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Cabergolina

CARACTERÍSTICAS DO DOSTINEX bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 3 de Julho de 2009
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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DOSTINEX

1. NOME DO MEDICAMENTO

Dostinex 0,5 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DOSTINEX

Cada comprimido de Dostinex contém 0,5 mg de cabergolina.

Excipientes: Cada comprimido de Dostinex contém 75,90 mg de lactose anidra.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DOSTINEX
Comprimido.

Comprimidos brancos, planos, oblongos, com a gravação “PU”, separada por uma ranhura de um dos lados e, do outro lado, com a gravação “700”, com uma ligeira ranhura acima e abaixo de zero central.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DOSTINEX

4.1 Indicações terapêuticas
Inibição/Supressão da lactação fisiológica

Dostinex está indicado na inibição da lactação fisiológica logo após o parto e na supressão da lactação já estabelecida.

Tratamento de perturbações de Hiperprolactinémia (ver secção 4.3 e 4.4) Dostinex está indicado no tratamento de perturbações de hiperprolactinémia, incluindo disfunções como a amenorreia, oligomenorreia, anovulação e galactorreia. Dostinex está também indicado em doentes com adenomas hipofisários com secreção de prolactina (micro e macroprolactinomas), hiperprolactinémia idiopática ou síndrome de sela vazia com hiperprolactinémia associada, que representam as patologias básicas que contribuem para as manifestações clínicas acima citadas.

4.2 Posologia e modo de administração

Dostinex, comprimidos é administrado por via oral. Como a tolerância aos fármacos dopaminérgicos é melhorada quando administrados com alimentos recomenda-se que Dostinex seja preferencialmente tomado às refeições.

Em doentes considerados intolerantes aos fármacos dopaminérgicos, a probabilidade de ocorrência de efeitos indesejáveis pode ser diminuída pela iniciação do tratamento com doses reduzidas de Dostinex (por exemplo, 0,25 mg uma vez por semana), com subsequente aumento gradual até se atingir a dose terapêutica. Em caso de efeitos adversos persistentes ou graves, a redução temporária da dosagem seguida de um aumento mais gradual (por exemplo, aumentos de 0,25 mg por semana por cada duas semanas) pode aumentar a tolerância.

Inibição/Supressão da Lactação Fisiológica

Para a inibição da lactação: a dose recomendada é de 1 mg administrado como dose única (dois comprimidos de 0,5 mg), durante o primeiro dia após o parto.

Para a supressão da lactação estabelecida: a dose recomendada é de 0,25 mg (metade de um comprimido de 0,5 mg) em cada 12 horas durante dois dias (1 mg de dose total) (ver secção 4.4).

Tratamento de perturbações hiperprolactinémicas (ver secção 4.3 e 4.4) A dose inicial recomendada de Dostinex é de 0,5 mg por semana em uma ou duas doses (metade de um comprimido de 0,5 mg), por exemplo, à segunda-feira e à quinta-feira. A dose semanal deve ser aumentada gradualmente, de preferência por adição de 0,5 mg por semana em intervalos mensais, até se atingir uma resposta terapêutica óptima. A dose terapêutica é normalmente de 1 mg por semana, podendo variar entre 0,25 mg a 2 mg por semana, (ver secção 4.4).

A dose semanal pode ser dada em administração única ou dividida em duas ou mais doses por semana, de acordo com a tolerância manifestada pelo doente. A divisão da dose semanal em administrações múltiplas é aconselhada quando são administradas doses superiores a 1 mg por semana.

A dose máxima diária é de 3 mg.

Os doentes devem ser avaliados durante o escalonamento das doses para determinar a dose mais baixa eficaz que produz a resposta terapêutica. É aconselhada, em intervalos mensais, a monitorização dos níveis séricos de prolactina, porque uma vez atingida a dose terapêutica eficaz, observa-se geralmente a normalização da prolactina sérica dentro de duas a quatro semanas.

Após a suspensão de Dostinex, observa-se normalmente o reaparecimento de hiperprolactinémia. Contudo, em alguns doentes foi observada a supressão persistente dos níveis de prolactina durante vários meses. Na maior parte das mulheres os ciclos de ovulação, persistem durante pelo menos seis meses após a suspensão do tratamento com Dostinex.

Doentes com Insuficiência Hepática Grave

Deve ser considerada a administração de doses mais baixas de Dostinex em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.4).

Crianças

A segurança e eficácia de Dostinex não foram estabelecidas em indivíduos de idade inferior a 16 anos.

Idosos

Dostinex não foi especificamente estudado nos doentes idosos com perturbações hiperprolactinémicas.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à cabergolina, a qualquer dos excipientes ou a qualquer alcalóide da cravagem do centeio.

Antecedentes de perturbações fibróticas pulmonares, pericárdicas e retroperitoneais (ver secção 4.4).

Tratamento prolongado:

Evidência anatómica de valvulopatia cardíaca, determinada por ecocardiograma anterior ao início do tratamento (p.e. ecocardiograma com sinais de espessamento do folheto da válvula, de aperto da válvula, de estenose valvular mista) (ver secção 4.4).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Geral

Dostinex, por analogia com outros derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, deve ser administrado com precaução a doentes sofrendo de doença cardiovascular grave, síndrome de Raynaud, úlcera péptica, hemorragia gastrintestinal, ou história de doença mental grave, particularmente do foro psicótico.

Insuficiência hepática

Deverá considerar-se a redução das doses nos doentes com insuficiência hepática grave e que estejam a receber tratamento prolongado com Dostinex. Nos doentes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) que receberam uma dose única de 1 mg, verificou-se um aumento da AUC, em comparação com voluntários normais e doentes com graus de insuficiência hepática menos graves.

Hipotensão postural

Pode surgir hipotensão postural após a administração de cabergolina. Deve-se ter particular atenção aquando da administração de Dostinex concomitantemente com outros fármacos hipotensores.

Fibrose e valvulopatia cardíaca e possíveis fenómenos clínicos relacionados: Ocorreram casos de doenças inflamatórias fibróticas e serosas tais como pleurite, derrame pleural, fibrose pleural, fibrose pulmonar, pericardite, derrame pericárdico, valvulopatia cardíca envolvendo uma ou mais válvulas (aórtica, mitral e tricúspide) ou fibrose retroperitonial, após utilização prolongada de derivados da ergotamina com actividade agonista no receptor 5HT2B, tal como a cabergolina. Em alguns casos, os sintomas ou manifestações da valvulopatia cardíaca melhoraram após suspensão da cabergolina.Alguns destes relatos ocorreram em doentes previamente tratados com agonistas ergolínicos dopaminérgicos. Por conseguinte, Dostinex não deve ser administrado em doentes com antecedentes, ou sinais e/ou sintomas clínicos de doença respiratória ou cardíaca associada a tecido fibrótico. Determinou-se que a taxa de sedimentação eritrocitária apresentava valores aumentados anómalos em associação com o derrame pleural / fibrose. Recomenda-se um raio x ao peito nos casos de aumentos anómalos dos valores da taxa de sedimentação eritrocitária. A medição da cretinina sérica pode facilitar o diagnóstico de perturbações fibróticas. A interrupção do tratamento com Dostinex após o diagnóstico de derrame pleural/fibrose pulmonar ou valvulopatia, tem resultado na melhoria dos sinais e sintomas (ver secção 4.3).

A valvulopatia tem sido associada a doses cumulativas assim, os doentes devem ser tratados com a dose eficaz mais baixa. Em cada consulta deve ser re-avaliado o perfil risco-benefício do tratamento com cabergolina para o doente de modo a determinar a adequação do tratamento continuado com cabergolina.

Antes de iniciar o tratamento:

Todos os doentes devem ter uma avaliação cardiovascular, incluindo um ecocardiograma, para avaliar a presença potencial de doença valvular assintomática. É igualmente adequado avaliar a taxa de sedimentação eritrocitária ou outros marcadores da inflamação, função pulmonar / raio X ao peito e função renal, antes de iniciar o tratamento.

Desconhece-se se em doentes com regurgitação valvular o tratamento com cabergolina pode agravar a doença pré-existente. Caso se detecte doença fibrótica valvular, o doente não deve ser tratado com cabergolina (ver secção 4.3).

Durante o tratamento:

As doenças fibróticas podem ter um início insidioso, pelo que os doentes devem ser monitorizados regularmente para possíveis manifestações de fibrose progressiva.

Assim, durante o tratamento, deve ter-se atenção aos sinais e sintomas de: -Doença pleuro-pulmonar, tal como dispneia, falta de ar, tosse persistente ou dor no peito.

-Insuficiência renal ou obstrução ureteral / abdominal que possa ocorrer com dor no flanco e edema dos membros inferiores, bem como qualquer massa abdominal possível ou amolecimento que possa indicar fibrose retroperitonial. -Insuficiência cardíaca; os casos de fibrose valvular e pericárdica manifestam-se frequentemente como falência cardíaca. Assim, deve-se excluir fibrose valvular (e pericardite constritiva) caso estes sintomas ocorram.

É essencial a monitorização do diagnóstico clínico no desenvolvimento de doenças fibróticas, como apropriado. Deve-se realizar o primeiro ecocardiograma 3-6 meses após o início do tratamento; depois a frequência da monitorização ecocardiográfica deve ser determinada pela avaliação clínica individual apropriada, com particular ênfase para os sinais e sintomas acima mencionados, devendo ocorrer pelo menos cada 6 a 12 meses.

Deve-se suspender o tratamento com cabergolina, caso um ecocardiograma revele uma nova ou um agravamento de regurgitação valvular, restrição valvular ou espessamento do revestimento valvular (ver secção 4.3).

Deve-se determinar caso a caso a necessidade de monitorização clínica (por exemplo, exame físico, incluindo auscultação cardíaca, raio X, TAC).

Caso necessário, deverão ser realizados exames adicionais apropriados, tais como taxa de sedimentação eritrocitária e doseamento da creatinina sérica, de forma confirmar o diagnóstico de doença fibrótica.

Sonolência/Episódios de adormecimento súbito

A cabergolina tem sido associada a sonolência. Os agonistas da dopamina podem ser associados a episódios de adormecimento súbito em doentes com doença de

Parkinson. Pode ser considerada a redução da dose ou a suspensão do tratamento (ver secção 4.7).

Inibição/Supressão da Lactação Fisiológica

Por analogia com outros derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, Dostinex não deve ser utilizado em mulheres com pré-eclampsia e/ou com hipertensão pós-parto.

Dostinex não deve ser administrado em dose única superior a 0,25 mg em mulheres a amamentar, tratadas para supressão da lactação estabelecida, para evitar uma potencial hipotensão postural (ver secção 4.2).

Tratamento de perturbações hiperprolactinémicas

Antes de iniciar o tratamento com Dostinex, está indicada uma completa avaliação da hipófise.

Dostinex restabeleceu a ovulação e a fertilidade nas mulheres com hipogonadismo hiperprolactinémico.

Antes de iniciar o tratamento com cabergolina deve-se excluir uma gravidez. Uma vez que a experiência clínica é ainda limitada e o medicamento tem uma semi-vida longa, recomenda-se que assim que se consigam ciclos ovulatórios regulares, as mulheres que procuram engravidar devem descontinuar Dostinex um mês antes da concepção, como medida de precaução.

Recomenda-se um teste de gravidez pelo menos todas as quatro semanas durante o período amenorreico, uma vez que a gravidez pode ocorrer antes da reiniciação do ciclo menstrual. Após reiniciado o ciclo menstrual, cada vez que um período menstrual se atrasar por mais de três dias, as mulheres que pretendam evitar engravidar devem ser aconselhadas a usar a um método contraceptivo de barreira durante o tratamento com Dostinex e após a sua suspensão, até ao reaparecimento da anovulação. Como medida de precaução, as mulheres que engravidem devem ser monitorizadas para detectar sinais de hipertrofia hipofisária já que a expansão dos tumores hipofisários pré-existentes podem ocorrer durante a gestação.

Psiquiatria:

Foram notificados casos de jogo patológico, de aumento da libido e de hipersexualidade em doentes tratados com agonistas da dopamina, incluindo a cabergolina. Estes casos foram geralmente revertidos após redução da dose ou descontinuação do tratamento.

Este medicamento contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não existe informação disponível sobre a interacção entre a cabergolina e outros alcalóides da cravagem do centeio; assim a utilização concomitante destes medicamentos durante o tratamento prolongado com Dostinex não é recomendada.

Dado que Dostinex exerce o seu efeito terapêutico por estimulação directa dos receptores da dopamina, não deve ser administrado concomitantemente com fármacos que tenham actividade antagonista da dopamina (tais como fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos, metoclopramida), uma vez que estes podem diminuir o efeito de redução da prolactina promovido por Dostinex.

Por analogia com outros derivados dos alcalóides da cravagem do centeio, Dostinex não deve ser utilizado com antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina) uma vez que aumenta a biodisponibilidade sistémica da cabergolina.

4.6 Gravidez e aleitamento

Estudos com cabergolina efectuados em animais não demonstraram qualquer efeito teratogénico, ou qualquer efeito na capacidade reprodutora. Contudo, não existem estudos adequados e devidamente controlados na mulher grávida. Dostinex poderá ser utilizado durante a gravidez apenas se claramente necessário. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Dostinex, deve ser considerada a hipótese de suspensão do tratamento após uma avaliação cuidadosa dos riscos/benefícios para a mãe e para o feto. A gravidez deve ser evitada durante pelo menos um mês após a suspensão do tratamento com Dostinex devido à longa semi-vida do fármaco e aos dados limitados sobre a exposição uterina, embora o uso de Dostinex nas doses de 0,5 a 2 mg/semana nas perturbações hiperprolactinémicas não pareça estar associado ao aumento de risco de aborto, parto prematuro, gravidez múltipla ou anomalias congénitas (ver secção 4.4).

Nos ratos, a cabergolina e/ou os seus metabolitos são excretados no leite. Não existe informação disponível sobre a excreção no leite humano, contudo as mães devem ser avisadas para não amamentarem no caso em que a lactação seja inibida/suprimida por Dostinex. Dado que Dostinex inibe a lactação, não deve ser administrado a mães com perturbações hiperprolactinémicas que desejem amamentar os seus filhos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Doentes em tratamento com Dostinex e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados no sentido de evitar conduzir ou realizar outras actividades que possam comprometer a sua vida ou a de outros (utilização de máquinas, por exemplo) até que estes episódios de sonolência sejam resolvidos (ver secção 4.4).

4.8 Efeitos indesejáveis
Inibição/Supressão da Lactação

Em ensaios clínicos aproximadamente 14% das mulheres tratadas com uma dose única de 1 mg de Dostinex para a inibição da lactação fisiológica apresentaram pelo menos um efeito indesejável. Os efeitos indesejáveis reportados foram de gravidade fraca a moderada e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis que ocorreram mais frequentemente foram tonturas/vertigens, cefaleias, náuseas e dores abdominais. Além destas, registaram-se também palpitações, dores epigástricas, sonolência (ver secção 4.4 e secção 4.7), epistaxis e hemianopsia transitória.

A diminuição assintomática da tensão arterial (igual ou superior a 20 mmHg na tensão sistólica e igual ou superior a 10 mmHg na tensão diastólica) pode ocorrer durante os primeiros 3 a 4 dias após o parto.

Foram observados efeitos indesejáveis em aproximadamente 14% das mulheres a amamentar, tratadas com 0,25 mg de Dostinex, em cada 12 horas, durante dois dias, para supressão da lactação. A maioria dos efeitos indesejáveis reportados foi de gravidade fraca a moderada e de natureza transitória. Os efeitos indesejáveis mais frequentes foram tonturas/vertigens, cefaleias, náuseas, sonolência,(ver secção 4.4 e secção 4.7) e dor abdominal. Além destes registaram-se raramente vómitos, síncopes, astenia e rubor.

Perturbações hiperprolactinémicas

Os dados obtidos num ensaio clínico controlado em terapêutica de seis meses, com doses entre 1 a 2 mg por semana, administradas duas vezes por semana, indicaram uma incidência de 68% de efeitos indesejáveis durante o tratamento com Dostinex; os efeitos indesejáveis foram geralmente ligeiros a moderados, aparecendo sobretudo durante as primeiras duas semanas de tratamento. A maioria desapareceu com a continuação do tratamento. Em 14% dos doentes, registaram-se efeitos indesejáveis graves, durante o tratamento, pelo menos uma vez. Devido aos efeitos indesejáveis o tratamento foi suspenso em aproximadamente 3% dos doentes. Os efeitos indesejáveis desaparecem após a suspensão de Dostinex, ao fim de poucos dias.

Os efeitos indesejáveis mais comuns registados por ordem decrescente foram náusea, cefaleias, tonturas/vertigens, dor abdominal/dispepsia/gastrite, astenia/fadiga, obstipação, vómitos, dores no peito, rubor, depressão e parestesia.

Geral

Os efeitos indesejáveis estão geralmente relacionados com a dose (ver secção 4.2).

Atribui-se geralmente um efeito hipotensor ao Dostinex, nos doentes sujeitos a terapêutica prolongada; contudo, raramente se registou hipotensão postural (ver secção 4.4) ou desmaios.

Sendo um derivado dos alcalóides da cravagem do centeio, Dostinex pode também actuar em alguns doentes como um vasoconstritor: registaram-se vasoespasmos digitais e caimbras nas pernas.

As alterações nos testes padrão de laboratório não são comuns durante o tratamento prolongado com Dostinex: foi observada uma diminuição dos valores de hemoglobina, em mulheres amenorreicas, durante os primeiros meses após o recomeço da menstruação.

Experiência pós-comercialização

Os seguintes eventos têm sido notificados em associação com a cabergolina: agressão, alopécia, aumento dos níveis de creatinina fosfoquinase (CPK) sérica, alucinações, dispneia, edema, fibrose, função hepática alterada, reacções de hipersensibilidade, hipersexualidade, aumento da libido, testes da função hepática alterados, jogo patológico, desordens psicóticas, erupção cutânea, distúrbios respiratórios, insuficiência respiratória e valvulopatias cardíacas (incluindo regurgitação) e doenças relacionadas (pericardite e derrame pericárdico) (ver secção 4.3 e secção 4.4).

A prevalência de regurgitação valvular assintomática é significativamente maior que a atribuível aos agonistas dopaminérgicos não ergotamínicos (ver secção 4.3 e secção 4.4).

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem deverão ser os de sobre-estimulação dos receptores dopaminérgicos. Estes podem incluir náuseas, vómitos, perturbações gástricas, hipotensão postural, confusão/psicose ou alucinações.

As medidas de suporte devem ser dirigidas no sentido de remover o fármaco não absorvido e à manutenção da pressão sanguínea, se necessário. Adicionalmente, pode ser aconselhável a administração de fármacos antagonistas dopaminérgicos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DOSTINEX

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.1.3 Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas. Antagonistas hipofisários.

Código ATC: G02C B03 – Inibidores da Prolactina. Cabergolina.

Dostinex é um derivado dopaminérgico da ergolina com uma potente e prolongada actividade de redução da prolactina. Dostinex actua por estimulação directa dos receptores D2 da dopamina nos lactotrofos hipofisários, inibindo deste modo a secreção de prolactina. Nos ratos, o composto, por acção nos receptores dopaminérgicos D2 nas células lactotróficas da hipófise, diminui a secreção de prolactina nas doses orais de 3-25 mcg/kg e, in vitro, numa concentração de 45 pg/ml. Adicionalmente, Dostinex exerce um efeito central dopaminérgico através da estimulação dos receptores D2, em doses superiores às doses eficazes para a redução dos níveis séricos de prolactina.

O efeito prolongado de redução da prolactina por Dostinex é provavelmente devido à sua longa persistência no órgão alvo como foi sugerido pela eliminação lenta da radioactividade total da pituitária após a administração de uma dose oral única em ratos (t¹/2 aproximadamente 60 horas).

Os efeitos farmacodinâmicos de Dostinex foram estudados em voluntários sãos, em mulheres puérperas e em doentes hiperprolactinémicos. Após uma dose oral única de Dostinex (0,3-1,5 mg), observou-se uma diminuição significativa dos níveis séricos da prolactina em cada uma das populações estudadas. O efeito foi imediato (dentro de 3 horas a partir da administração) e persistente (7 a 28 dias em voluntários sãos e doentes hiperprolactinémicos, e de 14 a 21 dias em mulheres puérperas). O efeito de redução da prolactina está relacionado com a dose em termos de grau de efeito e duração de acção.

No que respeita aos efeitos endócrinos de Dostinex não relacionados com o efeito antiprolactinémico, os dados disponíveis em humanos confirmam os resultados experimentais em animais, indicando que o composto em estudo é dotado de uma acção muito selectiva, sem efeito na secreção basal de outras hormonas hipofisárias ou cortisol. As acções farmacodinâmicas de Dostinex não correlacionadas com o efeito terapêutico, referem-se apenas à diminuição da tensão arterial. O efeito hipotensor máximo de Dostinex em dose única, ocorre normalmente durante as primeiras seis horas após a administração do fármaco e depende da dose, em termos de diminuição máxima e frequência.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Os perfis farmacocinéticos e metabólicos de Dostinex foram estudados em voluntários sãos de ambos os sexos e em doentes hiperprolactinémicos do sexo feminino. Após a administração oral do composto marcado, a radioactividade foi rapidamente absorvida pelo tracto gastrointestinal, atingindo-se o máximo de radioactividade no plasma entre 0,5 e 4 horas. Dez dias após a administração, cerca de 18% e 72% da dose de 14C-cabercolina foi recuperada na urina e fezes, respectivamente. A quantidade de fármaco inalterado na urina foi de 2 a 3% da dose.

Na urina, o principal metabolito identificado foi a 6-alil-8p-carboxi-ergolina, correspondendo a 4 a 6% da dose. Foram identificados três metabolitos adicionais na urina, correspondendo na globalidade a menos de 3% da dose. Verificou-se que os metabolitos são bastante menos potentes que Dostinex, na inibição da secreção de prolactina in vitro.

A baixa excreção urinária de Dostinex inalterado foi também confirmada nos estudos com fármaco não-radioactivo. A semi-vida de eliminação da cabergolina, estimada a partir das taxas de excreção urinária, é prolongada (63 a 68 horas em voluntários saudáveis, e 79 a 115 horas em doentes hiperprolactinémicos, medida porHPLC).

Em voluntários sãos com doses de 0,5 a 1,5 mg, verificou-se que a farmacocinética da cabergolina era independente da dose. Com base na semi-vida de eliminação, as condições do estado de equilíbrio devem ser alcançadas após 4 semanas, tal como foi confirmado pelo pico médio dos níveis plasmáticos de cabergolina, obtido após uma dose única (37 ± 8 pg/ml) e após 4 semanas de um regime de dose múltipla (101 ± 43 pg/ml). Os ensaios in vitro demonstraram que 41 a 42% do fármaco em concentrações de 0,1 a 10 ng/ml encontra-se ligado às proteínas plasmáticas.

Os alimentos não parecem afectar a absorção e distribuição da cabergolina após a administração de Dostinex.

Ficou demonstrado que a insuficiência renal não modificou a farmacocinética da cabergolina, enquanto que a insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) parece estar associada a um aumento da AUC.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos de segurança pré-clínica com cabergolina indicam que existe uma larga margem de segurança relativamente a este composto nos roedores e nos macacos, assim como ausência de potenciais teratogénico, mutagénico ou carcinogénico.

Praticamente todos os dados obtidos nos estudos de segurança pré-clínica são uma consequência dos efeitos dopaminérgicos centrais da inibição prolongada da prolactina em espécies (roedores) que apresentam uma fisiologia hormonal específica diferente da do Homem.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DOSTINEX

6.1 Lista dos excipientes

Lactose Leucina

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos são acondicionados em frascos de vidro âmbar Tipo I com tampa de enroscar em alumínio invioláveis e contendo sílica gel como exsicante.

Cada frasco contém 2, 4 ou 8 comprimidos de 0,5 mg, sendo acondicionados em embalagens exteriores de cartão.

Os frascos de Dostinex possuem um exsicante nas tampas. Este exsicante não deve ser removido.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10

2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2398881 – 2 comprimidos, 0,5 mg, em frasco vidro tipo I âmbar N° de registo: 2398980 – 4 comprimidos, 0,5 mg, em frasco vidro tipo I âmbar N° de registo: 2399087 – 8 comprimidos, 0,5 mg, em frasco vidro tipo I âmbar

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RE NOVAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 27 de Abril de 1996 Data da última renovação: 27 de Abril de 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

21-05-2009.

Etiquetas Dopamina, dostinex, Efeitos Indesejáveis, gravidez, hipotensão, lactação

Tolterrodina

CARACTERÍSTICAS DO DETRUSITOL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 3 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO DETRUSITOL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DETRUSITOL

1. NOME DO MEDICAMENTO

Detrusitol 1 mg comprimidos revestidos por película Detrusitol 2 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DETRUSITOL

Cada comprimido revestido por película contém 1 mg ou 2 mg de tartarato de tolterrodina, correspondendo a 0,68 mg e 1,37 mg de tolterrodina, respectivamente.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DETRUSITOL
Comprimido revestido por película.

Os comprimidos revestidos por película são brancos, redondos e biconvexos. Os comprimidos de 1 mg são gravados com arcos, acima e abaixo das letras TO, e os comprimidos de 2 mg são gravados com arcos, acima e abaixo das letras DT.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DETRUSITOL

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da incontinência urinária por imperiosidade e/ou do aumento da frequência urinária (polaquiúria) e urgência miccional, em doentes com síndrome da bexiga hiperactiva.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos (incluindo idosos):

A dose recomendada é de 2 mg, duas vezes por dia, excepto em doentes com alteração da função hepática ou com a função renal gravemente diminuída (taxa de filtração glomerular (GFR) < 30 ml/min), para quem a dose recomendada é de 1 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.4). Se surgirem efeitos indesejáveis incómodos, a dose pode ser reduzida de 2 mg para 1 mg, duas vezes por dia.

O efeito da terapêutica deverá ser reavaliado após 2 a 3 meses de tratamento (ver secção 5.1).

Doentes Pediátricos:

A eficácia de Detrusitol em crianças não foi demonstrada (ver secção 5.1). Assim, Detrusitol não é recomendado para crianças.

4.3 Contra-indicações

A tolterrodina está contra-indicada em doentes com: Retenção urinária

Glaucoma de ângulo fechado não controlado Miastenia grave

Hipersensibilidade conhecida à tolterrodina ou aos excipientes Colite ulcerosa grave Megacólon tóxica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A tolterrodina deve ser utilizada com precaução em doentes com: Obstrução significativa do fluxo urinário com risco de retenção urinária Distúrbios obstrutivos gastrointestinais, por exemplo, estenose pilórica Insuficiência renal (ver secção 4.2) Doença hepática (ver secções 4.2 e 5.2) Neuropatia do sistema nervoso autónomo Hérnia do hiato

Risco de diminuição da motilidade gastrointestinal

A administração de doses múltiplas diárias totais de 4 mg de tolterrodina (dose terapêutica) ou 8 mg (dose supraterapêutica), por via oral na formulação de libertação imediata, demonstrou prolongar o intervalo QT (ver secção 5.1). A relevância clínica destes achados não é clara e dependerá dos factores de risco individuais de cada doente e da sua susceptibilidade. A tolterrodina deverá ser utilizada com precaução nos doentes com factores de risco para o prolongamento do intervalo QT, incluindo: Prolongamento do intervalo QT de origem congénita ou adquirida (devidamente documentada);

Alterações electrolíticas nomeadamente hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia; Bradicardia;

Doenças cardíacas relevantes pré-existentes (por exemplo, cardiomiopatia, isquémia do miocárdio, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva);

Administração concomitante de fármacos que se sabe poderem prolongar o intervalo QT, incluindo os anti-arrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, procaínamida) e de classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).

Este facto é particularmente importante quando se administram inibidores potentes do CYP3A4 (ver secção 5.1). A terapêutica concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 deverá ser evitada (ver secção 4.5 Interacções).

Tal como em todos os tratamentos para os sintomas de urgência e incontinência urgente, antes de se iniciar o tratamento, devem ser despistadas as razões orgânicas responsáveis pela urgência e frequência urinária.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante de medicação sistémica com potentes inibidores da CYP3A4, tais como antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina e claritromicina), agentes antifúngicos (por exemplo, cetoconazol e itraconazol) e antiproteases, não é recomendada devido ao aumento das concentrações séricas de tolterrodina em metabolizadores fracos do CYP2D6 com risco (subsequente) de sobredosagem (ver secção 4.4).

A administração concomitante de outros fármacos que possuam propriedades antimuscarínicas pode originar efeitos terapêuticos e efeitos indesejáveis mais pronunciados. Contrariamente, o efeito terapêutico da tolterrodina pode ser reduzido por administração concomitante de agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos.

O efeito de fármacos procinéticos como a metoclopramida e o cisaprida pode estar diminuído devido à tolterrodina.

O tratamento concomitante com fluoxetina (um potente inibidor do CYP2D6), não originou uma interacção clinicamente significativa, uma vez que a tolterrodina e o seu metabolito dependente do CYP2D6, tolterrodina 5-hidroximetil, são equipotentes. Os estudos de interacção medicamentosa demonstraram não existirem interacções com a varfarina ou com contraceptivos orais combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).

Um ensaio clínico indicou que a tolterrodina não é um inibidor metabólico do CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Por conseguinte, não é previsível um aumento dos níveis plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas, quando administrados em associação com a tolterrodina.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez

Não existe informação suficiente sobre a utilização da tolterrodina na mulher grávida. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.

Consequentemente, a administração de Detrusitol não está recomendada durante a gravidez.

Aleitamento

Não está disponível informação sobre a excreção de tolterrodina no leite humano. A administração de tolterrodina deve ser evitada durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser afectada negativamente, dado que este fármaco pode provocar distúrbios de acomodação e influenciar o tempo de reacção.

4.8 Efeitos indesejáveis

A tolterrodina, devido aos seus efeitos farmacológicos, pode causar efeitos antimuscarínicos ligeiros a moderados, como secura da boca, dispepsia e olhos secos.

A tabela seguinte reflecte os dados obtidos com Detrusitol nos ensaios clínicos e da experiência pós-comercialização. A reacção adversa referida mais frequentemente foi secura de boca, que ocorreu em 35% dos doentes tratados com comprimidos de Detrusitol e em 10% dos doentes a quem foi administrado placebo. Foi referida também, muito frequentemente, a reacção adversa cefaleia e ocorreu em 10,1% dos doentes tratados com comprimidos de Detrusitol e em 7,4% dos doentes aos quais foi administrado placebo.

	Muito frequentes £1/10)		Frequentes 1/100 e <1/10	Pouco frequentes 1/1000 e <1/100	Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações			Bronquite
Doenças do sistema imunitário				Hipersensibilidade não especificada	Reacções anafilácticas
Perturbações do foro psiquiátrico				Nervosismo	Confusão, alucinações, desorientação
Doenças do sistema nervoso	Cefaleias		Tonturas, sonolência, parestesia	Disfunção da memória
Afecções oculares			Olhos secos, distúrbios visuais, incluindo distúrbios de acomodação
Afecções do ouvido e do labirinto			Vertigens
Cardiopatias			Palpitações	Taquicardia, insuficiência
				cardíaca, arritmia
Vasculopatias					Rubor
Doenças	Secura	da	Dispepsia,	Refluxo gastro-
gastrointestinais	boca		obstipação, dor abdominal, flatulência, vómitos, diarreia	sofágico
Afecções dos			Pele seca		Edema
tecidos cutâneos					angioneurótico
e subcutâneas
Doenças renais e			Disúria,
urinárias			retenção urinária
Perturbações			Fadiga,
gerais e			precordialgia,
alterações no			edema
local de			periférico
administração
Exames			Aumento de
complementares			peso
de diagnóstico

Foram notificados após início do tratamento com tolterrodina, casos de agravamento dos sintomas de demência (por exemplo confusão, desorientação, alucinação), em doentes a tomar inibidores da colinesterase para o tratamento da demência.

Doentes Pediátricos:

Em dois estudos pediátricos de fase III, aleatorizados, controlados por placebo, de dupla ocultação, realizados durante 12 semanas, para os quais foram recrutados um total de 710 doentes pediátricos, a proporção de doentes com infecções do tracto urinário, diarreia e comportamento anómalo, foi superior em doentes tratados com tolterrodina do que com placebo (infecção do tracto urinário: tolterrodina 6,8%, placebo 3,6%; diarreia: tolterrodina 3,3%, placebo 0,9%; comportamento anómalo: tolterrodina 1,6%, placebo 0,4%) (ver secção 5.1).

4.9 Sobredosagem

A dose mais elevada de L-tartarato de tolterrodina administrada a voluntários humanos foi 12,8 mg em dose única. Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios da acomodação e dificuldades na micção.

Uma situação de sobredosagem com tolterrodina, deverá tratar-se com lavagem gástrica e administração de carvão activado. Tratar sintomaticamente da seguinte forma:

Efeitos anticolinérgicos centrais graves (por exemplo, alucinações, excitação grave): administrar fisostigmina

Convulsões ou excitação acentuada: administrar benzodiazepinas Insuficiência respiratória: efectuar respiração artificial Taquicardia: administrar bloqueadores-beta Retenção urinária: efectuar cateterização

Midríase: administrar colírio de pilocarpina e/ou colocar o doente em ambiente escuro

Observou-se um aumento do intervalo QT com a administração da dose total diária de 8 mg de tolterrodina em formulação de libertação imediata durante 4 dias (o que corresponde ao dobro da dose diária recomendada em formulação de libertação imediata e ao triplo da exposição plasmática observada com a administração das cápsulas de libertação prolongada). Caso ocorra uma situação de sobredosagem com a tolterrodina deverão adoptar-se as medidas padrão para controlo do prolongamento do intervalo QT.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DETRUSITOL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 7.4.2.2 Medicamentos usados na incontinência urinária.

Classificação ATC: G04B D07

A tolterrodina é um antagonista de tipo competitivo, específico dos receptores muscarínicos, exibindo uma selectividade para a bexiga, superior às glândulas salivares, in vivo. Um dos metabolitos da tolterrodina (o derivado 5-hidroximetil) apresenta um perfil farmacológico semelhante ao do composto inicial. Nos indivíduos metabolizadores fortes, este metabolito contribui significativamente para o efeito terapêutico da tolterrodina (ver secção 5.2).

Espera-se efeito terapêutico num prazo de 4 semanas.

Efeito do tratamento com 2 mg de Detrusitol, duas vezes por dia, após 4 e 12 semanas respectivamente, comparado com placebo (“pool” de dados). Alteração absoluta e alteração percentual relativamente ao início.

O efeito da tolterrodina foi avaliado em doentes, examinados através de estudos urodinâmicos na linha basal e dependendo dos resultados urodinâmicos obtidos, os doentes foram alocados ao grupo urodinâmico positivo (urgência miccional motora) ou ao grupo urodinâmico negativo (urgência miccional sensorial). Dentro de cada grupo, os doentes foram aleatorizados para serem medicados com tolterrodina ou com placebo. Não se conseguiram retirar evidências convincentes deste estudo sobre a superioridade dos efeitos da tolterrodina sobre o placebo nos doentes com urgência miccional sensorial.

Os efeitos clínicos da tolterrodina sobre o intervalo QT foram investigados através de ECGs realizados a mais de 600 doentes tratados, incluindo idosos e doentes com doença cardiovascular pré-existente. As alterações no intervalo QT não diferiram significativamente entre o placebo e os grupos de tratamento.

O efeito da tolterrodina no prolongamento do intervalo QT foi ainda investigado em 48 voluntários saudáveis de ambos os sexos com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos, a quem foram administrados 2 mg BID e 4 mg BID de tolterrodina na formulação de libertação imediata. Os resultados (Fridericia) no pico da concentração plasmática de tolterrodina (1 hora) demonstraram aumentos médios do intervalo QTc de 5,0 e de 11,8 milissegundos para as doses de tolterrodina de 2 mg BID e de 4 mg BID, respectivamente, e de 19,3 milissegundos para a moxifloxacina (400 mg), utilizada como controlo interno activo. Através de modelo farmacocinético/farmacodinâmico prevê-se que o incremento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6) tratados com 2 mg BID de tolterrodina seja comparável aos resultados obtidos nos metabolizadores fortes tratados com 4 mg BID de tolterrodina. Para ambas as dosagens, e independentemente do perfil metabólico de cada indivíduo, nenhum deles excedeu os 500 milissegundos para o QTcF absoluto ou os 60 milissegundos de variação, relativamente aos valores basais, que são considerados os limites de especial preocupação. A administração de uma dose de 4 mg BID corresponde ao triplo da exposição plasmática (Cmax) obtida com a dose terapêutica mais elevada das cápsulas de Detrusitol Retard.

Doentes Pediátricos

A eficácia na população pediátrica não foi demonstrada. Foram realizados dois estudos pediátricos de fase III, aleatorizados, controlados por placebo, de dupla ocultação, durante 12 semanas, utilizando cápsulas de libertação prolongada de tolterrodina. Foram estudados um total de 710 doentes pediátricos (486 com tolterrodina e 224 com placebo), com idades compreendidas entre os 5-10 anos, com aumento da frequência urinária e incontinência urinária. Não foi observada diferença significativa entre os dois grupos, em ambos os ensaios, relativamente à alteração do número de episódios semanais de incontinência, em relação à base de referência (ver secção 4.8).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Características farmacocinéticas específicas desta formulação: A tolterrodina é rapidamente absorvida. Tanto a tolterrodina como o metabolito 5-hidroximetil atingem as suas concentrações séricas máximas 1-3 horas após a administração. A semi-vida da tolterrodina, administrada sob a forma de comprimido, é de 2 a 3 horas nos metabolizadores fortes e é de cerca de 10 horas nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6). Atingem-se as concentrações do estado estacionário nos dois dias que se seguem à administração dos comprimidos.

Os alimentos não influenciam a exposição à tolterrodina não ligada nem ao metabolito activo 5-hidroximetil nos metabolizadores fortes, apesar dos níveis de tolterrodina aumentarem com os alimentos. Da mesma forma, não se esperam alterações clínicas relevantes nos metabolizadores fracos.

Absorção: Após administração oral, a tolterrodina é sujeita a um metabolismo de primeira passagem catalizado pelo CYP2D6 no fígado, que origina a formação do derivado 5-hidroximetil, um metabolito major farmacologicamente equipotente. A biodisponibilidade absoluta da tolterrodina é de 17% em metabolizadores fortes, a maioria dos doentes, e de 65% nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6).

Distribuição: A tolterrodina e o metabolito 5-hidroximetil ligam-se primeiramente ao orosomucoide. As fracções não ligadas são 3,7% e 36% respectivamente. O volume de distribuição da tolterrodina é de 113 litros.

Eliminação: A tolterrodina é extensamente metabolizada no fígado após administração oral. A principal via metabólica é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva à formação do metabolito 5-hidroximetil. A continuação da metabolização origina a formação dos metabolitos ácido 5-carboxilico e ácido N-desalquilado 5-carboxilico, que contabilizam cerca de 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente. Uma pequena parte da população (cerca de 7%) é deficiente em actividade do CYP2D6. A via metabólica identificada para estes indivíduos (metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 a tolterrodina N-desalquilada, que não contribui para o efeito clínico. A restante população é considerada como metabolizadores fortes. A depuração sistémica da tolterrodina em metabolizadores fortes é cerca de 30 L/h. Nos metabolizadores fracos, a reduzida depuração origina concentrações séricas significativamente mais elevadas (cerca de 7 vezes) de tolterrodina e concentrações neglicenciáveis do metabolito 5-hidroximetil.

O metabolito 5-hidroximetil é farmacologicamente activo e equipotente à tolterrodina. Devido às diferenças nas características de ligação às proteínas entre a tolterrodina e o metabolito 5-hidroximetil, a exposição (AUC) à tolterrodina não ligada em metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada da tolterrodina não ligada e o metabolito 5 hidroximetil em doentes com actividade do CYP2D6 sujeitos ao mesmo regime terapêutico. A segurança, tolerabilidade e resposta clínica são semelhantes, independentemente do fenotipo.

A excreção da radioactividade após administração da [14C] -tolterrodina é aproximadamente 77% na urina e 17% nas fezes. Foi excretada uma quantidade inferior a 1% da dose, sob a forma de fármaco inalterado e cerca de 4% sob a forma de metabolito 5-hidroximetil. O metabolito carboxilado e o metabolito desalquilado correspondente contabilizam cerca de 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente.

A farmacocinética é linear no intervalo de dose terapêutica.

Grupos de doentes específicos:

Insuficiência hepática: Em doentes com cirrose hepática, há uma exposição cerca de 2 vezes maior de tolterrodina não ligada e do metabolito 5-hidroximetil (ver secções 4.2 e 4.4).

Insuficiência renal: A exposição média à tolterrodina não ligada e ao seu metabolito 5-hidroximetil está duplicada em doentes com insuficiência renal grave (depuração de inulina GFR < 30 ml/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabolitos surgiram marcadamente aumentados (até 12 vezes) nestes doentes. Desconhece-se qual a relevância clínica da exposição aumentada a estes metabolitos. Não existem dados sobre a insuficiência renal ligeira a moderada (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes Pediátricos

A exposição da fracção activa por mg de dose é semelhante em adultos e adolescentes. A exposição média da fracção activa por mg de dose é, aproximadamente, o dobro em crianças entre os 5 e 10 anos de idade do que em adultos (ver secções 4.2 e 5.1).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Nos estudos de toxicidade, genotoxicidade, carcinogenicidade e segurança farmacológica, não se observaram efeitos clinicamente relevantes, excepto os que estão relacionados com o efeito farmacológico do fármaco.

Realizaram-se estudos de reprodução em ratinhos e coelhos.

Nos ratinhos não ocorreram efeitos da tolterrodina na fertilidade e na função reprodutora. A tolterrodina originou morte embrionária e malformações com níveis de exposição plasmática (Cmax ou AUC) 20 ou 7 vezes superiores aos observados no ser humano tratado.

Nos coelhos não foram observados efeitos de malformação, contudo os estudos foram realizados com exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes superiores (Cmax ou AUC) às esperadas no ser humano tratado.

A tolterrodina, assim como os seus metabolitos activos no ser humano, prolongam a duração do potencial de acção (repolarização a 90%) nas fibras de Purkinje de cães (14 a 75 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de potássio através de canais hERG (human ether-a-go-go-related), obtidos por clonagem do gene humano (0,5 a 26,1 vezes os níveis terapêuticos). Foi observado em cães, um prolongamento do intervalo QT após administração da tolterrodina e seus metabolitos humanos (3,1 a 61,0 vezes os níveis terapêuticos). Desconhece-se a importância clínica destes dados.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DETRUSITOL

6.1 Lista dos excipientes
Núcleo:

Celulose microcristalina Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado Glicolato sódico de amido (Tipo B) Estearato de magnésio Sílica coloidal anidra

Revestimento:

Grânulos de revestimento contendo:

Hipromelose

Celulose microcristalina

Ácido esteárico

Dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos são acondicionados em blister de PVC/PVDC e folha de alumínio, selada pelo calor com um filme de PVDC, ou em frascos de HDPE com tampas de LDPE.

Apresentações:

Os comprimidos de Detrusitol estão disponíveis em blister de 2×10, 3×10, 5×10 e 10×10 comprimidos, 1×14, 2×14 e 4×14 comprimidos, 280 e 560 comprimidos e em frascos de 60 e 500 comprimidos.

É possível que nem todas as apresentações sejam comercializadas. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10,

2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Detrusitol 1 mg, 1×14 comprimidos revestidos, em blister: 2638880

Detrusitol 1 mg, 2×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409082

Detrusitol 1 mg, 2×14 comprimidos revestidos, em blister: 4409488

Detrusitol 1 mg, 3×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409181

Detrusitol 1 mg, 5×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409280

Detrusitol 1 mg, 4×14 comprimidos revestidos, em blister: 2638989
Detrusitol 1 mg, 10×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409389

Detrusitol 1 mg, 280 comprimidos revestidos, em blister: 4409587

Detrusitol 1 mg, 560 comprimidos revestidos, em blister: 4409686

Detrusitol 1 mg, 60 comprimidos revestidos, em frasco: 4408985

Detrusitol 1 mg, 500comprimidos revestidos, em frasco: 2638086

Detrusitol 2 mg, 1×14 comprimidos revestidos, em blister: 2639185

Detrusitol 2 mg, 2×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409884

Detrusitol 1 mg, 2×14 comprimidos revestidos, em blister: 4410288

Detrusitol 2 mg, 3×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409983

Detrusitol 2 mg, 5×10 comprimidos revestidos, em blister: 4410080

Detrusitol 2 mg, 4×14 comprimidos revestidos, em blister: 2639284
Detrusitol 2 mg, 10×10 comprimidos revestidos, em blister: 4410189

Detrusitol 2 mg, 280 comprimidos revestidos, em blister: 4410387

Detrusitol 2 mg, 560 comprimidos revestidos, em blister: 4410486

Detrusitol 2 mg, 60 comprimidos revestidos, em frasco: 4409785

Detrusitol 2 mg, 500 comprimidos revestidos, em frasco: 2639383

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 30/04/1998.

Data da última renovação: 23/11/2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Etiquetas detrusitol, Efeitos Indesejáveis, insuficiência renal, libertação prolongada, SOBREDOSAGEM, Tolterrodina

Tolterrodina

CARACTERÍSTICAS DO DETRUSITOL RETARD bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 3 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO DETRUSITOL RETARD bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DETRUSITOL RETARD

1. NOME DO MEDICAMENTO

Detrusitol Retard 2 mg cápsulas de libertação prolongada Detrusitol Retard 4 mg cápsulas de libertação prolongada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DETRUSITOL RETARD

Cada cápsula de libertação prolongada contém 2 mg ou 4 mg de tartarato de tolterrodina, correspondendo a 1,37 mg e 2,74 mg de tolterrodina, respectivamente.

Cada cápsula de libertação prolongada de 2 mg contém um máximo de 61,52 mg de sacarose.

Cada cápsula de libertação prolongada de 4 mg contém um máximo de 123,07 mg de sacarose.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DETRUSITOL RETARD
Cápsula de libertação prolongada.

A cápsula de libertação prolongada de 2 mg é verde-azul, com impressão a branco (símbolo e 2).

A cápsula de libertação prolongada de 4 mg é azul, com impressão a branco (símbolo e 4).

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DETRUSITOL RETARD

4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático da incontinência urinária por imperiosidade e/ou do aumento da frequência urinária (polaquiúria) e urgência miccional, em doentes com síndrome da bexiga hiperactiva.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos (incluindo idosos):

A dose recomendada é de 4 mg uma vez por dia, excepto em doentes com alteração da função hepática ou com a função renal gravemente diminuída (taxa de filtração glomerular <30 ml/min), para quem a dose recomendada é de 2 mg uma vez por dia (ver secções 4.4 e 5.2). Se surgirem efeitos indesejáveis incómodos, a dose pode ser reduzida de 4 mg para 2 mg uma vez por dia.

As cápsulas de libertação prolongada podem ser administradas com ou sem alimentos e devem ser deglutidas inteiras.

O efeito da terapêutica deverá ser reavaliado após 2 a 3 meses de tratamento (ver secção 5.1).

Doentes Pediátricos:

A eficácia de Detrusitol Retard em crianças não foi demonstrada (ver secção 5.1). Assim, Detrusitol Retard não é recomendado para crianças.

4.3 Contra-indicações

A tolterrodina está contra-indicada em doentes com: -retenção urinária,

-glaucoma de ângulo fechado não controlado, -miastenia grave,

-hipersensibilidade conhecida à tolterrodina ou aos excipientes, -colite ulcerosa grave, -megacólon tóxico.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A tolterrodina deve ser utilizada com precaução em doentes com: -obstrução significativa do fluxo urinário com risco de retenção urinária -distúrbios obstrutivos gastrointestinais, como estenose pilórica -diminuição da função renal (ver secções 4.2 e 5.2) -doença hepática (ver secções 4.2 e 5.2) -neuropatia do sistema nervoso autónomo -hérnia do hiato

-risco de motilidade gastrointestinal diminuída

A tolterrodina deverá ser utilizada com precaução nos doentes com factores de risco para o prolongamento do intervalo QT, incluindo:

Prolongamento do intervalo QT de origem congénita ou adquirida (devidamente documentada);

Alterações electrolíticas nomeadamente hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia; Bradicardia;

Doenças cardíacas relevantes pré-existentes (por exemplo, cardiomiopatia, isquémia do miocárdio, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva);

Administração concomitante de fármacos que se sabe poderem prolongar o intervalo QT, incluindo os antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, procaínamida) e de classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).

Tal como em todos os tratamentos para os sintomas de urgência e incontinência urgente, antes de se iniciar o tratamento, devem ser excluídas as condições orgânicas responsáveis pela urgência e frequência urinária.

Este medicamento não deve ser administrado a doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, síndrome de mal-absorção à glucose-galactose ou deficiência em sacarase-isomaltase.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante de medicação sistémica com potentes inibidores do CYP3A4, tais como antibióticos macrólidos (eritromicina e claritromicina), agentes antifúngicos (cetoconazol e itraconazol) e antiproteases, não é recomendada devido ao aumento das concentrações séricas de tolterrodina em metabolizadores fracos do CYP2D6 com risco (subsequente) de sobredosagem (ver secção 4.4).

O efeito de fármacos procinéticos como a metoclopramida e o cisaprida pode ser diminuído devido à tolterrodina.

O tratamento concomitante com fluoxetina, (um potente inibidor do CYP2D6), não originou uma interacção clinicamente significativa, uma vez que a tolterrodina e o seu metabolito dependente do CYP2D6, tolterrodina 5-hidroximetil, são equipotentes.

Os estudos de interacção medicamentosa demonstraram não existirem interacções com a varfarina ou com contraceptivos orais combinados (etinil estradiol/levonorgestrel).

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez

Consequentemente, a administração de Detrusitol Retard não está recomendada durante a gravidez.

Aleitamento

Informação sobre a excreção de tolterrodina no leite humano não está disponível. A administração de tolterrodina deve ser evitada durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser afectada negativamente, dado que este fármaco pode provocar distúrbios de acomodação e influenciar o tempo de reacção.

4.8 Efeitos indesejáveis

A tolterrodina, devido aos seus efeitos farmacológicos, pode causar efeitos antimuscarínicos ligeiros a moderados, como secura da boca, dispepsia e olhos secos.

A tabela seguinte reflecte os dados obtidos nos ensaios clínicos e na experiência após a comercialização com Detrusitol Retard. O efeito adverso mais frequentemente relatado foi secura de boca, que ocorreu em 23,4% dos doentes tratados com Detrusitol Retard e em 7,7% dos doentes a quem foi administrado placebo.

	Muitofrequentes £1/10)	Frequentes1/100 e <1/10	Pouco frequentes1/1000 e <1/100	Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)
Infecções e infestações		Sinusite
Doenças dosistema imunitário			Hipersensibilidade não especificada	Reacções anafilácticas
Perturbações do foro psiquiátrico			Nervosismo	Confusão,alucinações, desorientação
Doenças do sistema nervoso		Tonturas,sonolência, cefaleias	Parestesia, disfunção da memória

Doentes Pediátricos:

4.9 Sobredosagem

A dose mais elevada de tartarato de tolterrodina administrada a voluntários humanos foi 12,8 mg em dose única sob a forma farmacêutica de libertação imediata. Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios de acomodação e dificuldades na micção.

Uma situação de sobredosagem com tolterrodina deve tratar-se com lavagem gástrica e administração de carvão activado. Tratar sintomaticamente da seguinte forma: Efeitos anticolinérgicos centrais graves (por ex. alucinações, excitação grave): administrar fisostigmina

Midríase: administrar pilocarpina, colírio e/ou colocar o doente em ambiente escuro

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DETRUSITOL RETARD

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 7.4.2.2. Medicamentos usados na incontinência urinária.

Classificação ATC: G04B D07

Espera-se efeito terapêutico num prazo de 4 semanas.

Num programa de fase III, o objectivo primário foi a redução do número de episódios de incontinência por semana e os objectivos secundários foram redução do número de micções por 24 horas e aumento do volume médio por micção. Estes parâmetros estão descritos na tabela seguinte:

Efeito do tratamento com 4 mg de Detrusitol Retard uma vez por dia, após 12 semanas, comparativamente com o placebo. Variação absoluta e percentagem de variação em relação ao início. Diferença do tratamento de Detrusitol vs. placebo: variação média estimada dos quadrados mínimos e intervalo de confiança de 95%.

	Detrusitol	Placebo	Diferença do	Valor
	Retard	(n=508)	tratamento vs.	estatístico
	4 mg 1 vez por		placebo:	vs. placebo
	Dia		variação	(valor p)
	(n=507)		média e IC de 95%
Número de episódios	-11,8	-6,9	-4,8	<0,001
de incontinência por	(-54%)	(-28%)	(-7,2; -2,5)*
semana
Número de micções	– 1,8	– 1,2	-0,6	0,005
por 24 horas	(-13%)	(- 8%)	(-1,0; -0,2)
Volume médio por	+34	+14	+20	<0,001
micção (ml)	(+27%)	(+12%)	(14; 26)

*) intervalo de confiança de 97,5% de acordo com Bonferroni

Após 12 semanas de tratamento, 23,8% (121/507) no grupo de Detrusitol Retard e 15,7% (80/508) no grupo placebo relataram que subjectivamente estão isentos ou tiveram mínimos problemas de bexiga.

O efeito da tolterrodina no prolongamento do intervalo QT foi ainda investigado em 48 voluntários saudáveis de ambos os sexos com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos, a quem foram administrados 2 mg BID e 4 mg BID de tolterrodina na formulação de libertação imediata. Os resultados (Fridericia) no pico da concentração plasmática de tolterrodina (1 hora) demonstraram aumentos médios do intervalo QTc de 5,0 e de 11,8 milissegundos para as doses de tolterrodina de 2 mg BID e de 4 mg BID, respectivamente, e de 19,3 milissegundos para a moxifloxacina (400 mg) utilizada como controlo interno activo. Através de modelo farmacocinético/farmacodinâmico prevê-se que o incremento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6) tratados com 2 mg BID de tolterrodina seja comparável aos resultados obtidos nos metabolizadores fortes tratados com 4 mg BID de tolterrodina. Para ambas as dosagens, e independentemente do perfil metabólico de cada indivíduo, nenhum deles excedeu os 500 milissegundos para o QTcF absoluto ou os 60 milissegundos de alteração relativamente aos valores basais, que são considerados os limites de especial preocupação. A administração de uma dose de 4 mg BID corresponde ao triplo da exposição plasmática (Cmax) obtida com a dose terapêutica mais elevada das cápsulas de Detrusitol Retard.

Doentes Pediátricos

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Propriedades farmacocinéticas específicas desta forma farmacêutica: As cápsulas de libertação prolongada de tolterrodina proporcionam uma absorção mais lenta da tolterrodina que os comprimidos de libertação imediata. Como resultado, as concentrações séricas máximas são observadas 4 (2-6) horas após administração das cápsulas. O tempo de semi-vida aparente da tolterrodina administrada na cápsula é de cerca de 6 horas nos metabolizadores fortes e 10 horas nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6). As concentrações do estado estacionário são atingidas em 4 dias após a administração das cápsulas.

A biodisponibilidade das cápsulas não é influenciada pelos alimentos.

Absorção: Após administração oral, a tolterrodina sofre o efeito de primeira passagem no fígado, sendo catalizada pela CYP2D6, formando-se o derivado 5-hidroximetil, principal metabolito farmacologicamente equipotente.

A biodisponibilidade absoluta da tolterrodina é de 17% nos metabolizadores fortes, a maioria dos doentes e de 65% nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6).

Distribuição: A tolterrodina e o metabolito 5-hidroximetil ligam-se primeiramente ao orosomucóide. As fracções não ligadas são 3,7% e 36%, respectivamente. O volume de distribuição da tolterrodina é de 113 litros.

Eliminação: Após administração oral, a tolterrodina é extensivamente metabolizada no fígado. A principal via metabólica da tolterrodina é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6, conduzindo à formação do metabolito 5-hidroximetil. O metabolismo posterior conduz à formação dos metabolitos ácido 5- carboxílico e ácido 5- carboxílico N-desalquilado, que constituem 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente. Uma minoria da população (cerca de 7%) tem a actividade do CYP2D6 diminuída. Nestes indivíduos (metabolizadores fracos), a via metabólica identificada é por desalquilação através da CYP3A4, originando a tolterrodina N-desalquilada, que não contribui para o efeito clínico. A restante população é referida como metabolizadores fortes. A depuração sistémica da tolterrodina nos metabolizadores fortes é de cerca de 30 l/h. Nos metabolizadores fracos, a depuração reduzida origina concentrações séricas significativamente superiores de tolterrodina (cerca de 7 vezes) e são observadas concentrações negligenciáveis do metabolito 5-hidroximetil.

O metabolito 5-hidroximetil é farmacologicamente activo e equipotente em relação à tolterrodina. Devido às diferentes características de ligação às proteínas da tolterrodina e do metabolito 5-hidroximetil, a exposição (AUC) da tolterrodina não ligada nos metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada da tolterrodina não ligada e do metabolito 5-hidroximetil em doentes com actividade CYP2D6, aos quais é administrado o mesmos regime posológico. A segurança, a tolerância e a resposta clínica são semelhantes independentemente do fenotipo.

A excreção da radioactividade após administração da [14C] -tolterrodina é aproximadamente 77% na urina e 17% nas fezes. Foi excretada uma quantidade inferior a 1% da dose sob a forma de fármaco inalterado e cerca de 4% sob a forma de metabolito 5-hidroximetil. O metabolito carboxilado e o metabolito desalquilado correspondente contabilizam cerca de 51% e 29% da recuperação urinária, respectivamente.

A farmacocinética é linear para o intervalo das doses terapêuticas.

Grupo de doentes específicos:

Função hepática diminuída: Observou-se uma exposição cerca de 2 vezes superior da tolterrodina não ligada e do metabolito 5-hidroximetil, em doentes com cirrose hepática (ver secções 4.2 e 4.4).

Função renal diminuída: A exposição média de tolterrodina não ligada e do seu metabolito 5-hidroximetil é dupla nos doentes com a função renal gravemente diminuída (depuração da inulina com taxa de filtração glomerular < 30 ml/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabolitos foram marcadamente superiores (até 12 vezes) nestes doentes. A relevância clínica da exposição superior destes metabolitos é desconhecida. Não existem dados para a função renal ligeira a moderadamente diminuída (ver secções 4.2 e 4.4).

Doentes Pediátricos

5.3 Dados de segurança pré-clínica

No ratinho e no coelho foram realizados estudos de reprodução.

No ratinho não ocorreram efeitos da tolterrodina na fertilidade e na função reprodutora. A tolterrodina originou morte embrionária e malformações com níveis de exposição plasmática (Cmax ou AUC) 20 ou 7 vezes superiores aos observados no ser humano tratado.

No coelho não foram observados efeitos de malformação, contudo os estudos foram realizados com exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes superiores (Cmax ou AUC) às esperadas no ser humano tratado.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DETRUSITOL RETARD

6.1 Lista dos excipientes

Conteúdo da cápsula de libertação prolongada: Esferas de açúcar (contendo sacarose e amido de milho) Hipromelose

Surelease E-7-9010 transparente:

Etilcelulose

Triglicéridos de cadeia média

Ácido oleico

Composição da cápsula de libertação prolongada: Gelatina

Tinta de impressão: Goma laca

Dióxido de titânio (E 171)

Propilenoglicol

Simeticone

Corantes utilizados nas cápsulas de libertação prolongada de 2 mg azuis-verdes:

Indigotina (E 132)

Óxido de ferro amarelo (E 172)

Dióxido de titânio (E 171)

Corantes utilizados nas cápsulas de acção prolongada de 4 mg azuis:

Indigotina (E 132) Dióxido de titânio (E 171)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

Frascos: conservar no recipiente de origem.

Blisters: manter o blister dentro da cartonagem.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

As cápsulas de libertação prolongada de Detrusitol Retard estão acondicionadas em blisters de PVC/PVDC e folha de alumínio, selados pelo calor com um filme de PVDC, ou em frascos de HDPEcom tampas de LDPE.

Apresentações:

As cápsulas de libertação prolongada de 2 mg e 4 mg de Detrusitol Retard, estão disponíveis em embalagens blisters de 7, 14, 28, 49, 84, 98 e 280 cápsulas (cada blister contém 7 cápsulas) e em frascos de 30, 100 e 200 cápsulas. As embalagens hospitalares estão disponíveis em embalagens blisters de 80, 160 e 320 cápsulas.

Podem não estar comercializadas todas as apresentações registadas.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10,

2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

2	mg	x
2	mg	x
2	mg	x
2	mg	x
2	mg	x
2	mg	x
2	mg	x
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4	mg	x
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4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x
4	mg	x

7 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775186

14 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775285

28 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775384

49 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775483

80 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776184

84 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775582

98 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775681

160 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776283

280 cápsulas libertação prolongada, em blister 3775780

320 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776382

30 cápsulas libertação prolongada, em frasco 3775889

90 cápsulas libertação prolongada, em frasco 3775988

100 cápsulas libertação prolongada, em frasco 3776085

7 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776481

14 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776580

28 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776689

49 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776788

80 cápsulas libertação prolongada, em blister 3777489

84 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776887

98 cápsulas libertação prolongada, em blister 3776986

160 cápsulas libertação prolongada, em blister 3777588

280 cápsulas libertação prolongada, em blister 3777083

320 cápsulas libertação prolongada, em blister 3777687

30 cápsulas libertação prolongada, em frasco 3777182

90 cápsulas libertação prolongada, em frasco 3777281

100 cápsulas libertação prolongada, em frasco 3777380

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23/10/2001.

Data da última renovação: 23/11/2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

12-02-2009.

Etiquetas detrusitol, Efeitos Indesejáveis, libertação prolongada, retard, SOBREDOSAGEM, Tolterrodina

Ticlopidina

Características do TICLOPIDINA KLODIPIN bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em Características do TICLOPIDINA KLODIPIN bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento
TICLOPIDINA KLODIPIN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TICLOPIDINA KLODIPIN® 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO TICLOPIDINA KLODIPIN

Cada comprimido contém:
Cloridrato de Ticlopidina 250 mg

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO TICLOPIDINA KLODIPIN

Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
4.1 Indicações terapêuticas

TICLOPIDINA KLODIPIN® está indicado nos seguintes casos:
– Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em
doentes que sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.
– Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.
– Prevenção e correcção das alterações da função hepática, induzidas pelos circuitos extracorporais: cirurgia com circulação extracorporal e hemodiálise crónica.
– Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a relação benefício/risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é aconselhável.

4.2 Posologia e modo de administração

Via oral. Recomenda-se tomar os comprimidos durante as refeições. Adultos – 2 comprimidos diários, durante as refeições.
No caso de prevenção de oclusões subagudas após implante de STENT coronário, o tratamento pode ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com o ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças – Não se encontra indicado.

Idosos – Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

4.3 Contra-indicações
– Diátese hemorrágica;
– Lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastroduodenal activa, ou acidente vascular cerebral hemorrágico em fase aguda;
– Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia;
– Antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina;
– Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose;
– Existência de alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
4.4.1. Advertências

Durante o tratamento com ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves, incluindo neutropénia/agranulocitose e púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a partir deste período.
Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com ticlopidina deve ser imediatamente interrompida assim que seja observado qualquer evidência de discrasia sanguínea.
Reacções Adversas hematológicas: Neutropénia:
A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das células percursoras mielóides. Após a suspensão de ticlopidina a contagem de neutrófilos aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:
Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia. Púrpura trombocitopénica trombótica:
É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos), alterações neurológicas, incluindo défice focal, convulsões ou coma, insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre.
Os sinais e sintomas podem ocorrer por qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais.
O tratamento atempado e adequado leva quase sempre à recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:
A terapêutica com ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em duas semanas durante os primeiros três meses. Devido à semi-vida plasmática da ticlopidina é necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.
Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da contagem de plaquetas) é necessário uma monitorização mais estrita e continuada até estabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica
A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT . Outros sinais sugestivos de PTT são: astenia, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões. Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial.
A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:
– Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);
– Hemoglobina;
– Creatinina sérica.
Ocasionalmente pode ocorrer trombocitopénia associada à ticlopidina, sendo necessário distingui-la da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem das plaquetas deve ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço sanguíneo é presuntiva de PTT.
O tratamento com ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm3.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já sido observados desfechos fatais. (ver 4.8 Efeitos Indesejáveis).
Estes efeitos graves podem estar associados a:
– Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção
inadequadas;
– Administração concomitante de anticoagulantes ou outros antiagregantes plaquetários, tais como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de um mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA TICLOPIDINA SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

4.4.2. Precauções de utilização
A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes hemorrágicos.
O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, anticoagulantes orais e outros anti-agregantes plaquetários (ver 4.4 Contra-Indicações e 4.5 Advertências e Interacções Medicamentosas) contudo, em casos excepcionais de administração concomitante, deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções Medicamentosas).

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível, suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia.
Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meio, isolados ou conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/kg de ,etilprednisolona I.V., renováveis; desmopressina 0,2 a 0,4 |ig/kg, e transfusão de plaquetas.

Sendo a ticlopidina extensivamente metabolizada pelo fígado, o fármaco deve ser empregue com precaução nos doentes com insuficiência hepática, devendo o tratamento ser suspenso nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) deverá ser iniciada, de imediato, investigação para esclarecimento da situação. A reexposição à ticlopidina deverá ser evitada.

4.5 Interacções medicamentosas e outras
Associações com aumento do risco hemorrágico: AINEs:
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária, conjugada ao efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica. ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS:
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

SALICILATOS (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico):
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária
conjugada ao efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.
Na existência de um implante STENT, ver 4.2 Posologia e 4.4 Advertências e
Precauções Especiais de Utilização.

ANTICOAGULANTES ORAIS:
Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (INR).

HEPARINAS
Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Associações Necessitando de Precaução de Utilização:

TEOFILINA:
Aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem (diminuição da depuração plasmática da teofilina).
Vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina. Se necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

DIGOXINA:
A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida (cerca de 15%) das taxas plasmáticas de digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

FENOBARBITAL:
Em voluntários saudáveis, os efeitos antiagregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados pela administração crónica de fenobarbital.

FENITOÍNA:
Foram notificados diversos casos de intoxicação por fenitoína em doentes com terapêutica concomitante com ticlopidina.

Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. No entanto, as interacções das ligações da ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo.
Foram raramente reportados casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. A administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina deve ser encarada com precaução, sendo aconselhável reavaliar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Outras Associações Terapêuticas:
No decurso de estudos clínicos, a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta-bloqueantes, inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis, clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do propanolol às proteínas plasmáticas.
Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina. Deverá, portanto, ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos da ciclosporina em caso de uma co-administração.

4.6 Gravidez e Aleitamento

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração de ticlopidina na grávida , nem na mulher a amamentar.
Estudos efectuados na rata fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite. Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou a amamentação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não são conhecidos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e fatal. Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta critérios de frequência e gravidade. A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois ensaios clínicos controlados e multicêntricos (CATS e TASS).

Efeitos gastrointestinais:
O tratamento com a ticlopidina pode causar perturbações gastrointestinais – náuseas, anorexia, vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos efeitos adversos notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e transitórios, ocorrendo com maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso mais frequente, verificado em 12,5% dos doentes e no âmbito dos ensaios clínicos.
Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica).
Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

Efeitos dermatológicos e reacções de sensibilidade:
Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema do tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais comum.
Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do tratamento e, em média, ao 11° dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em alguns dias.
Foram raramente reportados casos de eritema multiforme e de Síndroma de Stevens Johnson.

Hepáticos:
Foram notificados casos raros de hepatite (citolítica e colestática), colestase grave, hepatite colestática e necrose hepática.

Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa: reacções alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndroma lúpico, nefropatia de hipersensibilidade e pneumonia alérgica.

Alterações nos testes laboratoriais:
Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da alanina aminotransferase (em 3,1% dos doentes).
Efeitos hematológicos:
Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.
A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave associado à ticlopidina, tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/ mm3) ocorreram em 0,8% dos doentes.

4.9 Sobredosagem

Com base em estudos efectuados no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar uma intolerância gastrointestinal grave. Após a sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo ainda proceder a uma lavagem gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: V-3-b) Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Inibidores da agregação plaquetária. Classificação ATC: B01A C05

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária com acção dose dependente sobre a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no entanto não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em circulação. A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu mecanismo de acção.
O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mm de Hg, prolonga-se duas vezes mais, comparativamente aos valores iniciais. O prolongamento do tempo de hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia, bem como os outros testes da função plaquetária voltam a valores normais, no espaço de uma semana, para a maioria dos doentes.

O efeito antiagregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de ticlopidina a 250 mg, duas vezes ao dia. O efeito antiagregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8 dias após a toma de 250 mg, duas vezes ao dia.

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe entre 50 e 70% a agregação plaquetária induzida por ADP (2,5 | mol/l). Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de vários ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo da ticlopidina e do ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke Study ou TASS), 3069 doentes que apresentavam antecedentes de acidente isquémico cerebral transitório ou um AVC menor foram incluídos e seguidos, pelo menos, durante 2 a 5 anos. Durante a duração do estudo a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou não) em 27% (p=0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano, quando o risco de AVC é o mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal) comparativamente ao ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas mulheres.
Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Canadian American Ticlopidine Study ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral aterotrombótico foram tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco global de AVC em 34% (p=0,017) comparativamente ao placebo.
No decorrer do primeiro ano, o risco de ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Swedish Ticlopidine Multicentre Study ou STIMS) foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente.
A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6 anos.
A ticlopidina reduziu significativamente em 29% (p=0,015) a mortalidade global.
A incidência de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi
diminuída em 41% (p=0,007).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral de uma dose única standard de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é praticamente completa. A administração de ticlopidina após as refeições aumenta a biodisponibilidade.

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são obtidas após 7 a 10 dias de terapêutica, com 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. A semivida de eliminação terminal média no estado de equilíbrio de ticlopidina é de cerca de 30 a 50 horas. Todavia, a inibição da agregação plaquetária não tem uma correspondência exacta com os níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina sofre uma extensa metabolização hepática. Após uma dose oral de ticlopidina marcada radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos conduzidos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico. Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou fetotóxico da ticlopidina, quando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada
durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
6.1. Lista dos excipientes

Celulose microcristalina Ácido cítrico Amido de milho Polividona
Estearato de Magnésio Talco
Dióxido de titânio
Polietilenoglicol 6000
Propilenoglicol Eudragit RL

6.2 Incompatibilidades

Não são conhecidas.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Os comprimidos de TICLOPIDINA KLODIPIN® devem ser conservados na sua embalagem de origem, ao abrigo da humidade e à temperatura ambiente (< 25°C).

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisteres PVC/Alumínio. Embalagens de 20 e 60 comprimidos.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Não aplicável.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FARMA-APS, Produtos farmacêuticos, S.A.

Rua José Galhardo, n.°3
1750-131 Lisboa

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3256195 (60 comprimidos) 3256096 (20 comprimidos)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

28 de Julho de 2000

10. DATA DA REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO
Janeiro de 2004

Etiquetas anticoagulantes, Efeitos Indesejáveis, hemorragia, implante, Precauções especiais de utilização, TICLOPIDINA KLODIPIn

Ácido valpróico

CARACTERÍSTICAS DO DEPAKINE bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO DEPAKINE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DEPAKINE

1. NOME DO MEDICAMENTO

DEPAKINE 400 mg/4 ml pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPAKINE

4,0 ml de solução injectável reconstituída contém 400 mg de Valproato de sódio, como substância activa.

Excipiente(s):

Sódio – 2,41 mmol (55,36 mg) em 4 ml de solução injectável.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPAKINE

Pó e solvente para solução injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPAKINE
4.1. Indicações terapêuticas

Depakine intravenoso está indicado em doentes nos quais a terapêutica oral não é temporariamente possível:

Tratamento das epilepsias generalizadas ou parciais, associadas a crises do tipo:

-ausência

-mioclónica

-tonicoclónica

-atónica

-mista

Bem como, no quadro das epilepsias parciais:

-crises de sintomatologia simples ou complexa

-crises secundariamente generalizadas

-síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut)

4.2. Posologia e modo de administração

DEPAKINE deve ser administrado segundo critério médico.

A posologia diária deve ser estabelecida em função da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande susceptibilidade individual observada com o valproato.

Em determinados casos o DEPAKINE poderá ser a escolha apropriada para mulheres que pretendam engravidar, tendo em conta que uma escolha informada foi feita baseada numa avaliação muito cuidadosa, caso-a-caso, entre o médico especialista e a doente.

Não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico. A posologia óptima será determinada essencialmente em relação à resposta clínica obtida. A determinação dos níveis séricos de ácido valpróico pode ser considerada como complemento da vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver suspeitas da existência de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas consideradas como terapêuticas estão normalmente compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 |imol/L) de valproato de sódio.

Administração de Depakine por via intravenosa:

Os doentes que estejam a ser tratados de forma satisfatória com Depakine oral, podem continuar a fazer a sua dose normal através de uma perfusão contínua ou repetida; como exemplo, um doente estabilizado com 25 mg/Kg administrado diariamente deve continuar com uma perfusão de 1 mg/Kg/hora.

A outros doentes pode ser inicialmente administrada uma injecção intravenosa lenta (durante 3 minutos), normalmente 15 mg/Kg, seguida de uma infusão a uma perfusão de 1-2 mg/Kg/hora, e ajustada de acordo com a resposta clínica.

A continuação da terapêutica utilizando a via oral deve ser considerada logo que possível, com a dose normalmente recomendada.

4.3. Contra-indicações

-hepatite aguda -hepatite crónica

-antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa -hipersensibilidade à substância activa, valproato de sódio, ou a qualquer um dos excipientes de Depakine -porfiria hepática

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

4.4.1. Cuidados especiais

Hepatopatias:

-Condições de aparecimento:

Foram referidos excepcionalmente casos de lesão hepática de evolução grave, por vezes mortais.

Os recém nascidos e as crianças com menos de três anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a lesões cerebrais, um atraso psíquico e/ou uma doença metabólica ou degenerativa de origem genética, são os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Após a idade de três anos, a incidência de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade.

Na grande maioria dos casos, estes danos hepáticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.

-Sinais evocatórios:

O diagnóstico precoce assenta, antes de tudo, na clínica. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (ver secção 4.4.1″condições de aparecimento”):

-por um lado sinais gerais não específicos, geralmente de aparecimento súbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolência, acompanhados por vezes de vómitos repetidos e de dores abdominais,

-por outro lado, um reaparecimento de crises epilépticas.

Recomenda-se informar o doente, ou a sua família, se se tratar de uma criança, que o aparecimento deste quadro deve motivar de imediato uma consulta. Deve ser feito um exame clínico e um controlo biológico imediato da função hepática.

-Detecção:

Durante os primeiros seis meses de tratamento, deve ser efectuada periodicamente uma monitorização da função hepática. Entre os exames clássicos, os testes que reflictam a síntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) são os mais pertinentes. A confirmação de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras alterações biológicas (diminuição significativa do fibrinogénio

e dos factores de coagulação, aumento da bilirrubina, elevação das transaminases) deve conduzir à paragem do tratamento com DEPAKINE.

Se houver prescrição simultânea com derivados dos salicilatos, o tratamento com estes últimos deve ser interrompido como medida de precaução. Dado que ambos os fármacos utilizam a mesma via metabólica, o risco de toxicidade do valproato aumenta por elevação dos níveis plasmáticos de valproato livre.

-Pancreatite

Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser factores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite.

Casos excepcionais de pancreatite foram notificados, pelo que os doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato de sódio deverá ser descontinuado.

-Mulheres em idade fértil:

A decisão de utilizar DEPAKINE em mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar), só deverá ser tomada após a avaliação cuidadosa: se o benefício do seu uso se sobrepõe ao risco de anomalias congénitas no feto. Esta decisão deverá ser tomada não só antes da primeira prescrição de DEPAKINE, como também em mulheres que já o utilizem e estejam a planear uma gravidez.

4.4.2. Precauções

-Efectuar um controlo biológico da função hepática antes do início do tratamento (ver secção 4.3. “Contra-indicações”), e uma vigilância periódica durante os primeiros 6 meses, especialmente em doentes de risco (ver secção 4.4.1 “Cuidados especiais”).

-É de sublinhar que, como na maior parte dos antiepilépticos, pode observar-se nomeadamente no início do tratamento, um aumento isolado e transitório das transaminases, na ausência de qualquer sinal clínico.

-Neste caso aconselha-se efectuar um controlo biológico mais completo (em particular taxa de protrombina), reconsiderar eventualmente a posologia e repetir os exames em função da evolução dos parâmetros.

-Análises clínicas ao sangue (contagem de células sanguíneas, incluindo contagem das plaquetas, tempo de coagulação e testes de coagulação) são recomendadas antes de se iniciar a terapêutica ou antes de cirurgias, ou em casos espontâneos de equimoses ou hemorragias (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Em crianças com idade inferior a três anos, aconselha-se a utilização de DEPAKINE apenas em monoterapia. O potencial risco de Depakine deve ser avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do início do tratamento (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Em crianças com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrição simultânea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade.

-Recomenda-se antes do início do tratamento, antes de uma intervenção cirúrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontâneas um exame hematológico (hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a um ajuste da posologia, reduzindo a dose. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas podem induzir em erro, a posologia deve ser ajustada através de monitorização clínica (ver secção 5.2. “Propriedades farmacocinéticas”).

-Se bem que se reconheça que Depakine pode provocar apenas excepcionalmente manifestações de natureza imunológica, a sua utilização em doentes com lupus eritematoso disseminado, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco.

-Em caso de síndrome dolorosa abdominal agudo recomenda-se uma avaliação médica imediata, visto terem sido referidos casos excepcionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato.

-Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniémia com o valproato de sódio.

-Ideação e comportamento suicida: Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o valproato de sódio.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

-Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adoptadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis”).

-Mulheres em idade fértil: todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento (ver secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”).

-Este medicamento contém 2,41 mmol (55,36 mg) de sódio por 4 ml. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão de sódio controlada.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos do valproato nos outros medicamentos

-Neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas

O DEPAKINE pode potenciar o efeito dos outros psicotrópicos, tais como os neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilância clínica e um eventual ajuste da posologia.

-Fenobarbital

O DEPAKINE aumenta as concentrações plasmáticas do fenobarbital (devido a inibição do catabolismo hepático) podendo ocorrer sedação, mais frequente nas crianças. É necessário, portanto, efectuar-se uma vigilância clínica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associação, com redução imediata das doses de fenobarbital após os primeiros sinais de sedação, e eventual controlo das taxas plasmáticas do fenobarbital.

-Primidona

O DEPAKINE aumenta as taxas plasmáticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejáveis (sedação). Após administração prolongada, esta interacção cessa. Deve efectuar-se uma vigilância clínica e uma eventual adaptação da posologia da primidona, mais particularmente no início da associação.

-Fenitoína

O DEPAKINE diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Aumenta sobretudo a fracção livre de fenitoína, podendo provocar sinais de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína dos seus locais de fixação às proteínas plasmáticas e reduz o seu catabolismo hepático). Recomenda-se, pois, uma vigilância clínica. Quando se determinam os níveis plasmáticos de fenitoína, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre.

-Carbamazepina

Foi referida toxicidade clínica quando o valproato foi administrado com a carbamazepina, já que o valproato pode potenciar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilância clínica, especialmente no início da associação terapêutica com eventual ajuste da posologia.

-Lamotrigina

O valproato pode reduzir o metabolismo do lamotrigina e aumentar o seu tempo de semi-vida, podendo ser necessário um ajuste da posologia (diminuição da dose de lamotrigina).

Há sugestões, que carecem de ser provadas, que o risco de rash pode ser aumentado pela co-administração de lamotrigina com o ácido valpróico.

-Zidovudina

O valproato pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato

Os antiepilépticos com efeito indutor enzimático (nomeadamente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do valproato. Em caso de associação, ajustar a posologia em função dos níveis sanguíneos.

Por outro lado, a associação com felbamato e valproato pode aumentar as concentrações séricas do valproato. A dose de valproato deve ser monitorizada.

A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e possui, além disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epilépticas em caso de associação.

A administração concomitante de valproato e de fármacos com uma fixação proteica importante pode conduzir a uma elevação dos níveis séricos livres de valproato.

A vigilância da taxa de protrombina deve ser efectuada em caso de administração concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K.

A administração concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas séricas de valproato (pela diminuição do seu metabolismo hepático).

Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem…): observou-se diminuição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico por vezes associada a convulsões quando se associa ao valproato o panipenem ou o meropenem. Se a administração destes antibióticos for necessária, recomenda-se monitorizar os níveis de ácido valpróico.

Outras interacções:

Normalmente o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático, pelo que não diminui a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contracepção hormonal.

4.6. Gravidez e aleitamento

O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.

Risco associado a convulsões

Durante a gravidez a ocorrência de convulsões tónico-clónicas e estados epilépticos com hipóxia representam risco de morte quer para mãe quer para o feto.

Mulheres em idade fértil:

Antes do valproato de sódio ser prescrito, todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento. Devido ao risco de malformações congénitas deverá ser ponderado o risco versus benefício. No caso do tratamento com valproato de sódio ser mesmo necessário deverão ser tomadas precauções para minimizar os potenciais riscos teratogénicos.

Gravidez:

Com base na experiência adquirida em mães epilépticas tratadas com valproato, o risco associado ao uso de valproato durante a gravidez tem sido descrito como se segue:

Risco associado à epilepsia e aos antiepilépticos

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos antiepiléticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar.

Demonstrou-se com todos os antiepilépticos que na descendência das mulheres epilépticas tratadas, a taxa global de malformações é 2 a 3 vezes superior à da população em geral (cerca de 3%). O tratamento com vários medicamentos antiepilépticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único

(monoterapia). As malformações mais frequentemente encontradas são as fendas labiais e da cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

Foi referido raramente atraso de desenvolvimento em crianças cujas mães são epilépticas.

Apesar destes riscos potenciais não se deverá interromper de forma brusca o tratamento com antiepiléptico, dado que poderá despoletar crises cujas consequências poderão ser graves quer para a mãe quer para o feto.

Risco associado ao valproato de sódio

Nos animais: foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos no ratinho, rato e coelho.

Na espécie humana: Foi relatada uma maior incidência de malformações congénitas (que incluem, em particular, defeitos do tubo neural, hipospádias, dismorfia facial, malformações dos membros, malformações cardiovasculares e inúmeras anomalias que envolvem vários sistemas do organismo) em filhos de grávidas epilépticas tratadas com valproato de sódio, em comparação com as grávidas tratadas com outros antiepilépticos.

Alguns dados disponíveis sugerem associação entre a exposição ao valproato de sódio in-utero e o risco de atraso no desenvolvimento (frequentemente associado a malformações crânio-faciais), particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal. O atraso no desenvolvimento é frequentemente associado a malformações e/ou dismorfismo facial. No entanto é muito difícil estabelecer uma relação causal, podendo existir factores que induzam confusão tais como: QI da mãe ou do pai, outros factores genéticos, sociais ou ambientais, ou pouco controle das convulsões maternas durante gravidez.

Considerando estes dados:

-Se uma mulher pretender planear uma gravidez, deverá aconselhar-se com o seu médico assistente. É oportuna a revisão da indicação do tratamento antiepiléptico, podendo ser equacionado um suplemento com ácido fólico antes da gravidez e em dose adequada, dado que poderá minimizar o risco de defeitos do tubo neural. A dose de ácido fólico recomendada desde a fase de planeamento da gravidez é de 5 mg diários.

-Se uma mulher planeia uma gravidez, a terapêutica com DEPAKINE deverá ser reavaliada qualquer que seja a indicação. No caso de tratamento de doença bipolar, a cessação da profilaxia com DEPAKINE deverá ser considerada. No caso de reavaliação da terapêutica com DEPAKINE, qualquer que seja a indicação terapêutica, e após avaliação cuidadosa do risco/benefício, se mantiver o tratamento durante a gravidez, recomenda-se o uso de DEPAKINE em doses mínimas eficazes, divididas ao longo do dia. O uso de formulações de libertação prolongada pode ser preferível a qualquer outro tipo de tratamento.

-Deverá ser feito tratamento em monoterapia com a dose diária mínima eficaz. É preferível que a administração seja feita em várias doses repartidas ao longo do dia, e a utilização de uma formulação de libertação prolongada.

-Dosagens diárias totais, ou individuais, elevadas estão associadas a gravidezes com evoluções desfavoráveis. A evidência aponta para uma associação entre picos plasmáticos elevados e doses individuais elevadas e malformações do tubo neural. A incidência das malformações do tubo neural aumenta com doses diárias maiores, sobretudo a partir de 1000 mg/dia.

-Durante a gravidez, um tratamento eficaz com valproato de sódio não deve ser interrompido. Contudo, deve ser efectuada uma vigilância pré-natal especializada (por meio de ecografias e outros meios complementares considerados adequados) para revelar uma possível existência de uma anomalia do tubo neural ou outra malformação.

-Risco para o recém-nascido:

Foram reportados casos excepcionais de síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada com hipofibrogenémia; foi também reportada afibrogenia que pode ser fatal. Estas hipofibrogenémias estão possivelmente associadas com a diminuição dos factores de coagulação. No entanto, esta síndrome tem de ser distinguida da diminuição dos factores dependentes da vitamina K induzidos pelo fenobarbital e indutores enzimáticos.

Por tudo isto, deve efectuar-se a contagem de plaquetas, níveis de fibrinogénio plasmático, testes de coagulação e factores de coagulação, nos recém-nascidos.

Aleitamento:

Não há evidência de que as mulheres medicadas com valproato de sódio não devam amamentar.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O doente deve ser avisado do risco de sonolência, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5. “Interacções medicamentosas”).

4.8. Efeitos indesejáveis

É utilizada a convenção MEDRA sobre frequência:

Muito frequentes (> 1/10)

Frequentes (> 1/100, < 1/10)

Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100)

Raros (> 1/10 000, < 1/1000)

Muito raros (< 1/10 000), incluindo comunicações isoladas Afecções hepatobiliares:

Raros: casos de disfunção hepática (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: náuseas, gastralgias e diarreia ocorreram frequentemente em doentes no início do tratamento, que desaparecem alguns dias após a descontinuação do tratamento.

Muito raros: casos de pancreatite por vezes fatal, foram notificados (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito raros: hiponatrémia

Doenças do sistema nervoso: Pouco frequentes: ataxia

Muito raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível; confusão; foram observados alguns estados de estupor ou letargia levando por vezes a coma transitório (encefalopatia) durante o tratamento com valproato de sódio; foram casos isolados ou associados a um aumento da ocorrência de convulsões durante a terapêutica, regredindo com a interrupção do tratamento ou com a diminuição da dose. Estes casos surgiram mais frequentemente após politerapia (em particular com o fenobarbital) ou com o aumento brusco da dose de valproato de sódio. Casos isolados e reversíveis de parkinsonismo. Foram também notificados casos transitórios e (ou) relacionados com a dose de tremor postural fino e sonolência, ambos. Casos de hiperamoniémia isolada e moderada, sem alteração dos parâmetros hepáticos, não devendo obrigar à interrupção do tratamento. Foi também referida hiperamoniémia associada a sintomas neurológicos. Nesses casos deve considerar-se investigação clínica posterior (ver secção 4.4.2. “Precauções”).

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Raros: casos de anemia, leucopénia ou pancitopénia

Frequentes: trombocitopénia

Foram referidos casos de diminuição isolada do fibrinogénio ou prolongamento do tempo de hemorragia, geralmente sem sinais clínicos, sobretudo com doses elevadas (o valproato de sódio tem um efeito inibidor na segunda fase de agregação plaquetária) (ver também secção 4.6. “Gravidez e aleitamento”).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Muito raros: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Jonhson e eritema multiforme.

Podem ocorrer reacções cutâneas com valproato de sódio tais como rash exantematoso. Foi também referida queda de cabelo transitória e/ou relacionada com a dose.

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Amenorreia e irregularidades menstruais.

Vasculopatias: Vasculites

Afecção do ouvido e do labirinto:

Raros: perda de audição, reversíveis ou não, não tendo sido no entanto, estabelecida uma relação causa/efeito.

Doenças renais e urinárias: Muito raros: enurese.

Tem havido notificação de casos isolados de síndrome de Fanconi reversível associada à terapêutica com valproato de sódio, no entanto o modo de acção é ainda desconhecido.

Doenças do sistema imunitário: Reacções alérgicas.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito raros: edema periférico não grave.

Pode também ocorrer aumento de peso. Dado que o aumento de peso representa um factor de risco da síndrome do ovário poliquístico, este deve ser cuidadosamente vigiado (ver secção 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”). Quando se usa o DEPAKINE intravenoso poderão ocorrer efeitos tais como náusea ou tonturas logo após a injecção. Estes desaparecem espontaneamente após alguns minutos.

4.9. Sobredosagem

Sinais de intoxicação aguda apresenta-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, diminuição da função respiratória, acidose metabólica.

Os sintomas podem no entanto variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presença de taxas plasmáticas muito elevadas. Foram relatados casos de hipertensão intracraneana relacionados com edema cerebral.

As medidas a tomar em meio hospitalar são sintomáticas: lavagem gástrica (útil até 1012 horas após a ingestão) e vigilância cardio-respiratória. A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Os óbitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognóstico destas intoxicações é geralmente favorável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DEPAKINE

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.

Código ATC: N03AG01.

Antiepiléptico de largo espectro.

O valproato exerce os seus efeitos farmacológicos essencialmente a nível do sistema nervoso central.

Os estudos de farmacologia animal mostraram que o DEPAKINE possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Do mesmo modo, no homem, a actividade antiepiléptica do DEPAKINE evidencia-se nas diversas formas de epilepsia.

Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos randomizados duplamente cegos, o valproato administrado por via IV tem demonstrado, em estudos abertos prospectivos e retrospectivos publicados, ser eficaz na resolução do “estado epiléptico” em doentes onde a terapêutica convencional de primeira linha, tais como benzodiazepinas e fenitoína, tenha falhado.

O principal mecanismo de acção parece estar ligado a um reforço da via GABAérgica.

Para além da actividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tónicas, clónicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou actividade ansiolítica e antidepressiva em modelos de ansiedade e depressão. Tal como para outros fármacos antiepilépticos e para o lítio, o mecanismo de acção do valproato não é completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a acção inibitória do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na actividade antiepiléptica, quer na actividade de estabilização do humor. Existem evidências de que o valproato aumenta as concentrações de GABA no SNC e que as alterações de humor estão relacionadas com níveis de GABA anormalmente baixos. A redução da actividade neuronal excessiva foi também demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos terapêuticos do valproato. É provável que outros neurotransmissores para além do GABA estejam implicados nas alterações de humor.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

-Após administração oral ou intravenosa de Valproato de sódio, as biodisponibilidades são comparáveis e próximas de 100%.

-O volume de distribuição varia entre 0.1 a 0.4 L/Kg, o que sugere que a distribuição está limitada, essencialmente, ao sangue e aos líquidos extra celulares de troca rápida.

A concentração de ácido valpróico no L.C.R. (líquido cefalo-raquidiano) é próxima da concentração plasmática livre. O DEPAKINE atravessa a barreira placentária. A administração de Depakine em mulheres em período de aleitação conduz à presença do Depakine no leite em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total).

-Por via oral, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é rapidamente atingida (3 a 4 dias); com a forma injectável pode ser atingida em alguns minutos e mantida por perfusão intravenosa.

-A fixação proteica do valproato é muito importante. É dose dependente e saturável.

-A molécula do valproato é dialisável, sendo excretada apenas a fracção livre (cerca de

10%).

-Contrariamente à maior parte dos outros antiepilépticos, o valproato de sódio não acelera a sua própria degradação, nem as das outras substâncias tais como os estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausência de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450.

-A semi vida é de aproximadamente 8 a 20 horas. É normalmente mais curta nas crianças.

-A excreção do valproato é essencialmente feita por via urinária após a metabolização por glucoroconjugação e beta-oxidação.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A experiência animal evidencia um efeito teratogénico no ratinho, rato e coelho. Estudos de toxicidade crónica em animais revelaram diminuição de espermatogénese e atrofia testicular.

Os testes in vivo e in vitro não evidenciaram efeito genotóxico.

Os estudos de carcinogenicidade efectuados em ratos e ratinhos revelaram um aumento, estatisticamente significativo, na incidência de fibrosarcomas subcutâneos, em ratos macho, e adenomas e carcinomas pulmonares e hepáticos, em ratinhos macho. Não está esclarecida a relevância para a utilização clínica nem a relação de causalidade entre o aumento de incidência de tumores em ratinhos e ratos macho e a exposição ao valproato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPAKINE

6.1 Lista dos excipientes Água para injectáveis.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6. “Precauções especiais de eliminação e manuseamento”.

6.3. Prazo de validade
Embalagem fechada: 5 anos.

As soluções reconstituídas devem ser conservadas entre 2°C e 8°C até serem utilizadas (dentro de 24 horas no máximo).

6.4. Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25° C.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Pó para solução injectável

Frasco para injectáveis de vidro tipo I, incolor com uma base lisa para liofilização, vedada por uma rolha de borracha clorobutil com ranhura, e revestida por uma capa de alumínio “crimp”.

Solvente para uso parentérico

Ampola de vidro tipo I ou II, incolor.

Frasco para injectáveis com 400 mg + ampola-solvente com 4 ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento Depakine intravenoso:

Para reconstituir, injecte o solvente fornecido, deixe dissolver e retire a dose adequada. Depakine intravenoso deve ser reconstituído imediatamente antes de ser administrado, devendo as soluções de infusão que o contêm ser utilizadas num prazo de 24 horas. Qualquer porção não utilizada deve ser rejeitada.

Depakine intravenoso pode ser administrado directamente por injecção intravenosa lenta ou por infusão, utilizando uma linha de separação intravenosa se houver outros fármacos para perfundir.

Foi demonstrado existir compatibilidade físico-química com as soluções seguintes:

-Solução salina normal, 0.9g/100 ml (Soro fisiológico) -Dextrose 5g/100 ml

-Dextrose 10g/100 ml -Dextrose 20g/100 ml

-Dextrose 30g/100 ml

-Dextrose salina i.e. dextrose 2.5g + NaCl, 0.172g para 100 ml

-Bicarbonato de sódio, 0.14g/100 ml

-Trometamol (THAm), 3.66g + NaCl 0.172g para 100 ml,

a uma taxa de 400 mg de Depakine intravenoso em 500 ml de cada uma das soluções supramencionadas (excepto para o trometamol 250 ml).

A solução intravenosa é adequada para infusão em recipientes de PVC, polietileno ou de vidro.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7- 3° Piso

2740-244 Porto Salvo

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO DO MERCADO

N° de registo: 8729418 – 4 frascos para injectáveis com 400 mg de pó para solução injectável + 4 ampolas de solvente para uso parentérico, 400 mg, Frasco para injectáveis de vidro tipo I.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 de Outubro de 1995

Data da última renovação: 30 de Junho de 2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

21-11-2008.

Etiquetas depakine, Efeitos Indesejáveis, epilepsia, Fenobarbital, gravidez, Valproato de sódio

Ibuprofeno

CARACTERÍSTICAS DO MOMENT bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO MOMENT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MOMENT

1. NOME DO MEDICAMENTO

Moment 200, 200 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MOMENT

Cada comprimido revestido contém:

Substância Activa: Ibuprofeno – 200 mg

Excipientes: Sacarose – 106,92 mg
Sódio – 0,55 mg (sob a forma de carboximetilamido sódico) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MOMENT
Comprimido revestido

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MOMENT

4.1. Indicações terapêuticas

Tratamento sintomático de cefaleias ligeiras a moderadas (dor de cabeça) estados gripais e constipações, febre (inferior a três dias), odontalgias, dores musculares ligeiras a moderadas, contusões, dores pós-traumáticas e dismenorreia primária (dores menstruais).

4.2. Posologia e modo de administração
A posologia é variável em função do doente, da idade e da situação clínica.
Adultos e crianças com mais de 12 anos: 1-2 comprimidos revestidos, 2-3 vezes ao dia.
Tomar o medicamento com o estômago cheio. Não ultrapassar a dose de 6 comprimidos revestidos por dia. Não superar as doses aconselhadas, em particular nos doentes idosos que deverão tomar as doses mínimas acima indicadas.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando o medicamento durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).

4.3. Contra-indicações

-Hipersensibilidade ao Ibuprofeno ou a qualquer um dos outros componentes -Doentes com antecedentes de asma, rinite, urticária, edema angioneurótico ou broncospasmo associados ao uso de ácido acetilsalicílico ou outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides.
-Doentes com antecedentes de rectite ou rectorragia (para as formulações rectais). -Doentes com alterações da coagulação
-Doentes com insuficiência renal grave, em caso de doses elevadas de ibuprofeno (> 1600 mg/dia)
-Doentes com insuficiência hepática -Terceiro trimestre de gravidez
-História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com AINE.
-Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada). -Insuficiência cardíaca grave.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A administração concomitante de Moment 200 com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, deve ser evitada.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secções 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares: Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que os doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardiaca congestiva ligeira a moderada deverão ser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios cliínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de ibuprofeno, em particular de doses elevadas (2400 mg diários) e durante longos períodos de tempo poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Em geral, os estudos epidemiológicos não sugerem que doses baixas de ibuprofeno (ex: 1200 mg diários) estejam associadas a um maior risco de enfarte do miocárdio

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença periférica, e/ou doença cerebrovascular
apenas devem ser tratados com ibuprofeno após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longa duração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Idosos: Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptiveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Moment 200, o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutãneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens.Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE, (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Moment 200 deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.
Em doentes asmáticos, o medicamento deve ser utilizado com precaução devendo consultar o médico antes da sua administração.

Devem ser tomadas precauções em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, ou com insuficiência cardíaca com predisposição para retenção hidrossalina, dado que o uso de AINE’s pode deteriorar a função renal.

Antes do início e durante a terapêutica com Moment 200 deverá ser feita uma avaliação regular da função renal. Em caso de deterioração o tratamento deverá ser interrompido. Sempre que for necessário um tratamento prolongado com Ibuprofeno, estes doentes deverão ser monitorizados regularmente, no que respeita , nomeadamente, às funções hepática e renal.

Moment 200 deverá ser usado com precaução em doentes com lúpus eritematoso sistémico ou outras doenças auto-imunes, por risco de meningite asséptica e/ou insuficiência renal.

A função hepática deverá ser cuidadosamente monitorizada em doentes tratados com Moment 200 que refiram sintomas compatíveis com lesão hepática (anorexia, náuseas, vómitos, icterícia) e/ou desenvolvam alterações da função hepática (transaminases, bilirrubina, fosfatase alcalina, g-GT). Perante a presença de valores de transaminases, biblirrubina conjugada ou fosfatase alcalina superiores a 2x o valor superior do normal, o medicamento deverá ser suspenso de imediato e deve ser iniciada investigação para esclarecimento da situação. A reexposição ao ibuprofeno deve ser evitada.

Doentes que refiram alterações da visão durante o tratamento com Moment 200, deverão suspender a terapêutica e ser submetidos a exame oftalmológico.

Deve consultar o médico caso a dismenorreia se acompanhe de qualquer outra alteração não habitual.

O medicamento contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado para a auto-medicação da dor, durante mais de 7 dias nos adultos ou mais de 5 dias em crianças, excepto se prescrito pelo médico, pois uma dor intensa e prolongada pode requerer avaliação e tratamento médico.

A evidência científica de que os medicamentos que inibem a ciclooxigenase/síntese das prostaglandinas, pelo facto de afectarem a ovulação, possam diminuir a fertilidade feminina é limitada. Esta situação é reversível após interrupção do tratamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

É também aconselhável antes da administração do medicamento, recorrer ao conselho do médico, no caso de qualquer terapia concomitante.
Os AINEs podem diminuir a depuração renal do lítio com resultante aumento dos níveis plasmáticos e toxicidade. Caso se prescreva Moment 200 a um doente a fazer terapêutica com lítio, deverá ser feita uma monitorização apertada dos níveis de lítio.

A administração concomitante de Moment 200 e metotrexato pode aumentar o nível plasmático deste último e, consequentemente, os seus efeitos tóxicos.

Medicamentos contendo probenecida ou sulfimpirazona podem causar um atraso na excreção de Ibuprofeno, aumentando os seus níveis plasmáticos.

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistas da Angiotensina II (AAII): Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ibuprofeno em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

Corticosteróides: Aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Anti-coagulantes: Os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).

Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: Aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito anti-agregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido ás limitações destes dados e ás incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clinicas não é possivel concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração habitual de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1).

4.6 Gravidez e aleitamento

A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no inicio da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores da síntese das prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestre de gravidez, Moment 200 não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o Moment 200 for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestre de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a:
-Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar)
-Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a: -Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito anti-agregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas
-Inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Assim, a administração de Moment 200 está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Devido à ausência de estudos clínicos, não se recomenda a utilização de Moment 200 em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O emprego de Ibuprofeno não altera a capacidade de condução nem o manuseamento de outra maquinaria. Todavia deve ter-se precaução, no caso de pacientes cuja
actividade requer vigilância, dado que se verificaram casos de sonolência, vertigens ou depressões durante o tratamento com Ibuprofeno.
Em tratamentos únicos ou de curta duração, Moment 200 não interfere, em geral, com a condução de veículos nem com o uso de máquinas. Contudo, a ocorrência de determinados efeitos secundários (ver 4.8 – Efeitos Indesejáveis) pode condicionar limitações significativas.

4.8. Efeitos indesejáveis

Os efeitos secundários mais frequentemente associados à utilização de Ibuprofeno são náuseas, dor epigástrica, tonturas e eritema cutâneo, podendo atingir até 10% dos indivíduos medicados.

As reacções adversas abaixo descritas aparecem listadas por ordem decrescente de frequência:

Gastrointestinais: Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistema hepatobiliar: Elevações ligeiras e transitórias das transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e g-GT. Casos raros de hepatite aguda citolítica ou colestática grave, por vezes fatais.

Sistema Nervoso Central: Vertigem, cefaleias e nervosismo. Depressão, insónia, confusão, labilidade emocional, sonolência, meningite asséptica com febre e coma. Raramente foram descritos parestesias, alucinações e pseudotumor cerebral.

Pele e anexos: Eritema cutâneo de tipo maculopapular e prurido. Erupções vesiculo-bolhosas, urticária, eritema multiforme, síndroma de Stevens-Johnson, alopecia e acne. Raramente foram descritos casos de necrólise epidérmica tóxica (Sindrome de Lyell) e reacções de fotossensibilidade.

Órgãos dos sentidos: Acufenos, diminuição da acuidade auditiva e ambliopia (visão turva, escotomas e/ou alteração da visão cromática). Casos raros de conjuntivite, diplopia, neurite óptica e cataratas.

Sangue e sistema linfático: Neutropenia agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, trombocitopénia, eosinofilia, e diminuição da hemoglobina. Casos raros de epistaxis e menorragia.
Sistema endócrino/metabólico: Diminuição do apetite. Casos raros de ginecomastia, hipoglicémia e acidose.

Sistema Cardiovascular: Edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE. Edemas, retenção de fluidos. Insuficiência cardíaca congestiva (em doentes com função cardíaca marginal), hipertensão e palpitações. Casos raros de arritmia (taquicárdia ou bradicárdia sinusal). Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de diclofenac, particularmente em doses elevadas (2400 mg diários) e em tratamento de longa duração poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4).

Sistema Respiratório: Asma, pneumopatia a eosinófilos, broncospasmo.

Sistema urinário: Insuficiência renal (aguda ou crónica), diminuição da depuração da creatinina, azotémia, poliúria, disúria e hematúria. Casos raros de necrose papilar renal, nefropatia tubulo-intersticial aguda e sindrome nefrótico.

Outros: Anafilaxia, broncospasmo. Doença do soro, edema angioneurótico, vasculite de Henoch-Schonlein. Foram também descritos casos de estomatite ulcerosa, esofagite, pancreatite, rinite e febre.

4.9. Sobredosagem

Os sintomas de intoxicação aguda com Ibuprofeno são, em larga medida, os correspondentes à exacerbação dos efeitos indesejáveis, nomeadamente, perturbações do SNC associadas a cefaleias, vertigens e perda de consciência, bem como dor abdominal, náuseas e vómitos. Posteriormente, poderá ocorrer hipotensão, depressão respiratória e cianose.

Em caso de sobredosagem acidental ou intencional deve proceder-se às medidas gerais comuns a outras intoxicações, tais como lavagem gástrica e administração de carvão activado (se a ingestão de ibuprofeno tiver ocorrido nos últimos 30 a 60 minutos) e utilizar as medidas de suporte consideradas adequadas em cada caso, correcção dos electrólitos hemáticos, etc. Não é conhecido um antídoto específico para o Ibuprofeno.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MOMENT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Grupo 9.1.3. Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido propiónico.

Código ATC: M01AE01
O ibuprofeno derivado fenilpropiónico, é um fármaco anti-inflamatório não esteróide (AINE) com acção analgésica do tipo não narcótica e antipirética, actuando presumivelmente por inibição da síntese das prostaglandinas. O ibuprofeno parece ter igualmente um efeito inibidor reversível sobre a agregação plaquetária. Algumas propriedades bioquímicas do ibuprofeno, nomeadamente, a inibição da síntese de histamina e libertação de serotonina, a inibição dos efeitos de bradicinina e a inibição do aumento da permeabilidade capilar, poderiam contribuir também para os seus efeitos clínicos.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após a administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto devido ás limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possivel retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Aproximadamente 80% da dose de ibuprofeno administrada por via oral é absorvida no tracto gastrointestinal. A concentração plasmática máxima é alcançada cerca de 1 a 2 horas após a administração de ibuprofeno comprimidos e 1 hora após a administração da suspensão oral. A ingestão concomitante com alimentos ou com antiácidos não altera significativamente a absorção.

A percentagem de ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 90 a 99%.

O fármaco é rapidamente metabolizado a nível hepático e eliminado pela urina, em que mais de 90% da dose administrada é eliminada nas 24 h seguintes, sob a forma de metabolitos ou de outros compostos conjugados, sendo a semi-vida plasmática de cerca de 2-4 horas.
A farmacocinética do ibuprofeno na criança não parece diferir da do adulto.

Os resultados dum ensaio de bioequivalência entre Moment solução oral a 20% e Moment comprimidos revestidos de 200 mg demonstraram a completa sobreposição dos valores dos parâmetros cinéticos das 2 formas farmacêuticas.

5.3 Dados de segurança pré-clinica

A toxicidade do Ibuprofeno em experiências em animais foi observada sob a forma de lesões e ulcerações do tracto gastrointestinal.

Experiências in vitro e in vivo não revelaram qualquer potencial mutagénico do ibuprofeno. Estudos de carcinogenicidade no rato e no ratinho não revelaram qualquer actividade carcinogénica. Estudos experimentais demonstraram que o ibuprofeno atravessa a placenta não existindo, contudo, qualquer evidência de actividade teratogénica. No rato, o ibuprofeno provocou inibição de implantação embrionária.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MOMENT
6.1 Lista dos excipientes
Amido de milho, Carboximetilamido sódico (tipo A), Povidona, Sílica coloidal anidra, Polietilenoglicol 6000, Carbonato de magnésio, Goma arábica, Hidroxipropilcelulose, Dióxido de titânio (E171), Talco, Sacarose

6.2. Incompatibilidades
Não foram observadas incompatibilidades físico-químicas com outros componentes.

6.3. Prazo de validade
4 anos
O prazo de validade refere-se ao medicamento correctamente conservado na embalagem original.

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters com alvéolos em material plástico e termossoldados c/folha de alumínio protegido internamente c/verniz, contendo 12 e 24 comprimidos.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
L. Lepori, Lda
R. João Chagas, n° 53- Piso 3 1495- – 764 Cruz Quebrada-Dafundo

8. NUMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3241189 – 12 comprimidos revestidos, 20 mg, blisters
N.° de registo: 3765880 – 24 comprimidos revestidos, 20 mg, blisters

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTPRIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 01/08/2000 Data da última renovação: 01/08/2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
25-11-2008

Etiquetas Efeitos Indesejáveis, gastrointestinal, hemorragia, Ibuprofeno, insuficiência renal, Moment 200

Famotidina

CARACTERÍSTICAS DO LASA bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO LASA bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LASA

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Lasa, comprimido, 10 mg

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LASA
Cada comprimido contém 10 mg de Famotidina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LASA
Comprimidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LASA
4.1. Indicações terapêuticas
Sintomas de hiperacidez gástrica, como azia ou pirose e enfartamento.

4.2. Posologia e modo de administração
A experiência em crianças é limitada. LASA só deve ser administrado a indivíduos com mais de 12 anos.
A posologia média é de 1 ou 2 comprimidos por dia (não excedendo 20 mg por dia) e durante um período que não deve ultrapassar as duas semanas. Tomar com um pouco de água.
Como profilático dos sintomas dispépticos, o medicamento deve ser tomado 1 hora antes das refeições.

Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal as doses administradas e/ou a frequência da administração da famotidina poderão ter de ser modificadas de acordo com o grau de insuficiência renal. Existem recomendações que indicam o uso de metade da dose usual no adulto em doentes com clearances da creatinina de 30-60 ml/min.

Insuficiência hepática
Nos doentes com insuficiência hepática (por ex: cirrose hepática) as concentrações plasmáticas são similares às dos voluntários saudáveis. Não parece ser necessária a adaptação posológica.

Idosos
Nos doentes idosos sob terapêutica com famotidina não foi observado aumento da frequência dos efeitos secundários. No entanto, recomenda-se precaução no estabelecimento da posologia nestes doentes dada a possibilidade de existência de insuficiência renal concomitante.

4.3. Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Indivíduos com idade inferior a 12 anos.
Foi observada hipersensibilidade cruzada entre antagonistas H2. A famotidina não deve ser administrada a doentes com historial de reacções de hipersensibilidade a outros fármacos da mesma classe.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Este medicamento destina-se a ser administrado exclusivamente ao adulto, uma vez que a experiência em crianças é limitada.

Como a Famotidina é excretada principalmente por via renal, em doentes com insuficiência renal, pode ser necessário um ajustamento da dose.

A possibilidade de que a terapêutica de supressão ácida possa aumentar o risco de pneumonia adquirida na comunidade deverá ser considerada em doentes susceptíveis (imunocomprometidos, idosos) apesar de estar associada a terapêutica crónica.

Em caso de persistência dos sintomas após 2 semanas de administração de LASA, o médico assistente deve ser informado.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram observadas interacções farmacocinéticas com os seguintes medicamentos: varfarina, propanolol, teofilina, fenitoína, diazepam, aminopirina e antipirina.

Cefpodoxima
A administração concomitante de doses altas de antagonistas H2 reduz os picos plasmáticos de Cefpodoxima, porém a taxa de absorção não é alterada.

Cefuroxima
Os fármacos que reduzem a acidez gástrica podem levar a uma menor biodisponibilidade da cefuroxima quando comparada com a biodisponibilidade em jejum, havendo tendência para a anulação do efeito de absorção pós-prandial.

Ciclosporina
A administração concomitante de ciclosporina principalmente na presença de desidratação pode potenciar uma disfunção renal.

Delaviridina
A famotidina aumenta o pH gástrico e pode reduzir a absorção de delaviridina. Itraconazol
Foram registadas concentrações plasmáticas reduzidas quando se administrou concomitantemente itraconazol e antagonistas H2. Poderá ser necessário o aumento de dose de itraconazol e a monitorização das concentrações plasmáticas deste fármaco.

Cetoconazol
Cetoconazol é uma base fraca, requerendo um meio ácido para a sua dissolução para posterior absorção. Recomenda-se um intervalo entre a administração de famotidina e cetoconazol.

4.6. Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados suficientes sobre a utilização de famotidina em mulheres grávidas pelo que LASA não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário e sob aconselhamento e vigilância médica. Aleitamento:
A Famotidina é excretada no leite materno, pelo que as mulheres devem suspender o tratamento com famotidina ou parar a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram descritos.

4.8. Efeitos indesejáveis
A Famotidina é geralmente muito bem tolerada. A relação causal existente entre o
tratamento com famotidina e o desenvolvimento de muitas das reacções adversas
descritas não foi ainda estabelecida não podendo, no entanto, ser excluída.
Nesta secção, os efeitos indesejáveis são definidos de acordo com a classificação
indicada abaixo:
Muito frequentes (> 1/10)
Frequentes (> 1/100, <1/10)
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100) Raros (> 1/10 000, <1/1000)
Muito raros ( <1/10 000), incluindo comunicações isoladas. Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros (> 1/10 000, <1/1000): leucocitose, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, agranulocitose, eosinofilia, prolongamento da taxa sedimentação de eritrócitos e trombocitopenia.

Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): anafilaxia, angioedema, broncospasmo, edema facial ou orbital e congestão conjuntival.

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): depressão, desorientação, confusão, ansiedade, agitação, diminuição da libido e alucinações.

Doenças do sistema nervoso
Frequentes (> 1 /100, <1/10): cefaleias e tonturas.
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): astenia, fadiga, parestesias, convulsões, insónia.

Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): tinido.

Cardiopatias
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): hipertensão, arritmias cardíacas, palpitações, bloqueio AV.

Doenças gastrointestinais
Frequentes (> 1/100, <1/10): obstipação e diarreia.
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): náuseas, vómitos, mal-estar abdominal, flatulência,
regurgitação, anorexia, boca seca, azia e disgeusia. Afecções hepatobiliares
Raros (> 1/10 000, <1/1000): aumento da bilirrubina sérica total, icterícia colestática, , aumento das transaminases hepáticas e fosfatase alcalina. Muito raros (<1/10 000): Hepatomegalia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): acne, prurido, urticária e pele seca. Raros (> 1/10 000, <1/1000): rash cutâneo. Muito raros (<1/10 000): Necrólise epidérmica tóxica.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): dor musculoesquelética incluindo cãibras, artralgia Muito raros (<1/10 000): agudização de gota.

Doenças renais e urinárias
Raros (> 1/10 000, <1/1000): aumento do BUN ou da creatinina sérica e proteinúria.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): febre; afrontamentos.

Exames complementares de diagnóstico
Raros (> 1/10 000, <1/1000): alterações dos níveis séricos de colesterol e proteínas. 4.9. Sobredosagem
Até à data, não foram descritos casos de sobredosagem. Os doentes apresentando síndrome de Zollinger-Ellison toleraram posologias de 480 mg/dia durante 1 ano sem efeitos indesejáveis significativos.
Em situações de sobredosagem devem ser realizadas as medidas terapêuticas habituais como lavagem gástrica, vigilância clínica e tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LASA

5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 6.2.2.2 Antagonistas dos receptores H2; código ATC: A02B A03.

A Famotidina é um antagonista dos receptores da histamina tipo 2 (H2). A Famotidina é um antagonista dos receptores H2 com uma semivida longa de afinidade para os receptores H2
A Famotidina reduz a produção do ácido clorídrico e da pepsina, assim como o volume da secreção gástrica basal após estimulação. O fármaco parece ter efeitos mínimos sobre as concentrações de gastrina sérica pós prandial ou de jejum. A famotidina parece não afectar o esvaziamento gástrico, a pressão do esfíncter esofágico inferior ou a secreção biliar.
A Famotidina, habitualmente, alivia a dor da úlcera péptica na primeira semana de tratamento, inibindo a secreção ácida gástrica quando administrada numa toma única à noite. A administração à noite produz efeitos inibitórios máximos na secreção ácida nocturna ou estimulada pelo pequeno-almoço, mas produz uma inibição mínima da secreção estimulada pelo almoço ou jantar. A administração de famotidina duas vezes ao dia antes das refeições produz uma inibição substancial da secreção gástrica estimulada pelas refeições.
Após a administração oral atinge níveis séricos terapêuticos na 1a hora atingindo o pico plasmático entre a 1a e 3a hora.
Nas doses de 20 e 40 mg inibe a secreção ácida basal nocturna em todos os indivíduos e a secreção ácida gástrica média respectivamente de 86 e 94% por um período de + 10 horas.
Doses similares administradas de manhã, inibem a secreção ácida estimulada pela refeição média entre 76-84% entre a 3a e 5a hora, e em 25 a 30% entre a 8a e 10a hora após administração.
Após administração oral de 20 mg o efeito anti-secretor dura em média 6-8 horas. O seu efeito não é cumulativo com doses repetidas.
A Famotidina, na dose de 20 e 40 mg administrada à noite, mantém o pH intragástrico nocturno entre valores de 5 e 6,4, respectivamente.

A Famotidina tem poucos ou nenhuns efeitos sobre a concentração de prolactina. Não parece igualmente ter efeitos antiandrogénicos substanciais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral a Famotidina é rápida mas não totalmente absorvida, atingindo o pico plasmático que é dose dependente, entre 1 e 4 horas. Sofre efeito de primeira passagem mínimo.
A biodisponibilidade média após administração oral é de 40-50%. A absorção da Famotidina não é modificada pela administração com as refeições. Não há acumulação do medicamento após doses repetidas.
Estima-se que a concentração plasmática de famotidina necessária para uma inibição de 50% da secreção gástrica estimulada pela tetragastrina é de 13 ng/ml. Concentrações plasmáticas de 50 ng/ml inibem mais do que 80% da secreção ácida gástrica. Após administração oral de 5, 10, 20 ou 40 mg de famotidina as concentrações plasmáticas máximas de 17-22, 29-39, 40-71, ou 78-132 ng/ml respectivamente ocorrem em 1-4 horas.

Distribuição
A distribuição da famotidina no corpo humano não está bem caracterizada. O volume de distribuição aparente é de 1,1 – 1,4 l/kg em adultos e não parece ser substancialmente alterado em doentes com insuficiência renal. Em crianças de 1-15 anos de idade foi registado um volume de distribuição aparente de 1,5 – 2,07 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente fraca (15 a 20%).

Metabolização
A famotidina é metabolizada no fígado em s-óxido (S-famotidina). O metabolito não parece inibir a secreção ácida gástrica. Após administração oral o efeito de primeira passagem por metabolização hepática é mínimo.
Excreção
A semi-vida de eliminação da famotidina é de 2,5 – 4 horas em adultos com função renal normal. Foi relatada uma semi-vida de eliminação de 2,3 – 3,38 em crianças de 1¬15 anos de idade. Em adultos com clearances da creatinina de <10 ml/min, a semi-vida do fármaco pode ultrapassar as 20 horas. A famotidina é excretada principalmente na urina por filtração glomerular e secreção tubular. Aproximadamente 25-30 ou 65-80 % da dose é excretada inalterada na urina nas 24 horas seguintes à administração, oral ou IV respectivamente, de uma dose de 40 mg de famotidina. Nas 72 horas seguinte 13-49 (oral) ou 52-82% (IV) da dose é excretada inalterada na urina. Só uma fracção pequena de famotidina é excretada na urina sob a forma de S-famotidina. A restante fracção da dose administrada oralmente é excretada nas fezes. A excreção renal cumulativa está diminuída em doentes com disfunção renal com fracções de 72, 69, 65 ou 21% da dose administrada excretada em indivíduos com função renal normal a corresponderem a clearances da creatinina respectivamente de 60-90, 30-60 e menos que 30 ml/min. A excreção não renal em doentes com insuficiência renal grave não mostrou um aumento compensatório, mas sim uma diminuição de 40%.
A clearance plasmática total da famotidina é de 381-483 ml/min e a clearance renal do fármaco é de 250-450 ml/min. Estes valores encontram-se diminuídos em doentes com insuficiência renal. Em doentes com clearances da creatinina de 30-60 ml/min e < 30 ml/min a clearance plasmática total foi de 241 ml/min e 71-83 ml/min, respectivamente. A clearance renal foi reduzida para 157 e 9.5-21 ml/min respectivamente. A famotidina não parece ser removida por diálise.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda:
Os valores da DL50 estimados para a via oral foram de 8000 mg/kg e de 800 mg/kg para a via parentérica. Não foram detectados sinais clínicos após a administração oral da Famotidina.

Efeitos sobre a reprodução e fertilidade e efeitos teratogénicos:
Estudos de efeitos sobre a reprodução em ratos e coelhos usando doses de famotidina oral de 2 e 0,5 g/kg diários, respectivamente, ou doses de famotidina IV de 0,1g/kg e 0,2 g/kg respectivamente, não evidenciaram compromisso da fertilidade ou danos para o feto. Doses orais de 2 g/kg por dia inibiram o ganho de peso em ratos fêmea. Doses de 0,5 e/ou 2 g/kg diários nos dias 7 a 17 de gestação diminuíram o peso fetal e atrasaram o processo de ossificação do esterno da descendência. Foi igualmente observada uma diminuição do consumo de alimentos e do aumento de peso em crias de ratas que receberam estas doses de famotidina nos dias 10 a 28 pós parto. Registou-se a morte e disfunção locomotora em ratas grávidas a receber doses de famotidina IV de 100 ou 200 mg/kg. Doses IV diárias de 100 ou 200 mg/kg em ratos diminuíram o peso das crias durante o período pós desmame. Embora não tenham sido observados quaisquer efeitos fetotóxicos directos, ocorreram abortos esporádicos e diminuição do peso fetal consequentes de uma diminuição substancial da ingestão de alimentos em coelhas grávidas a receber doses orais diária iguais ou superiores a 200 mg/ kg. Ocorreu uma diminuição do n° de vértebras sacrocaudais e atraso na ossificação em coelhos a receber doses orais diárias de famotidina oral de 0,5 g/kg.
Carcinogenicidade e mutagenicidade: Vários testes in vitro e in vivo mostraram que a Famotidina não tem poder mutagénico. Também não foi detectada qualquer evidência de carcinogenicidade, nem se detectou qualquer proliferação celular no estômago dos ratos e ratinhos ao fim de 24 e 21 meses de tratamento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LASA

6.1. Lista de excipientes
Amido de milho, Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra, Estearato de magnésio e Talco.

6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação
Proteger do calor e da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos estão acondicionados em placas de blister constituídas por PVC + película de alumínio gravada, fechadas por termo-soldagem.

6.6. Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EURO-LABOR – Laboratórios de síntese Química e de Especialidades Farmacêuticas S.A.
Rua Alfredo da Silva n°16 2610-016 AMADORA

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3241494 (Cx.6) 3241593 (Cx.12) 32411692 (Cx.18)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃOJ01-08-2000
RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: 01-08¬2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

03/2006

Etiquetas creatinina, Efeitos Indesejáveis, Famotidina, hipersensibilidade, insuficiência renal, lasa

Hidroclorotiazida Valsartan

CARACTERÍSTICAS DO Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg

1. Nome do medicamento

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película

2.Composição qualitativa e quantitativa do Co-Diovan

Um comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica do Co-Diovan

Comprimido revestido por película.

Comprimido revestido por película cor-de-rosa, ovalóide, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “HIL” na outra face.

4.Informações clínicas do Co-Diovan

4.1.Indicações terapêuticas Tratamento da hipertensão essencial.

A associação de dose fixa de Co-Diovan 320mg/12,5 mg (valsartan 320 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicada em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan em monoterapia.

4.2.Posologia e modo de administração do Co-Diovan

A dose recomendada de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é de um comprimido revestido por película por dia. A titulação individual da dose com os componentes é recomendada. Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança directa da monoterapia para a associação de dose fixa.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan 320 mg em monoterapia após 4-8 semanas (ver secção 5.1).

O efeito anti-hipertensivo máximo de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é observado em 4 a 8 semanas.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser tomado com líquidos.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração de creatinina> 30ml/min).

Insuficiência hepática

Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sem colestase, a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg. Assim, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado nestes doentes.

Idosos

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode se utilizado independentemente da idade do doente.

Crianças e adolescentes (< 18 anos)

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

4.3.Contra-indicações

Hipersensibilidade a valsartan, a hidroclorotiazida, a outros fármacos derivados das sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes.

Segundo e terceiro trimestre de gravidez e aleitamento (ver secção 4.4 e 4.6).

Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.

Insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30miymin), anúria e doentes sob diálise.

Hipocaliemia refractária, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. 4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Alterações dos electrólitos séricos

O uso concomitante de suplementos do potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com precaução. Foi referida hipocaliemia sob tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida. Recomenda-se a monitorização frequente do potássio sérico.

O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado a hiponatremia e alcalose hipoclorémica. As tiazidas, incluindo hidroclorotiazida, aumentam a excreção urinária de magnésio, podendo provocar hipomagnesemia. A excreção do cálcio sofre uma redução por acção dos diuréticos tiazídicos. Este efeito pode provocar hipercalcemia.

Deve ser efectuada determinação periódica dos electrólitos séricos a intervalos apropriados.

Doentes com depleção de sódio e/ou do volume

Os doentes tratados com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, devem ser monitorizados para despiste de sinais clínicos de desequilíbrio de líquidos ou de electrólitos. Os sinais de desequilíbrio de líquidos ou de electrólitos incluem xerostomia, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores ou cãibras musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrointestinais tais como náuseas ou vómitos.

Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, tais como os doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, poderá ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapia com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg. A depleção de electrólitos e/ou volume devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento com Co-Diovan 320mg/12,5 mg.

Doentes com insuficiência cardíaca crónica grave ou outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Nos doentes cuja função renal pode depender da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, nos doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda. A utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes com insuficiência cardíaca grave não foi determinada. Assim, não é de excluir que devido à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona o Co-Diovan 320mg/12,5 mg possa também ser associado a compromisso da função renal. Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado nestes doentes.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal com uma depuração de creatinina> 30 ml/min (ver secção 4.3).

É recomendável a monitorização periódica dos níveis de potássio sérico, creatinina e ácido úrico, quando o Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é utilizado em doentes com insuficiência renal.

Transplante renal

Não existe actualmente experiência sobre segurança na utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes recentemente submetidos a transplante renal.

Estenose da artéria renal

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado no tratamento da hipertensão em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial de rim solitário, uma vez que a ureia plasmática e a creatinina sérica podem aumentar nestes doentes.

Hiperaldosteronismo primário

Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg dado que o seu sistema renina-angiotensina é afectado pela doença primária.

Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva

Recomenda-se especial cuidado na utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes com estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica. Insuficiência hepática.

Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.2)

Lúpus eritematoso sistémico

Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou activam o lúpus eritematoso sistémico.

Diferenças étnicas

O valsartan é menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que em doentes não negros, possivelmente devido à maior prevalência de níveis baixos de renina na população hipertensa negra.

Outras alterações metabólicas

Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico.

Gravidez

A terapêutica com Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAII) não deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensivas alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com ARAII deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).

Gerais

Deve ter-se cuidado em doentes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade a outros agentes bloqueadores dos receptores da angiotensina II.

As reacções de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes com alergia e asma.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Outros agentes anti-hipertensivos: Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode aumentar o efeito hipotensivo de outros agentes anti-hipertensivos.

Lítio: têm sido referidos aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a utilização concomitante de lítio, inibidores da ECA e/ou diuréticos tiazídicos incluindo a hidroclorotiazida. Não há experiência sobre a utilização concomitante de valsartan e lítio. Por este facto, recomenda-se a monitorização das concentrações séricas de lítio durante a utilização concomitante de lítio e Co-Diovan 320 mg/12,5 mg.

Medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio ou induzir hipercaliemia: a utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (por exemplo, inibidores da ECA, heparina, ciclosporina) deve ser efectuado com precaução e acompanhado de monitorização frequente dos níveis de potássio (ver secção 4.4).

As interacções medicamentosas potenciais que se seguem podem ocorrer devido à presença do componente tiazida de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg:

Medicamentos associados a perda de potássio e hipocaliemia (ex. diuréticos caliuréticos, corticosteróides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico e salicilatos). Se estes medicamentos forem prescritos juntamente com a associação hidroclorotiazida-valsartan é aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio. Estes medicamentos podem potenciar o efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico (ver secção 4.4).

Medicamentos afectados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico e ECG quando Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é administrado com fármacos afectados pelas alterações do potássio sérico (ex. Glicosidos digitálicos, antiarrítmicos) e os seguintes fármacos indutores de torsade de pointes (que incluem alguns antiarrítmicos), sendo a hipocaliemia um factor de predisposição para torsade de pointes.

Classe Ia antiarrítmicos (e.g. quinidina, hidroquinidina, disopiramida) Classe III antiarrítmicos (e.g. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) Alguns antipsicóticos: (ex. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol))

Outros: (ex. bepridil, cisaprida, difemanila, eritromicina i.v., halofantrina, cetanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina intravenosa ( i.v.).

Glicosidos digitálicos: podem ocorrer, como efeitos indesejáveis, hipocaliemia ou hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos.

Sais de cálcio e vitamina D: a utilização concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico.

Fármacos antidiabéticos (fármacos orais e insulina): pode ser necessário o ajuste da dose do medicamento anti-diabético.

Bloqueadores beta e diazóxido: a utilização concomitante de diuréticos tiazídicos com bloqueadores beta pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.

Medicamentos usados no tratamento de gota (probenecida, sulfinpirazona e alopurinol): pode ser necessário o ajuste posológico da medicação uricosúrica uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfinpirazona. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência de reacções de hipersensibilidade ao alopurinol.

Agentes anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno): a biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos, devido a uma redução da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.

Aminas pressoras (ex. noradrenalina, adrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído.

Amantadina: as tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o risco de efeitos indesejáveis causados pela amantadina.

Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída na presença de resinas permutadoras de aniões.

Agentes citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato): as tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.

Fármacos anti-inflamatórios não esteróides: quando antagonistas da angiotensina II são administrados em simultâneo com agentes anti-inflamatórios não esteróides (ex. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico> 3g/dia e AINEs não selectivos), pode verificar-se redução do efeito anihipertensivo. Além disso, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode conduzir a um aumento do risco de deterioração da função renal e ao aumento do potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como hidratação adequada do doente.

Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (ex. tubocurarina): os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a acção dos derivados do curare.

Ciclosporina: o tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações tipo gota.

Tetraciclinas: a administração concomitante de tetraciclinas e diuréticos tiazídicos aumenta o risco de aumento da ureia induzido pelas tetraciclinas. Esta interacção, provavelmente, não se aplica à doxiciclina.

Álcool, anestésicos e sedativos: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática.

Metildopa: têm sido relatados casos pontuais de anemia hemolítica ocorridos em doentes com o uso concomitante de metildopa e hidroclorotiazida.

4.6. Gravidez e aleitamento

A utilização de Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAIIs é contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.3 e 4.4.)

Os dados epidemiológicos respeitantes ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existirem dados epidemiológicos controlados sobre o risco com ARAIIs, podem existir riscos semelhantes nesta classe de medicamentos. A menos que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa.

Sabe-se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade (compromisso da função renal, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia); ver também secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”. Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultra-sons. Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver secção 4.3. e 4.4).

Desconhece-se se o valsartan é excretado no leite humano. O valsartan foi excretado no leite de ratos fêmeas lactantes. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Assim, não se recomenda a utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em mães a amamentar (ver Secção 4.3).

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou alteração da capacidade de concentração.

4.8. Efeitos indesejáveis
Associação de dose fixa

As reacções adversas relatadas nos estudos clínicos e que ocorrem mais frequentemente com valsartan mais hidroclorotiazida do que com placebo ou de relatos individuais são apresentadas abaixo de acordo com as classes de sistemas de órgãos. Reacções adversas que se sabe ocorrerem com cada componente administrado individualmente, mas que não foram observadas nos estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg.

As reacções adversas foram classificadas utilizando a convenção de frequência MedDRA: muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000 <1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidas (não podem ser calculadas com base na informação disponível).

Informação adicional sobre os componentes individuais:

Os efeitos indesejáveis anteriormente descritos com um dos componentes individuais podem ser potenciais efeitos indesejáveis com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg mesmo se não observados nos estudos clínicos com este medicamento.

Valsartan

Pouco frequentes: astenia, dores nas costas, conjuntivite, depressão, epistaxe, insónia, cãibras, sinusite, vertigens. Raros: neuralgia

Muito raros: artralgia, gastroenterite

Os dados pós-comercialização revelaram casos raros de angioedema, erupção cutânea, prurido e outras reacções alérgicas incluindo doença do soro e vasculite, casos muito raros de insuficiência renal; nalguns casos, observou-se intensificação temporária da insuficiência renal pré-existente.

Foram descritas elevações ocasionais dos valores da função hepática em doentes tratados com valsartan.

Hidroclorotiazida

Os efeitos indesejáveis que se seguem ocorreram em doentes tratados em monoterapia com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, frequentemente em doses mais elevadas do que aquelas contidas no Co-Diovan.

Frequentes: urticária e outras formas de erupção cutânea, perda do apetite, náuseas ligeiras e vómitos, hipotensão ortostática e impotência.

Raros: fotossensibilização, obstipação, diarreia e desconforto gastrointestinal, colestase intrahepática ou icterícia, arritmias cardíacas, cefaleias, tonturas ou sensação de cabeça leve, perturbações do sono, depressão, parestesias, alterações da visão, trombocitopenia, por vezes acompanhada de púrpura.

Muito raros: vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica, reacções do tipo lúpus eritematoso cutâneo, reactivação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica, reacções de hipersensibilidade, dificuldades respiratórias incluindo pneumonite e edema pulmonar.

Perturbações metabólicas e dos electrólitos: ver Secção 4.4

4.9.Sobredosagem

Sintomas

A sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada que pode conduzir a depressão dos níveis de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Adicionalmente, poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas devido a sobredosagem com o componente hidroclorotiazida: náuseas, sonolência, hipovolemia e alterações electrolíticas associadas a arritmias cardíacas e espasmos musculares.

Terapêutica

As medidas terapêuticas dependem da altura da ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas, sendo a estabilização da situação circulatória de primordial importância.

Deve ser dada ao doente uma quantidade suficiente de carvão activado. Em caso de hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, devendo proceder-se rapidamente à suplementação de sal e do volume.

Valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise, devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas; em contrapartida, é possível depurar a hidroclorotiazida através de diálise.

5.Propriedades farmacológicas do Co-Diovan

5.1.Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II e diuréticos, valsartan e hidroclorotiazida: código ATC: C09D A03.

Valsartan

Valsartan é um antagonista específico, oralmente activo, do receptor de angiotensina II

(Ang II). Actua selectivamente sobre o subtipo ATI do receptor, responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio dos receptores ATI com valsartan pode estimular os receptores AT2 não bloqueados, que parecem contrabalançar o efeito dos receptores ATI. Valsartan não apresenta qualquer actividade agonista parcial no receptor ATI e possui uma afinidade para o receptor ATI (cerca de 20 000 vezes) superior à afinidade para o receptor AT2.

Valsartan não inibe a ECA, também conhecida como quininase II, que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Não se espera qualquer potenciação dos efeitos adversos relacionados com a bradiquinina.

Nos estudos clínicos em que se procedeu à comparação de valsartan com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com antecedentes de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e 19,0 % dos tratados com um diurético tiazídico apresentaram tosse, comparativamente com 68,5% dos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p <0,05). Valsartan não se liga nem bloqueia receptores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartan em doentes com hipertensão resulta numa redução da pressão arterial sem afectar a frequência cardíaca.

Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-hipertensiva ocorre em 2 horas e a redução do pico da pressão arterial é atingida em 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste durante mais de 24 horas após a administração. Durante a administração reiterada, a redução máxima da pressão arterial com qualquer das doses é, geralmente, obtida em 4-8 semanas sendo mantida durante o tratamento prolongado. Quando associada à hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.

Hidroclorotiazida

O local de acção dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distai renal. Foi demonstrado que existe um receptor de elevada afinidade no córtex renal, como local de ligação principal para a acção diurética da tiazida e inibição do transporte de NaCI (cloreto de sódio) no túbulo contornado distai. O mecanismo de acção das tiazidas processa-se por inibição do co-transporte de Na+CI-, talvez competindo para o local de ligação do Cl-, afectando assim os mecanismos de reabsorção dos electrólitos: – directamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e, indirectamente, pela redução do volume plasmático por esta acção diurética, com aumentos consequentes da actividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, pelo que com administração concomitante de valsartan, a redução do potássio sérico é menos acentuada, conforme constatado com hidroclorotiazida em monoterapia.

Valsartan / hidroclorotiazida

Um ensaio multicêntrico, randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos demonstrou uma normalização da pressão arterial (definida como PA diastólica na zona de vale >90 mmHg) com Co-Diovan 80 mg/12,5 mg em 42,6% de doentes (sem resposta à hidroclorotiazida) no final do ensaio. Um segundo ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos, demonstrou que a associação fixa de valsartan 160 mg com HCTZ (hidroclorotiazida) 12,5 mg ou 25 mg melhorou o controlo da pressão arterial numa proporção mais elevada de doentes do que em monoterapia com valsartan 160 mg. Para além disso, a associação fixa com HCTZ 25 mg foi significativamente mais eficaz do que associação fixa com uma dose inferior de HCTZ. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: valsartan 160 mg: 49 %; valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg: 61.7 %; valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg: 68 %.

Um outro ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos em doentes não controlados adequadamente com valsartan 320 mg em monoterapia demonstrou que as associações fixas de valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg e 320 mg/12,5 mg foram mais eficazes do que valsartan 320 mg. Observaram-se as seguintes taxas de resposta: valsartan 320 mg: 52.7 %; valsartan 320 mg + HCTZ 12,5 mg: 68.8%; valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg: 74.9 %. Uma análise adicional revelou que os doentes mais graves (MSDBP valores inicias > lOOmmHg) atingiram taxas mais elevadas de resposta com valsartan 320 mg/HCTZ 25 mg (69.2%) comparativamente com valsartan 320 mg/HCTZ 12,5 mg (56.1%).

Um ensaio multifactorial, randomizado, sob dupla ocultação, comparou várias associações de dosagens de valsartan e HCTZ com os respectivos componentes e placebo. Foram observadas as seguintes reduções MSSBP/MSDBP: -24,7/16.6 mmHg para valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg; -21,7/-15,0 mmHg para valsartan/HCTZ 320 mg/12,5 mg; -20,3/-15,2 mmHg for valsartan/HCTZ 160 mg/12,5 mg. Verificou-se hipocaliemia dependente da dose em ensaios clínicos controlados com valsartan + HCTZ. A hipocalemia ocorreu mais frequentemente em doentes que receberam 25 mg de HCTZ do que nos que receberam 12,5 mg de HCTZ. Foram reportadas reacções ortostáticas dependentes da dose em < 1 % dos doentes tratados cm uma associação de valsartan+ HCTZ. Foi relatado um aumento da frequência de “tonturas” dependente da dose em doentes tratados com doses que variaram entre valsartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg até valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg. Num ensaio não controlado em que o Co-Diovan 160 mg/25 mg foi administrado durante 4 semanas a doentes não adequadamente controlados com valsartan 160 mg e HCTZ 12,5 mg, o colesterol total aumentou de 209 para 220 mg/dl.

Os efeitos benéficos do valsartan em associação com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são actualmente desconhecidos. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular. Estão a decorrer estudos para investigar os efeitos de valsartan e da associação de valsartan com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.

5.2. Propriedades farmacocinéticas Valsartan

A absorção de valsartan após a administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida possa ter grandes variações. A biodisponibilidade média absoluta de valsartan é de 23 %. O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t¹/2 a <1 h e t¹/2 p aproximadamente de 9 horas).

A farmacocinética de valsartan é linear no intervalo de doses testado. Na administração repetida, não se observam alterações na cinética de valsartan, verificando-se uma pequena acumulação com a administração única diária. Obtiveram-se concentrações plasmáticas semelhantes no homem e na mulher.

O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97 %), principalmente à albumina sérica. O volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 17 litros. A depuração plasmática é cerca de 2 l/h. O valsartan é principalmente eliminado como composto inalterado na bílis e na urina. À velocidade normal de filtração glomerular (120 ml/min), a depuração renal perfaz cerca de 30 % da depuração plasmática total. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10 % da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inactivo. Após administração oral, 83 % da dose é excretada nas fezes e 13 % na urina, principalmente sob a forma de composto inalterado.

Quando valsartan é administrado com os alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartan sofre uma redução de 48 %, embora aproximadamente a partir das 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartan sejam semelhantes nos grupos pós-prandial e em jejum.

Esta redução da AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa do efeito terapêutico.

Hidroclorotiazida

A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (tmax de aproximadamente 2 horas), com características de absorção semelhantes tanto para as formulações da suspensão como para as de comprimidos. As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas por uma função de degradação biexponencial, com uma semi-vida terminal de 6-15 horas.

O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos. Não se observam quaisquer alterações na cinética de hidroclorotiazida com a administração reiterada, registando-se uma acumulação mínima com a administração única diária. O volume de distribuição aparente é 4-8 L/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente em 1,8 vezes o nível plasmático.

A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 60-80% após a administração oral, sendo> 95 % da dose absorvida excretada na urina, sob a forma de composto inalterado.

A administração concomitante com alimentos tem revelado aumentar e, simultaneamente, diminuir a disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida, quando comparada com a administração em jejum. A magnitude destes efeitos é reduzida e de pequena relevância clínica.

Valsartan/hidroclorotiazida

A disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida sofre uma redução de cerca de 30%, quando co-administrada com valsartan. A cinética de valsartan não é afectada, de modo acentuado, pela co-administração de hidroclorotiazida. Esta interacção observada não tem impacto no uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos demonstraram um efeito anti-hipertensivo evidente, superior ao obtido com qualquer dos fármacos administrados em monoterapia, ou com o placebo.

Populações especiais

Idosos

Nalguns doentes idosos foi observada uma exposição sistémica ao valsartan ligeiramente mais elevada do que nos doentes jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.

Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida é reduzida tanto em idosos saudáveis como hipertensos comparativamente com voluntários jovens saudáveis.

Insuficiência renal

Na dose recomendada de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não é necessário proceder a um ajuste posológico em doentes com uma depuração da creatinina igual a 30-70 ml/min. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) e nos doentes submetidos a diálise, não existem disponíveis dados relativos a Co-Diovan.

O valsartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, não sendo possível proceder à sua remoção por diálise, enquanto a depuração da hidroclorotiazida é conseguida através de diálise.

A depuração renal de hidroclorotiazida é composta por filtração passiva e secreção activa no túbulo renal. Conforme seria de esperar com um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética de hidroclorotiazida (ver Secção 4.3).

Insuficiência hepática

Num estudo farmacocinético realizado em doentes com disfunção hepática ligeira (n=6) a moderada (n = 5), a exposição a valsartan sofreu um aumento de aproximadamente duas vezes quando comparada com a obtida nos voluntários saudáveis. Assim, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.2). Não há dados disponíveis sobre a utilização de valsartan em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.3).

A doença hepática não afecta significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade potencial da associação valsartan + hidroclorotiazida após a administração oral foi investigada no rato e saguim, em estudos com uma duração até seis meses. Não se obtiveram quaisquer dados passíveis de excluir a utilização de doses terapêuticas no ser humano.

As alterações produzidas pela associação terapêutica nos estudos de toxicidade crónica deverão ter sido causadas pelo componente valsartan.

O rim constitui o órgão-alvo da toxicologia, sendo a reacção mais acentuada no saguim do que no rato. A associação produziu lesões renais (nefropatia com basofilia tubular, aumentos da ureia plasmática, da creatinina plasmática e do potássio sérico, aumentos do volume urinário e dos electrólitos urinários a partir de 30 mg/kg/dia de valsartan + 9 mg/kg/dia de hidroclorotiazida no rato e 10 + 3 mg/kg/dia no saguim), provavelmente devido a alteração da hemodinâmica renal.

Doses elevadas da associação terapêutica valsartan + hidroclorotiazida provocaram reduções dos índices de eritrócitos (contagem de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/dia no rato e 30 + 9 mg/kg/dia no saguim).

No saguim, observaram-se lesões na mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/dia).

A associação terapêutica produziu ainda, no rim, hiperplasia das arteríolas aferentes (nas doses de 600 + 188 mg/kg/dia no rato e a partir de 30 + 9 mg/kg/dia no saguim).

Os efeitos supracitados devem-se aparentemente aos efeitos farmacológicos de doses elevadas de valsartan (bloqueio da inibição, induzida pela angiotensina II, da libertação de renina, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo igualmente com outros inibidores da ECA. Estes resultados não se revestem, aparentemente, de relevância para a utilização de doses terapêuticas de valsartan em seres humanos.

A associação valsartan + hidroclorotiazida não foi testada quanto a mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade, dado não existirem indícios de interacção entre as duas substâncias. Estes testes foram, contudo, realizados separadamente com valsartan e hidroclorotiazida, não se observando quaisquer sinais de mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade.

6.Informações farmacêuticas do Co-Diovan

6.1.Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina Sílica. Coloidal anidra Crospovidona Estearato de magnésio

Revestimento: Hipromelose Macrogol 4000 Talco

Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)

Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3.Prazo de validade

2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de PVC/PVDC/alu

7, 14, 28, 56, 98 e 280 comprimidos revestidos por película

Blisters destacáveis para dose unitária de PVC//PVDC/alu 56×1, 98×1, 280×1 comprimidos revestidos por película

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7.Titular da autorização de introdução no mercado

Novartis Farma-Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Tel.: 21 000 88 00 Fax: 21 000 88 06

8.Números de autorização de introdução no mercado

5072400 – Embalagem de 14 comprimidos 5072418 – Embalagem de 56 comprimidos

5072426 – Embalagem de 280 comprimidos em blister de dose unitária (280×1)

9. Data da primeira autorização/renovação da autorização de introdução no mercado

5 de Dezembro de 2007

10.Data da revisão do texto

Etiquetas co-diovan, Efeitos Indesejáveis, Hidroclorotiazida, insuficiência renal, pressão arterial, Valsartan

Risperidona

CARACTERÍSTICAS DO RISPERDAL bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO RISPERDAL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
RISPERDAL

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

RISPERDAL 0,25 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 0,5 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 1 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 2 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 3 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 4 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 6 mg comprimidos revestidos
RISPERDAL 1 mg/ml solução oral
RISPERDAL QUICKLET 0,5 mg comprimido orodispersível
RISPERDAL QUICKLET 1 mg comprimido orodispersível
RISPERDAL QUICKLET 2 mg comprimido orodispersível

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO RISPERDAL
Comprimidos revestidos:
Cada comprimido contém 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg e 6 mg de risperidona.

Excipientes(s):
Lactose – 45,5 mg (Risperdal 0,25 mg comprimidos revestidos)
91 mg (Risperdal 0,5 mg comprimidos revestidos)
131 mg (Risperdal 1 mg comprimidos revestidos)
130 mg (RisperdaL 2 mg comprimidos revestidos)
195 mg (Risperdal 3 mg comprimidos revestidos)
260 mg (Risperdal 4 mg comprimidos revestidos)
114,6 mg (Risperdal 6 mg comprimidos revestidos)
Corante amarelo sunset (E110) – 0,05 mg (Risperdal 2 mg comprimidos revestidos) 0,01 mg (Risperdal 6 mg comprimidos revestidos)

Solução oral:
A solução oral contém 1 mg de risperidona em 1 ml. Comprimidos orodispersíveis:
Cada comprimido orodispersível contém 0.5 mg, 1.0 mg e 2.0 mg de risperidona. Excipientes(s):
Aspartamo – 0,25 mg (RISPERDAL QUICKLET 0,5 mg comprimido orodispersível)
0,5 mg (RISPERDAL QUICKLET 1 mg comprimido orodispersível) 1 mg (RISPERDAL QUICKLET 0,5 mg comprimido orodispersível)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO RISPERDAL
Comprimidos revestidos.
Solução oral.
Comprimidos orodispersíveis.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO RISPERDAL
4.1. Indicações Terapêuticas
RISPERDAL está indicado para o tratamento de uma grande variedade de doentes com esquizofrenia, incluindo primeiro episódio, exacerbação aguda de esquizofrenia, esquizofrenia crónica e outras situações psicóticas, nas quais sejam dominantes os sintomas positivos (tais como, alucinações, ideias delirantes, perturbações do pensamento, hostilidade, desconfiança) e/ou os sintomas negativos (tais como, embotamento afectivo, isolamento social, pobreza de discurso). RISPERDAL alivia os sintomas afectivos (tais como depressão, sentimentos de culpa, ansiedade) associados com a esquizofrenia.
RISPERDAL também é eficaz na manutenção da melhoria clínica durante tratamento prolongado em doentes que mostraram uma resposta inicial ao tratamento.

RISPERDAL está indicado para o tratamento de perturbações comportamentais graves em doentes com demência cujos sintomas, tais como agressividade (violência física e verbal), perturbações da actividade motora (agitação, deambulação) ou sintomas psicóticos proeminentes e conduzem ao sofrimento, incapacidade, perigo potencial ou auto-flagelação do doente.

RISPERDAL está indicado no tratamento da mania na doença bipolar. Estes episódios são caracterizados por sintomas tais como humor exagerado, expansivo ou irritabilidade, sentimentos excessivamente “elevados” ou eufóricos, demasiada autoestima, diminuição da necessidade de dormir, conversação forçada, pensamentos rápidos, distracção, ou julgamentos deficientes, incluindo comportamentos disruptivos ou agressivos.
RISPERDAL está indicado para o tratamento de alterações de conduta e de outras perturbações de comportamento em crianças, adolescentes e adultos subdesenvolvidos intelectualmente, com atraso mental ou QI médio que apresentam comportamentos agressivos ou anti-sociais proeminentes, como por exemplo, agressividade, impulsividade e comportamentos auto-ofensivos. RISPERDAL é também eficaz na manutenção da melhoria clínica, durante a continuação do tratamento de crianças e adolescentes que revelem uma resposta inicial ao tratamento.

RISPERDAL também está indicado para o tratamento do autismo em crianças e adolescentes.

4.2. Posologia e modo de administração

RISPERDAL pode ser administrado em comprimidos, comprimidos orodispersíveis ou em solução oral. O comprimido orodispersível deve ser colocado na língua. A desintegração inicia-se na cavidade oral, em segundos, e pode ser subsequentemente engolido, com ou sem água. 4.2.a. Esquizofrenia

Mudança de outros antipsicóticos
Quando for clinicamente conveniente recomenda-se a interrupção gradual do tratamento prévio enquanto se inicia a terapêutica com RISPERDAL. Da mesma forma, se considerado clinicamente adequado, quando se muda o tratamento em doentes previamente tratados com antipsicóticos “retard”, a terapêutica com RISPERDAL deve ser iniciada em substituição da injecção seguinte.
Periodicamente, deve ser reavaliada a necessidade em prosseguir a administração de medicamentos antiparkinsónicos.

Adultos
RISPERDAL pode ser administrado uma ou duas vezes por dia. Os doentes devem iniciar o tratamento com RISPERDAL com 2 mg por dia. A dose pode ser aumentada no segundo dia até 4 mg. A partir de então a dose deve manter-se inalterada, ou se necessário, posteriormente, proceder a ajustes individuais. A maioria dos doentes beneficiará da administração de doses diárias entre 4 e 6 mg. Em alguns doentes, pode ser adequada uma fase de titulação mais lenta e doses iniciais e de manutenção mais baixas.
Doses superiores a 10 mg por dia, não demonstraram eficácia adicional em relação a doses mais baixas, e podem causar sintomas extrapiramidais.
A segurança de doses superiores a 16 mg por dia não foi ainda totalmente avaliada, razão pela qual, não se recomenda a sua administração.
Quando for necessário sedar o doente, pode associar-se uma benzodiazepina à administração de RISPERDAL®.

Idosos
Recomenda-se o início do tratamento com doses de 0.5 mg, duas vezes por dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente com aumentos de 0.5 mg, duas vezes por dia, até 1 a 2 mg, duas vezes por dia. RISPERDAL é bem tolerado nos doentes idosos.

Crianças
Em crianças com menos de 15 anos de idade não existe experiência clínica no tratamento da esquizofrenia.

4.2.b. Perturbações no comportamento em doentes com demência

Recomenda-se uma dose inicial de 0.25 mg, duas vezes por dia. Se necessário, esta dose pode ser ajustada individualmente com aumentos de 0.25 mg, duas vezes por dia, e com uma frequência não superior a dias alternados. Na maioria dos doentes, a dose óptima é 0.5 mg, duas vezes por dia. No entanto, alguns doentes podem beneficiar de doses até 1 mg, duas vezes por dia.
Uma vez atingida a dose óptima, pode considerar-se a administração de uma dose única diária. À semelhança do que se passa com outros tratamentos sintomáticos, o uso continuado de RISPERDAL, deve ser avaliado periodicamente.

4.2.c. Mania bipolar

Adultos

RISPERDAL deve ser administrado uma vez por dia, com uma dose inicial de 2 ou 3 mg. Devem ser realizados ajustes de dose, sempre que indicados, em intervalos de não menos que 24 horas e com incrementos de dose de 1 mg por dia. Foi demonstrada eficácia com doses flexíveis e num intervalo de 1 a 6 mg, por dia. À semelhança do que se passa com outros tratamentos sintomáticos, o uso continuado de RISPERDAL, deve ser avaliado e justificado periodicamente.

Crianças

Em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade não existe experiência clínica no tratamento da mania bipolar.
4.2.d. Alterações de conduta e outras perturbações de comportamento Doentes com mais de 50 kg de peso
Recomenda-se uma dose inicial de 0.5 mg/dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente por aumentos de 0.5 mg, uma vez por dia, com uma frequência não superior a dias alternados, se necessário.
A dose óptima na maioria dos doentes é de 1 mg, por dia. No entanto, alguns doentes podem beneficiar de uma dose de 0.5 mg, uma vez por dia, enquanto que outros podem beneficiar de 1.5 mg, uma vez por dia, se necessário.
Doentes com menos de 50 kg de peso
Recomenda-se uma dose inicial de 0.25 mg/dia. Esta dose pode ser ajustada individualmente com aumentos de 0.25 mg, uma vez por dia, com uma frequência não superior a dias alternados.
A dose óptima na maioria dos doentes é de 0.5 mg, por dia. No entanto, alguns doentes podem beneficiar de uma dose de 0.25 mg, uma vez por dia, enquanto que outros podem beneficiar de 0.75 mg, uma vez por dia.
À semelhança do que se passa com outros tratamentos sintomáticos, o uso continuado
de RISPERDAL®, deve ser avaliado periodicamente.
Não existe experiência em crianças com menos de 5 anos de idade.

4.2.e. Doença Renal e Hepática

Os doentes com comprometimento da função renal têm menor capacidade de eliminar a fracção antipsicótica activa, em detrimento de adultos saudáveis. Os doentes com comprometimento da função hepática apresentam concentrações plasmáticas aumentadas da fracção livre da risperidona.

Independentemente da indicação terapêutica, as doses utilizadas em doentes com insuficiência renal ou hepática, devem ser reduzidas a metade das doses recomendadas tanto no início do tratamento, como na terapêutica subsequente, e o escalonamento de doses deve proceder-se de forma mais lenta.
RISPERDAL deve ser utilizado com precaução nestes grupos de doentes.

4.2.f. Autismo
A dose de RISPERDAL deve ser individualizada de acordo com as necessidades e respostas do doente. O tratamento deve ser iniciado com 0.25 mg/dia para doentes com peso inferior a 20 kg e com 0.50 mg/dia, para doentes com peso superior a 20 Kg. Ao 4° dia de tratamento, a dose pode ser aumentada até 0.5 mg/dia, para doentes com peso inferior a 20 kg e até 1 mg/dia, para doentes com peso superior a 20 Kg. Esta dose deve ser mantida até à avaliação da resposta, o que ocorrerá aproximadamente ao 14° dia. Aumentos adicionais de dose apenas deverão ser considerados para doentes que não atinjam resposta clínica suficiente. O aumento da dose deve ser feito com intervalos superiores a duas semanas, em incrementos de 0.25 mg/dia para doentes com peso inferior a 20 kg ou de 0.5 mg/dia para doentes com peso superior a 20 kg.

Nos estudos clínicos, a dose máxima estudada não excedeu a dose diária total de 1.5 mg para doentes com peso inferior a 20 kg, de 2.5 mg para doentes com mais de 20 kg e de 3.5 mg para doentes com peso superior a 45 kg.
RISPERDAL pode ser administrado uma ou duas vezes ao dia.

Doentes que manifestem sonolência poderão beneficiar, passando para uma administração diária, à noite, ou para uma administração duas vezes ao dia. Uma vez atingida resposta clínica suficiente e mantida, deverá ser considerada a redução gradual da dose, com o objectivo de atingir o melhor equilíbro entre a eficácia e a segurança.
Não existe experiência em crianças menores de 5 anos de idade.

4.3. Contra-indicações

RISPERDAL está contra-indicado em doentes com conhecida hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Doentes idosos com demência
Incidência de mortalidade
Numa metanálise de 17 estudos clínicos controlados, verificou-se que doentes idosos com demência tratados com antipsicóticos atípicos, incluindo RISPERDAL, apresentaram um aumento da mortalidade, quando comparados com o grupo tratado com placebo. Nesta população, e em estudos controlados com placebo, a incidência de mortalidade no grupo tratado com RISPERDAL foi de 4.0%, comparada com 3.1% no grupo de doentes tratado com placebo. A média de idades dos doentes que morreram foi de 86 anos (limites: 67-100).

Uso concomitante de Furosemida

Nos estudos clínicos controlados com placebo, realizados em doentes idosos com demência, foi observada uma incidência superior da mortalidade em doentes tratados concomitantemente com furosemida e risperidona (7.3%; média de idades 89 anos, limites: 75-97), quando comparados com doentes tratados com risperidona em monoterapia (3.1%; média de idades 84 anos, limites:70-96) ou apenas com furosemida
(4.1%; média de idades 80 anos, limites: 67-90). O aumento da mortalidade em doentes tratados concomitantemente com furosemida e risperidona foi observado em dois dos quatros estudos clínicos.
Não foi identificado nenhum mecanismo fisiopatológico que explique estes acontecimentos nem foi observado qualquer padrão consistente de causa de morte. No entanto, devem ser tomadas precauções especiais e o risco/benefício desta associação medicamentosa devem ser considerados antes de se decidir utilizá-la. Não houve aumento da incidência da mortalidade em doentes a quem foram administrados outros diuréticos concomitantemente com risperidona. Independentemente da terapêutica, a desidratação foi um factor de risco para a mortalidade e deve ser cuidadosamente evitada, em doentes idosos com demência.

Efeitos adversos cerebrovasculares

Em estudos clínicos controlados com placebo, realizados em doentes idosos com demência, houve uma incidência superior de efeitos adversos cerebrovasculares (acidentes vasculares cerebrais e acidentes isquémicos transitórios), incluindo alguns casos fatais, em doentes tratados com RISPERDAL em comparação com doentes tratados com placebo (média de idades 85 anos; limites: 73-97 anos).

Actividade alfa-antagonista
Devido à actividade alfa-antagonista da risperidona, pode surgir hipotensão ortostática, especialmente durante o período inicial de titulação da dose a administrar. RISPERDAL deve ser usado com precaução em doentes com doenças cardiovasculares (ex: insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, anomalias na condução, desidratação, hipovolémia, ou doença cerebrovascular) e a dose deve ser gradualmente titulada conforme recomendado (ver Secção 4.2 posologia e modo de administração). No caso de surgir hipotensão, a dose deve ser reduzida.

Discinésia tardia e sintomas extrapiramidais
Os fármacos com propriedades antagonistas dos receptores da dopamina têm sido associados a indução de discinésia tardia, caracterizada por movimentos involuntários rítmicos, principalmente da língua e/ou face.
Tem sido descrito que a ocorrência de sintomas extrapiramidais é um factor de risco para o desenvolvimento da discinésia tardia. Dado que RISPERDAL apresenta um potencial inferior, em relação aos neurolépticos convencionais, para induzir efeitos extrapiramidais, é esperado um risco reduzido de discinésia tardia, comparativamente a este grupo de fármacos. Se surgirem sinais e sintomas de discinésia tardia, deve considerar-se a interrupção de todos os tratamentos antipsicóticos.

Síndroma maligno dos neurolépticos
O síndroma maligno dos neurolépticos, caracterizado por hipertermia, rigidez muscular, instabilidade do sistema nervoso vegetativo, alteração da consciência e aumento nos níveis séricos de creatinafosfoquinase têm sido descritos com os antipsicóticos. Podem ainda ocorrer outros sinais como mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Neste caso deve ser interrompido o tratamento com todos os antipsicóticos, incluindo RISPERDAL.
Os médicos devem ponderar os riscos em relação aos benefícios quando prescreverem antipsicóticos, incluindo RISPERDAL, em doentes com Doença de Parkinson ou Demência de corpos de Lewy (DCL), uma vez que pode ocorrer um aumento, nos dois grupos, no risco de síndroma maligno dos neurolépticos., bem como um aumento da sensibilidade a medicamentos antipsicóticos. As manifestações de aumento de sensibilidade podem incluir confusão, obnubilação, instabilidade postural com frequentes quedas e sintomas extrapiramidais.

Hiperglicemia
A hiperglicemia ou exacerbação da diabetes pré-existente foi descrita em casos muito raros durante o tratamento com RISPERDAL. Em doentes diabéticos ou com factores de risco para o aparecimento de diabetes aconselha-se monitorização clínica (ver também secção 4.8. Efeitos Indesejáveis).

Outros
Os neurolépticos convencionais apresentam potencial para diminuição do limiar convulsivo, recomendando-se precaução no tratamento de doentes com epilepsia.

Devido à possibilidade de ocorrência de aumento de peso, recomenda-se que os doentes evitem excessos alimentares.

RISPERDAL comprimidos revestidos contêm lactose. Doentes com problemas raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.

RISPERDAL comprimidos revestidos a 2 mg e 6 mg contêm o corante amarelo laranja E110. Pode causar reacções alérgicas.

RISPERDAL QUICKLET comprimidos orodispersíveis contêm Aspartamo. Contêm uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial em indivíduos com fenilcetonúria .

Ver recomendações específicas na posologia a secção 4.2.a para doentes idosos, secção 4.2.b para doentes idosos com demência, secção 4.2.c para doentes com mania bipolar, secção 4.2.d para doentes pediátricos com perturbações do comportamento e secção 4.2.e para doentes pediátricos com autismo.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os riscos da administração de RISPERDAL em associação com outros fármacos não foram ainda avaliados na sua totalidade.
Devido aos seus efeitos a nível do sistema nervoso central, RISPERDAL deve ser administrado com precaução em associação a outros fármacos de acção central. RISPERDAL pode antagonizar o efeito da levodopa e de outros agonistas da dopamina.

A carbamazepina mostrou diminuir os níveis plasmáticos da fracção antipsicótica activa de RISPERDAL. Podem ser observados efeitos semelhantes com outros indutores das enzimas hepáticas. Após a interrupção do tratamento com carbamazepina, ou outros indutores das enzimas hepáticas, deve reavaliar-se a posologia de RISPERDAL e, se necessário, diminuí-la. O topiramato reduz ligeiramente a biodisponibilidade da risperidona, mas mantém a biodisponibilidade da fracção activa antipsicótica. Assim, esta interacção tem provavelmente pouca relevância clínica.

As fenotiazinas, os antidepressivos tricíclicos e alguns beta-bloqueantes podem aumentar os níveis plasmáticos da risperidona, mas não da fracção antipsicótica activa. A amitriptilina não afecta a farmacocinética da risperidona ou da fracção antipsicótica activa. A cimetidina e a ranitidina aumentam a biodisponibilidade da risperidona, mas apenas marginalmente a da fracção antipsicótica activa.
A fluoxetina e a paroxetina, inibidores do CYP 2D6, aumentam as concentrações plasmáticas da risperidona, mas em menor grau da fracção antipsicótica activa. Quando se inicia a administração simultânea de fluoxetina ou paroxetina, ou se interrompe a sua administração, o médico deve re-avaliar a posologia de RISPERDAL. A eritromicina, um inibidor do CYP 3A4 não altera a farmacocinética da risperidona, nem da fracção antipsicótica activa. Os inibidores da colinesterase, galantamina e donezepil, não mostram um efeito clinicamente relevante na farmacocinética da risperidona, nem da fracção antipsicótica activa.

Quando a risperidona é administrada em simultâneo com outros fármacos com elevada ligação a proteínas plasmáticas, não é observada deslocação clinicamente importante, por parte de qualquer dos fármacos, em relação às proteínas plasmáticas.

A risperidona não apresenta um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do lítio, valproato ou digoxina.

Ver secção 4.4 (Advertências e precauções especiais de utilização) relativamente ao aumento do risco de mortalidade em doentes idosos com demência a receber furosemida concomitantemente.

Os alimentos não afectam a absorção de RISPERDAL.

4.6. Gravidez e aleitamento

Ainda não foi determinada a segurança da terapêutica com RISPERDAL durante a gravidez humana. Durante o período pós-comercialização foram observados efeitos extrapiramidais reversíveis, em recém-nascidos de mães que tomaram risperidona no último trimestre de gravidez. Embora nos estudos experimentais em animais a risperidona não tenha mostrado toxicidade reprodutiva directa, foram observados alguns efeitos indirectos mediados pela prolactina e pelo sistema nervoso central. Não foram observados efeitos teratogénicos da risperidona em nenhum dos estudos experimentais. Assim, RISPERDAL apenas deverá ser administrado durante a gravidez, se os benefícios justificarem os riscos.

Em estudos animais, a risperidona e a 9-hidroxi-risperidona, são excretadas através do leite. Foi demonstrado que a risperidona e a 9-hidroxi-risperidona são também excretadas através do leite materno em seres humanos. Assim, as mulheres tratadas com RISPERDAL não devem amamentar.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

RISPERDAL pode interferir com as actividades que requerem estado de alerta. Recomenda-se que os doentes não conduzam veículos automóveis, nem operem máquinas, até que a sua susceptibilidade individual esteja bem estabelecida.

4.8. Efeitos indesejáveis

Com base em experiência clínica extensa, incluindo o uso prolongado, RISPERDAL é geralmente bem tolerado.
Em muitas circunstâncias tem sido difícil distinguir os efeitos indesejáveis, dos sintomas da própria condição clínica.
Os efeitos indesejáveis descritos em associação com o uso de RISPERDAL, foram os seguintes:

Frequentes: insónia, agitação, ansiedade, cefaleia.
A sedação foi descrita com mais frequência em crianças e adolescentes do que em adultos. Em geral a sedação é ligeira e transitória.

Pouco Frequentes: sonolência, fadiga, tonturas, falta de concentração, obstipação, dispepsia, náuseas, vómitos, dores abdominais, visão turva, priapismo, disfunção eréctil, disfunção da ejaculação, disfunção no orgasmo, incontinência urinária, angioedema, rinite, erupção e outras situações alérgicas.
RISPERDAL apresenta uma menor tendência para provocar sintomas extrapiramidais do que os neurolépticos convencionais. No entanto, em alguns casos, podem ocorrer os seguintes sintomas extrapiramidais: tremor, rigidez, sialorreia, bradicinésia, acatísia, distonia aguda. Habitualmente, estes sintomas são ligeiros e reversíveis após a redução e/ou administração de antiparkisónicos, se necessário. Raramente, foram descritos hipotensão (ortostática), taquicardia (reflexa) ou hipertensão após a administração de RISPERDAL (ver secção 4.4. Advertências e Precauções Particulares de Utilização).

Foi descrita uma diminuição na contagem de neutrófilos e/ou plaquetas.
RISPERDAL pode provocar um aumento, dose-dependente, das concentrações plasmáticas de prolactina. As manifestações que podem estar associadas são: galactorreia, perturbação nos ciclos menstruais e amenorreia.
Durante o tratamento com RISPERDAL foi descrito aumento de peso (ver secção 4.4. Advertências e Precauções Particulares de Utilização), edema e aumento nos níveis das enzimas hepáticas.

Durante o tratamento com RISPERDAL registaram-se acontecimentos adversos cerebrovasculares, incluindo acidentes vasculares cerebrais e acidentes isquémicos transitórios (ver secção 4.4. Advertências e Precauções Particulares de Utilização).

Durante o tratamento com risperidona, observou-se raramente hiperglicémia e exacerbação da diabetes pré-existente (ver também Secção 4.4, Advertências e precauções especiais de utilização).

À semelhança do que se passa com os neurolépticos convencionais têm sido ocasionalmente relatados, em doentes esquizofrénicos, casos de intoxicação por água, devido a polidipsia ou a um sindrome da secreção inadequada da hormona antidiurética, discinésia tardia, sindroma maligno dos neurolépticos, desregulação da temperatura corporal e convulsões.

Durante o período pós-comercialização, foram relatados casos muito raros de adenomas benignos da hipófise, em doente que tomaram risperidona. Não foi detectada nenhuma associação causal.

4.9. Sobredosagem

Sintomas
Em geral, estão descritos os sinais e sintomas resultantes de uma exacerbação dos efeitos farmacológicos conhecidos deste fármaco incluindo: sonolência e sedação, taquicardia, hipotensão, e sintomas extrapiramidais.
Já foi descrito um caso de sobredosagem até 360 mg. Os dados disponíveis sugerem uma grande margem de segurança. Em casos de sobredosagem foram descritos casos raros de prolongamento no intervalo QT.
Em casos de sobredosagem aguda deve ser considerada a possibilidade de envolvimento de múltiplos fármacos.

Tratamento
Deve ser mantida a função respiratória assegurando uma oxigenação e uma ventilação adequadas. Deve iniciar-se de imediato monitorização cardiocirculatória contínua, para detecção de eventuais arritmias.
Recomenda-se lavagem gástrica (após entubação, se o doente estiver inconsciente) e administrar carvão activado juntamente com um laxante.
Não existe nenhum antídoto específico para RISPERDAL. Assim, recomenda-se o uso de medidas de suporte adequadas.

A hipotensão e colapso circulatório devem ser tratados com medidas adequadas tais como: administração intravenosa de fluídos e/ou simpaticomiméticos. No caso de sintomas extrapiramidais graves, devem ser administrados anticolinérgicos. Recomenda-se monitorização clínica até que o doente recupere.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO RISPERDAL
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 2.9.2. Sistema nervoso central. Psicofármacos.
Antipsicóticos.
Código ATC: N05AX08

A risperidona é um antagonista selectivo monoaminérgico com propriedades únicas, possuindo elevada afinidade para os receptores serotoninérgicos de tipo 2 (5-HT2) e dopaminérgicos de tipo 2 (D2).
A risperidona liga-se igualmente aos receptores alfa 1-adrenérgicos e com uma afinidade mais baixa aos receptores histaminérgicos de tipo 1 (H1) e alfa 2-adrenérgicos. A risperidona não possui nenhuma afinidade para os receptores colinérgicos. Embora a risperidona seja um potente antagonista dos receptores D2, melhorando os sintomas positivos da esquizofrenia, causa menos depressão da actividade motora e indução de catalepsia que os neurolépticos convencionais. O equilíbrio no antagonismo da serotonina e dopamina a nível central permite alargar a actividade terapêutica deste fármaco aos sintomas negativos e afectivos da esquizofrenia, bem como reduzir a possibilidade de aparecimento de efeitos extrapiramidais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

A risperidona é totalmente absorvida após administração por via oral, atingindo as concentrações máximas em 1 a 2 horas. Uma vez que a sua absorção não é influenciada pelos alimentos, a risperidona pode ser administrada às refeições ou fora destas. A risperidona é metabolizada pelo CYP 2D6 em 9-hidroxi-risperidona, que apresenta uma actividade farmacológica idêntica à da risperidona. A risperidona e a 9-hidroxi-risperidona formam em conjunto a fracção antipsicótica activa. Uma outra via metabólica da risperidona é a N-desalquilação.
Após administração por via oral em doentes psicóticos, a risperidona é eliminada, apresentando uma semivida de cerca de 3 horas. A semivida de eliminação da 9-hidroxi-risperidona e da fracção antipsicótica activa é de 24 horas. Na maioria dos doentes, a risperidona atinge o estado estacionário em 1 dia. O estado estacionário da 9-hidroxi-risperidona é atingido após 4-5 dias de administração.
Os níveis plasmáticos da risperidona são proporcionais às doses terapêuticas. A risperidona é rapidamente distribuída. O volume de distribuição é de 1-2 l/kg. No plasma, a risperidona liga-se à albumina e à alfa 1-glicoproteína ácida. A ligação às proteínas plasmáticas da risperidona é de 88% e da 9-hidroxi-risperidona é de 77%. Uma semana após a administração, 70% da dose é excretada na urina e 14% nas fezes. Na urina, a risperidona e a 9-hidroxi-risperidona representam 35-45% da dose. A percentagem restante é constituída por metabolitos inactivos.
Num estudo em idosos e em doentes com insuficiência renal, a administração de uma dose única de risperidona mostrou um aumento das concentrações plasmáticas activas e a redução de 30% na clearance da fracção antipsicótica activa nos pacientes idosos e de 60% nos doentes com insuficiência renal.
As concentrações plasmáticas de risperidona foram normais em doentes com insuficiência hepática, mas a concentração média da fracção livre da riperidona no plasma sofreu um aumento de cerca de 35%.
Em crianças, a farmacocinética de risperidona, 9-hidroxi-risperidona e da fracção activa é idêntica à observada em adultos.
Os comprimidos orodispersíveis de RISPERDAL são bioequivalentes aos comprimidos e solução oral de risperidona.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade subcrónica, nos quais a administração foi iniciada em ratos e cães sexualmente imaturos, foram observados efeitos dose-dependentes a nível do tracto genital de fêmeas e machos, e na glândula mamária. Estes efeitos estiveram relacionados com o aumento dos níveis de prolactina, resultantes do bloqueio pela risperidona, na actividade dos receptores D2 da dopamina. Todos os dados de segurança importantes para o prescritor foram incluídos no respectivo capítulo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO RISPERDAL
6.1. Lista dos excipientes Risperdal, comprimidos revestidos:
Lactose, amido de milho, celulose microcristalina, hipromelose, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, sulfato de laurilo e sódio e propilenoglicol.

Os comprimidos a 0,25 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e óxido férrico amarelo (E172).
Os comprimidos a 0,5 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e óxido férrico vermelho (E172).
Os comprimidos a 2 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e amarelo sunset FCF (E110).
Os comprimidos a 3 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco e amarelo de quinoleína (E104).
Os comprimidos a 4 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco, amarelo de quinoleína (E104) e indigotina (E132).
Os comprimidos a 6 mg também contêm dióxido de titânio (E171), talco, amarelo de quinoleína (E104) e amarelo sunset FCF (E110).

Risperdal QUICKLET, comprimidos orodispersíveis :

Resina polacrilex (polímero de ácido metacrílico com divinilbenzeno), gelatina, manitol, glicina, simeticone, carbómero, hidróxido de sódio, aspartamo (E951), óxido de ferro vermelho (E172) e óleo essencial de hortelã-pimenta. O comprimido orodispersível a 2 mg também contém goma xantana.

Risperdal, solução oral:
Ácido tartárico, ácido benzóico, hidróxido de sódio e água purificada.

6.2. Incompatibilidades
Comprimidos revestidos e comprimidos orodispersíveis : Nenhumas Solução oral: RISPERDAL solução oral é incompatível com o chá.

6.3. Prazo de validade
RISPERDAL, comprimidos revestidos 0,25 mg, 0,5 mg e 6 mg
RISPERDAL QUICKLET, comprimidos orodispersíveis 0,5 mg, 1 mg e 2 mg:
2 anos

RISPERDAL, comprimidos revestidos 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg:
3 anos

RISPERDAL, solução oral:

3 anos
3 meses, após a abertura da embalagem.

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30° C.
RISPERDAL, comprimidos revestidos:
Proteger da luz e da humidade.

RISPERDAL, solução oral:
Não congelar.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

RISPERDAL comprimidos revestidos 0,25 mg e 0,5 mg: Embalagens de 60 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL comprimidos revestidos 1 mg: Embalagens de 6, 20 e 60 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL comprimidos revestidos 2 mg, 3 mg e 4 mg: Embalagens de 20 e 60 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL comprimidos revestidos a 6 mg: Embalagens de 28 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters.

RISPERDAL QUICKLET: Embalagens de 28 e 56 comprimidos, tendo como recipiente primário blisters de Aclar/folha de alumínio.

RISPERDAL solução oral a 1 mg/ml é fornecida em frascos de 30 e 100 ml com uma pipeta de 3 ml calibrada em mililitros e miligramas. O volume mínimo é de 0,25 ml. O volume máximo é de 3 ml.
A solução oral é embalada em frascos de vidro âmbar, com tampa plástica resistente às crianças.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Para retirar os comprimidos Risperdal Quicklet do blister
Não abra o blister até estar pronto para tomar o medicamento.

Puxe a extremidade da folha e retire-a completamente.

Não pressione o comprimido através da folha, pois pode parti-lo.

Retire o comprimido com as mãos secas.

Coloque imediatamente o comprimido na língua. O comprimido dissolve-se em segundos. Se desejar pode tomar com água.

Solução oral

A embalagem de solução oral tem uma pipeta, que permite medir a quantidade exacta.
i Instruções para abrir o frasco e usar a pipeta
Fig.1- O frasco traz uma tampa de segurança infantil e deve abrir-se do seguinte modo: Empurrar a tampa plástica de rosca para baixo, enquanto se roda no sentido contrário dos ponteiros do relógio. Retire a tampa desenroscada Fig.2- Coloque a pipeta no frasco. Enquanto segura o anel inferior, puxe o anel superior até a marca corresponder ao número de mililitros ou miligramas que precisa administrar.
Fig.3 – Depois, retire a pipeta da tampa, com
a ajuda do anel inferior.
Deite o conteúdo da pipeta, numa bebida
não-alcoólica, excepto chá, deslizando o anel
superior para baixo.
Feche o frasco.
Lave a pipeta com água

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Janssen Farmacêutica Portugal, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A Queluz de Baixo- 2734-503 Barcarena

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

RISPERDAL
N° de registo: 3969185 – 20 comprimidos revestidos, 0,25 mg, blister de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 3219789 – 60 comprimidos revestidos, 0,25 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 3219888 – 60 comprimidos revestidos, 5 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2305787 – 6 comprimidos revestidos, 1 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2305886 – 20 comprimidos revestidos de 1 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2305985 – 60 comprimidos revestidos, 1 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306082 – 20 comprimidos revestidos, 2 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306181 – 60 comprimidos revestidos 2 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306280 – 20 comprimidos revestidos, 3 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306389 – 60 comprimidos revestidos, 3 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306488 – 20 comprimidos revestidos, 4 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2306587 – 60 comprimidos revestidos, 4 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 2691087 – 28 comprimidos revestidos, 6 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu
N° de registo: 3969086 – 60 comprimidos revestidos, 6 mg, blisters de PVC-PE-PVDC/Alu

RISPERDAL QUICKLET
N° de registo: 5701180 – 20 comprimidos orodispersíveis, 0,5 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219689 – 28 comprimidos orodispersíveis, 0,5 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219788 – 56 comprimidos orodispersíveis, 0,5 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 5701289 – 20 comprimidos orodispersíveis, 1 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219887 – 28 comprimidos orodispersíveis, 1 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4219986 – 56 comprimidos orodispersíveis, 1 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 5002977 – 20 comprimidos orodispersíveis, 2 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4220083 – 28 comprimidos orodispersíveis, 2 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu
N° de registo: 4220182 – 56 comprimidos orodispersíveis, 2 mg, blisters de PCTFE/PVC/PE/Alu

RISPERDAL solução oral
N° de registo: 2715381 – 30 ml de solução oral, 1 mg/ml, frasco de vidro âmbar
N° de registo: 2527984 – 100 ml de solução oral, 1 mg/ml, frasco de vidro âmbar

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

RISPERDAL Comprimidos revestidos 1 mg, 2 mg, 3 mg e 4 mg:
Data da primeira autorização: 11 de Agosto de 1995
Data da última renovação: 11 Agosto 2005

RISPERDAL Solução oral:
Data da primeira autorização: 30 de Abril de 1997
Data da última renovação: 30 Abril 2002

RISPERDAL Comprimidos revestidos 6 mg:
Data da primeira autorização: 31 de Dezembro de 1997
Data da última renovação: 31 Dezembro 2002

RISPERDAL Comprimidos revestidos 0,25 mg e 0,5 mg: Data da primeira autorização: 12 de Julho de 2000 Data da última renovação: 12 Julho 2005

RISPERDAL Quicklet Comprimidos orodispersíveis: Data da primeira autorização: 21 de Novembro de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
10-05-2007

Etiquetas Antipsicóticos, Efeitos Indesejáveis, insuficiência renal, Precauções especiais de utilização, Risperdal Quicklet, risperidona

Clonixina

CARACTERÍSTICAS DO Clonix bula do medicamento

Autor do artigo Por Folheto Informativo do Medicamento
Data do artigo 2 de Julho de 2009
Sem comentários em CARACTERÍSTICAS DO Clonix bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Clonix

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Clonix, 300 mg, Cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO CLONIX

Substância activa: mg/cápsula:

Clonixina 300 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO CLONIX

Cápsulas

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO CLONIX

4.1. Indicações terapêuticas

CLONIX está indicado no tratamento da dor ligeira a moderada de diversas etiologias, tais como:

reumatismos crónicos degenerativos;

algias neurológicas e neuromusculares;

periartrites, tendinites, tenossinovites e bursites;

dismenorreia;

cefaleias;

dor pós-operatória;

situações álgicas em geral.

4.2. Posologia e modo de administração

Adultos

Para dores de intensidade moderada, a dose habitual é de 2 cápsulas de cada vez; para dores menos intensas 1 cápsula é, geralmente, suficiente.

As doses referidas poderão ser repetidas 4 a 6 horas depois, se necessário, contudo não é recomendado ultrapassar a dose de 6 cápsulas por dia, nem manter a terapêutica por períodos muito prolongados.

CLONIX não deve ser administrado a crianças. (ver secção 4.4)

CLONIX não deve ser administrado em doentes com disfunção renal ou hepática. (ver secção 4.4)

4.3. Contra-Indicações

CLONIX está contra-indicado em doentes com:

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes; úlcera péptica activa.

CLONIX está igualmente contra-indicado em doentes pediátricos.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

A clonixina deve ser administrada a todos os doentes na menor dose eficaz e no menor período possível para o controlo dos sintomas.

Por precaução, o medicamento não deve ser administrado em doentes com lesões renais ou hepáticas evidentes.

Clonix contêm lactose, doentes com doenças hereditárias raras de intolerância galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento

4.5. Interacções medicamentosas e outras

Não é recomendado o uso de CLONIX com:

Outros AINEs – aumento do risco de hemorragia gastrointestinal e ulceração da mucosa.

Anticoagulantes e antiagregantes orais (heparina e heparina de baixo peso molecular HBPM, ticlopidina e clopidogrel) – aumento do risco de hemorragia. Se a co-administração não puder ser evitada, deve ser efectuada uma monitorização rigorosa da hemostase. Sulfamidas hipoglicemiantes.

Utilizar com precaução CLONIX em associação com:

Diuréticos e lECAs – podem provocar Insuficiência Renal Aguda (IRA) em doentes desidratados, através da redução da taxa de filtração glomerular. O efeito anti-hipertensor destes fármacos pode também ser diminuído. Pentoxifilina – aumenta o risco de hemorragia.

Ciclosporina e tacrolimus – risco de efeitos nefrotóxicos, particularmente emidosos. Levofloxacina e outras quinolonas – possível aumento do risco de convulsões.

4.6. Utilização em caso de gravidez e aleitamento

Por medida de precaução, o medicamento não deve ser administrado durante a gravidez e aleitamento.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável.

4.8. Efeitos indesejáveis

Por vezes podem ocorrer náuseas, vómitos, bem como alterações do SNC tais como cefaleias, vertigens e tonturas.

Pode ocasionalmente ocorrer sensação de enfartamento ou de pirose que habitualmente desaparecem sem necessidade de suspender o tratamento.

4.9. Sobredosagem

Em caso de dosagem excessiva acidental deve efectuar-se lavagem gástrica e estabelecer tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CLONIX

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.10 Analgésicos e antipiréticos. Código ATC: N02B.

A substância activa de CLONIX é a clonixina, um analgésico potente, com actividade semelhante à dos derivados narcóticos, e sem o inconveniente de determinar habituação. Exerce também actividade antipirética e anti-inflamatória e inibe a hiperpermeabilidade capilar.

Tal como seria de esperar neste tipo de medicamento, os estudos farmacológicos realizados em seres humanos mostraram interferência com a função plaquetária, no entanto, os efeitos eram menores do que os observados com o ácido acetilsalicílico. Desta forma, as complicações hemorrágicas são menos prováveis após a administração de clonixina do que após a administração de acido acetilsalicílico. A inibição da agregação plaquetária é dose dependente e envolve principalmente a agregação secundária.

Tendo em conta os estudos efectuados pode-se concluir que a clonixina não interfere com os anticoagulantes cumarínicos quando administrada concomitantemente.

O efeito analgésico de 600 mg de clonixina por via oral ou rectal é equivalente ao obtido com 12 mg de sulfato de morfina administrados por via parentérica.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Dados extraídos de estudos em animais revelam que a clonixina administrada por via oral é rapidamente absorvida e distribuída, sendo metabolizada nas diversas espécies nos derivados 4-hidroxi, 5-hidroxi e 2-hidroximetil. A maior parte de uma dose oral de 25 mg/kg no rato e coelho era excretada na urina das 24 horas sob a forma livre, e o glucoronido por via biliar; na bílis do coelho a excreção atingia um máximo de 11 g/ml às 2 horas. Segundo estudos efectuados demonstrou-se que os padrões de excreção apresentavam 100 % de biodisponibilidade em ratos e macacos.

Em seres humanos, a clonixina é rapidamente absorvida e excretada, atingindo-se níveis plasmáticos máximos cerca de uma hora após a administração de uma dose de 500 mg; nestas condições, a semivida da clonixina na forma inalterada é cerca de 5 horas. A excreção é rápida e fundamentalmente urinária; nas 24 horas que se seguem à administração de uma dose única, 62% são recuperados na urina e menos de 1% nas fezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade da clonixina foi investigada no rato, coelho, cão e macaco.

O principal efeito tóxico observado após administração oral foi a ulceração gastrintestinal, que ocorria com as doses mais elevadas e que provavelmente estará relacionada com a capacidade de inibição da síntese ou libertação de prostaglandinas, a qual constitui o seu modo de acção.

Os macacos eram menos susceptíveis do que os ratos em relação à acção da clonixina sobre o aparelho gastrintestinal.

Observaram-se alterações renais em macacos, mas não em ratos; não era evidente se esta é uma diferença de espécies ou se o efeito era devido a doses mais elevadas utilizadas no macaco.

As perturbações gastrointestinais são efeitos laterais bem conhecidos de muitos agentes anti-inflamatórios não esteróides e os estudos mostraram que o potencial ulcerogénico da clonixina se assemelha favoravelmente com o de outros medicamentos similares.

A clonixina não revelou qualquer potencial teratogénico ou embriotóxico com as doses estudadas e foi considerada como sendo não teratogénica no ensaio de mutação inversa com Salmonella typhimurium.

Os dados farmacodinâmicos existentes mostram que a clonixina é um agente anti-inflamatório com propriedades analgésicas e antipiréticas. É um analgésico mais potente que a fenilbutazona e o ácido flufenâmico e foi particularmente eficaz num teste analgésico em que se aplicou um choque eléctrico às caudas dos macacos (normalmente só sensíveis aos analgésicos narcóticos).

Os parâmetros farmacocinéticos são semelhantes nas diversas espécies, o que sugere que a actividade e toxicidade da clonixina devem ser semelhantes em todas as espécies.

A clonixina não provoca tolerância.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CLONIX

6.1. Lista de excipientes

Lactose, avicel, estearato de magnésio e talco

Composição da cápsula: eritrosina (E127), azul patenteado V (E131), dióxido de titânio (E171), gelatina.

6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade

5 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. Manter fora do alcance e da vista das crianças.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters em PVC cobertos com folha de alumínio, contendo 10 ou 40 cápsulas, acondicionados em caixa exterior de cartolina. Cada embalagem contém 10 ou 40 cápsulas.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA,LDA. Estrada Consiglieri Pedroso – 69 – A Queluz de Baixo 2734-503 Barcarena

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

40 cápsulas – registo n.° 9479519 10 capsulas – registo n.° 9479501

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

03-10-1978

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Medicamento Sujeito a Receita Médica

94795/8

Etiquetas anticoagulantes, Clonixina, Efeitos Indesejáveis, hemorragia, INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS, Precauções especiais de utilização

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DOSTINEX

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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Resumo das Características do Medicamento TICLOPIDINA KLODIPIN

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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO RISPERDAL

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Clonix

Resumo das Características do Medicamento
TICLOPIDINA KLODIPIN

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MOMENT

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LASA

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
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