RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Co-Diovan 320 mg / 12,5 mg
1. Nome do medicamento
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg comprimidos revestidos por película
2.Composição qualitativa e quantitativa do Co-Diovan
Um comprimido revestido por película contém 320 mg de valsartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.Forma farmacêutica do Co-Diovan
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película cor-de-rosa, ovalóide, com bordos biselados, com gravação “NVR” numa face e “HIL” na outra face.
4.Informações clínicas do Co-Diovan
4.1.Indicações terapêuticas Tratamento da hipertensão essencial.
A associação de dose fixa de Co-Diovan 320mg/12,5 mg (valsartan 320 mg/hidroclorotiazida 12,5 mg) está indicada em doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan em monoterapia.
4.2.Posologia e modo de administração do Co-Diovan
A dose recomendada de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é de um comprimido revestido por película por dia. A titulação individual da dose com os componentes é recomendada. Quando for clinicamente apropriado, pode ser considerada a mudança directa da monoterapia para a associação de dose fixa.
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode ser administrado a doentes cuja pressão arterial não esteja adequadamente controlada com valsartan 320 mg em monoterapia após 4-8 semanas (ver secção 5.1).
O efeito anti-hipertensivo máximo de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é observado em 4 a 8 semanas.
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode ser administrado independentemente das refeições e deve ser tomado com líquidos.
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada (depuração de creatinina> 30ml/min).
Insuficiência hepática
Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sem colestase, a dose de valsartan não deverá exceder os 80 mg. Assim, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado nestes doentes.
Idosos
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode se utilizado independentemente da idade do doente.
Crianças e adolescentes (< 18 anos)
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não é recomendado em crianças com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.
4.3.Contra-indicações
Hipersensibilidade a valsartan, a hidroclorotiazida, a outros fármacos derivados das sulfonamidas ou a qualquer dos excipientes.
Segundo e terceiro trimestre de gravidez e aleitamento (ver secção 4.4 e 4.6).
Insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.
Insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30miymin), anúria e doentes sob diálise.
Hipocaliemia refractária, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. 4.4.Advertências e precauções especiais de utilização
Alterações dos electrólitos séricos
O uso concomitante de suplementos do potássio, diuréticos poupadores de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com precaução. Foi referida hipocaliemia sob tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida. Recomenda-se a monitorização frequente do potássio sérico.
O tratamento com diuréticos tiazídicos tem sido associado a hiponatremia e alcalose hipoclorémica. As tiazidas, incluindo hidroclorotiazida, aumentam a excreção urinária de magnésio, podendo provocar hipomagnesemia. A excreção do cálcio sofre uma redução por acção dos diuréticos tiazídicos. Este efeito pode provocar hipercalcemia.
Deve ser efectuada determinação periódica dos electrólitos séricos a intervalos apropriados.
Doentes com depleção de sódio e/ou do volume
Os doentes tratados com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, devem ser monitorizados para despiste de sinais clínicos de desequilíbrio de líquidos ou de electrólitos. Os sinais de desequilíbrio de líquidos ou de electrólitos incluem xerostomia, sede, fraqueza, letargia, sonolência, agitação, dores ou cãibras musculares, fadiga muscular, hipotensão, oligúria, taquicardia e perturbações gastrointestinais tais como náuseas ou vómitos.
Nos doentes com depleção grave de sódio e/ou do volume, tais como os doentes tratados com doses elevadas de diuréticos, poderá ocorrer hipotensão sintomática em casos raros após o início da terapia com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg. A depleção de electrólitos e/ou volume devem ser corrigidas antes de iniciar o tratamento com Co-Diovan 320mg/12,5 mg.
Doentes com insuficiência cardíaca crónica grave ou outras situações com estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona
Nos doentes cuja função renal pode depender da actividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (por exemplo, nos doentes com insuficiência cardíaca congestiva grave), o tratamento com inibidores da enzima conversora da angiotensina tem sido associado a oligúria e/ou azotemia progressiva e, em casos raros, a insuficiência renal aguda. A utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes com insuficiência cardíaca grave não foi determinada. Assim, não é de excluir que devido à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona o Co-Diovan 320mg/12,5 mg possa também ser associado a compromisso da função renal. Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado nestes doentes.
Insuficiência renal
Não é necessário ajuste posológico em doentes com insuficiência renal com uma depuração de creatinina> 30 ml/min (ver secção 4.3).
É recomendável a monitorização periódica dos níveis de potássio sérico, creatinina e ácido úrico, quando o Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é utilizado em doentes com insuficiência renal.
Transplante renal
Não existe actualmente experiência sobre segurança na utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes recentemente submetidos a transplante renal.
Estenose da artéria renal
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser usado no tratamento da hipertensão em doentes com estenose arterial renal bilateral ou estenose arterial de rim solitário, uma vez que a ureia plasmática e a creatinina sérica podem aumentar nestes doentes.
Hiperaldosteronismo primário
Doentes com hiperaldosteronismo primário não devem ser tratados com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg dado que o seu sistema renina-angiotensina é afectado pela doença primária.
Estenose aórtica e da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva
Recomenda-se especial cuidado na utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em doentes com estenose aórtica ou mitral ou cardiomiopatia hipertrófica. Insuficiência hepática.
Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.2)
Lúpus eritematoso sistémico
Tem sido descrito que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou activam o lúpus eritematoso sistémico.
Diferenças étnicas
O valsartan é menos eficaz na diminuição da pressão arterial em doentes de raça negra do que em doentes não negros, possivelmente devido à maior prevalência de níveis baixos de renina na população hipertensa negra.
Outras alterações metabólicas
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glucose e aumentar os níveis séricos de colesterol, triglicéridos e ácido úrico.
Gravidez
A terapêutica com Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAII) não deve ser iniciada durante a gravidez. A menos que a continuação da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensivas alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada a terapêutica com ARAII deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa (ver secção 4.3 e 4.6).
Gerais
Deve ter-se cuidado em doentes que tenham demonstrado anteriormente hipersensibilidade a outros agentes bloqueadores dos receptores da angiotensina II.
As reacções de hipersensibilidade à hidroclorotiazida são mais prováveis em doentes com alergia e asma.
4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Outros agentes anti-hipertensivos: Co-Diovan 320 mg/12,5 mg pode aumentar o efeito hipotensivo de outros agentes anti-hipertensivos.
Lítio: têm sido referidos aumentos reversíveis das concentrações séricas de lítio e toxicidade durante a utilização concomitante de lítio, inibidores da ECA e/ou diuréticos tiazídicos incluindo a hidroclorotiazida. Não há experiência sobre a utilização concomitante de valsartan e lítio. Por este facto, recomenda-se a monitorização das concentrações séricas de lítio durante a utilização concomitante de lítio e Co-Diovan 320 mg/12,5 mg.
Medicamentos que possam aumentar os níveis de potássio ou induzir hipercaliemia: a utilização concomitante de diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio ou outros fármacos que possam aumentar os níveis de potássio (por exemplo, inibidores da ECA, heparina, ciclosporina) deve ser efectuado com precaução e acompanhado de monitorização frequente dos níveis de potássio (ver secção 4.4).
As interacções medicamentosas potenciais que se seguem podem ocorrer devido à presença do componente tiazida de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg:
Medicamentos associados a perda de potássio e hipocaliemia (ex. diuréticos caliuréticos, corticosteróides, laxantes, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido salicílico e salicilatos). Se estes medicamentos forem prescritos juntamente com a associação hidroclorotiazida-valsartan é aconselhável a monitorização dos níveis plasmáticos de potássio. Estes medicamentos podem potenciar o efeito da hidroclorotiazida sobre o potássio sérico (ver secção 4.4).
Medicamentos afectados pelas alterações do potássio sérico: recomenda-se monitorização periódica do potássio sérico e ECG quando Co-Diovan 320 mg/12,5 mg é administrado com fármacos afectados pelas alterações do potássio sérico (ex. Glicosidos digitálicos, antiarrítmicos) e os seguintes fármacos indutores de torsade de pointes (que incluem alguns antiarrítmicos), sendo a hipocaliemia um factor de predisposição para torsade de pointes.
Classe Ia antiarrítmicos (e.g. quinidina, hidroquinidina, disopiramida) Classe III antiarrítmicos (e.g. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida) Alguns antipsicóticos: (ex. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol))
Outros: (ex. bepridil, cisaprida, difemanila, eritromicina i.v., halofantrina, cetanserina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacina, terfenadina, vincamina intravenosa ( i.v.).
Glicosidos digitálicos: podem ocorrer, como efeitos indesejáveis, hipocaliemia ou hipomagnesemia induzidas pelas tiazidas, favorecendo o aparecimento de arritmias cardíacas induzidas pelos digitálicos.
Sais de cálcio e vitamina D: a utilização concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, com vitamina D ou com sais de cálcio pode potenciar o aumento do cálcio sérico.
Fármacos antidiabéticos (fármacos orais e insulina): pode ser necessário o ajuste da dose do medicamento anti-diabético.
Bloqueadores beta e diazóxido: a utilização concomitante de diuréticos tiazídicos com bloqueadores beta pode aumentar o risco de hiperglicemia. Os diuréticos tiazídicos, incluindo hidroclorotiazida, podem aumentar o efeito hiperglicémico do diazóxido.
Medicamentos usados no tratamento de gota (probenecida, sulfinpirazona e alopurinol): pode ser necessário o ajuste posológico da medicação uricosúrica uma vez que a hidroclorotiazida pode elevar o nível de ácido úrico sérico. Pode ser necessário o aumento da posologia da probenecida ou da sulfinpirazona. A administração concomitante de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a incidência de reacções de hipersensibilidade ao alopurinol.
Agentes anticolinérgicos (ex. atropina, biperideno): a biodisponibilidade dos diuréticos de tipo tiazídico pode ser aumentada por agentes anticolinérgicos, devido a uma redução da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
Aminas pressoras (ex. noradrenalina, adrenalina): o efeito das aminas pressoras pode ser diminuído.
Amantadina: as tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem aumentar o risco de efeitos indesejáveis causados pela amantadina.
Resinas de colestiramina e colestipol: a absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída na presença de resinas permutadoras de aniões.
Agentes citotóxicos (ex. ciclofosfamida, metotrexato): as tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, podem reduzir a excreção renal de fármacos citotóxicos e potenciar os seus efeitos mielossupressores.
Fármacos anti-inflamatórios não esteróides: quando antagonistas da angiotensina II são administrados em simultâneo com agentes anti-inflamatórios não esteróides (ex. inibidores selectivos da COX-2, ácido acetilsalicílico> 3g/dia e AINEs não selectivos), pode verificar-se redução do efeito anihipertensivo. Além disso, a utilização concomitante de antagonistas da angiotensina II e AINEs pode conduzir a um aumento do risco de deterioração da função renal e ao aumento do potássio sérico. Assim, recomenda-se a monitorização da função renal no início do tratamento, bem como hidratação adequada do doente.
Relaxantes musculares esqueléticos não-despolarizantes (ex. tubocurarina): os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potenciam a acção dos derivados do curare.
Ciclosporina: o tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e de complicações tipo gota.
Tetraciclinas: a administração concomitante de tetraciclinas e diuréticos tiazídicos aumenta o risco de aumento da ureia induzido pelas tetraciclinas. Esta interacção, provavelmente, não se aplica à doxiciclina.
Álcool, anestésicos e sedativos: pode ocorrer potenciação da hipotensão ortostática.
Metildopa: têm sido relatados casos pontuais de anemia hemolítica ocorridos em doentes com o uso concomitante de metildopa e hidroclorotiazida.
4.6. Gravidez e aleitamento
A utilização de Antagonistas dos Receptores da Angiotensina II (ARAIIs) não é recomendada durante o primeiro trimestre de gravidez (ver secção 4.4). A utilização de ARAIIs é contra-indicada durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez (ver secção 4.3 e 4.4.)
Os dados epidemiológicos respeitantes ao risco de teratogenicidade após exposição a inibidores da ECA durante o primeiro trimestre de gravidez não têm sido conclusivos; no entanto, não pode ser excluído um ligeiro aumento do risco. Enquanto não existirem dados epidemiológicos controlados sobre o risco com ARAIIs, podem existir riscos semelhantes nesta classe de medicamentos. A menos que a manutenção da terapêutica com ARAII seja considerada essencial, doentes que planeiam engravidar devem mudar para terapêuticas antihipertensoras alternativas que tenham um perfil de segurança estabelecido para utilização durante a gravidez. Quando a gravidez é diagnosticada, a terapêutica com ARAIIs deve ser imediatamente interrompida, e, se apropriado, deve ser iniciada terapêutica alternativa.
Sabe-se que a exposição à terapêutica com ARAIIs durante o segundo e terceiro trimestres induz fetotoxicidade (compromisso da função renal, oligoâmnios, atraso na ossificação do crânio) e toxicidade neonatal (insuficiência renal, hipotensão, hipercaliemia); ver também secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”. Se tiver existido exposição a ARAIIs após o segundo trimestre de gravidez, é recomendável uma avaliação da função renal e do crânio através de ultra-sons. Os bebés cujas mães tomaram ARAIIs devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à hipotensão (ver secção 4.3. e 4.4).
Desconhece-se se o valsartan é excretado no leite humano. O valsartan foi excretado no leite de ratos fêmeas lactantes. A hidroclorotiazida é excretada no leite humano. Assim, não se recomenda a utilização de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg em mães a amamentar (ver Secção 4.3).
4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Ao conduzir veículos ou manusear máquinas há que ter em conta que podem ocorrer ocasionalmente tonturas ou alteração da capacidade de concentração.
4.8. Efeitos indesejáveis
Associação de dose fixa
As reacções adversas relatadas nos estudos clínicos e que ocorrem mais frequentemente com valsartan mais hidroclorotiazida do que com placebo ou de relatos individuais são apresentadas abaixo de acordo com as classes de sistemas de órgãos. Reacções adversas que se sabe ocorrerem com cada componente administrado individualmente, mas que não foram observadas nos estudos clínicos, podem ocorrer durante o tratamento com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg.
As reacções adversas foram classificadas utilizando a convenção de frequência MedDRA: muito frequentes (>1/10); frequentes (>1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raros (>1/10.000 <1/1.000), muito raros (< 1/10.000), desconhecidas (não podem ser calculadas com base na informação disponível).
Informação adicional sobre os componentes individuais:
Os efeitos indesejáveis anteriormente descritos com um dos componentes individuais podem ser potenciais efeitos indesejáveis com Co-Diovan 320 mg/12,5 mg mesmo se não observados nos estudos clínicos com este medicamento.
Valsartan
Pouco frequentes: astenia, dores nas costas, conjuntivite, depressão, epistaxe, insónia, cãibras, sinusite, vertigens. Raros: neuralgia
Muito raros: artralgia, gastroenterite
Os dados pós-comercialização revelaram casos raros de angioedema, erupção cutânea, prurido e outras reacções alérgicas incluindo doença do soro e vasculite, casos muito raros de insuficiência renal; nalguns casos, observou-se intensificação temporária da insuficiência renal pré-existente.
Foram descritas elevações ocasionais dos valores da função hepática em doentes tratados com valsartan.
Hidroclorotiazida
Os efeitos indesejáveis que se seguem ocorreram em doentes tratados em monoterapia com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, frequentemente em doses mais elevadas do que aquelas contidas no Co-Diovan.
Frequentes: urticária e outras formas de erupção cutânea, perda do apetite, náuseas ligeiras e vómitos, hipotensão ortostática e impotência.
Raros: fotossensibilização, obstipação, diarreia e desconforto gastrointestinal, colestase intrahepática ou icterícia, arritmias cardíacas, cefaleias, tonturas ou sensação de cabeça leve, perturbações do sono, depressão, parestesias, alterações da visão, trombocitopenia, por vezes acompanhada de púrpura.
Muito raros: vasculite necrotizante e necrólise epidérmica tóxica, reacções do tipo lúpus eritematoso cutâneo, reactivação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite, leucopenia, agranulocitose, depressão da medula óssea, anemia hemolítica, reacções de hipersensibilidade, dificuldades respiratórias incluindo pneumonite e edema pulmonar.
Perturbações metabólicas e dos electrólitos: ver Secção 4.4
4.9.Sobredosagem
Sintomas
A sobredosagem com valsartan pode resultar em hipotensão acentuada que pode conduzir a depressão dos níveis de consciência, colapso circulatório e/ou choque. Adicionalmente, poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas devido a sobredosagem com o componente hidroclorotiazida: náuseas, sonolência, hipovolemia e alterações electrolíticas associadas a arritmias cardíacas e espasmos musculares.
Terapêutica
As medidas terapêuticas dependem da altura da ingestão e do tipo e gravidade dos sintomas, sendo a estabilização da situação circulatória de primordial importância.
Deve ser dada ao doente uma quantidade suficiente de carvão activado. Em caso de hipotensão, o doente deve ser colocado em decúbito dorsal, devendo proceder-se rapidamente à suplementação de sal e do volume.
Valsartan não pode ser eliminado por hemodiálise, devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas; em contrapartida, é possível depurar a hidroclorotiazida através de diálise.
5.Propriedades farmacológicas do Co-Diovan
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antagonistas da angiotensina II e diuréticos, valsartan e hidroclorotiazida: código ATC: C09D A03.
Valsartan
Valsartan é um antagonista específico, oralmente activo, do receptor de angiotensina II
(Ang II). Actua selectivamente sobre o subtipo ATI do receptor, responsável pelas acções conhecidas da angiotensina II. O aumento dos níveis plasmáticos de Ang II após o bloqueio dos receptores ATI com valsartan pode estimular os receptores AT2 não bloqueados, que parecem contrabalançar o efeito dos receptores ATI. Valsartan não apresenta qualquer actividade agonista parcial no receptor ATI e possui uma afinidade para o receptor ATI (cerca de 20 000 vezes) superior à afinidade para o receptor AT2.
Valsartan não inibe a ECA, também conhecida como quininase II, que converte a Ang I em Ang II e degrada a bradiquinina. Não se espera qualquer potenciação dos efeitos adversos relacionados com a bradiquinina.
Nos estudos clínicos em que se procedeu à comparação de valsartan com um inibidor da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p<0,05) nos doentes tratados com valsartan do que nos doentes tratados com um inibidor da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Num estudo clínico realizado em doentes com antecedentes de tosse seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos indivíduos tratados com valsartan e 19,0 % dos tratados com um diurético tiazídico apresentaram tosse, comparativamente com 68,5% dos indivíduos tratados com um inibidor da ECA (p <0,05). Valsartan não se liga nem bloqueia receptores hormonais ou canais iónicos reconhecidamente importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartan em doentes com hipertensão resulta numa redução da pressão arterial sem afectar a frequência cardíaca.
Na maioria dos doentes, após a administração de uma dose oral única, o início da actividade anti-hipertensiva ocorre em 2 horas e a redução do pico da pressão arterial é atingida em 4-6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste durante mais de 24 horas após a administração. Durante a administração reiterada, a redução máxima da pressão arterial com qualquer das doses é, geralmente, obtida em 4-8 semanas sendo mantida durante o tratamento prolongado. Quando associada à hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
Hidroclorotiazida
O local de acção dos diuréticos tiazídicos reside, principalmente, no túbulo contornado distai renal. Foi demonstrado que existe um receptor de elevada afinidade no córtex renal, como local de ligação principal para a acção diurética da tiazida e inibição do transporte de NaCI (cloreto de sódio) no túbulo contornado distai. O mecanismo de acção das tiazidas processa-se por inibição do co-transporte de Na+CI-, talvez competindo para o local de ligação do Cl-, afectando assim os mecanismos de reabsorção dos electrólitos: – directamente por aumento da excreção de sódio e cloretos numa quantidade aproximadamente idêntica e, indirectamente, pela redução do volume plasmático por esta acção diurética, com aumentos consequentes da actividade da renina plasmática, secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma diminuição do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II, pelo que com administração concomitante de valsartan, a redução do potássio sérico é menos acentuada, conforme constatado com hidroclorotiazida em monoterapia.
Valsartan / hidroclorotiazida
Um ensaio multicêntrico, randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos demonstrou uma normalização da pressão arterial (definida como PA diastólica na zona de vale >90 mmHg) com Co-Diovan 80 mg/12,5 mg em 42,6% de doentes (sem resposta à hidroclorotiazida) no final do ensaio. Um segundo ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos, demonstrou que a associação fixa de valsartan 160 mg com HCTZ (hidroclorotiazida) 12,5 mg ou 25 mg melhorou o controlo da pressão arterial numa proporção mais elevada de doentes do que em monoterapia com valsartan 160 mg. Para além disso, a associação fixa com HCTZ 25 mg foi significativamente mais eficaz do que associação fixa com uma dose inferior de HCTZ. Foram observadas as seguintes taxas de resposta: valsartan 160 mg: 49 %; valsartan 160 mg + HCTZ 12,5 mg: 61.7 %; valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg: 68 %.
Um outro ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com activo, de grupos paralelos em doentes não controlados adequadamente com valsartan 320 mg em monoterapia demonstrou que as associações fixas de valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg e 320 mg/12,5 mg foram mais eficazes do que valsartan 320 mg. Observaram-se as seguintes taxas de resposta: valsartan 320 mg: 52.7 %; valsartan 320 mg + HCTZ 12,5 mg: 68.8%; valsartan 320 mg + HCTZ 25 mg: 74.9 %. Uma análise adicional revelou que os doentes mais graves (MSDBP valores inicias > lOOmmHg) atingiram taxas mais elevadas de resposta com valsartan 320 mg/HCTZ 25 mg (69.2%) comparativamente com valsartan 320 mg/HCTZ 12,5 mg (56.1%).
Um ensaio multifactorial, randomizado, sob dupla ocultação, comparou várias associações de dosagens de valsartan e HCTZ com os respectivos componentes e placebo. Foram observadas as seguintes reduções MSSBP/MSDBP: -24,7/16.6 mmHg para valsartan/HCTZ 320 mg/25 mg; -21,7/-15,0 mmHg para valsartan/HCTZ 320 mg/12,5 mg; -20,3/-15,2 mmHg for valsartan/HCTZ 160 mg/12,5 mg. Verificou-se hipocaliemia dependente da dose em ensaios clínicos controlados com valsartan + HCTZ. A hipocalemia ocorreu mais frequentemente em doentes que receberam 25 mg de HCTZ do que nos que receberam 12,5 mg de HCTZ. Foram reportadas reacções ortostáticas dependentes da dose em < 1 % dos doentes tratados cm uma associação de valsartan+ HCTZ. Foi relatado um aumento da frequência de “tonturas” dependente da dose em doentes tratados com doses que variaram entre valsartan 80 mg + HCTZ 12,5 mg até valsartan 160 mg + HCTZ 25 mg. Num ensaio não controlado em que o Co-Diovan 160 mg/25 mg foi administrado durante 4 semanas a doentes não adequadamente controlados com valsartan 160 mg e HCTZ 12,5 mg, o colesterol total aumentou de 209 para 220 mg/dl.
Os efeitos benéficos do valsartan em associação com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares são actualmente desconhecidos. Estudos epidemiológicos mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de mortalidade e morbilidade cardiovascular. Estão a decorrer estudos para investigar os efeitos de valsartan e da associação de valsartan com a hidroclorotiazida na mortalidade e morbilidade cardiovasculares.
5.2. Propriedades farmacocinéticas Valsartan
A absorção de valsartan após a administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida possa ter grandes variações. A biodisponibilidade média absoluta de valsartan é de 23 %. O valsartan apresenta uma cinética de degradação multiexponencial (t1/2 a <1 h e t1/2 p aproximadamente de 9 horas).
A farmacocinética de valsartan é linear no intervalo de doses testado. Na administração repetida, não se observam alterações na cinética de valsartan, verificando-se uma pequena acumulação com a administração única diária. Obtiveram-se concentrações plasmáticas semelhantes no homem e na mulher.
O valsartan apresenta uma elevada taxa de ligação às proteínas séricas (94-97 %), principalmente à albumina sérica. O volume de distribuição no estado estacionário é de cerca de 17 litros. A depuração plasmática é cerca de 2 l/h. O valsartan é principalmente eliminado como composto inalterado na bílis e na urina. À velocidade normal de filtração glomerular (120 ml/min), a depuração renal perfaz cerca de 30 % da depuração plasmática total. Foi identificado um hidroximetabolito no plasma em baixas concentrações (menos do que 10 % da AUC de valsartan). Este metabolito é farmacologicamente inactivo. Após administração oral, 83 % da dose é excretada nas fezes e 13 % na urina, principalmente sob a forma de composto inalterado.
Quando valsartan é administrado com os alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC) de valsartan sofre uma redução de 48 %, embora aproximadamente a partir das 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartan sejam semelhantes nos grupos pós-prandial e em jejum.
Esta redução da AUC não é, contudo, acompanhada por uma redução clinicamente significativa do efeito terapêutico.
Hidroclorotiazida
A absorção de hidroclorotiazida, após a administração de uma dose oral, é rápida (tmax de aproximadamente 2 horas), com características de absorção semelhantes tanto para as formulações da suspensão como para as de comprimidos. As cinéticas de distribuição e de eliminação têm sido geralmente descritas por uma função de degradação biexponencial, com uma semi-vida terminal de 6-15 horas.
O aumento da AUC média é linear e proporcional à dose nos intervalos terapêuticos. Não se observam quaisquer alterações na cinética de hidroclorotiazida com a administração reiterada, registando-se uma acumulação mínima com a administração única diária. O volume de distribuição aparente é 4-8 L/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40-70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente em 1,8 vezes o nível plasmático.
A biodisponibilidade absoluta de hidroclorotiazida é de 60-80% após a administração oral, sendo> 95 % da dose absorvida excretada na urina, sob a forma de composto inalterado.
A administração concomitante com alimentos tem revelado aumentar e, simultaneamente, diminuir a disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida, quando comparada com a administração em jejum. A magnitude destes efeitos é reduzida e de pequena relevância clínica.
Valsartan/hidroclorotiazida
A disponibilidade sistémica de hidroclorotiazida sofre uma redução de cerca de 30%, quando co-administrada com valsartan. A cinética de valsartan não é afectada, de modo acentuado, pela co-administração de hidroclorotiazida. Esta interacção observada não tem impacto no uso combinado de valsartan e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos demonstraram um efeito anti-hipertensivo evidente, superior ao obtido com qualquer dos fármacos administrados em monoterapia, ou com o placebo.
Populações especiais
Idosos
Nalguns doentes idosos foi observada uma exposição sistémica ao valsartan ligeiramente mais elevada do que nos doentes jovens; esta diferença não foi, contudo, considerada clinicamente significativa.
Dados limitados sugerem que a depuração sistémica da hidroclorotiazida é reduzida tanto em idosos saudáveis como hipertensos comparativamente com voluntários jovens saudáveis.
Insuficiência renal
Na dose recomendada de Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não é necessário proceder a um ajuste posológico em doentes com uma depuração da creatinina igual a 30-70 ml/min. Nos doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) e nos doentes submetidos a diálise, não existem disponíveis dados relativos a Co-Diovan.
O valsartan apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, não sendo possível proceder à sua remoção por diálise, enquanto a depuração da hidroclorotiazida é conseguida através de diálise.
A depuração renal de hidroclorotiazida é composta por filtração passiva e secreção activa no túbulo renal. Conforme seria de esperar com um composto depurado quase exclusivamente por via renal, a função renal exerce um efeito marcado sobre a cinética de hidroclorotiazida (ver Secção 4.3).
Insuficiência hepática
Num estudo farmacocinético realizado em doentes com disfunção hepática ligeira (n=6) a moderada (n = 5), a exposição a valsartan sofreu um aumento de aproximadamente duas vezes quando comparada com a obtida nos voluntários saudáveis. Assim, Co-Diovan 320 mg/12,5 mg não deve ser utilizado nestes doentes (ver secção 4.2). Não há dados disponíveis sobre a utilização de valsartan em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.3).
A doença hepática não afecta significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.
5.3. Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade potencial da associação valsartan + hidroclorotiazida após a administração oral foi investigada no rato e saguim, em estudos com uma duração até seis meses. Não se obtiveram quaisquer dados passíveis de excluir a utilização de doses terapêuticas no ser humano.
As alterações produzidas pela associação terapêutica nos estudos de toxicidade crónica deverão ter sido causadas pelo componente valsartan.
O rim constitui o órgão-alvo da toxicologia, sendo a reacção mais acentuada no saguim do que no rato. A associação produziu lesões renais (nefropatia com basofilia tubular, aumentos da ureia plasmática, da creatinina plasmática e do potássio sérico, aumentos do volume urinário e dos electrólitos urinários a partir de 30 mg/kg/dia de valsartan + 9 mg/kg/dia de hidroclorotiazida no rato e 10 + 3 mg/kg/dia no saguim), provavelmente devido a alteração da hemodinâmica renal.
Doses elevadas da associação terapêutica valsartan + hidroclorotiazida provocaram reduções dos índices de eritrócitos (contagem de eritrócitos, hemoglobina, hematócrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/dia no rato e 30 + 9 mg/kg/dia no saguim).
No saguim, observaram-se lesões na mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/dia).
A associação terapêutica produziu ainda, no rim, hiperplasia das arteríolas aferentes (nas doses de 600 + 188 mg/kg/dia no rato e a partir de 30 + 9 mg/kg/dia no saguim).
Os efeitos supracitados devem-se aparentemente aos efeitos farmacológicos de doses elevadas de valsartan (bloqueio da inibição, induzida pela angiotensina II, da libertação de renina, com estimulação das células produtoras de renina), ocorrendo igualmente com outros inibidores da ECA. Estes resultados não se revestem, aparentemente, de relevância para a utilização de doses terapêuticas de valsartan em seres humanos.
A associação valsartan + hidroclorotiazida não foi testada quanto a mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade, dado não existirem indícios de interacção entre as duas substâncias. Estes testes foram, contudo, realizados separadamente com valsartan e hidroclorotiazida, não se observando quaisquer sinais de mutagenicidade, quebra de cromossomas ou carcinogenicidade.
6.Informações farmacêuticas do Co-Diovan
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina Sílica. Coloidal anidra Crospovidona Estearato de magnésio
Revestimento: Hipromelose Macrogol 4000 Talco
Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro negro (E172) Óxido de ferro vermelho (E172)
Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3.Prazo de validade
2 anos.
6.4.Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters de PVC/PVDC/alu
7, 14, 28, 56, 98 e 280 comprimidos revestidos por película
Blisters destacáveis para dose unitária de PVC//PVDC/alu 56×1, 98×1, 280×1 comprimidos revestidos por película
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
7.Titular da autorização de introdução no mercado
Novartis Farma-Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura 2710-444 Sintra Tel.: 21 000 88 00 Fax: 21 000 88 06
8.Números de autorização de introdução no mercado
5072400 – Embalagem de 14 comprimidos 5072418 – Embalagem de 56 comprimidos
5072426 – Embalagem de 280 comprimidos em blister de dose unitária (280×1)
9. Data da primeira autorização/renovação da autorização de introdução no mercado
5 de Dezembro de 2007
10.Data da revisão do texto