RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANDROCUR DEPOT
1. Denominação do medicamento Androcur Depot
Androcur Depot, 300 mg/3 ml, solução injectável
2. Composição qualitativa e quantitativa do Androcur Depot
1 ampola de Androcur Depot de 3 ml contém 300 mg de acetato de ciproterona em solução oleosa.
Excipientes:
Óleo de rícino 353,4 mg/ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. Forma farmacêutica do Androcur Depot
Solução injectável.
4. Informações clínicas do Androcur Depot
4.1 Indicações terapêuticas
Diminuição do impulso sexual nos casos de desvios sexuais do homem; carcinoma inoperável da próstata.
Posologia e modo de administração
As injecções têm que ser administradas muito lentamente. O Androcur Depot é apenas para injecção intramuscular. Terá que haver precaução especial para evitar injecção intravasal.
Diminuição do impulso sexual nos casos de desvios sexuais do homem
Geralmente, administra-se uma ampola de Androcur Depot em cada 10 a 14 dias, por via intramuscular profunda. Se, em casos isolados, o efeito não for suficiente, podem ser administradas 2 ampolas, em cada 10 a 14 dias e, de preferência, uma na nádega direita e outra na esquerda.
Uma vez conseguido um resultado satisfatório, deve tentar-se reduzir a dose, aumentando, progressivamente, os intervalos entre as injecções.
Para se conseguir um efeito terapêutico estável, torna-se necessária a administração de Androcur Depot, durante um longo período de tempo e, se possível, com o acompanhamento simultâneo de psicoterapia.
Carcinoma inoperável da próstata
1 ampola, por via intramuscular profunda, em cada 7 dias.
Quando se verificar uma melhoria ou uma remissão da sintomatologia, não se deverá interromper o tratamento nem reduzir as doses.
4.3 Contra-indicações
Redução do impulso sexual nos desvios sexuais
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Doenças hepáticas.
Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor. Tumores hepáticos, actuais ou anteriores. Doenças consumptivas. Depressão crónica grave.
Processos tromboembólicos existentes ou anteriores. Diabetes grave com alterações vasculares. Anemia de células falciformes.
Tratamento antiandrogénico no carcinoma inoperável da próstata
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Doenças hepáticas.
Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor.
Tumores hepáticos, actuais ou anteriores (apenas se não forem devidos a metástases de carcinoma da próstata).
Doenças consumptivas (excepto o carcinoma inoperável da próstata).
Depressão crónica grave.
Processos tromboembólicos existentes.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Na indicação “diminuição do impulso sexual nos casos de desvios sexuais”, o consumo simultâneo de bebidas alcoólicas – devido ao seu efeito desinibidor – pode diminuir o efeito depressor do Androcur Depot sobre o impulso sexual.
Não se deve administrar Androcur Depot a doentes que não tenham atingido a puberdade, em virtude de não ser possível excluir-se uma possível influência negativa sobre o crescimento e os eixos da função endócrina ainda não estabilizados.
Durante o tratamento devem controlar-se as funções hepática, do córtex da suprarrenal e o hemograma.
Em alguns doentes tratados com acetato de ciproterona nas doses de 200-300 mg, foi identificada toxicidade hepática directa, incluindo icterícia, hepatite e insuficiência hepática, a qual foi por vezes fatal. Na maioria dos casos tratava-se de doentes com carcinoma da próstata. A toxicidade é dose-dependente e surge, geralmente, vários meses após o início do tratamento. Devem ser realizadas provas de função hepática antes de iniciar o tratamento e sempre que surjam sintomas ou sinais sugestivos de hepatotoxicidade. Caso a hepatotoxicidade se confirme, deve, em princípio, suspender-se a terapêutica com acetato de ciproterona, a não ser que a hepatotoxicidade possa ser explicada por outra causa, como, por exemplo, doença metastática. Neste caso, o acetato de ciproterona deve ser mantido desde que os benefícios sejam superiores aos riscos.
Foram observados após a utilização de esteróides sexuais aos quais a substância activa contida em Androcur também pertence, casos raros de tumores benignos hepáticos e casos ainda mais raros de tumores malignos hepáticos que levaram em casos isolados à ocorrência de hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Se surgirem dores abdominais superiores intensas, hepatomegália ou indícios de uma hemorragia intra-abdominal há que incluir no diagnóstico diferencial um tumor hepático.
Nos doentes com diabetes é necessária uma vigilância médica cuidadosa.
Em casos isolados, pode ocorrer uma sensação de dispneia com a administração de doses elevadas de Androcur. Nestes casos, há que considerar no diagnóstico diferencial o efeito estimulante da respiração atribuível à progesterona e aos progestagénios sintéticos que se acompanha de hipocapnia e de alcalose respiratória compensada. Estas situações não requerem tratamento.
Foram reportados eventos tromboembólicos em doentes medicados com Androcur, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal. Os doentes com eventos anteriores arteriais ou venosos trombóticos/tromboembólicos (ex. trombose das veias profundas, embolismo pulmonar, enfarte do miocárdio) ou com história de acidentes cerebrovasculares ou com malignidades avançadas têm um risco acrescido de eventos tromboembólicos.
Nos doentes com carcinoma inoperável da próstata com antecedentes de processos tromboembólicos ou sofrendo de diabetes grave com alterações vasculares ou de anemia de células falciformes, deve decidir-se, individual e cuidadosamente, sobre a relação risco/benefício antes da prescrição de Androcur.
Como todas as soluções oleosas, Androcur Depot deve injectar-se exclusivamente por via intramuscular. As reacções de curta duração (irritação na garganta, acessos de tosse, dispneia) que, em casos raros, podem aparecer durante ou imediatamente após a injecção intramuscular de soluções oleosas, podem evitar-se com a sua administração muito lenta.
Androcur Depot contém óleo de rícino. Pode causar reacções alérgicas graves.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A necessidade de antidiabéticos orais ou de insulina pode ser alterada.
Apesar de não terem sido realizados estudos de interacção clínica, uma vez que este fármaco é metabolizado pelo CYP3A4, é expectável que o cetoconazol, itraconazol, clotrimazol, ritonavir e outros fortes inibidores do CYP3A4 inibam o metabolismo do acetato de ciproterona. Por outro lado, os indutores do CYP3A4 tais como a rifampicina, fenitoína e produtos que contenham erva de S. João podem reduzir os níveis de acetato de ciproterona.
Com base em estudos de inibição in vitro, é possível uma inibição das enzimas CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 do citocromo P450 a doses terapêuticas altas de acetato de ciproterona de 3 vezes 100 mg por dia.
O risco de miopatia ou rabdomiólise associadas às estatinas pode estar aumentado quando os inibidores HMGCoA (estatinas), que são primariamente metabolizados pelo CYP3A4, são co-administrados com doses terapêuticas elevadas de acetato de ciproterona, uma vez que partilham a mesma via de metabolização.
4.6 Gravidez e aleitamento
Não aplicável.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os doentes cuja profissão requeira elevada concentração (p.ex., participação na circulação rodoviária ou operadores de máquinas) devem ser avisados que Androcur Depot pode provocar cansaço e adinamia e influenciar a capacidade de concentração.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos secundários mais graves associados à utilização de Androcur são listados na secção “Advertências e precauções especiais de utilização”. Os outros efeitos secundários reportados em doentes utilizadores de acetato de ciproterona (dados pós-comercialização), mas em relação aos quais a relação com o Androcur não foi provada ou refutada são:
Classes de Muito Frequentes Pouco Raros Muito raros
sistemas de orgãos frequentes > 1/100 e frequentes > 1/10.000 e < 1/10.000
O tratamento com Androcur reduz o impulso sexual e a potência e inibe a função das gónadas. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapêutica.
Devido ao seu efeito antiandrogénico e antigonadotrófico, Androcur Depot inibe a espermatogénese no decurso de várias semanas. A espermatogénese é recuperada gradualmente dentro de poucos meses após a descontinuação da terapêutica.
Androcur Depot pode originar ginecomastia (por vezes associada a uma hipersensibilidade mamilar ao tacto), que habitualmente regride após a descontinuação da terapêutica.
A carência androgénica prolongada devido ao Androcur Depot pode, tal como acontece com outros tratamentos antiandrogénicos, originar osteoporose.
4.9 Sobredosagem
Ensaios sobre a toxicidade aguda, após administração única, indicaram que o acetato de ciproterona, a substância activa de Androcur Depot, pode ser classificado como praticamente não-tóxico. Igualmente não é de esperar qualquer risco de intoxicação aguda após uma única e inadvertida toma múltipla da dose terapêutica.
5. Propriedades farmacológicas do Androcur Depot
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 16.2.2.2 – Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Anti-hormonas. Antiandrogénios
Código ATC: G03H A 01
Androcur Depot é um medicamento hormonal antiandrogénico. O tratamento com Androcur reduz o impulso sexual e a potência e inibe a função das gónadas. Estas alterações são reversíveis após a descontinuação da terapêutica.
O acetato de ciproterona inibe competitivamente o efeito dos androgénios nos órgãos alvo androgenodependentes, por exemplo, protege a próstata do efeito dos androgénios originários das gónadas e/ou do córtex adrenal.
O acetato de ciproterona possui um efeito de inibição central. O efeito antigonadotrófico provocou uma redução na síntese de testosterona nos testículos e, consequentemente, uma redução da concentração sérica de testosterona.
O efeito antigonadotrófico do acetato de ciproterona surge também quando a substância é combinada com agonistas GnRH. O aumento inicial da testosterona provocado por este grupo de substâncias diminui com o acetato de ciproterona.
Com doses elevadas de acetato de ciproterona observou-se uma tendência ocasional para um ligeiro aumento dos níveis de prolactina.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A libertação do acetato de ciproterona, após injecção intramuscular da solução oleosa, realizou-se lenta e completamente. O nível máximo do fármaco no soro (180+54 ng/ml) foi alcançado depois de aproximadamente 2 a 3 dias. A partir daí, os níveis séricos do fármaco diminuíram, sendo a semi-vida terminal de 4+1,1 dias. A depuração total do acetato de ciproterona do soro foi de 2,8+1,4 ml/min/kg. O acetato de ciproterona é metabolizado através de várias vias que envolvem reacções como hidroxilações e conjugações. O principal metabolito plasmático no homem é o 15|3-hidroxi derivado. A
fase 1 do metabolismo do acetato de ciproterona é maioritariamente catalizada pela enzima CYP3A4 do citocromo P450.
Algumas fracções da dose são excretadas inalteradas com a bílis. A maior parte da dose é eliminada, sob a forma de metabolitos, na urina e nas fezes. O acetato de ciproterona encontra-se quase exclusivamente ligado à albumina plasmática. Cerca de 3,5 – 4% dos níveis totais do fármaco estão livres. Uma vez que a ligação às proteínas é inespecífica, as alterações dos níveis de SHBG (sex hormone binding globulin) não afectam a farmacocinética do acetato de ciproterona.
A longa semi-vida da fase terminal de eliminação do plasma (soro) e o intervalo de 7 dias entre as doses, podem condicionar uma acumulação do acetato de ciproterona no soro durante uma administração repetida. O equilíbrio entre a libertação do fármaco da forma Depot e a eliminação deve ser atingido por volta das 5 semanas.
A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproterona após injecção i.m. pode considerar-se completa.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Os ensaios efectuados em animais de laboratório para avaliação da toxicidade associada à administração oral repetida revelaram efeitos predominantemente relacionados com as acções antiandrogénicas e progestagénicas do fármaco. Para além disso, o acetato de ciproterona provocou indução de enzimas hepáticas e hipertrofia hepática em ratinhos e ratos, e foram observados efeitos de tipo corticóide nas glândulas suprarrenais de ratos e cães.
Não foram realizadas investigações experimentais sobre um potencial efeito sensibilizante do acetato de ciproterona.
A inibição transitória da fertilidade nos ratos macho, originada pelo tratamento oral diário, não mostrou que o tratamento com Androcur Depot pudesse danificar os espermatozóides e, nesse sentido, causar malformações ou perturbações da fertilidade na descendência.
Os testes de genotoxicidade de primeira linha, internacionalmente reconhecidos, forneceram resultados negativos quando realizados com o acetato de ciproterona. Contudo, outros testes revelaram que o acetato de ciproterona induzia a formação de aductos com o ADN (e um aumento da actividade reparadora do ADN) nas células hepáticas de ratos e macacos e em hepatócitos humanos isolados a fresco, enquanto que não foram detectados aductos ADN nas células hepáticas dos cães. O acetato de ciproterona apresentou actividade mutagénica sobre bactérias geneticamente modificadas com expressão de sulfotransferase hidroxiesteróide humana ou de rato e in
vivo, em ratos transgénicos com um gene bacteriano como alvo de mutação. A relevância destes achados para a utilização clínica não está esclarecida.
A formação de aductos de ADN ocorreu com exposições semelhantes às que ocorreriam nos regimes posológicos recomendados para o acetato de ciproterona.
Os estudos de carcinogenicidade realizados em ratinhos e ratos revelaram aumento na incidência de tumores da hipófise, fígado e/ou glândula mamária. Nos roedores, as especificidades dos mecanismos de feedback próprios de cada espécie demonstraram estar envolvidos na indução de tumores da hipófise e mamários.
A experiência clínica e ensaios epidemiológicos até à data não indiciaram um aumento da incidência de tumores hepáticos no homem. Porém, é conhecido que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos hormono-dependentes e de tumores.
6. Informações farmacêuticas do Androcur Depot
6.1 Lista dos excipientes
Óleo de rícino para injecções Benzoato de benzilo
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
5 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Ampolas em vidro castanho Tipo I de 3 ml.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Armazenar em local apropriado e fora do alcance e da vista das crianças.
7. Titular da autorização de introdução no mercado
Bayer Portugal, S.A. Rua Quinta do Pinheiro, 5
2794-003 Carnaxide
8. Número da autorização de introdução no mercado
N.° de registo: 8705004 – Solução injectável – embalagem de 3 ampolas x 3 ml, vidro castanho Tipo I
9.Data da primeira Autorização/Renovação da Autorização da Introdução no Mercado
Data da primeira A.I.M.: 6 de Março de 1989 Renovação da A.I.M.: 13 de Abril de 2003
10. Data da revisão do texto
23-02-2007
do Androcur