Resumo das Características do Medicamento
DEPO-PROVERA
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
DEPO-PROVERA 150,150 mg/lml suspensão mjectável DEPO-PROVERA 500, 495 mg/3,3 ml suspensão mjectável DEPO-PROVERA 1000, 1000 mg/6,7 ml suspensão mjectável
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPO-PROVERA
Cada ml de Depo-Provera contém 150 miligramas de acetato de medroxiprogesterona. Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPO-PROVERA
Suspensão injectável.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPO-PROVERA
4.1 Indicações terapêuticas
Depo-Provera 150 mg está indicado para a contracepção (supressão da ovulação), endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa.
Depo-Provera 500 e 1000 mg está indicado para o tratamento adjuvante e/ou paliativo do cancro da mama, endométrio ou renal metástico ou recorrente.
Contracepção e endometriose:
Devido à possibilidade de perda da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopausicas sob tratamento prolongado com Depo-Provera (ver secção 4.4. advertências e precauções especiais de utilização), deve efectuar-se uma avaliação do risco/benefício do tratamento, tomando em consideração a diminuição da densidade mineral óssea que ocorre durante a gravidez e/ou aleitamento.
4.2 Posologia e modo de administração
Contracepção:
150 mg de Depo-Provera, trimestralmente, por injecção intramuscular.
De modo a assegurar que a doente não está grávida quando da primeira administração, recomenda-se que a administração seja efectuada 5 dias após o início de um período menstrual normal ou após a sexta semana pós-parto, caso esteja a amamentar.
Utilização em crianças:
Depo-Provera não está indicado antes da menarca.
Estão disponíveis dados relativamente à utilização em adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). À parte da preocupação relativamente à perda de densidade mineral óssea, é de esperar que a segurança e eficácia de Depo-Provera seja a mesma entre as adolescentes pós-menárquicas e as mulheres adultas.
Endometriose:
50 mg de Depo-Provera uma vez por semana, ou 100 mg de 2 em 2 semanas, por injecção intramuscular, pelo menos durante 6 meses.
Sintomas vasomotores da menopausa:
150 mg de Depo-Provera, por injecção intramuscular, de 12 em 12 semanas. Cancro do endométrio e renal:
Recomendam-se doses iniciais de 400 a 1000 mg por semana de Depo-Provera, por via intramuscular. Se for observada melhoria num período de semanas ou meses e a doença parecer estabilizada, a manutenção das melhoras poderá ser possível com uma dose mínima de 400 mg por mês.
A Depo-Provera não é recomendada como terapêutica primária mas como tratamento adjuvante e/ou paliativo nos casos avançados e inoperáveis de situações metásticas ou recorrentes.
Cancro da mama:
Recomendam-se doses de 500 mg por dia de Depo-Provera, por via intramuscular, durante 28 dias. Dever-se-á prosseguir com uma dose de manutenção de 500 mg, 2 vezes por semana, enquanto se verificar resposta ao tratamento. A resposta à terapêutica hormonal com Depo-Provera no cancro da mama pode não se evidenciar antes de 8 a 10 semanas de terapia. A rápida progressão da doença em qualquer momento de terapia decorrente deverá determinar a sua interrupção.
Modo de administração: Via intramuscular profunda.
Depo-Provera 150 mg deve ser agitado vigorosamente imediatamente antes de ser administrado, por forma a obter uma suspensão uniforme.
4.3 Contra-indicações
Depo-Provera está contra-indicado nas seguintes situações:
hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes; suspeita de gravidez ou em caso de gravidez confirmada; hemorragia vaginal não diagnosticada; insuficiência hepática grave.
Depo-Provera também está contra-indicado em caso de suspeita de malignidade na mama ou em caso de confirmação desta condição, quando utilizado na contracepção ou no tratamento da endometriose ou sintomas vasomotores da menopausa.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências e precauções especiais de utilização gerais:
É necessário investigar o aparecimento de hemorragia vaginal inesperada, que pode ocorrer durante o tratamento com Depo-Provera.
Apesar de Depo-Provera não ser associado frequentemente à indução de distúrbios trombóticos e tromboembólicos, é necessário avaliar cuidadosamente os doentes com estes antecedentes ou que tenham desenvolvido estas situações clínicas durante o tratamento com Depo-Provera, quanto ao seu estado e necessidade de tratamento, antes de o prosseguir.
Depo-Provera pode causar retenção de líquidos, pelo que é necessário precaução em doentes cuja situação clínica preexistente possa ser afectada negativamente por retenção de líquidos.
Doentes com antecedentes de tratamento clínico para a depressão mental devem ser cuidadosamente monitorizadas enquanto sujeitas à terapêutica com Depo-Provera.
Observou-se diminuição da tolerância à glucose em alguns doentes que receberam Depo-Provera Por esta razão, as doentes diabéticas devem manter-se sob observação cuidadosa durante o tratamento.
O patologista deve ser avisado de que a doente está sob tratamento com Depo-Provera, quando forem realizados exames anatomopatológicos aos tecidos do endométrio ou endocolo.
O médico e o laboratório devem ter conhecimento de que o tratamento com Depo-Provera pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:
esteróides no plasma e na urina (ex: cortisol, estrogénio, pregnandiol, progesterona, testosterona)
gonadotrofinas no plasma e na urina (ex: LH e FSH)
globulinas ligantes às hormonas sexuais femininas.
O tratamento com Depo-Provera não deve ser reiniciado até a doente ser examinada quanto ao aparecimento inesperado de perda de visão parcial ou completa, ou caso ocorra proptose, diplopia ou enxaqueca de forma imprevista. Caso o exame revele a existência de papiloedema ou lesões vasculares da retina, o tratamento não deve ser reiniciado.
DEPO-PROVERA contém parabenos, que podem, raramente, causar reacções imediatas, de urticária e broncospasmo. Podem também causar reacções retardadas, tais como dermatite de contacto.
Advertências e precauções especiais de utilização aplicáveis à utilização de Depo-Provera na contracepção e no tratamento da endometriose:
Perda de densidade mineral óssea:
O tratamento com Depo-Provera reduz os níveis séricos de estrogénios e está associado a uma perda significativa da densidade mineral óssea, resultante de uma adaptação do metabolismo ósseo a um nível de estrogénio mais baixo. Esta perda da densidade mineral óssea é particularmente preocupante durante a adolescência e a fase adulta inicial, uma vez que representam fases cruciais para o crescimento ósseo. A perda óssea aumenta com o prolongamento da duração do tratamento, podendo não ser completamente reversível. Desconhece-se se o tratamento de mulheres jovens com Depo-Provera reduz o pico de massa óssea e aumenta o risco de fracturas osteoporóticas numa idade mais avançada. Tanto em adolescentes como em mulheres adultas, a diminuição da densidade mineral óssea parece ser pelo menos parcialmente reversível quando há uma descontinuação da terapêutica com Depo-Provera e um aumento da produção de estrogénio pelo ovário. Está a decorrer um estudo para avaliar a reversibilidade da perda de densidade mineral óssea em adolescentes.
Depo-Provera pode ser utilizado como método contraceptivo ou para o tratamento da endometriose, de forma prolongada (ou seja, mais que 2 anos), apenas se os outros métodos e tratamentos não foram adequados. Caso a mulher necessite de continuar o tratamento prolongado com Depo-Provera, deverá ser efectuada uma avaliação da sua densidade mineral óssea. A idade e a maturidade óssea devem ser tomadas em consideração quando se interpretam os resultados relativos à densidade mineral óssea de adolescentes.
Devem ser considerados outros métodos contraceptivos ou tratamentos para a endometriose na análise de risco/benefício sobre o tratamento com Depo-Provera em mulheres com factores de risco para a osteoporose. Depo-Provera pode ser um factor de risco adicional em doentes com factores de risco para a osteoporose (ex: doença óssea metabólica, hábitos alcoólicos e/ou tabágicos crónicos, anorexia nervosa, fortes antecedentes familiares de osteoporose ou utilização crónica de medicamentos que reduzem a massa óssea tais como anticonvulsivantes e corticosteróides).
Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D. Alterações da densidade mineral óssea em mulheres adultas
Num estudo clínico, controlado, em mulheres adultas em tratamento com Depo-Provera (150 mg, intramuscular), durante um período de até 5 anos, tendo em vista a contracepção, foi observada uma diminuição média de 5-6 % na densidade mineral óssea da coluna vertebral e do fémur, comparativamente ao grupo controlo que não apresentou alteração significativa. O declínio da densidade mineral óssea foi mais pronunciado nos primeiros dois anos de tratamento, havendo declínios mais pequenos nos anos seguintes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86 %, -4,11 %, -4,89%, -4,93% e -5,38 %, após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. A diminuição média da densidade mineral óssea ocorrida no fémur total foi similar à observada para o colo do fémur.
Após a interrupção do tratamento com Depo-Provera (150 mg, intramuscular), ocorreu uma recuperação parcial da densidade mineral óssea com uma aproximação aos valores basais, durante os 2 anos após a terapêutica. A duração mais prolongada do tratamento está associada a uma velocidade de recuperação da densidade mineral óssea mais lenta.
Alterações da densidade mineral óssea em adolescentes (12-18 anos)
Os resultados preliminares de um estudo clínico, aberto, em curso com Depo-Provera (150 mg, por via intramuscular, todas as 12 semanas até perfazer 5 anos), em adolescentes (12-18 anos), para a contracepção, também demonstraram que o tratamento com medroxiprogesterona, intramuscular, está associado a um declínio significativo da densidade mineral óssea relativamente aos valores basais. A diminuição média na densidade mineral óssea da coluna lombar foi de 4,2 % após 5 anos; as diminuições médias da mesma para o fémur total e o colo do fémur foi de 6,9% e 6,1 %, respectivamente. Contrariamente, a maioria das adolescentes apresenta um aumento significativo da densidade óssea durante a adolescência após a menarca. Dados preliminares obtidos a partir de um pequeno número de adolescentes demonstraram uma recuperação parcial da densidade mineral óssea durante o período de seguimento de 2 anos.
Antes de iniciar o tratamento com Depo-Provera, o estado geral da doente deverá ser cuidadosamente avaliado. Dever-se-á excluir a presença de uma neoplasia genital ou da mama.
A maioria das mulheres em tratamento com Depo-Provera sofrem alterações no padrão de hemorragia menstrual (ex: hemorragia ou pequenas perdas de sangue de forma irregular ou imprevisível; hemorragia rara, forte ou contínua). Com a continuação da terapêutica, menos mulheres apresentam hemorragias irregulares e mais sofrem de amenorreia.
A análise de casos-controlo, de longa duração, envolvendo doentes em tratamento com Depo-Provera demonstrou um ligeiro aumento ou uma manutenção do risco global de cancro mamário; o risco global de cancro hepático, cervical ou do ovário não aumentou e surgiu um efeito protector e prolongado de redução do risco de cancro no endométrio.
Depo-Provera tem um efeito contraceptivo prolongado. Nos casos em que existe concepção, o tempo médio para que esta ocorra é de 10 meses (num intervalo de 4 a 31 meses) após a última administração, não estando relacionado com a duração do tratamento.
Detectou-se uma tendência para o aumento de peso em mulheres sob tratamento com Depo-Provera.
Caso surja icterícia, deve-se ponderar a situação de não voltar a administrar o medicamento.
As doentes devem ser informadas de que Depo-Provera não protege contra a infecção por VIH ou outras doenças sexualmente transmissíveis.
Endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa:
Pode ocorrer anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrão menstrual irregular após a administração de uma dose única ou administração múltipla de Depo-Provera.
Antes de iniciar o tratamento com Depo-Provera 150 mg, o estado geral da doente deverá ser cuidadosamente avaliado. Dever-se-á excluir a presença de uma neoplasia genital ou da mama.
Oncologia:
Não existem estudos sobre o efeito causado pela medroxiprogesterona, administrada via parental, na densidade mineral óssea (ex: no tratamento oncológico). No entanto, um estudo clínico em mulheres adultas em idade fértil, que receberam Depo-Provera (150 mg, trimestralmente), tendo em vista a contracepção, demonstrou uma diminuição média de 5,4% na densidade mineral óssea da coluna lombar, após 5 anos, havendo uma recuperação, pelo menos parcial, desta perda óssea durante os primeiros dois anos após a interrupção do tratamento.
Um estudo clínico similar em que se administrou 150 mg de medroxiprogesterona, trimestralmente, por via intramuscular, em adolescentes para a contracepção, demonstrou diminuições similares na densidade mineral óssea, que também foram mais pronunciadas nos primeiros dois anos de tratamento, sendo recuperadas, pelo menos parcialmente, após a interrupção do tratamento. A diminuição do estrogénio sérico devido à medroxiprogesterona pode resultar na diminuição da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopausicas, podendo aumentar o risco de desenvolver osteoporose numa idade mais avançada.
Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D.
Pode ser necessário realizar uma avaliação da densidade mineral óssea em doentes que estejam a fazer um tratamento prolongado com Depo-provera.
Depo-Provera pode originar sintomas Cushingóides.
Algumas doentes em tratamento com Depo-Provera podem apresentar uma função adrenal suprimida. Depo-Provera pode diminuir os níveis sanguíneos de corticotrofina (ACTH) e de hidrocortisona.
O médico e o laboratório devem ter conhecimento de que, para além dos efeitos sobre os biomarcadores endócrinos acima descritos, a utilização de Depo-Provera em oncologia pode também causar insuficiência adrenal parcial (decréscimo na resposta do eixo adreno-hipofisário) durante o teste da metirapona. Desta forma, a capacidade de resposta do cortéx adrenal à ACTH deve ser avaliado antes da administração da metirapona.
Pode ocorrer anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrão menstrual irregular após a administração de uma dose única ou administração múltipla de Depo-Provera.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A aminoglutatimida, quando administrada concomitantemente com doses elevadas de Depo-Provera, pode diminuir significativamente as concentrações séricas de acetato de medroxiprogesterona. A possibilidade de diminuição da eficácia de doses elevadas de Depo-Provera deve ser tomada em consideração quando se utiliza a aminoglutimida em simultâneo.
4.6 Gravidez e aleitamento
Depo-Provera está contra-indicado na gravidez.
Alguns relatos sugerem a associação entre a exposição intra-uterina a fármacos progestagénicos durante o primeiro trimestre da gravidez e a ocorrência de anomalias genitais em fetos masculinos e femininos.
As crianças resultantes de gravidez não intencional que ocorreu 1 a 2 meses após a administração de Depo-Provera podem apresentar risco aumentado de nascer com baixo peso, por sua vez associado a um risco aumentado de morte neonatal. O risco atribuído é baixo visto que a gravidez durante o tratamento não é comum.
Caso Depo-Provera seja utilizado durante a gravidez, ou surja uma gravidez durante a terapêutica, a doente deve ser informada acerca dos riscos para o feto.
Lactação
O acetato de medroxiprogesterona e os seus metabolitos são excretados no leite materno. Não existe evidência de que este facto representa um risco para a criança em lactação.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.
4.8 Efeitos indesejáveis
Ocorreram os seguintes efeitos indesejáveis com Depo-Provera:
| Sistema de orgão |
Efeito indesej ável |
| Geniturinário |
Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, leucorreia, dor pélvica, anovulação prolongada, vaginite |
| Mamário |
Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto |
| Sistema nervoso central |
Convulsões, depressão, tonturas, fadiga, cefaleia, insónia, nervosismo, sonolência |
| Gastrointestinal/hepatobiliar |
Dor ou desconforto abdominal, flatulência, distúrbios da função hepática, icterícia, náusea |
| Metabólico e nutricional |
Tolerância diminuída à glucose |
| Cardiovascular |
Distúrbios tromboembólicos |
| Pele e membranas mucosas |
Acne, alopécia, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, urticária |
| Alérgico |
Reacções de hipersensibilidade (ex: anafilaxia e reacções anafilactóides, angioedema) |
| Musculoesquelético |
Artralgia, astenia, dorsalgia, reacções no local de injecção, cãibras nos membros inferiores, perda de densidade mineral óssea |
| Outros |
Libido diminuída ou anorgasmia, retenção de líquidos, rubor, pirexia, alterações no peso corporal |
| Endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa. |
| Sistema de orgão |
Efeito indesej ável |
| Geniturinário |
Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, alterações nas secreções cervicais, erosão cervical, anovulação prolongada |
| Mamário |
Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto |
| Sistema nervoso central |
Depressão, tonturas, fadiga, cefaleia, insónia, nervosismo, sonolência |
| Gastrointestinal/hepatobiliar |
Icterícia colestática, náusea |
| Metabólico e nutricional |
Tolerância diminuída à glucose |
| Cardiovascular |
Distúrbios tromboembólicos |
| Pele e membranas mucosas |
Acne, alopécia, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, urticária |
| Alérgico |
Reacções de hipersensibilidade (ex: anafilaxia e reacções anafilactóides, angioedema) |
| Musculoesquelético |
Reacções no local de injecção |
| Outros |
Edema/retenção de líquidos, pirexia, alterações no peso corporal |
| Oncologia |
| Sistema de orgão |
Efeito indesej ável |
| Geniturinário |
Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, alterações nas secreções cervicais, erosão cervical, anovulação prolongada |
| Mamário |
Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto |
| Sistema nervoso central |
Confusão, depressão, tonturas, euforia, fadiga, cefaleia, insónia, perda de concentração, nervosismo, sonolência, distúrbios visuais |
| Gastrointestinal/hepatobiliar |
Obstipação, diarreia, boca seca, distúrbios na função hepática, icterícia, náusea, vómitos |
A experiência após a comercialização revelou a ocorrência de casos raros de osteoporose, incluindo fracturas osteoporóticas, em doentes sob tratamento com Depo-Provera.
4.9 Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Seringa pré-carregada contendo 150 mg/1 ml: Classificação farmacoterapêutica: 8.5.1.3 Progestagénios
Código ATC: G03A C06
Frascos para injectáveis de vidro contendo 500 mg/3,3 ml ou 1000 mg/6,7 ml: Classificação farmacoterapêutica: 16.2.1.3 ProgestagéniosCódigo ATC: L02AB02
O acetato de medroxiprogesterona administrado por via parentérica nas doses recomendadas, a mulheres com níveis adequados de estrogénios endógenos, transforma o endométrio proliferativo em endométrio secretório.
O acetato de medroxiprogesterona inibe a secreção da gonadotropina pituitária, a qual por sua vez impede a maturação folicular e a ovulação. Devido à sua acção prolongada e à resultante dificuldade em prever o momento da hemorragia de privação após a injecção, não se recomenda a sua administração nos casos de amenorreia secundária ou hemorragia uterina disfuncional. Nestas situações recomenda-se a administração oral.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
As concentrações de acetato de medroxiprogesterona após uma dose única de 150 mg de Depo-Provera, por via intramuscular, foram determinadas através de uma técnica de radioimunoensaio, tendo-se demonstrado que as concentrações aumentam durante 3 semanas, até serem atingidas as concentrações plasmáticas máximas de 1 a 7 ng/ml. Estes níveis diminuem de seguida exponencialmente, até se tornarem indetectáveis (< 100 pg/ml) entre os dias 120 e 200 após a injecção. Determinou-se a semi-vida aparente do acetato de medroxiprogesterona no soro, através de uma técnica de radioimunoensaio após administração intramuscular de Depo-Provera. A semi-vida aparente foi de 50 dias, aproximadamente.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A administração intramuscular repetida de acetato de medroxiprogesterona a cães beagle demonstrou produzir tumores mamários. Não se provou existir um efeito carcinogénico associado à administração oral de acetato de medroxiprogesterona a ratos e ratinhos. O acetato de medroxiprogesterona não foi mutagénico numa bateria de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPO-PROVERA
6.1 Lista dos excipientes
Cloreto de sódio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, polisorbato 80, macrogol 3350, água para injectáveis.
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
5 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C. Proteger da humidade.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Depo-Provera 150 mg/ml apresenta-se em seringa pré-carregada, com êmbolo de borracha butílica com disco revestido a têflon, contendo 1 ml de suspensão, e ainda em frasco para injectáveis de vidro com rolha de borracha butílica, contendo 3,3 ml (500 mg) ou 6,7 ml (1000 mg) de suspensão aquosa estéril.
6.6 Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10
2740-244 Porto Salvo
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
8128306 – seringa pré-carregada contendo 150 mg/1 ml 8128314 – frasco para injectáveis contendo 495 mg/3,3 ml 8128322 – frasco para injectáveis contendo 1000 mg/6,7 ml
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da AIM: 03 de Outubro de 1974
Data da Revisão da AIM: 03 de Outubro de 2002
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Julho 2005