função renal em fase terminal indicam que a farmacocinética da bupropiona não é claramente afectada, mas que a eliminação dos principais metabolitos activos, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona é reduzida resultando num aumento da AUC de cerca de 2 a 3 vezes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Doentes com insuficiência hepática
A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos activos não apresentou diferenças estatisticamente significativas nos doentes com cirrose ligeira a moderada quando comparada a voluntários saudáveis, apesar de se ter observado uma maior variabilidade interindividual
nestes doentes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). Nos indivíduos com cirrose hepática grave, a Cmáx e AUC da bupropiona estavam substancialmente aumentadas (diferença média de cerca de 70 % e de 3 vezes, respectivamente) e variaram mais comparativamente aos valores obtidos em voluntários saudáveis; o tempo de semivida médio foi também superior (em aproximadamente 40 %). Para a hidroxibupropiona, a Cmáx média foi inferior (em aproximadamente 70 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 30 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 4 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis. Para a treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, a Cmáx média tendeu a ser inferior (em aproximadamente 30 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 50 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 2 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis (ver 4.3 Contra-indicações).

Doentes idosos
Os estudos de farmacocinética no idoso mostraram resultados variáveis. Um estudo de dose única mostrou que a farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos nos idosos não difere da dos adultos jovens. Outro estudo farmacocinético de dose única e múltipla sugeriu que, nos idosos, poderá ocorrer acumulação da bupropiona e dos seus metabolitos em maior grau. A experiência clínica não identificou diferenças na tolerabilidade da bupropiona entre indivíduos idosos e jovens, no entanto, não será de excluir sensibilidade aumentada nos idosos (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Em estudos no animal, a bupropiona, em doses várias vezes superiores à dose terapêutica no homem, causou, entre outros, os seguintes sintomas relacionados com a dose: ataxia e convulsões no rato, fraqueza geral, tremores e emese no cão e aumento da mortalidade em ambas as espécies. Como existe indução enzimática no animal mas não no homem, as exposições sistémicas no animal foram semelhantes às exposições sistémicas observadas no homem, para a dose máxima recomendada.
Foram observadas alterações hepáticas em estudos no animal, contudo, estas alterações reflectem a acção de um indutor dos enzimas hepáticos. No homem, a bupropiona, nas doses recomendadas, não induz o seu próprio metabolismo, o que sugere que os resultados dos estudos hepáticos no animal são de importância limitada na avaliação e determinação do risco da bupropiona.
Os resultados dos estudos de genotoxicidade indicam que a bupropiona é um fraco mutagénico bacteriano, mas não apresenta mutagenicidade em células de mamíferos, não sendo por isso um agente genotóxico humano. Estudos no rato e no ratinho confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZYBAN
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína monohidratado, estearato de magnésio.
Revestimento:
Hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba. Tinta de impressão:
Óxido de ferro preto (E172), hipromelose.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25° C. Conservar na embalagem de origem.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Cartonagem contendo blister de poliamida-alumínio-PVC/alumínio.
Embalagens de 30, 40, 50, 60 ou 100 comprimidos. Cada blister contém 10 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 ALGÉS

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 30 comprimidos: Embalagem de 40 comprimidos: Embalagem de 50 comprimidos: Embalagem de 60 comprimidos: Embalagem de 100 comprimidos:

3198884 3198983 3199080
3199189 3199288

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 Maio 2000 / 23 Junho 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
03-11-2006

Etiquetas bupropiona, cloridrato, Efeitos Indesejáveis, insuficiência renal, Metabolismo, Precauções especiais de utilização

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO REMINYL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO NIZORAL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

ASACOL COMPRIMIDOS

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Ticlopidina Winthrop

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO NORLEVO

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO SEROXAT

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Actonel

REGAINE 20 mg/ml

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO BOTOX

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO Zyban

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
REMINYL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NIZORAL

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NORLEVO

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
SEROXAT

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Actonel

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
BOTOX

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban