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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ZYBAN
Zyban 150 mg comprimidos de libertação prolongada revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZYBAN
Cada comprimido contém 150 mg de cloridrato de bupropiona.
Excipientes: Lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ZYBAN

Comprimido de libertação prolongada revestido por película.
Comprimido branco, revestido por película, biconvexo, redondo, impresso GX CH7 numa face e liso na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZYBAN
4.1.Indicações terapêuticas
Zyban está indicado como auxiliar da cessação tabágica, em combinação com apoio motivacional, em indivíduos dependentes de nicotina.

4.2.Posologia e modo de administração

Zyban deverá ser utilizado segundo as normas orientadoras para cessação tabágica. O médico deverá avaliar a motivação do doente para deixar de fumar. As terapêuticas de cessação tabágica têm maior probabilidade de sucesso em doentes que estejam motivados para deixar de fumar e que recebam apoio motivacional.
Os comprimidos de Zyban devem ser deglutidos inteiros e não deverão ser esmagados ou mastigados.
Zyban pode ser administrado com ou sem alimentos (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2. Propriedades farmacocinéticas) Os doentes devem ser tratados durante 7 a 9 semanas.
Embora não se prevejam reacções com a descontinuação de Zyban, poderá considerar-se um período de desmame.
Se não se verificar efeito até às sete semanas, o tratamento deverá ser descontinuado. Utilização em adultos
Recomenda-se iniciar o tratamento enquanto o doente ainda fuma, estabelecendo uma data para interrupção nas duas primeiras semanas de tratamento com Zyban, de preferência na segunda semana.
A dose inicial é de 150 mg por dia, durante seis dias, aumentando no sétimo dia para 150 mg duas vezes por dia.
Deverá existir um intervalo de pelo menos 8 horas entre as administrações subsequentes.
A dose única máxima não deve exceder 150 mg e a dose total máxima diária não deve exceder 300 mg.
A insónia é um efeito adverso muito frequente que pode ser reduzido evitando a administração de Zyban ao deitar (assegurando um intervalo mínimo de 8 horas entre administrações subsequentes).

Utilização em crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização em indivíduos com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia de Zyban não foram estabelecidas neste grupo etário.

Utilização em idosos
Zyban deve ser utilizado com precaução no idoso. Não será de excluir maior sensibilidade em alguns indivíduos idosos. A dose recomendada no idoso é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência hepática. Devido à maior variabilidade farmacocinética nos doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose recomendada é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência renal
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal. A dose recomendada nestes doentes é de 150 mg uma vez por dia.

4.3. Contra-indicações

Zyban está contra-indicado em doentes com: Hipersensibilidade à bupropiona ou a qualquer um dos excipientes; Doença convulsiva actual ou antecedentes pessoais de convulsões ; Tumor do Sistema Nervoso Central (SNC);
Em doentes que, em qualquer altura durante o tratamento com Zyban, interrompam abruptamente o consumo de álcool ou de qualquer medicamento que se saiba associado ao risco de convulsões quando suspenso (em particular benzodiazepinas ou relacionados); Diagnóstico prévio ou actual de bulimia ou anorexia nervosa; Cirrose hepática grave.

A utilização concomitante de Zyban e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) está contra-indicada. Deverão decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção da terapêutica com IMAOs irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Um período de 24 horas é suficiente para os IMAOs reversíveis.
Zyban está contra-indicado em doentes com história de doença bipolar devido ao facto de poder precipitar um episódio maníaco durante a fase depressiva da doença.
Zyban não deve ser administrado em doentes que estejam a ser tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose dependente.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Convulsões
A dose recomendada de Zyban não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsões, dose-dependente. Com doses até à dose diária máxima recomendada (300 mg de Zyban por dia), a incidência de convulsões é de, aproximadamente, 0,1 % (1/1000).
Existe um aumento do risco de ocorrência de convulsões com a utilização de Zyban na presença de factores de risco predisponentes que reduzam o limiar de convulsão. Zyban não deve ser utilizado em doentes com factores de risco predisponentes, excepto perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsões. Nestes doentes, deverá considerar-se a dose máxima de 150 mg diários durante todo o tratamento. Todos os doentes deverão ser avaliados relativamente aos factores de risco predisponentes, incluindo:
administração concomitante de outros medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão (ex. antipsicóticos, antidepressivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteróides sistémicos, quinolonas e anti-histamínicos sedantes). Para os doentes a quem foram prescritos estes medicamentos enquanto já em tratamento com Zyban, deve considerar-se 150 mg como a dose diária máxima para continuação do tratamento abuso de álcool (ver também 4.3 Contra-indicações) história de traumatismo craniano diabetes tratada com hipoglicemiantes ou insulina utilização de estimulantes ou anorécticos.

Zyban deve ser interrompido e não deve ser reintroduzido em doentes que tenham sofrido uma convulsão durante o tratamento.
Interacções (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) Os níveis plasmáticos da bupropiona ou dos seus metabolitos poderão ser alterados por interacções farmacocinéticas, podendo aumentar o potencial para efeitos indesejáveis (por ex.: boca seca, insónia, convulsões). Assim, recomenda-se precaução quando a bupropiona é administrada em concomitância com medicamentos que possam induzir ou inibir o metabolismo da bupropiona.
A bupropiona inibe a metabolização pelo citocromo P450 2D6. Recomenda-se precaução na administração concomitante de medicamentos metabolizados por este enzima.

Neuropsiquiatria
Zyban é um inibidor da recaptação da noradrenalina/dopamina de acção central e, como tal, a sua farmacologia assemelha-se à de alguns antidepressivos.
Foram notificadas reacções neuropsiquiátricas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em particular, foi notificada sintomatologia psicótica e maníaca principalmente em doentes com antecedentes conhecidos de doença psiquiátrica.
O humor depressivo pode ser um sintoma da abstinência da nicotina. Foi notificada depressão, incluindo, raramente, ideação suicida em doentes em tentativa de cessação tabágica. Estes sintomas foram também notificados durante o tratamento com Zyban, ocorrendo geralmente no início do tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento da possível emergência de sintomatologia depressiva significativa em doentes em tentativa de cessação tabágica, devendo alertar os doentes para estas situações.
Dados de experimentação no animal sugerem um potencial para o uso abusivo do fármaco. Contudo, estudos sobre a tendência para o abuso no homem e a vasta experiência clínica demonstram que a bupropiona tem um baixo potencial para induzir o seu uso abusivo.
Hipersensibilidade
O tratamento com Zyban deverá ser interrompido caso os doentes apresentem reacções de hipersensibilidade durante o tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento de que os sintomas podem progredir ou recorrer após interrupção do tratamento com Zyban, pelo que devem garantir que o tratamento sintomático é administrado durante um período de tempo adequado (pelo menos uma semana). Os sintomas típicos poderão incluir erupção cutânea, prurido, urticária ou dor torácica bem como reacções mais graves como edema angioneurótico, dispneia/broncospasmo, choque anafiláctico, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson. Associado ao rash e a outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade retardada, foram também notificadas artralgia, mialgia e febre. Estes sintomas podem assemelhar-se a doença do soro (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Na maioria dos doentes, os sintomas melhoraram e resolveram-se com o tempo após interrupção da bupropiona e início de tratamento com um anti-histamínico ou corticosteróide.

Hipertensão
Na prática clínica, foi notificada hipertensão, que nalguns casos pode ser grave (ver 4.8 Efeitos indesejáveis) e requerer tratamento imediato, em doentes em tratamento com bupropiona, em monoterapia ou associada a terapêutica de substituição de nicotina. Esta ocorrência foi observada em doentes com e sem antecedentes de hipertensão. Deverá medir-se o valor basal da pressão arterial no início do tratamento com subsequente monitorização, especialmente em doentes com antecedentes de hipertensão. Deverá ser considerada a descontinuação de Zyban se for observado um aumento clinicamente significativo da pressão arterial.

Dados limitados de ensaios clínicos sugerem que se poderá obter uma taxa de cessação tabágica superior quando Zyban é administrado em associação a Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN). No entanto, foi detectada uma maior taxa de hipertensão resultante do tratamento, no grupo sob terapêutica de associação. Caso seja utilizada a terapêutica de associação com STN, recomenda-se precaução e monitorização semanal da pressão arterial. Antes de se iniciar a terapêutica de associação com STN deverá consultar-se o respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Grupos especiais de doentes
Idosos: a experiência clínica com bupropiona não identificou quaisquer diferenças de tolerabilidade entre os doentes idosos e outros adultos. Contudo, não se deve excluir a sensibilidade aumentada em alguns idosos. É provável ocorrer diminuição da função renal nos idosos, pelo que se recomenda 150 mg por dia nestes doentes.

Insuficiência hepática: a bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos activos, que são posteriormente metabolizados. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da bupropiona em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada, comparativamente a voluntários saudáveis, no entanto, os níveis plasmáticos da bupropiona mostraram uma elevada variabilidade interindividual. Por conseguinte, recomenda-se precaução na utilização de Zyban em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sendo a dose recomendada nestes doentes de 150 mg uma vez por dia.

Todos os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis (por ex.: insónia, boca seca) que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.
Insuficiência renal: A bupropiona é principalmente excretada pela urina, tal como os seus metabolitos. Por conseguinte, a dose recomendada em doentes com diminuição da função renal é de 150 mg uma vez por dia, uma vez que os seus metabolitos poderão acumular-se nestes doentes em maior extensão que o normal. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Em doentes tratados com medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão, Zyban deve ser utilizado apenas perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsão (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeito da bupropiona noutros medicamentos:
Embora não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, a bupropiona e o seu principal metabolito, hidroxibupropiona, inibem a via da CYP2D6. A administração concomitante de cloridrato de bupropiona e desipramina a voluntários saudáveis, que se sabe serem extensos metabolizadores da isoenzima CYP2D6, resultou num grande aumento (2 a 5 vezes) da Cmax e AUC da desipramina. A inibição da CYP2D6 manteve-se, pelo menos, durante 7 dias após a última administração de cloridrato de bupropiona.
A terapêutica concomitante com medicamentos de estreito índice terapêutico predominantemente metabolizados pela CYP2D6, deve ser iniciada pela dose terapêutica mais baixa do medicamento concomitante. Tais medicamentos incluem certos antidepressivos (por ex.: desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (por ex.: risperidona, tioridazida), bloqueantes beta (por ex.: metoprolol) e anti-arrítmicos Tipo 1C (por ex.: propafenona, flecainida). Se Zyban for adicionado a um esquema terapêutico que já inclua algum destes medicamentos, deve considerar-se a hipótese de redução da dose do medicamento inicial. Nestes casos o benefício esperado do tratamento com Zyban deverá ser cuidadosamente ponderado relativamente aos potenciais riscos.

Embora o citalopram não seja predominantemente metabolizado pela isoenzima CYP2D6, num estudo, a bupropiona aumentou a Cmax e a AUC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Efeito de outros medicamentos na bupropiona
A bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, principalmente pelo citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas). A co-administração de medicamentos que possam afectar a isoenzima CYP2B6 (por ex. substratos da CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida, e inibidores da CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de bupropiona e numa diminuição dos níveis do seu metabolito activo, hidroxibupropiona. Desconhecem-se actualmente, as consequências clínicas da interacção com a enzima CYP2B6 e as consequentes alterações da relação bupropiona- hidroxibupropiona.
Uma vez que a bupropiona é extensamente metabolizada, deve ter-se especial cuidado quando a bupropiona é administrada concomitantemente com indutores do metabolismo (por ex.: carbamazepina, fenitoína) ou inibidores do metabolismo (por ex.: valproato), dado que podem afectar a sua eficácia clínica e segurança.
Num estudo realizado em volutários saudáveis, o ritonavir numa dose de 600mg duas vezes por dia, durante 20 dias, diminuíu a AUC (0-inf) e a Cmax da bupropiona em aproximadamente 65% e 60%, respectivamente. Os níveis plasmáticos dos metabolitos activos também diminuíram significativamente após a utilização a longo prazo de ritonavir. Pensa-se que este efeito representa uma indução do metabolismo, no entanto, o ritonavir também demonstrou, in vitro, inibir o metabolismo pelo CYP2B6. Assim sendo, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida. Ao contrário da administração a longo prazo de ritonavir, não se observaram interacções significativas com a bupropiona após administração a curto prazo de doses baixas de ritonavir (200 mg duas vezes por dia, durante 2 dias). No entanto, os efeitos do tratamento a longo prazo com doses baixas de ritonavir (“booster-dose”) sobre o metabolismo da bupropiona, continuam por investigar. A nicotina administrada por sistemas transdérmicos não afecta a farmacocinética da bupropiona e seus metabolitos.

Outras interacções:
O tabagismo está associado a um aumento da actividade do CYP1A2. Após cessação tabágica, pode ocorrer diminuição da depuração de medicamentos metabolizados por esta enzima, com um possível aumento subsequente dos seus níveis plásmaticos. Isto pode ser particularmente importante no caso de medicamentos com janela terapêutica estreita, metabolizados principalmente pelo CYP1A2 (por ex.: teofilina, tacrina e clozapina). Desconhecem-se as consequências clínicas da cessação tabágica noutros medicamentos parcialmente metabolizados pelo CYP1A2 (por ex.: imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Informação limitada sugere, também, que o tabagismo poderá induzir o metabolismo da flecainida ou pentazocina.
Recomenda-se precaução na administração de Zyban a doentes em tratamento concomitante com levodopa ou amantadina. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência de efeitos indesejáveis (por ex.: náuseas, vómitos e efeitos do foro neuropsiquiátrico, ver 4.8 Efeitos Indesejáveis) nos doentes em tratamento com bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina.
Apesar de os dados clínicos não indicarem uma interacção farmacocinética entre a bupropiona e o álcool, foram notificados raramente efeitos adversos neuropsiquiátricos ou tolerância reduzida ao álcool, em doentes que consumiram álcool durante o tratamento com Zyban. O consumo de álcool durante o tratamento com Zyban deve ser minimizado ou evitado. Dado que os inibidores da monoaminoxidase A e B também estimulam as vias catecolaminérgicas por mecanismos diferentes da bupropiona, está contra-indicada a administração concomitante de Zyban com inibidores da monoaninoxidase (IMAO’s) (ver 4.3 Contra-indicações), uma vez que há um risco aumentado de reacções adversas resultante da sua administração concomitante. Deverão decorrer, pelo menos 14 dias entre a descontinuação de IMAO’s irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Para os IMAO’s reversíveis é suficiente um período de 24 horas.
Estudos sugerem um possível aumento da exposição ao Zyban quando os comprimidos de libertação prolongada são administrados juntamente com uma refeição rica em gorduras (ver 5.2. Propriedades farmacocinéticas).

4.6.Gravidez e aleitamento

Não foi estabelecida a segurança da utilização de Zyban na gravidez humana. Num estudo retrospectivo, não foi detectada uma proporção maior de malformações congénitas ou malformações cardiovasculares entre mais de mil exposições à bupropiona durante o primeiro trimestre, comparativamente ao uso de outros antidepressivos.
A avaliação de estudos experimentais no animal não demonstra efeitos nocivos directos ou indirectos no desenvolvimento embrionário ou fetal, no curso da gestação e no desenvolvimento peri- e pós-natal. No entanto, os níveis de exposição no animal foram idênticos aos níveis de exposição sistémicos obtidos no homem, na dose máxima recomendada. Desconhece-se o risco potencial no homem.
A mulher grávida deverá ser encorajada a deixar de fumar sem recurso a terapêutica medicamentosa. Zyban não deve ser utilizado durante a gravidez.
Como a bupropiona e os seus metabolitos são excretados no leite materno, deverá aconselhar-se a mulher a não amamentar enquanto a tomar Zyban.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, a bupropiona poderá afectar a capacidade de realizar tarefas que requeiram discernimento ou destreza motora e cognitiva. Foram notificados casos de tonturas e sensação de cabeça leve associados à administração de Zyban. Recomenda-se, portanto, precaução antes de conduzir ou utilizar máquinas até que o doente se assegure que Zyban não influencia o seu desempenho.

4.8.Efeitos indesejáveis

Descrevem-se seguidamente os efeitos indesejáveis observados na experiência clínica, classificados por incidência e classes de sistemas de órgãos É importante notar que a cessação tabágica está geralmente associada aos sintomas de privação da nicotina (por ex.: agitação, insónia, tremor, suores), alguns dos quais são também reconhecidos como efeitos adversos associados a Zyban.
Os efeitos indesejáveis estão classificados pela frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100) e raros (>1/10 000, <1/1000) e muito raros (<1/1 0000).

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Zumbidos

Cardiopatias Pouco frequente Raros Taquicardia Palpitações

Vasculopatias Pouco frequentes Aumento da pressão arterial (algumas vezes grave), rubor

Doenças renais e urinárias Raros Frequência e/ou retenção urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Pouco frequentes Febre
Dor torácica e astenia

* A hipersensibilidade pode manifestar-se como reacções cutâneas. Ver “Doenças do sistema imunitário” e “Afecções do tecidos cutâneos e subcutâneos”
**A incidência de convulsões é, aproximadamente, de 0,1 % (1/1000). As convulsões mais comuns são do tipo de crises generalizadas tónico-clónicas, um tipo de convulsão que pode resultar, em alguns casos, em confusão pós-ictal ou perda de memória (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9.Sobredosagem

Foram notificados casos de ingestão aguda de doses superiores a 10 vezes a dose terapêutica máxima. Para além dos eventos descritos como Efeitos Indesejáveis, a sobredosagem manifestou-se por sintomas como sonolência, perda de consciência e/ou alterações no ECG, tais como perturbações na condução (incluindo prolongamento do complexo QRS), arritmias e taquicardia. O prolongamento do intervalo QTc também foi notificado mas foi observado, geralmente, associado ao prolongamento do complexo QRS e a um aumento da frequência cardíaca. Apesar da maioria dos doentes recuperar sem sequelas, foram notificados, raramente, casos de morte associados à bupropiona, em doentes que tomaram elevadas sobredoses do fármaco.

Tratamento: em situação de sobredosagem recomenda-se internamento hospitalar. Devem monitorizar-se os sinais vitais e o ECG.

Deverá ser assegurada uma via respiratória adequada, oxigenação e ventilação. A lavagem gástrica poderá estar indicada se efectuada imediatamente após a ingestão. A administração de carvão activado está também recomendada. Não se conhece um antídoto específico para a bupropiona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZYBAN
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na dependência da nicotina. Código ATC: N07B A02.

A bupropiona é um inibidor selectivo da recaptação neuronal das catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeito mínimo na recaptação das indolaminas (serotonina) e sem efeito de inibição da monoaminoxidase. Desconhece-se o mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta a capacidade dos indivíduos de se absterem de fumar. No entanto, presume-se que esta acção seja mediada por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
5.2.Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral de 150 mg de cloridrato de bupropiona, sob a forma de comprimido de libertação prolongada, a voluntários saudáveis, observaram-se concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramas por ml, após cerca de 2,5 a 3 horas. Os valores da AUC e da Cmáx obtidos para a bupropiona e seus metabolitos activos, hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, aumentaram proporcionalmente à dose no intervalo de 50-200 mg, após administração de uma dose única e no intervalo de 300 – 450 mg por dia, após administração crónica. Os valores da Cmáx e AUC observados para a hidroxibupropiona são, respectivamente, cerca de 3 e 14 vezes superiores aos obtidos para a bupropiona. A Cmáx da treohidrobupropiona é comparável à da bupropiona, enquanto que a AUC da treohidrobupropiona é aproximadamente 5 vezes superior à da bupropiona. As concentrações plasmáticas máximas da hidroxibupropiona e treohidrobupropiona são atingidas cerca de 6 horas após administração de uma dose única de bupropiona. Os níveis plasmáticos de eritrohidrobupropiona (isómero da treohidrobupropiona, também activo) não são quantificáveis após administração de uma dose única de bupropiona. Após administração crónica de 150 mg de bupropiona, duas vezes por dia, a Cmáx da bupropiona é semelhante aos valores referidos após administração de doses únicas. Para a hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, os valores da Cmáx observados no estado de equilíbrio são superiores (cerca de 4 e 7 vezes, respectivamente) aos obtidos após administração de uma dose única. Os níveis plasmáticos da eritrohidrobupropiona são comparáveis aos da bupropiona no estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio da bupropiona e dos seus metabolitos é atingido em 5-8 dias. Não se conhece a biodisponibilidade absoluta da bupropiona, no entanto, os dados da excreção urinária mostram que, pelo menos 87 % da dose de bupropiona é absorvida.
Dois estudos com comprimidos de libertação prolongada de 150 mg de bupropiona em voluntários saudáveis sugerem quea exposição à bupropiona poderá aumentar quando os comprimidos de Zyban são administrados com alimentos. Quando administrados após um pequeno almoço rico em gordura, as concentrações máximas plasmáticas de bupropiona (Cmáx) aumentaram 11%e 35%, nos dois estudos, enquanto que. a exposição total à bupropiona (AUC) aumentou cerca de 16% e 19%.

Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com um volume de distribuição aparente de aproximadamente 2000 l.
A bupropiona, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona ligam-se moderadamente às proteínas plasmáticas (84 %, 77 % e 42 %, respectivamente).
A bupropiona e os seus metabolitos activos são excretados no leite materno humano. Estudos efectuados no animal mostram que a bupropiona e os seus metabolitos activos atravessam a barreira hemato-encefálica e a placenta.

Metabolismo
No homem, a bupropiona é extensamente metabolizada. Foram identificados no plasma três metabolitos farmacologicamente activos: hidroxibupropiona e os isómeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Este facto poderá ter importância clínica, uma vez que as suas concentrações plasmáticas são tão ou mais elevadas que as da bupropiona. Os
metabolitos activos são posteriormente metabolizados em metabolitos inactivos (alguns não estão completamente caracterizados, mas poderão incluir conjugados) e excretados na urina. Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, essencialmente pelo isoenzima CYP2B6, enquanto que os isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 estão menos envolvidos. Contrariamente, a formação da treohidrobupropiona envolve a redução do grupo carbonilo, mas sem envolvimento dos isoenzimas do citocromo P450 (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Não foi ainda estudado o potencial de inibição da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona relativamente ao citocromo P450.
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores do isoenzima CYP2D6, apresentando valores de Ki de 21 e 13,3 uM, respectivamente (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Após administração oral de uma dose única de 150 mg de bupropiona, não foi observada diferença nos valores da Cmáx, tempo de semi-vida, Tmáx, AUC ou depuração da bupropiona, nem dos seus principais metabolitos, entre indivíduos fumadores e não fumadores.
A bupropiona mostrou induzir o seu próprio metabolismo após administração sub-crónica no animal. No homem, não há evidência de indução enzimática da bupropiona ou da hidroxibupropiona em voluntários ou em indivíduos em tratamento com as doses recomendadas de cloridrato de bupropiona, durante 10 a 45 dias.

Eliminação
Após administração oral de 200 mg de 14C-bupropiona no homem, foram recuperadas 87 % e 10 % da dose radioactiva na urina e fezes, respectivamente. A fracção da dose de bupropiona excretada na forma inalterada foi de apenas 0,5 %, um dado consistente com a extensiva metabolização da bupropiona. Menos de 10 % da dose de 14C administrada foi detectada na urina, na forma de metabolitos activos.
Após administração oral de cloridrato de bupropiona, a depuração média aparente é de aproximadamente 200 l/h e o tempo de semi-vida de eliminação médio é de, aproximadamente, 20 horas.
O tempo de semi-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas. Os tempos de semi-vida de eliminação da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são superiores (37 e 33 horas, respectivamente).

Grupos especiais de doentes: Doentes com insuficiência renal
A eliminação dos principais metabolitos activos da bupropiona poderá estar diminuída nos doentes com insuficiência renal Dados limitados de doentes com função renal em fase terminal indicam que a farmacocinética da bupropiona não é claramente afectada, mas que a eliminação dos principais metabolitos activos, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona é reduzida resultando num aumento da AUC de cerca de 2 a 3 vezes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Doentes com insuficiência hepática
A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos activos não apresentou diferenças estatisticamente significativas nos doentes com cirrose ligeira a moderada quando comparada a voluntários saudáveis, apesar de se ter observado uma maior variabilidade interindividual
nestes doentes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). Nos indivíduos com cirrose hepática grave, a Cmáx e AUC da bupropiona estavam substancialmente aumentadas (diferença média de cerca de 70 % e de 3 vezes, respectivamente) e variaram mais comparativamente aos valores obtidos em voluntários saudáveis; o tempo de semivida médio foi também superior (em aproximadamente 40 %). Para a hidroxibupropiona, a Cmáx média foi inferior (em aproximadamente 70 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 30 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 4 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis. Para a treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, a Cmáx média tendeu a ser inferior (em aproximadamente 30 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 50 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 2 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis (ver 4.3 Contra-indicações).

Doentes idosos
Os estudos de farmacocinética no idoso mostraram resultados variáveis. Um estudo de dose única mostrou que a farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos nos idosos não difere da dos adultos jovens. Outro estudo farmacocinético de dose única e múltipla sugeriu que, nos idosos, poderá ocorrer acumulação da bupropiona e dos seus metabolitos em maior grau. A experiência clínica não identificou diferenças na tolerabilidade da bupropiona entre indivíduos idosos e jovens, no entanto, não será de excluir sensibilidade aumentada nos idosos (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Em estudos no animal, a bupropiona, em doses várias vezes superiores à dose terapêutica no homem, causou, entre outros, os seguintes sintomas relacionados com a dose: ataxia e convulsões no rato, fraqueza geral, tremores e emese no cão e aumento da mortalidade em ambas as espécies. Como existe indução enzimática no animal mas não no homem, as exposições sistémicas no animal foram semelhantes às exposições sistémicas observadas no homem, para a dose máxima recomendada.
Foram observadas alterações hepáticas em estudos no animal, contudo, estas alterações reflectem a acção de um indutor dos enzimas hepáticos. No homem, a bupropiona, nas doses recomendadas, não induz o seu próprio metabolismo, o que sugere que os resultados dos estudos hepáticos no animal são de importância limitada na avaliação e determinação do risco da bupropiona.
Os resultados dos estudos de genotoxicidade indicam que a bupropiona é um fraco mutagénico bacteriano, mas não apresenta mutagenicidade em células de mamíferos, não sendo por isso um agente genotóxico humano. Estudos no rato e no ratinho confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZYBAN
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína monohidratado, estearato de magnésio.
Revestimento:
Hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba. Tinta de impressão:
Óxido de ferro preto (E172), hipromelose.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25° C. Conservar na embalagem de origem.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Cartonagem contendo blister de poliamida-alumínio-PVC/alumínio.
Embalagens de 30, 40, 50, 60 ou 100 comprimidos. Cada blister contém 10 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 ALGÉS

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 30 comprimidos: Embalagem de 40 comprimidos: Embalagem de 50 comprimidos: Embalagem de 60 comprimidos: Embalagem de 100 comprimidos:

3198884 3198983 3199080
3199189 3199288

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 Maio 2000 / 23 Junho 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
03-11-2006