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Ciproterona

CARACTERÍSTICAS DO ANDROCUR bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANDROCUR

1. Denominação do medicamento Androcur
Androcur, 10 mg, comprimidos

2. Composição qualitativa e quantitativa do Androcur
1 comprimido de Androcur contém 10 mg de acetato de ciproterona.
Excipiente:
Lactose 63,4 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma farmacêutica do Androcur
Comprimidos

4. Informações clínicas do Androcur
4.1 Indicações terapêuticas
Sintomas moderadamente graves e graves de androgenização na mulher, tais como:
– hirsutismo moderadamente grave
– alopécia androgenética moderadamente grave ou grave
– formas graves e moderadamente graves de acne e seborreia

Se o quadro clínico não responder a outras terapêuticas nem se consiga um resultado satisfatório administrando, unicamente, uma associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol.

Posologia e modo de administração

Androcur está absolutamente contra-indicado em grávidas. Antes do início do tratamento deve excluir-se a existência de uma gravidez.

Os comprimidos de Androcur 10 mg devem ser tomados conjuntamente com uma associação de 2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol, a fim de se alcançar a necessária contracepção e de se evitarem hemorragias irregulares.

Deve iniciar-se a toma dos dois medicamentos no 1° dia do ciclo (= 1° dia da hemorragia).
Geralmente, a toma de Androcur 10 mg deve ser feita à razão de 1 comprimido por dia e desde o 1° ao 15° dia (=15 dias) conjuntamente com a associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol do 1° ao 21° dia (= 21 dias).

Depois de finalizada a toma dos 21 comprimidos revestidos da embalagem da associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol intercala-se uma pausa de 7 dias, durante a qual se produz uma hemorragia.

Após a pausa de 7 dias retoma-se o tratamento combinado de Androcur com a associação de 2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol, independentemente da hemorragia ter cessado ou ainda persistir.

A duração do tratamento depende da gravidade dos sintomas patológicos de androgenização e da sua resposta ao tratamento. O tratamento deve ser feito durante vários meses. A acne e a seborreia respondem com maior rapidez que o hirsutismo ou a alopécia.

Uma vez obtida a melhoria clínica, deve tentar manter-se o efeito terapêutico, exclusivamente, com a associação de 2 mg de acetato ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol.

Ausência de hemorragia

Se, excepcionalmente, a hemorragia não surgir durante a semana de pausa, deve interromper-se o tratamento e excluir uma gravidez antes de se reiniciar a toma da medicação.

Falha na toma

Se a doente esquecer a toma, à hora habitual, dos comprimidos revestidos da associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol, deve tomar o comprimido revestido, o mais tardar, nas 12 horas seguintes. Se o esquecimento ultrapassar as 12 horas da toma habitual, a segurança contraceptiva, durante o ciclo em questão, pode estar comprometida. Deverá ser tomado em consideração o folheto informativo dos comprimidos revestidos da associação de 2 mg de acetato de ciproterona com 0,035 mg de etinilestradiol (especialmente as indicações especiais sobre como actuar no caso de falha de toma e segurança contraceptiva). Se, após este ciclo de tratamento, não aparecer uma hemorragia deve excluir-se uma gravidez antes de se reiniciar a toma da medicação.

A falha da toma de comprimidos de Androcur pode diminuir a eficácia terapêutica e originar hemorragias intermenstruais. O comprimido de Androcur esquecido deve ser desconsiderado (não devem ser ingeridas duas doses para compensar a falha) e deve ser retomada a medicação à hora habitual, conjuntamente com o comprimido revestido.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
Gravidez.
Aleitamento.
Doenças hepáticas.
Síndromes de Dubin-Johnson e de Rotor.
Icterícia ou prurido persistente durante uma gravidez anterior.
Antecedentes de herpes durante a gravidez.
Tumores hepáticos, actuais ou anteriores.
Doenças consumptivas.
Depressão crónica grave.
Processos tromboembólicos existentes ou anteriores. Diabetes grave com alterações vasculares. Anemia de células falciformes.
Devem também observar-se as contra-indicações mencionadas no folheto informativo da associação estroprogestagénica (2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol) que se administra em simultâneo com Androcur.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Antes de iniciar o tratamento, deve efectuar-se um rigoroso exame geral e ginecológico (incluindo o da mama e o teste de Papanicolau) e excluir-se uma gravidez.

Durante o tratamento, a função hepática deve ser controlada periodicamente.

Foram observados após a utilização de esteróides sexuais aos quais a substância activa contida em Androcur também pertence, casos raros de tumores benignos hepáticos e casos ainda mais raros de tumores malignos hepáticos que levaram em casos isolados à ocorrência de hemorragias intra-abdominais com risco de vida. Se surgirem dores abdominais superiores intensas, hepatomegália ou indícios de uma hemorragia intra-abdominal há que incluir no diagnóstico diferencial um tumor hepático.

É necessária uma rigorosa vigilância médica no caso da doente sofrer de diabetes.

Se durante o tratamento combinado ocorrer spotting durante as 3 semanas de toma dos comprimidos, o tratamento não deve ser interrompido. No entanto, se ocorrer uma hemorragia persistente ou recorrente, em intervalos regulares, deve efectuar-se um exame ginecológico no sentido de excluir uma doença orgânica.

Em relação à toma adicional da associação estroprogestagénica (2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol), devem também observar-se as instruções contidas no respectivo folheto informativo.
Androcur contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A necessidade de antidiabéticos orais ou de insulina pode ser alterada.

4.6 Gravidez e aleitamento
A administração de Androcur durante a gravidez e aleitamento está contra-indicada.
Num estudo com 6 mulheres que tomaram uma dose única oral de 50 mg de acetato de ciproterona, 0.2% da dose foi excretada no leite materno.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos secundários mais graves associados à utilização de Androcur são listados na secção “Advertências e precauções especiais de utilização”. Os outros efeitos secundários reportados em doentes utilizadores de acetato de ciproterona (dados pós-comercialização).

Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais adequados para descrever uma determinada reacção adversa. Não estão descritos sinónimos ou condições relacionadas, mas devem ser igualmente considerados.

A ovulação encontra-se inibida pelo tratamento combinado, existindo, por isso, uma situação de infertilidade.

Em relação à toma adicional da associação estroprogestagénica (2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol) devem também observar-se os efeitos secundários contidos no respectivo folheto informativo.

4.9 Sobredosagem

Ensaios de toxicidade aguda, após administração única, mostraram que o acetato de ciproterona, a substância activa do Androcur, pode ser classificado como praticamente não tóxico. Não é de esperar qualquer risco de intoxicação aguda, após uma única e inadvertida toma múltipla da dose terapêutica.

5. Propriedades farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 16.2.2.2 -Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Anti-hormonas. Antiandrogénios Código ATC: G03H A 01

Androcur é um medicamento hormonal antiandrogénico.

As patologias androgenodependentes como o crescimento de cabelo patológico no hirsutismo, a alopécia androgenética e o aumento da função da glândula sebácea na acne e seborreia são favoravelmente influenciadas pela deslocação competitiva dos androgénios nos orgãos alvo. A redução da concentração de androgénios, que resulta da propriedade antigonadotrófica do acetato de ciproterona, tem um efeito terapêutico adicional.

Estas alterações são reversíveis após a interrupção da terapêutica.

Durante o tratamento combinado com a associação estroprogestagénica de 2 mg de acetato de ciproterona e 0,035 mg de etinilestradiol, a função ovárica encontra-se inibida.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após a administração oral, o acetato de ciproterona é completamente absorvido numa ampla escala de dosagens. A ingestão de 10 mg de acetato de ciproterona origina um nível plasmático máximo de aproximadamente 75 ng/ml após cerca de 1,5 horas. Seguidamente, os níveis plasmáticos descem, em duas fases, com semi-vidas de 0,8 horas e 2,3 dias, respectivamente. A depuração total do acetato de ciproterona no plasma foi de 3,6 ml/min/Kg. O acetato de ciproterona é metabolizado através de várias vias que envolvem reacções como hidroxilações e conjugações. O metabolito principal no plasma humano é o 15|3-hidroxi derivado.

Algumas fracções da dose são excretadas inalteradas com a bílis. A maior parte da dose é eliminada sob a forma de metabolitos, por via urinária e biliar numa relação de 3:7. A excreção renal e biliar é realizada com uma semi-vida de 1,9 dias. Os metabolitos plasmáticos foram eliminados a uma taxa similar (semi-vida de 1,7 dias).

O acetato de ciproterona encontra-se quase exclusivamente ligado à albumina plasmática. Cerca de 3,5%-4% dos níveis totais do fármaco estão livres. Devido ao facto da ligação às proteínas ser inespecífica, as alterações dos níveis da SHBG (sex hormone binding globulin) não afectam a farmacocinética do acetato de ciproterona.

A longa semi-vida da fase terminal de eliminação do fármaco do plasma (soro) e o regime de toma diária, podem condicionar uma acumulação do acetato de ciproterona no soro, cerca de 2 a 2,5 vezes durante um ciclo de tratamento.
A biodisponibilidade absoluta do acetato de ciproterona é quase completa (88% da dose).

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os ensaios efectuados em animais de laboratório para avaliação da toxicidade associada à administração oral repetida revelaram efeitos predominantemente relacionados com as acções antiandrogénicas e progestagénicas do fármaco. Para além disso, o acetato de ciproterona provocou indução de enzimas hepáticas e hipertrofia hepática em ratinhos e ratos.

Não foram realizadas investigações experimentais sobre um possível efeito sensibilizante do acetato de ciproterona.

Os estudos de toxicidade reprodutiva não revelaram efeito teratogénico geral quando a exposição ao fármaco ocorreu durante a organogénese fetal, antes do desenvolvimento dos orgãos genitais externos. No entanto, a administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase hormonodependente de diferenciação dos orgãos genitais provocou feminização em fetos masculinos.

Os testes de genotoxicidade de primeira linha, internacionalmente reconhecidos, forneceram resultados negativos quando realizados com o acetato de ciproterona. Contudo, outros testes, revelaram que o acetato de ciproterona induzia a formação de aductos com o ADN (e um aumento da actividade reparadora do ADN) nas células hepáticas de ratos e macacos e em hepatócitos humanos isolados a fresco, enquanto que não foram detectados aductos ADN nas células hepáticas de cães. O acetato de ciproterona apresentou actividade mutagénica sobre bactérias geneticamente modificadas com expressão de sulfotransferase hidroxiesteróide humana ou de rato e in vivo, em ratos transgénicos com um gene bacteriano como alvo de mutação. A relevância destes achados para a utilização clínica não está esclarecida.

A formação de aductos de ADN ocorreu com exposições semelhantes às que ocorreriam nos regimes posológicos recomendados para o acetato de ciproterona

Os estudos de carcinogenicidade realizados em ratinhos e ratos revelaram aumento na incidência de tumores da hipófise, fígado e/ou glândula mamária. Nos roedores, as especificidades dos mecanismos de feedback próprios de cada espécie demonstraram estar envolvidos na indução de tumores da hipófise e mamários.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos até à data não indiciam um aumento da incidência de tumores hepáticos no homem. Porém, é conhecido que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de certos tecidos hormonodependentes e de tumores.

6. Informações farmacêuticas do Androcur
6.1 Lista dos excipientes
Lactose monohidratada Amido de milho Povidona 25 Sílica coloidal anidra Estearato de magnésio

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisters em tiras de película de cloreto de polivinilo com fecho por folha de alumínio com revestimento selável a quente.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Armazenar em local apropriado e fora do alcance e da vista das crianças.

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Bayer Portugal, S.A. Rua Quinta do Pinheiro, 5
2794-003 Carnaxide

8. Número(s) da Autorização de Introdução no Mercado
N.° de registo: 5000203 – embalagem de 15 comprimidos a 10 mg, blister de PVC/Alu

9.Data da primeira Autorização/Renovação da Autorização da Introdução no Mercado Data da primeira A.I.M.: 17 de Setembro de 1982
Data de revisão da AIM: 21/09/1998
Renovação da A.I.M.: 13 de Abril de 2003

10. Data da revisão do texto
23-02-2007

Categorias
Ácido acetilsalicílico Ácido ascórbico

CARACTERÍSTICAS DA ASPIRINA C bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ASPIRINA C

1. NOME DO MEDICAMENTO ASPIRINA C

ASPIRINA C 400 mg + 240 mg comprimidos efervescentes

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DA ASPIRINA C

Cada comprimido efervescente contém 400 mg de ácido acetilsalicílico e 240 mg de ácido ascórbico.

Excipientes:
Sódio (sob a forma de citrato monossódico, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio), 466,7 mg.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DA ASPIRINA C
Comprimido efervescente.
Branco, marcado numa das faces com “Bayer” na vertical e na horizontal (em cruz)

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DA ASPIRINA C

4.1 Indicações Terapêuticas

Dores de intensidade ligeira a moderada como por ex. dores de cabeça, dores de dentes, dores musculares, dores menstruais. Estados febris associados a resfriados ou gripe.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos: 1 – 2 comprimidos efervescentes em cada administração.
A posologia diária máxima não deve exceder 8 comprimidos efervescentes,
observando-se um intervalo de 4 – 8 horas entre as administrações.

Crianças a partir de 12 anos: 400 mg de ácido acetilsalicílico como dose individual, o que corresponde a 1 comprimido efervescente em cada administração. Se necessário pode repetir-se a administração até 3 vezes por dia, observando-se um intervalo de 4 – 8 horas entre as administrações.

Insuficiência hepática e renal:
Nestas situações o ácido acetilsalicílico deverá ser usado com precaução. Idosos e crianças:
Nestes grupos, o ácido acetilsalicílico deverá ser usado com precaução, devido a uma maior susceptibilidade aos efeitos tóxicos dos salicilatos.

Modo de administração

Os comprimidos efervescentes devem ser dissolvidos em água, e tomados, se possível, após a ingestão de alimentos.

4.3 Contra-indicações

Aspirina C não deve ser utilizada nas seguintes situações:
– Hipersensibilidade às substâncias activas (ácido acetilsalicílico e ácido ascórbico), a outros salicilatos ou a qualquer dos excipientes do medicamento;
– Em presença de diátese hemorrágica (risco de hemorragia);
– História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteróides (AINE);
– Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada);
– Antecedentes de asma induzida pela administração de salicilatos ou substâncias de acção similar, em particular fármacos anti-inflamatórios não esteróides;
– Associação com doses de metotrexato iguais ou superiores a 15 mg/semana (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção);
– Durante o terceiro trimestre de gravidez.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A administração concomitante de Aspirina C com AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomatologia.
Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: têm sido notificados casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex. misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada, assim como em doentes que necessitem de tomar simultaneamente outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários (ver secção 4.5).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Aspirina C o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Nas seguintes situações, este medicamento só deverá ser utilizado por receita médica: Em caso de tratamento concomitante com anticoagulantes; Em presença de insuficiência hepática e renal;
Hipersensibilidade a anti-inflamatórios/ anti-reumatismais ou a outras substâncias alergénias.

Devido à eventualidade de ocorrência de síndrome de Reye – uma doença rara mas que põe a vida em risco e que tem sido observada em crianças com sinais de patologias virais (em particular varicela e síndrome do tipo gripal) – os medicamentos com ácido acetilsalicílico apenas devem ser utilizados em crianças e adolescentes com sintomas febris por recomendação médica, quando outras medidas falharem. Se na continuação do tratamento ocorrerem sintomas como vómitos persistentes, diminuição da consciência ou comportamento anormal, a administração de ácido acetilsalicílico deverá ser suspensa de imediato.
O ácido acetilsalicílico pode desencadear broncospasmo e induzir crises de asma ou outras reacções de hipersensibilidade. Como factores de risco, podem referir-se a existência de asma brônquica, febre dos fenos, pólipos nasais ou doença respiratória crónica. Isto aplica-se também a doentes que desenvolvem reacções alérgicas (por ex. reacções cutâneas, prurido e urticária) a outras substâncias.

Devido ao seu efeito inibidor sobre a agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico pode provocar um aumento da tendência para hemorragias, durante e após intervenções cirúrgicas (incluindo pequena cirurgia, como por exemplo extracções dentárias).

Em doses baixas, o ácido acetilsalicílico reduz a excreção de ácido úrico. Por conseguinte, poderá desencadear gota em doentes que já manifestem tendência para uma excreção baixa de ácido úrico.

Este medicamento contém aproximadamente 466,7 mg de sódio por comprimido efervescente. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão controlada de sódio.

Os fármacos contendo ácido acetilsalicílico não devem ser utilizados durante períodos prolongados ou em posologias elevadas, sem vigilância médica.

Nos alcoólicos crónicos (3 ou mais bebidas por dia) apresentam um aumento do risco de hemorragia do estômago devido ao ácido acetilsalicílico.

Durante o tratamento a longo prazo com elevadas doses de analgésico, podem ocorrer dores de cabeça que não devem ser tratadas com doses mais elevadas.

O uso habitual de analgésicos pode provocar lesões graves e irreversíveis nos rins. Este risco será especialmente acentuado se o doente tomar simultaneamente diferentes analgésicos. A Aspirina C não deve ser associada com outros medicamentos que também contenham ácido acetilsalicílico.

O doente deverá ser instruído para em caso de agravamento ou persistência dos sintomas consultar o médico.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções contra-indicadas:
– Metotrexato em doses iguais ou superiores a 15 mg/semana:
Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos) (ver secção 4.3 “Contra-indicações”).

Associações que requerem precaução:
– Metotrexato em doses inferiores a 15 mg/semana:
Aumento da toxicidade hematológica do metotrexato (diminuição da depuração renal do metotrexato por medicamentos anti-inflamatórios em geral e deslocação do metotrexato da sua ligação às proteínas plasmáticas pelos salicilatos).

– Anticoagulantes, ex. cumarina, heparina, varfarina:
Aumento do risco de hemorragias através da inibição da função plaquetária, lesão da mucosa gastroduodenal e deslocação dos anti-coagulantes orais dos seus locais de ligação às proteínas plasmáticas (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides com salicilatos: Aumento do risco de úlceras e hemorragias gastrointestinais devido a um efeito sinérgico.
– Uricosúricos, tais como a benzobromarona e o probenecida:
Diminuição do efeito uricosúrico (competição da eliminação tubular renal do ácido úrico).
– Digoxina: A concentração plasmática da digoxina é aumentada devido a uma diminuição da excreção renal.
– Antidiabéticos, ex. insulina, sulfonilureias:
Com a administração de doses elevadas de ácido acetilsalicílico, verifica-se um aumento do efeito hipoglicémico, devido à acção hipoglicémica do ácido acetilsalicílico e à deslocação da sulfonilureia da sua ligação às proteínas plasmáticas.
– Trombolíticos / outros medicamentos antiagregantes plaquetários, ex. ticlopidina: Aumento do risco de hemorragias.
– Inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Glucocorticóides sistémicos, com excepção da hidrocortisona usada no tratamento de substituição na doença de Addison:
Diminuição dos níveis sanguíneos dos salicilatos durante o tratamento com corticosteróides e risco de sobredosagem com salicilatos, após a suspensão deste tratamento devido ao aumento da eliminação dos salicilatos pelos corticosteróides.
– Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
– Ácido valpróico:
Aumento da toxicidade do ácido valpróico devido à sua deslocação dos locais de ligação às proteínas.
– Álcool: aumento das lesões da mucosa gastrointestinal e prolongamento do tempo de hemorragia devido aos efeitos aditivos do álcool e do ácido acetilsalicílico.
– Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistas da Angiotensina II (AAII): A administração de ácido acetilsalicílico (> 3g/dia) pode diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ácido acetilsalicílico em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez:
Durante a gravidez, os salicilatos apenas deverão ser utilizados por receita médica. Administração de doses baixas (até 100 mg/dia):
Os dados dos ensaios clínicos sugerem que a administração de doses até 100 mg/dia em indicações obstétricas restritas (por exemplo, no caso de abortos de repetição de etiologia supostamente imunológica e de hidrâmnio), que requerem monitorização especializada, é aparentemente segura.

Administração de doses entre 100 e 500 mg/dia:
A experiência clínica relativa ao uso de doses entre 100 mg/dia e 500 mg/dia é insuficiente.
Consequentemente, as recomendações que em seguida se enunciam relativas à administração de doses superiores a 500 mg/dia, aplicar-se-ão também a este intervalo posológico.

Administração de doses de 500 mg/dia ou superiores:
A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no inicio da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.
Vários estudos epidemiológicos associaram o uso de salicilatos, nos primeiros 3 meses de gravidez, a uma elevação do risco de malformações (fenda palatina, malformações cardíacas). Com as doses terapêuticas usuais este risco parece ser reduzido, uma vez que um estudo prospectivo envolvendo cerca de 32.000 pares mãe – filho não evidenciou qualquer associação com um aumento da taxa de malformações.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores de síntese de prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortos peri e post-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese das prostaglandinas podem expor o feto a:
-Toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar).
-Disfunção renal, que pode progredir para insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
-Possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito anti-agregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas.
-Inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

A administração de ácido acetilsalicílico em posologias elevadas (>300 mg/dia) pouco antes do nascimento pode provocar hemorragias intracranianas, particularmente em prematuros.

Assim, a administração de doses iguais ou superiores a 100 mg/dia de ácido acetilsalicílico está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Ácido ascórbico: nas doses utilizadas na Aspirina C não são conhecidos possíveis efeitos indesejáveis quando utilizado por mulheres grávidas ou a amamentar. O ácido ascórbico não possui propriedades teratogénicas no Homem. A ingestão de doses elevadas durante a gravidez pode predispor os descendentes a um risco aumentado de desenvolvimento de escorbuto. Porém dadas as necessidades aumentadas de ácido ascórbico durante a gravidez a ingestão de quantidades moderadas pela mulher é considerada segura.
Aleitamento:
Durante o aleitamento, os salicilatos apenas deverão ser utilizados por receita médica. Os salicilatos e os seus metabolitos são excretados para o leite materno em pequenas quantidades. Não tendo sido observados até agora efeitos adversos na criança decorrentes do uso ocasional, nestes casos, considera-se desnecessária a interrupção do aleitamento. Num tratamento prolongado ou com a utilização de doses elevadas recomenda-se suspender o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Em caso de sobredosagem podem ocorrer zumbidos, vertigens e confusão mental, caso estes ocorram o doente não deve conduzir ou utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Efeitos gastrointestinais: os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.
Foram descritos casos isolados de alterações da função hepática (aumento das transaminases).

Reacções de hipersensibilidade:
Ex: urticária, reacções cutâneas, reacções anafilácticas, asma e edema de Quincke. Efeitos sobre o sistema nervoso central:
Tonturas e zumbidos são sintomas usualmente indicativos de sobredosagem, especialmente em crianças e indivíduos idosos.

Efeitos hematológicos:
Devido ao efeito sobre a agregação plaquetária, o ácido acetilsalicílico pode estar associado a um risco aumentado de hemorragias (hemorragia intracerebral, hemorragia intraocular, porfíria, hemólise associada a deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase).

Ácido ascórbico: nas doses utilizadas na Aspirina C não são conhecidos efeitos indesejáveis.

4.9 Sobredosagem
Em caso de sobredosagem acidental dever-se-á contactar o médico, o hospital ou o Centro de Informação Anti-Venenos (Tel. 808250143). Mesmo que não sejam notados sinais ou sintomas, é imprescindível recorrer imediatamente a cuidados médicos tanto no caso de adultos como de crianças.

Deve considerar-se a possibilidade de intoxicação em indivíduos idosos e principalmente em crianças de tenra idade (sobredosagem terapêutica ou envenenamento acidental frequente), nos quais pode ser fatal.

Sintomatologia

Intoxicação moderada:
Em caso de sobredosagem observam-se zumbidos, sensação de diminuição da audição, cefaleias, vertigens e confusão mental, que podem ser controlados diminuindo a posologia.

Intoxicação grave:
Febre, hiperventilação, cetose, alcalose respiratória, acidose metabólica, coma, choque cardiovascular, insuficiência respiratória e hipoglicemia grave.

Tratamento de emergência:

Transferência imediata para uma unidade hospitalar especializada.
Lavagem gástrica, administração de carvão activado, monitorização do equilíbrio ácido base, diurese alcalina de forma a obter uma urina com um pH entre 7,5 e 8; a diurese alcalina forçada deve considerar-se quando a concentração plasmática de salicilatos é superior a 500 mg/litro (3,6 mmol/litro) em adultos ou 300 mg/litro (2,2 mmol/litro) em crianças.
Possibilidade de hemodiálise na intoxicação grave. As perdas de fluidos devem ser compensadas. Tratamento sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DA ASPIRINA C

Grupo farmacoterapêutico: 2.10 – Sistema Nervoso Central. Analgésicos e antipiréticos
Código ATC: NO2BA51

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Na sua qualidade de salicilato, o ácido acetilsalicílico pertence ao grupo dos analgésicos/anti-inflamatórios não-esteróides. Sendo um éster do ácido salicílico, o ácido acetilsalicílico é uma substância dotada de propriedades analgésicas, antipiréticas
e anti-inflamatórias. O seu mecanismo de acção baseia-se na inibição irreversível das enzimas da cicloxigenase, envolvidas na síntese das prostaglandinas.

O ácido acetilsalicílico em doses orais de 0,3 a 1,0 g é usado no alívio de dores ligeiras a moderadas e em situações de febris menores, tais como gripes e constipações, para diminuição da temperatura e alívio das dores musculares e articulares.

É também usado em perturbações inflamatórias agudas e crónicas tais como, artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite anquilosante. As doses diárias geralmente utilizadas nestas situações são de 4 a 8 g em doses divididas.

O ácido acetilsalicílico também inibe a agregação plaquetária, bloqueando a síntese do tromboxano A2, nas plaquetas. Por conseguinte, é usado em várias indicações cardiovasculares geralmente em doses de 75 a 300 mg por dia.

O ácido ascórbico, vitamina solúvel em água, faz parte do sistema protector do organismo contra os radicais de oxigénio e outros agentes oxidantes de origem endógena ou exógena, tem também uma função importante no processo inflamatório e na função dos leucócitos.

Os ensaios realizados tanto in vivo como em ex vivo, indicam que o ácido ascórbico apresenta um efeito positivo na resposta imunitária leucocitária nos humanos.

O ácido ascórbico é essencial para a síntese das substâncias intracelulares básicas (mucopolissacarídeos), que juntamente com as fibras de colagénio, são responsáveis pela integridade das paredes dos capilares.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, o ácido acetilsalicílico é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. Durante e após a absorção, o ácido acetilsalicílico é convertido no seu principal metabolito activo – o ácido salicílico. Os níveis plasmáticos máximos são atingidos após 10 – 20 minutos para o ácido acetilsalicílico e após 0,3 – 2 horas para o ácido salicílico, respectivamente.

Tanto o ácido acetilsalicílico como o ácido salicílico apresentam uma elevada taxa de ligação às proteínas plasmáticas, distribuindo-se rapidamente por todas as partes do corpo. O ácido salicílico é detectado no leite materno e atravessa a placenta.

O ácido salicílico é eliminado essencialmente por metabolização hepática; os metabolitos incluem o ácido salicilúrico, glucoronido salicil fenólico, salicilacil glucoronido, ácido gentísico e ácido gentisúrico.

A cinética de eliminação do ácido salicílico é dependente da dose, uma vez que o metabolismo é limitado pela capacidade das enzimas hepáticas. Assim, a semi-vida de
eliminação varia entre 2 – 3 horas após doses baixas, até cerca de 15 horas com doses elevadas. O ácido salicílico e os seus metabolitos são excretados predominantemente por via renal.

Depois da ingestão oral, o ácido ascórbico é absorvido no intestino por um sistema Na+ – transporte activo dependente, mais efectivo no intestino proximal. A absorção não é proporcional à dose: à medida que a dose oral aumenta, a concentração do ácido ascórbico no plasma e nos outros líquidos do organismo não aumenta proporcionalmente, mas em vez disso tende a aproximar-se do limite superior.

O ácido ascórbico é filtrado nos glomérulos e é reabsorvido no tubo proximal por um processo activo dependente do Na+. Os metabolitos principais excretados através da urina são o oxalato e ácido dicetogulonico.

5.3 Dados de Segurança pré-clínica

O perfil pré-clínico de segurança do ácido acetilsalicílico está bem documentado. Em estudos realizados em animais verificou-se que os salicilatos causaram lesões nos rins mas não originaram outras lesões orgânicas.

O ácido acetilsalicílico foi devidamente testado no que respeita à mutagenicidade e carcinogenicidade, não se tendo observado evidências relevantes de potencial mutagénico ou carginogénico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DA ASPIRINA C

6.1 Lista dos excipientes

Citrato monossódico Bicarbonato de sódio Ácido cítrico anidro Carbonato de sódio anidro

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Fita contentora: folha composta de papel/PE/alumínio/Surlyn (0210) Embalagem de 10 comprimidos efervescentes.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Os comprimidos efervescentes devem ser dissolvidos em água e tomados se possível após ingestão de alimentos.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

BAYER PORTUGAL S.A. R. Quinta do Pinheiro,5
2794-003 Carnaxide Telefone: 21 416 4300 Fax: 21 416 42 76

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 8683300 – 10 comprimidos efervescentes, 400 mg + 240 mg, fita contentora de papel/PE/alumínio/Surlyn (0210)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO /RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 Julho 1988
Data de revisão: 14 Setembro 1995
Data da última renovação: 23 Janeiro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
23-01-2008

Categorias
Ácido fólico Multivitaminas Sais minerais

Prenatal bula do medicamento

Neste folheto:

1.  O que é Prenatal e para que é utilizado

2.  Antes de tomar Prenatal

3.  Como tomar Prenatal

4.  Efeitos secundários Prenatal

5.  Como conservar Prenatal

6.  Outras informações

Prenatal

Comprimidos revestidos

Associações de vitaminas com sais minerais

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1. O QUE É Prenatal E PARA QUE É UTILIZADO

Prenatal, está incluído no grupo farmacoterapêutico: Nutrição. Vitaminas com sais minerais. Associações de vitaminas com sais minerais.

Prenatal, constitui um suplemento minero-vitamínico especialmente recomendado para prevenir e corrigir as deficiências nutritivas durante a gravidez e o aleitamento.

2. ANTES DE TOMAR Prenatal

Não tome Prenatal:

  • Se tem alergia (hipersensibilidade) às substâncias activas ou a qualquer outro componente de Prenatal,
  • Prenatal, está contra-indicado no tratamento da anemia perniciosa por carência de vitamina B12, pois pode mascarar o seu quadro clínico, em doentes com insuficiência renal grave

Tome especial cuidado com Prenatal

A administração prolongada de doses elevadas de vitamina A e D pode provocar hipervitaminoses.

A vitamina A tomada em doses elevadas durante a gravidez, particularmente no primeiro trimestre, pode prejudicar o desenvolvimento fetal. Em alguns indivíduos, a administração de cálcio facilita a formação de cálculos no rim.

Se tiver antecedentes de cálculos renais, consulte o seu médico antes de iniciar a terapêutica com este medicamento. A administração de ácido fólico pode provocar reacções alérgicas. O ferro em doses elevadas é nocivo. Tomar Prenatal com outros medicamentos Não são conhecidas interacções com outros medicamentos.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Gravidez e aleitamento

Prenatal, destina-se a ser utilizado durante a gravidez e aleitamento.

Condução de veículos e utilização de máquinas Não são conhecidos.

Informações importantes sobre alguns componentes de Prenatal

Prenatal, contém lactose, se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR Prenatal

Tomar Prenatal, sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

A posologia recomendada para o Prenatal, é de um comprimido por dia ou de acordo com a prescrição médica.

Se tomar mais Prenatal do que deveria

Em caso de intoxicação, contacte o seu médico ou farmacêutico.

Caso se tenha esquecido de tomar Prenatal

Não tome uma dose a dobrar para compensar um comprimido que se esqueceu de tomar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS Prenatal

Como todos os medicamentos, Prenatal pode causar efeitos secundários, no entanto estes não se manifestam em todas as pessoas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Foram relatados casos raros de hipersensibilidade aos componentes de Prenatal. Caso detecte efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR Prenatal

Prenatal, deve ser conservado a temperatura inferior a 25°C Verifique o prazo de validade inscrito na embalagem.

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Prenatal, após o prazo de validade impresso no frasco, a seguir à abreviatura “VAL.”, utilizada para prazo de validade. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não utilize Prenatal, se verificar sinais visíveis de deterioração

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Prenatal As substâncias activas são:

Nicotinamida (Vitamina PP) 20 mg
Acido ascórbico (Vitamina C) 60 mg
Acido fólico 0,4 mg
Cianocobalamina (Vitamina B12) 0,006 mg
Riboflavina (Vitamina B2) 1,7 mg
Fumarato ferroso (<> 18 mg Ferro) 54,761 mg
Carbonato de cálcio (<> 125 mg Cálcio) 346,875 mg
Potássio, iodeto (<> 0,15 mg Iodo) 0,588 mg
DL – Alfa-tocoferol, acetato (<> 30 U.I. Alfa-tocoferol) (Vitamina E) 60 mg
Magnésio, óxido (<> 100 mg Magnésio) 165,782 mg
Piridoxina, cloridrato (<> 2 mg de Piridoxina) (Vitamina B6) 2,43 mg
Tiamina, mononitrato (<> 1,5 mg Tiamina, cloridrato) (Vitamina B1) 1,456 mg
Vitamina D3 (Colecalciferol) 400 U.I.
Vitamina A (Retinol)

5000 U.I.

Os outros componentes são:

Núcleo:

Crospovidona; Sílica coloidal hidratada; Laurilsulfato de sódio; Ácido esteárico; Estearato de magnésio.

Revestimento:

Parafina líquida leve; Opadry rosa OY-S-5526.

Qual o aspecto de Prenatal e conteúdo da embalagem

Prenatal apresesenta-se na forma farmacêutica de comprimidos revestidos, acondicionados em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) opacos, com tampa de polipropileno. Cada frasco contém 30 ou 60 comprimidos.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante Titular:

Teofarma, S.r.l

Via F. Ili Cervi, 8 Valle Salimbene – Pavia Itália

Fabricante:

Teofarma, S.r.l. (Fab. Pavia) Viale Certosa, n.° 8/A I-27100 Pavia Itália

Este folheto foi aprovado pela última vez em 15-05-2007.

Categorias
Diclofenac Misoprostol

CARACTERÍSTICAS DO Arthrotec bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

Arthrotec

1.Denominação do medicamento Arthrotec
Arthrotec 50 mg + 0,2 mg comprimidos

2.Composição qualitativa e quantitativa do Arthrotec
50 mg de diclofenac de sódio e 200 |ig de misoprostol.
Excipiente(s):
Lactose mono-hidratada – 13 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica do Arthrotec
Comprimidos brancos, redondos e biconvexos, aproximadamente com 10 mm de diâmetro. Cada comprimido é constituído por um núcleo com um revestimento entérico contendo 50 mg de diclofenac de sódio revestido por uma camada externa contendo 200 |ig de misoprostol.

4.Informações clínicas do Arthrotec

4.1.Indicações terapêuticas
O diclofenac de sódio/misoprostol está indicado no tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatóide e da osteoartrose em fase aguda ou crónica, particularmente em doentes com história conhecida ou suspeita de intolerância gástrica ou hemorragia digestiva devida ao uso de anti-inflamatórios.
O diclofenac é o componente eficaz no tratamento da artrite. O misoprostol está indicado para a profilaxia da úlcera gástrica e duodenal induzida por AINEs.

4.2.Posologia e modo de administração
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).
O diclofenac de sódio/misoprostol está recomendado nas seguintes doses:

Patologia Dose/posologia
Osteoartrose, Artrite Reumatóide 1 comprimido duas ou três vezes ao dia
Os comprimidos devem ser sempre tomados por via oral, inteiros e durante as refeições, não devendo ser mastigados.
Não é necessário ajuste de dosagem no idoso. No caso de insuficiência renal, ver a secção 4.4.
A segurança e eficácia do diclofenac de sódio/misoprostol não foram avaliadas em crianças com idade inferior a 18 anos.

4.3.Contra-indicações

O diclofenac de sódio/misoprostol está contra-indicado em doentes com:
– alergia (hipersensibilidade) ao diclofenac ou a outros AINEs, incluindo a aspirina, e ao misoprostol ou outras prostaglandinas.
– história de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com AINE;
– Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente (dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada);
– Insuficiência cardíaca grave;
O diclofenac de sódio/misoprostol está contra-indicado em mulheres grávidas, pois induz contracções uterinas e é potencialmente abortivo. Existem alguns relatórios não confirmados, provenientes especialmente do Brasil, que relatam a existência de alterações congénitas e morte fetal devido ao uso indevido do misoprostol como abortivo. O diclofenac de sódio/misoprostol pode causar o encerramento prematuro do canal arterial.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização
A administração concomitante de Arthrotec com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, deve ser evitada.
Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secções 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares
Tem sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que os doentes com historia de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deverão ser adequadamente monitorizados e aconselhados.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de diclofenac, em particular de doses elevadas (150 mg diárias) e durante longos períodos de tempo poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC).
Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica, e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com diclofenac após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longa duração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).
Idosos: Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).
Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal: têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.
O risco de hemorragia, ulceração e perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.
Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5).
Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Arthrotec o tratamento deve ser interrompido.
Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite, ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).
Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas a administração de AINE, (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Arthrotec deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões mucosas, ou outras manifestações de hipersensibilidade.
As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a não engravidar durante a terapêutica com diclofenac de sódio/misoprostol, e a utilizar meios de contracepção adequados. Se houver suspeita de gravidez, o tratamento deve ser interrompido.
Em estudos clínicos com a duração de 4 a 12 semanas, foram observadas elevações significativas de SGTP e SGOT (superiores a 1.2 x o limite superior normal, LSN), fosfatase alcalina (superior a 1.25 x LSN) e bilirubina (superior a 1.5 x LSN) foram encontrados em 13% ou menos dos doentes que receberam diclofenac de sódio/misoprostol ou diclofenac de sódio/placebo. Durante a terapêutica com diclofenac de sódio/misoprostol, a função hepática deve ser monitorizada regularmente. Estão descritas alterações das provas de função hepática, alguns casos de icterícia e mesmo hepatite com o uso continuado de AINEs, pelo que se aconselha, desde o início da terapêutica, a realização periódica de provas de função hepática em doentes submetidos a tratamento prolongado com estes fármacos. Se o diclofenac de sódio/misoprostol estiver a ser usado em doentes com insuficiência hepática, deve fazer-se uma monitorização ajustada.
Em doentes com insuficiência renal, hepática ou cardíaca, a utilização de AINEs deve ser cuidadosamente monitorizada, pois a sua utilização, mesmo a de diclofenac de sódio/misoprostol pode causar deterioração da função renal.
Embora raras, estão descritas discrasias hemorrágicas associadas ao uso de AINEs. Apesar do misoprostol não exacerbar/aumentar o efeito do diclofenac na função plaquetária, o diclofenac de sódio/misoprostol deve ser usado com precaução em doentes com coagulopatias, ou que apresentem um tempo de hemorragia ou de agregação plaquetária prolongado.
Tal como os outros anti-inflamatórios não esteróides, o diclofenac de sódio/misoprostol pode mascarar os sinais de infecção.
O diclofenac de sódio/misoprostol não deve ser administrado a doentes com asma, urticária, rinite ou outras manifestações alérgicas precipitadas pelo ácido acetilsalicílico ou outros AINEs.
Arthrotec contém lactose mono-hidratada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Embora não estejam descritas interacções farmacológicas em estudos efectuados com diclofenac de sódio/misoprostol, os componentes presentes podem evidenciar as seguintes interacções:
Anti-coagulantes: os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).
Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).
Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).
Foram observadas concentrações elevadas de digoxina em doentes a tomar digoxina e diclofenac. Todos os doentes medicados com digoxina e diclofenac/misoprostol dever ser seguidos cuidadosamente, para prevenir situações de intoxicação digitálica.
A terapêutica concomitante do diclofenac com diuréticos poupadores de potássio pode estar associada a um aumento dos níveis séricos deste electrólito; dever-se-à ter em atenção este facto quando da utilização de diclofenac de sódio/misoprostol com estes fármacos.
O diclofenac não altera o metabolismo da glucose nos indivíduos saudáveis, não se verificando igualmente alterações nos efeitos dos anti-diabéticos orais quando co-administrados com o diclofenac. Registaram-se, contudo, casos de alterações do efeito dos anti-diabéticos orais na presença de AINEs. Recomenda-se, portanto, precaução na administração do diclofenac de sódio/misoprostol a doentes que recebem insulina ou anti-diabéticos orais.
Devem ser tomadas precauções especiais quando da utilização concomitante de metotrexato com AINEs, incluindo o diclofenac/misoprostol, pois a administração de AINEs pode levar a uma elevação dos níveis plasmáticos de metotrexato;
O diclofenac provoca uma redução da depuração renal do lítio e aumenta os níveis plasmáticos do mesmo; consequentemente, poderão ser necessários ajustes posológicos do lítio com diclofenac de sódio/misoprostol.
Os antiácidos são passíveis de retardar a absorção do diclofenac, podendo o hidróxido de magnésio exacerbar a tendência para a diarreia associada ao misoprostol;
O diclofenac pode reduzir o efeito dos fármacos anti-hipertensivos em doentes com hipertensão arterial;
Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e Antagonistas da Angiotensina II (AAII): Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos anti-hipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclo-oxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar diclofenac em associação com um IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

4.6.Gravidez e aleitamento
O diclofenac de sódio/misoprostol está contra-indicado na gravidez (ver secção 4.3).
O misoprostol pode complicar a gravidez (induzir o aborto) e, como tal, lesar o feto. O misoprostol pode estimular as contracções uterinas, provocar hemorragias e a expulsão do produto da concepção. O aborto provocado pelo misoprostol pode ser incompleto. Em estudos com mulheres que se submeteram a interrupção electiva da gravidez durante o primeiro trimestre, o misoprostol causou a expulsão parcial ou completa do feto em 11% dos casos, e provocou um aumento da incidência de hemorragia em 41%.
Caso se verifique gravidez durante o tratamento, deverá interromper-se a administração do fármaco, informando as doentes dos seus potenciais riscos sobre o feto.
As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contraceptivos adequados enquanto estão a ser medicadas com diclofenac de sódio/misoprostol. Se ocorrer gravidez, a utilização do fármaco deve ser imediatamente interrompida.
O diclofenac de sódio/misoprostol não está recomendado em mulheres que amamentam.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Foram descritos casos de cefaleias, tonturas (sensação de vazio) e diminuição da acuidade visual. Os doentes que apresentem estes sintomas devem ser advertidos para tomarem precauções quando utilizarem máquinas ou conduzirem veículos com motor, até que a reacção ao medicamento seja conhecida e se verifique que não produz efeitos desfavoráveis.

4.8.Efeitos indesejáveis

Geralmente, o diclofenac de sódio/misoprostol é bem tolerado nas doses recomendadas.
Gastrointestinais:os eventos adversos mais frequentemente observados são sobretudo de natureza gastrintestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite. Em estudos clínicos com 4 a 12 semanas de duração, a dor abdominal e diarreia foram geralmente transitórias e de intensidade ligeira a moderada. Cada um destes efeitos geralmente ocorreu como episódio único, começando cerca de 3 a 4 dias após o início da terapêutica com diclofenac/misoprostol, e durou cerca de 2 a 4 dias, desaparecendo habitualmente de forma espontânea, mesmo sem interrupção da terapêutica com diclofenac/misoprostol.
Em doentes a tomar diclofenac/misoprostol até 24 meses, os efeitos secundários foram maioritariamente de natureza gastrointestinal. A incidência destes efeitos diminuiu com o tempo e não se observaram efeitos cumulativos aparentes.
Cardiovascular: Edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de diclofenac, particularmente em doses elevadas (150 mg diários) e em tratamento de longa duração poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4.).
Pele e anexos: Reacções bulhosas incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (muito raro).
Em mulheres que receberam diclofenac de sódio/misoprostol durante os ensaios clínicos foram descritos casos de alterações ginecológicas: alterações menstruais (não especificadas) hemorragias intermenstruais, leucorreia, hemorragias vaginais e dismenorreia. Registaram-se casos de hemorragias pós-menopausicas que podem estar relacionadas com a administração de diclofenac/misoprostol.
Embora a presença do misoprostol em combinação diminua os efeitos lesivos da mucosa causados pelos AINEs, é previsível a ocorrência esporádica de úlcera péptica, perfuração e hemorragia gastrintestinal.
Não se registaram diferenças significativas no perfil de segurança do diclofenac/misoprostol quando administrado a doentes com idade superior a 65 anos, comparativamente com doentes mais jovens.

4.9.Sobredosagem
A dose tóxica para o diclofenac/misoprostol não foi determinada. No entanto sinais de sobredosagem relativos aos dois componentes do fármaco estão descritos. Os sinais clínicos indicativos de sobredosagem com diclofenac podem incluir queixas gastrointestinais, confusão, tonturas ou hipotonia generalizada.
Os sinais clínicos indicativos de sobredosagem com o misoprostol podem incluir sedação, tremor, convulsões, dispneia, dor abdominal, diarreia, febre, palpitações, hipotensão ou bradicardia.
Em caso de sobredosagem deverá ser feita terapêutica de suporte.
Não existe antídoto para o diclofenac, pelo que se deve evitar a sua absorção o mais rapidamente possível, por indução do vómito, lavagem gástrica e terapêutica com carvão activado. A indução da diurese também pode trazer benefício pois o diclofenac e os metabolitos do misoprostol são excretados na urina. O efeito da diálise na eliminação do diclofenac (ligação às proteínas em 99%) ou do misoprostol (ligação às proteínas inferior a 90%) não está demonstrada.
O tratamento sintomático e de suporte para controlo das complicações deve incluir medidas gerais face à hipotensão, insuficiência renal, convulsões, queixas gastrintestinais e depressão respiratória.

5.Propriedades farmacológicas do Arthrotec

5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 9.1.2. Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido acético.
Código ATC: M01AB55
O Arthrotec é uma combinação fixa de um fármaco anti-inflamatório não esteróide (diclofenac de sódio) com actividade anti-reumática, analgésica e antipirética, e de um agente protector da mucosa gastroduodenal (misoprostol), um análogo sintético da prostaglandina El. Os números da classificação ATC da OMS são M01AB e A02BB.
Nas doenças reumáticas, as propriedades anti-inflamatórias e analgésicas do Arthrotec (diclofenac de sódio) proporcionam uma rápida resposta clínica que se traduz num alívio dos seus sinais e sintomas, tais como a dor em repouso, a dor em movimento, rigidez matinal e edema articular, conferindo uma melhoria funcional. O mecanismo de acção parece estar relacionado com a inibição da prostaglandina sintetase.
Devido à acção protectora da mucosa gastroduodenal do misoprostol, o diclofenac de sódio/misoprostol está associado a uma menor incidência de lesões clinicamente significativas da mucosa gastroduodenal comparativamente ao diclofenac quando administrado isoladamente.
O misoprostol é um análogo sintético da prostaglandina El que estimula múltiplos factores implicados na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal, tais como a manutenção do fluxo sanguíneo para a mucosa gástrica, o aumento da secreção de bicarbonato duodenal e a secreção de muco gástrico, bem como a inibição da secreção gástrica de ácido basal e estimulada.
O misoprostol diminui o débito da pepsina, da acidez gástrica e o volume do fluido gástrico no estado basal e em algumas condições estimuladas.
A capacidade do misoprostol em proteger a mucosa gastroduodenal foi demonstrada em estudos com voluntários saudáveis e doentes com patologia reumática.

5.2.Propriedades farmacocinéticas
a. Diclofenac/misoprostol
Os perfis farmacocinéticos do diclofenac e do misoprostol quando administrados isoladamente são semelhantes aos perfis dos mesmos quando administrados em comprimidos de combinação fixa. Não se registaram interacções farmacocinéticas entre os dois fármacos depois de tomas múltiplas. Não houve acumulação plasmática de diclofenac ou ácido misoprostol depois de tomas repetidas de Arthrotec.

b. Diclofenac
No homem, o diclofenac administrado oralmente é rápida e quase completamente absorvido e distribuído no sangue, fígado e rins, ligado às proteínas plasmáticas. As concentrações plasmáticas apresentam uma relação linear relativamente à quantidade de fármaco, e não ocorre acumulação desde que se respeitem os intervalos entre as tomas. A semi-vida de eliminação (tl/2) é de 1 a 2 horas. Quarenta por cento (40%) a 60% do fármaco e seus metabolitos (conjugados do 3′-, 4′- e 5′-hidroxi derivados do diclofenac) são eliminados através da urina e o restante através da bílis.

c. Misoprostol
O misoprostol administrado oralmente é extensivamente absorvido e sofre uma rápida desesterificação para a sua forma de ácido livre, o ácido misoprostol, o seu principal metabolito. A semi-vida de eliminação (tl/2) é de cerca de 20-30 minutos. Tomas únicas apresentam uma relação linear com a dose dentro dos limites 200 a 400 |ig. Os níveis plasmáticos normais foram atingidos em dois dias. Cerca de 73% da dose administrada é excretada pela urina, principalmente como metabolitos biologicamente inactivos. Em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada, a tl/2 a Cmax e a AUC foram superiores em comparação com o grupo controlo, mas não se registou uma correlação evidente entre o grau de insuficiência renal e a AUC. Em doentes com insuficiência renal, a AUC aumentou (cerca do dobro em 4 de 6 doentes), sugerindo que nestes casos, a utilização de diclofenac/misoprostol deve ser iniciada com dose mais baixa (ver secção 4.2).
A ligação do ácido misoprostol às proteínas plasmáticas é inferior a 90% e é independente da concentração nos níveis terapêuticos.

5.3.Dados de segurança pré-clínica
O diclofenac não aumentou significativamente a incidência de tumores no rato, e apresentou um potencial mutagénico negativo em ensaios in vivo e in vitro. Também não foi afectada a fertilidade no rato, embora se tenha registado toxicidade materna com 4 mg/kg. Não se evidenciaram efeitos teratogénicos em estudos teratológicos realizados no ratinho, rato ou coelho, mas registaram-se ocorrências de toxicidade materna e embriónica em alguns estudos. O diclofenac atravessa a barreira placentária no ratinho e no rato.
O misoprostol não afectou a ocorrência ou incidência de tumores no ratinho ou rato, e não apresentou potencial mutagénico em ensaios in vitro e in vivo. Não se registou evidência de teratogenicidade no coelho com doses até aos 1000 |ig/kg, nem no rato com doses até aos 10.000 |ig/kg, que foram as dosagens mais elevadas possíveis devido à
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implantações quando comparado com o grupo controlo, mas os valores mantiveram-se dentro dos parâmetros habituais para a estirpe. Observou-se perda fetal pós-implantação
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Foi realizado um estudo de teratologia com administração oral no coelho com diclofenac
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de misoprostol. Registou-se embriotoxicidade somente com a dosagem mais elevada; no entanto, não se observaram sinais de fetotoxicidade ou teratogenicidade com qualquer das restantes doses.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com o Arthrotec.

6.Informações farmacêuticas do Arthrotec
6.1.Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido de milho, povidona K-30, acetatoftalato de celulose, ftalato de etilo, hidroxipropilmetilcelulose, crospovidona, estearato de magnésio, óleo de rícino hidrogenado, sílica coloidal anidra.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
3 anos

6.4.Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 25°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos de diclofenac de sódio/misoprostol são acondicionados em blisters de alumínio moldado a frio.
Artghrotec apresenta-se em embalagens de 10, 20, 30 e 60 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8.Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado
N.° de registo: 463 27 82 – 10 comprimidos, 50 mg + 0,2 mg, blisters de alumínio N.° de registo: 878 62 02 – 20 comprimidos, 50 mg + 0,2 mg, blisters de alumínio N.° de registo: 463 28 81 – 30 comprimidos, 50 mg + 0,2 mg, blisters de alumínio N.° de registo: 878 62 10 – 60 comprimidos, 50 mg + 0,2 mg, blisters de alumínio

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
Data da primeira autorização: 18 de Julho de 1991 Data da última renovação: 18 de Julho de 2001.

10.Data da revisão do texto
28-05-2007

Categorias
Aceponato de metilprednisolona

CARACTERÍSTICAS DO Advantan bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ADVANTAN

1. Denominação da especialidade farmacêuticado medicamento Advantan

AdvantanDVANTAN, creme Advantan, /pomada

2. Composição qualitativa e quantitativa do Advantan

1 gr. de Advantan, creme ou/ pomada, contém 1 mg de aceponato de metilprednisolona.

Ver eExcipientes, ver na secção 6.1.

3. Forma farmacêutica do Advantan

Creme (emulsão O/A) e pomada (emulsão A/O).

4. Informações clínicas do Advantan

4.1 Indicações terapêuticas

Eczema endógeno (dDermatite atópica, (eczema endógeno, neurodermite), eczema de contacto, degenerativo, secodesidrótico, degenerativo, eczema vulgar, eczema infantil.

4.2 Posologia e modo de administração
Doses únicas e diárias.
Geralmente, aplicam-se as formulações de ADVANTAN uma vez por dia. aAplica-se a formulação de AdvantanDVANTAN apropriada para a situação da pele uma vez por dia em camada fina sobre a área afectada da pele.
Em geral, a duração do tratamento não deve exceder nos adultos as 12 semanas nos adultos e nas crianças 4 semanas nas crianças.

4.3 Contra-indicações
Processos tuberculosos ou luéticos na área a tratar; doenças virais (por exemplo: varicela, herpes zoster), rosácea, dermatite perioral e reacções cutâneas após a vacinação na área a tratar.
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.zona ou vacinas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Nas Em zonas cutâneas infectadas por bactérias e /ou fungos é necessária, adicionalmente, uma terapêutica específica.
Se a pele secar excessivamente, durante um tratamento prolongado com AdvantanDVANTAN creme, deve fazer-se a mudança para uma formulação mais gorda (AdvantanDVANTAN pomada).
Advantan não deve entrar em contacto com os olhos quando for aplicado na face.
Não se observou qualquer alteração da função adrenocortical quer em adultos quer em crianças, mesmo com grandes áreas de tratamento (40 a 60% de tratamento da superfície da pele) ou mesmo em situações oclusivas com AdvantanDVANTAN. No entanto, a duração do uso deve ser tão breve quanto possível em no tratamento de áreas muito extensas.
ADVANTAN não deve entrar em contacto com os olhos quando for aplicado na face. Em caso de rosácea ou dermatite perioral não se deve aplicar ADVANTAN na face.
Tal como acontece com os corticóides sistémicos, pode haver desenvolvimento de glaucoma pela utilização de corticóides locais (por. ex. depois deapós aplicaçõesão extensas ou deem doses elevadas durante um período prolongado, utilização de vestuário com propriedades oclusivas, ou aplicação na pele que rodeia os olhos).

4.5 Interacções medicamentosas e outras
Não aplicável.

4.6 Utilização em caso de Gravidez e lactação aleitamento.
Os estudos com MPA realizados em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).
Estudos epidemiológicos sugerem que poderá haver uma possibilidade de risco aumentado de fenda oral entre os recém-nascidos de mulheres que foram tratadas com gulcocorticóides sistémicos durante o primeiro trimestre de gravidez. As fendas orais são uma patologia rara e, se os glucocorticóides sistémicos são teratogénicos, poderão ser responsáveis por um aumento de apenas 1 ou 2 casos por 1000 mulheres tratadas durante a gravidez. Os dados relativos à utilização tópica de glucocorticóides durante a gravidez são insuficientes, no entanto, poderá ser esperado um risco menor, uma vez que a disponibilidade sistémica dos glucocorticóides aplicados topicamente é muito baixa.
Como regra geral, não devem utilizar-se preparações tópicas contendo corticóides no primeiro trimestre de gravidez. Na gravidez e aleitamento, a indicação terapêutica para o tratamento com Advantan deve ser cuidadosamente avaliada, e os benefícios pesados em relação aos riscos. Em particular devem ser evitadas grandes extensões cutâneas assim como o uso prolongado.
A indicação clínica para tratamento com ADVANTAN deve ser cuidadosamente avaliada e os benefícios pesados em relação aos riscos em mulheres grávidas ou a amamentar. Em particular devem ser evitadas grandes extensões cutâneas assim como o uso prolongado. As mulheres que estejam a amamentar, não devem aplicar Advantan no peito.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzirção e utilizarção de máquinas
Não aplicável.

4.8 Efeitos indesejáveis
Sintomas concomitantes locais tais como prurido, irritaçãoardor, eritema ou vesiculação podem ocorrer em casos isolados sob tratamento com AdvantanDVANTAN.
A atrofia da pele, telangiectasias, estrias ou situações acneiformes podem ocorrer
após terapêutica com corticosteróides potentes.

As seguintes reacções podem ocorrer quando forem aplicadas preparações tópicas contendo corticóides em grandes áreas do corpo (cerca de 10% ou mais) ou durante períodos de tempo prolongados. (mais de 4 semanas): sintomas locais, tais como atrofia da pele, telangiectasia, estrias, alterações acneiformes da pele e efeitos sistémicos do corticóide devido a absorção do corticóide. Durante a investigação clínica, nenhum destes efeitos secundários ocorreu com o tratamento de AdvantanDVANTAN durante 12 semanas em adultos e 4 semanas em crianças.
Tal como outros corticóides para aplicação tópica podem ocorrer, em casos raros, os seguintes
efeitos secundários:
fFoliculite, hipertricose, dermatite perioral, reacções alérgicas cutâneas a qualquer um dos excipientes que fazem parte da formulação.

4.9 Sobredosagem
Sintomas de intoxicação:
Sintomas de atrofia cutânea tal como pele fina, telangiectasias e estrias (particularmente intertriginosas) podem ocorrer como sinais de aplicação tópica excessiva ou prolongada ou devido às formulações corticóides.
Terapêutica em caso de intoxicação:
O tratamento deve ser interrompido se estes sintomas de atrofia cutânea ocorrerem como resultado de sobredose tópica. Em geral, os sintomas desaparecem num período de 10 a 14 dias. Os resultados dos estudos de toxicidade aguda não indicam que seja de esperar qualquer risco de intoxicação aguda, depoisapós de aplicação dérmica única de uma sobredoseagem (aplicação emnuma área extensa emsob condições que favorecemçam a absorção) ou ingestão oral inadvertida.

5. Propriedades Farmacológicas do Advantan
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Após aplicação tópica, o AdvantanDVANTAN suprime a inflamação e as reacções cutâneas alérgicas, assim como as reacções associadas a uma hiperproliferação, conduzindo a uma regressão dos sintomas objectivos (eritema, edema, infiltração, liquenificação) e das queixas subjectivas (prurido, ardor, dor).
Aplicando o aceponato de metilprednisolona em doses topicamente eficazes, a respectiva acção sistémica é mínima quer em animais quer no ser humano. Mesmo após tratamento de áreas consideráveis com afecções cutâneas, os valores plasmáticos de cortisol plasmático permanecem dentro dos níveis normais, o ritmo circadiano de cortisol é mantido e não se observou qualquer redução do cortisol na urina de 24 horas.
Até agora o mecanismo de acção do aceponato de metilprednisolona não está completamente estudado, tal como acontece para os outros glucocorticóides. Sabe-se que o aceponato de metilprednisolona se liga ao receptor intracelular glucorticóide e que por clivagem se forma na pele o principal metabolito, que é o 6 -metilprednisolona-17-propionato.
O complexo receptor esteróide liga-se a certas regiões de DNA e deste modo desencadeia uma série de efeitos biológicos.
Os conhecimentos sobre o mecanismo de acção anti-inflamatória são mais precisos. A ligação do complexo receptor esteróide resulta na indução da síntese da macrocortina. A macrocortina inibe a libertação do ácido araquidónico e assim a formação de mediadores inflamatórios, tais como as prostaglandinas e leucotrienos.
A acção imunossupressora dos glucocorticóides pode ser explicada pela inibição da quimiotaxia (inibição da síntese de leucotrienocitocinas) e do efeito antimitótico, os quais não são bem compreendidos até ao momento presente.
A inibição da síntese das prostaglandinas vasodilatadoras ou a potenciação do efeito vasoconstritor da adrenalina resultam finalmente na actividade vasoconstritora dos glucorticóides.
Estes aspectos são de grande importância no efeito terapêutico das formulações de
AdvantanDVANTAN. AdvantanDVANTAN creme
Esta formulação com baixo teor em gordura e com um elevado teor em água, é particularmente recomendável em situações de eczema agudo ou húmidoexsudativo, em peles muito gordurosas e para uso utilização em zonas do corpo expostas ao Sol ou com abundante densidade de folículos pilosos.
AdvantanDVANTAN pomada
Situações cutâneas que não são nem exsudativas nem muito secas requerem uma base com proporções equilibradas de água e gordura. A pomada torna a pele ligeiramente gordurosa sem prejuízo da temperatura e da respectiva evaporaçãos secreções. É sem dúvida destasDas duas formulações, a pomada é a que tem maior espectro de utilização.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
O aceponato de metilprednisolona (AMP) torna-se disponível na pele em todas as formulações (creme e pomada). A concentração na camada córnea e na pele sã diminui de fora para dentro.
O aceponato de metilprednisolona é hidrolisado na epiderme e derme no principal metabolito, que é o 6a-metilprednisolona-17-propionato, que se liga mais firmemente ao receptor corticóide — uma indicação da “bioactivação” na pele.
O grau de absorção percutânea depende do estado da pele, da formulação e das condições de aplicação (aberto/oclusão).
Estudos em doentes pacientes jovens e adultos com neurodermites e psoríase mostraram que a absorção percutânea numa aplicação aberta foi apenas (= 2,5%) ligeiramente maior (= 2,5%) do que a absorção percutânea em voluntários com a pele normal (0,5-1,5%).
Quando a camada córnea é removida antes da aplicação, os níveis de corticóide na pele são cerca de três vezes mais elevados do que depois da aplicação na pele intacta.
Depois de atingir a circulação sistémica, o aceponato de metilprednisolona é hidrolisado, transformando-se em 6 -metilprednisolona-17-propionato, que é rapidamente conjugado com o ácido glucorónico, e tornando-se inactivo.
Os metabolitos do MPA AMP, sendo( o metabolito principal é:o 6a-metilprednisolona-17-propionato-21-glucoronido,) são eliminados por via renal com uma semi-vida média de cerca de 16 horas. Por
administração i.v., a eliminação de substâncias marcadas com Carbono 14 é feita completamente pela urina e fezes, num período de 7 dias. No corpo humano não se verifica nenhuma acumulação da substância activa ou dos seus metabolitos.

5.3 Dados de segurança pré-clíinica
Nos ensaios de tolerância sistémica após administração subcutânea e dérmica repetida , o AMP apresentou perfil de acção glucocorticóide típico. Através destes resultados pode concluir-se que com o uso terapêutico de Advantan Solução não são de esperar efeitos secundários além dos tipicamente atribuídos aos glucocorticóides, mesmo em condições extremas como , por exemplo, aplicação sobre uma grande superfície e/ou sob oclusão

Os estudos de embriotoxicidade com Advantan revelaram os resultados típicos dos glucocorticóides, isto é, são induzidos efeitos embrioletais e/ou teratogénicos nos sistemas de teste apropriados.
Não houve indicação de potencial genotóxico do AMP nos testes in vitro para detecção de mutações genéticas em bactérias e em células de mamífero e testes in vitro e in vivo para detecção de aberrações cromossómicas.

Não se efectuaram ensaios específicos de tumorigenicidade com AMP.
As investigações sobre a tolerância local de AMP e Advantan na pele e nas mucosas não revelaram alterações, para além dos efeitos secundários típicos atribuídos aos glucocorticóides.
As investigações toxicológicas de reprodução com AMP apresentaram os efeitos tipicamente atribuídos aos glucocorticóides, isto é, utilizando sistemas de exame apropriados , os efeitos embrioletais e/ou teratogénicos são induzidos após exposição a doses suficientemente elevadas. Uma vez que os ensaios epidemiológicos não apresentaram, até à data, indicações de efeitos embriotóxicos devido à terapêutica sistémica glucocorticóide, não são de esperar efeitos embriotóxicos após a utilização terapêutica de Advantan Solução. No entanto, os resultados experimentais em animais recomendam extrema precaução na prescrição de Advantan Solução durante a gravidez.
Nem as investigações in vitro para a detecção de mutações de genes nas células bacterianas e de mamífero nem as investigações in vitro e in vivo para a detecção de mutações de cromossomas ou genes deram alguma indicação de um potencial genotóxico do AMP.
Não foram efectuados ensaios específicos de tumorigenicidade com AMP . Os conhecimentos existentes sobre a estructura e o mecanismo do efeito farmacológico bem como ,os resultados obtidos através dos ensaios de tolerância sistémica com a administração prolongada não indicam qualquer aumento de risco na ocorrência de tumores.

Uma vez que não é atingida uma exposição imunossupressora efectiva sistémica com a aplicação dérmica de Advantan Solução nas condições de utilização recomendadas, não é de esperar qualquer influência no aparecimento de tumores.
Nas investigações sobre a tolerância local do AMP na pele e mucosas não se verificaram efeitos secundários tópicos além dos atribuídos aos gluco-corticóides. Os resultados experimentais não indiciam qualquer efeito irrita-tivo na pele após aplicação de Advantan Solução.
O contacto com os olhos deve ser evitado devido ao efeito irritativo que o isopropanol exerce sobre as mucosas.
O AMP não apresentou qualquer potencial de sensibilização na pele do cobaio (porquinho- da-Índia), nem potencial fototóxico..Os dados relativos à toxicidade aguda mostram que a substância activa, aceponato de metilprednisolona (AMP), contida neste preparado pode ser classificada como virtualmente não tóxica após administração oral. A intoxicação aguda é também improvável na sequência de administração inadvertida de uma dose múltipla necessária para a terapêutica.
Os estudos de experimentação animal conduzidos para avaliar a tolerância sistémica de uma administração repetida não revelaram quaisquer resultados que impeçam o uso do preparado na dosagem terapêutica indicada.
Os dados farmacológicos caracterizam o AMP como um glucocorticóide anti-inflamatório. Com base neste perfil de acção e na ausência de um efeito genotóxico ou de desenvolvimento de metabolitos reactivos, não existe potencial tumorigénico relevante. Até à data os estudos epidemiológicos de muitos anos com glucocorticóides sistémicos não revelaram qualquer sinal de acção tumorigénica deste grupo de substâncias na espécie humana.
Investigações em animais de experiência sobre a embriotoxicidade revelaram os efeitos embrioletais e teratogénicos conhecidos com outros glucorticóides após administração de doses de AMP necessárias para fins terapêuticos, estes fenómenos não têm relevância prática no ser humano.
Deve ter-se sempre em atenção que durante a amamentação, pequenas quantidades de glucorticóides podem entrar no leite materno. Devido aos efeitos sistémicos mínimos do AMP em doses terapêuticas e tendo em atenção a via de aplicação tópica, o recém-nascido está exposto apenas a um ligeiro risco de efeitos farmacológicos desta natureza.
Estudos de tolerância local em animais e no ser humano não demonstraram quaisquer sinais de intolerância local diferentes dos conhecidos como efeitos secundários dos glucocorticóides.
Testes in vitro e in vivo relativos ao potencial genotóxico de AMP não indicaram quaisquer sinais de mutagenicidade.
Estudos em animais de experiência para demonstrar o efeito sensibilizante não mostraram também qualquer acção a este respeito.
Finalmente, os resultados dos estudos toxicológicos permitem-nos concluir que o AMP (aceponato de metilprednisolona) é adequado para o uso no ser humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS do Advantan
6.1 Excipientes
CremeREME
Éster decílico do ácido oleico Monoestearato de glicerol 40 – 55% Álcool cetoestearílico
Witepsol W35Witepsol W35 Softisan 378
Polioxilo- -40-estearato40-estearato
Glicerol 85%
Edetato dise sódico
Álcool benzílico
Hidroxitolueno de butilo
Água purificada

PomadaOMADA
Cera brancaCera branca Parafina liquida Dehymuls E
Vaselina sólidaVaselina branca Água purificadabidestilada

6.2 Incompatibilidades
Não são conhecidas até à data.
Prazo de validade
Creme e /Pomada: 3 anos.

6.4 Precauções particulares de conservação
Armazenar abaixoNão conservar acima de 25°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Bisnagas com 30 g. As bisnagas são de alumínio puro, cujo interior é revestidoé revestido com uma resina epoxi, a parte exterior é revestida por um poliesterpoliéster. A rosca é feita de um polietileno de alta densidade.

6.6 Instruções de utilização e manipulação
Conservar o medicamento em local apropriado (não armazenar conservar acima de 25°C) e fora da vista e doo alcance das crianças.

7. Nome Tou firma e domicilio ou sede do titular de autorização de introdução no mercado
INTENDIS PORTUGAL, SOCIEDADE UNIPESSOAL, LDA. Estrada Nacional 249, Km 15
2725-397 MEM MARTINS

8. Número de autorização de introdução no mercado
Creme a 0,1% — Embalagem. de 30 g 215 08 86 Pomada a 0,1% — Embalagem. de 30 g 215 10 82
Data da primeira autorização ou renovação da AIM
13 de Outubro de 1992

10. Data de aprovação/revisão do RCM
25.10.02Fevereiro de 2006

Categorias
Donepezilo

CARACTERÍSTICAS DO ARICEPT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ARICEPT

1 .DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ARICEPT
ARICEPT comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ARICEPT
Cada comprimido contém 10 mg de cloridrato de donepezilo, equivalente a 9,12 mg de donepezilo na
forma de base livre.
Excipientes:
Lactose 174,33 mg por comprimido revestido por película. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ARICEPT
Comprimido revestido por película.
Comprimidos amarelos, de forma redonda e biconvexa, gravados com “ARICEPT” numa das faces e “10” na outra face.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ARICEPT
4.1 Indicações terapêuticas
ARICEPT comprimidos está indicado para o tratamento sintomático da doença de Alzheimer ligeira a moderadamente severa.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos/Idosos:
O tratamento é iniciado com 5 mg/dia (dose única diária). ARICEPT deve ser administrado por via oral, à noite, imediatamente antes de deitar. A dose de 5 mg/dia deve ser mantida pelo menos durante um mês a fim de permitir que as respostas clínicas iniciais ao tratamento sejam avaliadas e para que sejam alcançadas as concentrações de cloridrato de donepezilo do estado de equilíbrio. Após a avaliação clínica do tratamento com 5 mg/dia durante um mês, a dose de ARICEPT pode ser aumentada para 10 mg/dia (dose única diária). A dose diária máxima recomendada é de 10 mg. Doses superiores a 10 mg/dia não foram estudadas em ensaios clínicos.
O tratamento deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no diagnóstico e tratamento da demência de Alzheimer. O diagnóstico deve ser efectuado de acordo com as guidelines aceites (por exemplo, DSM IV, ICD 10). A terapêutica com donepezilo apenas deve ser iniciada se existir um prestador de cuidados de saúde disponível para monitorizar regularmente a toma do medicamento pelo doente. O tratamento de manutenção poderá ser continuado enquanto se mantiver o benefício terapêutico para o doente. Consequentemente, o benefício clínico de donepezilo deve ser reavaliado regularmente. A descontinuação deve ser considerada quando existir evidência de que o efeito terapêutico já não existe. A resposta individual ao donepezilo não pode ser prevista.
Após a descontinuação do tratamento, observa-se uma redução gradual dos efeitos benéficos do ARICEPT.
Insuficiência Renal e Hepática:
Pode ser adoptada uma posologia semelhante para doentes com insuficiência renal, uma vez que a depuração do cloridrato de donepezilo não é afectada por esta condição.
Em virtude do possível aumento de exposição em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada (ver secção 5.2), deverá ser prescrita uma escalada da dose de acordo com a tolerabilidade individual. Não há informação para doentes com insuficiência hepática severa.
Crianças:
Não é recomendada a utilização de ARICEPT em crianças.

4.3 Contra-indicações
ARICEPT está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de donepezilo, derivados da piperidina, ou a qualquer dos excipientes utilizados na formulação.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A utilização de ARICEPT em doentes com doença de Alzheimer grave, com outras formas de demência, ou com outros tipos de alterações de memória (ex: deterioração cognitiva relacionada com a idade), não foi avaliada.
Anestesia: ARICEPT, como inibidor da colinesterase, poderá potenciar o relaxamento muscular tipo succinilcolina, durante a anestesia.

Doenças Cardiovasculares:
Devido à sua acção farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotónicos no ritmo cardíaco (ex: bradicardia). O potencial para esta acção pode ser particularmente importante nos doentes com doença do nódulo sinusal ou outras doenças de condução cardíaca supraventricular, tais como bloqueio sinoauricular ou auriculoventricular.
Têm havido relatos de síncope e de convulsões. No estudo desses doentes deve ser considerada a possibilidade de bloqueio cardíaco ou de pausas sinusais prolongadas.

Doenças gastrointestinais:
Doentes com risco elevado de desenvolvimento de úlceras, por ex., com história clínica de úlcera ou com medicação concomitante com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), devem ser monitorizados para pesquisa de sintomas. Contudo, os estudos clínicos com ARICEPT não evidenciaram aumento na incidência de úlcera péptica ou de hemorragia gastrointestinal, em relação ao placebo.
Tracto geniturinário: Embora não se tivessem observado nos ensaios clínicos com ARICEPT, os colinomiméticos podem provocar sintomas de obstrução urinária.

Doenças neurológicas: Convulsões:
crê-se que os colinomiméticos têm algum potencial para provocar convulsões generalizadas. Contudo, a actividade convulsiva pode ser uma manifestação da doença de Alzheimer.
Os colinomiméticos podem ter a capacidade de exacerbar ou induzir sintomas extrapiramidais.

Doenças pulmonares:
Devido à sua acção colinomimética, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com precaução aos doentes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.
A administração de ARICEPT concomitantemente com outros inibidores da acetilcolinesterase, agonistas ou antagonistas do sistema colinérgico deve ser evitada.

Insuficiência hepática grave:
Não há informação para doentes com insuficiência hepática grave.
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Mortalidade em ensaios clínicos na Demência Vascular
Foram realizados três ensaios clínicos, de 6 meses de duração, em indivíduos que cumpriam com os critérios NINDS-AIREN para provável ou possível demência vascular (DV). Os critérios NINDS-AIREN destinam-se à identificação de doentes cuja demência parece estar associada, apenas, a causas vasculares e a excluir doentes com doença de Alzheimer. No primeiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 2/198 (1,0%) para o grupo com 5 mg de cloridrato de donepezilo, 5/206 (2,4%) para o grupo com 10 mg de cloridrato de donepezilo e 7/199 (3,5%) para o grupo placebo. No segundo estudo, as taxas de mortalidade foram de 4/208 (1,9%) para o grupo com 5 mg de cloridrato de donepezilo, 3/215 (1,4%) para o grupo com 10 mg de cloridrato de donepezilo e 1/193 (0,5%) para o grupo placebo. No terceiro estudo, as taxas de mortalidade foram de 11/648 (1,7%) para o grupo com 5 mg de cloridrato de donepezilo e 0/326 (0%) para o grupo placebo. A taxa de mortalidade para o conjunto dos três estudos de demência vascular, no grupo de cloridrato de donepezilo (1,7%), foi numericamente superior à do grupo placebo (1,1%). No entanto, esta diferença não foi estatisticamente significativa. A maioria das mortes em doentes a tomar cloridrato de donepezilo ou placebo parece resultar de várias causas vasculares, como pode ser esperado nesta população de idosos com doença vascular subjacente. A análise de todos os eventos vasculares graves, não fatais e fatais, demonstrou não existir diferença na taxa de ocorrência no grupo de cloridrato de donopezilo, relativamente ao grupo placebo.
No conjunto de estudos na doença de Alzheimer (n=4146), e na combinação destes com outros estudos na demência, incluindo estudos na demência vascular (n total = 6888), a taxa da mortalidade no grupo placebo excedeu, numericamente, a do grupo de cloridrato de donepezilo.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O cloridrato de donepezilo e/ou qualquer dos seus metabolitos não inibem o metabolismo da teofilina, varfarina, cimetidina ou digoxina no ser humano. O metabolismo do cloridrato de donepezilo não é afectado pela administração simultânea de digoxina ou cimetidina. Estudos in vitro demonstraram que as isoenzimas do citocromo P450 3A4, e em menor extensão 2D6, estão envolvidas no metabolismo do donepezilo. Os estudos in vitro de interacção medicamentosa mostram que o cetoconazol e a quinidina, inibidores da CYP3A4 e 2D6, respectivamente, inibem o metabolismo do donepezilo. Consequentemente, estes e outros inibidores do CYP3A4, tais como o itraconazol e a eritromicina, e os inibidores do CYP2D6, tal como a fluoxetina, podem inibir o metabolismo do donepezilo. Num estudo com voluntários saudáveis, o cetoconazol aumentou as concentrações médias de donepezilo em cerca de 30%. Indutores enzimáticos, tais como a rifampicina, fenitoína, carbamazepina e o álcool, podem reduzir os níveis de donepezilo. Atendendo a que a magnitude do efeito inibidor ou indutor é desconhecida, a utilização de tais associações medicamentosas requer precaução. O cloridrato de donepezilo tem potencial para interferir com medicamentos com actividade anticolinérgica. Existe ainda potencial de actividade sinérgica com o tratamento concomitante envolvendo medicamentos tais como a succinilcolina, outros agentes bloqueadores neuro-musculares ou agonistas colinérgicos ou agentes beta-bloqueadores com efeitos na condução cardíaca.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez:
Não existem dados suficientes sobre a utilização de donepezilo na gravidez.
Estudos realizados em animais não demonstraram efeito teratogénico, mas mostraram toxicidade peri e pós-natal (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.
Aricept não deverá ser utilizado na gravidez, a menos que tal seja claramente necessário.
Aleitamento:
O donepezilo é excretado no leite de rato. Desconhece-se se o cloridrato de donezepilo é excretado no leite humano e não existem estudos realizados em mulheres que amamentam. Deste modo, as mulheres medicadas com donepezilo não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O donepezilo tem um efeito mínimo ou moderado sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
A demência pode prejudicar a capacidade de condução ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. Além disso, o donepezilo pode induzir fadiga, tonturas e cãibras musculares, principalmente no início da terapêutica, ou aquando do aumento da dose. A capacidade dos doentes tratados com donepezilo continuarem a conduzir ou utilizar máquinas complexas, deverá ser avaliada por rotina pelo médico responsável.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os eventos adversos mais frequentes são a diarreia, cãibras, fadiga, náuseas, vómitos e insónias. As reacções adversas relatadas em mais do que um caso isolado, estão listadas na tabela abaixo por classes de sistemas de órgãos e por frequência. A frequência está definida como: muito frequente £ 1/10), frequente £1/100, <1/10), pouco frequente £1/1000, <1/100), raros £1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000) e desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Classes de Sistemas de Órgãos Muito frequentes Frequentes Pouco frequentes Raros
Infecções e infestações Constipação
Doenças do metabolismo e da nutrição Anorexia
Perturbações do foro psiquiátrico Alucinações ** Agitação** Comportamento agressivo**
Doenças do sistema nervoso Síncope* Tonturas Insónia Convulsões* Sintomas extrapiramidais
Cardiopatias Bradicardia Bloqueio
sinoauricular
Bloqueio
aurículoventricular
Doenças Gastrointestinais Diarreia Naúseas Vómitos
Perturbações
abdominais Hemorragia gastrointestinal Úlceras gástricas e duodenais
Afecções hepato-biliares Insuficiência hepática incluindo hepatite***
Afecções dos tecidos subcutâneos e subcutâneas Exantema Prurido
Afecções
musculosqueléticas e dos tecidos Cãibras musculares
conjuntivos
Doenças renais e urinárias Incontinência urinária
Perturbações gerais e alterações no local de administração Cefaleia Fadiga Dores
Exames
complementares de diagnóstico Aumentos mínimos nas concentrações séricas de creatina cinase muscular
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Acidentes
* A possibilidade de bloqueio cardíaco ou pausas sinusais prolongadas deverá ser considerada em doentes onde foram investigadas situações de síncope e convulsões (ver secção 4.4)
** Notificações de alucinações, agitação e comportamento agressivo, resolveram-se com a redução da dose ou descontinuação do tratamento.
***Em casos de insuficiência hepática inexplicada, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com ARICEPT.

4.9 Sobredosagem
A dose letal média estimada para o cloridrato de donepezilo após a administração de uma dose oral única em ratinhos e ratos é de 45 e 32 mg/kg, respectivamente, ou aproximadamente 225 e 160 vezes a dose máxima de 10 mg por dia recomendada no ser humano. Foram observados sinais de estimulação colinérgica, relacionados com a dose, em animais, tendo incluído redução dos movimentos espontâneos, posição em pronação, marcha cambaleante, lacrimejo, convulsões clónicas, depressão respiratória, salivação, miose, fasciculação e temperatura corporal mais baixa.
A sobredosagem com inibidores da colinesterase pode causar crise colinérgica caracterizada por náuseas acentuadas, vómitos, salivação, sudação, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. O aumento da fraqueza muscular é uma possibilidade e pode causar a morte se os músculos respiratórios estiverem envolvidos.
Como em qualquer caso de sobredosagem, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Podem ser utilizados anticolinérgicos de terceira geração, tais como a atropina, como antídotos na sobredosagem com ARICEPT. É recomendada a administração de sulfato de atropina por via intravenosa, doseada para o efeito: uma dose inicial de 1,0 a 2,0 mg IV e doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Têm sido relatadas respostas atípicas na pressão arterial e no ritmo cardíaco com outros colinomiméticos quando administrados com anticolinérgicos de quarta geração, como o glicopirrolato. Não se sabe se o cloridrato de donepezilo e/ou os seus metabolitos podem ser eliminados por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ARICEPT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 2.13.1 – Sistema Nervoso Central. Outros medicamentos com acção no Sistema Nervoso Central. Medicamentos utilizados no tratamento sintomático das alterações das funções cognitivas.
Código ATC: N06DA02.
O cloridrato de donepezilo é um inibidor específico e reversível da acetilcolinesterase, a colinesterase predominante no cérebro. O cloridrato de donepezilo, in vitro, é um inibidor desta enzima cerca de 1000 vezes mais potente do que a butiril-colinesterase, uma enzima presente principalmente fora do sistema nervoso central.
Doença de Alzheimer
Em doentes com doença de Alzheimer que participaram em ensaios clínicos, a administração de doses únicas diárias de 5 mg e 10 mg de ARICEPT produziu uma inibição em estado de equilíbrio da actividade da acetilcolinesterase (avaliada nas membranas eritrocitárias) de 63,6% e 77,3%, respectivamente, quando medidas após a administração. A inibição da acetilcolinesterase (AChE) produzida pelo cloridrato de donepezilo nos glóbulos vermelhos revelou-se correlacionada com alterações na ADAS-cog, uma escala sensível que avalia aspectos seleccionados da cognição. O potencial do cloridrato de donepezil em alterar o curso da neuropatologia subjacente não foi estudado. Por conseguinte, o ARICEPT não pode ser considerado como tendo qualquer efeito sobre a progressão da doença.
A eficácia do tratamento com ARICEPT foi avaliada em quatro ensaios clínicos controlados com placebo, 2 com duração de 6 meses e 2 com duração de 1 ano.
Nos ensaios clínicos de 6 meses foi efectuada uma análise aquando da conclusão do tratamento com donepezilo, utilizando uma associação de três critérios de eficácia: o ADAS-cog (avaliação do desempenho cognitivo), a Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (uma medida da função global) e a subescala Activities of Daily Living da Clinical Dementia Rating Scale (avaliação das capacidades nos meios comunitários, domicílio, passatempos e cuidados pessoais).
Os doentes que satisfizeram os critérios apresentados abaixo foram considerados como doentes que respondem ao tratamento.
Resposta = Melhoria do ADAS-Cog em pelo menos 4 pontos Sem deterioração do CIBIC
Sem deterioração da Sub-escala Activities of Daily Living da Clinical Dementia Rating Scale

% de Resposta
População População
em intenção de tratar elegível
n = 365 n = 352
Grupo Placebo 10% 10%
Grupo ARICEPT 5 mg 18%* 18%*
Grupo ARICEPT 10 mg 21%* 22%**
* p < 0,05 ** p < 0,01
O ARICEPT provocou um aumento dose-dependente estatisticamente significativo na percentagem de doentes que foram considerados como doentes que respondem ao tratamento.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção: Os níveis plasmáticos máximos foram obtidos aproximadamente 3 a 4 horas após a administração oral. As concentrações plasmáticas e a área sob a curva aumentam proporcionalmente com a dose. A semi-vida de eliminação é de aproximadamente 70 horas, pelo que a administração múltipla de
doses únicas diárias conduz a uma aproximação gradual do estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio aproximado é alcançado em 3 semanas após o início da terapêutica. Quando é atingido o estado de equilíbrio, as concentrações plasmáticas de cloridrato de donepezilo e a respectiva actividade farmacodinâmica apresentam pouca variabilidade ao longo do dia. Os alimentos não afectaram a absorção do cloridrato de donepezilo.
Distribuição: Aproximadamente 95% do cloridrato de donepezilo liga-se às proteínas plasmáticas humanas. A ligação às proteínas plasmáticas do metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo não é conhecida. A distribuição do cloridrato de donepezilo em vários tecidos do organismo não foi definitivamente estudada. Contudo, num estudo ajustado para a massa corporal realizado em voluntários saudáveis do sexo masculino, 240 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezilo marcado com 14C, não foi possível recuperar aproximadamente 28% do fármaco. Este facto sugere que o cloridrato de donepezilo e/ou seus metabolitos podem persistir no organismo durante mais de 10 dias.
Metabolismo/Excreção: O cloridrato de donepezilo é excretado na urina sob a forma inalterada e metabolizado pelo sistema do citocromo P-450 em múltiplos metabolitos, dos quais nem todos foram identificados. Após a administração de uma dose única de 5 mg de cloridrato de donepezilo marcado com 14C, a radioactividade plasmática, expressa em termos de percentagem da dose administrada, esteve presente primariamente sob a forma de cloridrato de donepezilo intacto (30%), 6-O-desmetil donepezilo (11% – o único metabolito que evidencia actividade semelhante ao cloridrato de donepezilo), donepezilo-cis-N-óxido (9%), 5-O-desmetil donepezilo (7%) e conjugado glucoronido de 5-O-desmetil donepezilo (3%). Aproximadamente 57% da radioactividade total administrada foi recuperada na urina (17% sob a forma de donepezilo inalterado) e 14,5% nas fezes, sugerindo a biotransformação e a excreção urinária como principais vias de eliminação. Não existe evidência que sugira circulação entero-hepática do cloridrato de donepezilo e/ou de qualquer dos seus metabolitos.
As concentrações plasmáticas do donepezilo declinam com uma semi-vida de aproximadamente 70 horas.
Factores como sexo, raça e tabagismo não têm influência clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas do cloridrato de donepezilo. A farmacocinética do donepezilo não foi estudada formalmente em idosos saudáveis ou em doentes com doença de Alzheimer ou vascular. No entanto, os níveis plasmáticos médios em doentes revelaram-se de acordo com aqueles encontrados em voluntários jovens saudáveis.
Doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada apresentaram concentrações de donepezilo aumentadas no estado de equilíbrio; AUC média de 48% e Cmáx. média de 39% (ver secção 4.2)

5.3 Dados de segurança pré-clínica
Ensaios extensos realizados em modelos animais demonstraram que este composto causa poucos efeitos para além dos efeitos farmacológicos desejados, o que está de acordo com a sua acção como estimulador colinérgico (ver secção 4.9). O donepezilo não é mutagénico em ensaios de mutação de células bacterianas e de mamíferos. Observaram-se alguns efeitos clastogénicos in vitro em concentrações claramente tóxicas para as células e cerca de 3000 vezes superiores às concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio. Não se observaram efeitos clastogénicos ou outros efeitos genotóxicos nos modelos de micronúcleos do ratinho in vivo. Nos estudos de carcinogenicidade a longo prazo efectuados em ratos e ratinhos não houve evidência de potencial oncogénico.
O cloridrato de donepezilo não teve qualquer efeito na fertilidade em ratos e não foi teratogénico em ratos ou coelhos, mas manifestou um ligeiro efeito sobre os nados mortos e sobrevivência das crias recém-nascidas quando administrado em ratos-fémea grávidas, em doses 50 vezes superiores à dose utilizada no ser humano (ver secção 4.6).

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ARICEPT
6.1 Lista de excipientes
Núcleo:
Lactose mono-hidratada
Amido de milho
Celulose microcristalina
Hidroxipropilcelulose
Estearato de magnésio
Revestimento:
Talco
Macrogol
Hipromelose
Dióxido de titânio
Óxido de ferro amarelo (E172)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima dos 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos (HDPE) contendo 28, 30 e 100 comprimidos
Blisters (PVC/Alumínio):
Embalagens contendo 7, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 98 ou 120 comprimidos. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Pfizer, Lda Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8.NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N.° de registo: 2574887 – 28 comprimidos revestidos, 10 mg, 2 blisters de PVC/Alumínio N.° de registo: 2574986 – 56 comprimidos revestidos, 10 mg, 4 blisters de PVC/Alumínio

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO

Data da primeira autorização: 23 Outubro 1997 Data da última renovação: 08 Março 2007

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
08-03-2007

Categorias
Zafirlucaste

CARACTERÍSTICAS DO Accolate bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Accolate

1.NOME DO MEDICAMENTO Accolate

Accolate 20 mg comprimidos revestidos por película

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ACCOLATE
Accolate contém 20 mg de Zafirlucaste por comprimido. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ACCOLATE
Comprimidos revestidos por película.
Comprimidos brancos, biconvexos, redondos, com “Accolate 20” gravado num dos lados e plano no outro lado.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ACCOLATE
4.1.Indicações terapêuticas
Accolate está indicado na profilaxia e no tratamento crónico da asma. 4.2.Posologia e modo de administração
Accolate é administrado para prevenir crises de asma, pelo que deve ser tomado continuamente.

Adultos e crianças com idade igual ou superior a 12 anos:
A terapêutica deve ser iniciada com 20 mg, duas vezes por dia. A dose de manutenção usual é de 20 mg, duas vezes por dia. O aumento da dose, titulado até um máximo de 40 mg duas vezes por dia, pode proporcionar um benefício adicional. Esta dose não deve ser excedida, pois doses mais elevadas podem estar associadas com hepatotoxicidade.

Uma vez que os alimentos podem reduzir a biodisponibilidade do Zafirlucaste, Accolate não deve ser tomado durante as refeições.

Idosos:
A depuração do Zafirlucaste é reduzida em doentes idosos (com mais de 65 anos) em que os valores de Cmax e AUC são aproximadamente o dobro dos adultos mais jovens. No entanto, não foi evidente a acumulação de Zafirlucaste em doentes idosos. Em ensaios clínicos, nos doentes idosos que receberam doses de 20 mg duas vezes por dia, não se verificou um aumento da incidência global de efeitos adversos ou abandonos devido a efeitos adversos. A terapêutica pode ser iniciada com 20 mg duas vezes por dia e ajustada de acordo com a resposta clínica.
Crianças:
A segurança e a eficácia de Accolate não foram estabelecidas em crianças com idade inferior a 12. Até se encontrar disponível mais informação sobre a utilização em crianças, não se recomenda a utilização de Zafirlucaste neste grupo etário.

Insuficiência renal:
Não é necessário um ajustamento posológico em doentes com insuficiência renal. 4.3. Contra-indicações
Accolate não deve ser administrado a doentes que tenham anteriormente registado hipersensibilidade ao medicamento ou a qualquer dos excipientes.

Accolate não foi avaliado no tratamento da asma lábil ou instável.

Não se recomenda a utilização de Accolate em doentes com insuficiência hepática, incluindo cirrose.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Accolate deve ser administrado regularmente para se atingirem os benefícios pretendidos, mesmo durante os períodos assintomáticos. A terapêutica com Accolate deve ser normalmente continuada durante as exacerbações agudas da asma.

Tal como com os esteróides inalatórios e cromonas (cromoglicato de sódio, nedocromil sódico), Accolate não está indicado no uso da reversão do broncospasmo numa exacerbação de asma.

Accolate não deve substituir bruscamente os corticosteróides inalados.

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com asma grave quando se considera a redução de esteróides. Raramente, estes doentes, podem apresentar eosinofilia sistémica, pneumonia eosinofílica, ou sinais clínicos de vasculite sistémica, consistente com síndroma de Churg-Strauss. As manifestações clínicas podem envolver vários sistemas de órgãos, incluindo exantema vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas ou neuropatia. Estes casos têm sido geralmente associados a reduções na terapêutica com corticosteróides orais. Não se estabeleceu uma relação de causalidade com Accolate. Recomenda-se que a utilização destes medicamentos em doentes asmáticos graves, especialmente os que tomam corticosteróides orais, seja restrita a médicos especialistas em meio hospitalar para que seja possível a monitorização destes doentes.

Durante o tratamento com Accolate pode ocorrer aumento dos níveis das transaminases séricas. Estes aumentos são geralmente assintomáticos e transitórios mas podem representar uma evidência precoce de hepatotoxicidade, e muito raramente foram associados a alterações hepatocelulares mais graves, hepatite fulminante e falência hepática, tendo alguns casos sido fatais. Foram notificados casos extremamente raros de hepatite fulminante e falência hepática em doentes, sem que sinais ou sintomas clínicos prévios sugestivos de disfunção hepática tivessem sido reportados.
As transaminases séricas devem ser monitorizadas antes do tratamento com Accolate e periodicamente durante este. A avaliação das transaminases séricas periódicamente ainda não demonstrou prevenir lesões graves mas, em geral, julga-se que uma detecção precoce de lesões hepática induzidas por medicamentos junto com a suspensão do medicamento suspeito pode aumentar a probabilidade de recuperação. Accolate deve ser descontinuado se ocorrerem sintomas ou sinais clínicos sugestivos de disfunção hepática (por ex. anorexia, náuseas, vómitos, dor no quadrante superior direito do abdómen, fadiga, letargia, sintomas gripais, hepatomegália, prurido e icterícia). As transaminases séricas, em particular a ALT, devem ser quantificadas imediatamente e o doente tratado em conformidade. Doentes em que Accolate seja retirado devido a hepatotoxicidade, sem uma outra causa atribuível, não devem ser re-expostos a Accolate.

Accolate não é recomendado em doentes com insuficiência hepática, incluindo cirrose hepática.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Accolate pode ser administrado com outras terapêuticas habitualmente utilizadas no tratamento da asma e alergias. Esteróides inalados, terapêutica broncodilatadora inalada e oral, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de fármacos que foram co-administrados com Accolate sem se registarem interacções indesejáveis.

Accolate pode ser administrado com contraceptivos orais sem interacções adversas. A co-administração com ácido acetilsalicílico (“aspirina”) pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 45%. É improvável que este aumento esteja associado a efeitos clínicos relevantes.

A co-administração com eritromicina resultará numa diminuição dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 40%.

Nos estudos clínicos, a co-administração com teofilina resultou numa diminuição dos níveis plasmáticos de Zafirlucaste em aproximadamente 30%, sem que os níveis plasmáticos de teofilina tenham sido alterados. No entanto, durante a fase de pós-comercialização, ocorreram casos raros de doentes cujos níveis de teofilina aumentaram quando tratados concomitantemente com Accolate.

A co-administração com terfenadina resultou numa diminuição de 54% da AUC do Zafirlucaste, sem que os níveis plasmáticos de terfenadina tenham sido alterados.

A co-administração com varfarina resulta num aumento do tempo máximo de protrombina em aproximadamente 35%. Assim, recomenda-se a monitorização cuidadosa do tempo de protrombina se Accolate for administrado conjuntamente com varfarina. A interacção é provavelmente devida a uma inibição da isoenzima 2C9 do citocromo P450 pelo Zafirlucaste.

4.6.Gravidez e aleitamento

Nos estudos em animais, o Zafirlucaste não teve qualquer efeito aparente na fertilidade e parece não ter qualquer efeito teratogénico ou tóxico no feto. No entanto, não foi ainda estabelecida a segurança de Accolate na gravidez humana. Os riscos potenciais deverão ser
medidos contra os benefícios de uma terapêutica contínua durante a gravidez e como tal, Accolate deverá ser utilizado durante a gravidez apenas se for claramente necessário.

O Zafirlucaste é excretado no leite materno. Accolate não deve ser administrado a mães que se encontram a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não há evidência de que Accolate afecte a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.
Efeitos indesejáveis
Accolate é bem tolerado. A administração de Accolate pode estar associada com os seguintes efeitos indesejáveis. As reacções são classificadas de acordo com a frequência (Frequentes >1/100, <1/10; Pouco frequentes >1/1.000, <1/100); Raros >1/10.000, <1/1.000); Muito raros
<1/10.000.

Gastrointestinal:
Frequentes: náusea, vómitos, diarreia, dor abdominal. Hepatobiliar:
Raros: hepatite sintomática com ou sem hiperbilirrubinemia, hiperbilirrobinémia, sem testes da função hepática elevados.

Muito raros: falência hepática e hepatite fulminante, por vezes com desenlace fatal (ver secção 4.4).

Infecções e Infestações:
Frequentes: infecções que afectam predominantemente o tracto respiratório.

Geral:
Frequentes: mal-estar. Pouco frequentes: edema.

Musculoesqueléticas e tecidos conjutivos:
Raros: artralgia, mialgia

Sistema imunitário:
Raros: reacções de hipersensibilidade, incluindo urticária e angioedema.

Epidérmico e condições dérmicas:
Pouco frequentes: rash (incluindo bolhas), prurido.

Neurológico:
Frequentes: insónia, dores de cabeça.

Sangue e Sistema linfático:
Raros: hematoma, alterações da coagulação.
Muito raros: agranulocitose.

Investigação:
Pouco frequentes: níveis de transaminases séricas elevados.

As reacções adversas acima referidas resolveram-se normalmente após suspensão da terapêutica. As dores de cabeça e perturbações gastrointestinais são geralmente ligeiras.

Em ensaios clínicos, observaram-se aumentos transitórios dos níveis plasmáticos das transaminases. Os valores normalizaram com a continuação do tratamento ou após a suspensão do mesmo.

Em ensaios clínicos controlados com placebo, observou-se um aumento da incidência de infecções em doentes idosos tratados com Accolate. Estas infecções foram geralmente ligeiras, afectando predominantemente as vias respiratórias, sem que houvesse necessidade de suspender a terapêutica com Accolate.

4.9.Sobredosagem

Foram reportados casos de sobredosagem com Accolate. Nestas notificações, não foram observados sintomas significativos com doses excessivas de Accolate. A remoção do excesso de medicação por lavagem gástrica poderá ser útil. O tratamento deve instituir medidas de suporte.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ACCOLATE

5.1Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 5.1.3.2 Aparelho Respiratório. Antiasmáticos e broncodilatadores. Anti-inflamatórios. Antagonistas dos leucotrienos
Código ATC: R03DC

A produção de leucotrienos (LT) e a ocupação de receptores tem sido associada com a fisiopatologia da asma. Os efeitos incluem a constrição do músculo liso, edema das vias respiratórias e alteração da actividade celular associada ao processo inflamatório, incluindo o afluxo de eosinófilos para o pulmão. Estes efeitos contribuem e correlacionam-se com os sinais e sintomas da asma. Accolate actua como um agente anti-inflamatório, reduzindo o efeito destes mediadores pro-inflamatórios.

Accolate é um potente, selectivo e competitivo antagonista oral dos receptores dos leucotrienos peptídicos LTC4, LTD4 e LTE4, componentes da substância reactiva lenta da anafilaxia. Estudos in vitro mostram que Accolate antagoniza a actividade contráctil dos três leucotrienos peptídicos(leucotrieno C4, D4 e E4) nos humanos e também a nível do músculo liso das vias respiratórias.Os estudos em animais mostraram que Accolate é eficaz na prevenção do aumento da permeabilidade vascular induzida por leucotrienos peptídicos,o que provoca o aparecimento de edema nas vias respiratórias, e inibe o afluxo de eosinófilos às vias respiratórias induzido por leucotrienos.

A especificidade de Accolate foi demonstrada em estudos clínicos pela sua acção nos receptores dos leucotrienos e não sobre as prostaglandinas, tromboxano, receptores histamínicos e colinérgicos.
Accolate mostrou ter propriedades anti-inflamatórias em ensaios clínicos. O tratamento com Accolate durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não celulares da inflamação induzida por estimulação antigénica nas vias respiratórias. Num estudo controlado com placebo no qual à bronco-estimulação segmentar por alergenos se seguiu, após 48 horas, uma lavagem bronco-alveolar, o Zafirlucaste reduziu o aumento de basófilos, linfócitos e histamina, e reduziu a produção estimulada de superóxido pelos macrófagos alveolares. Accolate atenuou o aumento da hiper-reactividade brônquica que se segue à estimulação por alergenos inalados e a broncoconstrição induzida pelo factor de activação plaquetária. Adicionalmente, a sensibilidade à metacolina diminuiu com o tratamento a longo prazo com 20 mg de Accolate, duas vezes por dia. Adicionalmente, em ensaios clínicos em que se avaliou a terapêutica crónica com Accolate, a função pulmonar, avaliada quando os níveis plasmáticos estavam no vale, mostrou melhorias em relação aos valores basais que foram consistentes com a diminuição sustentada da obstrução devida aos componentes inflamatórios.

Accolate evidência uma inibição, dose dependente, da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno D4 inalado. Os doentes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à actividade bronco-constritora do leucotrieno D4 inalado. Uma única dose oral de Accolate pode permitir a um doente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno D4, conferindo uma protecção significativa entre 12 a 24 horas.

Accolate inibe a broncoconstrição provocada por vários estímulos, tais como, dióxido de enxofre, exercício e ar frio. Accolate atenua a reacção inflamatória precoce e tardia provocada por vários antigénios, tais como, relva, eflúvio do pelo de gato, erva-de-santiago e antigénios misturados. Em alguns doentes, Accolate previne completamente o início de crises de asma induzidos pelo exercício e alergenos.

Em doentes asmáticos não controlados adequadamente com beta-agonistas (administrados consoante a necessidade), Accolate é indicado como terapêutica de manutenção de primeira linha. Em doentes sintomáticos, Accolate melhora a sintomatologia (reduzindo sintomas asmáticos diurnos e nocturnos), melhora a função pulmonar, reduz as necessidades de medicação concomitante com beta-agonistas e reduz a incidência de exacerbações. Foram observados benefícios semelhantes em doentes com asma mais grave medicados com doses elevadas de esteróides inalados.

Em ensaios clínicos, observou-se um efeito significativo de primeira-dose sobre o valor basal do tónus broncomotor, nas duas horas seguinte à administração da dose, quando ainda não se tinham atingido concentrações plasmáticas máximas. As melhorias iniciais dos sintomas asmáticos ocorreram na primeira semana e frequentemente, nos primeiros dias de tratamento com Accolate.

Accolate é administrado duas vezes por dia, por via oral, e pode, assim, ter uma importância particular em doentes com dificuldades de aderência à terapêutica inalatória de manutenção.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As concentrações plasmáticas máximas do Zafirlucaste são alcançadas em cerca de 3 horas após a administração oral de Accolate.
Após a administração 2 vezes por dia de Accolate (30-80 mg bd), a acumulação de Zafirlucaste no plasma foi baixa (não detectável – 2,9 vezes o valor das primeiras doses; média 1,45; mediana 1,27). A semi-vida terminal do Zafirlucaste é de aproximadamente 10 horas. As concentrações plasmáticas de Zafirlucaste no estado estacionário, foram proporcionais à dose, como se poderia prever pelos estudos de farmacocinética com dose única.

A farmacocinética de Zafirlucaste em adolescentes e adultos com asma foi semelhante à de adultos masculinos saudáveis. Quando ajustada ao peso corporal, a farmacocinética de Zafirlucaste não é significativamente diferente entre o homem e a mulher.

A administração de Accolate com alimentos aumenta a variabilidade da biodisponibilidade do Zafirlucaste reduzindo-a na maioria dos indivíduos (75%). A redução mínima é de cerca de
40%.

Após a administração de uma dose de Zafirlucaste radiomarcado, cerca de 10% da radioactividade é recuperada na urina e 89% é recuperado nas fezes. O Zafirlucaste é extensamente metabolizado. Quatro metabolitos contaram para 10% da dose recuperada na urina; o Zafirlucaste não é detectado na urina. Para além do Zafirlucaste, foram identificados três destes metabolitos no plasma humano e mostraram ser 90 vezes menos potentes que o Zafirlucaste num teste in vitro de actividade standard.

Doentes idosos e doentes com cirrose etanólica estável apresentaram valores de Cmax e AUC cerca de duas vezes mais elevados, em comparação com indivíduos normais que receberam as mesmas doses de Accolate.

Não existe diferença significativa na farmacocinética de Zafirlucaste em doentes com insuficiência renal e em indivíduos saudáveis.

A ligação de às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente a albumina, em concentrações na ordem dos 0,25-4,00 microgramas/ml.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Após a administração de doses múltiplas superiores a 40 mg/kg/dia até 12 meses, observou-se hepatomegália associada a alterações degenerativas/gordura ou depósito de glicogénio, em ratos, ratinhos e cães. Observaram-se agregados histiocitários em diversos tecidos do cão.

Verificou-se um aumento de incidência de adenomas hepatocelulares nos ratinhos macho que receberam diariamente 300 mg/kg de Zafirlucaste, em comparação com os animais do grupo controlo. Nos ratos que receberam diariamente 2000 mg/kg de Zafirlucaste observou-se um aumento da incidência de papilomas da bexiga comparativamente com os animais do grupo controlo. O Zafirlucaste não mostrou ser mutagénico nas diversas avaliações efectuadas. O significado clínico destes achados durante a utilização a longo prazo de Accolate no Homem é desconhecido.

Em estudos com animais, o Zafirlucaste não teve qualquer efeito na descendência de ratos fêmea que receberam o fármaco durante a lactação, mas os ratos e cães recém-nascidos e jovens foram particularmente sensíveis aos efeitos adversos do Zafirlucaste, incluindo necrose lipídica. A relevância destas observações para o ser humano é desconhecida.
Accolate não deve ser administrado a mães que se encontram a amamentar. Não se registaram outros dados relevantes nos testes de segurança pré-clínica.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ACCOLATE

6.1 Lista dos excipientes

Croscarmelose sódica Lactose monohidratada Celulose microcristalina Povidona
Estearato de magnésio
Hipromelose
Dióxido de titânio (E171)

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens contendo 10, 20, 30, 50, 60 e 100 comprimidos ou 14, 28, 56, 98, 392 e 420 comprimidos, acondicionados em blisters de alumínio/alumínio laminado.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem precauções especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Registo n°: 2626984 – 20 comprimidos, 20 mg, blisters de alumínio/alumínio laminado Registo n°: 2627081 – 30 comprimidos, 20 mg, blisters de alumínio/alumínio laminado Registo n°: 2627289 – 60 comprimidos, 20 mg, blisters de alumínio/alumínio laminado

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE
INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 05 Março de 1998 Data da última renovação: 3 Janeiro 2006

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
23-05-2008

Categorias
Clomipramina

CARACTERÍSTICAS DO ANAFRANIL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANAFRANIL

l.Nome do Medicamento ANAFRANIL

ANAFRANIL 10 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 25 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 75mg comprimidos de libertação prolongada

2.Composição Qualitativa e Quantitativa Do ANAFRANIL

A substância activa é o cloridrato de 3-cloro-5[3-(dimetilamino)-propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (cloridrato de clomipramina).

Um comprimido revestido contém 10 mg ou 25 mg de cloridrato de clomipramina. Um comprimido de libertação prolongada contém 75 mg de cloridrato de clomipramina.

Excipientes:

ANAFRANIL 10 mg
Lactose mono-hidratada – 33,25 mg Sacarose – 28,23 mg

ANAFRANIL 25 mg
Lactose – 15 mg Sacarose – 16,52 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma Farmacêutica Do ANAFRANIL
Comprimido revestido.
Comprimido de libertação prolongada.

4.Informações Clínicas Do ANAFRANIL
4.1.Indicações terapêuticas Adultos
Tratamento dos estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, nomeadamente:
-Formas endógenas, reactivas, neuróticas, orgânicas, mascaradas e involutivas de depressão, depressão associada a esquizofrenia e perturbações da personalidade,
síndromes depressivas devido a pré-senilidade ou senilidade, a condições dolorosas
crónicas e a patologias somáticas crónicas, alterações emocionais depressivas de
natureza reactiva, neurótica ou psicopática.
-Síndromes obsessivo-compulsivas.
-Fobias e crises de pânico.
-Catalepsia associada a narcolépsia.
-Condições dolorosas crónicas.

Crianças e adolescentes -Síndromes obsessivo-compulsivas
-Enurese nocturna (unicamente em doentes com idade superior a 5 anos e após exclusão de possíveis causas orgânicas). Quando se inicia o tratamento da enurese nocturma em crianças e adolescentes com clomipramina, deve ser feita uma análise cuidada dos benefícios versus os riscos. Devem ser consideradas as potenciais terapêuticas alternativas.

Não existem dados disponíveis em crianças com menos de 5 anos de idade.

Em crianças e adolescentes, não existe evidência significativa da segurança e da eficácia de Anafranil no tratamento de estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, fobias, ataques de pânico, cataplexia acompanhada de narcoplesia e condições dolorosas crónicas. Como tal, não se recomenda a utilização de Anafranil em crianças e adolescentes (0-17 anos de idade) nestas indicações.

4.2. Posologia e modo de administração

Antes de se iniciar o tratamento com Anafranil, situações de hipocaliemia devem ser tratadas (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

A posologia e o modo de administração devem ser adaptados individualmente à situação do doente. Pretende-se alcançar um efeito óptimo, mantendo simultaneamente as doses o mais reduzidas possível, aumentando-as cuidadosamente, em especial no idoso e adolescente, que evidenciam geralmente uma resposta mais acentuada a Anafranil que os doentes dos grupos etários intermédios.

Como precaução contra um possível prolongamento do intervalo QTc e toxicidade serotonérgica, é aconselhada a adesão às doses recomendadas de Anafranil e qualquer aumento da dose deve ser efectuado com precaução se forem co-administrados fármacos que prolongam o intervalo QTc ou outros agentes serotonérgicos (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização” e secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Depressão, síndromes obsessivo-compulsivas e fobias:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 25 mg 2-3 vezes por dia ou 1 comprimido de libertação prolongada, 1xdia (de preferência à noite). Aumentar
seguidamente a dosagem diária de um modo faseado, por exemplo, 25 mg durante alguns dias (dependendo da forma como o medicamento é tolerado) para 4-6 comprimidos de 25 mg ou 2 comprimidos de libertação prolongada de 75 mg, durante a primeira semana de tratamento. Nos casos graves, esta dosagem pode ser aumentada para um máximo de 250 mg por dia. Logo que se registe uma melhoria acentuada, ajuste a dose diária para um nível de manutenção de aproximadamente 2-4 comprimidos de 25 mg ou 1 comprimido de libertação prolongada de 75 mg.

Crises de pânico, agorofobia:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg por dia. Dependendo do modo como a medicação é tolerada, aumentar a dose até à obtenção da resposta pretendida. A posologia diária necessária varia grandemente entre os doentes e situa-se entre 25 mg e 100 mg. Se necessário, poderá ser aumentada para 150 mg. Recomenda-se que o tratamento seja mantido durante, pelo menos, 6 meses e que a dose de manutenção seja lentamente reduzida durante este período.

Catalepsia associada a narcolépsia: Dose diária de 25-75 mg

Condições dolorosas crónicas:
A dosagem deve ser individualizada [10-150 mg/dia], devendo-se ter em conta a medicação analgésica concomitante (bem como a possibilidade de reduzir o uso dos analgésicos).

Doentes idosos:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg/dia. Aumentar gradualmente a posologia para um nível óptimo de 30-50 mg por dia, que deve ser alcançado após cerca de 10 dias e, seguidamente, mantida até ao final do tratamento.

Crianças e adolescentes: Síndromes obsessivo-compulsivas
A dose inicial é de 25 mg por dia e deve ser aumentada gradualmente (também dada em doses divididas) durante as primeiras 2 semanas, de acordo com a tolerância, até um máximo diário de 3 mg/kg ou 100 mg, dependendo do que for inferior. A partir daí, a dose pode ser aumentada gradualmente ao longo das semanas seguintes até um máximo diário de 3 mg/kg ou 200 mg, dependendo do que for inferior.

Enurese nocturna:
A dose diária inicial na criança, com idade entre 5-8 anos, é de 2-3 comprimidos revestidos de 10 mg; na criança com idade entre 9-12 anos, 1-2 comprimidos revestidos de 25 mg; na criança com menos de 12 anos de idade, 1-3 comprimidos revestidos de 25 mg. As doses mais elevadas devem ser utilizadas nos doentes que não respondem totalmente ao tratamento após uma semana. Os comprimidos revestidos devem ser, normalmente, administrados sob a forma de uma dose única após o jantar; as crianças cuja enurese ocorra no início da noite deverão tomar parte da dose antes do jantar (às 16
horas). Logo que a resposta pretendida seja alcançada, o tratamento deve ser mantido (durante 1-3 meses) e a dose gradualmente reduzida.

Não se dispõe de experiência no tratamento de crianças com idade inferior a 5 anos.

4.3. Contra-indicações

-Hipersensibilidade à clomipramina ou a qualquer um dos excipientes, ou sensibilidade cruzada aos antidepressivos tricíclicos do grupo das dibenzazepinas.

-Anafranil não deve ser administrado em combinação com, ou no período de 14 dias antes ou após tratamento com um inibidor da MAO (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). O tratamento concomitante com inibidores selectivos, reversíveis, da MAO-A, tais como a moclobemida, está igualmente contra-indicado.
-Enfarte do miocárdio recente.
-Síndrome congénita do intervalo QT prolongado.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com os suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outros distúrbios psiquiátricos para os quais o Anafranil é prescrito podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.
Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de
uma monotorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamento relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.

Risco de suicídio
O risco de suicídio é inerente a depressões variadas e pode persistir até ocorrer remissão significativa. Os doentes com perturbações depressivas, tanto adultos como crianças, podem sofrer um agravamento da depressão e/ ou de comportamentos suicida ou de outros sintomas do foro psiquiátrico que estejam a ser tratados com medicação antidepressiva. Em estudos de curta duração em crianças e adolescentes com perturbações depressivas e outras perturbações do foro psiquiátrico, os antidepressivos aumentaram o risco da ocorrência de comportamentos suicidas.

Todos os doentes tratados com Anafranil para qualquer das indicações devem ser vigiados de perto para o agravamento clínico, comportamento suicida, e outros sintomas do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis»), especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na altura da alteração da posologia.

Nestes doentes deve-se considerar uma alteração do regime terapêutico, incluindo a possibilidade de interromper o tratamento, em especial se estas alterações forem graves, se existir on set súbito ou se o doente não apresentava estes sintomas anteriormente (ver a Descontinuação do tratamento na secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»).

As famílias e os prestadores de cuidados de saúde tanto de crianças como dos doentes adultos tratados com antidepressivos tanto para indicações psiquiátricas como não-psiquiátricas, devem ser alertados para a necessidade de monitorizar os doentes para o aparecimento de qualquer outro sintoma do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», bem como para o aparecimento de comportamentos suicidas e relatar imediatamente esses sintomas aos prestadores de cuidados de saúde.

Anafranil deve ser prescrito na menor quantidade de comprimidos e facilitar uma utilização correcta por parte do doente, de modo a reduzir o risco de sobredosagem. A associação de Anafranil com mortes por sobredosagem é reputadamente inferior à observada com outros antidepressivos tricíclicos.

Outros efeitos psiquiátricos
Muitos doentes com crises de pânico apresentam sintomas de ansiedade mais acentuados no início do tratamento com Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia”). Este aumento inicial paradoxal da ansiedade é mais pronunciado durante os primeiros dias do tratamento, desaparecendo geralmente ao fim de duas semanas.
Tem-se observado, ocasionalmente, activação da psicose nos doentes com esquizofrenia tratados com antidepressivos tricíclicos.

Têm sido igualmente referidos episódios hipomaníacos ou maníacos durante a fase depressiva de doentes com perturbações afectivas cíclicas tratados com antidepressivos tricíclicos. Nestes casos, poderá ser necessário reduzir a dosagem de Anafranil, ou suspender o tratamento, administrando um agente antipsicótico. Após a resolução de tais episódios, a terapêutica com Anafranil pode ser retomada, se necessário.

Nos doentes idosos ou com predisposição, os antidepressivos tricíclicos podem induzir psicoses farmacogénicas (delírios), em especial durante a noite. Estes desaparecem alguns dias após a suspensão do fármaco.

Perturbações cardíacas e vasculares
Anafranil deve ser administrado com especial precaução em doentes com perturbações cardiovasculares, em especial nos doentes com insuficiência cardiovascular, perturbações da condução (por exemplo, bloqueio auriculoventricular de graus I e III), ou arritmias. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e do ECG nestes doentes, bem como nos doentes idosos.

Pode existir um risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes, particularmente em doses supra-terapêuticas ou concentrações plasmáticas supra-terapêuticas de clomipramina, tal como ocorre no caso de co-medicação com inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRS’s) ou inibidores da recaptação de serotonina ou noradrenérgica (IRSNa’s). Como tal, deve ser evitada a administração concomitante de medicamentos que possam causar acumulação de clomipramina. De igual modo, a administração concomitante de medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc deve ser evitada (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). Está estabelecido que a hipocaliemia é um factor de risco de prolongamento do intervalo QTc e de Torsades de Pointes. Como tal, a hipocaliemia deve ser tratada antes de se iniciar o tratamento com Anafranil e o Anafranil deve ser usado com precaução quando combinado com ISRS’s, IRSNa’s ou diuréticos (ver secção “4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Síndrome serotoninérgicas
Devido ao risco de toxicidade serotonérgica, é aconselhável a adesão às doses recomendadas e aumentar a dose com precaução se for co-administrado outro agente serotonérgico. A Síndrome da Serotonina, com sintomas tais como hiperpirexia, mioclónus, agitação, convulsões, delírio e coma, pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como ISRS’s, IRSNa’s, antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração e secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção»). Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.
Convulsões
Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos provocam uma redução do limiar convulsivo, pelo que Anafranil deve, consequentemente, ser utilizado com extrema precaução nos doentes com epilepsia e outros factores predisponentes, por exemplo, lesões cerebrais de etiologia diversa, uso concomitante de neurolépticos, síndrome de abstinência do álcool ou de fármacos com propriedades anticonvulsivantes (por exemplo, benzodiazepinas). A ocorrência de crises convulsivas é, aparentemente, dose-dependente, pelo que a dose diária total de Anafranil recomendada não deverá ser ultrapassada.

Tal como, com outros antidepressivos tricíclicos desta classe, a administração de Anafranil com terapêutica electroconvulsiva só deve ser efectuada sob supervisão cuidadosa.

Efeitos anticolinérgicos
Em virtude das suas propriedades anti-colinérgicas, Anafranil deve ser utilizado com precaução nos doentes com história de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de ângulo fechado ou retenção urinária (por exemplo, patologias da próstata).

A redução da secreção lacrimal e a acumulação de secreções mucóides devido às propriedades anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos pode provocar lesões no epitélio da córnea dos doentes que usam lentes de contacto.

Tratamento específico
Antes de iniciar o tratamento com Anafranil, recomenda-se proceder à medição da pressão arterial, uma vez que os doentes com hipotensão postural ou labilidade circulatória poderão sofrer uma redução da pressão arterial.

Recomenda-se precaução nos doentes com hipertiroidismo ou nos doentes tratados com preparados de tiróide, dada a possibilidade de toxicidade cardíaca.

Nos doentes com patologia hepática, recomenda-se proceder à monitorização dos níveis de enzimas hepáticas.

Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com obstipação crónica. Os antidepressivos tricíclicos podem provocar ileus paralítico, em especial nos doentes idosos ou acamados.

Tem sido referido um aumento das cáries dentárias durante o tratamento prolongado com antidepressivos tricíclicos. Recomenda-se, consequentemente, proceder a exames dentários regulares durante o tratamento prolongado.

Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo, nas crianças e nos adolescentes, no respeitante ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.
Contagens dos glóbulos brancos
Embora só tenham sido referidos, com Anafranil, casos isolados de alterações das contagens de glóbulos brancos, recomenda-se proceder à monitorização dos hemogramas e dos sintomas como febre e odinofagia, em especial durante os primeiros meses do tratamento e durante o tratamento prolongado.

Anestesia
Antes de proceder a anestesia geral ou local, o anestesista deverá ser informado de que o doente se encontra em tratamento com Anafranil (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

Interrupção do tratamento
A suspensão súbita do tratamento deve ser evitada devido a possíveis reacções adversas (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”). Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a medicação deve ser reduzida, tão rapidamente quanto possível, mas tendo em atenção que a interrupção súbita pode estar associada a certos sintomas (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», para ver a descrição dos riscos de interrupção de Anafranil).

Lactose ou Sacarose
Os comprimidos revestidos contêm lactose e sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, intolerância à fructose, e deficiência grave de lactase, insuficiência à sacarose-isomaltase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar comprimidos revestidos de Anafranil.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções relacionadas com a farmacodinâmica

Bloqueadores adrenérgicos neuronais:
Anafranil pode diminuir ou abolir os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina ou alfa-metildopa. Os doentes requerendo co-medicação para a hipertensão devem ser, consequentemente, submetidos a tratamento com um tipo diferente de agentes anti-hipertensores (por exemplo, vasodilatadores ou bloqueadores beta).

Agentes anticolinérgicos:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos destes fármacos (por exemplo, fenotiazina, agentes anti-parkinsónicos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) sobre o olho, sistema nervoso central, intestinos e bexiga.

Depressores do SNC:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos do álcool e de outras substâncias depressoras do sistema nervoso central (por exemplo, barbitúricos, benzodiazepinas, ou anestésicos gerais).
Diuréticos:
A co-medicação de Anafranil com diuréticos pode levar a hipocaliemia, a qual por sua vez aumenta o risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes. Como tal a hipocaliemia deve ser tratada antes da administração de Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia e método de administração” e secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Inibidores da MAO:
Não administrar Anafranil durante, pelo menos, duas semanas após a interrupção do tratamento com inibidores da MAO (há o risco de sintomas graves, nomeadamente de crises hipertensivas, e aqueles consistentes com a Síndrome da Serotonina, por exemplo hiperpirexia, mioclonias, crises convulsivas, delírio e coma). Esta situação é igualmente aplicável quando se administra um inibidor da MAO após tratamento prévio com Anafranil. Em ambas as instâncias, Anafranil ou o inibidor da MAO deverão ser inicialmente administrados em doses reduzidas, aumentadas gradualmente, procedendo-se à monitorização dos seus efeitos (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Há indícios sugestivos de que Anafranil pode ser administrado ao fim de um período mínimo de 24 horas após a administração de um inibidor da MAO-A reversível como, por exemplo, o moclobemida, embora o período de duas semanas de washout deva ser cumprido caso o inibidor da MAO-A seja administrado após o uso de Anafranil.

Inibidores selectivos da reabsorção da serotonina (SSRI):
A co-medicação com ISRS’s pode conduzir a efeitos aditivos sobre o sistema
serotoninérgico (ver agentes serotoninérgicos).

Agentes serotoninérgicos
A Síndrome da Serotonina pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS’s), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenérgica (IRSNa’s), antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 “Posologia e modo de administração” e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação». Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.

Fármacos simpaticomiméticos:
Anafranil pode potenciar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefedrina (por exemplo, anestésicos locais).

Interacções farmacocinéticas

Anafranil (clomipramina) é predominantemente eliminado através de metabolismo. A via primária de metabolismo é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina, seguida de hidroxilação e posterior conjugação tanto da N-desmetilclomipramina como do medicamento original. Vários citocromos P450 estão envolvidos na desmetilação, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e o CYP1A2. A eliminação de ambos os componentes activos é feita por hidroxilação e esta é catalisada
pelo CYP2D6.

A administração concomitante de inibidores do CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração de ambos os componentes activos, até 3 vezes em doentes com um fenótipo metabolizador extensivo da debrisoquina/esparteina, convertendo-os num fenótipo metabolizador fraco. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de clomipramina e diminua as de N-desmetilclomipramina, não afectando necessariamente a farmacologia global.

Os inibidores da MAO, que também são inibidores potentes de CYP2D6 in vivo, tais como a moclobemida, estão contra-indicados para co-administração com a clomipramina. (ver secção 4.3 “Contra-indicações”)
Os antiarrítmicos (tais como a quinidina e a propafenona) que são inibidores potentes de CYP2D6, não devem ser usados em combinação com antidepressivos tricíclicos. Os ISRS’s que são inibidores de CYP2D6, tais como a fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo o CYP1A2 e CYP2C19 (por exemplo, fluvoxamina) também podem aumentar as concentrações plasmáticas de clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de clomipramina no estado estacionário aumentaram em 4 vezes com a co-administração de fluvoxamina (a N-desmetilclomipramina aumentou 2 vezes). (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração» e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»). A co-medicação com neurolépticos (por exemplo, fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados dos antidepressivos tricíclicos, um limiar de convulsões diminuído e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
A co-administração com o antagonista dos receptores de histamina (H2), cimetidina (um inibidor de várias enzimas do P450, incluindo CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas dos antidepressivos tricíclicos cuja dose deve, como tal, ser reduzida.
Não foi documentada uma interacção entre a utilização crónica de contraceptivos orais (15 ou 30 mg diários de etinil estradiol) e Anafranil (25 mg). Não se conhece que os estrogénios sejam inibidores do CYP2D6, a principal enzima envolvida na depuração da clomipramina e, como tal, não se espera uma interacção. Embora, em alguns casos com doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e o antidepressivo tricíclico imipramina, tenham sido notados efeitos indesejáveis e resposta terapêutica aumentados, não é clara a relevância destes casos para a clomipramina e regimes de doses mais baixas de estrogénios. É recomendada a monitorização da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos em regimes de doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e podem ser necessários ajustes da dose.
O metilfenidato também pode aumentar as concentrações dos antidepressivos tricíclicos inibindo potencialmente o seu metabolismo e poderá ser necessária uma redução da dose do antidepressivo tricíclico.
Alguns antidepressivos tricíclicos podem potenciar o efeito anticoagulante dos medicamentos cumarínicos, tais como a varfarina, e isto pode acontecer através da inibição do seu metabolismo (CYP2C19). Não existe evidência da capacidade da clomipramina para inibir o metabolismo dos anticoagulantes, tais como varfarina, no entanto, para esta classe de medicamentos, recomenda-se a monitorização cuidadosa da protrombina plasmática.

A administração concomitante de medicamentos que se sabe induzirem enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia do Anafranil.
Os indutores de CYP3A e CYP2C, tais como a rifampicina ou anticonvulsivantes (por exemplo, barbituratos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir as concentrações de clomipramina.
Indutores conhecidos de CYP1A2 (por exemplo, nicotina/componentes do fumo do tabaco) diminuem as concentrações plasmáticas dos medicamentos tricíclicos. Em fumadores de cigarros, as concentrações plasmáticas da clomipramina no estado estacionário diminuíram em 2 vezes comparados com não fumadores (sem alteração da N-desmetilclomipramina).

A clomipramina também é um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da actividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e, como tal, pode causar concentrações aumentadas de compostos co-administrados que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.

4.6.Gravidez e aleitamento

Gravidez
A experiência com Anafranil na gravidez é limitada. Uma vez que há referências a casos isolados de uma possível ligação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e efeitos indesejados sobre o feto (perturbações do desenvolvimento), o tratamento com Anafranil deve ser evitado durante a gravidez, excepto em caso de os benefícios previstos justificarem os potenciais riscos para o feto.

Os recém-nascidos cujas mães tenham sido submetidas a tratamento com antidepressivos tricíclicos até ao termo apresentaram sintomas de abstinência do fármaco, nomeadamente dispneia, letargia, cólicas, irritabilidade, hipotensão ou hipertensão e tremores/espasmos/convulsões, durante as primeiras horas ou dias. Para evitar tais sintomas, dever-se-á proceder, se possível, ao desmame gradual de Anafranil, pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o termo da gravidez.

Aleitamento
Uma vez que o princípio activo passa ao leite materno, o tratamento com Anafranil deve ser gradualmente retirado, ou deve-se proceder ao desmame da criança, caso a doente se encontre a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes tratados com Anafranil devem ser advertidos de que podem ocorrer visão desfocada, sonolência e outros sintomas do SNC (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”), pelo que, nesse caso, deverão abster-se de conduzir, usar máquinas ou executar qualquer acção que possa requerer atenção. Os doentes devem ser igualmente advertidos de que o álcool ou outros fármacos podem potenciar estes efeitos (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).

4.8.Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis são geralmente de carácter ligeiro e passageiro, desaparecendo com a continuação do tratamento ou com uma redução da dosagem. Estes efeitos nem sempre apresentam correlação com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dose. É, frequentemente, difícil distinguir determinados efeitos indesejados de sintomas de depressão tais como fadiga, perturbações do sono, agitação, ansiedade, obstipação e xerostomia.

Caso ocorram reacções adversas neurológicas ou psicológicas graves, dever-se-á proceder à suspensão do tratamento com Anafranil.

Os doentes idosos são particularmente sensíveis a efeitos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos ou cardiovasculares. A sua capacidade de metabolizar ou eliminar os fármacos poderá encontrar-se diminuída, o que aumenta o risco de obter concentrações plasmáticas elevadas com as doses terapêuticas.

Reacções adversas
As reacções adversas foram classificadas, de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100, < 1/10), pouco frequentes (> 1/1,000, < 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000), muito raras (< 1/10,000), incluindo casos isolados.

Sistema nervoso central Efeitos psíquicos
Muito comuns: sonolência, fadiga, agitação, aumento do apetite Comuns: confusão, desorientação, alucinações (em particular nos doentes idosos e nos doentes com doença de Parkinson), estados de ansiedade, agitação, perturbações do sono, mania, hipomania, agressividade, perturbações da memória, despersonalização, agravamento de depressão, dificuldade de concentração, insónias, pesadelos, bocejo. Pouco comuns: activação dos sintomas psicóticos.
Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com Anafranil ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). A frequência não é conhecida.

Efeitos neurológicos
Muito comuns: tonturas, tremores, cefaleias, mioclonias.
Comuns: delírio, perturbações da fala, parestesias, fraqueza muscular, hipertonia muscular.
Pouco comuns: convulsões, ataxia.
Muito raros: alterações do ECG, hiperpirexia, síndrome neuroléptica maligna. Efeitos anticolinérgicos
Muito comuns: xerostomia, hipersudorése, obstipação, perturbações da acomodação visual, visão desfocada, perturbações da micção. Comuns: afrontamentos, midríase. Muito raros: glaucoma, retenção urinária.

Sistema cardiovascular
Comuns: taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações irrelevantes do ECG (por exemplo, alterações da ST e T) em doentes com perfil cardíaco normal. Pouco comuns: arritmias, aumento da pressão arterial.
Muito raros: perturbações da condução (por exemplo, alargamento do complexo QRS, prolongamento do intervalo QT. Alterações do PQ, bloqueio de ramo, Torsades de Pointes, particularmente em doentes com hipocaliemia).

Tracto gastrointestinal Muito comuns: náuseas.
Comuns: vómitos, perturbações abdominais, diarreia, anorexia. Fígado
Comuns: elevação das transaminases. Muito raros: hepatite com ou sem icterícia.

Pele
Comuns: reacções alérgicas cutâneas (exantema cutâneo, urticária), fotossensibilidade, prurido.
Muito raros: edema (local ou generalizado), queda de cabelo. Sistema endócrino e metabolismo
Muito comuns: ganhos ponderais, perturbações da líbido e da potência sexual. Comuns: galactorreia, aumento do volume mamário.
Muito raros: SIADH (síndrome da secreção inadequada da hormona antidiurética).

Hipersensibilidade
Muito raros: alveolite alérgica (pneumonite) com ou sem eosinofilia, reacções anafilácticas/anafilactóides sistémicas, incluindo hipotensão.

Sangue
Muito raros: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura. Órgãos dos sentidos
Comuns: perturbações do paladar, acufenos. Sintomas relativos à interrupção do tratamento
Os sintomas que se seguem ocorrem comummente após a suspensão súbita do tratamento ou redução súbita da dose: náuseas, vómitos, dores abdominais, diarreia, insónias, cefaleias, nervosismo e ansiedade ver secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação».

4.9.Sobredosagem

Os sinais e sintomas de sobredosagem com Anafranil são semelhantes aos referidos com outros antidepressivos tricíclicos. As principais complicações incluem anomalias cardíacas e perturbações neurológicas. Na criança, a ingestão acidental, qualquer que seja a quantidade, deve ser considerada como grave e potencialmente fatal.

Sinais e sintomas
Os sintomas aparecem geralmente no período de 4 horas após a ingestão e atingem a sua gravidade máxima após 24 horas. Devido à absorção retardada (efeito anticolinérgico), semi-vida prolongada e circulação entero-hepática do fármaco, o doente poderá estar em risco durante um período de até 4-6 dias.

Poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas: Sistema nervoso central
Sonolência, estupor, coma, ataxia, desassossego, agitação, potenciação dos reflexos, rigidez muscular e movimentos coreatetóides, convulsões. Adicionalmente, podem ser observados sintomas consistentes com Síndrome da Serotonina (por exemplo, hiperpirexia, mioclónus, delírio e coma).

Sistema cardiovascular
Hipotensão, taquicardia, arritmias, prolongamento do intervalo QT e arritmias incluindo torsades de pointes, perturbações da condução, choque, insuficiência cardíaca; em casos muito raros, paragem cardíaca.
Poderão ainda ocorrer depressão respiratória, cianose, vómitos, febre, midríase, hipersudorese e oligúria ou anúria.

Tratamento
Não existe um antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.
Todos os indivíduos em que haja suspeita de sobredosagem com Anafranil, em especial as crianças, devem ser hospitalizados e mantidos sob monitorização cuidadosa durante, pelo menos, 72 horas.

Proceder a lavagem gástrica ou indução do vómito logo que possível se o doente estiver consciente. Se o doente não estiver consciente, deve proteger-se as vias respiratórias por meio de tubo endotraqueal com “cuf” insuflado antes do início da lavagem, e não induzir o vómito. Estas medidas estão recomendadas por um período de até 12 horas, ou mesmo mais, após a sobredosagem, uma vez que o efeito anti-colinérgico do fármaco pode retardar o esvaziamento gástrico. A administração de carvão activado poderá ajudar a reduzir a absorção do fármaco.

O tratamento dos sintomas baseia-se nos modernos métodos de cuidados intensivos, com monitorização contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e electrólitos; se necessário, dever-se-ão instaurar medidas de emergência tais como terapêutica anti-convulsivante, respiração artificial e ressuscitação. Dado ter sido referido que a fisostigmina pode induzir bradicardia, assistolia e convulsões graves, o seu uso não está recomendado nos casos de sobredosagem com Anafranil. A hemodiálise ou diálise peritoneal são ineficazes em virtude das reduzidas concentrações de clomipramina no plasma.

5.Propriedades Farmacológicas Do ANAFRANIL
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores

Código ATC:N06AA04

Mecanismo de acção
Crê-se que a actividade terapêutica de Anafranil se baseia na sua capacidade de inibir a reabsorção neuronal da noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) libertadas na fenda sináptica, sendo a inibição da reabsorção da 5-HT a actividade mais importante.

Anafranil apresenta ainda um largo espectro de acção farmacológica, que inclui propriedades alfa1-adrenolíticas, anticolinérgicas, anti-histamínicas e anti-serotoninérgicas (bloqueio do receptor da 5-HT).

Efeitos farmacodinâmicos
Anafranil actua sobre a síndrome depressiva como um todo, em especial, sobre características típicas como o retardamento psicomotor, humor depressivo e ansiedade. A resposta clínica ocorre geralmente após 2-3 semanas de tratamento. Anafranil exerce igualmente um efeito específico distinto dos seus efeitos antidepressivos sobre a perturbação obsessivo-compulsiva.
Na dor crónica, com ou sem causas somáticas, Anafranil actua provavelmente facilitando a neurotransmissão da serotonina e noradrenalina.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A clomipramina é completamente absorvida do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade sistémica da clomipramina inalterada sofre uma redução de aproximadamente 50% pelo metabolismo de primeira passagem hepática, para o metabolito activo N-desmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina não é grandemente afectada pela ingestão de alimentos. Poderá verificar-se, unicamente, um ligeiro atraso do início da absorção, com o consequente prolongamento do tempo até ao pico. Os comprimidos revestidos, comprimidos de libertação prolongada e as cápsulas são bioequivalentes no que se refere à quantidade absorvida.

Durante a administração oral de doses constantes de Anafranil, as concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, da clomipramina apresentam uma grande variabilidade entre doentes. A dose de 75 mg/dia, administrada sob a forma de comprimidos revestidos de 25 mg 3 x dia ou como comprimidos de libertação prolongada de 75 mg 1 x dia, produz concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio que variam entre 20 e 175 ng/ml.

As concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, do metabolito activo desmetilclomipramina seguem um padrão semelhante. Contudo, na dose de 75 mg de Anafranil por dia, estas concentrações são 40-85% superiores às de clomipramina.

Distribuição
A clomipramina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97,6%. O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 12 a 17 l/kg de peso corporal. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente iguais a 2 % da concentração plasmática. A clomipramina passa ao leite materno, atingindo concentrações semelhantes às obtidas no plasma.

B iotransformação
A via primária do metabolismo da clomipramina é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A clomipramina e a desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidroxi-desmetilclomipramina. A actividade dos metabolitos 8-hidroxi não está definida in vivo. A clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ainda ser desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os metabolitos 2 e 8-hidroxi são excretados primariamente como glucuronidos na urina. A eliminação dos componentes activos, clomipramina e N-desmetilclomipramina, por formação de 2 e 8-hidroxi clomipramina é catalisada pelo
CYP2D6.
Eliminação
A clomipramina é eliminada do sangue com uma semi-vida média de 21 horas (variação 12-36 horas); a desmetilclomipramina apresenta uma semi-vida de 36 horas.

Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados sob a forma de conjugados hidrossolúveis na urina, sendo cerca de um terço excretados nas fezes. A quantidade de clomipramina e desmetilclomipramina excretada na urina sob a forma inalterada é de aproximadamente 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.

Características nos doentes
Nos doentes idosos, dada a depuração metabólica reduzida, as concentrações plasmáticas de clomipramina são, qualquer que seja a dose administrada, superiores às observadas nos doentes mais jovens. Os efeitos da insuficiência hepática e renal sobre a farmacocinética da clomipramina não foram, ainda, devidamente determinados.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Com base nos dados experimentais disponíveis, Anafranil não apresenta quaisquer efeitos mutagénicos, carcinogénicos ou teratogénicos.

6.Informações Farmacêuticas Do ANAFRANIL

6.1.Lista dos excipientes

Comprimidos revestidos: lactose mono-hidratada (10 mg), lactose (25 mg), estearato de magnésio, amido de milho, hipromelose, sílica coloidal anidra, copolividona, celulose microcristalina, dióxido de titânio (E171), amarelo 15093 Anstead, polietilenoglicol 8000, povidona, sacarose e talco. Os comprimidos revestidos de 25 mg contêm ainda glicerina 85% e ácido esteárico.

Comprimidos de libertação prolongada: sílica coloidal anidra; hidrogenofosfato de cálcio, estearato de cálcio; eudragit ED; talco; hipromelose; óxido de ferro vermelho (E172); óleo de rícino polioxil hidrogenado 40 e dióxido de titânio (E171).

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
5 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25 C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidos a 10 mg e 25 mg: acondicionados em blisters de PVC/PE/PVDC e folha de alumínio. Os comprimidos revestidos a 10 mg também podem ser acondicionados em blisters de PVC e folha de alumínio. Comprimidos de libertação prolongada a 75 mg: acondicionados em blisters de
PVC/PE/PVDC e folha de alumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser deglutidos inteiros.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260
9000-082 Funchal
Madeira
Anafranil 10 mg:
N° de registo: 9276154 – 20 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375184 – 20 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9276162 – 60 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375283 – 60 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 4621199 – 10 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375085 – 10 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.

8.Números de Autorização de Introdução no Mercado

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de

mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de
Anafranil 25 mg:
N° de registo: 9276147 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 25 mg, blisters de
PVC/Alumínio.

Anafranil 75 mg:
N° de registo: 9625806 – 30 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9625814 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Anafranil 10 mg e Anafranil 25 mg
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 1970
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004

Anafranil 75 mg
Data da primeira autorização: 15 de Outubro de 1985
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004

10.Data da Revisão do Texto
31-10-2008

Categorias
Amitriptilina

CARACTERÍSTICAS DO ADT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ADT

1.NOME DO MEDICAMENTO ADT
ADT 10 mg comprimidos revestidos
ADT 25 mg comprimidos revestidos
ADT 75 mg comprimidos revestidos

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ADT
Cada comprimido revestido de ADT 10 mg contém 10 mg de cloridrato de amitriptilina, como substância activa.
Cada comprimido revestido de ADT 25 mg contém 25 mg de cloridrato de amitriptilina, como substância activa.
Excipiente(s):
Amarante (E123) – 0,05 mg
Cada comprimido revestido de ADT 75 mg contém 75 mg de cloridrato de amitriptilina, como substância activa.
Excipiente(s):
Amarante (E123) – 0,15 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ADT
Comprimido revestido.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ADT
4.1.Indicações terapêuticas
A principal indicação terapêutica do ADT é o tratamento de estados depressivos. As depressões são caracterizadas por falta de resposta ao meio ambiente, acontecimentos ou relações pessoais, e ainda por outros sintomas como perda do apetite, falta de energia, lentidão psíquica, diminuição da produtividade, alterações do sono e da actividade motora. É de referir a particular importância da amitriptilina nas depressões ansiosas e a sua eficaz acção ansiolítica.
ADT também está indicado na enurese nocturna em que foi excluída a existência de patologia orgânica.

4.2.Posologia e modo de administração
Na depressão: Posologia inicial:
A posologia média é de 25 mg, três vezes ao dia, às refeições. Se necessário, pode-se aumentar até 150 mg diários. Os aumentos devem fazer-se de preferência nas doses ao fim da tarde ou ao deitar.
O efeito do ADT manifesta-se após alguns dias, sendo o efeito pleno atingido após 2 a 3 semanas.
Pode haver outros métodos alternativos para o início da terapêutica:
Uma dose de 50 a 100 mg de amitriptilina de preferência à tarde ou ao deitar podendo ser aumentada até 150 mg por dia.
Uma dose de 75 mg de preferência à tarde ou ao deitar, e aumentar, se necessário, para 150 mg ao deitar ou 75 mg de manhã mantendo o 75 mg à noite.
Para doentes adolescentes e idosos são recomendadas doses mais baixas, de 50 mg diários, que podem ser administrados em doses fraccionadas ou numa dose única, de preferência ao fim do dia ou ao deitar.
Posologia de manutenção:
As doses de manutenção são de 50 a 100 mg diários de preferência ao fim da tarde ou ao deitar.
Logo que possível, a posologia deve ser reduzida até se atingir a dose mínima que permita obter o alívio dos sintomas.
A terapêutica de manutenção deve ser efectuada durante 3 meses ou mais, para diminuir a possibilidade de uma recaída.
Crianças: ADT não é recomendado para o tratamento da depressão em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
Na enurese:
Crianças dos 6 aos 10 anos: A dose deverá ser ajustada de acordo com o peso e a idade, podendo dar-se 10 a 20 mg diários.
Crianças dos 11 aos 16 anos: pode ser necessária uma dose entre 25 e 50 mg diários. A maioria destes doentes responde nos primeiros dias de tratamento e a tendência é para a intensificação das melhorias devendo continuar-se o tratamento para conservar a resposta até que se estabeleça o controlo. O tratamento não deve exceder os 3 meses.
As doses de amitriptilina recomendadas no tratamento da enurese são baixas comparadas com as usadas no tratamento da depressão, mesmo que se atenda às diferenças de idade e peso.
Nunca se deve exceder a dose recomendada.
Crianças: ADT não é recomendado para o tratamento da enurese em crianças com menos de 6 anos de idade.

4.3. Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.
ADT não deve ser administrado simultaneamente com inibidores da monoaminoxidase. Têm ocorrido crises hiperpiréticas, convulsões graves e morte em doentes tratados simultaneamente com antidepressivos tricíclicos e IMAO.
Não deve ser administrado durante a fase de recuperação aguda após um enfarte do miocárdio.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização
Em caso de substituição da terapêutica com IMAO, o tratamento com ADT só deverá ser iniciado duas semanas (14 dias) após a suspensão do IMAO, de modo a evitar um possível efeito de potenciação. O tratamento com ADT deve ser iniciado com precaução nestes doentes, elevando-se gradualmente a dose até se obter uma resposta satisfatória (ver secção

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
A amitriptilina deve ser administrada com precaução em doentes com história de crises convulsivas, com perturbações da função hepática e, devido à sua acção atropínica, em doentes com história de retenção urinária, hipertrofia prostática, glaucoma de ângulo fechado ou hipertensão intra-ocular. Nos doentes com glaucoma de ângulo fechado, mesmo as doses terapêuticas habituais podem precipitar um aumento da pressão intra-ocular.
Se possível, o tratamento com amitriptilina deve ser interrompido vários dias antes de uma intervenção cirúrgica. No entanto, caso não seja possível, o anestesista deve ser informado de que o doente está medicado com amitriptilina, uma vez que a anestesia pode aumentar o risco de hipotensão e de arritmias.
Os doentes com perturbações cardiovasculares devem ser cuidadosamente vigiados dado que a amitriptilina pode provocar arritmias, taquicardia sinusal e alterações da condutibilidade pois, por um efeito tipo quinidina, pode ocorrer aumento do tempo de condução, mas pela acção anticolinérgica pode ocorrer o contrário.
É necessário efectuar uma monitorização cuidadosa em doentes com hipertiroidismo ou que estão a ser tratados com medicamentos para a tiróide ou com agentes anticolinérgicos.
Os perigos da terapêutica por electrochoque podem ser potenciados pela administração concomitante da amitriptilina. Assim, este tratamento concomitante deve ser limitado aos doentes em que seja considerado absolutamente essencial.
Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outros distúrbios psiquiátricos para os quais o ADT é prescrito podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.
Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas.
Por outro lado, existe também a possibilidade de o risco de comportamento suicida estar aumentado em jovens adultos.
Os doentes, e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização, relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.
Nos estados de psicose maníaco-depressiva, os doentes deprimidos podem transitar para a fase maníaca se forem tratados com um agente antidepressivo tricíclico. Os doentes que apresentam sintomatologia paranóide podem manifestar exacerbação dos sintomas. Nestes casos, pode administrar-se concomitantemente um tranquilizante ou reduzir a dose de amitriptilina.
Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos:
Cloridrato de amitriptilina não deve ser administrado para o tratamento da depressão em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Não foi demonstrada eficácia dos antidepressivos tricíclicos em estudos com doentes deste grupo etário com depressão. Os estudos com outros grupos de antidepressivos, nomeadamente os Inibidores Selectivos da Recaptação da Serotonina, demonstraram que estes medicamentos estavam relacionados com ideação suicida, auto-agressividade e hostilidade. O risco de ocorrência destas reacções não pode ser excluído para cloridrato de amitriptilina. Adicionalmente, cloridrato de amitriptilina está associado ao risco de eventos adversos cardiovasculares em todos os grupos etários.
Para além do exposto, não existem ainda disponíveis dados de segurança de utilização a longo prazo em crianças e adolescentes no que concerne ao crescimento, maturação e desenvolvimento cognitivo e comportamental (ver também secções

4.8 Efeitos indesejáveis e 4.9 Sobredosagem)
ADT contém Amarante (E123) que pode causar reacções alérgicas.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
-Depressores do SNC (álcool, barbitúricos): a amitriptilina pode potenciar o efeito depressor sobre o SNC, dando origem a depressão respiratória. Por outro lado, os barbitúricos podem diminuir o efeito antidepressivo da amitriptilina.
-Outros antidepressivos: a administração concomitante de antidepressivos com modos de acção diferentes apenas deve ser efectuada com o devido conhecimento da possibilidade de potenciação e com completo domínio da farmacologia de ambos os fármacos.
-Anticolinérgicos e antihistamínicos: a amitriptilina pode potenciar os efeitos anticolinérgicos destes fármacos. O aumento da actividade anticolinérgica pode provocar íleus paralítico, visão turva e afectar a pressão intra-ocular nos doentes com glaucoma.
-Clonidina e guanetidina: a amitriptilina pode antagonizar o efeito antihipertensor destes fármacos, pelo que a sua administração concomitante não é recomendada. Os antidepressivos tricíclicos bloqueiam a absorção da guanetidina e de outros compostos com acção semelhante, pelo que poderá ser necessário proceder ao ajustamento da dose destes fármacos. É aconselhável rever a terapêutica anti-hipertensiva durante o tratamento com antidepressivos tricíclicos.
-Estrogéneos: falta de resposta antidepressiva e toxicidade tricíclica.
-IMAO: podem potenciar os efeitos dos antidepressivos tricíclicos, tais como a amitriptilina, podendo ocorrer crises de hiperpirexia, convulsões graves e morte.
-Agentes simpaticomiméticos (adrenalina, efedrina, isoprenalina, noradrenalina): pode haver potenciação dos efeitos pressores e cardíacos dos simpaticomiméticos, a qual pode ser fatal.
-Fármacos que actuam na tiróide: aumenta a possibilidade de ocorrência de arritmias.
-Dissulfiram: foi relatado delírio em doentes medicados concomitantemente com dissulfiram e amitriptilina.
-Fármacos metabolizados pelo citocromo P450 2D6: a utilização concomitante de anti-depressivos tricíclicos com fármacos que podem inibir o CYP P450 2D6 (ex: quinidina, cimetidina) e fármacos que são substrato para o P450 2D6 (ex. amiptriptilina) pode requerer doses menores do que as normalmente prescritas para a amitriptilina ou para o outro fármaco. Pode ser necessário o ajuste da dose.
-Reserpina: a amitriptilina pode antagonizar os efeitos da reserpina.
-Etcorvinol: a utilização concomitante de amitriptilina com doses elevadas de etcorvinol deve ser efectuada com cuidado. Tem sido relatado delírio passageiro em doentes tratados com 1g de etcorvinol e 75-100mg de amitriptilina.
-Anticonvulsivantes: redução da eficácia do controlo das convulsões nos doentes epilépticos.
-Analgésicos: a amitriptilina pode aumentar o risco de crises convulsivas em doentes medicados com tramadol.
-Antipsicóticos: podem aumentar as concentrações plasmáticas da amitriptilina. -Fármacos indutores da serotonina: pode ocorrer “síndrome da serotonina”.

4.6.Gravidez e aleitamento
A segurança da amitriptilina durante a gravidez ainda não está estabelecida.
Não é recomendada a utilização da amitriptilina durante a gravidez, a menos que, na opinião do médico, os possíveis benefícios justifiquem os potenciais riscos para o feto.
A amitriptilina e o seu principal metabolito, a nortriptilina, passam para o leite materno em concentrações semelhantes às plasmáticas. Devido à possibilidade de reacções adversas graves nas crianças, a mãe deverá interromper a amamentação ou suspender o medicamento.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
ADT pode afectar as capacidades mentais necessárias à execução de determinadas tarefas, tais como a condução de veículos ou a manipulação de máquinas.

4.8.Efeitos indesejáveis
A maioria dos efeitos indesejáveis da amitriptilina é similar aos dos antidepressivos tricíclicos e resultam da sua acção antimuscarínica.
-Anticolinérgicos: xerostomia, obstipação, íleus paralítico, retenção urinária, visão turva, perturbações da acomodação, aumento da pressão intra-ocular e hipertermia.
-Alérgicos: rash, urticária, fotossensibilização, edema da face e da língua.
-Cardiovasculares: hipotensão, síncope, hipotensão ortostática, hipertensão, taquicardia, palpitações, enfarte do miocárdio, arritmias, bloqueio cardíaco e acidente vascular cerebral.
-Hematológicos: depressão da medula óssea, agranulocitose, leucopenia, eosinofilia, púrpura e trombocitopenia.
-Gastrointestinais: náuseas, mal-estar epigástrico, vómitos, anorexia, estomatite, alteração do sabor, diarreia, tumefacção das parótidas, língua preta. Raramente têm ocorrido casos de hepatite, incluindo alterações da função hepática e icterícia.
-Endócrinos: tumefacção testícular, ginecomastia, aumento do volume da mama, galactorreia, aumento ou diminuição da líbido, impotência, disfunção sexual, alterações da glicemia e síndroma de secreção inadequada de ADH.
-SNC e neuromuscular: confusão, delírio, perturbações da concentração, desorientação, ilusões, alucinações, hipomania, mania, excitação, ansiedade, agitação, insónia, pesadelos, insensibilidade, formigueiro e parestesias das extremidades; neuropatia periférica, descoordenação, ataxia, tremores, coma,
convulsões, alterações dos padrões do EEG, sintomas extrapiramidais incluindo movimentos involuntários anormais e disquinésia tardia; disartria e zumbidos.
Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com ADT ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção

4.4.). A frequência não é conhecida.
-Outros efeitos: tonturas, fraqueza, fadiga, cefaleias, perda ponderal, aumento da sudorese, frequência urinária, midríase, alopécia, sonolência, aumento do apetite e aumento ponderal.
-Na enurese: os efeitos secundários mais frequentes são sonolência e efeitos anticolinérgicos. Outros efeitos menos frequentes incluem sudação moderada e prurido.

4.9.Sobredosagem
A sobredosagem com antidepressivos tricíclicos pode provocar disrritmias cardíacas, hipotensão grave, convulsões, depressão do SNC e coma. Alterações no ECG, particularmente no eixo ou amplitude QRS, são indicadores clinicamente significativos de toxicidade induzida por antidepressivos tricíclicos.
Outros sinais de sobredosagem podem incluir: confusão, perturbações da concentração, alucinações visuais passageiras, dilatação das pupilas, agitação, hiperreflexia, estupor, sonolência, rigidez muscular, vómitos, hipotermia, hiperpirexia ou qualquer uma das reacções adversas referidas na secção 4.8 Efeitos indesejáveis.
O tratamento é sintomático e de suporte.
Deve ser efectuado um ECG e proceder-se imediatamente à monitorização cuidadosa da função cardíaca. Deve-se manter a via aérea permeável, estabelecer uma linha intravenosa e iniciar a descontaminação gástrica. É necessário um mínimo de 6 horas de observação com monitorização cardíaca e observação de sinais de depressão do SNC ou depressão respiratória: hipotensão, disrritmias cardíacas, bloqueios da condução e convulsões.
Caso ocorram sinais de toxicidade durante este período, é necessário prolongar a monitorização. Existem relatos de casos de doentes com arritmias fatais após sobredosagem; estes doentes tinham evidências clínicas de envenenamento significativo antes da morte, e a maioria recebeu descontaminação gastrointestinal inadequada.
A monitorização dos níveis plasmáticos do fármaco não deve servir de guia para o tratamento do doente.
Descontaminação gastrointestinal: deve ser efectuada em todos os doentes com suspeita de sobredosagem. Deve incluir lavagem gástrica de grande volume seguida da administração de carvão activado. Se existir perturbação do estado de consciência, deve manter-se a via aérea desobstruída. A emese está contra-indicada.

Cardiovascular: uma duração máxima do complexo QRS na derivação dos membros inferiores de > 0,10 segundos pode ser o melhor indicador da gravidade da sobredosagem. Para manter o pH sérico entre 7,45-7,55 deve-se utilizar bicarbonato de sódio I.V. Se a resposta for inadequada, pode-se utilizar também a hiperventilação. A sua utilização concomitante deve ser efectuada com precaução extrema e deve-se monitorizar frequentemente o pH. Não é desejável um pH > 7,60 ou uma pCO2 < 20 mmHg. As disrritmias que não respondem a esta terapêutica podem responder à lidocaína, bretílio ou fenitoína. Os anti-arrítmicos do tipo 1A e 1C (ex. quinidina, disopiramida, procainamida) estão geralmente contra-indicados. Em casos raros, a hemoperfusão pode ser benéfica na instabilidade cardiovascular aguda refractária em doentes com toxicidade aguda. No entanto, a hemodiálise, diálise peritoneal, exasanguíneo-transfusões e a diurese forçada têm sido geralmente relatadas como ineficazes no envenenamento por antidepressivos tricíclicos.
SNC: em doentes com depressão do SNC é aconselhável a entubação precoce devido ao potencial de deterioração abrupta. As convulsões devem ser controladas com benzodiazepinas ou, caso estas sejam
ineficazes, com outros anticonvulsivantes (ex. fenobarbital, fenitoína). A fisiostigmina só é recomendada em situações potencialmente fatais que não respondem a outras terapêuticas e após consulta ao CIAV.
Acompanhamento psiquiátrico: dado que a sobredosagem é frequentemente intencional, os doentes podem tentar o suicídio por outros meios durante a fase de recuperação, pelo que é aconselhável o acompanhamento psiquiátrico.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ADT
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 – Sistema nervoso central. Psicofármacos. Antidepressores. Código ATC: N06A A09
A amitriptilina é um antidepressivo tricíclico com propriedades anticolinérgicas e sedativas.
Os antidepressivos tricíclicos desenvolvem uma actividade central anticolinérgica, conseguindo alterar a actividade quer da noradrenalina quer da serotonina. Todos os derivados tricíclicos bloqueiam a recaptação tanto da noradrenalina como da serotonina ao nível dos respectivos terminais nervosos, aumentando deste modo a concentração destes neurotransmissores na vizinhança dos receptores.
Os derivados desmetilados (desipramina, nortriptilina, protriptilina) são mais eficazes em bloquear a recaptação da noradrenalina, enquanto que os análogos que conservam os grupos metilo (amitriptilina) são mais potentes no bloqueio da recaptação da serotonina.
A amitriptilina sofre um extenso efeito de primeira passagem, ocorrendo a sua metabolização por três processos diferentes, nomeadamente N-oxidação, oxidação do anel alicíclico em C10 e do anel aromático em C12, e N-desalquilação do grupo dialquilamino. Este último processo é o que produz os metabolitos mais importantes, visto que os N-desmetilados são eles próprios clinicamente activos. A amitriptilina é assim desmetilada no fígado no seu metabolito activo, a nortriptilina.
Quando se faz a monitorização das concentrações da amitriptilina deve igualmente determinar-se a concentração do seu metabolito nortriptilina.
Utilizando doses entre os 10-150 mg têm-se obtido valores de semi-vida na ordem das 10 a 40 horas para a amitriptilina. A concentração sérica estável (steady-state) é obtida ao fim de 4 a 10 dias de terapêutica. Com as doses acima referidas obtêm-se concentrações plasmáticas de 80 nanograma/ml para a amitriptilina e 200 nanograma/ml para a combinação da amitriptilina com o seu principal metabolito, a nortriptilina.
Nos estados de depressão só se conseguem, por vezes, melhorias acentuadas quando a concentração plasmática atinge valores superiores a 120 ng/ml. Nestas condições, o valor da soma das concentrações plasmáticas de amitriptilina e do seu principal metabolito, nortriptilina, são na ordem dos 250 ng/ml.
A amitriptilina apresenta uma elevada distribuição pelos tecidos, com elevada afinidade para as proteínas plasmáticas.
A eliminação faz-se maioritariamente por via urinária, quer na sua forma conjugada quer na sua forma livre, o mesmo acontecendo para os seus metabolitos. Uma pequena porção pode ser excretada por via biliar nas fezes.

5.3.Dados de segurança pré-clínica
Não foram efectuados estudos a longo termo em animais, com amitriptilina, para avaliar o potencial carcinogénico.
Não foi realizado nenhum estudo para determinar o potencial mutagénico da amitriptilina.
Em estudos de toxicidade reprodutiva, a amitriptilina não evidenciou potencial teratogénico, no rato e ratinho. Os resultados de um estudo no coelho foram inconclusivos.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ADT
6.1.Lista dos excipientes
Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado, talco, macrogol 6000, estearato de magnésio; opadry OY-30924 azul e indigotina (E132) (ADT 10 mg); opadry OY-22929 amarelo e amarante (E123) (ADT 25 mg e ADT 75 mg).

6.2. Incompatibilidades
Incompatível com sais de prata e sais de mercúrio.
Altera-se quando exposto à luz ou pela acção de algumas substâncias redutoras, como o metabissulfito de sódio.

6.3.Prazo de validade
5 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25 °C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidosembalados em blisters de PVC/Alumínio.
Embalagens de 10, 20 e 60 comprimidos revestidos (10 mg) e embalagens de 20 e 60 comprimidos revestidos (25 mg e 75 mg).
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Generis Farmacêutica, S.A.
Office Park da Beloura – Edifício 4 – Quinta da Beloura
2710-444 Sintra

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
ADT 10 mg comprimidos revestidos
N.° de registo: 4510293 – 10 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de PVC/Alumínio N.° de registo: 5003074 – 20 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de PVC/Alumínio N.° de registo: 9076968 – 60 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de PVC/Alumínio
ADT 25 mg comprimidos revestidos
N.° de registo: 5003108 – 20 comprimidos revestidos, 25 mg, blisters de PVC/Alumínio N.° de registo: 9076943 – 60 comprimidos revestidos, 25 mg, blisters de PVC/Alumínio
ADT 75 mg comprimidos revestidos
N.° de registo: 5003074 – 20 comprimidos revestidos, 75 mg, blisters de PVC/Alumínio N.° de registo: 2468791 – 60 comprimidos revestidos, 75 mg, blisters de PVC/Alumínio

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO
NO MERCADO
Data da primeira autorização: 14 de Fevereiro de 1962 Data da revisão: 29 de Outubro de 1996 Data da última renovação: 29 de Outubro de 2001

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
06-11-2008

Categorias
Glimepirida

CARACTERÍSTICAS DO AMARYL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
AMARYL

1. NOME DO MEDICAMENTO AMARYL
AMARYL 6 mg, comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO AMARYL
Cada comprimido contém 6 mg de glimepirida.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO AMARYL
Comprimido
O comprimido é oblongo, com ranhura em ambas as faces e é cor de laranja.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO AMARYL

4.1 Indicações terapêuticas

Amaryl está indicado para a diabetes mellitus tipo II, desde que não possa ser adequadamente controlada por dieta, exercício físico e redução de peso.

4.2 Posologia e modo de administração
Para administração oral.
A base para um tratamento com êxito da diabetes consiste numa boa dieta e actividade física regular, assim como controlos regulares de sangue e urina.

A não aderência do doente à dieta recomendada, não pode ser compensada por comprimidos ou insulina.

A posologia baseia-se nos resultados das determinações da glucose sanguínea e urinária.

A dose inicial é de 1 mg de glimepirida por dia. Se for alcançado um bom controlo metabólico, esta dose pode ser tomada como terapêutica de manutenção.

Estão disponíveis diferentes dosagens adequadas a vários regimes posológicos. Em caso de controlo insatisfatório, a posologia deverá ser aumentada gradualmente em função do controlo da glicémia, com intervalos de cerca de 1 a 2 semanas entre cada aumento da dose para 2, 3 ou 4 mg de glimepirida por dia.
Posologias superiores a 4 mg de glimepirida por dia só dão melhores resultados em casos excepcionais. A dose máxima recomendada é de 6 mg de glimepirida por dia.

Em doentes não controlados adequadamente com a dose diária máxima de metformina, a terapêutica concomitante com glimepirida pode ser iniciada. Enquanto se mantém a dose de metformina a terapêutica com glimepirida é iniciada com uma dose baixa, e é então elevada dependendo do nivel desejado de controlo metabólico até à dose diária máxima. A terapia de combinação deverá ser iniciada sob estrita vigilância médica.

Em doentes não controlados adequadamente com a dose máxima diária de Amaryl, uma terapêutica concomitante com insulina pode ser iniciada, se necessário. Mantendo a mesma dose de glimepirida, o tratamento com insulina é iniciado com uma dose baixa e aumentada em função do nível desejado de controlo metabólico. A terapêutica de combinação deve ser iniciada sob estrita vigilância médica.

Normalmente, uma dose única diária de glimepirida é suficiente. Recomenda-se que esta dose seja administrada pouco antes ou durante um pequeno-almoço substancial; ou – se o não tomar – pouco antes ou durante a primeira refeição principal. A omissão da tomada de uma dose não deve ser nunca corrigida aumentando a dose seguinte. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um pouco de líquido.

Se um doente mostrar uma reacção hipoglicémica com 1 mg de glimepirida por dia, isto indica que o controlo só com dieta pode ser conseguido nesse doente.

Dado que a melhoria do controlo da diabetes está associada com uma maior sensibilidade à insulina, as necessidades de glimepirida podem baixar com a continuação do tratamento. Para evitar uma hipoglicémia, a redução da dose ou a interrupção da terapêutica podem ser tomadas em consideração no decurso do tratamento. Também pode ser necessária uma correcção da dose quando se altere o peso do doente, haja modificação do estilo de vida do doente ou surjam outros factores que aumentem o risco de hipoglicémia ou de hiperglicémia.

Passagem de outros antidiabéticos orais para Amaryl:
A passagem de outros antidiabéticos orais para Amaryl pode geralmente ser efectuada. Para esta passagem, a potência e a semi-vida da medicação anterior têm de ser tomadas em consideração. Nalguns casos, especialmente em anti-diabéticos com uma semi-vida longa (p.ex., clorpropamida), é recomendado um período de “wash out” de alguns dias a fim de minimizar o risco de reacções hipoglicémicas devidas ao efeito aditivo.

A dose inicial recomendada é de 1 mg por dia de glimepirida. Baseado na resposta metabólica, a posologia da glimepirida pode ser aumentada gradualmente, como indicado para primeiro tratamento.

Passagem de insulina para Amaryl
Em casos excepcionais de doentes diabéticos tipo II controlados com insulina, pode estar indicada uma passagem para Amaryl. Esta passagem deve ser feita sob vigilância médica estrita.
Populações especiais

Doentes com insuficiência renal ou hepática: Ver secção 4.3

Crianças e adolescentes:
Não há dados disponíveis acerca do uso de glimepirida em doentes com menos de 8 anos de idade. Para crianças com idades compreendidas entre 8 e 17 anos, há dados limitados do uso da glimepirida em monoterapia (ver secções 5.1 e 5.2). Os dados de eficácia e segurança disponíveis na população pediátrica são insuficientes pelo que o seu uso não é recomendado.

4.3 Contra-indicações

A glimepirida está contra-indicada em doentes que têm:

hipersensibilidade à glimepirida , outras sulfonilureias ou sulfonamidas ou a qualquer um
dos excipientes
diabetes insulino-dependente
coma diabético
cetoacidose
perturbações renais ou hepáticas graves. Em caso de perturbações renais ou hepáticas graves, é necessário passar para insulina.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O Amaryl tem de ser tomado pouco antes ou durante uma refeição.

Em caso de refeições com intervalos irregulares, ou não tomando algumas refeições, o tratamento com Amaryl pode levar a hipoglicémia. Os sintomas possíveis de hipoglicémia incluem: cefaleias, fome voraz, náuseas, vómitos, lassitude, sonolência, sono perturbado, inquietude, agressividade, perturbações da concentração, vigília e tempo de reacção, depressão, confusão, perturbações visuais e da fala, afasia, tremor, parésias, perturbações sensoriais, tonturas, sensação de desespero perda de auto-controlo, delírio, convulsões cerebrais, sonolência e perda da consciência até situações mais graves como coma, respiração superficial e bradicardia. Para além disso, podem estar presentes sinais de contra-regulação adrenérgica, tais como suores, pele húmida, ansiedade, taquicardia, hipertensão, palpitações, angina de peito e arritmias cardíacas.

O quadro clínico de um ataque hipoglicémico grave pode assemelhar-se ao de um AVC.

Os sintomas podem ser controlados quase sempre pela ingestão de hidratos de carbono (açúcar).
Os adoçantes artificiais não têm efeito.

Sabe-se de outras sulfonilureias que, apesar de as contra-medidas inicialmente terem dado bom resultado, pode recorrer uma hipoglicémia.
Em caso de hipoglicémia grave ou prolongada só controlada temporariamente pelas quantidades habituais de açúcar, é necessário tratamento médico imediato e ocasionalmente hospitalização.

Os factores que favorecem a hipoglicémia incluem:

-recusa ou (mais frequentemente em doentes idosos) incapacidade do doente de cooperar, -subnutrição, refeições irregulares ou falhadas, ou períodos de jejum, -alterações da dieta,
-desfazamento entre o exercício físico e a ingestão de hidratos de carbono, -consumo de álcool, especialmente em combinação com refeições falhadas, -perturbação da função renal, -perturbação grave da função hepática, -sobredosagem com Amaryl,
-certas perturbações descompensadas do sistema endócrino afectando o metabolismo dos hidratos de carbono ou a contra-regulação da hipoglicémia (como, por exemplo, em certas perturbações da função tiroideia e na insuficiência suprarenal ou da hipófise anterior), -administração concomitante de certos outros medicamentos (ver secção 4.5).

O tratamento com Amaryl exige monitorização regular dos níveis de glucose no sangue e na urina. Para além disso, é recomendada a determinação da proporção da hemoglobina glicosilada.

É necessário um controlo regular do hemograma (especialmente leucócitos e trombócitos) e da função hepática durante o tratamento com Amaryl.

Em situações de stress (p.ex. acidentes, cirurgia, infecções febris, etc.), pode ser indicada uma mudança temporária para insulina.

Não há experiência relativamente ao uso de Amaryl em doentes com perturbação grave da função hepática e em doentes dializados. Em doentes com perturbação grave da função hepática ou renal, está indicada a passagem para insulina.

O tratamento de doentes com deficiência G6PD com sulfonilureias pode conduzir a anemia hemolítica. Uma vez que a glimepirida pertence à classe das sulfonilureias devem ser tomadas precauções em doentes com deficiência G6PD e deve ser considerada uma alternativa às sulfonilureias.

Amaryl contém lactose monohidratada. Os doentes com os raros problemas hereditários de intolerância à galactose, a deficiência da lactase de Lapp ou a má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Tomando glimepirida em simultâneo com certos outros medicamentos, podem ocorrer aumentos ou baixas da acção hipoglicemiante da glimepirida. Por isso, só devem ser tomados outros medicamentos com conhecimento (ou receita) do médico.
A glimepirida é metabolisada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). O seu metabolismo é conhecido por ser influenciado pela administração concomitante de indutores do CYP2C9 (por ex. rifampicina) ou inibidores (por ex. fluconazol).

Os resultados dum estudo de interacções in vivo foram relatados em publicações que mostram que a AUC da glimepirida aumentou cerca de duas vezes com o fluconazol, um dos mais potentes inibidores do CYP2C9.

Baseado na experiência com glimepirida e outras sulfonilureias, têm de se mencionar as interacções seguintes:

Pode ocorrer uma potenciação do efeito hipoglicemiante e portanto, nalguns casos, hipoglicémia quando um dos seguintes medicamentos é administrado em simultâneo com glimepirida, por exemplo:

-fenilbutazona, azapropazona e oxifenobutazona,
-insulina e produtos antidiabéticos orais, tal como a metformina
-salicilatos e ácido p-amino-salicílico,
-esteróides anabolizantes e hormonas sexuais masculinas,
-cloranfenicol, algumas sulfonamidas de acção longa, tetraciclinas, antibióticos da classe
quinolonas e claritromicina
-anticoagulantes cumarínicos,
-fenfluramina,
-fibratos,
-inibidores da ECA, -fluoxetina, inibidores da MAO -alopurinol, probenecida, sulfinpirazona -simpaticolíticos,
-ciclofosfamida, trofosfamida e ifosfamidas, -miconazol, fluconazol.

Pode ocorrer uma baixa do efeito hipoglicemiante, e portanto um aumento dos níveis da glicémia, quando um dos medicamentos seguintes é administrado em simultâneo com a glimepirida, por exemplo:

-estrogéneos e progestagéneos,
-saluréticos, diuréticos tiazídicos,
-tireomiméticos e glucocorticóides,
-derivados fenotiazínicos, clorpromazina,
-adrenalina e simpaticomiméticos,
-ácido nicotínico (doses elevadas) e seus derivados,
-laxativos (uso prolongado),
-fenitoína, diazóxido,
-glucagon, barbitúricos e rifampicina,
-acetozolamida.

Os antagonistas dos receptores H2, bloqueadores beta, clonidina e reserpina podem levar quer a uma potenciação quer a uma diminuição do efeito hipoglicemiante.
Sob a influência de medicamentos simpaticolíticos tais como bloqueadores beta, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais de contraregulação adrenérgica à hipoglicémia podem ser reduzidos ou estar ausentes.

A ingestão de álcool pode potenciar ou diminuir o efeito hipoglicemiante da glimepirida de maneira imprevisível.
O efeito dos derivados da cumarina pode ser potenciado ou diminuído pela glimepirida.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Risco relacionado com a diabetes
Valores séricos anormais de glicémia durante a gravidez estão associados a uma incidência mais elevada de alterações congénitas e mortalidade perinatal. Consequentemente, os níveis sanguíneos de glucose devem ser rigorosamente monitorizados durante a gravidez de forma a evitar o risco de teratogenicidade. Nestas circunstâncias é necessário o uso de insulina.As doentes que planeiam uma gravidez devem informar o seu médico.

Risco relacionado com a glimepirida
Não existem dados adequados relativamente à utilização da glimepirida em mulheres grávidas. Os estudos em modelos animais demonstraram toxicidade reprodutiva a qual está provavelmente relacionada com a acção farmacológica (hipoglicemia) da glimepirida (ver secção 5.3).

Consequentemente, a glimepirida não deve ser utilizada no decurso total da gravidez. No caso de tratamento com glimepirida, se a doente planear engravidar ou no caso de se descobrir que a doente está grávida, o tratamento deve ser alterado o mais rapidamente que possível para terapêutica insulínica.

Aleitamento

Desconhece-se se ocorre excreção no leite humano. A glimepirida é excretada no leite de ratinhos. Dado que outras sulfonilureias são excretadas no leite humano e uma vez que existe um risco de hipoglicemia em crianças a ser amamentadas, não é aconselhável o aleitamento materno durante o tratamento com glimepirida.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre os efeitos na capacidade de conduzir ou usar
máquinas.
A capacidade do doente para se concentrar e reagir pode ser alterada, como resultado de uma hipoglicémia ou hiperglicémia ou, por exemplo como resultado duma perturbação visual. Isto pode constituir um risco em situações onde estas capacidades têm especial importância (por ex. conduzir um carro ou utilização de máquinas).
Os doentes devem ser avisados para terem precaução de modo a evitar uma hipoglicémia enquanto conduzem. Isto é particularmente importante para aqueles que têm reduzida ou ausência de percepção de aviso dos sintomas de uma hipoglicémia ou têm frequentes episódios de hipoglicémia. Deve ser tomada em consideração se é aconselhável conduzir ou utilizar máquinas nestas circunstâncias.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os seguintes efeitos secundários são baseados na experiência com Amaryl e outras sulfonilureias,

Doenças do sangue e do sistema linfático
Raros: trombocitopénia, leucopénia, granulocitopénia, agranulocitose, eritrocitopénia, anemia hemolítica e pancitopénia que são em geral reversíveis após a descontinuação da terapêutica.

Doenças do sistema imunitário
Muito raros: vasculite leucocitoclástica, reacções de hipersensibilidade moderada que podem originar uma reacção grave com dispneia, diminuição de pressão arterial e algumas vezes choque.

São possíveis reacções alérgicas cruzadas com sulfonilureias, sulfonamidas ou substâncias semelhantes.

Doenças do metabolismo e da nutrição Raros: hipoglicémis
Estas reacções hipoglicémicas que ocorrem imediatamente, na maior parte dos casos, podem ser graves e não são sempre fáceis de corrigir. A ocorrência de tais reacções, tal como para outras terapêuticas hipoglicemiantes, depende de factores individuais, tais como hábitos dietéticos e posologia (ver também secçõ 4.4).

Afecções oculares
Especialmente no início do tratamento, podem ocorrer perturbações transitórias da visão devido a alterações dos níveis de glicémia.

Doenças gastrointestinais
Muito raros: náuseas, vómitos, diarreia, distensão abdominal, desconforto abdominal, e dor abdominal que implicam poucas vezes a interrupção do tratamento.

Afecções hepatobiliares Aumento das enzimas hepáticas.
Muito raros: função hepática anormal (p.ex. com colestase e icterícia), hepatite e insuficiência hepática.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Podem ocorrer reacções cutâneas de hipersensibilidade, como prurido, rash, urticária e fotossensibilidade.
Exames complementares de diagnóstico Muito raros: diminuição da concentração do sódio no sangue.

4.9 Sobredosagem

Após ingestão de uma sobredosagem, pode ocorrer hipoglicémia que pode durar 12 a 72 horas e que pode recorrer após uma recuperação inicial. Os sintomas podem não ocorrer até 24 horas após ingestão. Em geral, é recomendada observação num hospital. Podem ocorrer náuseas, vómitos e dor epigástrica. A hipoglicémia pode em geral ser acompanhada por sintomas neurológicos tais como inquietude, tremor, perturbações visuais, dificuldade de coordenação, sonolência, coma e convulsões.

O tratamento consiste essencialmente em prevenir que a glimepirida seja absorvida induzindo o vómito e bebendo em seguida água ou limonada com carvão activado (adsorvente) e sulfato de sódio (laxante). Em caso de ter sido ingerida uma dose elevada, está indicada lavagem gástrica, seguida por carvão activado e sulfato de sódio. Em caso de sobredosagem (grave), hospitalização numa UCI é indicada, iniciando-se tão cedo quanto possível a administração de glucose. Se necessário, dar primeiro 50 ml de uma solução a 50% de glucose endovenosa como bólus, seguida da administração de uma solução a 10% como infusão sob controlo estreito da glicémia. Em seguida, tratamento sintomático.

Em particular, quando se tratar uma hipoglicémia devida a ingestão acidental de Amaryl em lactentes e crianças pequenas, a dose de glucose administrada deve ser cuidadosamente ajustada para evitar a possibilidade de causar hiperglicémia perigosa. A glicémia deve ser controlada sob estreita monitorização.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO AMARYL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco-terapêutico: 8.4.2. Antidiabéticos orais;Código ATC: A10B B12
A glimepirida é uma substância hipoglicemiante activa oralmente que pertence ao grupo das sulfonilureias. Pode ser usada em caso de diabetes mellitus não insulino-dependente.

A glimepirida actua essencialmente pela estimulação da libertação da insulina pelas células beta pancreáticas.
Como com outras sulfonilureias, este efeito baseia-se num aumento da resposta da célula beta pancreática ao estímulo fisiológico da glucose. Para além disso, a glimepirida parece ter marcados efeitos extrapancreáticos também postulados para outras sulfonilureias.

Libertação de insulina
As sulfonilureias regulam a secreção de insulina fechando o canal do potássio sensível ao ATP na membrana da célula beta.
Ao fechar o canal do potássio, induz-se a despolarização da célula beta o que leva à abertura dos canais do cálcio e portanto a um aumento à entrada de cálcio na célula, activando a libertação de insulina por exocitose.

A glimepirida liga-se com uma taxa de troca elevada à proteína da membrana da célula beta que está associada com o canal de potássio sensível ao ATP mas que é diferente do local de ligação habitual das sulfonilureias.

Actividade extrapancreática

Os efeitos extrapancreáticos são p.ex. uma melhoria da sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina e uma diminuição da captação da insulina pelo fígado. A captação periférica da glucose do sangue para o interior das células musculares e adiposas ocorre via proteínas de transporte especiais, localizadas na membrana das células. O transporte da glucose nestes tecidos é a fase que limita a utilização da glucose. A glimepirida eleva rapidamente o número das moléculas de transporte da glucose nas membranas plasmáticas das células musculares e adiposas, de que resulta uma estimulação da captação de glucose.

A glimepirida aumenta a actividade da fosfolipase C específica do glicosilfosfatidinositol, o que pode estar relacionado com a lipogénese e a glicogénese induzida pelo medicamento em células musculares e adiposas isoladas. A glimepirida inibe a produção hepática de glucose ao elevar a concentração intracelular de frutose-2,6-bifosfato que por sua vez inibe a gluconeogénese.

Geral

Em pessoas saudáveis, a dose oral eficaz mínima é aproximadamente de 0.6 mg. O efeito da glimepirida depende da dose e é reprodutível. A resposta fisiológica ao exercício físico agudo, isto é, a redução da secreção de insulina, está ainda presente sob glimepirida.

Não houve diferenças significativas no efeito quer o medicamento fosse dado 30 minutos ou imediatamente antes de uma refeição. Em doentes diabéticos, pode-se obter um bom controlo metabólico durante as 24 horas com uma dose única.

Embora o metabolito hidroxilado da glimepirida cause uma ligeira mas significativa baixa da glicémia em pessoas saudáveis, ele só é responsável por uma pequena parte do efeito medicamentoso total.

Terapêutica de combinação com metformina

Em doentes não adequadamente controlados com a dose máxima de metformina, foi verificado num estudo a melhoria do controlo metabólico em terapia concomitante, comparada à de um estudo com apenas metformina.

Terapêutica de combinação com insulina
Os dados para a terapêutica de combinação são limitados. Em doentes não controlados adequadamente com a dose máxima de glimepirida, uma terapêutica concomitante com insulina pode ser iniciada. Em dois estudos, a combinação alcançou a mesma melhoria do controlo metabólico do que a insulina isolada; contudo, foi necessária uma dose média mais baixa de insulina na terapêutica de combinação.

Populações especiais

Crianças e adolescentes
Um ensaio clínico activo controlado (glimepirida até 8 mg por dia ou metformina até 2 mg por dia) de 24 semanas de duração foi realizado em 285 crianças (8-17 anos de idade) com diabetes tipo 2. Tanto a glimepirida como a metformina mostraram uma descida significativa da HbA1 c a partir da baseline (glimepirida – 0,95 (erro padrão 0,41); metformina – 1,39 (erro padrão 0,40)). No entanto a glimepirida não alcançou o critério de não-inferioridade em relação à metformina na diferença média da HbA1c a partir da baseline. A diferença entre os tratamentos foi de 0,44% a favor da metformina. O limite superior (1,05) do intervalo de confiança a 95% para a diferença não foi abaixo da margem de não-inferioridade de 0,3%.
No decorrer do tratamento com a glimepirida, não foram observadas novas questões de segurança em crianças, em comparação com os doentes adultos com diabetes mellitus tipo 2. Não estão disponíveis dados de segurança e eficácia a longo prazo em doentes pediátricos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção: A biodisponibilidade após administração oral da glimepirida é total. A ingestão de alimentos não tem influência relevante na absorção, cuja taxa é só ligeiramente diminuída. As concentrações séricas máximas (Cmax) são alcançadas cerca de 2.5 horas após ingestão oral (média 0,3 |ig/ml durante doses múltiplas de 4 mg por dia) e há uma relação linear entre a dose e as Cmax e AUC (área subjacente à curva concentração/tempo).
Distribuição: A glimepirida tem um volume de distribuição muito baixo (cerca de 8,8 litros) que é aproximadamente igual ao espaço de distribuição da albumina, uma ligação proteica elevada (>99%) e uma baixa clearance (cerca de 48 ml/min).

Em animais, a glimepirida é excretada no leite. A glimepirida é transferida para a placenta. A passagem para a barreira hematoencefálica é baixa.

Biotransformação e eliminação: A semi-vida sérica dominante média, que é relevante para as concentrações séricas sob condições de doses múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após doses elevadas, registaram-se semi-vidas ligeiramente mais longas.

Após uma dose única de glimepirida rádio-marcada, 58% da radioactividade foi recuperada na urina e 35% nas fezes. Não foi detectada na urina substância inalterada. Dois metabolitos – muito provavelmente resultantes do metabolismo hepático (o CYP2C9 é o enzima mais importante) – foram identificados tanto na urina como nas fezes; o derivado hidroxilado e o derivado carboxilado. Após administração oral da glimepirida, as semi-vidas terminais destes metabolitos foram de 3 a 6 e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação da administração de doses únicas e de doses múltiplas diárias não revelou diferenças significativas na farmacocinética e a variabilidade intra-individual foi muito pequena.
Não houve acumulação relevante. Populações especiais
A farmacocinética foi semelhante em homens e mulheres, assim como em doentes jovens e idosos (acima de 65 anos). Em doentes com clearance da creatinina baixa, houve uma tendência para o aumento da clearance da glimepirida e para a diminuição das concentra¬ções séricas médias, o que resultou muito provavelmente de uma mais rápida eliminação devido a uma redução da ligação proteica. A eliminação renal dos dois metabolitos foi afectada. Globalmente, não é de presumir um risco adicional de acumulação em tais doentes.
A farmacocinética em cinco doentes não diabéticos após cirurgia das vias biliares foi semelhante à dos indivíduos saudáveis.

Crianças e adolescentes
Um estudo com alimentos para estudar a farmacocinética, segurança e tolerabilidade de uma única dose de 1 mg em 30 doentes pediátricos (4 crianças com idades entre 10-12 anos e 26 crianças com idades entre 12-17 anos) com diabetes tipo 2 mostrou uma AUC média, uma Cmax e um t1/2 semelhantes ao previamente observado em adultos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os efeitos pré-clínicos observados, ocorridos em exposições suficientemente em excesso, na exposição máxima em humanos, indicaram pouca relevância no uso clínico, ou foram devidos à acção farmacodinamica (hipoglicémia) do composto. Esta conclusão é baseada na segurança farmacológica convencional, toxicidade em doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenotoxicidade e estudos de toxicidade de reprodução. Mais tarde, (cobrindo a embriotoxicidade, teratogenicidade e toxicidade no desenvolvimento), os efeitos indesejáveis observados foram considerados secundários aos efeitos hipoglicemiantes induzidos pelo composto em fêmeas em idade de procriar e sua descendência.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO AMARYL

6.1 Lista de excipientes

Lactose monohidratada, amido glicolato de sódio (tipo A), estearato de magnésio, celulose microcristalina, polividona 25000 e laca de alumínio amarela sunset FCF (E110) .

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.
6.3 Prazo de validade 2 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Blisteres de PVC/alumínio.
14, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 112, 120 e 280 comprimidos de Amaryl. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8. NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO [NÚMERO(S)
DE REGISTO DO MEDICAMENTO]

Amaryl 6 mg está registado com os números 5881784 (14x6mg)
3443884 (20x6mg)
5881883 (28x6mg)
3443983 (30x6mg) 3444080 (50x6mg) 2446086 (60×6 mg)
3444189 (90x6mg) 5881982 (112x6mg)
3444288 (120x6mg) 5882089 (280x6mg)

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO OU RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da Primeira Autorização de Introdução no Mercado – Maio 1996
Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado – Setembro 2005

10. DATA DE REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO
27-11-2008