Etiqueta: creatinina

Categorias
Aciclovir

Aciclovir Vida bula do medicamento

Neste folheto:
1. O que é Aciclosina 200 mg Comprimidos e para que é utilizado
2. Antes de tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos
3. Como tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos
4. Efeitos secundários Aciclosina 200 mg Comprimidos
5. Como conservar Aciclosina 200 mg Comprimidos
6. Outras informações

Aciclosina 200 mg Comprimidos
Aciclovir

Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

– Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

– Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
– Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1. O QUE É Aciclosina 200 mg Comprimidos E PARA QUE É UTILIZADO
Aciclosina 200 mg Comprimidos tem como substância activa o aciclovir na dosagem de 200 mg e apresenta-se em embalagens de 25 comprimidos.
Aciclosina 200 mg Comprimidos pertence ao grupo farmacoterapêutico dos antivíricos e está indicado nas seguintes situações:
– no tratamento de infecções a vírus Herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente;
– na supressão (prevenção de recorrências) de infecções a Herpes simplex recorrentes em doentes imunocompetentes;
– na profilaxia de infecções a Herpes simplex em doentes imunocomprometidos que não possam ser controlados pela terapêutica intermitente.

2. ANTES DE TOMAR Aciclosina 200 mg Comprimidos
Não tome Aciclosina 200 mg Comprimidos:
– Se tem alergia (hipersensibilidade) ao aciclovir, valaciclovir ou a qualquer outro dos seus componentes (ver Informações importantes sobre alguns componentes de Aciclosina 200 mg Comprimidos).
Tome especial cuidado com Aciclosina 200 mg Comprimidos:
– Se estiver a tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos deve ter o cuidado de ingerir líquidos suficientes para manter hidratação adequada.
Tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos com outros medicamentos:
Não se identificaram interacções com grande significado clínico.
O aciclovir é eliminado principalmente pela urina, na forma inalterada, por secreção tubular activa. Qualquer medicamento, administrado concomitantemente, que compita com este mecanismo pode aumentar as concentrações plasmáticas de aciclovir. O probenecide e a cimetidina aumentam a AUC (Área sob a Curva) do aciclovir por este mecanismo, e reduzem a clearance renal do aciclovir. Foi demonstrado um aumento similar das AUCs plasmáticas do aciclovir e do metabolito inactivo de micofenolato mofetil, um agente imunossupressor usado em doentes transplantados, quando os dois medicamentos são administrados simultaneamente. Contudo, não é necessário ajuste da dose pelo largo índice terapêutico do aciclovir.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Gravidez e aleitamento:
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
Gravidez:
Uma avaliação pós-comercialização de aciclovir documentou os resultados obtidos em grávidas expostas ao aciclovir (qualquer formulação). Estes registos demonstraram que não houve um aumento do número de defeitos congénitos nos recém-nascidos expostos ao aciclovir em comparação com a população em geral, e as deficiências congénitas que se verificaram não foram consistentes com o uso generalizado.
O uso de Aciclosina 200 mg Comprimidos deve ser considerado apenas quando os benefícios esperados para a mãe forem superiores aos eventuais riscos.
Aleitamento:
Após administração oral de 200 mg de aciclovir, 5 vezes por dia, o aciclovir foi detectado no leite materno em concentrações que variaram entre 0,6-4,1 vezes os níveis plasmáticos correspondentes. Estes valores causariam uma exposição potencial dos lactentes a doses até 0,3 mg/kg de peso corporal por dia, recomendando-se precaução quando o aciclovir é administrado a mulheres a amamentar.
Como com outros medicamentos, Aciclosina 200 mg Comprimidos deverá ser utilizado em mulheres a amamentar apenas quando o médico considerar que os benefícios possíveis para a mãe justificam os riscos potenciais para o recém-nascido.
Condução de veículos e utilização de máquinas:
Deve avaliar-se a capacidade do doente para conduzir e utilizar máquinas levando em consideração a sua situação clínica e o perfil de eventos adversos de Aciclosina 200 mg Comprimidos.
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Contudo, tendo em conta a farmacologia do aciclovir, não são de prever efeitos negativos a este nível.
Informações importantes sobre alguns componentes de Aciclosina 200 mg Comprimidos:
Os comprimidos de Aciclosina 200 mg contêm lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR Aciclosina 200 mg Comprimidos
Tomar Aciclosina 200 mg Comprimidos sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Posologia no adulto:
Tratamento de infecções a Herpes simplex
1 comprimido de Aciclosina 200 mg, cinco vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 4 horas, omitindo a dose da noite.
A duração do tratamento deve ser de 5 dias; no entanto, em infecções iniciais graves poderá ser necessário o seu prolongamento.
Nos doentes gravemente imunocomprometidos (p.ex. após transplante de medula óssea) ou em doentes com absorção intestinal deficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg, ou em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
O tratamento deve iniciar-se o mais cedo possível após o início da infecção; em caso de episódios recorrentes, deve ser preferencialmente administrado durante a fase prodrómica ou quando do aparecimento das lesões.
Supressão de Herpes simplex
Doentes imunocompetentes: 1 comprimido de Aciclosina 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Muitos doentes poderão ser convenientemente tratados com um regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, com intervalos de aproximadamente 12 horas.
A titulação da dosagem até 200 mg de aciclovir, três vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 8 horas, ou mesmo duas vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas, pode revelar-se eficaz.
Alguns doentes poderão experimentar infecções inesperadas quando tratados com doses diárias totais de 800 mg.
O tratamento deve ser interrompido periodicamente, em intervalos de 6 a 12 meses, de forma a observar possíveis alterações no curso natural da doença.
Profilaxia de infecções a Herpes simplex
Doentes imunocomprometidos: 1 comprimido de Aciclosina 200 mg, quatro vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 6 horas.
Nos doentes gravemente imunocomprometidos (por ex. após transplante de medula) ou em doentes com absorção intestinal insuficiente, a dose pode ser duplicada para 400 mg, ou em alternativa, poderá considerar-se a administração intravenosa.
A duração da administração profiláctica é determinada pela duração do período de risco.
Posologia na criança:
Tratamento e profilaxia de infecções a Herpes simplex
Em crianças imunocomprometidas com mais de dois anos de idade: ver posologia no adulto. Em crianças com menos de dois anos de idade deve ser administrada metade da dose indicada no adulto.
Não existe informação específica sobre a supressão de infecções a Herpes simplex em crianças imunocompetentes.
Dados limitados existentes sugerem que no controlo de crianças gravemente imunocomprometidas com idade superior a dois anos, pode ser administrada a dose indicada no adulto.
Posologia em doentes idosos:
Em doentes idosos a clearance total do aciclovir decresce paralelamente à clearance da creatinina. Em doentes tratados com doses elevadas de aciclovir por via oral, recomenda-se a manutenção de hidratação adequada. Recomenda-se precaução especial na redução da dose em doentes idosos com insuficiência renal.
Posologia em doentes com insuficiência renal:
Tratamento e profilaxia de infecções a Herpes simplex
As doses recomendadas não causam acumulação de aciclovir superior aos níveis estabelecidos como seguros por perfusão intravenosa.
Em caso de insuficiência renal grave (clearance da creatinina inferior a 10 ml/minuto) recomenda-se ajuste da dose para 200 mg, duas vezes por dia, em intervalos de aproximadamente 12 horas.
Se tomar mais Aciclosina 200 mg Comprimidos do que deveria:
O aciclovir é parcialmente absorvido no tracto gastrintestinal. Em caso de ingestão de uma dose única até 20 g, não é provável a ocorrência de efeitos tóxicos graves.
A sobredosagem acidental e recorrente de aciclovir ao longo de vários dias tem sido associada a efeitos gastrintestinais (náuseas e vómitos) e neurológicos (cefaleias e confusão). A sobredosagem de aciclovir intravenoso resultou no aumento da creatinina sérica, ureia e nitrogénio sanguíneos e consequente insuficiência renal. Efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma foram descritos em associação com sobredosagem.
Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados para identificar sintomas de sobredosagem. A hemodiálise favorece significativamente a remoção de aciclovir do sangue e pode, portanto, ser considerada uma opção na resolução da sobredosagem deste medicamento.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS Aciclosina 200 mg

ComprimidosComo os demais medicamentos, Aciclosina 200 mg Comprimidos pode causar efeitos secundários; no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas.
Em doentes a tomar aciclovir é frequente ocorrerem cefaleias, tonturas, náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, prurido e erupção cutânea (incluindo fotossensibilidade).
Tem ocorrido com pouca frequência urticária e alopécia difusa acelerada. Dado a alopécia difusa acelerada estar associada a uma larga variedade de fármacos e doenças, a relação entre este efeito adverso e o tratamento com aciclovir ainda não é clara.
Existem relatos raros de anafilaxia, dispneia, aumento reversível da bilirrubina e das enzimas hepáticas, edema angioneurótico e aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina.
Muito raramente pode ocorrer fadiga, febre, diminuição dos índices hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia), icterícia, hepatite e insuficiência renal aguda.
Os seguintes efeitos reversíveis são geralmente observados em doentes com diminuição da função renal aos quais foi administrada uma dose superior à recomendada, ou com outros factores predisponentes: agitação, confusão, tremor, ataxia, disartria, alucinações, sintomas psicóticos, convulsões, sonolência, encefalopatia e coma.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR Aciclosina 200 mg Comprimidos
Manter fora do alcance e da vista das crianças.
Não conservar acima de 25ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.
Não utilize Aciclosina 200 mg Comprimidos após o prazo de validade impresso na embalagem.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Aciclosina 200 mg Comprimidos:
– A substância activa é aciclovir. Cada comprimido de Aciclosina 200 mg contém 200 mg de aciclovir.
– Os outros componentes são: carboximetilamido sódico, estearato de magnésio, lactose, metanol e povidona.
Qual o aspecto de Aciclosina 200 mg Comprimidos e conteúdo da embalagem:
Os comprimidos são embalados em blister de alumínio/PVC.
Embalagem de 25 comprimidos.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:
CIPAN – Companhia Industrial Produtora de Antibióticos, S.A.
Vala do Carregado
2600-726 CASTANHEIRA DO RIBATEJO
PORTUGAL
Tel.: 263 856 800
Fax: 263 855 020/1
Fabricante:
Laboratórios Atral, S.A.
Vala do Carregado
2600-726 CASTANHEIRA DO RIBATEJO
PORTUGAL
Este folheto foi aprovado pela última vez em: 30-05-2007

Categorias
Anfotericina B

Abelcet 5 mg/mL bula do medicamento

Neste folheto:
1. O que é Abelcet e para que é utilizado
2. Antes de utilizar Abelcet
3. Como utilizar Abelcet
4. Efeitos secundários Abelcet
5. Como conservar Abelcet
6. Outras informações

Abelcet 5 mg/mL, concentrado para suspensão para perfusão
Anfotericina B

Leia atentamente este folheto antes de utilizar este medicamento.
Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.
Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1. O QUE É ABELCET E PARA QUE É UTILIZADO
Grupo Farmacoterapeutico: 1.2 Medicamentos anti-infecciosos. Antifúngicos
Indicações
Tratamento de infecções sistémicas por Cândida em doentes que não tenham obtido resposta ou apresentem intolerância à Anfotericina B convencional
Abelcet está indicado no tratamento de infecções sistémicas por Cândida, em doentes neutropénicos e não neutropénicos. Num estudo comparativo randomizado vs anfotericina B convencional, os dois tratamentos foram igualmente eficazes em termos de melhoria clínica e erradicação fúngica patogénica.
Tratamento da meningite criptocócica em doentes com SIDA, em doentes que não tenham obtido resposta ou que apresentem intolerância à Anfotericina B convencional Abelcet está, igualmente, indicado no tratamento da meningite criptocócica e da criptococose sistémica em doentes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Num ensaio clínico comparativo em doentes com SIDA que apresentaram meningite criptocócica, a eficácia do Abelcet foi comparável à da anfotericina B convencional.
Tratamento de infecções fúngicas sistémicas graves Abelcet está indicado no tratamento de infecções fúngicas sistémicas graves em doentes que:
não responderam à Anfotericina B convencional ou a outros antifúngicos sistémicos;
apresentem insuficiência renal ou outras contra-indicações à Anfotericina B convencional;
desenvolveram nefrotoxicidade com a anfotericina B.
As infecções fúngicas que responderam ao tratamento com o Abelcet incluiem a
candidíase sistémica, aspergilose, meningite criptocócica e criptococose disseminada,
fusariose, zigomicose, blastomicose e coccidiomicose.
Abelcet é, igualmente, eficaz no tratamento da histoplasmose, micetoma crónico,
pseudalescheriase, esporotricose e tricosporose.
Abelcet tem sido usado com sucesso no tratamento de infecções fúngicas sistémicas em
doentes com neutropenia grave como consequência de doença hematológica maligna, ou,
a fazerem terapêutica citotóxica ou imunosupressora.

2. ANTES DE UTILIZAR ABELCET
Não utilize Abelcet se tem alergia (hipersensibilidade) à substância activa ou a qualquer outro componente de Abelcet.
Ao utilizar Abelcet com outros medicamentos.
Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.
Medicamentos nefrotóxicos Abelcet é potencialmente nefrotóxico. Nos doentes que necessitem de receber medicação concomitante com Abelcet, particularmente fármacos nefrotóxicos, a função renal deve ser cuidadosamente monitorizada.
Zidovudina
Em ensaios feitos em cães, observou-se um aumento exagerado da mielotoxicidade e da nefrotoxicidade quando o Abelcet foi administrado concomitantemente com zidovudina.
Se for necessário o tratamento concomitante com a zidovudina, as funções renal e hematológica devem ser rigorosamente vigiadas.

Ciclosporina

Os dados da interacção com medicamentos contendo anfotericina B indicam que os doentes tratados concomitantemente com anfotericina B e com doses elevadas de ciclosporina, registam um aumento da creatinina sérica provocado pela administração simultânea destas duas substâncias.Contudo, Abelcet tem comprovado ser menos nefrotóxico que a anfotericina B convencional.
Outras substâncias
A interacção de Abelcet com outros medicamentos não foi, até à data, estudada. Têm sido referidas interacções da anfotericina B convencional com agentes anti-neoplásicos,
corticosteroides, flucitosina e corticotrofina (ACTH), digitálicos e relaxantes musculares.
Gravidez e aleitamento
Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.
A anfotericina B convencional tem sido utilizada com sucesso no tratamento de infecções fúngicas sistémicas graves em mulheres grávidas sem qualquer efeito aparente no feto, mas só foi relatado um pequeno número de casos. Os estudos de toxicidade de Abelcet na reprodução em ratos e coelhos não mostraram evidência de embriotoxicidade, fetotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, a segurança da utilização do Abelcet na gravidez ou no aleitamento ainda não foi estabelecida. Assim, o Abelcet deve ser administrado a mulheres grávidas apenas quando o benefício é superior ao risco para a mãe e para o feto.
Desconhece-se se Abelcet passa para o leite materno. A decisão de continuar/descontinuar a amamentação ou de continuar/descontinuar o tratamento com Abelcet deve ser tomada tendo em consideração o benefício da amamentação e o risco da administração de Abelcet.
Condução de veículos e utilização de máquinas
Os efeitos de Abelcet sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas não foram investigados. Alguns dos efeitos indesejáveis a seguir descritos podem afectar a capacidade de condução ou de utilização de máquinas. No entanto, a condição clínica dos doentes que precisam de Abelcet geralmente exclui a condução ou a utilização de máquinas.
Informações importantes sobre alguns componentes de Abelcet
Este medicamento contém sódio. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

3. COMO UTILIZAR ABELCET
Utilizar Abelcet sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.
Se utilizar mais Abelcet do que deveria.

Nos ensaios clínicos foram administradas doses até 10mg/kg/dia aparentemente semnenhuma toxicidade dose-dependente. Os exemplos de sobredosagem registados com

Abelcet têm sido compatíveis com os registados nos ensaios clínicos no tratamento com as doses recomendadas (ver secção 4.8). Além disso, foram observadas convulsões e bradicardia num doente pediátrico ao qual foi administrada uma dose de 25mg/kg.
Em caso de sobredosagem, deve-se monitorizar o estado do doente (em particular a função cardio-plumonar, renal e hepática, assim como avaliação hematológica e electrolítica) e iniciadas medidas de suporte de vida adequadas. Não se conhece nenhum antídoto específico da anfotericina B.
Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS ABELCET
Como todos os medicamentos, Abelcet pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.
A incidência baseia-se em dados de estudos agrupados a partir de ensaios clínicos de 709 doentes tratados com Abelcet. 556 casos provenientes de estudos de uso compassivo e 153 provenientes de um ensaio clínico controlado, randomizado na candidiase invasiva (38% > 65 anos). Nos estudos de uso compassivo, os doentes ou tinham demonstrado intolerância à anfotericina B convencional, ou tinham insuficiência renal resultante de tratamento anterior com anfotericina B convencional, ou tinham insuficiência renal préexistente ou não resposta à terapêutica.
Foram relatados os seguintes efeitos adversos com Abelcet durante os ensaios clínicos e/ou pós comercialização.
As reações adversas estão a seguir listadas segundo os termos da convenção MedDRA por classe de órgão e frequência. As frequências estão definidas como: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10) e pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100).
Muito frequentes: aumento da creatinina sérica, calafrios e piréxia.
Frequentes: aumento da fosfatase alcalina, aumento da ureia sérica, taquicardia, arritmia cardíaca, trombocitopenia, cefaleia, tremores, asma, dispneia, náuseas, vómitos, insuficiência renal incluindo falência renal, rash, hiperbilirrubinemia, hipocaliémia, hipertensão, hipotensão e alterações das provas da função hepática.
Pouco frequentes: convulsões, neuropatia, reacção no local de administração e resposta anafilática.
Desconhecido: broncospasmo e paragem cardíaca.
De uma maneira geral, os doentes nos quais, a anfotericina B convencional provocou toxicidade aguda significativa, não registaram efeitos tóxicos quando se substituiu a anfotericina B convencional pelo Abelcet. Reacções adversas registadas com a administração do Abelcet foram geralmente moderadas, registando-se predominantemente durante os primeiros 2 dias de administração. A incidência e a gravidade das reacções adversas após o tratamento com Abelcet são substancialmente inferiores às registadas com a anfotericina B convencional.
Alterações transitórias da função renal (aumento da creatinina sérica, e hipocaliémia) têm sido pouco frequentes e não requerem, normalmente, descontinuação do tratamento.
As alterações hematológicas que se desenvolveram ou progrediram durante o tratamento com Abelcet podiam ser atribuídas na maioria dos casos às condições clínicas do doente.
A toxicidade hematológica não parece interferir no tratamento com Abelcet. Num estudo comparativo, os doentes sob tratamento com Abelcet precisaram de menor número de transfusões sanguíneas do que os doentes com anfotericina B convencional. Contudo, a possibilidade de hemólise deverá ser considerada, dado que foi relatada em doentes a receber anfotericina B convencional.
As reacções adversas registadas com a anfotericina B convencional podem ocorrer com Abelcet. Não foi referida qualquer situação inequívoca de toxicidade hepática ou respiratória com Abelcet. Em geral, o médico deve monitorizar o doente para detecção de qualquer tipo de reacção adversa associada à anfotericina B convencional.
Foram registados valores anormais das provas da função hepática com Abelcet e outras formulações de anfotericina B. Embora outros factores como infecção, hiperalimentação, administração concomitante de medicamentos hepatotóxicos e doença do enxerto contra o hospedeiro possam ter contribuído, não se pode excluir uma relação causal com a administração de Abelcet.
Os efeitos adversos observados nos doentes pediátricos são semelhantes aos observados nos adultos.
Nos doentes idosos, o perfil das reacções adversas foi semelhante ao observado nos adultos com menos de 65 anos. Excepções importantes foram os aumentos da creatinina sérica e da dispneia que foram registados com mais frequência tanto com Abelcet como com a anfotericina B convencional neste grupo etário.
Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR ABELCET
As embalagens fechada e reconstituída devem ser conservados no frigorífico entre 2 a 8°C.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Abelcet após o prazo de validade impresso no, após “VAL.” O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.
Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.
Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita.
Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES
Qual a composição de Abelcet
Abelcet é um concentrado para suspensão para perfusão estéril, apirogéneo de anfotericina B num complexo com fosfolípidos. A anfotericina B é um antibiótico antifúngico poliénico macróciclico de largo espectro produzido pelo Streptomyces nodosus. A parte lipofílica da anfotericina B permite que as moléculas do fármaco formem complexos com os fosfolípidos numa estrutura em forma de fitas.
A substância activa é anfotericina B
Os outros componentes são: Dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC),
Dimiristoilfostatidilglicerol (DMPG), Cloreto de sódio, Água p.p.i.
Qual o aspecto de Abelcet e conteúdo da embalagem
Abelcet na forma de concentrado para suspensão para perfusão contendo 5,0 mg de anfotericina B por ml, 100mg por frasco, em frascos de 20 ml (100 mg, 100.000UI de anfotericina B) a qual deve ser diluído com Dextrose a 5,0% deve ser administrado por perfusão endovenosa lenta.
Embalagem contendo: 10 frascos para injectáveis de 20 ml de Abelcet
10 agulhas filtro
10 folhetos informativos
Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante
Cephalon Limited
1 Albany Place,
Hyde Way,
Welwyn Garden City
Hertforshire, AL7 3BT
Reino Unido
Fabricante:
St Mary´s Pharmaceutical Unit
Quadrant Centre
Cardiff Business Park
Llanisham
Cardiff CF14 5RA
Wales
Reino Unido

Este folheto foi aprovado pela última vez em 22.01.2009

Categorias
Amoxicilina

Amoxil bula do medicamento

Neste Folheto:

1) Identificação do medicamento
2) Informações ao utente
3) Outras Informações

Amoxil

amoxicilina

1) Identificação do medicamento

Formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações comercializadas
Suspensão oral: embalagem com frasco de 150 mL (125 mg/5 mL, 250 mg/5 mL e 500 mg/5 mL), acompanhado de colher dosadora.
Cápsulas de 500 mg: embalagens com 15, 21 ou 30 cápsulas. A
Uso oral
Composição
Pó para suspensão oral de 125 mg/5 mL, 250 mg/5 mL e 500 mg/5 mL

Cada 5 mL de suspensão oral de 125 mg/5 mL contêm:
amoxicilina triidratada 143,7 mg
(equivalentes a 125 mg de amoxicilina)
excipientes1 q.s.p 5 mL

Cada 5 mL de suspensão oral de 250 mg/5 mL contêm:
amoxicilina triidratada 287,5 mg
(equivalentes a 250 mg de amoxicilina)
excipientes1 q.s.p 5 mL

Cada 5 mL de suspensão oral 500 mg/5 mL contêm:
amoxicilina triidratada 575 mg
(equivalentes a 500 mg de amoxicilina)
excipientes1 q.s.p 5 mL

1Excipientes: benzoato de sódio, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina (125 mg/5 mL), dióxido de silício coloidal (125 mg/5 mL), ácido cítrico anidro, citrato de sódio diidratado, corante vermelho n° 40 (125 mg/5 mL e 250 mg/5 mL), edetato disódico (250 mg/5 mL e 500 mg/5 mL), sabor chiclete e sacarose.

Cápsulas
Cada cápsula contém:
amoxicilina triidratada 574 mg (equivalentes a 500 mg de amoxicilina) excipiente2 q.s.p 1 cáps.

2Excipiente: estearato de magnésio.
Uso adulto e pediátrico

2) Informações ao utente

Como este medicamento funciona?
Amoxil® contém uma penicilina chamada amoxicilina como ingrediente ativo. A amoxicilina pertence ao grupo dos antibióticos penicilânicos. Amoxil® é usado para o tratamento de uma gama de infecções causadas por bactérias. Podem ser infecções de pulmões (pneumonia e bronquite), amígdalas (amigdalite), seios da face (sinusite), trato urinário e genital, pele e mucosas. Amoxil® atua destruindo as bactérias que causam essas infecções.

Por que este medicamento foi indicado?
Amoxil® é um antibiótico eficaz contra uma grande variedade de bactérias, sendo indicado para o tratamento de infecções bacterianas causadas por germes sensíveis à ação da amoxicilina. Entretanto, seu médico pode receitar este medicamento para outro uso. Se desejar saber mais informações, pergunte a seu médico. Amoxil® também pode ser usado para prevenir infecções.

Efeitos Secundários Amoxil

Contra-indicações
Este medicamento não pode ser administrado nem ingerido por pessoas alérgicas a antibióticos betalactâmicos (como penicilinas e cefalosporinas). Se você já teve uma reação alérgica (erupção cutânea, por exemplo) após tomar um antibiótico, deve conversar com seu médico antes de tomar Amoxil®.

Advertências e precauções
Amoxil® suspensão oral de 125 mg/5 mL, 250 mg/5 mL e 500 mg/5 mL contém benzoato de sódio.
Se você desenvolver uma erupção cutânea após tomar Amoxil®, não use mais o medicamento e fale com o médico imediatamente.
Se você já teve febre glandular (mononucleose) e receber uma prescrição de Amoxil®, informe seu médico dessa doença prévia antes de tomar o medicamento.
Se você teve problemas hepáticos (no fígado) ou renais (nos rins), informe isso a seu médico antes de tomar o medicamento. Pode ser necessário modificar a dose ou usar um medicamento alternativo.
Informe seu médico caso tenha uma doença chamada fenilcetonúria.
O uso prolongado ocasionalmente também pode resultar em supercrescimento de microrganismos que sejam resistentes a Amoxil®.

Gravidez e amamentação
Amoxil® pode ser usado na gravidez desde que os benefícios potenciais sejam maiores que os riscos potenciais associados ao tratamento. Informe seu médico se você estiver grávida ou achar que está grávida. Você não deve tomar este medicamento durante a gravidez, exceto se recomendado pelo seu médico.

Você pode amamentar seu bebê enquanto tomar Amoxil®.
Interações medicamentosas
Alguns medicamentos podem causar efeitos indesejáveis se você os ingerir ao mesmo tempo em que está em tratamento com Amoxil®. Portanto, se estiver tomando os medicamentos abaixo, certifique-se de que seu médico está ciente disso:
– medicamentos usados para o tratamento de gota (probenecida ou alopurinol);
– outros antibióticos;
– pílulas anticoncepcionais (como ocorre quando você toma outros antibióticos, talvez sejam necessárias precauções contraceptivas adicionais);
– anticoagulantes.
A alimentação não interfere na ação de Amoxil®, que pode ser ingerido com alimentos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Informe seu médico se você faz uso de outro medicamento.
Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.
Informe seu médico do aparecimento de reações indesejáveis.
Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico, pode ser perigoso
para sua saúde.
Atenção: Amoxil® suspensão oral contém açúcar; portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes.

Como devo usar este medicamento?
Aspecto físico . M
Cápsulas de 500 mg: com corpo rosa opaco e tampa azul, contêm pó branco.
Suspensão de 125 mg/5 mL e de 250 mg/5 mL: pó de coloração rósea que, após reconstituição, resultará em uma suspensão líquida rosada.
Suspensão de 500 mg/5 mL: pó de coloração branca que, após reconstituição, resultará em uma suspensão líquida de cor branca a amarelada.

Características organolépticas
Cápsulas de 500 mg: não aplicável. Suspensão: odor e sabor chiclete.

Modo de uso
Siga as orientações de seu médico sobre como e quando tomar este medicamento. O médico irá decidir a quantidade que você precisa diariamente e por quanto tempo deverá usar o medicamento.
Leia esta bula com cautela. Se tiver alguma dúvida, pergunte a seu médico.
É recomendável que você tome o medicamento junto com a alimentação, mas se não tomar nas refeições ele continuará sendo eficaz.
Continue tomando seu medicamento até que o tratamento prescrito pelo médico termine. Não pare somente porque já se sente melhor. Se esquecer de uma dose, tome-a assim que se lembrar, mas continue com o horário normal das demais doses. Só não tome duas doses com um intervalo igual ou menor que 1 hora entre uma e outra.

Cápsulas
As cápsulas devem ser ingeridas inteiras com água. Não as mastigue. Suspensão oral
Para preparar a suspensão, siga as instruções anexas.
A suspensão oral, após reconstituição, ficará estável por 14 dias se conservada em temperatura abaixo de 25°C.
Agite a suspensão antes de usar.

Posologia

Dose para adultos (incluindo idosos)
Dose-padrão para adultos: 250 mg três vezes ao dia, aumentada para 500 mg três vezes ao dia nas infecções mais graves.

Tratamento com dose alta (dose oral máxima recomendada de 6 g ao dia, dividida)
A dose de 3 g duas vezes ao dia é recomendada em casos apropriados para o tratamento de infecção purulenta grave ou recorrente do trato respiratório.

Tratamento de curta duração
Infecção do trato urinário aguda simples: duas doses de 3 g, com intervalo de 10-12 horas entre as doses. Abscesso dentário: duas doses de 3 g, com intervalo de 8 horas entre as doses. Gonorréia: dose única de 3 g.

Erradicação de Helicobacter em úlcera péptica (duodenal e gástrica)
Amoxil® é recomendado no esquema de duas vezes ao dia em associação com inibidor da bomba de próton e agentes antimicrobianos, conforme detalhado a seguir:
– omeprazol 40 mg diários, amoxicilina 1 g duas vezes ao dia, claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, por sete dias; ou
– omeprazol 40 mg diários, amoxicilina de 750 mg a 1 g duas vezes ao dia, metronidazol 400 mg três vezes ao dia, por 7 dias.
Dose para crianças (até 10 anos de idade)
Dose-padrão para crianças: 125 mg três vezes ao dia, aumentada para 250 mg três vezes ao dia nas infecções mais graves.

Pacientes com insuficiência renal
Na insuficiência renal, a excreção do antibiótico será retardada e, dependendo do grau de insuficiência, pode ser necessário reduzir a dose diária total, de acordo com o seguinte esquema:

Adultos e crianças acima de 40 kg
– Insuficiência leve (clearance de creatinina > 30 mL/min) – nenhuma alteração na dose.
– Insuficiência moderada (clearance de creatinina 10-30 mL/min) – máximo de 500 mg duas vezes ao dia.
– Insuficiência grave (clearance de creatinina < 10 mL/min) – máximo de 500 mg/dia.

Crianças abaixo de 40 kg
– Insuficiência leve (clearance de creatinina > 30 mL/min) – nenhuma alteração na dose.
– Insuficiência moderada (clearance de creatinina 10-30 mL/min) – 15 mg/kg duas vezes ao dia (máximo de 500 mg duas vezes ao dia).
– Insuficiência grave (clearance de creatinina < 10 mL/min) – 15 mg/kg uma vez ao dia (máximo de 500 mg).

Pacientes que recebem diálise peritoneal
Mesma posologia indicada para paciente com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 10 mL/min). A amoxicilina não é removida por diálise peritoneal.

Pacientes que recebem hemodiálise
Mesma posologia indicada para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina < 10 mL/min).
A amoxicilina é removida da circulação por hemodiálise. Portanto, uma dose adicional (500 mg para adultos ou 15 mg/kg para crianças abaixo de 40 kg) pode ser administrada durante a diálise e ao fim de cada diálise.
A terapia parenteral é indicada nos casos em que a via oral é considerada inadequada e particularmente para tratamentos urgentes de infecções graves.
Na insuficiência renal, a excreção do antibiótico será retardada e, dependendo do grau de insuficiência, pode ser necessário reduzir a dose diária total.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

As cápsulas não devem ser abertas ou mastigadas.
Quais os males que este medicamento pode causar?
Avise seu médico o mais cedo possível se você não se sentir bem enquanto usar Amoxil®.
Como todo medicamento, Amoxil® pode provocar reações adversas, porém isso não ocorre com todas as pessoas. Os efeitos colaterais observados com Amoxil® geralmente são leves. Alguns pacientes podem apresentar diarréia (várias evacuações amolecidas por dia). Ocasionalmente o produto pode causar indigestão ou fazer você se sentir enjoado(a) e, algumas vezes, vomitar. Se isso acontecer, saiba que esses sintomas normalmente são leves e com frequência podem ser evitados tomando-se o medicamento no início das refeições. Se esses sintomas continuarem ou se tornarem graves, consulte o médico.
Uma descoloração superficial dos dentes, em crianças, foi relatada. Uma boa higiene oral pode ajudar a prevenir essa descoloração, pois o produto em geral pode ser removido com a escovação (apenas para Amoxil® em suspensão).
Muito raramente, Amoxil® pode estar associado a efeitos colaterais mais graves, como os descritos a seguir:
– Sinais súbitos de alergia, como erupções cutâneas, prurido ou urticária; inchaço de face, lábios, língua ou outra parte do corpo; falta de ar, respiração ofegante ou problemas para respirar. Se esses sintomas ocorrerem, pare de usar Amoxil® e procure socorro médico o mais rápido possível.
– Sua língua pode mudar de cor, tornando-se amarela, marrom ou preta, ou pode lhe parecer que ela tem pêlos.
– Reações cutâneas, possivelmente na forma de espinhas vermelhas, que podem provocar coceira e ser similares às erupções cutâneas decorrentes de sarampo. Nas manchas podem-se formar bolhas ou marcas protuberantes, vermelhas e com centros descorados. A pele, as manchas ou as bolhas podem sangrar, descamar ou descascar. Esses sintomas podem ser acompanhados de febre.
– Efeitos relacionados ao fígado. Esses sintomas podem se manifestar como náusea, vômito, perda de apetite, uma sensação geral de mal-estar, febre, prurido, amarelamento da pele e dos olhos e escurecimento da urina. Tais efeitos relacionados ao fígado podem ocorrer até dois meses após o início do tratamento com o medicamento.
– Febre, dor nas articulações, erupções cutâneas, inchaço dos gânglios linfáticos.
– Efeitos relacionados ao sistema digestivo. Um exemplo é a diarréia grave, que também pode mostrar a presença de sangue e pode ser acompanhada de cólicas abdominais.
– Infecção micótica (por fungos). Normalmente afeta as partes íntimas ou a boca. Na área genital pode causar coceira e queimação, com a presença de uma fina camada branca; na boca, por dentro ou na língua, pode manifestar-se como pintas brancas dolorosas.
– Doença renal. Problemas com micção, possivelmente dolorosa e com a presença de sangue.
– Falta de glóbulos brancos. Pode resultar em infecções frequentes, com febre, graves calafrios, inflamação da garganta ou úlceras na boca.
– Baixa contagem de plaquetas. Pode resultar em sangramento ou hematomas com mais facilidade do que o normal.
– Destruição de glóbulos vermelhos. Pode resultar em cansaço, cefaléias, falta de ar durante a prática de exercícios físicos, vertigem, palidez e amarelamento da pele e/ou dos olhos.
– Convulsões (ataques). Podem ocorrer em pacientes com função renal prejudicada ou que tomam doses altas.
Se qualquer desconforto incomum se desenvolver enquanto você toma este medicamento, conte ao médico o mais breve possível.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma vez só?
É pouco provável que, em caso de superdosagem de amoxicilina, ocorram problemas. Se observados, efeitos gastrintestinais como náusea, vômito e diarréia podem ser evidentemente relacionados ao medicamento e devem ser tratados sintomaticamente. Portanto, nesse caso procure seu médico.

Onde e como devo guardar este medicamento?
Conservar o produto em pó e as cápsulas em sua embalagem original, ao abrigo da umidade e do calor (temperatura não superior a 25oC).
A suspensão oral, após reconstituição, ficará estável por 14 dias se conservada em temperatura abaixo de 25°C.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

3) Outras Informações

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Fabricado e embalado por: GlaxoSmithKline de México S.A. de C.V.
Miguel Ángel de Quevedo No 307, Col. Romero de Terreros, C.P. 04310, México – D.F.

Importado por: GlaxoSmithKline Brasil Ltda. Estrada dos Bandeirantes, 8464 – Rio de Janeiro – RJ CNPJ: 33.247.743/0001-10 Reg. MS: 1.0107.003
Farm. Resp.: Milton de Oliveira
CRF-RJ: 5522

Categorias
Levofloxacina

Tavanic Solução para Perfusão bula do medicamento

Neste folheto:

1. Indicações terapêuticas
2. Advertências e precauções especiais para utilização
3. Administrar Tavanic
4. Efeitos secundários Tavanic
5. Como guardar e utilizar este medicamento
6. Outras informações

TAVANIC 5 mg/ml

Solução para perfusão

Levofloxacina

1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

A solução de Tavanic está indicada para o tratamento das seguintes infecções bacterianas quando causadas por microorganismos sensíveis:

Pneumonia da comunidade

Infecções complicadas (difíceis de tratar) do tracto urinário, incluindo pielonefrite.

Infecção crónica da próstata

Infecções da pele e tecidos moles.

Contra-indicações

(Quando não se deve usar a perfusão de Tavanic?)

Não deve ser administrado Tavanic se tiver tido uma reacção alérgica à levofloxacina, ou a outro antibiótico do grupo das quinolonas ou a qualquer dos seus ingredientes. Caso contrário, pode ter uma reacção semelhante com o Tavanic.

Não deve ser administrado Tavanic se sofrer de epilepsia, pois aumenta o risco de convulsões.

Não deve ser administrado Tavanic se tiver tido problemas de tendões (p.ex. tendinite) relacionados com tratamento com um antibiótico da classe das quinolonas, devido ao risco de ter problemas semelhantes com o Tavanic, incluindo ruptura de tendões.

Não deve ser administrado Tavanic se estiver grávida ou a amamentar uma . Tavanic pode prejudicar o seu bébé.

Tavanic destina-se só a adultos e não deve ser dado a crianças ou adolescentes, pois poderia lesar a cartilagem dos ossos em crescimento.

Diga ao seu médico se teve problemas ao tomar medicamentos no passado.

2. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS PARA UTILIZAÇÃO

Tavanic e outros medicamentos

O risco de ter convulsões pode também aumentar se teve no passado lesões cerebrais (tais como trombose ou lesão cerebral grave) e está agora a ser tratado com Tavanic (não deve tomar Tavanic se sofre de epilepsia). Assegure-se que o seu médico conhece a sua história médica, de modo a poder dar-lhe conselhos apropriados.

O risco de ter convulsões pode também estar aumentado se tomar Tavanic com outros medicamentos (com fenbufen ou medicamentos semelhantes contra dores reumáticas e inflamação, ou com teofilina).

Não é aconselhável utilizar em combinação a levofloxacina com probenecida, cimetidina, ciclosporina e antagonistas da vitamina K.

Diga ao seu médico todos os medicamentos que está a tomar incluindo algum que tenha tomado sem receita, dado que alguns deles podem ter uma interacção com Tavanic. Além disso, não tome nenhum medicamento novo sem consultar o seu médico.

O tempo de perfusão recomendado para a solução de Tavanic é de pelo menos 30 minutos para 250 mg ou 60 minutos para 500 mg devendo ser respeitado. Sabe-se pela experiência com ofloxacina que durante a perfusão se pode desenvolver taquicardia e uma baixa temporária da tensão arterial. Em casos raros, como consequência de uma queda acentuada da tensão arterial, pode ocorrer um colapso circulatório. Se ocorrer uma baixa acentuada durante a perfusão de levofloxacina (isómero-l da ofloxacina) a perfusão deve ser interrompida imediatamente.

Não permaneça à luz solar forte durante períodos desnecessariamente longos e não use uma “lâmpada solar” enquanto tomar Tavanic, porque alguns doentes podem tornar-se mais sensíveis à luz quando tomam Tavanic (reacções tipo queimadura solar).

Informe imediatamente o seu médico se tiver diarreia grave, persistente e/ou sanguínea durante ou após tratamento com Tavanic; pode ser um sinal de inflamação intestinal grave (colite pseudomembranosa) que pode ocorrer após tratamento com antibióticos e pode ser necessário parar Tavanic e iniciar terapêutica específica.

Tavanic pode em casos raros causar dor e inflamação nos tendões particularmente em doentes idosos ou em doentes que tomem corticosteróides (cortisona e medicamentos semelhantes). Se tiver qualquer queixa tendinosa enquanto ou pouco tempo após tomar Tavanic, procure conselho médico imediatamente e repouse o membro afectado para evitar lesões tendinosas. Não tome a dose seguinte de Tavanic a não ser que o seu médico lhe diga para continuar (ver também CONTRA-INDICAÇÕES).

Doentes com algumas anomalias da actividade de uma enzima chamada glucose-6-fosfato dehidrogenase (G6-PD) -uma doença hereditária rara- são susceptíveis de uma destruição dos eritrocitos (hemólise) quando tratados com quinolonas e portanto estes doentes devem ser tratados com precaução.

Doentes com perturbação da função renal podem necessitar de ajuste da posologia, por isso deve dizer ao seu médico se sofre ou sofreu de problemas renais.

(Que precauções especiais devem ser tomadas quando conduz uma viatura ou trabalha com maquinaria?)

Alguns efeitos secundários como tonturas, sonolência, perturbações visuais podem perturbar a sua capacidade de concentração e reacção. Assim, se sentir que esta capacidade está perturbada, não conduza, não utilize maquinaria perigosa nem tenha actividades semelhantes.

3. Administrar TAVANIC

Dose

A dose de levofloxacina é determinada pelo tipo e gravidade da infecção. O seu médico ou enfermeira decidirá como dar o Tavanic.

Posologia em doentes com função renal normal (clearance da creatinina superior a 50 ml/min):

Indicação                                                                           Regime posológico diário

___________________________________  (de acordo com a gravidade)

Pneumonia da comunidade______________500 mg uma ou duas vezes por dia

Infecções do tracto urinário incluindo               2501 mg uma vez por dia

pielonefrite e infecções complicadas

Infecção crónica da próstata                                   500 mg uma vez por dia

Infecções da pele e tecidos moles__________500 mg duas vezes por dia

Deve-se ter em consideração o aumento da dose em casos de infecção grave.

Doentes idosos e doentes com função hepática alterada (mas com função renal normal) devem receber a mesma dose do adulto normal.

Muita da informação que se segue destina-se ao seu médico ou enfermeira.

Posologia em doentes com perturbação da função renal (clearance da creatinina < 50ml/min)

Se a sua função renal, estiver diminuída, o seu médico reduzirá a dose de Tavanic como se mostra abaixo.

Posologia
250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h
Clearance de creatinina Primeira dose: Primeira dose: Primeira dose:
250 mg 500 mg 500 mg
50 – 20 ml/min em seguida: em seguida: em seguida:
125mg/24 h 250 mg/24 h 250mg/12 h
19 – 10 ml/min em seguida: em seguida: em seguida:
125 mg/48 h 125 mg/24 h 125mg/12 h
< 10 ml/min (incluindohemodiálise e CAPD) em seguida: em seguida: em seguida:
125mg/48 h 125 mg/24 h 125mg/24 h

Administração

A solução de Tavanic para perfusão está pronta a ser usada e só deve ser administrada por perfusão lenta numa veia. O tempo de perfusão não deve ser inferior a 30 minutos (1/2 hora) para 250 mg (50 ml) ou 60 minutos (1 hora) para 500 mg (100 ml). Não é necessário proteger da luz durante a perfusão. Para incompatibilidades/compatibilidades.

Duração do tratamento

A duração do tratamento é determinada de acordo com o seu estado clínico e a sua resposta ao tratamento, não deve, no entanto, ser superior a 14 dias. Tal como com todos os agentes antibacterianos, o tratamento com Tavanic (solução para perfusão ou comprimidos) deve ser continuado durante pelo menos mais 2 ou 3 dias após a temperatura corporal ter voltado ao normal e os sintomas terem desaparecido.

Quando o seu estado melhorar o modo de administração do tratamento pode ser mudado -de perfusão numa veia para comprimidos dados oralmente- na mesma posologia diária.

Sobredosagem

O seu médico ou enfermeira assegurar-se-á de que esteja a receber a dose correcta na veia. Uma sobredosagem acidental pode originar sintomas do sistema nervoso central, tais como confusão, tonturas, perturbações da consciência, convulsões e alterações cardíacas, que podem levar a perturbações do ritmo do coração. Em caso de sobredosagem, o tratamento é sintomático. A levofloxacina não é removida do corpo por diálise. Não existe antídoto específico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS TAVANIC

Os efeitos secundários descritos neste capítulo são dados de acordo com a estimativa de frequência com que podem ocorrer. Para este fim, as seguintes categorias de frequência e denominação foram usadas:

Frequentes: efeitos secundários que podem ocorrer em 1 a 10 de 100 doentes. Pouco frequentes: efeitos secundários que podem ocorrer em menos de 1 de 100 doentes. Raros: efeitos secundários que podem ocorrer em menos de 1 de 1000 doentes. Muito raros:efeitos secundários que podem ocorrer em menos de 1 de 10000 doentes. Casos isolados: ainda mais raros.

Reacções cutâneas, reacções alérgicas gerais

Pouco frequentes: comichão, exantema.

Raros: reacções alérgicas gerais (reacções anafilácticas/anafilactóides) – que podem, algumas vezes ocorrer aquando da primeira dose e desenvolver-se durante a perfusão ou rapidamente dentro de minutos ou horas após a perfusão – com sintomas tais como pápulas (urticária), pieira e possivelmente problemas respiratórios graves, assim como em casos muito raros inchaço da pele e membranas mucosas (p.ex., na cara e na garganta). Muito raros: queda súbita da tensão arterial ou colapso (choque). Estas reacções alérgicas podem algumas vezes ser precedidas p.ex., de reacções cutâneas ligeiras. Aumento da sensibilidade da pele ao sol e a luz de ultravioletas pode também ocorrer.e reacções alérgicas vesiculares graves da pele e membranas mucosas (síndrome de Steven’s Johnson), necrose epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e eritema exsudativo multiforme.

Gastrointestinais, metabolismo Frequentes: náuseas, diarreia.

Pouco frequentes: perda de apetite, digestão difícil (dispepsia), vómitos ou dor na região abdominal.

Raros: diarreia sanguinolenta que em casos muito raros pode ser indicativa de enterocolite, incluindo colite pseudomembranosa.

Muito raros: diminuição do açúcar sanguíneo para um nível demasiado baixo (hipoglicémia) que pode ser de importância especial em doentes tratados para a diabetes.

Alguns medicamentos da classe a que pertence Tavanic podem desencadear ataques de porfíria em doentes com porfíria (uma doença metabólica muito rara). Isto pode também ocorrer com Tavanic.

Sistema nervoso

Pouco frequentes: dor de cabeça, tonturas, sonolência, perturbações do sono.

Raros: sensação de formigueiro, p.ex. nas mãos (parestesia), tremores, ansiedade, inquietude

(agitação), “ataques” (convulsões) e confusão.

Muito raros: distúrbios da visão e da audição, perturbações do sabor e do olfacto, problemas psiquiátricos incluindo alucinações e perturbações do humor depressivas (reacções psicóticas com comportamentos de auto destrutivos, tais como ideias ou actos suicidas). Distúrbios dos movimentos, incluindo dificuldade a andar.

Cardiovasculares

Raros: taquicardia, hipotensão

Muito raros: choque, tipo anafiláctico, alterações cardíacas, que podem levar a perturbações do ritmo do coração.

Músculos, tendões, ossos

Raros: dor e inflamação dos tendões (tendinite), dores articulares ou musculares.

Muito raros: ruptura de tendões (p.ex., tendão de Aquiles). Como com outras fluoroquinolonas, este efeito secundário pode ocorrer dentro de 48 horas após o início do tratamento e pode ser bilateral. Fraqueza muscular, que pode ser de importância especial em doentes com miastenia gravis (uma doença rara do sistema nervoso).

Casos isolados: reacções musculares com lesão das células musculares (rabdomiólise).

Sangue

Pouco frequentes: aumento ou diminuição do número de células sanguíneas brancas. Raros: diminuição do número de plaquetas sanguíneas (trombocitopenia) levando a uma tendência a fazer equimoses e sangrar facilmente.

Muito raros: diminuição grave do número de células sanguíneas brancas (agranulocitose) levando a sintomas, tais como febre recorrente ou persistente, dor de garganta e sensação generalizada de mal-estar, e diminuição das células sanguíneas vermelhas (anemia) devido a lesão das células; diminuição do número de todos os tipos de células sanguíneas (pancitopenia).

Fígado, rim

Frequentes: aumento dos níveis sanguíneos de enzimas hepáticos.

Pouco frequentes: alteração dos testes sanguíneos (creatinina e bilirrubina) devido a problemas do rim ou do fígado.

Muito raros: inflamação do fígado. Perturbações da função renal e ocasional insuficiência renal que pode ser devido a reacções renais alérgicas (nefrite intersticial).

Outras reacções

Frequentes: dor, rubor no local da injecção e inflamação da veia. Pouco frequentes: fraqueza geral.

Muito raros: febre, inflamação alérgica dos pequenos vasos sanguíneos ou reacções pulmonares alérgicas.

Qualquer tratamento antibacteriano que mata certos microrganismos pode levar a distúrbios de outros microrganismos (bactérias/fungos) que são usualmente encontrados em humanos. Consequentemente, o número de outras bactérias ou fungos pode aumentar, o que requer tratamento em casos raros.

Informe o seu médico ou farmacêutico se sentir qualquer destes efeitos secundários ou qualquer outro efeito inesperado.

5. COMO GUARDAR E UTILIZAR ESTE MEDICAMENTO?

O seu médico ou enfermeira assegurarão que o Tavanic seja guardado adequadamente. Como com todos os medicamentos, deverá ser mantido fora do alcance e da vista das crianças.

TAVANIC i.v. deve ser guardado na caixa de cartão a fim de protegê-lo da luz antes de ser usado. Não é necessário protecção da luz durante a injecção ou dentro de 3 dias após ser removido da embalagem exterior, se for guardado em condições de luz interior. Uma vez aberto o frasco com perfusão (tampa de borracha perfurada) a solução deve ser usada imediatamente (dentro de 3 horas) a fim de evitar contaminação bacteriana.

TAVANIC i.v. não deve ser misturado com certas soluções (p.ex. bicarbonato de sódio) ou heparina.

TAVANIC i.v. pode ser dado isolado ou misturado com as seguintes soluções:

Solução de cloreto de sódio a 0.9%, USP Injecção de dextrose a 5%, USP Dextrose a 2.5 % em solução de Ringer

Soluções de combinação para nutrição parentérica (aminoácidos, hidratos de carbono, eléctrólitos).

Não use Tavanic i.v. após a data de expiração marcada na embalagem.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

SUBSTÂNCIA ACTIVA E EXCIPIENTES

Cada frasco de TAVANIC solução para perfusão contém 5 mg/ml de levofloxacina como substância activa. A solução para perfusão de TAVANIC está disponível em frascos de 50 ml (250 mg) e 100 ml (500 mg). A solução contém também os seguintes ingredientes: cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico (q.s.: pH 4.8) e água para injecção para um volume de 100 ml (concentração de Na+ : 154 mmol/l).

FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

(Qual é o aspecto da solução?)

Solução para perfusão, límpida, pronta para perfusão num frasco de 50 ou 100 ml com tampa de borracha.

CATEGORIA FÁRMACO-TERAPÊUTICA

(A que classe de medicamentos pertence a solução de Tavanic?)

Levofloxacina, o princípio activo da solução de Tavanic para perfusão, é um agente

antibacteriano sintético da classe das fluoroquinolonas (antibiótico) para administração intravenosa(1.1.10).

TITULAR DA A.I.M. E FABRICANTE

O titular da autorização de introdução no mercado é a firma Sanofi-Aventis – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park – Edifício 7 – 3° 2740-244 Porto Salvo

Tavanic solução para perfusão é produzida por Aventis Pharma Deutschland GmbH, Brúningstrasse 50, D-65926, Frankfurt / Main, Alemanha.

A informação constante deste folheto aplica-se apenas ao Tavanic i.v.

DATA DA ÚLTIMA REVISÃO DO FOLHETO INFORMATIVO 18-08-2006.

Categorias
Ciprofloxacina

CARACTERÍSTICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
CIPROFLOXACINA NIXIN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO CIPROFLOXACINA NIXIN

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos
Cada comprimido revestido contém 291,5 mg de ciprofloxacina, cloridrato monohidratado (equivalente a 250 mg de ciprofloxacina base).

Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos
Cada comprimido revestido contém 583 mg de ciprofloxacina, cloridrato monohidratado (equivalente a 500 mg de ciprofloxacina base).

Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos
Cada comprimido revestido contém 873,3 mg de ciprofloxacina, cloridrato monohidratado (equivalente a 750 mg de ciprofloxacina base)
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO CIPROFLOXACINA NIXIN
Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN
4.1 Indicações terapêuticas Adultos

Infecções não complicadas e complicadas provocadas por agentes patogénicos sensíveis à ciprofloxacina:

– Infecções do tracto respiratório
A ciprofloxacina não deve ser usada como medicamento de primeira escolha para o tratamento em regime ambulatório das pneumonias por pneumococos. No entanto, ciprofloxacina pode ser considerada uma terapêutica adequada nas pneumonias causadas por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, E. coli, Pseudomonas, Haemophilus, Branhamella, Legionella e Staphylococcus.

– Infecções do ouvido médio (otite média), dos seios perinasais (sinusite), em especial quando causadas por agentes patogénicos gram-negativos, incluindo Pseudomonas, ou por Staphylococcus.

Ciprofloxacina não está indicada para o tratamento da amigdalite aguda (Angina tonsilaris).
– Infecções oftalmológicas
– Infecções dos rins e/ou do tracto urinário eferente
– Infecções dos órgãos genitais, incluindo anexite, gonorreia e prostatite

– Infecções da cavidade abdominal (por exemplo, infecções do tracto gastrintestinal ou das vias biliares, peritonite)
– Infecções da pele e tecidos moles
– Infecções ósseas e articulares
– Septicemia

– Infecções ou risco iminente de infecção (profilaxia) em doentes com imunodeficiência (por exemplo, sob terapêutica com agentes imunosupressores ou em situação de neutropenia).

– Na descontaminação intestinal selectiva em doentes com imunodepressão. Com base nos estudos in vitro consideram-se sensíveis os seguintes agentes patogénicos:

E. coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Hafnia, Edwardsiella, Proteus (indol-positivo e indol-negativo), Providencia, Morganella, Yersinia, Vibrio, Aeromonas, Plesiomonas, Pasteurella, Haemophilus, Campylobacter, Pseudomonas, Legionella, Neisseria, Moraxella, Acinetobacter, Brucella, Staphylococcus, Listeria, Corynebacterium, Chlamydia.

A ciprofloxacina demonstrou ser activa contra o Bacillus anthracis quer in vitro quer empregando os níveis séricos como marcador de eficácia.

Possuem diferentes sensibilidades os seguintes agentes patogénicos:

Gardnerella, Flavobacterium, Alcaligenes, Streptococcus agalactiae, Enterococcus faecalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, estreptococos do grupo Viridans, Mycoplasma hominis, Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium fortuitum.
São geralmente resistentes: Enterococcus faecium, Ureaplasma urealyticum, Nocardia asteroides.

Com algumas excepções, os anaeróbios variam entre moderadamente sensíveis (por exemplo, Peptococcus, Peptostreptococcus) a resistentes (por exemplo, Bacteroides).

A ciprofloxacina não é eficaz contra o Treponema pallidum.
Crianças: Para o tratamento da exacerbação pulmonar aguda da fibrose quística associada a infecção por P. aeruginosa em doentes pediátricos com idade compreendida entre 5 -17 anos. Não é recomendada a utilização de ciprofloxacina em indicações que não sejam o tratamento de exacerbações pulmonares agudas de fibrose quística causada por infecções por P. aeruginosa.

Antraz por inalação (pós-exposição) em adultos e crianças: para reduzir a incidência ou progressão da doença após exposição ao Bacillus anthracis na forma de aerossol.
As concentrações séricas de ciprofloxacina atingidas no Homem são um marcador que permite prever de forma razoável o beneficio clínico e constituem a base desta indicação (ver também: “Antraz por inalação -informações adicionais” na secção “Propriedades farmacodinâmicas”).

4.2 Posologia e modo de administração
A posologia é determinada pela gravidade e tipo de infecção, sensibilidade dos organismos infecciosos, idade, peso e função renal do paciente. Em regra, poderá ser utilizado o seguinte esquema posológico:
Infecções do tracto respratório (conforme a gravidade e o organismo causador):
2 x 250 – 500 mg

Infecções do tracto urinário:
– agudas, não complicadas: 2 x 125 mg a 1 – 2 x 250 mg
– cistite na mulher (antes da menopausa): dose única 250 mg
– complicadas: 2 x 250 – 500 mg

Gonorreia:
– extragenital: 2 x 125 mg
– aguda, não complicada: dose única 250 mg

Diarreia:1 – 2 x 500 mg Outras infecções: 2 x 500 mg (ver indicações)

Infecções particularmente graves, potencialmente fatais, tais como:
– Pneumonia provocada por estreptococos: 2 x 750 mg
– Infecções recorrentes na fibrose quística: 2 x 750 mg
– Infecções ósseas e articulares: 2 x 750 mg
– Septicemia: 2 x 750 mg
– Peritonite: 2 x 750 mg
(Em particular quando existe evidência de Pseudomonas, Staphylococcus ou Streptococcus)
Antraz por inalação (pós-exposição): 2 x 500 mg Anexite e Prostatite: 2 x 500 mg
Idosos
Nos doentes idosos a dose deve ser tão baixa quanto possível, sendo estabelecida em função da gravidade da doença e da taxa de depuração de creatinina.

Crianças
Dados clínicos e farmacocinéticos suportam a utilização de ciprofloxacina em doentes pediátricos com fibrose quística (idade compreendida entre 5 -17 anos) com exacerbação pulmonar aguda associada a infecções por P. aeruginosa, numa dosagem de 20 mg/Kg, por via oral, duas vezes por dia (dose diária máxima 1500 mg).

Antraz por inalação (pós-exposição)
Adultos: 500 mg duas vezes por dia (ver acima).
Crianças: 15 mg/kg duas vezes ao dia. A dose máxima de 500 mg por administração não deve ser excedida (dose máxima diária de 1000 mg). O tratamento deve ser iniciado logo que possível após a suspeita ou confirmação da exposição.

Modo de administração
Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros com um pouco de líquido.
Os comprimidos podem ser tomados independentemente das refeições (a
ingestão com o estômago vazio acelera a absorção da substância activa).

Se, devido à gravidade da doença ou a outras quaisquer outras razões, o doente não puder ingerir comprimidos, recomenda-se iniciar a terapêutica com uma formulação intravenosa de ciprofloxacina.
Após administração intravenosa, o tratamento pode prosseguir por via oral.
Duração do Tratamento Adultos
A duração do tratamento depende da gravidade da doença bem como do curso clínico e bacteriológico. É essencial prosseguir o tratamento pelo menos durante três dias após o desaparecimento da febre ou dos sintomas clínicos.

Duração média do tratamento:
– 1 dia na gonorreia aguda não complicada e na cistite;
– no máximo 7 dias nas infecções renais, do tracto urinário e da cavidade abdominal;
– durante toda a fase neutropénica nos doentes com imunodeficiências;
– no máximo dois meses na osteomielite;
– e 7 – 14 dias em todas as restantes infecções.

Nas infecções por estreptococos o tratamento deve ser mantido durante um período mínimo de 10 dias tendo em vista o risco de complicações tardias.

As infecções causadas por Chlamydia deverão ser também tratadas durante um periodo mínimo de 10 dias.

Crianças
Na exacerbação pulmonar aguda da fibrose quística associada a infecção por P. aeruginosa em doentes pediátricos (idade compreendida entre 5 – 17 anos) a duração do tratamento é de 10 – 14 dias.

Antraz por inalação (pós-exposição) em adultos e crianças
A duração total do tratamento com ciprofloxacina do antraz por inalação (pós-exposição) é de 60 dias.
Insuficiência renal ou insuficiência hepática Adultos
1. Insuficiência renal
1.1 Nas situações em que a taxa de depuração da creatinina se situar entre 31 e 60 mL/min./1,73 m2 ou em que a concentração sérica de creatinina se situar entre 1,4 e 1,9 mg/100 mL, a dose diária máxima deverá ser de 1000 mg por dia (via oral).
1.2 Nas situações em que a taxa de depuração da creatinina for igual ou inferior a 30 mL/min./1,73 m2 ou em que a concentração sérica de creatinina for igual ou superior a 2,0 mg/100 mL, a dose diária máxima deverá ser de 500 mg por dia (via oral).

2. Insuficiência renal + hemodiálise
Dose conforme indicado em 1.2.; a administrar nos dias em que o doente é submetido a diálise e na sequência da mesma.

3. Insuficiência renal + DPC
Administração dos comprimidos revestidos de ciprofloxacina (oral) no seguinte esquema posológico:
1 x comprimido revestido de 500 mg (ou 2 x comprimidos revestidos de 250
mg)

4. Insuficiência hepática
Não são necessários ajustamentos da dose.

5. Insuficiência renal e hepática
Ajustamento da dose conforme especificado em 1.1. e 1.2.

4.3 Contra-indicações
A ciprofloxacina está contra-indicada nos doentes que apresentem hipersensibilidade à ciprofloxacina, a qualquer um dos excipientes do medicamento ou a outros agentes quimioterapêuticos do grupo das quinolonas.

História de lesões tendinosas induzidas por quinolonas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Uso pediátrico
À semelhança de outras substâncias pertencentes à mesma classe, a ciprofloxacina provoca artropatia nas articulações de suporte de peso em animais jovens. A análise dos dados de segurança disponíveis relativos ao uso de ciprofloxacina em doentes com idade inferior a 18 anos, cuja maioria sofria de fibrose quística, não revelou evidência de lesão cartilagínea ou articular relacionada com a substância.
Não está recomendado o uso de ciprofloxacina em indicações que não seja o tratamento da exacerbação pulmonar aguda de fibrose quística causada por infecção por P. aeruginosa e da utilização no antraz por inalação (pós-exposição).
Para a indicação antraz por inalação (pós-exposição) a avaliação risco-beneficío indica que a administração a doentes pediátricos é apropriada. Para informações relativamente à dose pediátrica no antraz por inalação (pós-exposição) ver a secção “Posologia e modo de administração” e “Antraz por inalação – informações adicionais” na secção “Propriedades farmacodinâmicas”).

Sistema gastrointestinal
No caso de ocorrência de diarreias graves e persistentes durante ou após a terapêutica, deve ter-se em consideração que este sintoma pode dissimular uma doença intestinal de natureza grave (colite pseudomembranosa potencialmente fatal e com possível desfecho mortal) requerendo tratamento imediato. Em tais casos, deve-se interromper a administração de ciprofloxacina e iniciar uma terapêutica adequada (por exemplo, vancomicina oral, 4 x 250 mg/dia). São contra-indicados os medicamentos inibidores do peristaltismo.

Particularmente em doentes com antecedentes de lesões hepáticas pode verificar-se uma subida temporária do nível das transaminases, da fosfatase alcalina ou ainda icterícia colestática.

Sistema nervoso
Nos doentes epilépticos e em doentes com antecedentes de perturbações do SNC (por exemplo, baixo limiar convulsivo, antecedentes de crises convulsivas, déficite de irrigação cerebral, alterações da estrutura cerebral ou acidente vascular cerebral), a ciprofloxacina só deve ser utilizada após considerar-se cuidadosamente a relação risco – benefício, uma vez que estes doentes podem ser afectados por efeitos secundários a nível do sistema nervoso central.
Em alguns casos as reacções a nível do SNC manifestaram-se logo a seguir à primeira administração de ciprofloxacina. Em casos raros a depressão ou psicose podem evoluir para comportamentos autodestrutivos. Nestes casos deve-se suspender o tratamento com ciprofloxacina e informar imediatamente o médico.

Hipersensibilidade
Em alguns casos ocorreram reacções alérgicas e de hipersensibilidade logo após a primeira administração de ciprofloxacina. Nestes casos o médico deverá ser imediatamente informado.
Em casos muito raros as reacções anafilácticas/anafilactóides podem progredir para choque de natureza muito grave, em alguns casos logo após a primeira administração. Nestes casos, dever-se-á interromper o tratamento com ciprofloxacina, sendo necessário tratamento médico (p.ex. terapêutica do choque).

Sistema músculo-esquelético
Tendinites e rupturas de tendão (particularmente do tendão de Aquiles) ocorreram em associação com a terapêutica com fluoroquinolonas. Estas reacções foram particularmente notadas em doentes idosos e na terapêutica concomitante com corticosteróides. Aos primeiros sinais de dor ou inflamação do tendão o tratamento deve ser interrompido e o membro afectado mantido em repouso.
Se os sintomas envolverem o tendão de Aquiles devem ser tomadas medidas que assegurem que não ocorra ruptura de ambos os tendões (por exemplo: ambos devem ser suportados com um apoio ortopédico adequado). A ciprofloxacina pode exacerbar os sintomas de miastenia gravis. Assim, caso se verifique algum sinal ou sintoma de exacerbação de miastenia gravis, deverá recorrer-se ao médico.

Pele e anexos
Demonstrou-se que a ciprofloxacina pode provocar reacções de fotossensibilidade. Os doentes submetidos a tratamento com ciprofloxacina deverão evitar exposição directa à luz solar ou à luz UV. A terapêutica deverá ser interrompida se ocorrer fotossensibilização (i.e. reacções cutâneas semelhantes a queimadura solar).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A administração simultânea de ciprofloxacina (por via oral) e de ferro, sucralfato ou antiácidos e de fármacos altamente tamponados (p.ex. antiretrovíricos) contendo magnésio, alumínio ou cálcio reduz a absorção de ciprofloxacina. Consequentemente, recomenda-se que a administração de ciprofloxacina seja efectuada ou 1 – 2 horas antes ou, pelo menos, 4 horas depois daqueles fármacos.

Esta restrição não se aplica aos antiácidos pertencentes à classe dos bloqueadores dos receptores H2.

A administração concomitante de ciprofloxacina e de teofilina pode provocar uma subida indesejável da concentração sérica de teofilina, podendo originar efeitos secundários induzidos pela teofilina; em casos muito raros estes efeitos secundários podem pôr a vida em risco ou ser fatais.
Nos casos em que não é possível prescindir da administração simultânea destes dois fármacos, é necessário proceder à monitorização das concentrações séricas de teofilina e reduzir convenientemente a dosagem de teofilina.
Os estudos realizados em animais revelaram que a associação de doses muito elevadas de quinolonas (inibidores da girase) com alguns anti-inflamatórios não-esteróides (mas não o ácido acetilsalicílico) pode provocar convulsões.

Na sequência da administração simultânea de ciprofloxacina e de ciclosporina foi observado um .aumento temporário da concentração de creatinina sérica, pelo que se considera necessário, nestes doentes, um controlo frequente desses valores (duas vezes por semana).

A administração simultânea de ciprofloxacina e de varfarina pode potenciar o efeito da varfarina.

Em casos particulares, a administração concomitante de ciprofloxacina e glibenclamida pode intensificar a acção da glibenclamida (hipoglicémia).
O probenecide interfere com a secreção renal de ciprofloxacina. A co-administração de probenacide e ciprofloxacina aumenta as concentrações séricas de ciprofloxacina.
A metoclopramida acelera a absorção da ciprofloxacina, resultando num espaço de tempo mais reduzido até atingir as concentrações plasmáticas máximas. Não se observou qualquer efeito sobre a biodisponibilidade da ciprofloxacina.

A administração de vitaminas diminui a absorção de ciprofloxacina de 20 a 50

O transporte tubular renal de metotrexato pode ser inibido pela administração concomitante de ciprofloxacina o que, potencialmente, pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato. Isto pode aumentar o risco de reacções tóxicas associadas ao metotrexato. Deste modo, os doentes tratados com metotrexato devem ser cuidadosamente monitorizados quando o tratamento concomitante com ciprofloxacina estiver indicado. A ciprofloxacina inibe o CYP1A2 o que pode determinar o aumento das concentrações séricas de outras substâncias administradas concomitantemente e também metabolizadas por esta enzima (ex. teofilina, clozapina, tacrina, ropinirol, tizanidina). Os doentes que tomam estas substâncias concomitantemente com a ciprofloxacina deverão ser cuidadosamente vigiados relativamente aos sinais clínicos de sobredosagem, podendo revelar-se necessária a monitorização sérica, especialmente no caso da teofilina.

4.6 Gravidez e aleitamento
A ciprofloxacina não deve ser prescrita a mulheres grávidas ou mães a amamentar uma vez que não se dispõe de experiência sobre a segurança da sua utilização nestes grupos de doentes e ainda que, os resultados obtidos nos estudos em animais demonstraram não ser totalmente improvável a ocorrência de lesões nas cartilagens articulares no organismo jovem.

As experiências realizadas em animais não revelaram quaisquer indícios de efeitos teratogénicos (malformações).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar de máquinas
Mesmo quando utilizado de acordo com as recomendações, este medicamento pode afectar as reacções, de modo a interferir com a capacidade de condução de veículos ou de utilização de máquinas (especialmente se combinado com álcool).

4.8 Efeitos indesejáveis

Reacções adversas mais comuns baseadas na totalidade de estudos clínicos com ciprofloxacina e ordenadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS III e sistema corporal e designações segundo COSTART (5th Edition, 1995)(n=41151 doentes, situação em 20/11/1997)

Náuseas, diarreia Erupções cutâneas (“rash”)

SISTEMA CORPORAL Incidência de frequência > 1% < 10%
Sistema digestivo: Pele e anexos:
Incidência de frequência > 0,1% < 1%

Organismo como um todo: Dores abdominais, monilíase, astenia
(sensação geral de fraqueza, fadiga).

Sistema cardiovascular: (trombo)flebite

Sistema digestivo:

Sistema sanguíneo e linfático:
Alterações metabólicas nutricionais:
Sistema músculo-esquelético: Sistema nervoso:

Pele e anexos:

Órgãos dos sentidos:
Aumento de SGOT, aumento de SGTP, vómitos, dispepsia, alteração nos valores das provas de função hepática, aumento da fosfatase alcalina, anorexia, flatulência, bilirrubinémia
Eosinofilia, leucopénia
Aumento da creatinina, aumento da ureia
Artralgia (dores nas articulações)
Cefaleias, tonturas, insónia, agitação, confusão
Prurido, erupções maculopapulares, urticária
Alterações do paladar

Incidência de frequência > 0,01% < 0,1%
Sistema cardiovascular:

Sistema digestivo:

Sistema sanguíneo e linfático:

Hipersensibilidade:

Alterações metabólicas:

Taquicardia, enxaqueca, síncope
(desmaio), vasodilatação
(afrontamentos)
Monilíase (oral), icterícia, ictrerícia colestática, colite pseudomembranosa
Anemia, leucopénia (granulocitopénia),
leucocitose, alteração dos valores de
protrombina, trombocitopénia,
trombocitémia (trombocitose)
Reacção alérgica, febre iatrogénica, reacção anafilactóide (anafiláctica)
Edema (periférico, vascular, facial),
Sistema músculo-esquelético: Sistema nervoso:

Sistema respiratório: Pele e anexos: Orgãos dos sentidos:

Sistema urogenital: hiperglicémia
Mialgia (dor muscular), edema das articulações
Alucinações, sudorese, parestesias (paralgesia periférica), ansiedade, sonhos estranhos (pesadelos), depressão, tremor, convulsão
Dispneia, edema da laringe

Reacções de fotossensibilidade
Zumbidos, surdez transitória (especialmente para as frequências altas), alterações da visão, diplopia, visão cromática, perda do paladar (alterações do paladar)
Insuficiência renal aguda, alteração da função renal, monilíase vaginal, hematúria, cristalúria, nefrite instersticial

Incidência de frequência < 0,01%

Sistema cardiovascular:

Sistema digestivo:
Sistema sanguíneo e linfático:
Hipersensibilidade:

Sistema nervoso: Pele e anexos:

Vasculite (petéquias, vesículas hemorrágicas, pápulas, formação de crostas)
Monilíase (gastrintestinal), hepatite Anemia hemolítica
Choque (anafiláctico, susceptível de colocar a vida em risco), erupções pruriginosas
Crises de grande mal, marcha insegura Petéquias, eritema multiforme (minor),

eritema nodosum.
Reacções adversas mais comuns baseadas em notificações espontâneas e ordenadas de acordo com as categorias de frequência CIOMS III e sistema corporal e designações segundo COSTART (5th Edition, 1995) e calculadas com base na exposição dos doentes (n=7790 casos relatados, situação em 30/09/1997)

Incidência de frequência < 0,01%
Sistema digestivo:

Sistema sanguíneo e linfático:

Sistema músculo-esquelético:

Sistema nervoso: Pele e anexos:

Hipersensibilidade: Órgãos dos sentidos:

Necrose hepática (muito raramente pode progredir para insuficiência hepática potencialmente fatal), colite pseudo-membranosa potencialmente fatal e com possível desfecho mortal.
Petéquias (hemorragias cutâneas punctiformes),
pancitopenia,agranulocitose.
Tendinite(predominantemente
aquilotendinite); ruptura parcial ou
completa do tendão
(predominantemente do tendão de Aquiles). Exacerbação dos sintomas da miastenia gravis.
Psicose, hipertensão intracraniana
Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica (Síndrome de Lyell)
Reacção semelhante à doença do soro
Parosmia (alteração do olfacto), anosmia (geralmente reversível após interrupção do tratamento)

4.9. Sobredosagem
Na eventualidade de sobredosagem oral aguda excessiva foi referida, em alguns casos, toxicidade renal reversível.
Nestas circunstâncias e para além das medidas de emergência de rotina, recomenda-se controlo da função renal e a administração de antiácidos contendo Mg2+ ou Ca2+ que reduzem a absorção de ciprofloxacina. Após hemodiálise ou diálise peritoneal apenas uma pequena quantidade de ciprofloxacina (<10%) é eliminada do organismo.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN

5.1. Propriedades Farmacodinâmicas:
Grupo Farmacoterapêutico: 1.1.10 – Antibacterianos – Quinolonas Código ATC: J 01MA 02

In vitro, a ciprofloxacina é extraordinariamente eficaz contra virtualmente todos os agentes patogénicos gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa. É também eficaz contra os agentes patogénicos gram-positivos, como os estafilococos e os estreptococos. No geral, os anaeróbios são menos sensíveis.

A ciprofloxacina é dotada de uma rápida acção bactericida, não só na fase de proliferação, como também na fase de repouso.

No decurso da fase de proliferação de uma bactéria, tem lugar um enrolamento e desenrolamento segmental dos cromossomas. Neste processo, desempenha um papel decisivo uma enzima denominada ADN-girase. A ciprofloxacina inibe esta ADN-girase, anulando o metabolismo bacteriano, uma vez que impede que informações vitais possam ser lidas no cromossoma bacteriano.
A resistência à ciprofloxacina desenvolve-se lentamente e por fases (tipo multietapas).

Com a ciprofloxacina não se observou um desenvolvimento de resistência mediada pelos plasmídeos, semelhante à que se verifica com antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosidos e tetraciclinas. Do ponto de vista clínico, é de todo o interesse que as bactérias portadoras de plasmídeos sejam também completamente sensíveis à ciprofloxacina.

Graças ao seu mecanismo de acção especial, a ciprofloxacina não evidencia resistência paralela geral a outros grupos farmacológicos importantes e quimicamente diferentes, tais como antibióticos beta-lactâmicos, aminoglicosidos, tetraciclinas, antibióticos macrólidos ou peptídicos, sulfamidas, trimetropime ou derivados do nitrofurano. No âmbito da sua área de indicações, a ciprofloxacina é completamente eficaz contra os agentes patogénicos resistentes aos grupos de antibióticos atrás referidos.

Observa-se resistência paralela dentro do grupo dos inibidores da girase. Todavia, devido ao elevado índice de sensibilidade primária à ciprofloxacina, evidenciado pela maioria dos microrganismos, verifica-se ser menos acentuada, com este fármaco, a resistência paralela. A ciprofloxacina é assim, frequentemente, também eficaz contra organismos patogénicos que evidenciam já resistência aos inibidores da girase de menor eficácia. Dada a sua estrutura química, a ciprofloxacina é totalmente eficaz contra as bactérias produtoras de beta-lactamase.

A ciprofloxacina pode ser utilizada em combinação com outros antibióticos. Os estudos in vitro em germes geralmente sensíveis e em que a ciprofloxacina foi utilizada em combinação com antibióticos beta-lactâmicos e aminoglicosidos revelaram, sobretudo, efeitos aditivos ou indiferentes; foram relativamente raros aumentos sinergísticos da eficácia e muito raros efeitos antagonísticos.

São possíveis as seguintes associações: Pseudomonas: azlocilina, ceftazidima
Estreptococos: mezlocilina, azlocilina, outros antibióticos beta-lactâmicos eficazes
Estafilococos: antibióticos beta-lactâmicos, em especial isoxazolilpenicilinas, vancomicina Anaeróbios: metronidazol, clindamicina

Antraz por inalação – informações adicionais
As concentrações séricas de ciprofloxacina atingidas no Homem são um marcador que permite prever de forma razoável o benefício clínico e constituem a base desta indicação.

As concentrações séricas médias de ciprofloxacina associadas a uma melhoria estatisticamente significativa da sobrevivência no modelo de antraz por inalação no macaco rhesus são alcançadas ou excedidas em adultos e doentes pediátricos tratados com regimes orais ou intravenosos (ver “Posologia e modo de administração”). A farmacocinética da ciprofloxacina foi avaliada em várias populações humanas. O pico médio de concentrações séricas atingido no estado estacionário em adultos tratados oralmente com 500 mg de 12 em 12 horas foi de 2,97 |ig/ml, e de 4,56 |ig/ml após uma dose intravenosa de 400 mg a cada 12 horas.
As concentrações séricas mínimas no estado estacionário para ambos os regimes foram de 0,2 | g/ml.

Num estudo em 10 doentes pediátricos de idades entre os 6 e os 16 anos, o pico médio das concentrações plasmáticas atingido foi de 8,3 |ig/ml e as concentrações mínimas variaram de 0,09 a 0,26 | g/ml, após duas perfusões intravenosas de 10 mg/kg durante 30 minutos administradas com um intervalo de 12 horas.
Após a segunda perfusão intravenosa os doentes foram passados para 15 mg/kg por via oral a cada 12 horas tendo atingido um pico médio de concentrações de 3,6 | g/ml após a dose oral inicial. Os dados de segurança a longo prazo após a administração de ciprofloxacina a doentes pediátricos, incluindo os efeitos sobre a cartilagem, são limitados, (para informações adicionais ver “Precauções”).

Foi efectuado um estudo em animais, controlado por placebo, em macacos rhesus expostos a uma dose média de 11 DL50 (-5,5 x 105) de esporos (intervalo 5 – 30 DL50) de B. anthracis. A concentração inibitória mínima (CIM) de ciprofloxacina para a estirpe de antraz usada neste estudo foi de 0,08 | g/ml. No estado estacionário, as concentrações séricas médias de ciprofloxacina atingidas na Tmax esperada (1 hora após a administração) após a administração oral nos animais estudados variaram de 0,98 a 1,69 |ig/ml, O valor mínimo das concentrações no estado estacionário 12 horas após a administração variou de 0,12 a 0,19 |ig/ml. A mortalidade devida ao antraz nos animais tratados durante 30 dias com o regime oral de ciprofloxacina com início 24 horas após a exposição foi significativamente menor (1/9), em comparação com o grupo placebo (9/10) [P=0,001]. O animal tratado com ciprofloxacina que morreu por antraz morreu após o período de 30 dias de administração do fármaco.

5.2. Propriedades Farmacocinéticas Absorção
Após a absorção oral de doses únicas de comprimidos de 250 mg, 500 mg e 750 mg, a ciprofloxacina é rápida e completamente absorvida, principalmente ao nível do intestino delgado, atingindo as concentrações séricas máximas ao fim de 1 – 2 horas.

Concentrações séricas médias de ciprofloxacina (mg/l) após administração oral (tempo após ingestão do comprimido)
Tempo (h) 250 mg 500 mg 750 mg
Õjõ 09 T/T 2,9
1 1,3 2,5 3,5
2 0,9 2 2,9
4 0,5 1,3 1,7
8 0,3 0,6 0,8
12 0,2 0,4 0,5

A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70 – 80%. As concentrações séricas máximas (Cmax) e as áreas totais sob as curvas concentração sérica vs. tempo (AUC) aumentaram proporcionalmente à dose.

Distribuição
A ligação da ciprofloxacina às proteínas plasmáticas é baixa (20 – 30%) e a substância está presente no plasma, predominantemente sob a forma não-ionizada. A ciprofloxacina pode difundir-se livremente no espaço extracelular.
O amplo volume de distribuição no estado estacionário de 2 – 3 L/Kg de peso corporal mostra que a ciprofloxacina penetra nos tecidos, originando concentrações que excedem nitidamente os correspondentes níveis séricos.

Metabolismo
Foram referidas pequenas concentrações de 4 metabolitos, identificados como desetilenociprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), oxociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). Os metabolitos M1 a M3 evidenciam uma actividade antibacteriana comparável ou inferior à do ácido nalidíxico. O M4, presente na quantidade mais reduzida, apresenta uma actividade antimicrobiana em grande medida equivalente à da norfloxacina.

Eliminação
A ciprofloxacina é excretada na sua maior parte inalterada por via renal e, em menor proporção, por via não-renal.
A excreção da ciprofloxacina (em % da dose) é de 44,7% pela urina, e 25% pelas fezes; enquanto que a os seus metabolitos (M1- M4) é de 11,3% pela urina e de 7,5% pelas fezes.
A taxa de depuração renal situa-se entre 0,18 – 0,3 L/h/Kg e a depuração corporal total entre 0,48 – 0,60 L/h/Kg. A ciprofloxacina sofre filtração glomerular e secreção tubular.
A taxa de depuração não-renal da ciprofloxacina é principalmente devida a secreção trans- intestinal activa e também a metabolização, 1% da dose é excretada por via biliar. A ciprofloxacina está presente na bílis em concentrações elevadas.

5.3. Dados de Segurança Pré Clínica

Propriedades toxicológicas
A toxicidade aguda de ciprofloxacina após administração oral pode ser considerada muito baixa. Dependendo da espécie individual, a DL50 após perfusão intravenosa é de 125 – 290 mg/Kg.

Estudos de tolerabilidade subaguda com duração de 4 semanas

Administração por via oral: doses até 100 mg/Kg foram toleradas pelo rato, sem evidência de lesões. No cão foram observadas reacções pseudo-alérgicas devidas à libertação de histamina.
Administração por via parentérica: os grupos submetidos a dose mais elevada (80 mg/Kg em ratos e 30 mg/Kg em macacos) apresentaram no sedimento urinário cristais contendo ciprofloxacina. Observaram-se também alterações nos túbulos renais individuais, com reacções típicas de corpo-estranho devidas a precipitados semelhantes a cristais.
As alterações tubulares observadas (e à semelhança do que se verifica com aminoglicosidos) não deverão ser interpretadas como um efeito tóxico primário da ciprofloxacina, mas como reacções inflamatórias secundárias de corpo-estranho, devidas à precipitação de um complexo cristalino no sistema distal do túbulo renal (ver também estudos de tolerabilidade subcrónica e crónica).

Estudos de tolerabilidade sub-crónica até 3 meses

Administração oral: todas as doses iguais ou inferiores a 500 mg/Kg foram toleradas pelo rato sem indícios de lesões. No macaco registou-se cristalinúria e alterações a nível dos túbulos renais no grupo de dose mais elevada (135 mg/Kg).

Administração parentérica: embora as alterações nos túbulos renais observados no rato fossem, em alguns casos, muito ligeiras, elas foram uma constante em todos os grupos de dosagem. No macaco, registaram-se apenas no grupo de dose mais elevada (18 mg/Kg) e estavam associadas a índices ligeiramente reduzidos no número de eritrócitos e nos valores de hemoglobina.

Estudos de tolerabilidade crónica até 6 meses

Administração oral: Doses iguais ou inferiores a 500 mg/Kg e 30 mg/Kg foram toleradas sem lesões por ratos e macacos, respectivamente. Foram novamente observadas alterações nos túbulos renais distais em alguns macacos do grupo de dose mais elevada (90 mg/Kg).

Administração parentérica: No grupo de dose mais elevada (20 mg/Kg) registaram-se no macaco concentrações ligeiramente elevadas de ureia e de creatinina, bem como alterações nos túbulos renais distais.

Carcinogenicidade
Nos estudos de carcinogenicidade no ratinho (21 meses) e rato (24 meses) com doses de até cerca 1000 mg/Kg de peso corporal/dia no ratinho e de 125 mg/Kg de peso corporal/dia no rato (aumentadas para 250 mg/Kg peso corporal/dia após 22 semanas), não se registou evidência de potencial carcinogénico a qualquer nível de dosagem.

Toxicologia reprodutiva

Estudos de fertilidade no rato
A fertilidade, o desenvolvimento intra-uterino e pós-natal das crias e a fertilidade da geração F1 não foram afectadas pela ciprofloxacina.

Estudos de embriotoxicidade
Estes estudos não produziram evidência de qualquer efeito embriotóxico ou teratogénico da ciprofloxacina.
Desenvolvimento peri- e pós-natal no rato: Não se detectaram quaisquer efeitos no desenvolvimento peri ou pós-natal dos animais. No final do período de criação, as investigações histológicas não evidenciaram qualquer sinal de lesão articular nas crias.

Mutagénese
Foram realizados com ciprofloxacina 8 ensaios de mutagenicidade in vitro. Os resultados são seguidamente indicados:
– Salmonella: Microssome Test (negativo);
– E. Coli: DNA Repair Assay (negativo);
– Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay (positivo);
– Chinese Hamster V79 Cell HGPRT Test (negativo);
– Syrian Hamster Embryo Cell Transformation Assay (negativo);
– Saccharomyces cerev: Point Mutation Assay (negativo), Mitotic Crossover and Gene Conversion Assay (negativo);
– Rat Hepatocyte Primary Culture DNA Repair Assay (UDS) (positivo).

Verifica-se assim que dois dos oito testes foram positivos, mas os resultados dos 4 seguintes sistemas de ensaio in vivo foram negativos:
– Rat Hepatocyte DNA Repair Assay
– Micronucleous Test (ratinho)
– Dominant lethal test (ratinho)
– Chinese Hamster Bone Marrow

Embora dois dos oito ensaios in vitro (i.e. o Mouse Lymphoma Cell Forward Mutation Assay e o Rat Hepatocyte Primary Culture DNA Repair Assay (UDS)) fossem positivos, todos os modelos de ensaio in vivo abrangendo todos os terminais relevantes produziram resultados negativos.
Sumarizando poder-se-á afirmar que a ciprofloxacina não possui potencial mutagénico. Esta afirmação é confirmada pelo resultado negativo dos estudos de carcinogenicidade a longo prazo no ratinho e no rato.

Estudos especiais de tolerabilidade
Os estudos comparativos em animais quer com inibidores da girase mais antigos (p. ex. ácido nalixídico e ácido pipemídico) quer com os mais recentes (p. ex. norfloxacina e ofloxacina) demonstraram que esta classe de substâncias produz um padrão característico de lesões. Podem referir-se: lesão renal, lesão das cartilagens de articulações de suporte de peso em animais jovens e lesão ocular.

Tolerabilidade renal
A cristalização observada em estudos de experimentação animal ocorreu preferencialmente sob condições de pH que não se aplicam no Homem.

Em comparação com uma perfusão rápida, uma perfusão lenta de ciprofloxacina reduz o risco de precipitação de cristais.

A precipitação de cristais não induz imediata e automaticamente lesão renal. Nos estudos em animais, a lesão ocorreu apenas na sequência de doses elevadas, com níveis de cristalúria correspondentemente elevados. Assim, por exemplo, embora sempre provocassem cristalúria, mesmo as doses elevadas foram toleradas durante 6 meses sem lesão e sem reacções de corpo-estranho nos túbulos renais distais individuais.

Não se observou lesão renal sem a presença de cristalúria. Nestas circunstâncias, a lesão renal observada em estudos com animais, não deve ser portanto considerada (como é por exemplo o caso dos aminoglicosidos) como uma acção renal tóxica primária da ciprofloxacina sobre o tecido renal, mas como reacções inflamatórias secundárias de corpo-estranho típicas, devidas à precipitação de um complexo cristalino de ciprofloxacina, magnésio e proteína.

Estudos de tolerabilidade articular
À semelhança do que se conhece de outros inibidores da girase a ciprofloxacina provoca lesão das grandes articulações de suporte de peso em animais jovens.

A extensão da lesão da cartilagem varia em função da idade, espécie e dose; a lesão pode ser reduzida, retirando o peso sobre as articulações. Os estudos efectuados em animais adultos (rato, cão) não revelaram evidência de lesões a nível das cartilagens.

Estudos destinados a excluir efeitos cataratogénicos
Com base nas investigações efectuadas pode afirmar-se, do ponto de vista toxicológico, que a terapêutica com ciprofloxacina não envolve qualquer risco de indução de cataratas, em particular pelo facto de na administração parentérica poder ser calculada a biodisponibilidade máxima e ser de 6 meses a duração da administração.

Estudos de tolerabilidade a nível da retina
A ciprofloxacina liga-se às estruturas que contêm melanina, incluindo a retina. Foram avaliados em várias espécies animais pigmentadas os potenciais efeitos da ciprofloxacina sobre a retina. O tratamento com ciprofloxacina não exerceu qualquer efeito sobre as estruturas morfológicas da retina, nem sobre achados electroretinográficos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CIPROFLOXACINA NIXIN
6.1 Lista de excipientes
Amido de milho, celulose microscristalina, crospovidona, silica precipitada, estearato de magnésio. methocel E5 premium, methocel E15 premium, propylenoglicol, opaspray M-1-7111B.

6.2 Incompatibilidades
Não são conhecidas incompatibilidades à data.

6.3 Prazo de validade
5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos revestidos são acondicionados em blisters termoformados de 8 unidades cada. Para as apresentações de uma unidade, o blister tem um alvéolo preenchido e 7 alvéolos selados. Nas restantes apresentações o número de blisters varia consoante o número de unidades por embalagem. O blister é constituído por PVC/PVCD.
O(s) blister(s), conjuntamente com um folheto informativo são acondicionados em caixa de cartão normalizada, impressa segundo legislação em vigor.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

MEPHA – Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A – Piso 2 Porto Salvo
2740-298 PORTO SALVO – PORTUGAL

8. Números da Autorização de Introdução no Mercado

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 1 comprimido revestido: Registo n° 4523593 Embalagens de 8 comprimidos revestidos: Registo n° 2126399 Embalagens de 16 comprimidos revestidos: Registo n° 2126498

Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 1 comprimido revestido: Registo n° 4523692 Embalagens de 8 comprimidos revestidos: Registo n° 4523791 Embalagens de 16 comprimidos revestidos: Registo n° 2126696

Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos
Embalagens de 1 comprimido revestido: Registo n° 4523890 Embalagens de 8 comprimidos revestidos: Registo n° 4523999 Embalagens de 16 comprimidos revestidos: Registo n° 2504694

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:

Ciprofloxacina Nixin 250 mg comprimidos revestidos e Ciprofloxacina Nixin 500 mg comprimidos revestidos: 22/12/1992 Ciprofloxacina Nixin 750 mg comprimidos revestidos: 30/04/1997

10. Data da revisão do texto
31-01-2008

Categorias
Famotidina

CARACTERÍSTICAS DO LASA bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LASA

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Lasa, comprimido, 10 mg

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LASA
Cada comprimido contém 10 mg de Famotidina. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LASA
Comprimidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LASA
4.1. Indicações terapêuticas
Sintomas de hiperacidez gástrica, como azia ou pirose e enfartamento.

4.2. Posologia e modo de administração
A experiência em crianças é limitada. LASA só deve ser administrado a indivíduos com mais de 12 anos.
A posologia média é de 1 ou 2 comprimidos por dia (não excedendo 20 mg por dia) e durante um período que não deve ultrapassar as duas semanas. Tomar com um pouco de água.
Como profilático dos sintomas dispépticos, o medicamento deve ser tomado 1 hora antes das refeições.

Insuficiência renal
Em doentes com insuficiência renal as doses administradas e/ou a frequência da administração da famotidina poderão ter de ser modificadas de acordo com o grau de insuficiência renal. Existem recomendações que indicam o uso de metade da dose usual no adulto em doentes com clearances da creatinina de 30-60 ml/min.

Insuficiência hepática
Nos doentes com insuficiência hepática (por ex: cirrose hepática) as concentrações plasmáticas são similares às dos voluntários saudáveis. Não parece ser necessária a adaptação posológica.

Idosos
Nos doentes idosos sob terapêutica com famotidina não foi observado aumento da frequência dos efeitos secundários. No entanto, recomenda-se precaução no estabelecimento da posologia nestes doentes dada a possibilidade de existência de insuficiência renal concomitante.

4.3. Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Indivíduos com idade inferior a 12 anos.
Foi observada hipersensibilidade cruzada entre antagonistas H2. A famotidina não deve ser administrada a doentes com historial de reacções de hipersensibilidade a outros fármacos da mesma classe.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Este medicamento destina-se a ser administrado exclusivamente ao adulto, uma vez que a experiência em crianças é limitada.

Como a Famotidina é excretada principalmente por via renal, em doentes com insuficiência renal, pode ser necessário um ajustamento da dose.

A possibilidade de que a terapêutica de supressão ácida possa aumentar o risco de pneumonia adquirida na comunidade deverá ser considerada em doentes susceptíveis (imunocomprometidos, idosos) apesar de estar associada a terapêutica crónica.

Em caso de persistência dos sintomas após 2 semanas de administração de LASA, o médico assistente deve ser informado.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Não foram observadas interacções farmacocinéticas com os seguintes medicamentos: varfarina, propanolol, teofilina, fenitoína, diazepam, aminopirina e antipirina.

Cefpodoxima
A administração concomitante de doses altas de antagonistas H2 reduz os picos plasmáticos de Cefpodoxima, porém a taxa de absorção não é alterada.

Cefuroxima
Os fármacos que reduzem a acidez gástrica podem levar a uma menor biodisponibilidade da cefuroxima quando comparada com a biodisponibilidade em jejum, havendo tendência para a anulação do efeito de absorção pós-prandial.

Ciclosporina
A administração concomitante de ciclosporina principalmente na presença de desidratação pode potenciar uma disfunção renal.

Delaviridina
A famotidina aumenta o pH gástrico e pode reduzir a absorção de delaviridina. Itraconazol
Foram registadas concentrações plasmáticas reduzidas quando se administrou concomitantemente itraconazol e antagonistas H2. Poderá ser necessário o aumento de dose de itraconazol e a monitorização das concentrações plasmáticas deste fármaco.

Cetoconazol
Cetoconazol é uma base fraca, requerendo um meio ácido para a sua dissolução para posterior absorção. Recomenda-se um intervalo entre a administração de famotidina e cetoconazol.

4.6. Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados suficientes sobre a utilização de famotidina em mulheres grávidas pelo que LASA não deverá ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário e sob aconselhamento e vigilância médica. Aleitamento:
A Famotidina é excretada no leite materno, pelo que as mulheres devem suspender o tratamento com famotidina ou parar a amamentação.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram descritos.

4.8. Efeitos indesejáveis
A Famotidina é geralmente muito bem tolerada. A relação causal existente entre o
tratamento com famotidina e o desenvolvimento de muitas das reacções adversas
descritas não foi ainda estabelecida não podendo, no entanto, ser excluída.
Nesta secção, os efeitos indesejáveis são definidos de acordo com a classificação
indicada abaixo:
Muito frequentes (> 1/10)
Frequentes (> 1/100, <1/10)
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100) Raros (> 1/10 000, <1/1000)
Muito raros ( <1/10 000), incluindo comunicações isoladas. Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros (> 1/10 000, <1/1000): leucocitose, leucopenia, neutropenia, pancitopenia, agranulocitose, eosinofilia, prolongamento da taxa sedimentação de eritrócitos e trombocitopenia.

Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): anafilaxia, angioedema, broncospasmo, edema facial ou orbital e congestão conjuntival.

Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): depressão, desorientação, confusão, ansiedade, agitação, diminuição da libido e alucinações.

Doenças do sistema nervoso
Frequentes (> 1 /100, <1/10): cefaleias e tonturas.
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): astenia, fadiga, parestesias, convulsões, insónia.

Afecções do ouvido e do labirinto
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): tinido.

Cardiopatias
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): hipertensão, arritmias cardíacas, palpitações, bloqueio AV.

Doenças gastrointestinais
Frequentes (> 1/100, <1/10): obstipação e diarreia.
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): náuseas, vómitos, mal-estar abdominal, flatulência,
regurgitação, anorexia, boca seca, azia e disgeusia. Afecções hepatobiliares
Raros (> 1/10 000, <1/1000): aumento da bilirrubina sérica total, icterícia colestática, , aumento das transaminases hepáticas e fosfatase alcalina. Muito raros (<1/10 000): Hepatomegalia.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): acne, prurido, urticária e pele seca. Raros (> 1/10 000, <1/1000): rash cutâneo. Muito raros (<1/10 000): Necrólise epidérmica tóxica.

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): dor musculoesquelética incluindo cãibras, artralgia Muito raros (<1/10 000): agudização de gota.

Doenças renais e urinárias
Raros (> 1/10 000, <1/1000): aumento do BUN ou da creatinina sérica e proteinúria.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes (> 1/1 000, <1/100): febre; afrontamentos.

Exames complementares de diagnóstico
Raros (> 1/10 000, <1/1000): alterações dos níveis séricos de colesterol e proteínas. 4.9. Sobredosagem
Até à data, não foram descritos casos de sobredosagem. Os doentes apresentando síndrome de Zollinger-Ellison toleraram posologias de 480 mg/dia durante 1 ano sem efeitos indesejáveis significativos.
Em situações de sobredosagem devem ser realizadas as medidas terapêuticas habituais como lavagem gástrica, vigilância clínica e tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LASA

5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 6.2.2.2 Antagonistas dos receptores H2; código ATC: A02B A03.

A Famotidina é um antagonista dos receptores da histamina tipo 2 (H2). A Famotidina é um antagonista dos receptores H2 com uma semivida longa de afinidade para os receptores H2
A Famotidina reduz a produção do ácido clorídrico e da pepsina, assim como o volume da secreção gástrica basal após estimulação. O fármaco parece ter efeitos mínimos sobre as concentrações de gastrina sérica pós prandial ou de jejum. A famotidina parece não afectar o esvaziamento gástrico, a pressão do esfíncter esofágico inferior ou a secreção biliar.
A Famotidina, habitualmente, alivia a dor da úlcera péptica na primeira semana de tratamento, inibindo a secreção ácida gástrica quando administrada numa toma única à noite. A administração à noite produz efeitos inibitórios máximos na secreção ácida nocturna ou estimulada pelo pequeno-almoço, mas produz uma inibição mínima da secreção estimulada pelo almoço ou jantar. A administração de famotidina duas vezes ao dia antes das refeições produz uma inibição substancial da secreção gástrica estimulada pelas refeições.
Após a administração oral atinge níveis séricos terapêuticos na 1a hora atingindo o pico plasmático entre a 1a e 3a hora.
Nas doses de 20 e 40 mg inibe a secreção ácida basal nocturna em todos os indivíduos e a secreção ácida gástrica média respectivamente de 86 e 94% por um período de + 10 horas.
Doses similares administradas de manhã, inibem a secreção ácida estimulada pela refeição média entre 76-84% entre a 3a e 5a hora, e em 25 a 30% entre a 8a e 10a hora após administração.
Após administração oral de 20 mg o efeito anti-secretor dura em média 6-8 horas. O seu efeito não é cumulativo com doses repetidas.
A Famotidina, na dose de 20 e 40 mg administrada à noite, mantém o pH intragástrico nocturno entre valores de 5 e 6,4, respectivamente.

A Famotidina tem poucos ou nenhuns efeitos sobre a concentração de prolactina. Não parece igualmente ter efeitos antiandrogénicos substanciais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após administração oral a Famotidina é rápida mas não totalmente absorvida, atingindo o pico plasmático que é dose dependente, entre 1 e 4 horas. Sofre efeito de primeira passagem mínimo.
A biodisponibilidade média após administração oral é de 40-50%. A absorção da Famotidina não é modificada pela administração com as refeições. Não há acumulação do medicamento após doses repetidas.
Estima-se que a concentração plasmática de famotidina necessária para uma inibição de 50% da secreção gástrica estimulada pela tetragastrina é de 13 ng/ml. Concentrações plasmáticas de 50 ng/ml inibem mais do que 80% da secreção ácida gástrica. Após administração oral de 5, 10, 20 ou 40 mg de famotidina as concentrações plasmáticas máximas de 17-22, 29-39, 40-71, ou 78-132 ng/ml respectivamente ocorrem em 1-4 horas.

Distribuição
A distribuição da famotidina no corpo humano não está bem caracterizada. O volume de distribuição aparente é de 1,1 – 1,4 l/kg em adultos e não parece ser substancialmente alterado em doentes com insuficiência renal. Em crianças de 1-15 anos de idade foi registado um volume de distribuição aparente de 1,5 – 2,07 l/kg. A ligação às proteínas plasmáticas é relativamente fraca (15 a 20%).

Metabolização
A famotidina é metabolizada no fígado em s-óxido (S-famotidina). O metabolito não parece inibir a secreção ácida gástrica. Após administração oral o efeito de primeira passagem por metabolização hepática é mínimo.
Excreção
A semi-vida de eliminação da famotidina é de 2,5 – 4 horas em adultos com função renal normal. Foi relatada uma semi-vida de eliminação de 2,3 – 3,38 em crianças de 1¬15 anos de idade. Em adultos com clearances da creatinina de <10 ml/min, a semi-vida do fármaco pode ultrapassar as 20 horas. A famotidina é excretada principalmente na urina por filtração glomerular e secreção tubular. Aproximadamente 25-30 ou 65-80 % da dose é excretada inalterada na urina nas 24 horas seguintes à administração, oral ou IV respectivamente, de uma dose de 40 mg de famotidina. Nas 72 horas seguinte 13-49 (oral) ou 52-82% (IV) da dose é excretada inalterada na urina. Só uma fracção pequena de famotidina é excretada na urina sob a forma de S-famotidina. A restante fracção da dose administrada oralmente é excretada nas fezes. A excreção renal cumulativa está diminuída em doentes com disfunção renal com fracções de 72, 69, 65 ou 21% da dose administrada excretada em indivíduos com função renal normal a corresponderem a clearances da creatinina respectivamente de 60-90, 30-60 e menos que 30 ml/min. A excreção não renal em doentes com insuficiência renal grave não mostrou um aumento compensatório, mas sim uma diminuição de 40%.
A clearance plasmática total da famotidina é de 381-483 ml/min e a clearance renal do fármaco é de 250-450 ml/min. Estes valores encontram-se diminuídos em doentes com insuficiência renal. Em doentes com clearances da creatinina de 30-60 ml/min e < 30 ml/min a clearance plasmática total foi de 241 ml/min e 71-83 ml/min, respectivamente. A clearance renal foi reduzida para 157 e 9.5-21 ml/min respectivamente. A famotidina não parece ser removida por diálise.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda:
Os valores da DL50 estimados para a via oral foram de 8000 mg/kg e de 800 mg/kg para a via parentérica. Não foram detectados sinais clínicos após a administração oral da Famotidina.

Efeitos sobre a reprodução e fertilidade e efeitos teratogénicos:
Estudos de efeitos sobre a reprodução em ratos e coelhos usando doses de famotidina oral de 2 e 0,5 g/kg diários, respectivamente, ou doses de famotidina IV de 0,1g/kg e 0,2 g/kg respectivamente, não evidenciaram compromisso da fertilidade ou danos para o feto. Doses orais de 2 g/kg por dia inibiram o ganho de peso em ratos fêmea. Doses de 0,5 e/ou 2 g/kg diários nos dias 7 a 17 de gestação diminuíram o peso fetal e atrasaram o processo de ossificação do esterno da descendência. Foi igualmente observada uma diminuição do consumo de alimentos e do aumento de peso em crias de ratas que receberam estas doses de famotidina nos dias 10 a 28 pós parto. Registou-se a morte e disfunção locomotora em ratas grávidas a receber doses de famotidina IV de 100 ou 200 mg/kg. Doses IV diárias de 100 ou 200 mg/kg em ratos diminuíram o peso das crias durante o período pós desmame. Embora não tenham sido observados quaisquer efeitos fetotóxicos directos, ocorreram abortos esporádicos e diminuição do peso fetal consequentes de uma diminuição substancial da ingestão de alimentos em coelhas grávidas a receber doses orais diária iguais ou superiores a 200 mg/ kg. Ocorreu uma diminuição do n° de vértebras sacrocaudais e atraso na ossificação em coelhos a receber doses orais diárias de famotidina oral de 0,5 g/kg.
Carcinogenicidade e mutagenicidade: Vários testes in vitro e in vivo mostraram que a Famotidina não tem poder mutagénico. Também não foi detectada qualquer evidência de carcinogenicidade, nem se detectou qualquer proliferação celular no estômago dos ratos e ratinhos ao fim de 24 e 21 meses de tratamento.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LASA

6.1. Lista de excipientes
Amido de milho, Celulose microcristalina Sílica coloidal anidra, Estearato de magnésio e Talco.

6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação
Proteger do calor e da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos estão acondicionados em placas de blister constituídas por PVC + película de alumínio gravada, fechadas por termo-soldagem.

6.6. Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
EURO-LABOR – Laboratórios de síntese Química e de Especialidades Farmacêuticas S.A.
Rua Alfredo da Silva n°16 2610-016 AMADORA

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3241494 (Cx.6) 3241593 (Cx.12) 32411692 (Cx.18)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃOJ01-08-2000
RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: 01-08¬2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

03/2006

Categorias
Messalazina

CARACTERÍSTICAS DO Actonel bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Actonel

l.Denominação do Medicamento
Actonel® 30 mg comprimidos revestidos por película

2.Composição Qualitativa e Quantitativa DO ACTONEL
Cada comprimido revestido contém 30 mg de risedronato de sódio (equivalente a 27,8 mg de ácido risedrónico).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica Do Actonel
Comprimidos revestidos por película.
Comprimido oval branco, com “RSN” gravado numa face e “30 mg” na outra.

4.Informações Clínicas Do Actonel
4.1.Indicações Terapêuticas
Tratamento da doença óssea de Paget.

4.2.Posologia e Modo de Administração
A dose diária recomendada para o adulto é de 1 comprimido de 30 mg, administrado por via oral, durante dois meses. Nos casos em que se considera estar indicada a repetição do tratamento (pelo menos 2 meses após o primeiro ciclo terapêutico), o Actonel pode ser administrado na mesma dose e durante o mesmo período de tempo. A absorção do Actonel é afectada pelo consumo de alimentos; assim, para garantir uma absorção adequada, os doentes devem tomar o medicamento:

• Antes do pequeno-almoço: Pelo menos 30 minutos antes da ingestão do primeiro alimento, outro medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás).

Se não for possível tomar antes do pequeno-almoço, o Actonel pode ser ingerido entre as refeições ou à noite à mesma hora todos os dias, com o estrito cumprimento das seguintes instruções, assegurando que o Actonel é tomado com o estômago vazio:
• Entre as refeições: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois da ingestão de qualquer alimento, medicamento ou bebida (exceptuando água sem gás).
• À noite: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas após a ingestão do último alimento, medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás). O Actonel deve ser tomado pelo menos 30 minutos antes de se deitar.

Se omitiu uma dose, o Actonel pode ser ingerido antes do pequeno-almoço, entre refeições, ou à noite de acordo com as instruções de uso acima indicadas.
O Actonel deve ser ingerido inteiro e não sugado ou mastigado, de modo a facilitar a chegada ao estômago, deve ser ingerido numa posição vertical, acompanhado de um copo de água sem gás (120 ml). O doente deve evitar deitar-se durante os primeiros 30 minutos após a ingestão do comprimido (ver secção 4.4).

Os médicos devem considerar a hipótese de administrar suplementos de cálcio e vitamina D, nos casos em que os aportes dietéticos são inadequados, sobretudo pelo facto da renovação óssea se encontrar significativamente elevada nos doentes com Doença de Paget.

Idosos: Não é necessário qualquer ajuste da dose, uma vez que a biodisponibilidade, a distribuição e a eliminação são semelhantes nos idosos (idade superior a 60 anos), quando comparados com indivíduos mais jovens.

Crianças: A segurança e a eficácia da utilização do Actonel não foram estabelecidas para crianças e adolescentes.

4.3.Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao risedronato de sódio ou a qualquer um dos excipientes. Hipocalcémia (ver secção 4.4).

Gravidez e aleitamento
Insuficiência renal severa (depuração de creatinina <30 ml/min) 4.4.Advertências e Precauções Especiais de Utilização
Os alimentos, bebidas (exceptuando a água sem gás) e medicamentos que contêm catiões polivalentes (tais como o cálcio, o magnésio, o ferro e ao alumínio) e interferem com a absorção dos bifosfonatos, não devendo ser ingeridos em simultâneo com o Actonel (ver secção 4.5).
De modo a atingir a eficácia pretendida, é necessário a estrita aderência às recomendações posológicas (ver secção 4.2).

Alguns bifosfonatos foram associados à ocorrência de esofagite e de úlceras esofágicas. Deste modo, os doentes devem ter em atenção as recomendações posológicas (ver secção 4.2). Em doentes com antecedentes de patologia esofágica, que possa retardar o trânsito esofágico ou o seu esvaziamento como por exemplo acalásia ou estenose esofágica, ou em doentes impossibilitados de permanecer na posição vertical durante pelo menos 30 minutos após a toma do comprimido, o risedronato de sódio deverá ser utilizado com precauções especiais devido à experiência clínica limitada nestes doentes. Os médicos devem acentuar a importância das instruções das doses nestes doentes

A hipocalcémia deve ser tratada eficazmente antes do início da terapêutica com Actonel. Outros distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (como por exemplo as disfunções da paratiroideia e a hipovitaminose D) devem ser também tratadas na altura em que a terapêutica com Actonel é iniciada.
Foi observada osteonecrose do maxilar, normalmente associada a extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro a receber tratamento que inclui administração intravenosa de bifosfonatos. Muitos destes doentes estavam também a receber tratamento quimioterápico e corticoesteróides. Foi também observada osteonecrose da mandíbula em doentes a receber tratamento com bifosfonatos orais.

Deverá ser feita uma consulta dentária com medidas preventivas odontológicas antes de se iniciar o tratamento com bifosfonatos em doentes com factores de risco concomitantes (ex: tumores, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e má higiene dentária).

Durante a fase de tratamento, estes doentes deverão evitar realizar tratamentos dentários invasivos. Para doentes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula enquanto estão a receber tratamento com terapêutica de bifosfonatos, uma cirurgia dentária poderá exacerbar esta condição. No caso de doentes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bifosfonatos reduz a incidência de osteonecrose do maxilar. A avaliação clínica feita pelo médico assistente deve orientar a gestão do plano de tratamento de cada doente baseada na análise benefício/risco.

Este medicamento contém lactose. Os doentes com os raros problemas hereditários de intolerância à galactose, a deficiência da lactase de Lapp ou a má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5.Interacções Medicamentosas e Outras

Não foram realizados estudos formais relativos às interacções medicamentosas do ACTONEL. No entanto, nos ensaios clínicos realizados com o fármaco, não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente relevantes com outros produtos medicinais.

O uso concomitante de medicação contendo catiões polivalentes (tais como cálcio, magnésio, ferro e alumínio) interferem com a absorção de Actonel (ver secção 4.4).

O Actonel não apresenta metabolismo sistémico, não induz as enzimas do citocromo P450 e tem uma reduzida ligação às proteínas.

4.6.Gravidez e Aleitamento

Não existem dados adequados sobre o uso de risedronato de sódio em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. O Actonel não deve ser utilizado durante a gravidez ou por mulheres a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar de Máquinas

Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de condução ou utilização de máquinas.

4.8.Efeitos Indesejáveis
O risedronato foi estudado em ensaios clínicos de fase III envolvendo mais de 15000 doentes

A maioria dos efeitos indesejáveis observados nos ensaios clínicos foi de intensidade ligeira a moderada e normalmente não necessitaram de interromper a terapia.

Foram relatados efeitos indesejáveis em ensaios clínicos de fase III: na mulher com osteoporose na menopausa, tratada até 36 meses com 5 mg/dia (n=5020) de risedronato ou placebo (n=5048) e considerados possível ou provavelmente relacionados com o risedronato, são listados abaixo usando a seguinte classificação (as incidências versus placebo são mostradas entre parênteses): muito frequentes (> 1/10, frequentes (1/100; < 1/10; pouco frequentes (> 1/1 000 ;<1/100); raros (> 1/10 000 ; <1/1 000; muito raros (< 1/10 000).

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: cefaleias (1,8% versus 1,4%)

Afecções oculares: Pouco frequentes: Irite*

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: obstipação (5,0% versus 4,8%), dispepsia ( 4,5% versus 4,1%), náuseas (4,3% versus 4,0%), dores abdominais ( 3,5% versus 3,3%), diarreia (3,0% versus 2,7% )

Pouco frequentes: gastrite (0,9% versus 0,7%), esofagite (0,9% versus 0,9%), disfagia (0,4% versus 0,2%, duodenite (0,2% versus 0,1%), úlcera esofágica (0,2% versus 0,2%)

Raros: glossite (<0,1% versus 0,1%), estenose esofágica (<0,1% versus 0,0%)

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: dores musculoesqueléticas (2,1% versus 1,9%)

Exames complementares de diagnóstico (Afecções hepatobiliares): Raros: alteração anormal dos testes da função hepática*

Num ensaio clínico de fase III na Doença de Paget comparando risedronato vs. etidronato (61 doentes em cada grupo), foram notificados os seguintes efeitos adversos adicionais considerados pelos investigadores como possível ou provavelmente relacionados com o fármaco (com maior incidência no risedronato): artralgia (9.8% vs 8.2%); ambliopia, apneia, bronquite, colite, lesão da córnea, cãibras, vertigens, queixas de olhos secos, sindroma gripal, hipocalcémia, miastenia, neoplasia, noctúria, edema periférico, dor óssea, pré-cordialgia, rash, sinusite, acufenos e perda de peso (todos a 1.6% vs. 0.0%).

Dados laboratoriais: Foram observadas em alguns doentes descidas ligeiras, precoces, assintomáticas e transitórias dos níveis séricos do cálcio e fósforo.

Durante a post-comercialização foram observados os seguintes efeitos indesejáveis (frequência desconhecida):
Afecções oculares: Irite, uveíte

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Osteonecrose do maxilar

Afecções dos tecidos cutâneos e sub-cutâneos:
Hipersensibilidade e reacções cutâneas, incluindo angioedema, rash generalizado, e reacções cutâneas bulhosas, algumas graves.

* Não houve incidências relevantes nos estudos da osteoporose de Fase III; frequência baseada em efeitos indesejáveis/ de laboratório /achados em ensaios clínicos anteriores.

4.9.Sobredosagem

Não existe qualquer informação específica quanto ao tratamento da sobredosagem com risedronato de sódio.
Após uma sobredosagem substancial, podem esperar-se diminuições nos níveis séricos de cálcio. Em alguns desses doentes, podem também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcémia.

Com o objectivo de ligar o risedronato de sódio e reduzir a absorção do fármaco, deve ser administrado leite ou anti-ácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio. Nos casos de sobredosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada, para remoção do risedronato de sódio não absorvido.

5.Propriedades Farmacológicas Do Actonel
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 9.6.2. Bifosfonatos, Medicamentos que actuam no osso e no metabolismo do cálcio
Código ATC M05 BA07.

O Risedronato de sódio é um pirinidil bifosfonato que se liga à hidroxiapatite do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea encontra-se reduzida, enquanto que a actividade osteoblástica e a mineralização óssea estão preservadas.

Doença óssea de Paget: no programa clínico, o Actonel foi avaliado em doentes com doença de Paget. Após o tratamento com 30 mg/dia de Actonel durante dois meses, observou-se que:

Os valores da fosfatase alcalina sérica normalizaram em 77% dos doentes, em comparação com 11% dos doentes do grupo de controlo (medicados com 400 mg/dia etidronato durante 6 meses). Observaram-se reduções significativas na hidroxiprolina/creatinina e na desoxipiridinolina/creatinina urinárias.
As radiografias realizadas inicialmente e após 6 meses de tratamento demonstraram uma redução da extensão das lesões osteolíticas no esqueleto apendicular e axial. Não se observaram sinais de novas fracturas.

A resposta observada nos doentes com doença de Paget foi semelhante, independentemente da realização anterior de outras terapêuticas para esta doença ou da gravidade da doença.

Cinquenta e três por cento dos doentes acompanhados durante 18 meses após o início de um ciclo único de 2 meses de terapêutica com Actonel, permaneceram em remissão bioquímica.

Num estudo comparando a toma do medicamento antes do pequeno-almoço e em outras alturas do dia em mulheres com osteoporose postmenopáusica, o aumento da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar foi estatisticamente superior ao da toma antes do pequeno-almoço.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: Após a administração oral de uma dose, a absorção é relativamente rápida (tmax ~ 1 hora) e, no intervalo estudado (2,5 a 30 mg), não depende da dose. A biodisponibilidade oral média do comprimido é de 0,63%, diminuindo quando o risedronato é administrado juntamente com alimentos. A biodisponibilidade foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Distribuição: No ser humano, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 24%.

Metabolismo: Não existem evidências que suportem a existência de um metabolismo sistémico do risedronato.

Eliminação: Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina nas primeiras 24 horas e 85% de uma dose administrada por via intravenosa é recuperada na urina após os primeiros 28 dias. A depuração renal média é de 105 ml/min e a depuração total média é de 122 ml/min; esta diferença é provavelmente atribuível à depuração devido à adsorção para o osso. A depuração renal não depende da concentração, existindo uma relação linear entre a depuração renal e a depuração da creatinina. O risedronato de sódio não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a administração oral, o perfil de concentração sérica/tempo revela três fases de eliminação, com uma semi-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:
Idosos: não é necessária qualquer recomendação posológica. 5.3.Dados de Segurança Pré-clínica
Nos estudos toxicológicos realizados no cão e no rato, observaram-se efeitos tóxicos hepáticos dependentes da dose de risedronato de sódio; estes efeitos manifestaram-se, fundamentalmente, através da elevação das enzimas hepáticas com alterações histológicas no rato. A relevância clínica destes dados não é conhecida. A toxicidade testicular ocorreu no rato e cão em exposições consideradas excessivas em relação à exposição na dose terapêutica para os seres humanos. Incidentes de irritação das vias aéreas superiores foram frequentemente verificadas em roedores. Verificaram-se efeitos similares com outros bifosfonatos. Foram também observados efeitos no tracto respiratório inferior em estudos de longo termo em roedores, embora o significado clínico destes achados não seja claro. Nos estudos de toxicidade na reprodução, com exposições ao fármaco semelhantes à exposição clínica, observaram-se alterações da ossificação no esterno e/ou no crânio dos fetos de ratos medicados com risedronato, bem como o desenvolvimento de hipocalcémia e mortalidade nos ratos fêmeas que levaram a gravidez a termo. Não houve evidência de teratogénese a 3,2 mg/

6.Informações Farmacêuticas Do Actonel
6.1.Lista dos Excipientes
Núcleo do Comprimido: lactose mono-hidrato, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio.
Revestimento: Hipromelose, Macrogol 400, Hiprolose, Macrogol 8000, dióxido de silício, dióxido de titânio E171.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de Validade
5 anos.

6.4.Precauções Especiais de Conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5.Natureza e Conteúdo do Recipiente
Placas alveolares de PVC opaco/alumínio de 14 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão contendo 14 (1×14) ou 28 (2×14) comprimidos.

Embalagem amostra – placas alveolares de PVC opaco/ alumínio de 3 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão (1×3).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Instruções de Utilização, Manipulação e Eliminação Não existem requisitos especiais.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado

3981180 – embalagem de 3 unidades 3210580 – embalagem de 14 unidades 3210689 – embalagem de 28 unidades

Algumas apresentações podem não estar comercializadas.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
2 de Junho de 2000

10.Data da Revisão do Texto
12-01-2007

Categorias
Enoxaparina sódica

CARACTERÍSTICAS DO LOVENOX bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LOVENOX

1.NOME DO MEDICAMENTO LOVENOX

LOVENOX, 100 mg/1ml, solução injectável.
LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, solução injectável.
LOVENOX, 40 mg/0,4 ml, solução injectável.
LOVENOX, 60 mg/0,6 ml, solução injectável.
LOVENOX, 80 mg/0,8 ml, solução injectável.
LOVENOX, 100 mg/ml, solução injectável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LOVENOX
Substância Activa :Enoxaparina sódica (DCI), 100 mg/ml Excipientes :
Seringas pré-cheias, ampolas e Recargas de auto-injector: água para injectáveis

Frascos multidose 200mg/2ml e 500mg/5ml
Álcool benzílico 10 mg/ml
Bissulfito de sódio 1,48 mg/ml
Sódio (sob a forma de bissulfito de sódio) 0,33mg/ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO LOVENOX
Solução injectável em seringas pré-cheias ou em seringas incorporadas numa recarga de auto-injector.. Solução injectável em frascos multidose..

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LOVENOX
4.1.Indicações terapêuticas
– Tratamento profiláctico da doença tromboembólica de origem venosa, nomeadamente em cirurgia ortopédica e em cirurgia geral.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos acamados devido a doença aguda, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves ou doenças reumatológicas.
– Tratamento da trombose venosa profunda, com ou sem embolismo pulmonar.
– Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com aspirina.
– Profilaxia da formação de trombos no circuito de de circulação extra-corporal na hemodiálise.
– Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), incluindo doentes sujeitos a tratamento médico ou com Intervenção Coronária Percutânea (ICP) subsequente.

4.2.Posologia e modo de administração

Posologia
– Profilaxia da doença tromboembólica em doentes cirúrgicos
Nos doentes com risco tromboembólico moderado, a dose recomendada é 20 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. Nos doentes cirúrgicos com alto risco tromboembólico, particularmente em cirurgia ortopédica, a posologia da enoxaparina será de 40 mg numa injecção diária, por via subcutânea. Em cirurgia geral, a primeira injecção será efectuada duas horas antes da intervenção. Em cirurgia ortopédica, a primeira injecção será dada 12 horas antes da intervenção. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Em certos doentes, pode ser necessário um tratamento mais prolongado e a administração de enoxaparina deve prolongar-se enquanto existir o risco de tromboembolismo venoso e até o doente passar a regime ambulatório. Em cirurgia ortopédica, recomenda-se a continuação da terapêutica com 40 mg uma vez por dia durante três semanas, após a terapêutica inicial.
Para recomendações sobre os intervalos de administração em casos de anestesia espinal/epidural ou em procedimentos de revascularização coronária percutânea consulte a secção Advertências.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos
A dose recomendada é 40 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período mínimo de 6 dias, sendo prolongado até à recuperação total da mobilidade pelo doente, num período máximo de 14 dias.
– Tratamento da trombose venosa profunda
A dose recomendada é de 1,5 mg/Kg de peso, administrada numa injecção subcutânea diária, ou em alternativa, 1 mg/Kg administrada de 12 em 12 horas. Em doentes com perturbações tromboembólicas complicadas, recomenda-se a dose de 1 mg/kg duas vezes por dia.
O tratamento tem normalmente a duração de 10 dias. Deve associar-se uma terapêutica anticoagulante oral quando apropriado e o tratamento com enoxaparina deve ser mantido até se alcançar um efeito terapêutico anticoagulante (Índice de Normalização Internacional 2 a 3).
– Tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q
A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso, administrada por injecção subcutânea de 12 em 12 horas, em associação com aspirina por via oral (100 a 325 mg por dia).
O tratamento com enoxaparina nestes doentes deve ter a duração mínima de 2 dias e ser continuado até à estabilização clínica. A duração habitual do tratamento é de 2 a 8 dias.
– Prevenção da coagulação extra-corporal na hemodiálise A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso.
Nos doentes com elevado risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg com sistema de aporte vascular duplo, ou para 0,75 mg/kg com sistema de aporte vascular simples.
Durante a hemodiálise, a enoxaparina deve ser injectada no ramo arterial do circuito de diálise no início de cada sessão. Esta dose é geralmente suficiente para uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Em caso de aparecimento de resíduos de fibrina, p. ex. numa sessão mais longa, poderá administrar-se uma nova dose de 0,5 a 1 mg/kg. Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de enoxaparina é um bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1mg/kg seguida de uma administração subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas (máximo de 100 mg apenas para as primeiras duas doses, seguida de 1mg/kg de dose para as restantes). Para posologia em doentes com idade superior ou igual a 75 anos, ver grupos especiais, idosos.
A enoxaparina, quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos após o início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem tomar ácido acetilsalícilico assim que é detectado o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e a administração deve ser mantida (75 a 325 mg diariamente), a não ser que contra-indicada.
A duração recomendada do tratamento com enoxaparina é de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Para doentes sob Intervenção Coronária Percutânea: se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da insuflação do balão, não é necessária uma dose adicional. Se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada mais de 8 horas antes da insuflação do balão, deve-se administrar um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina.

Grupos Especiais
– Crianças
A segurança e a eficácia da enoxaparina em crianças não foram ainda estabelecidas.

– Idosos
Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em doentes idosos com idade superior ou igual a 75 anos, não administre um bólus intravenoso inicial. Inicie a posologia com uma administração subcutânea de 0,75 mg/kg cada 12 horas (máximo de 75 mg apenas para as duas primeiras doses seguido de 0,75 mg/kg de dose, para as restantes).
Para as outras indicações terapêuticas não é necessário qualquer redução de dose nos idosos, salvo em caso de insuficiência renal conforme descrito a seguir (ver Precauções: Hemorragias em idosos; Farmacocinética: Idosos).¬- Insuficientes renais
(ver Precauções: Insuficiência renal; Farmacocinética: Insuficientes renais). Insuficiência renal grave
Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) é necessário efectuar um ajuste posológico em conformidade com os quadros seguintes:

– Regime Terapêutico
Posologia normal Insuficiência renal grave
1 mg/kg SC 2 vezes ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
1,5 mg/kg SC 1 vez ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 2 vezes ao dia Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 1 vez ao dia
Doentes idosos 75 anos de idade
(unicamente para tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
0,75 mg/kg SC 2 vezes ao dia sem bólus inicial 1 mg/kg SC 1 vez ao dia sem bólus inicial

– Regime Profilático
Posologia normal Insuficiência renal grave
40 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia
20 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia

Estes ajustes de posologia não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal moderada ou ligeira
Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. – Insuficientes hepáticos
Dada a inexistência de estudos clínicos com insuficientes hepáticos, recomenda-se particular precaução nestes doentes. Modo de Administração Injecção subcutânea
A enoxaparina é administrada por injecção subcutânea para a prevenção da doença tromboembólica, tratamento da trombose venosa profunda, tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Injecção intravenosa em bólus
O tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve ser iniciado com um único bólus intravenoso seguido de imediato de uma injecção subcutânea.
Injecção por linha arterial
È administrada pelo ramo arterial do circuito de hemodiálise para prevenir a formação de trombos na circulação extra-corporal durante a hemodiálise.
Não deve ser administrada pela via intramuscular.
A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. O uso de uma seringa de tuberculina ou equivalente é recomendado aquando da utilização de frascos multi-dose para assegurar a remoção do volume apropriado do medicamento. Técnica de administração subcutânea
A injecção subcutânea de enoxaparina deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo face antero-lateral e postero-lateral da parede abdominal, alternadamente do lado direito e do lado esquerdo. A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. Não se deve expelir o ar das seringas de 20 mg e 40 mg antes da injecção a fim de evitar perca de medicamento. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida durante a injecção. Não se deve friccionar o local da injecção após a administração.
As recargas são utilizadas com o auto-injector apropriado, e estão indicadas para uso em auto-administração.
Técnica de administração intravenosa em bólus (unicamente para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
O frasco multidose deve ser utilizado para a injecção intravenosa. A enoxaparina deve ser administrada através de uma linha intravenosa. Não deve ser misturada ou co-administrada com outros medicamentos. Para evitar a possível mistura com outros medicamentos o acesso intravenoso deve ser limpo antes e após a administração intravenosa por bólus com uma quantidade suficiente de solução salina ou de dextrose, de forma e limpar a porta de entrada do medicamento.
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina (0,9%) ou dextrose a 5% em água.

4.3. Contra-indicações
– Hipersensibilidade à substância activa (enoxaparina sódica), ou à heparina e seus derivados, incluindo outras heparinas de baixo peso molecular Hipersensibilidade ao álcool benzílico ou ao bissulfito de sódio.
– Hemorragia activa ou situações de risco elevado de hemorragia não controlável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente.
– Anestesia loco-regional na cirurgia electiva em doentes que estejam a receber doses terapêuticas (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Quando se utilizam apenas doses profiláticas (40 mg/dia ou menos) esta contra-indicação não se aplica.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências
– As diferentes heparinas de baixo peso molecular não devem ser usadas alternativamente pois diferem quanto aos processos de fabrico, peso molecular, actividade anti-Xa específica, sistema de unidades e dosagem. Isto resulta em
diferenças na farmacocinética e na actividade biológica (p.ex. actividade antitrombina e interacções com as plaquetas). Deve, por isso, respeitar-se o modo de administração de cada uma.
– A enoxaparina deve ser usada com extrema precaução em caso de antecedente de trombocitopénia induzida por outra heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopénia pode persistir durante vários anos.
Em caso de suspeita de antecedentes de trombocitopénia, os testes de agregação plaquetária in vitro têm pouco valor preditivo. Nestes casos, a decisão de administrar enoxaparina deve ser tomada em conformidade com a opinião dum especialista nesta área.

O bissulfito de sódio usado como conservante nos frascos multidose (200mg/2ml, e 500mg/5ml) pode causar raramente reacções alérgicas (hipersensibilidade) graves e broncoespasmo.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

– Anestesia espinal/epidural
Tal como com outros anticoagulantes, foram relatados casos raros de hematomas neuraxiais com o uso de enoxaparina em doentes sujeitos a anestesia espinal/epidural ou a punção espinal, que produziram paralisia prolongada ou permanente (ver Efeitos Indesejáveis). Estes eventos são raros com posologia de 40 mg/dia ou inferior. O risco é maior com posologias mais elevadas de enoxaparina, com a persistência do cateterismo epidural no pós-operatório, ou com o uso concomitante de outros medicamentos que afectam a hemostase tais como AINEs (ver Interacções Medicamentosas e Outras). O risco também é aumentado pela punção neuraxial traumática ou repetida. Para reduzir o risco potencial de hemorragia associada ao uso concomitante de enoxaparina com anestesia/analgesia epidural ou espinal deve considerar-se o perfil do doente e as características farmacocinéticas do fármaco (ver Propriedades Farmacocinéticas). A colocação ou remoção do catéter é mais aconselhada quando o efeito anticoagulante da enoxaparina for mínimo.
A colocação e remoção do catéter deve ser efectuada 10 a 12 horas após a administração de enoxaparina nas doses para a profilaxia da TVP. Nos doentes a receber doses superiores (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia) o uso de anestesia loco-regional está contra-indicado (ver Contra-indicações). Se o catéter permanecer colocado durante mais de 24 horas após a cirurgia, o momento da remoção do catéter é de extrema importância. O catéter deve ser retirado 24 horas após a última dose de enoxaparina a fim de permitir a normalização do estado de coagulação do doente. A dose seguinte de enoxaparina deve ser administrada pelo menos 4 horas após a remoção do catéter.
Se o médico decidir administrar terapêutica anticoagulante no contexto de anestesia epidural/espinal, esta deve ser efectuada sob uma vigilância cuidada e uma monitorização frequente para detectar os sinais e sintomas de perturbação neurológica, tais como dor na linha média dorsal, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou
fraqueza nos membros inferiores), perturbações intestinais e/ou urinárias devem ser controlados. Os enfermeiros devem ser treinados para detectarem estes sinais e sintomas. Os doentes devem ser instruídos para informarem imediatamente o enfermeiro ou o médico caso experimentem alguns destes sinais ou sintomas. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma neuraxial, é necessário proceder urgentemente ao diagnóstico e tratamento, incluindo a descompressão da medula espinal.
– Procedimentos de revascularização coronária percutânea
A fim de minimizar o risco de hemorragia subsequente à exploração vascular durante o tratamento da angina instável, o enfarte do miocárdio sem onda Q e o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve-se cumprir os intervalos recomendados entre as doses de heparina. È importante alcançar a hemostase no local de punção após a ICP (Intervenção Coronária Percutânea). No caso de ser usado um dispositivo de aproximação, a bainha pode ser removida imediatamente. Se é utilizado o método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última injecção SC/IV de heparina. Se o tratamento com enoxaparina sódica é para ser continuado, a próxima dose do medicamento não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. O local da intervenção deve ser vigiado para detectar sinais de hemorragia ou de formação de hematoma.
– Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas O uso de enoxaparina na profilaxia do tromboembolismo em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas não foi adequadamente estudado. Num ensaio clínico com mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina (1 mg/kg bid) para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos que provocaram o bloqueio da válvula e levaram à morte da mãe e do feto. Em uso pós-comercialização foram relatados casos isolados de trombose da válvula em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas tratadas com enoxaparina para a tromboprofilaxia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Testes laboratoriais
Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a enoxaparina não tem influência significativa no tempo de hemorragia e nos testes globais de coagulação, não modifica a agregação plaquetária nem a fixação do fibrinogénio sobre as plaquetas. Em doses superiores, podem ocorrer aumentos do aPTT (tempo parcial de tromboplastina activado) e ACT (tempo de coagulação activado). Os aumentos no aPTT e ACT não estão linearmente correlacionados com o aumento da actividade antitrombótica do enoxaparina, e como tal são inadequados e inconsistentes para a monitorização da actividade da enoxaparina. Precauções de utilização Não administrar por via intramuscular
A enoxaparina deve ser usada com precaução em situações com aumento do potencial hemorrágico, tais como:
– alterações da hemostase
– antecedentes de úlcera péptica,
– acidente isquémico recente
– hipertensão arterial grave não controlada,
– retinopatia diabética,
– neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recentes.
– administração concomitante de medicamentos que interferem na hemostase (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
– Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas
O uso de enoxaparina não foi adequadamente estudado na profilaxia do tromboembolismo em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas. Foram relatados casos isolados de trombose da válvula cardíaca prostética em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina para a tromboprofilaxia. Factores de interferência, incluindo doença subjacente e dados clínicos insuficientes, limitam a avaliação destes casos. Alguns destes casos eram mulheres grávidas, nas quais a trombose levou à morte da mãe e do feto. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Hemorragias nos Idosos
Não se observa qualquer aumento na tendência para hemorragias nos idosos com as doses profiláticas. Os doentes idosos (em especial doentes com mais de 80 anos) podem apresentar maior risco de complicações hemorrágicas com as doses terapêuticas. Recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa (ver Posologia: Idosos; Farmacocinética: Idosos).
– Insuficiência Renal
Em doentes com insuficiência renal há um aumento da exposição à enoxaparina o que aumenta o risco de hemorragia. Dado que a exposição à enoxaparina é significativamente aumentada em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) recomenda-se um ajuste posológico para os regimes terapêutico e profilático. Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. (ver Posologia: Insuficientes renais; Farmacocinética: Insuficientes renais).
– Baixo peso
Observou-se um aumento da exposição à enoxaparina com as doses profiláticas (não ajustadas ao peso) em mulheres de baixo peso (<45 kg) e homens de baixo peso (<57 kg,) o que pode provocar um maior risco de hemorragia. Portanto recomenda-se vigilância clinica cuidadosa nestes doentes (ver Farmacocinética: Peso corporal).

– Monitorização biológica
O risco de trombocitopénia induzida pela heparina também existe com as heparinas de baixo peso molecular. Em caso de ocorrência, surge normalmente entre o 5° e o 21° dia após o início da terapêutica com enoxaparina. Recomenda-se portanto uma contagem
das plaquetas antes do tratamento e depois regularmente durante o período de tratamento. Caso se verifique uma diminuição significativa do número de plaquetas (de 30 a 50 % do valor inicial), o tratamento com enoxaparina deve ser interrompido imediatamente, sendo instituída uma terapêutica alternativa.

4.5.Interacções Medicamentosas e outras formas de interacção

Antes de se iniciar a terapêutica com enoxaparina, recomenda-se a descontinuação doutros medicamentos que interferem na hemostase, excepto quando expressamente indicados. Estas associações incluem medicamentos tais como:
– Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, anti-inflamatórios não esteróides;
– Dextrano 40, ticlopidina e clopidogrel;
– Glucocorticóides sistémicos;
– Trombolíticos e anticoagulantes;
– Outros fármacos anti-agregantes plaquetares incluindo os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa
Em caso de indicação para a terapêutica combinada a enoxaparina deve ser usada com precaução e com monitorização biológica apropriada.

4.6.Gravidez e Aleitamento

– Gravidez
Estudos em animais não revelaram qualquer evidência de propriedades embriotóxicas ou teratogénicas, sendo a passagem da enoxaparina através da barreira placentária mínima nos ratos. Em seres humanos, não se observou passagem da enoxaparina através da barreira placentária no segundo trimestre de gravidez. Não há dados disponíveis sobre o primeiro e o terceiro trimestres.
Os dados disponíveis da utilização clínica da enoxaparina na gravidez não revelaram indícios de potencial teratogénico. No entanto, como não existem ensaios clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, a utilização da enoxaparina durante a gravidez deve ser limitada aos casos de absoluta necessidade médica. As mulheres grávidas submetidas a terapêutica anticoagulante, incluindo a enoxaparina, têm um risco acrescido de hemorragia.
As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (Ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas e Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Aleitamento
A concentração de enoxaparina no leite de ratos lactantes é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina é excretada no leite materno humano.
Embora a absorção oral pelo recém-nascido seja improvável, por precaução, não é aconselhável o tratamento com enoxaparina durante o aleitamento.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Lovenox sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8.Efeitos Indesejáveis
A classificação abaixo descrita para os efeitos indesejáveis encontra-se de acordo com a classificação MedDra:Muito frequentes: >1/10; Frequentes: >1/100, <1/10;
Pouco frequentes: >1/1 000, <1/100; Raros: >1/10 000, <1/1 000;
Muito raros: <1/10 000 (incluindo comunicações isoladas)

– Doenças do Sangue e do Sistema Linfático: Frequentes:
Tal como com outros anticoagulantes, podem ocorrer hemorragias na presença de factores de risco associados, tais como: lesões orgânicas susceptíveis de hemorragia, procedimentos invasivos e certas associações medicamentosas (ver Interacções Medicamentosas e Outras).
Casos de trombocitopénia ligeira e transitória têm sido observados durante os primeiros dias de tratamento.

Muito raros:
Foram relatados casos de hemorragias graves, incluindo hemorragia retroperitoneal e intracraniana. Alguns destes casos foram fatais.
Foram relatados casos de hematomas neuraxiais com o uso concomitante de enoxaparina e anestesia espinal/epidural ou punção espinal. Estes eventos produziram graus variados de danos neurológicos, incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

– Doenças do Sistema Imunitário: Raros:
Foram relatados casos raros de trombocitopénia imuno-alérgica, com trombose. Em alguns casos a trombose foi complicada por enfarte do órgão ou isquémia dos membros. (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

Muito raros:
Podem ocorrer casos de reacções alérgicas cutâneas (erupções bulhosas) ou sistémicas,
que levam por vezes à suspensão do tratamento.
Foram relatados casos de hipersensibilidade com vasculite cutânea.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes:
A injecção subcutânea de enoxaparina pode ser acompanhada de dor, hematoma e ligeira irritação local.

Raros:
Raramente, surgem nódulos inflamatórios no local da injecção, que não são bolsas quísticas de enoxaparina. Estes casos desaparecem após alguns dias sem necessidade de descontinuar o tratamento.

Muito raros:
Foram observados alguns casos excepcionais de necrose cutânea no local da injecção, quer com a heparina convencional quer com as heparinas de baixo peso molecular. Estes efeitos são precedidos do aparecimento de púrpura ou de placas eritematosas, infiltradas e dolorosas, com ou sem sintomas gerais. Neste caso, é necessário suspender imediatamente o tratamento.

– Exames complementares de diagnóstico: Frequentes:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de enzimas hepáticas.

Raros:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de plaquetas. 4.9.Sobredosagem
– Sintomas
A sobredosagem acidental após administração intravenosa ou subcutânea de doses elevadas de enoxaparina poderá originar complicações hemorrágicas. Em caso de administração oral, mesmo em grandes doses, é pouco provável que haja absorção significativa de enoxaparina.
– Antídotos e tratamento
A enoxaparina pode ser, em grande parte, neutralizada pela injecção intravenosa lenta de protamina (sulfato ou cloridrato). A dose de protamina depende da dose de enoxaparina injectada: 1 mg de protamina para neutralizar a actividade anti-IIa produzida por 1 mg de enoxaparina, se a enoxaparina tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina tiver sido administrada há mais de 8 horas ou se for necessário administrar uma dose suplementar de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Após 12 horas da administração de enoxaparina, pode não ser necessário administrar protamina. Nestas condições, e mesmo com doses elevadas de protamina, a actividade anti-Xa não é nunca totalmente neutralizada (máximo 60%).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LOVENOX

5.1.Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: 4.3.1.1 Sangue Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas
ATC: B01AB 05

A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de cerca de 4.500 daltons. O fármaco activo é um sal sódico. A distribuição do peso molecular é:

<2 000 daltons
2 000 a 8 000 daltons
>8 000 daltons

=20% =68% =18%

A enoxaparina sódica é obtida através da despolimerização alcalina de um ester de benzilo da heparina. Esta estrutura é caracterizada pelo grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepyranosuronic no fim não reduzido e no final da cadeia não reduzido de 2-N,6-O-disulfo-D-glucosamina. Cerca de 20% (intervalo entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado anidro 1,6 no final reduzido da cadeia polissacarídea.

É caracterizada in vitro por possuir uma actividade anti-Xa elevada (cerca de 100 UI/mg) e uma fraca actividade anti-IIa ou anti-trombina (cerca de 28 UI/mg). Os parâmetros farmacodinâmicos estudados em voluntários saudáveis para a enoxaparina nas concentrações de 100 a 200 mg/ml são comparáveis.

Dados Clínicos no Tratamento da Angina Instável e do Enfarte do Miocárdio sem Onda Q
Num grande estudo clínico, foram incluídos 3.171 doentes na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q, aos quais foi administrado enoxaparina subcutânea (1 mg/kg de 12/12 horas) ou heparina não fraccionada (dose ajustada de acordo com o TTPa) em associação com aspirina (100 a 325 mg/dia). Os doentes foram tratados em hospital durante um mínimo de 2 dias e um máximo de 8 dias, até estabilização clínica, processo de revascularização ou alta do hospital. Fez-se o seguimento dos doentes até 30 dias. Em comparação com a heparina, a enoxaparina diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, enfarte do miocárdio e morte, com uma redução do risco relativo de 16,2 % no dia 14, que foi mantida durante o período de 30 dias. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG), correspondendo a uma redução do risco relativo de 15,8 % no dia 30.
Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico foram randomizados 20479 doentes, com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST elegíveis para a terapêutica fibrinolítica, aos quais foi administrada enoxaparina em bólus único intravenoso de 30 mg mais 1mg/kg SC seguida de uma injecção subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas ou heparina não fraccionada intravenosa, ajustada de acordo com aPTT (Tempo Parcial de Tromboplastina) durante 48 horas. Todos os doentes foram também tratados com aspirina durante um período mínimo de 30 dias. A estratégia de dosagem da enoxaparina foi ajustada para vários doentes com insuficiência renal e para os idosos de pelo menos 75 anos de idade. As injecções subcutâneas de enoxaparina foram
administradas durante um máximo de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos.
Houve 4716 doentes sob intervenção coronária percutânea a receber suporte antitrombótico com o medicamento do estudo cego. Assim sendo para doentes a receber enoxaparina o ICP foi realizado com enoxaparina (sem mudanças) usando o regime definido em estudos anteriores, por exemplo sem doses adicionais se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da inflação do balão; um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a mais de 8 horas antes da inflação do balão. A enoxaparina comparada com a heparina não fraccionada diminui significativamente a incidência de todas as mortes por qualquer causa ou por re-enfarte do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização (9.9% no grupo da enoxaparina comparativamente com 12% no grupo da heparina não-fraccionada) com 17% de redução do risco relativo (P <0.001).
Os efeitos benéficos do tratamento com a enoxapartina, evidentes para um número de resultados de eficácia, verificaram-se em 48 horas, durante as quais houve uma redução do risco relativo do re-enfarte do miocárdio em 35% comparativamente ao tratamento com a heparina não fraccionada (P <0,001).
O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi consistente ao longo dos subgrupos chave incluindo idade, género, localização do enfarte, tipo de fibrinolítico administrado e tempo de tratamento com o medicamento do ensaio. Houve um efeito benéfico significativo do tratamento para a enoxaparina quando comparado com a heparina não fraccionada em doentes que estiveram sob perfusão percutânea coronária nos 30 dias após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou em doentes que tratados medicamente (redução de 15% do risco relativo, P=0,27 para interacção).
A taxa do endpoint de todas as mortes, do re-enfarte do miocárdio ou hemorragia intra-craneana (ICH), (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0.0001) no grupo da enoxaparina (10,1%) comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando 17% de redução do risco relativo a favor do tratamento com Lovenox.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina foram estudados primariamente a partir da evolução no tempo da actividade anti-Xa plasmática e também da actividade anti-IIa, nas várias doses recomendadas, após administração subcutânea em dose única ou em dose repetida, e após administração intravenosa em dose única. A determinação quantitativa da actividade anti-Xa e anti-IIa nos estudos farmacocinéticos foi efectuada por métodos amilolíticos validados com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado face ao padrão internacional para
HBPMs (NIBSC).
-Biodisponibilidade e absorção
Com base na actividade anti-Xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injecção subcutânea é próxima de 100 %. O volume da injecção e a concentração da
dose no intervalo de 100-200 mg/ml não afecta os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis.
A actividade plasmática anti-Xa máxima é atingida em média ao fim de 3 a 5 horas, atingindo valores aproximados de 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/ml após injecção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respectivamente. Um bólus intravenoso de 30 mg imediatamente seguido de 1mg/kg SC cada 12 horas dá origem a um pico inicial de factores anti-Xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e um índice de exposição médio correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intra-doente e inter-doentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes de 40 mg uma vez ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia em voluntários saudáveis, a fase estável é alcançada no dia 2 com um índice de exposição médio cerca de 15% superior que após uma dose única. Os níveis de actividade da enoxaparina na fase estável são bem preditos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida no regime de 1 mg/kg duas vezes ao dia, a fase estável é alcançada a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após dose única e com níveis médios de pico e de vale cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respectivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina esta diferença na fase estável é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A actividade anti-IIa plasmática após administração subcutânea é aproximadamente dez vezes menor que a actividade anti-Xa. A actividade anti-IIa máxima é observada cerca de 3 a 4 horas após a injecção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respectivamente.
– Distribuição
O volume de distribuição da actividade anti-Xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo.
– Eliminação e Metabolismo
A enoxaparina é uma substância de baixa depuração, com uma média de depuração plasmática anti-Xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg durante 6 horas.
A eliminação parece ser monofásica com uma semi-vida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A enoxaparina sódica é primariamente metabolizada no fígado por dessulfação e/ou despolimerização em entidades de peso molecular inferior com uma actividade biológica muito mais reduzida. A depuração renal de fragmentos activos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos activos e não-activos é cerca de 40% da dose.

Grupos Especiais
– Idosos
Com base nos resultados duma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos em comparação com indivíduos mais jovens,
desde que a função renal esteja preservada. No entanto, dado que a função renal costuma diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina (ver Precauções: Hemorragias nos idosos; Posologia: Idosos)
– Insuficientes renais
Observou-se uma relação linear entre a depuração plasmática anti-Xa e a depuração da creatinina na fase estável, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina em doentes com função renal reduzida. Na fase estável, a exposição anti-Xa representada pela AUC é marginalmente aumentada na insuficiência renal ligeira (depuração de creatinina 50-80 ml/min) e moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) a AUC na fase estável é significativamente aumentada, em média 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver Precauções: Insuficiência renal; Posologia: Insuficientes renais).
– Peso corporal
Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC é marginalmente mais elevada na fase estável em voluntários saudáveis obesos (IMC 30¬48 kg/m2) em comparação com indivíduos de controlo não obesos, embora a Amax não seja aumentada. Observa-se uma menor depuração ajustada ao peso nestes indivíduos com a administração subcutânea.
Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-Xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg) em comparação com indivíduos de controlo com peso normal (ver Precauções: Baixo peso).
– Hemodiálise
Num único estudo, a taxa de eliminação foi aparentemente similar, mas a AUC foi duas vezes mais elevada do que na população de controlo, após administração intravenosa de doses únicas de 0,25 ou 0,5 mg/kg. Interacções Farmacocinéticas

Não foram observadas nenhumas interacções farmacocinéticas entre a enoxaparina e os tromboliticos quando administrados concomitantemente.

5.3. Dados de segurança pré-clínicos

Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina.
A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos.
Demonstrou-se que a enoxaparina não tem efeito na performance da fertilidade e na reprodutividade de rato machos e fêmeas em doses de 20 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas em doses de 30 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Não há registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade por administração de enoxaparina. Para além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos na administração de doses de 15 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas quer em ratos quer em cães e de doses de 10 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas quer em ratos quer em macacos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LOVENOX
6.1. Lista dos Excipientes
Seringas a 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml; Ampolas a 20 mg/0,2 ml e a 40mg/0,4 ml; Recargas de auto-injector a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml: :Água para preparações injectáveis.
Frascos multidose a 200mg/2ml e a 500mg/5ml: água para preparações injectáveis, álcool benzílico e bissulfito de sódio

6.2.Incompatibilidades

Injecção subcutânea
Não misturar com outros produtos.

Injecção intravenosa em bólus, apenas para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina normal (0,9%) ou 5 % de dextrose em água.

6.3Prazo de Validade

Lovenox, 100 mg/1ml, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml,60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml,
em seringas pré-cheias: 36 meses
Lovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em ampolas: 24 mesesLovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em recargas de auto-injector: 24 meses
Lovenox, solução injectável de 100 mg/mlem : frasco de 2 ml e de 5 ml: 18 meses

6.4.Precauções Particulares de Conservação

-Não conservar acima de 25° C. Não congelar as seringas pré-carregadas ou recargas.
Não conservar os frascos multidose com bissulfito de sódio por mais de 1 dia após a primeira utilização.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

LOVENOX 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml:
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a
20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, incorporadas em cartuchos de recarga para auto-injector, em embalagens com 2, 6 ou 50 recargas a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml

Ampolas de vidro em embalagens com 2 unidades a 0,2ml e a 0,4 ml.

LOVENOX 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1ml:

Seringas de vidro tipo I de 1 ml, graduadas, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a 60 mg/0,6 ml, a 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml

LOVENOX 100 mg/ml:

Frascos multi-dose em embalagens com 1 frasco para injectáveis a 200 mg/2 ml e a 500 mg/5 ml.

6.6.Instruções de utilização e manipulação (ver Posologia e Modo de Administração)
Recargas de auto-injector: O doente deve ser aconselhado a ler atentamente o Manual
de Utilização fornecido com o dispositivo auto-injector, em particular no que respeita a
precauções para o seu correcto manuseamento.
As seringas pré-cheias estão prontas para uso imediato.
As recargas estão prontas para auto-administração.
Quando administrar ampolas, o volume a injectar deve ser medido com precisão através de uma seringa graduada com uma agulha apropriada para administração subcutânea.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N° registo – 2046688 – 2 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml,
N° registo – 2308682 – 6 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2263283 – 50 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046282 – 2 ampolas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924181 – 2 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924280 – 6 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924389 – 50 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046787 – 2 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2308781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2263382 – 50 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2046589 -2 ampolas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924488 – 2 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924587 – 6 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924686 – 50 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2529584 – 2 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841880 – 50 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2529683 – 2 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2841989 – 6 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2842086 – 50 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2529782 – 2 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842185 – 6 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842284 – 50 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2046381 -1 frasco multidose para injectáveis de 2ml a 200 mg/2 ml
N° registo – 2046480 -1 frasco multidose para injectáveis de 5ml a 500 mg/5 ml

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
– Data da autorização de introdução no mercado:
LOVENOX, 100 mg/1ml, 60 mg/0,6 ml e 80 mg/0,8 ml
Data da primeira autorização: 07 Junho 1997 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 100 mg/ml Data da primeira autorização: 20 Dezembro 1991 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
19-12-2007

Categorias
Lisinopril

CARACTERÍSTICAS DO Zestril bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zestril

1. NOME DO MEDICAMENTO Zestril

Zestril-5, 5 mg, comprimidos. Zestril Mite, 10 mg, comprimidos. Zestril, 20 mg, comprimidos.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZESTRIL

Cada comprimido contém lisinopril dihidratado equivalente a 5 mg de lisinopril anidro. Cada comprimido contém lisinopril dihidratado equivalente a 10 mg de lisinopril anidro.
Cada comprimido contém lisinopril dihidratado equivalente a 20 mg de lisinopril anidro.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ZESTRIL
Comprimidos.
Os comprimidos de 5 mg são cor-de-rosa, redondos e biconvexos. Os comprimidos apresentam um diâmetro de 6 mm.
Os comprimidos de 10 mg são cor-de-rosa, redondos e biconvexos. Os comprimidos apresentam um diâmetro de 8 mm.
Os comprimidos de 20 mg são cor-de-rosa, redondos e biconvexos. Os comprimidos apresentam um diâmetro de 8 mm.

Todos os comprimidos são marcados com um número numa das faces, que identifica a dosagem do comprimido.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZESTRIL
4.1 Indicações terapêuticas
Hipertensão
Tratamento da hipertensão arterial. Insuficiência Cardíaca
Tratamento da insuficiência cardíaca sintomática.
Enfarte Agudo do Miocárdio
Tratamento de curta duração (6 semanas) de doentes hemodinamicamente estáveis, nas 24 horas seguintes a um enfarte agudo do miocárdio.

Complicações Renais da Diabetes Mellitus
Tratamento da doença renal nos doentes hipertensos com diabetes mellitus do Tipo 2 e nefropatia incipiente (ver secção 5.1).

4.2 Posologia e modo de administração

Zestril deve ser administrado por via oral, numa toma única diária. Tal como acontece com todos os outros medicamentos de toma única diária, Zestril deve ser tomado aproximadamente sempre à mesma hora do dia. A absorção de Zestril comprimidos não é afectada pelos alimentos.

A dose deve ser individualizada de acordo com o perfil do doente e com a resposta em termos da pressão arterial (ver secção 4.4).

Hipertensão
Zestril pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outras classes de medicamentos anti-hipertensores.

Dose inicial
Nos doentes com hipertensão, a dose inicial habitualmente recomendada é de 10 mg. Os doentes com um sistema renina-angiotensina-aldosterona fortemente activado (em particular, hipertensão renovascular, depleção de sais e/ou volume, descompensação cardíaca ou hipertensão grave) poderão sentir uma diminuição excessiva da pressão arterial após a administração da dose inicial. Recomenda-se uma dose inicial de 2,5-5 mg nestes doentes e o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica. É necessária uma dose inicial mais baixa em presença de insuficiência renal (ver Quadro 1, abaixo).

Dose de manutenção
A dose de manutenção habitualmente eficaz é de 20 mg administrados numa toma única diária. Em geral, se o efeito terapêutico pretendido não for atingido num período de 2 a 4 semanas com uma determinada dose, essa dose pode ser aumentada. A dose máxima usada em ensaios clínicos controlados de longa duração foi de 80 mg/dia.

Doentes Medicados com Diuréticos
Poderá ocorrer hipotensão sintomática após o início da terapêutica com Zestril. Esta situação é mais provável nos doentes que estejam a ser tratados com diuréticos. Assim, recomenda-se, precaução, dado que estes doentes podem apresentar depleção de sais e/ou de volume. Se possível, o diurético deverá ser interrompido 2 ou 3 dias antes do início da terapêutica com Zestril. Nos doentes hipertensos em que não se possa interromper o tratamento com o diurético, a terapêutica com Zestril deverá iniciar-se
com uma dose de 5 mg. Dever-se-á monitorizar a função renal e o potássio sérico. A posologia subsequente de Zestril deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial. Se necessário, a terapêutica diurética pode ser retomada (ver secção 4.4 e secção 4.5).

Ajuste Posológico na Insuficiência Renal
A posologia em doentes com insuficiência renal deverá basear-se na depuração da creatinina, conforme apresentado no Quadro 1 que se segue.

Quadro 1 Ajuste posológico na insuficiência renal.
Depuração da Creatinina (ml/min) Dose Inicial (mg/dia)
Inferior a 10 ml/min (incluindo doentes em 2,5 mg* diálise)
10-30 ml/min 2,5-5 mg
31-80 ml/min 5-10 mg
* A posologia e/ou a frequência de administração devem ser ajustadas de acordo com a resposta da pressão arterial.
A posologia pode ser aumentada até a pressão arterial se encontrar controlada ou até uma dose máxima de 40 mg por dia. Insuficiência Cardíaca
Em doentes com insuficiência cardíaca sintomática, Zestril deve ser utilizado como terapêutica adjuvante dos diuréticos e, sempre que considerado adequado, dos digitálicos ou bloqueadores-beta. Zestril pode ser iniciado com uma dose de 2,5 mg uma vez por dia, que deverá ser administrada sob supervisão médica para determinar o efeito inicial sobre a pressão arterial. A dose de Zestril deve ser aumentada: Em incrementos não superiores a 10 mg Em intervalos não inferiores a 2 semanas
Até à dose mais elevada tolerada pelo doente, num máximo de 35 mg, uma vez por dia. O ajuste posológico deve ser feito de acordo com a resposta clínica individual dos doentes.

Os doentes com elevado risco de hipotensão sintomática, por ex., os que apresentam depleção salina com ou sem hiponatremia, doentes com hipovolemia ou doentes que tenham sido submetidos a uma terapêutica diurética intensa, deverão ter estas condições corrigidas, se possível, antes de iniciarem a terapêutica com Zestril. A função renal e o potássio sérico deverão ser monitorizados (ver secção 4.4).

Enfarte Agudo do Miocárdio
Os doentes deverão ser medicados, conforme apropriado, com os tratamentos habitualmente recomendados, tais como trombolíticos, aspirina e bloqueadores-beta. O trinitrato de glicerilo administrado por via intravenosa ou transdérmica pode ser utilizado concomitantemente com Zestril.

Dose inicial (primeiros 3 dias após o enfarte)
O tratamento com Zestril pode ser iniciado nas 24 horas subsequentes ao início dos sintomas. O tratamento não deverá ser iniciado caso a pressão arterial sistólica seja inferior a 100 mm Hg. A primeira dose de Zestril é de 5 mg administrados por via oral, seguida de 5 mg após 24 horas, 10 mg após 48 horas e depois 10 mg, uma vez por dia, nos dias subsequentes. Aos doentes com uma pressão arterial sistólica baixa (120 mm Hg ou menos) deve ser administrada uma dose mais baixa – 2,5 mg por via oral -quando se inicia o tratamento ou durante os primeiros 3 dias após o enfarte (ver secção 4.4).

Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min), a posologia inicial de Zestril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver Quadro 1).

Dose de manutenção
A dose de manutenção é de 10 mg uma vez por dia. Se ocorrer hipotensão (pressão arterial sistólica menor ou igual a 100 mm Hg) poderá ser administrada uma dose diária de manutenção de 5 mg, com reduções temporárias para 2,5 mg, caso seja necessário. Se ocorrer hipotensão prolongada (pressão arterial sistólica menor que 90 mm Hg durante mais de 1 hora) o tratamento com Zestril deve ser interrompido.

O tratamento deverá continuar durante 6 semanas, período após o qual se deverá proceder à reavaliação do doente. Os doentes que desenvolvam sintomas de insuficiência cardíaca devem continuar o tratamento com Zestril (ver secção 4.2).

Complicações Renais da Diabetes Mellitus
Em doentes hipertensos com diabetes mellitus do tipo 2 e nefropatia incipiente, a dose diária de Zestril é de 10 mg, uma vez por dia, a qual poderá ser aumentada para 20 mg, uma vez por dia, se necessário, a fim de atingir uma pressão arterial diastólica, em posição sentada, inferior a 90 mm Hg.

Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min), a posologia inicial de Zestril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver Quadro 1).

Uso Pediátrico
A eficácia e segurança da utilização em crianças não foram totalmente estabelecidas. Assim, não se recomenda a utilização em crianças. Utilização nos Idosos
Nos estudos clínicos, não houve alteração da eficácia ou perfil de segurança do fármaco relacionadas com a idade. No entanto, quando a idade avançada está associada a uma diminuição da função renal, dever-se-ão utilizar as indicações do Quadro 1 para determinar a dose inicial de Zestril. Posteriormente, a posologia deverá ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Utilização nos doentes submetidos a transplante renal
Não existe experiência relativa à administração de Zestril em doentes com transplantes renais recentes. Assim, não se recomenda o tratamento com Zestril.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao Zestril, a qualquer um dos excipientes ou a qualquer outro inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ECA).
Antecedentes de angioedema associado a tratamento prévio com inibidores da ECA Angioedema hereditário ou idiopático. Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.6)

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hipotensão Sintomática
Raramente tem sido observada hipotensão sintomática em doentes hipertensos sem complicações. O aparecimento de hipotensão é mais provável nos doentes hipertensos medicados com Zestril se o doente apresentar depleção de volume, por ex., por terapêutica diurética, dieta restrita em sal, diálise, diarreia ou vómitos, ou nos doentes que apresentem hipertensão grave dependente da renina (ver secção 4.5 e secção 4.8). Nos doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem insuficiência renal associada, observou-se hipotensão sintomática. Esta situação ocorre mais frequentemente em doentes com insuficiência cardíaca de maior gravidade, e que se reflecte na utilização de doses elevadas de diuréticos da ansa, hiponatremia ou insuficiência renal funcional. Em doentes com risco acrescido de hipotensão sintomática, o início da terapêutica e o ajuste posológico devem ser cuidadosamente monitorizados. São aplicáveis considerações idênticas aos doentes com isquémia cardíaca ou doença cerebrovascular, nos quais uma diminuição excessiva da pressão arterial pode ter como consequência um enfarte do miocárdio ou um acidente vascular cerebral.

Se ocorrer hipotensão o doente deve ser colocado em posição supina e, se necessário, deverá administrar-se soro fisiológico em perfusão intravenosa. Uma resposta hipotensora transitória não constitui uma contra-indicação para doses adicionais, que podem ser administradas habitualmente sem dificuldades logo que a pressão arterial tenha subido após expansão da volémia.

Nalguns doentes com insuficiência cardíaca e cuja pressão arterial é normal ou baixa, pode ocorrer uma redução adicional da pressão arterial sistémica com Zestril. Este efeito pode ser previsto e não constitui, habitualmente, razão para suspender o tratamento. Se a hipotensão se tornar sintomática poderá ser necessária uma redução da dose ou a interrupção do tratamento com Zestril.

Hipotensão no Enfarte Agudo do Miocárdio
O tratamento com Zestril não deve ser iniciado em doentes com enfarte agudo do miocárdio que se encontrem em risco de deterioração hemodinâmica grave após tratamento com um vasodilatador. Estes doentes têm uma pressão sistólica igual ou inferior a 100 mm Hg ou estão em choque cardiogénico. Durante os três primeiros dias após o enfarte, a dose deve ser reduzida caso a pressão sistólica seja igual ou inferior a 120 mm Hg. As doses de manutenção devem ser reduzidas para 5 mg ou, temporariamente, para 2,5 mg se a pressão sistólica for igual ou inferior a 100 mm Hg. Se a hipotensão persistir (pressão sistólica menor que 90 mm Hg durante mais de 1 hora), o tratamento com Zestril deve ser interrompido. Estenose das válvulas aórtica e mitral / cardiomiopatia hipertrófica Tal como com outros inibidores da ECA, Zestril deve ser administrado com precaução nos doentes com estenose da válvula mitral e obstrução do débito do ventrículo esquerdo, nomeadamente estenose da aorta ou cardiomiopatia hipertrófica.

Insuficiência Renal
Nos casos de insuficiência renal (depuração da creatinina <80 ml/min), a posologia inicial de Zestril deve ser ajustada de acordo com a depuração da creatinina do doente (ver Quadro 1 na secção 4.2.) e, subsequentemente, em função da resposta do doente ao tratamento. A monitorização de rotina dos níveis de potássio e de creatinina constitui parte integrante da prática clínica normal nestes doentes.

Em doentes com insuficiência cardíaca, a hipotensão após o início da terapêutica com inibidores da ECA pode originar um agravamento adicional da insuficiência renal. Nesta situação foi notificada insuficiência renal aguda, geralmente reversível.

Nalguns doentes com estenose da artéria renal bilateral ou com estenose da artéria em rim único, que foram tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, observaram-se aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente reversíveis após suspensão da terapêutica. Estas alterações são particularmente mais prováveis em doentes com insuficiência renal. Caso esteja também presente hipertensão renovascular, existe um risco aumentado de hipotensão grave e de insuficiência renal. Nestes doentes, o tratamento deve ser iniciado sob vigilância médica rigorosa, com doses baixas e procedendo a titulações cuidadosas da dose. Uma vez que o tratamento com diuréticos pode constituir um factor contribuinte para a situação anteriormente referida, a sua administração deve ser suspensa, procedendo-se à monitorização da função renal, durante as primeiras semanas da terapêutica com Zestril.

Alguns doentes hipertensos sem doença vascular renal pré-existente aparente apresentaram aumentos da uremia e da creatinina sérica, geralmente pequenos e transitórios, em especial quando Zestril foi administrado concomitantemente com um diurético. Esta situação é mais provável de ocorrer em doentes com insuficiência renal pré-existente. Poderá ser necessário proceder a uma redução da posologia e/ou suspensão do diurético e/ou de Zestril.

No enfarte agudo do miocárdio, o tratamento com Zestril não deve ser iniciado em doentes com diagnóstico de disfunção renal, definida por uma concentração sérica de creatinina superior a 177 micromol/l e/ou proteinúria superior a 500 mg/24 h. Se a disfunção renal se desenvolver durante o tratamento com Zestril (concentração de
creatinina sérica superior a 265 micromol/l ou uma duplicação do valor obtido antes do tratamento) o médico deverá considerar a suspensão de Zestril. Hipersensibilidade / Angioedema
Foram notificados casos pouco frequentes de angioedema da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe em doentes tratados com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, incluindo o Zestril. Esta situação pode ocorrer em qualquer momento, durante a terapêutica. Nestes casos, Zestril deverá ser imediatamente suspenso, instituindo-se tratamento e monitorização adequados a fim de assegurar a resolução completa dos sintomas antes do final do período de hospitalização. Mesmo nos casos em que ocorre unicamente edema da língua, sem qualquer dificuldade respiratória, os doentes poderão necessitar de observação prolongada, uma vez que o tratamento com anti-histamínicos e corticosteróides poderá não ser suficiente.

Muito raramente, foram notificados casos de morte devido a angioedema associado a edema da laringe ou a edema da língua. Os doentes que apresentam envolvimento da língua, glote ou laringe poderão apresentar obstrução das vias respiratórias, em especial no caso dos doentes com antecedentes de cirurgia das vias respiratórias. Nestes casos dever-se-á administrar imediatamente terapêutica de emergência. Esta pode incluir a administração de adrenalina e/ou a manutenção de uma via respiratória patente. O doente deve ser mantido sob rigorosa supervisão médica até à resolução completa e sustentada dos sintomas.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina causam um maior número de angioedemas em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças.

Doentes com história de angioedema não associado a uma terapêutica com inibidor da ECA poderão apresentar um aumento do risco de ocorrência de angioedema, enquanto estão a ser medicados com um inibidor da ECA (ver 4.3 Contra-indicações).

Reacções anafilactóides em doentes hemodialisados
Foram notificadas reacções anafilactóides em doentes hemodialisados com membranas de fluxo elevado (por exemplo, AN 69) e tratados concomitantemente com um inibidor da ECA. Nestes doentes deverá ser considerada a hipótese de utilizar um tipo diferente de membrana de diálise ou uma classe diferente de fármaco anti-hipertensor. Reacções anafilactóides durante a aférese das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) Raramente, os doentes tratados com inibidores da ECA durante a aférese das lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano apresentaram reacções anafilactóides potencialmente fatais. Estas reacções foram evitadas pela retenção temporária da terapêutica com inibidor da ECA antes de cada aférese.

Dessensibilização
Os doentes tratados com inibidores da ECA mantiveram reacções anafilactóides durante o tratamento de dessensibilização (por ex. veneno de hymenoptera). Nos mesmos doentes, estas reacções foram evitadas quando foram retidos temporariamente os inibidores da ECA, embora reaparecessem com a re-administração inadvertida do medicamento.

Insuficiência hepática
Muito raramente, os inibidores da ECA foram associados a uma síndrome que se inicia com icterícia colestática e que progride para necrose hepática fulminante e (por vezes) morte. O mecanismo desta síndrome não é conhecido. Os doentes que estejam a tomar Zestril e que desenvolvam icterícia, ou que apresentem elevações acentuadas das enzimas hepáticas, devem suspender Zestril e ser submetidos a acompanhamento médico apropriado.

Neutropenia / Agranulocitose
Foram notificados casos de neutropenia / agranulocitose, trombocitopenia e anemia nos doentes submetidos a tratamento com inibidores da ECA. Raramente ocorre neutropenia nos doentes com função renal normal e sem quaisquer outros factores de complicação. A neutropenia e a agranulocitose são reversíveis após a suspensão do tratamento com inibidor da ECA. Zestril deve ser utilizado com extrema precaução nos doentes com doença vascular do colagénio, submetidos a terapêutica de imuno-supressão, a tratamento com alopurinol ou procainamida, ou a uma combinação destes factores de complicação, em especial nos casos de insuficiência renal pré-existente. Alguns destes doentes desenvolveram infecções graves que, nalguns casos, não respondem a antibioterapia intensa. Quando Zestril é utilizado nestes doentes, é aconselhável uma monitorização periódica da contagem de leucócitos, pedindo-se aos doentes que comuniquem imediatamente qualquer sinal de infecção.

Raça
Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina causam um maior número de angioedemas em doentes de raça negra do que em doentes de outras raças. Tal como com outros inibidores da ECA, Zestril poderá ser menos eficaz na redução da pressão arterial dos doentes de raça negra do que nos de outras raças, possivelmente devido a uma maior prevalência de estados com renina reduzida na população negra com hipertensão.

Tosse
Tem sido notificado o aparecimento de tosse com a utilização de inibidores da ECA. Esta tosse caracteriza-se por ser não produtiva, persistente e resolve-se após suspensão da terapêutica. A tosse induzida pelos inibidores da ECA deve ser considerada como parte do diagnóstico diferencial da tosse.

Cirurgia/Anestesia
Em doentes submetidos a grande cirurgia ou durante a anestesia com agentes que provocam hipotensão, Zestril pode bloquear a formação de angiotensina II resultante de uma libertação compensatória de renina. Se ocorrer hipotensão atribuível a este mecanismo, esta poderá ser corrigida com expansores de volume.

Hipercaliemia
Têm sido observadas elevações do potássio sérico nalguns doentes tratados com inibidores da ECA, incluindo o Zestril. Os doentes que se encontram em risco de desenvolvimento de hipercaliemia incluem os que têm insuficiência renal, diabetes mellitus, ou os que utilizam concomitantemente diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou substitutos de sal contendo potássio, ou os doentes que estejam a tomar outros fármacos associados a aumentos do potássio sérico (por ex. heparina). Quando se considera apropriado o uso concomitante dos agentes supracitados, recomenda-se proceder à monitorização regular do potássio sérico (ver secção 4.5). Doentes diabéticos
Nos doentes diabéticos tratados com agentes antidiabéticos orais ou insulina, o controlo glicémico deve ser cuidadosamente monitorizado no decurso do primeiro mês de tratamento com um inibidor da ECA (ver secção 4.5). Lítio
Não se recomenda, geralmente, a associação de lítio e Zestril (ver secção 4.5). Gravidez e aleitamento
Os inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar deverão mudar para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança comprovado para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido de imediato, e, caso apropriado, deverá iniciar-se uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).
Não se recomenda a utilização de lisinopril durante o aleitamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Diuréticos
Quando um diurético é adicionado à terapêutica de um doente tratado com Zestril, o efeito anti-hipertensor é geralmente aditivo.
Os doentes que já se encontrem em terapêutica diurética, e especialmente aqueles em que esta foi recentemente instituída podem, ocasionalmente, ter uma redução excessiva da pressão arterial quando se adiciona Zestril. A possibilidade de hipotensão sintomática com Zestril pode ser minimizada pela suspensão do diurético antes do início do tratamento com Zestril (ver secção 4.4 e secção 4.2).

Suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal contendo potássio
Embora nos ensaios clínicos o potássio sérico permaneça geralmente dentro dos limites normais, registou-se hipercaliemia nalguns doentes. Os factores de risco para o desenvolvimento de hipercaliemia incluem insuficiência renal, diabetes mellitus e o uso concomitante de diuréticos poupadores de potássio (por ex. espironolactona,
triamtereno ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio. O uso de suplementos de potássio, diuréticos poupadores de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio, particularmente em doentes com insuficiência renal, pode levar a um aumento significativo do potássio sérico. Se Zestril for administrado com um diurético expoliador de potássio, a hipocaliemia induzida pelo diurético pode ser minimizada. Lítio
Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio, bem como de toxicidade, durante a administração concomitante de lítio e inibidores da ECA. O uso concomitante de diuréticos da tiazida poderá aumentar o risco de toxicidade do lítio e potenciar a toxicidade já aumentada do lítio por acção dos inibidores da ECA. O uso concomitante de Zestril e lítio não é recomendado, mas caso esta associação terapêutica se revele necessária, dever-se-á proceder à monitorização cuidadosa dos níveis séricos do lítio (ver secção 4.4).

Anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) incluindo ácido acetilsalicílico > 3g/dia A administração crónica de AINEs poderá reduzir o efeito anti-hipertensivo de um inibidor da ECA. Os AINEs e os inibidores da ECA exercem um efeito aditivo sobre o aumento do potássio sérico e poderá resultar numa deterioração da função renal. Estes efeitos são, geralmente, reversíveis. Raramente, poderá ocorrer insuficiência renal aguda, em especial nos doentes com função renal comprometida, tal como nos idosos ou nos doentes desidratados.

Ouro
Foram notificadas reacções nitritóides com mais frequência (sintomas de vasodilatação incluindo rubor, náuseas, tonturas e hipotensão, que podem ser muito graves), após administração de ouro parenteral (por exemplo, aurotiomalato de sódio), em doentes sob terapêutica com inibidores da ECA.

Outros agentes anti-hipertensores
O uso concomitante destes agentes poderá aumentar os efeitos hipotensores de Zestril. O uso concomitante com trinitrato de glicerilo e outros nitratos, ou com outros vasodilatadores, poderá reduzir ainda mais a pressão arterial.

Antidepressivos tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos
O uso concomitante de alguns medicamentos anestésicos, antidepressivos tricíclicos e antipsicóticos com inibidores da ECA poderá resultar numa redução adicional da pressão arterial (ver secção 4.4)

Simpaticomiméticos
Os simpaticomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos inibidores da ECA.

Antidiabéticos
Os estudos epidemiológicos têm sugerido que a administração concomitante de inibidores da ECA e de medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglicémicos orais) poderão causar um aumento do efeito de diminuição da glucose sanguínea com risco de hipoglicemia. A ocorrência deste fenómeno pareceu ser mais provável durante as primeiras semanas de tratamento combinado e nos doentes com insuficiência renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, bloqueadores-beta, nitratos
Zestril pode ser utilizado concomitantemente com ácido acetilsalicílico (em doses
cardiológicas), trombolíticos, bloqueadores-beta e/ou nitratos.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não se recomenda a utilização de inibidores da ECA durante o primeiro trimestre da gravidez (ver secção 4.4). O uso de inibidores da ECA está contra-indicado durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secções 4.3 e 4.4).

A evidência epidemiológica relativamente ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não tem sido conclusiva, não podendo ser excluído, no entanto, um ligeiro aumento do risco. A não ser que a terapêutica continuada com inibidores da ECA seja considerada essencial, as doentes que planeiam engravidar deverão mudar para tratamentos anti-hipertensivos alternativos que tenham um perfil de segurança comprovado para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, o tratamento com inibidores da ECA deve ser interrompido de imediato, e, caso apropriado, deverá iniciar-se uma terapêutica alternativa.

É conhecido que a exposição à terapêutica com inibidor da ECA durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (função renal diminuída, oligohidramnios, retardamento da ossificação da caixa craniana) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver secção 5.3).

Caso tenha ocorrido exposição a inibidores da ECA a partir do segundo trimestre de gravidez, recomenda-se a realização de um exame ultrassonográfico da função renal e do crânio.

Os bebés cujas mães tenham tomado inibidores da ECA deverão ser cuidadosamente observados relativamente à hipotensão (ver secções 4.3 e 4.4).

Aleitamento
Desconhece-se se Zestril é excretado no leite materno humano. Lisinopril é excretado no leite das fêmeas lactentes do rato. Não se recomenda a utilização de Zestril nas mulheres que estejam a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Na condução ou utilização de máquinas, deve ter-se em conta que podem ocorrer, ocasionalmente, tonturas ou fadiga.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis que se seguem foram observados e notificados durante o tratamento com Zestril e com outros inibidores da ECA, apresentando as seguintes frequências: Muito frequentes ( 1/10), frequentes ( 1/100 a <1/10), pouco frequentes £1/1.000 a <1/100), raros £1/10.000 a <1/1.000), muito raros (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sangue e do sistema linfático: raros: reduções da hemoglobina, reduções do hematócrito muito raros: depressão da medula óssea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitose (ver secção 4.4), anemia hemolítica, linfadenopatia, doença auto-imune.

Doenças do metabolismo e da nutrição muito raros: hipoglicemia.

Doenças do sistema nervoso e perturbações do foro psiquiátrico: frequentes: tonturas, cefaleias pouco frequentes: alterações do humor, parestesias, vertigem, alterações do paladar, perturbações do sono. raros: confusão mental.
frequência desconhecida: sintomas depressivos, síncope. Cardiopatias e vasculopatias:
frequentes: efeitos ortostáticos (incluindo hipotensão)
pouco frequentes: enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, possivelmente devidos a hipotensão excessiva em doentes de alto risco (ver secção 4.4), palpitações, taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: frequentes: tosse pouco frequentes: rinite
muito raros: broncospasmo, sinusite, alveolite alérgica / pneumonia eosinofílica.

Doenças gastrointestinais : frequentes: diarreia, vómitos
pouco frequentes : náuseas, dor abdominal e indigestão raros: secura de boca
muito raros: pancreatite, angioedema intestinal, hepatite – tanto hepatocelular como colestática, icterícia, insuficiência hepática (ver secção 4.4).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas:
pouco frequentes: exantema, prurido, hipersensibilidade/edema angioneurótico: edema angioneurótico da face, extremidades, lábios, língua, glote e/ou laringe (ver secção 4.4) raros: urticária, alopecia, psoríase
muito raros: diaforese, pênfigo, necrólise epidérmica tóxica, Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutâneo.

Foi notificado um complexo sintomático que poderá incluir um ou mais dos efeitos seguintes: poderão ocorrer febre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpos antinucleares positivos (ANA), taxa de sedimentação dos eritrócitos elevada (TSE), eosinofilia e leucocitose, exantema, fotossensibilidade ou outras manifestações dermatológicas.

Doenças renais e urinárias: frequentes: disfunção renal raros: uremia, insuficiência renal aguda. muito raros: oligúria/anúria.

Doenças dos órgãos genitais e da mama: pouco frequentes: impotência raros: ginecomastia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: pouco frequentes: fadiga, astenia.

Exames complementares de diagnóstico:
pouco frequentes: aumentos da uremia, aumentos da creatinina sérica, aumentos das enzimas hepáticas, hipercaliemia. raros: aumentos da bilirrubina sérica, hiponatremia.

4.9 Sobredosagem

Os dados disponíveis sobre a sobredosagem no ser humano são limitados. Os sintomas associados à sobredosagem com inibidores da ECA podem incluir hipotensão, choque circulatório, perturbações dos electrólitos, insuficiência renal, hiperventilação, taquicardia, palpitações, bradicardia, tonturas, ansiedade e tosse.

O tratamento recomendado da sobredosagem inclui a perfusão intravenosa de uma solução de soro fisiológico. Se ocorrer hipotensão, o doente deverá ser colocado em posição de choque. Caso se encontre disponível, o tratamento com perfusão de angiotensina II e/ou catecolaminas por via intravenosa poderá também ser considerado. Se a ingestão for recente, dever-se-ão tomar medidas destinadas a eliminar Zestril (por
ex. emese, lavagem gástrica, administração de absorventes e de sulfato de sódio). Zestril pode ser removido da circulação geral através de hemodiálise (ver secção 4.4). A terapêutica com pacemaker está indicada na bradicardia resistente ao tratamento. Dever-se-á monitorizar frequentemente os sinais vitais, os electrólitos séricos e a creatinina.

5. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DO ZESTRIL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.4.2.1 Inibidores da enzima de conversão da angiotensina
Código ATC: C09AA03

Zestril é um inibidor da peptidil dipeptidase. Zestril inibe a enzima de conversão da angiotensina (ECA) que catalisa a conversão da angiotensina I, no péptido vasoconstritor, a angiotensina II. A angiotensina II também estimula a secreção de aldosterona pelo córtex supra-renal. A inibição da ECA provoca uma redução das concentrações angiotensina II, o que conduz a uma diminuição da actividade vasopressora e à redução da secreção de aldosterona. Esta última redução poderá resultar num aumento da concentração de potássio sérico.

Embora se pense que o mecanismo de acção do lisinopril na redução da pressão arterial se deva principalmente à supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o lisinopril tem um efeito anti-hipertensor mesmo em doentes hipertensos com baixos níveis de renina. A ECA é idêntica à quininase II, uma enzima que degrada a bradiquinina. Continua por elucidar se o aumento dos níveis de bradiquinina, um potente vasodilatador peptídico, desempenha um papel nos efeitos terapêuticos de lisinopril.

O efeito de Zestril sobre a mortalidade e morbilidade na insuficiência cardíaca têm sido estudados por comparação de uma dose alta (32,5 mg ou 35 mg, uma vez por dia) com uma dose baixa (2,5 mg ou 5 mg, uma vez por dia). Num estudo realizado em 3164 doentes, com um período mediano de acompanhamento de 46 meses para os doentes sobreviventes, a dose mais elevada de lisinopril produziu uma redução do risco de 12% no parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade por todas as causas e hospitalização por todas as causas (p=0,002) e uma redução do risco de 8% na mortalidade por todas as causas e hospitalização por causa cardiovascular (p=0,036), quando comparado com a dose mais baixa. As reduções de risco observadas foram de 8% (p=0,128) para a mortalidade por todas as causas e de 10% (p=0,073) para a mortalidade cardiovascular. Numa análise “post hoc”, o número de hospitalizações por insuficiência cardíaca registou uma redução de 24% (p=0,002) nos doentes tratados com doses elevadas de Zestril, quando comparado com o grupo tratado com as doses baixas. Os benefícios sintomáticos foram semelhantes aos observados nos doentes tratados com doses altas e doses baixas de Zestril.
Os resultados do estudo demonstraram que o perfil global de efeitos secundários para os doentes tratados com doses elevadas ou reduzidas de Zestril foi semelhante quer em natureza quer em número. Os efeitos previsíveis da inibição da ECA, tais como a hipotensão ou função renal alterada, foram tratados e raramente conduziram à interrupção do tratamento. A tosse foi menos frequente em doentes tratados com doses altas de Zestril em comparação com a dose baixa.

No ensaio GISSI-3, em que se utilizou um desenho factorial de 2×2 para comparar os efeitos de Zestril e de trinitrato de glicerilo administrados em monoterapia ou em associação durante 6 semanas, versus controlo, num total de 19394 indivíduos, nos doentes que receberam tratamento nas 24 horas seguintes a um enfarte agudo do miocárdio, Zestril produziu uma redução estatisticamente significativa do risco de mortalidade de 11% versus o controlo (2p=0,03). A redução do risco com trinitrato de glicerilo não foi significativa, embora a combinação de Zestril e trinitrato de glicerilo tenha produzido uma redução significativa na mortalidade de 17% versus o controlo (2p=0,02). Nos subgrupos de idosos (idade >70 anos) e doentes do sexo feminino, pré-definidos como doentes em elevado risco de mortalidade, observaram-se benefícios significativos no parâmetro de avaliação final combinado de mortalidade e função cardíaca. O parâmetro de avaliação final combinado para todos os doentes, bem como os subgrupos de alto risco demonstraram igualmente, decorridos 6 meses, benefícios significativos para os doentes tratados com Zestril ou com Zestril e trinitrato de glicerilo durante 6 semanas, o que indica um efeito profiláctico para Zestril. Tal como seria de esperar com um tratamento vasodilatador, o tratamento com Zestril apresentou-se associado a um aumento das incidências de hipotensão e disfunção renal, embora estes efeitos não se encontrassem associados a um aumento proporcional da mortalidade.

Num ensaio com dupla-ocultação, distribuição aleatória, multicêntrico, em que se comparou Zestril com um bloqueador dos canais de cálcio em 335 indivíduos hipertensos com diabetes mellitus do Tipo 2 e com nefropatia incipiente caracterizada por microalbuminúria, Zestril 10 mg a 20 mg administrado uma vez por dia durante 12 meses reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 13/10 mm Hg, e a taxa de excreção urinária de albumina em 40%. Comparativamente com o bloqueador dos canais do cálcio, que produziu uma redução semelhante na pressão arterial, os doentes tratados com Zestril mostraram uma redução significativamente superior na taxa de excreção urinária de albumina, evidenciando que a acção inibidora da ECA pelo Zestril reduziu a microalbuminúria através de um mecanismo directo sobre os tecidos renais, para além do seu efeito redutor da pressão arterial.

O tratamento com lisinopril não afecta o controlo glicémico, conforme demonstrado pela ausência de efeito significativo sobre os níveis de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

5.2 Propriedades farmacocinéticas
O lisinopril é um inibidor da ECA, oralmente activo, que não contém sulfidril. Absorção
Após administração oral do lisinopril, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem decorridas, aproximadamente, 7 horas, embora se observe uma tendência para um ligeiro atraso no tempo necessário para atingir as concentrações plasmáticas máximas nos doentes com enfarte agudo do miocárdio. Com base na reabsorção urinária, verificou-se que a extensão da absorção média do lisinopril é de, aproximadamente, 25%, com variabilidade inter-individual de 6-60% em todas as doses testadas (5¬80 mg).A biodisponibilidade absoluta está reduzida em, aproximadamente, 16% nos doentes com insuficiência cardíaca. A absorção do lisinopril não é afectada pela presença de alimentos.

Distribuição
O lisinopril não se encontra, aparentemente, ligado a outras proteínas séricas para além da enzima de conversão da angiotensina (ECA) circulante. Estudos efectuados em ratos indicam que o lisinopril não atravessa facilmente a barreira hemato-encefálica.

Eliminação
Lisinopril não sofre qualquer metabolismo e é excretado na urina, totalmente sob a forma inalterada. O lisinopril administrado em doses repetidas apresenta uma semi-vida de acumulação efectiva de 12,6 horas. A depuração de lisinopril nos indivíduos saudáveis é de aproximadamente 50 ml/min. Na diminuição das concentrações séricas verifica-se uma fase terminal prolongada, que não contribui para acumulação do fármaco. Esta fase terminal deve-se provavelmente a uma saturação das ligações à ECA e não é proporcional à dose.

Insuficiência hepática
A insuficiência da função hepática nos doentes cirróticos produziu uma redução da absorção de lisinopril (cerca de 30%, conforme determinado pela reabsorção urinária), induzindo contudo um aumento da exposição (cerca de 50%), em comparação com os indivíduos saudáveis, devido a uma redução da depuração.

Insuficiência renal
A insuficiência renal reduz a eliminação de lisinopril, que é excretado por via renal, embora esta redução só se torne clinicamente importante quando a taxa de filtração glomerular é inferior a 30 ml/min. Na insuficiência renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30-80 ml/min) a AUC média foi aumentada em apenas 13%, enquanto na insuficiência renal grave foi observado um aumento de 4,5 vezes da AUC média (depuração da creatinina 5-30 ml/min).
O lisinopril pode ser removido por diálise. Durante um período de 4 horas de hemodiálise, as concentrações plasmáticas de lisinopril registaram uma redução média de 60%, com uma depuração da diálise compreendida entre 40 e 55 ml/min.

Insuficiência cardíaca
Os doentes com insuficiência cardíaca apresentam uma exposição ao lisinopril superior à observada nos indivíduos saudáveis (um aumento médio da AUC de 125%), embora com base na reabsorção urinária de lisinopril se observe uma redução de aproximadamente 16% na absorção, quando comparado com os indivíduos saudáveis.

Idosos
Os doentes de idade mais avançada apresentam valores sanguíneos mais elevados, bem como valores mais elevados na área sob a curva de concentração plasmática versus o tempo (aumento de aproximadamente 60%), quando comparados com os indivíduos mais jovens.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram qualquer perigo para o ser humano, com base nos estudos convencionais sobre farmacologia geral, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina têm demonstrado, como classe, induzir efeitos adversos sobre o desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congénitos, que afectam em particular o crânio. Foi igualmente notificada fetotoxicidade, atraso do desenvolvimento intra-uterino e patência do canal arterial. Pensa-se que estas alterações do desenvolvimento se devam parcialmente a uma acção directa dos inibidores da ECA sobre o sistema renina-angiotensina do feto, bem como em parte a uma isquemia decorrente da hipotensão materna e de reduções do fluxo sanguíneo fetal-placentário e do transporte de oxigénio/nutrientes para o feto.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZESTRIL
6.1 Lista dos excipientes
Manitol
Hidrogenofosfato de cálcio Óxido Vermelho de Ferro (E172) Amido de milho Amido pré-gelificado Estearato de Magnésio

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
4 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Comprimidos de 5 mg, 10 mg e 20 mg: Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos de 5 mg: embalagens com blister de Alumínio/PVC-PVDC, Alumínio/PVC ou Alumínio/Alumínio de 14, 20, 28, 28×1, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 98, 100, 400 e 500 comprimidos.
Embalagens com frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100 e 400 comprimidos.
Comprimidos de 10 mg : embalagens com blister de Alumínio/PVC-PVDC ou Alumínio/PVC de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 e 400 comprimidos.
Embalagens com frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100 e 400 comprimidos.
Comprimidos de 20 mg : embalagens blister de Alumínio/PVC-PVDC, Alumínio/PVC ou Alumínio/Alumínio de 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 56×1, 60, 84, 98, 100, 400 e 500 comprimidos.
Embalagens com frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100 e 400 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Zestril-5
N° de registo: 8708206 – 14 comprimidos N° de registo: 4545380 – 28 comprimidos
N° de registo: 8708214 – 56 comprimidos Zestril Mite
N° de registo: 8708248 – 28 comprimidos
N° de registo: 8708255 – 56 comprimidos Zestril
N° de registo: 8708222 – 28 comprimidos
N° de registo: 8708230 – 56 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: Zestril-5 e Zestril – 24 Abril 1989 Zestril Mite 16 Janeiro 1990

Data da última renovação: 21 Agosto 2006

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
28-01-2009

Categorias
Losartan

CARACTERÍSTICAS DO Cozaar bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Cozaar

1. NOME DO MEDICAMENTO COZAAR

Cozaar IC, 12,5 mg, comprimidos revestidos por película Cozaar, 50 mg, comprimidos revestidos por película Cozaar 100 mg, 100 mg, comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO COZAAR

Cada comprimido de Cozaar 12,5 mg contém 12,5 mg de losartan (como sal de potássio).
Cada comprimido de Cozaar 50 mg contém 50 mg de losartan (como sal de potássio).
Cada comprimido de Cozaar 100 mg contém 100 mg de losartan (como sal de potássio).

Cada comprimido de Cozaar 12,5 mg contém 25,5 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de Cozaar 50 mg contém 25,5 mg de lactose mono-hidratada.
Cada comprimido de Cozaar 100 mg contém 51,0 mg de lactose mono-hidratada.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO COZAAR
Comprimidos revestidos por película
Comprimido de Cozaar 12,5 mg
Comprimidos revestidos por película ovais, de cor azul, com a gravação 11 numa face e lisos na outra.

Comprimido de Cozaar 50 mg
Comprimidos revestidos por película ovais, de cor branca, com a gravação 952 numa face e ranhurados na outra.
O comprimido pode ser dividido em metades iguais.
Comprimido de Cozaar 100 mg
Comprimidos revestidos por película em forma de gota, de cor branca, com a gravação 960 numa face e lisos na outra.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO COZAAR
4.1 Indicações terapêuticas

Tratamento da hipertensão essencial em adultos e em crianças e adolescentes dos 6-16 anos de idade.
Tratamento da doença renal em doentes com hipertensão e diabetes mellitus tipo 2 com proteinúria 0,5 g/dia como parte integrante de um tratamento anti-hipertensor. Tratamento da insuficiência cardíaca crónica (em doentes 60 anos), quando não for considerado adequado o tratamento com um inibidor ECA devido a incompatibilidade, especialmente tosse, ou contra-indicação. Em doentes com insuficiência cardíaca que se encontrem estabilizados com um inibidor ECA, não se recomenda a transferência para o losartan. Os doentes devem ter uma fracção de ejecção ventricular esquerda 40 % e devem estar clinicamente estáveis e num regime de tratamento estabelecido para a insuficiência cardíaca crónica.
Redução do risco de acidente vascular cerebral em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG (ver 5.1: Estudo LIFE, Raça).

4.2 Posologia e modo de administração

Os comprimidos de losartan devem ser engolidos com um copo de água. Cozaar pode ser administrado com ou sem alimentos.

Hipertensão
A dose inicial e de manutenção habitual é de 50 mg uma vez por dia, para a maioria dos doentes. O efeito anti-hipertensor máximo é alcançado 3-6 semanas após o início da terapêutica. Alguns doentes poderão ainda beneficiar de um aumento da dose para 100 mg, uma vez por dia (de manhã).
Cozaar pode ser administrado com outros medicamentos anti-hipertensores, especialmente com diuréticos (por ex. hidroclorotiazida).

Doentes hipertensos com diabetes tipo II e proteinúria 0,5 g/dia A dose inicial habitual é de 50 mg uma vez por dia. Com base na resposta da pressão arterial, a dose poderá ser aumentada para 100 mg, uma vez por dia, um mês após o início do tratamento e daí em diante. Cozaar pode ser administrado com outros medicamentos anti-hipertensores (por ex., diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa- ou beta-adrenérgicos e fármacos de acção central) e também com insulina e outros medicamentos hipoglicemiantes frequentemente utilizados (por ex., sulfonilureias, glitazonas e inibidores da glucosidase).

Insuficiência cardíaca
A dose inicial habitual de Cozaar em doentes com insuficiência cardíaca é de 12,5 mg, uma vez por dia. De modo geral, a dose deverá ser titulada semanalmente (i.e. 12,5 mg por dia, 25 mg por dia, 50 mg por dia) até à dose de manutenção habitual de 50 mg, uma vez por dia, conforme a tolerância do doente.
Redução no risco de acidente vascular cerebral em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG
A dose inicial habitual é de 50 mg de Cozaar uma vez por dia. Com base na resposta da pressão arterial, deverá ser adicionada uma dose baixa de hidroclorotiazida e/ou aumentada a dose de Cozaar para 100 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com depleção do volume intravascular: Nos doentes com depleção do volume intravascular (por ex., os doentes tratados com elevadas doses de diuréticos), recomenda-se uma dose inicial de 25 mg uma vez por dia (ver secção 4.4).

Utilização em doentes com compromisso renal e doentes em hemodiálise: Não são necessários ajustes posológicos iniciais em doentes com compromisso renal e em doentes em hemodiálise.

Utilização em doentes com compromisso hepático:
Dever-se-á considerar uma dose mais baixa para os doentes com história de compromisso hepático. Não existe experiência terapêutica em doentes com compromisso hepático grave. Por isso, losartan é contra-indicado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.3 e 4.4).

Utilização em doentes pediátricos
São limitados os dados de eficácia e segurança do losartan para o tratamento da hipertensão em crianças e adolescentes com idade entre 6-16 anos (ver 5.1: Propriedades farmacodinâmicas). Estão disponíveis dados limitados de farmacocinética em crianças hipertensas com mais de um mês de idade (ver 5.2: Propriedades farmacocinéticas).

Para os doentes que conseguem engolir os comprimidos, a dose recomendada é de 25 mg por dia em doentes> 20 a <50 kg. Em casos excepcionais a dose pode ser aumentada até um máximo de 50 mg uma vez por dia. A posologia deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial.

Em doentes> 50 kg, a dose habitual é 50 mg uma vez por dia. Em casos excepcionais a dose pode ser ajustada até um máximo de 100 mg uma vez por dia. Não foram estudadas em doentes pediátricos doses superiores a 1,4 mg/kg (ou que excedam 100 mg) por dia.

A utilização de losartan não é recomendada em crianças com idade inferior a 6 anos, uma vez que os dados disponíveis nestes grupos de doentes são limitados.

Não é recomendado em crianças com taxa de filtração glomerular < 30 ml/ min/ 1,73 m2 devido à ausência de dados (ver também secção 4.4).
O losartan também não é recomendado em crianças com compromisso hepático (ver também secção 4.4).

Utilização nos idosos
Apesar da recomendação para se iniciar a terapêutica com 25 mg em doentes com mais de 75 anos de idade, geralmente não são necessários ajustes posológicos para os idosos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes (ver secções 4.4 e 6.1).
Segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.4 e 4.6). Aleitamento (ver secção 4.6).
Compromisso hepático grave.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Hipersensibilidade
Angioedema. Doentes com história de angioedema (inchaço da face, lábios, garganta, e/ou língua) devem ser cuidadosamente monitorizados (ver secção 4.8).

Hipotensão e Desequilíbrio hidro-electrolítico
Nos doentes com depleção do volume e/ou do sódio devido a tratamento diurético intenso, dieta com restrição de sal, diarreia ou vómitos pode ocorrer hipotensão sintomática, especialmente após a primeira dose e após aumento da dose. Estas situações deverão ser corrigidas antes da administração de Cozaar, ou então dever-se-á iniciar o tratamento com uma dose mais baixa (ver secção 4.2). Estas considerações são também aplicáveis às crianças.

Desequilíbrio electrolítico
Nos doentes com compromisso renal, com ou sem diabetes, são frequentes os desequilíbrios electrolíticos, que devem ser tratados. Num estudo clínico realizado em doentes com diabetes tipo II e nefropatia, a incidência de hipercaliemia foi superior no grupo tratado com Cozaar, em comparação com o grupo do placebo (ver secção 4.8, Hipertensão e diabetes tipo II com doença renal – Exames complementares de diagnóstico e Experiência pós-comercialização – Exames complementares de diagnóstico. Por isso, as concentrações plasmáticas de potássico, bem como os valores de depuração da creatinina devem ser cuidadosamente monitorizados, especialmente em doentes com insuficiência cardíaca e depuração da creatinina entre 30-50 ml/min. Não é recomendada a utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio e substitutos do sal contendo potássio com losartan, ver secção 4.5).

Compromisso da função hepática
Nos doentes com antecedentes de compromisso hepático será aconselhável uma dose mais baixa, visto que os dados farmacocinéticos demonstraram concentrações plasmáticas de losartan significativamente aumentadas em doentes com cirrose. Não há experiência terapêutica com losartan em doentes com compromisso hepático grave. Assim sendo, o losartan não pode ser administrado em doentes com compromisso hepático grave (ver secções 4.2, 4.3 e 5.2).
O losartan também não é recomendado em crianças com compromisso hepático (ver secção 4.2).

Compromisso da função renal
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina, foram registadas alterações na função renal incluindo insuficiência renal (especialmente, em doentes cuja função renal está dependente do sistema renina-angiotensina-aldosterona tais como os doentes com insuficiência cardíaca grave ou disfunção renal pré-existente). Tal como acontece com os outros medicamentos que afectam o sistema renina-angiotensina-aldosterona, foram também notificados aumentos da uremia e a creatinemia em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial renal em rim único, estas alterações na função renal podem ser reversíveis com a interrupção da terapêutica. Losartan deve ser usado com precaução em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial renal em rim único.

Utilização em doentes pediátricos com compromisso da função renal
O losartan não é recomendado em crianças com taxa de filtração glomerular <30 ml/ min/ 1,73 m2 uma vez que não existem dados disponíveis (ver secção 4.2).
A função renal, uma vez que se pode deteriorar, deve ser monitorizada regularmente durante o tratamento com losartan.
Aplica-se especialmente quando o losartan é administrado em simultâneo a outras situações (febre, desidratação) susceptíveis de comprometer a função renal.

A utilização concomitante de losartan e inibidores da ECA demonstrou comprometer a função renal. Por isso, não é recomendada a sua utilização concomitante.

Transplante renal
Não há experiência em doentes com transplante renal recente. Hiperaldosteronismo primário
Geralmente, os doentes com aldosteronismo primário não respondem aos fármacos anti-hipertensores que actuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Por isso, não é recomendada a utilização de comprimidos de losartan.

Doença coronária e doença vascular cerebral
Tal como com qualquer fármaco anti-hipertensor, uma diminuição excessiva da pressão arterial em doentes com doença isquémica cardiovascular ou vascular cerebral pode resultar num enfarte do miocárdio ou num acidente vascular cerebral.
Insuficiência cardíaca
Em doentes com insuficiência cardíaca, com ou sem compromisso renal, existe – tal como com outros fármacos que actuam no sistema renina-angiotensina – um risco de hipotensão arterial grave, e insuficiência renal (frequentemente aguda). Não existe experiência terapêutica suficiente com losartan em doentes com insuficiência cardíaca e compromisso renal grave concomitante, em doentes com insuficiência cardíaca grave (classe IV da NYHA), assim como em doentes com insuficiência cardíaca e arritmias cardíacas sintomáticas ameaçadoras da vida. Por isso, losartan deve ser usado com precaução neste grupo de doentes. Deve ser usada com precaução a associação de losartan com um bloqueador beta (ver secção 5.1).

Estenose da válvula mitral e aórtica, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Tal como com outros vasodilatadores, é indicada precaução especial em doentes com estenose mitral ou aórtica ou cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva.

Intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose
Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Gravidez
Losartan não deve ser iniciado durante a gravidez. A não ser que a continuação da terapêutica com losartan seja considerada essencial, as doentes a planear engravidar devem ser transferidas para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas com um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando é diagnosticada uma gravidez, o tratamento com losartan deve ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa (ver secções 4.3 e 4.6).

Outras advertências e precauções
Tal como observado para os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, losartan e outros antagonistas da angiotensina são aparentemente menos eficazes na redução da pressão arterial em indivíduos negros do que nos indivíduos não negros, possivelmente por causa de uma maior prevalência de situações de renina baixa na população negra hipertensa.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Outros medicamentos anti-hipertensores podem aumentar a acção hipotensora do losartan. Outras substâncias que induzem a hipotensão como os antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, baclofeno, amifostina. A utilização concomitante com estes fármacos que diminuem a pressão arterial, como efeito principal ou secundário, pode aumentar o risco de hipotensão.
Losartan é predominantemente metabolizado pelo citocromo P450 (CYP) 2C9 no metabolito activo ácido-carboxilíco. Num ensaio clínico observou-se que o fluconazol (inibidor do CYP2C9) diminui a exposição ao metabolito activo em, aproximadamente 50 %. Observou-se que o tratamento concomitante com losartan e rifampicina (indutor das enzimas metabólicas) resultou numa redução de 40 % na concentração plasmática do metabolismo activo. Desconhece-se a relevância clínica deste efeito. Não se encontrou diferença na exposição no tratamento concomitante com a fluvastatina (fraco inibidor do CYP2C9).

Tal como outros fármacos que bloqueiam a angiotensina II ou os seu efeitos, a utilização concomitante de outros fármacos que retêm o potássio (por ex. diuréticos poupadores de potássio: amilorida, triamtereno, espironolactona) ou que podem aumentar os níveis de potássio (por ex. heparina), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio, podem conduzir a aumentos do potássio sérico. A co-medicação não é aconselhável.

Foram notificados aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade, durante a administração concomitante de lítio e inibidores ECA. Foram também notificados casos muito raros com antagonistas dos receptores da angiontensina II. A co-administração de lítio e losartan deve ser utilizada com precaução. Caso esta associação terapêutica se revele essencial, recomenda-se a monitorização dos níveis séricos do lítio durante a utilização concomitante.

Quando os antagonistas da angiotensina II são administrados simultaneamente com fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) (i.e., inibidores selectivos COX – 2, ácido acetilsalicílico em doses anti-inflamatórias e AINEs não selectivos), pode ocorrer uma atenuação do efeito anti-hipertensor. A utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II ou diuréticos e AINEs pode resultar num aumento do risco de agravamento da função renal. A associação deve ser administrada com precaução, especialmente nos idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deve ter-se em consideração a monitorização da função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente daí em diante.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez
Não se recomenda a utilização de losartan durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de losartan é contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez (ver secção 4.3 e 4.4)

Após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez, a evidência epidemiológica relativamente ao risco de teratogenicidade não foi conclusiva. No entanto, não pode ser excluído um pequeno aumento do risco. Embora não existam dados epidemiológicos controlados do risco com Inibidores dos Receptores da Angiotensina II (IRAII), podem existir riscos similares para esta classe de
medicamentos. A não ser que a continuação da terapêutica com antagonistas do receptor da angiotensina II seja considerada essencial, as doentes a planear engravidar devem ser transferidas para terapêuticas anti-hipertensoras alternativas com um perfil de segurança estabelecido para utilização na gravidez. Quando é diagnosticada uma gravidez, o tratamento com losartan dever ser imediatamente interrompido e, se apropriado, deve ser iniciada uma terapêutica alternativa.

A exposição à terapêutica com losartan durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade humana (diminuição da função renal, oligoâmnios, hipoplasia do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia) (ver também 5.3 Dados de segurança pré-clínica). Se ocorrer exposição ao Cozaar a partir do segundo trimestre de gravidez é recomendada a verificação por ultra-sons da função renal e da caixa craniana.

As crianças cujas mães tomaram losartan devem ser cuidadosamente observadas relativamente a hipotensão (ver também as secções 4.3 e 4.4).

Aleitamento
Não se sabe se losartan é excretado no leite humano. No entanto, o losartan é excretado no leite de ratos fêmea lactantes. Losartan é contra-indicado durante a amamentação devido às potenciais reacções adversas no lactente (ver secção 4.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, na condução ou utilização de máquinas, deve ter-se em conta que com a terapêutica anti-hipertensora podem ocorrer ocasionalmente, tonturas ou sonolência, especialmente no início do tratamento ou quando se aumenta a dose.

4.8 Efeitos indesejáveis

A frequência de acontecimentos adversos a seguir descrita é definida de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raros £1/10.000, <1/1.000); e muito raros (<1/10.000), não conhecidos (não podem ser estimados a partir dos dados disponíveis).

Em ensaios clínicos controlados para a hipertensão essencial, os doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda, insuficiência cardíaca crónica, assim como para a hipertensão e diabetes mellitus tipo II com doença renal, o acontecimento adverso mais frequente foi tonturas.

Hipertensão
Em ensaios clínicos controlados para a hipertensão essencial com losartan foram notificados os seguintes acontecimentos adversos
Doenças do sistema nervoso: Frequentes: tonturas, vertigens
Pouco frequentes: sonolência, cefaleia, distúrbios do sono Cardiopatias:
Pouco frequentes: palpitações, angina de peito Vasculopatias:
Pouco frequentes: hipotensão sintomática (especialmente em doentes com depleção do volume intravascular, por ex., doentes com insuficiência cardíaca grave ou em tratamento com doses elevadas de diuréticos), efeitos ortostáticos relacionados com a dose, exantema.

Doenças gastrointestinais
Pouco frequentes: dor abdominal, obstipação

Perturbações gerais e alterações no local de administração Pouco frequentes: astenia/fadiga edema

Doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda

Num ensaio clínico controlado em doentes hipertensos com hipertrofia ventricular esquerda foram notificados os seguintes acontecimentos adversos:

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: tonturas

Afecções do ouvido e labirinto: Frequentes: vertigens

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes: astenia/fadiga Insuficiência cardíaca crónica
Num ensaio clínico controlado em doentes com insuficiência cardíaca foram notificados os seguintes acontecimentos adversos:

Doenças do sistema nervoso:
Pouco frequentes: tonturas, cefaleias
Raras: parestesia

Cardiopatias:
Raras: síncope, fibrilhação auricular, acidente vascular cerebral Vasculopatias:
Pouco frequentes: hipotensão, incluindo hipotensão ortostática
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Pouco frequentes: dispneia

Doenças gastrointestinais:
Pouco frequentes: diarreia, náuseas, vómitos

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Pouco frequentes: urticária, prurido, exantema

Perturbações gerais e alterações no local de administração:
Pouco frequentes: astenia/fadiga

Hipertensão e diabetes tipo II com doença renal

Num ensaio clínico controlado em doentes diabéticos tipo 2 com proteinúria (estudo RENAAL, ver secção 5.1) os acontecimentos adversos mais frequentes relacionados com o fármaco que foram notificados com o losartan são os seguintes:

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: tonturas

Vasculopatias: Frequentes: hipotensão

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes: astenia/fadiga

Exames complementares de diagnóstico: Frequentes: hipoglicemia, hipercaliemia

Os seguintes acontecimentos adversos ocorreram mais frequentemente em doentes a tomar losartan do que placebo:

Doenças do sangue e do sistema linfático: Não conhecida: anemia

Cardiopatias:
Não conhecida: sincope, palpitações

Vasculopatias:
Não conhecida: hipotensão ortostática

Doenças gastrointestinais:
Não conhecida: diarreia

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Não conhecida: dor nas costas

Doenças renais e urinárias:
Não conhecida: infecções do tracto urinário

Perturbações gerias e alterações no local de administração:
Não conhecida: sintomas tipo gripe

Experiência pós-comercialização

Os seguintes acontecimentos adversos foram notificados na experiência pós-comercialização:

Doenças do sangue ou sistema linfático:
Não conhecida: anemia, trombocitopenia

Doenças do sistema imunitário:
Raras: hipersensibilidade: reacções anafilácticas, angioedema incluindo inchaço da laringe e glote, causando obstrução das vias aéreas e/ou inchaço da cara, lábios, faringe e/ou língua; em alguns destes doentes o angioedema tinha sido notificado anteriormente com outros fármacos, incluindo inibidores ECA; vasculite, incluindo púrpura de Henoch-Schonlein.

Doenças do sistema nervoso:
Não conhecida: enxaqueca
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino:
Não conhecida: tosse

Doenças gastrointestinais:
Não conhecida: diarreia

Afecções Hepatobiliares: Rara: hepatite
Não conhecida: anomalias da função hepática

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:
Não conhecida: urticária, prurido, exantema

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos:
Não conhecida: mialgia, artralgia

Doenças renais:
Como consequência da inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, foram notificadas alterações na função renal incluindo insuficiência renal em doentes de risco;
estas alterações na função renal podem ser reversíveis após interrupção da terapêutica (ver secção 4.4)

Exames complementares de diagnóstico:
Nos ensaios clínicos controlados, as alterações nos parâmetros laboratoriais padrão, com importância clínica, raramente foram associadas à administração dos comprimidos de losartan. Ocorreram raramente aumentos da a ALT que geralmente tiveram resolução com a interrupção da terapêutica. A hipercaliemia (potássio sérico >5,5 mmol/L) ocorreu em 1,5% dos doentes nos estudos clínicos sobre a hipertensão. Num estudo clínico realizado em doentes com diabetes tipo II e nefropatia, 9,9% dos doentes tratados com os comprimidos de losartan e 3,4% de doentes que receberam placebo desenvolveram hipercaliemia >5,5 mEq/l (ver secção 4.4 Desequilíbrios electrolíticos).

Num ensaio clínico controlado em doentes com insuficiência cardíaca foi notificado aumento da uremia, creatinina sérica e potássio sérico.

O perfil de experiências adversas para os doentes pediátricos parece ser idêntico ao observado em doentes adultos. São limitados os dados na população pediátrica.

4.9 Sobredosagem

Sintomas de intoxicação
Até agora não está disponível qualquer experiência com sobredosagem no ser humano. Os sintomas mais prováveis, dependendo da extensão da sobredosagem, são hipotensão, taquicardia, possível bradicardia.

Tratamento da intoxicação
As medidas a tomar dependem do tempo de ingestão do fármaco e do tipo de gravidade dos sintomas. Deve ser dada prioridade à estabilização do sistema circulatório. Após ingestão oral está indicada a administração de uma dose adequada de carvão activado. Depois deve será efectuada uma monitorização cuidada dos parâmetros vitais. Os parâmetros vitais devem ser corrigidos, se necessário.
Nem losartan nem o seu metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO COZAAR
Grupo farmacoterapêutico: Antagonistas dos receptores da angiotensina II, código
ATC: C09CA01
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Losartan é um antagonista do receptor (tipo AT1) da angiotensina II, sintético, para administração oral. A angiotensina II, um potente vasoconstritor, é a principal hormona activa do sistema renina/angiotensina e importante na determinação da fisiopatologia da hipertensão. A angiotensina II liga-se ao receptor AT1, que se encontra em vários tecidos (por exemplo, no músculo liso vascular, na glândula supra-renal, nos rins e no coração), e provoca várias acções biológicas importantes, incluindo vasoconstrição e libertação de aldosterona. A angiotensina II também estimula a proliferação celular no músculo liso.

Losartan bloqueia selectivamente o receptor AT1. Tanto losartan como o seu metabolito ácido-carboxílico farmacologicamente activo E-3174 bloqueiam, in vitro e in vivo, todas as acções fisiologicamente relevantes da angiotensina II, independentemente da origem ou da via de síntese.

Losartan não tem um efeito agonista nem bloqueia outros receptores hormonais ou canais de iões importantes na regulação cardiovascular. Além disso, losartan não inibe a ECA (cininase II), a enzima que degrada a bradiquinina. Consequentemente, não há potenciação dos efeitos indesejáveis mediados pela bradiquinina. Durante a administração de losartan, a supressão da resposta negativa da angiotensina II na secreção da renina conduz a uma actividade acrescida desta última no plasma. Estes aumentos de actividade da renina plasmática conduzem a aumentos de angiotensina II no plasma. Apesar destes acréscimos, a actividade anti-hipertensora e a supressão da concentração plasmática de aldosterona mantêm-se, indicando um bloqueio eficaz ao receptor da angiotensina II. Após a interrupção do losartan, os valores da actividade da renina plasmática e angiotensina II baixam em três dias para os valores iniciais.

Tanto losartan como o seu principal metabolito activo têm uma afinidade muito maior para o receptor AT1 do que para o receptor AT2. O metabolito activo é 10 a 40 vezes mais activo que o losartan numa relação de peso por peso.

Estudos de Hipertensão

Nos estudos clínicos controlados, a administração de losartan uma vez por dia, a doentes com hipertensão essencial ligeira a moderada, produziu reduções estatisticamente significativas na pressão arterial sistólica e diastólica. A medição da pressão arterial 24 horas após administração em relação a 5-6 horas após administração demonstrou a redução da pressão arterial para além de 24 horas; foi mantido o ritmo diurno natural. A redução da pressão arterial, no final do intervalo das tomas, foi de aproximadamente 70-80 % do efeito observado 5-6 horas após administração.

A interrupção de losartan em doentes hipertensos não resultou numa subida abrupta da pressão arterial. Apesar da descida significativa de pressão arterial, o losartan não teve qualquer efeito clinicamente importante na frequência cardíaca.
O losartan é igualmente eficaz nos homens e nas mulheres, em doentes hipertensos novos (<65 anos) e idosos (>65 anos).

Estudo LIFE

O “Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)” foi um estudo de distribuição aleatória, em tripla ocultação, com controlo activo, realizado em 9193 doentes hipertensos, com idades entre 55 e 80 anos, com hipertrofia ventricular esquerda documentada por ECG. Os doentes foram distribuídos aleatoriamente para receber 50 mg de losartan, uma vez por dia ou 50 mg de atenolol, uma vez por dia. Se a pressão arterial alvo (< 140/90 mmHg) não fosse alcançada era, primeiro, adicionada hidroclorotiazida (12,5 mg) e, se necessário, a dose de losartan ou atenolol era então aumentada para 100 mg uma vez por dia. Outros anti-hipertensores excluindo os inibidores da ECA, antagonistas da angiotensina II ou bloqueadores beta foram adicionados, se necessário para alcançar a pressão arterial alvo.

A duração média de acompanhamento foi de 4,8 anos.

O parâmetro de avaliação final primário foi o composto pela morbilidade e mortalidade cardiovascular avaliada pela redução na incidência combinada de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, e enfarte do miocárdio. A pressão arterial foi significativamente diminuída para valores idênticos nos dois grupos. O tratamento com losartan, em comparação com o atenolol, resultou numa diminuição do risco de 13,0 % (p=0,021, 95 % intervalo de confiança de 0,77-0,98) para doentes que atingiram o parâmetro de avaliação final primário composto. Este resultado foi sobretudo atribuível à redução da incidência de acidente vascular cerebral. O tratamento com losartan diminuiu o risco de acidente vascular cerebral em cerca de 25 % relativamente ao atenolol (p= 0,001 95% intervalo de confiança 0,63-0,89). As taxas de morte cardiovascular e enfarte do miocárdio não foram significativamente diferentes entre os dois grupos de tratamento.

Raça
No estudo LIFE, os doentes negros tratados com losartan tiveram um risco maior de experimentarem o parâmetro de avaliação final primário composto, i.e., um acontecimento cardiovascular (por ex., enfarte cardíaco, morte cardiovascular) e especialmente acidente vascular cerebral, do que os doentes negros tratados com atenolol. Por isso, os resultados observados com losartan em comparação com o atenolol no estudo LIFE em relação à morbilidade/mortalidade cardiovascular não se aplicam aos doentes negros com hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda.

Estudo RENAAL
O “Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL)” foi um estudo clínico controlado, realizado mundialmente em 1513 doentes com diabetes tipo II e proteinúria, com ou sem hipertensão. Destes doentes 751 foram tratados com losartan.
O objectivo do estudo era demonstrar os efeitos nefroprotectores do losartan de potássio, adicionalmente aos benefícios do controlo da pressão arterial. Doentes com proteinúria e creatinina sérica de 1,3-3,0 mg/dl foram distribuídos aleatoriamente para receber 50 mg de losartan, uma vez por dia, titulados de acordo com a resposta da pressão arterial, ou placebo, num cenário de terapêutica anti-hipertensora convencional excluindo inibidores da ECA e antagonistas da angiotensina II.

Os investigadores foram instruídos para titular o fármaco em estudo até 100 mg, uma vez por dia, quando apropriado; 72 % dos doentes tomaram a dose diária de 100 mg, a maioria do tempo. Outros anti-hipertensores (diuréticos, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores alfa e beta adrenérgicos, e fármacos de acção central) podiam ser adicionados, conforme necessário, em ambos os grupos. Os doentes foram seguidos durante mais de 4,6 anos (média de 3,4 anos).
O parâmetro de avaliação final primário do estudo foi o parâmetro de avaliação composto por duplicação da creatinina sérica, estadio final da doença renal (necessidade de diálise ou transplante renal), ou morte.

Os resultados demonstraram que o tratamento com losartan (327 acontecimentos) em comparação com o placebo (359 acontecimentos) resultou numa diminuição do risco de 16,1 % (p=0,022) nos doentes que atingiram o parâmetro de avaliação final primário composto. Para os seguintes componentes individuais e combinados do parâmetro de avaliação final primário, os resultados também demonstraram uma diminuição significativa do risco no grupo tratado com losartan: 25,3 % de redução do risco de duplicação da creatinina sérica (p=0,006); 28,6 % de redução do risco de estadio final da doença renal (p=0,002); 19,9 % de redução do risco de estadio final da doença renal ou morte (p=0,009); 21,0 % de redução do risco de duplicação da creatinina sérica ou estadio final da doença renal (p=0,01).
A taxa do componente da totalidade das causas de morte não foi significativamente diferente entre os dois grupos de tratamento.
Neste estudo, o losartan foi geralmente bem tolerado, tal como evidenciado por uma idêntica incidência de interrupções do tratamento devido a efeitos secundários, em relação ao placebo.

Estudos ELITE I e ELITE II
No estudo ELITE com a duração de 48 semanas realizado em 722 doentes com insuficiência cardíaca (classe funcional da NYHA II-IV), não foi observada qualquer diferença no principal parâmetro de avaliação final, alteração a longo prazo da função renal, entre os doentes tratados com COZAAR e os doentes tratados com captopril. A observação de que o Losartan reduziu o risco de morte em relação ao captopril, no estudo ELITE, não foi confirmada no estudo subsequente ELITE II, descrito a seguir.

No estudo ELITE II, losartan 50 mg uma vez por dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 2 mg e 50 mg uma vez por dia) foi comparado com captopril 50 mg três vezes por dia (dose inicial de 12,5 mg titulada para 25 mg e 50 mg três vezes por dia). O principal parâmetro de avaliação final deste estudo prospectivo foi a redução da mortalidade total.

Neste estudo 3152 doentes com insuficiência cardíaca (classe funcional da NYHA II-IV) foram acompanhados durante quase dois anos (mediana: 1,5 anos) para avaliar se o losartan era superior ao captopril na redução da mortalidade total. O principal parâmetro de avaliação final não evidenciou diferença estatisticamente significativa entre o losartan e o captopril na redução das mortes globais.

Nestes dois estudos clínicos controlados por comparador (não controlados por placebo) realizados em doentes com insuficiência cardíaca a tolerabilidade do losartan foi superior à do captopril, tal como comprovado por uma taxa significativamente inferior de interrupções devidas a acontecimentos adversos e por uma frequência significativamente inferior de tosse.

No ELITE II foi observado um aumento da mortalidade no pequeno subgrupo (22 % de todos os doentes com IC) a tomar bloqueadores beta inicialmente.

População pediátrica Hipertensão Pediátrica
O efeito anti-hipertensor do Cozaar foi estabelecido num estudo clínico envolvendo 177 doentes pediátricos hipertensos, com idades entre 6-16 anos, com peso corporal >20 kg e uma taxa de filtração glomerular >30 ml/min/1,73m2. Doentes com peso >20 kg até <50 kg receberam 2,5, 25 ou 50 mg de losartan diariamente e doentes com peso >50 kg receberam 5, 50 ou 100 mg de losartan diariamente. Ao fim de três semanas, a administração de losartan uma vez por dia diminuiu a pressão arterial no vale de forma dependente da dose.

No global, houve uma resposta à dose. A relação de resposta à dose tornou-se muito óbvia no grupo da dose baixa em comparação com o grupo da dose intermédia (período I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), mas foi atenuada pela comparação do grupo da dose intermédia com o grupo da dose mais elevada (período I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). As doses mais baixas estudadas, 2,5 mg e 5 mg, correspondentes a uma dose diária média de 0,07 mg/kg, não pareceram proporcionar uma eficácia anti-hipertensora consistente. Estes resultados foram confirmados durante o período II do estudo, no qual os doentes foram distribuídos aleatoriamente para continuar com losartan ou placebo, após três semanas de tratamento. A diferença no aumento da pressão arterial em comparação com o placebo foi maior no grupo da dose intermédia (6,70 mmHg da dose intermédia vs. 5,38 mmHg da dose mais elevada). O aumento da pressão arterial diastólica no vale foi o mesmo em doentes a receber placebo e nos que continuaram a receber a dose mais baixa de losartan em cada grupo, sugerindo novamente que a dose mais baixa em cada grupo não teve um efeito anti-hipertensor significativo.
Não foram estudados os efeitos a longo prazo do losartan no crescimento, puberdade e desenvolvimento geral. Também não foi estabelecida a eficácia a longo prazo da terapêutica anti-hipertensora com losartan na redução da morbilidade e mortalidade cardiovascular na infância.

Em crianças hipertensas (n=60) e normotensas (n=246) com proteinúria, o efeito do losartan na proteinúria foi avaliado num estudo clínico, com a duração de 12 semanas, controlado com placebo e com controlo activo (amlodipina). A proteinúria foi definida como o rácio de proteína urinária/creatinina de 0,3. Os doentes hipertensos (com idades entre 6 e 18 anos) foram distribuídos aleatoriamente para receber ou losartan (n=30) ou amlodipina (n=30). Os doentes normotensos (com idades entre 1 e 18 anos) foram distribuídos aleatoriamente para receber ou losartan (n=122) ou placebo (n=124). O losartan foi administrado em doses de 0,7 mg/kg a 1,4 mg/kg (até uma dose máxima de 100 mg por dia). A amlodipina foi administrada em doses de 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg (até uma dose máxima de 5 mg por dia).

Globalmente, após 12 semanas de tratamento, os doentes a receber losartan apresentaram uma redução da proteinúria estatisticamente significativa em relação aos valores iniciais, de 36 % versus 1 % de aumento no grupo do placebo/amlodipina (p<0,001). Os doentes hipertensos a receber losartan apresentaram uma redução em relação aos valores iniciais da proteinúria de -41,5 % (IC 95 % -29,9; -51,1) versus +2,4 % (IC 95 % -22,2; 14,1) no grupo da amlodipina. A diminuição quer na pressão arterial sistólica quer na pressão arterial diastólica foi superior no grupo do losartan (-5.5/-3,8 mmHg) versus o grupo da amlodipina (-0,1/+0,8 mmHg). Em crianças normotensas foi observada uma pequena descida da pressão arterial no grupo do losartan (-3,7/-3,4 mmHg) em comparação com o placebo. Não foi notada uma correlação significativa entre a diminuição na proteinúria e a pressão arterial, no entanto, é possível que a diminuição na pressão arterial seja responsável, em parte, pela diminuição da proteinúria no grupo tratado com losartan. Não foram estudados os efeitos a longo prazo da redução da proteinúria em crianças.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, losartan é bem absorvido, e sofre um metabolismo de primeira passagem, formando um metabolito carboxílico activo e outros metabolitos inactivos. A biodisponibilidade sistémica dos comprimidos de losartan é de aproximadamente 33 %. Os picos médios das concentrações de losartan e do seu metabolito activo são alcançados em 1 hora e em 3-4 horas, respectivamente.

Distribuição
Tanto losartan como o seu metabolito activo estão >99 % ligados às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. O volume de distribuição de losartan é de 34 litros.

Metabolismo

Cerca de 14 % de uma dose de losartan administrada oral ou intravenosamente são convertidos no seu metabolito activo. Após a administração oral e intravenosa de losartan potássico marcado em 14C, a radioactividade plasmática circulante é atribuída principalmente ao losartan e ao seu metabolito activo. Foi observada uma conversão mínima do losartan no seu metabolito activo em cerca de um por cento dos indivíduos estudados.
Adicionalmente ao metabolito activo são formados metabolitos inactivos. Eliminação
A depuração plasmática de losartan e do seu metabolito activo é, respectivamente, cerca, de 600 ml/min. e de 50 ml/min. A depuração renal de losartan e do seu metabolito é de cerca de 74 ml/min. e de 26 ml/min., respectivamente. Quando losartan é administrado oralmente, cerca de 4 % da dose é excretada sem alteração na urina e cerca de 6 %, na urina, sob a forma do metabolito activo. As farmacocinéticas de losartan e do seu metabolito activo são lineares com as doses orais de losartan potássico até 200 mg.

Após administração oral, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo declinam poliexponencialmente com uma semi-vida terminal de cerca de 2 horas e de 6-9 horas, respectivamente. Durante o tratamento com 100 mg, uma vez por dia, nem losartan nem o seu metabolito activo se acumulam significativamente no plasma.

Tanto a excreção biliar como a urinária contribuem para a eliminação de losartan e dos seus metabolitos. Após uma dose oral/intravenosa de losartan marcado em 14C, administrada ao homem, cerca de 35%/43% da radioactividade é recuperada na urina e
58%/50% nas fezes.

Características nos Doentes

Em doentes hipertensos idosos as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo não são essencialmente diferentes das encontradas em doentes hipertensos jovens.

Em doentes hipertensos do sexo feminino as concentrações plasmáticas de losartan foram até duas vezes mais altas do que nos doentes hipertensos do sexo masculino, enquanto as concentrações plasmáticas do metabolito activo não diferiram entre homens e mulheres.
Em doentes com cirrose hepática alcoólica ligeira a moderada, as concentrações plasmáticas de losartan e do seu metabolito activo após administração oral foram, respectivamente, 5 e 1,7 vezes maiores do que as observadas nos voluntários jovens do sexo masculino (ver secções 4.2 e 4.4).

As concentrações plasmáticas de losartan não estão alteradas nos doentes com depuração da creatinina acima dos 10 ml/min. Em comparação com doentes com uma função renal normal, a AUC de losartan é cerca de 2 vezes maior nos doentes hemodialisados.

As concentrações plasmáticas do metabolito activo não estão alteradas em doentes com insuficiência renal ou em doentes hemodialisados.

Nem losartan nem o metabolito activo podem ser removidos por hemodiálise. Farmacocinética em doentes pediátricos
A farmacocinética do losartan foi investigada em 50 doentes pediátricos hipertensos > 1 mês até < 16 anos de idade, após uma administração oral, uma vez por dia, de aproximadamente 0,54 a 0,77 mg/kg de losartan (doses médias). Os resultados demonstraram que o metabolito activo forma-se a partir do losartan em todos os grupos de idades. Os resultados demonstraram parâmetros farmacocinéticos do losartan aproximadamente similares após uma administração oral em bebés e crianças dos 12-36 meses, crianças em idade pré-escolar, criança em idade escolar e adolescentes. Os parâmetros farmacocinéticos para o metabolito foram amplamente diferentes entre os grupos etários. Ao comparar as crianças em idade pré-escolar com os adolescentes estas diferenças tornaram-se estatisticamente significativas. A exposição em bebés/crianças dos 12-36 meses foi comparativamente elevada.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia geral, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Em estudos de toxicidade de dose repetida, a administração de losartan induziu uma diminuição nos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos, hemoglobina, hematócrito), um aumento na N-ureia sérica e aumentos ocasionais na creatinina sérica, uma diminuição no peso do coração (sem correlação histológica) e alterações gastrointestinais (lesões da membrana mucosa, úlceras, erosões, hemorragias). Tal como outras substâncias que afectam directamente o sistema renina-angiotensina, losartan demonstrou induzir reacções adversas no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e malformações.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO COZAAR
6.1 Lista dos excipientes

Cada comprimido contém os seguintes ingredientes inactivos:
celulose microcristalina (E460)
lactose mono-hidratada
amido de milho pré-gelificado
estearato de magnésio (E572)
hidroxipropilcelulose (E463)
hipromelose (E464)

O Cozaar 12,5 mg, 50 mg e 100 mg contêm as seguintes quantidades de potássio: 1,06 mg (0,027 mEq); 4,24 mg (0,108 mEq) e 8,48 mg (0,216 mEq) respectivamente.

Cozaar 12,5 mg também contém cera de carnaúba (E903), dióxido de titânio (E171), laca de alumínio de indigotina (E132).
Cozaar 50 mg também contém cera de carnaúba (E903), dióxido de titânio (E171). Cozaar 100 mg também contém cera de carnaúba (E903), dióxido de titânio (E171).
6.2 Incompatibilidades Não aplicável.
6.3 Prazo de validade 3 anos
6.4 Precauções especiais de conservação Blisters: Conservar na embalagem de origem.
Frasco HDPE: Não conservar acima de 25°C. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cozaar 12,5 mg – Blisters de PVC/PE/PVDC selados com folha de alumínio em embalagens de 7, 14, 21, 28, 50, 98, 210 ou 500 comprimidos. Frascos de HDPE com 100 comprimidos. Está disponível uma embalagem de titulação contendo 35 comprimidos (21 unidades de comprimidos de 12,5 mg e 14 unidades de comprimidos de 50 mg) ou 28 comprimidos (21 unidades de comprimidos de 12,5 mg e 7 unidades de comprimidos de 50 mg) em blister de PVC/PE/PVDC.

Cozaar 50 mg – Blisters de PVC/PE/PVDC selado com folha de alumínio em embalagens de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 280 ou 500 comprimidos.
Frascos de PEAD com 100 ou 300 comprimidos. Blisters de PVC/alumínio folha/nylon selados a folha de alumínio em embalagens de 10, 14 e 28 comprimidos. Está disponível uma embalagem de titulação contendo 35 comprimidos (21 unidades de comprimidos de 12,5 mg e 14 unidades de comprimidos de 50 mg) ou 28 comprimidos (21 unidades de comprimidos de 12,5 mg e 7 unidades de comprimidos de 50 mg) em
blister de PVC/PE/PVDC.

Cozaar 100 mg – Blisters de PVC/PE/PVDC selado com folha de alumínio em embalagens de 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 280 comprimidos. Frascos de HDPE com 100 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Merck Sharp & Dohme, Lda.
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama, 19
Porto Salvo
P.O. Box 214
2770-192 Paço d’ Arcos

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Cozaar IC:
333 50 80 – Embalagens de 14 comprimidos 333 51 89 – Embalagens de 28 comprimidos

Cozaar IC, titulação:
333 52 88 – Embalagem de 28 comprimidos Cozaar:
231 75 84 – Embalagens de 14 comprimidos 231 76 83 – Embalagens de 28 comprimidos 231 77 82 – Embalagens de 56 comprimidos

Cozaar 100 mg:
3982584 – Embalagens de 7 comprimidos 3982683 – Embalagens de 14 comprimidos
3982782 – Embalagens de 28 comprimidos 3982881 – Embalagens de 56 comprimidos 3982386 – Frasco de 30 comprimidos 3982485 – Frasco de 100 comprimidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Cozaar IC e Titulação:
26 de Outubro de 2000.

Cozaar:
5 de Dezembro de 1995.

Cozaar 100 mg: 18 de Abril de 2002.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
14-05-2009