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Propofol

CARACTERÍSTICAS DO Diprivan 2% bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Diprivan 2%

1. Nome do medicamento DIPRIVAN 2%
Diprivan 2% 20 mg/ml emulsão para perfusão.

2. Composição qualitativa e quantitativa Do DIPRIVAN 2%
1 ml de emulsão contém 20 mg de propofol.
Excipiente(s) em 1 ml de emulsão:
Sódio – 0,007 mg
Óleo de soja refinado- 100 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. Forma farmacêutica Do DIPRIVAN 2%

Emulsão para perfusão.(Emulsão óleo em água, branca, aquosa e isotónica).

4. Informações clínicas Do DIPRIVAN 2%

4.1. Indicações terapêuticas

Diprivan 2% é um agente anestésico intravenoso de acção curta, indicado para indução e manutenção de anestesias gerais.

Diprivan 2% também pode ser usado na sedação de doentes adultos ventilados em regime de cuidados intensivos.

Diprivan 2% pode ser usado na sedação consciente de indivíduos adultos durante procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico.

4.2. Posologia e modo de administração

Diprivan 2% deve ser administrado por via intravenosa.

Considerando que o efeito analgésico do propofol por si só é insuficiente, são geralmente requeridos agentes analgésicos suplementares em adição a Diprivan 2%.

Deve estar disponível o equipamento habitual para a eventualidade de ocorrerem acidentes durante a anestesia. O equipamento de reanimação deve estar imediatamente disponível. As funções circulatória e respiratória devem ser monitorizadas.
A dose da emulsão de propofol deve ser ajustada a cada indivíduo, de acordo com a resposta do doente e pré-medicação usada.

A. ADULTOS

Indução da anestesia geral

Diprivan 2% (20 mg/ml) só deve ser usado para induzir a anestesia por perfusão, nos doentes que vão fazer a manutenção dessa mesma anestesia igualmente com Diprivan 2%.

Em doentes pré-medicados ou sem pré-medicação, recomenda-se a administração de Diprivan 2% por perfusão (aproximadamente 40 mg de 10 em 10 segundos, em média, para adultos saudáveis) em função da resposta do doente, até que os sinais clínicos indiquem o início da anestesia. A maioria dos doentes adultos com menos de 55 anos, necessitam de 1,5 a 2,5 mg/kg de Diprivan 2%. A dose necessária para indução pode ser reduzida se a velocidade de administração for mais lenta, i.e. 20-50 mg/min, em vez de 240 mg/min (= 40 mg/10 segundos). Nos doentes com idade superior a 55 anos, a quantidade necessária é geralmente menor. Em doentes dos graus ASA III e IV, devem usar-se doses de administração inferiores (aproximadamente 20 mg de 10 em 10 segundos).

Manutenção da anestesia geral
A anestesia pode ser mantida pela administração de Diprivan 2% por perfusão contínua, de modo a manter a profundidade da anestesia no nível que se pretende.

Perfusão contínua: A dose média de administração varia consideravelmente de doente para doente mas, doses compreendidas entre 4 e 12 mg/kg/h são geralmente suficientes para a manutenção da anestesia.

Em doentes idosos, instáveis ou hipovolémicos e doentes de graus ASA III e IV é recomendada uma diminuição da dose para 4 mg/kg/h.

Sedação de doentes ventilados em unidades de cuidados intensivos Para a sedação em unidades de cuidados intensivos, recomenda-se que o propofol seja administrado em perfusão contínua. A velocidade de perfusão deve ser determinada pelo grau de sedação pretendido. Na maioria dos doentes, obtém-se sedação suficiente com uma dose de 0,3-4 mg/kg/h de propofol (ver secção 4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização). O propofol não está indicado para a sedação de doentes em unidades de cuidados intensivos com idade igual ou inferior a 16 anos (ver secção 4.3 – Contra-indicações).

Devem tomar-se cuidados especiais em doentes com alterações no metabolismo lipídico e noutras situações em que as emulsões lipídicas tenham que ser administradas com precaução (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização).

Sedação consciente durante procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico
A fim de assegurar uma sedação em procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico, as doses
deverão ser individualizadas e tituladas em função da resposta clínica.

A maioria dos doentes necessitará de 0,5 a 1 mg/kg, administrado durante 1 a 5 minutos para o início da sedação.
A manutenção da sedação pode ser alcançada por titulação da perfusão com Diprivan 2% até ao nível de sedação desejado – para a maioria dos doentes serão necessárias doses compreendidas entre 1,5 e 4,5 mg/kg/h. Em doentes dos graus ASA III e IV pode ser necessário reduzir a velocidade de administração e a dose.

B. DOENTES IDOSOS

Nos doentes idosos, a dose necessária para a indução da anestesia com Diprivan 2% é mais reduzida. Esta redução deve ter em consideração o estado físico do doente e a sua idade. A dose administrada deverá ser mais baixa e titulada em função da resposta do doente. Sempre que Diprivan 2% for usado para a manutenção da anestesia ou sedação, a dose de perfusão ou a ‘concentração-alvo’ deverá ser igualmente reduzida. Em doentes dos graus ASA III e IV a dose e a velocidade de administração deverão ser ainda mais reduzidas.

C. CRIANÇAS

TODAS AS INDICAÇÕES:
A emulsão injectável de propofol, não é recomendada para a indução da anestesia em crianças com idades inferiores a 3 anos ou para a manutenção da anestesia em idades inferiores a 2 meses, por falta de dados sobre a sua segurança/eficácia nestas populações. A administração de Diprivan 2% através do sistema DIPRIFUSOR TCI não é recomendada para qualquer indicação em crianças.

Indução da anestesia geral
Não se recomenda a utilização de Diprivan 2% em crianças com idade inferior a 3 anos.

Quando usado na indução da anestesia em crianças, recomenda-se que Diprivan 2% seja administrado lentamente até que os sinais clínicos indiquem o início da anestesia. A dose deve ser ajustada de acordo com a idade e/ou o peso.

Na maioria das crianças com idade superior a 8 anos, será necessário aproximadamente 2,5 mg/kg de Diprivan 2% para indução da anestesia. Entre as idades de 2 meses e oito anos de idade é necessário ser administrada uma dose superior. Devido à reduzida experiência clínica, recomendam-se doses inferiores para jovens em risco elevado (ASA III e IV).

Manutenção da anestesia geral
Não se recomenda a utilização de Diprivan 2% em crianças com idade inferior a 2 meses.

A anestesia pode ser mantida pela administração de Diprivan 2% por perfusão contínua, de modo a manter a profundidade da anestesia no nível que se pretende. A dose média de administração varia consideravelmente de doente para doente, mas doses compreendidas entre 9 e 15 mg/kg/h são geralmente suficientes para a manutenção satisfatória da anestesia.

Sedação consciente durante procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico
Não se recomenda a utilização de Diprivan 2% na sedação consciente de crianças, pois não
foi ainda demonstrada a segurança e a eficácia do medicamento.

D. ADMINISTRAÇÃO
Não se recomenda a administração de Diprivan 2% por injecções directas.

Diprivan 2% pode ser usado em perfusão, não diluído, contido em seringas plastificadas, frascos de vidro ou seringas pré-cheias. Quando se utilizar Diprivan 2% não diluído para manutenção da anestesia, recomenda-se que sejam sempre utilizados equipamentos tais como, bombas perfusoras ou bombas volumétricas de perfusão, para controlo das doses de perfusão.

Diprivan 2% pode ser administrado através de um sistema em Y perto do local da injecção conjuntamente com as seguintes soluções para perfusão intravenosa: dextrose a 5%, cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose a 4% e cloreto de sódio a 0,18%.

As seringas de vidro pré-cheias têm uma resistência à fricção menor do que as seringas de plástico descartáveis e o êmbolo desliza mais facilmente. Assim, quando se administra manualmente Diprivan 2% usando uma seringa pré-cheia, o trajecto (sistema) entre a seringa e o doente não deve ser deixado aberto, quando não há supervisão.

Quando as seringas pré-cheias são utilizadas em bomba perfusora deve ser assegurada a compatibilidade apropriada. Em particular, a bomba deverá prevenir o sifonamento e deverá possuir um dispositivo de alarme para oclusão não superior a 1000 mmHg. Se estiver a ser utilizada uma bomba programável ou equivalente que ofereça opções para utilização de seringas diferentes deverá ser escolhido apenas o dispositivo ‘B – D’, 50/60 ml ‘PLASTIPAK’ quando se utilizam as seringas pré-cheias de Diprivan 2%.

Cuidados a ter no manuseamento: Agitar antes de usar, usar apenas preparações homogéneas e recipientes não danificados.

A assépsia deve ser estendida a todo o equipamento de perfusão. O limite de tempo de perfusão não deve exceder as 12 horas (emulsão lipídica). Após este tempo deve ser eliminado e substituído.

Os agentes bloqueadores neuromusculares, atracurium e mivacurium, não devem ser administrados através da mesma via intravenosa do Diprivan 2%, sem primeiro limpar essa via.

A duração da administração não deve exceder os 7 dias.

E. ADMINISTRAÇÃO POR MEIO DO SISTEMA DIPRIFUSOR TCI (Perfusão Alvo-Dependente) EM ADULTOS

A administração de Diprivan 2% por meio do sistema DIPRIFUSOR TCI está restringida à indução e manutenção da anestesia geral, sedação consciente para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico na sedação de doentes adultos ventilados em regime de cuidados intensivos. Não é recomendada a utilização em crianças.

Diprivan 2% apenas pode ser administrado por TCI através de um sistema DIPRIFUSOR TCI incorporando o respectivo software. Estes sistemas operarão apenas ao reconhecerem as seringas pré-cheias contendo Diprivan 2% marcadas electronicamente. O sistema DIPRIFUSOR TCI ajustará automaticamente a dose de perfusão para a concentração de Diprivan 2% reconhecida. Os utilizadores devem estar familiarizados com as bombas de
perfusão manuais, com a administração de Diprivan 2% por TCI e ainda com a correcta utilização do sistema de identificação das seringas. Todas estas informações constam do manual de treino do DIPRIFUSOR e serão colocadas à disposição dos utilizadores pela AstraZeneca.

O sistema permite ao anestesista ou intensivista alcançar e controlar a rapidez de indução e profundidade da anestesia ou sedação pretendidos, por permitir estabelecer e ajustar concentrações sanguíneas alvo (previstas) de propofol.

O sistema DIPRIFUSOR TCI assume que a concentração sanguínea inicial de propofol no doente é igual a zero. Assim, em doentes que tenham recebido propofol anteriormente, poderá ser necessário seleccionar uma concentração alvo inicial mais baixa ao começar o DIPRIFUSOR TCI. Do mesmo modo, não se recomenda recomeçar imediatamente o DIPRIFUSOR TCI se a bomba perfusora tiver sido desligada.

Dada a variabilidade observada entre doentes quanto à farmacocinética e farmacodinâmica do propofol, tanto em doentes pré-medicados como sem medicação prévia, a concentração-alvo de propofol deve ser doseada em função da resposta do doente de modo a atingir a profundidade de anestesia pretendida.

Indução e manutenção da anestesia geral
Em doentes adultos com menos de 55 anos, a anestesia é geralmente induzida com concentrações-alvo de propofol entre 4 e 8 |ig/ml. Recomenda-se a utilização de uma concentração inicial de 4 |ig/ml em doentes pré-medicados e 6 |ig/ml em doentes sem medicação prévia. O tempo de indução com estas concentrações-alvo é de aproximadamente 60-120 segundos. Concentrações-alvo mais elevadas permitirão uma mais rápida indução da anestesia mas podem estar associadas com depressões hemodinâmicas e respiratórias mais pronunciadas.

Devem ser utilizadas concentrações-alvo iniciais mais reduzidas em doentes com idade superior a 55 anos e em doentes dos graus ASA III e IV. A concentração-alvo pode ser aumentada em incrementos de 0,5 a 1,0 | g/ml em intervalos de 1 minuto de modo a atingir uma indução gradual da anestesia.

Como anteriormente referido, são geralmente necessários analgésicos suplementares a Diprivan 2%. A extensão na qual as concentrações-alvo para manutenção da anestesia podem ser reduzidas será influenciada pela suplementação analgésica concomitante. Concentrações-alvo de propofol entre 3 a 6 | g/ml permitem geralmente uma manutenção satisfatória da anestesia.

As concentrações previstas de propofol ao acordar encontram-se geralmente entre 1,0 e 2,0 | g/ml e serão influenciadas pela quantidade de analgésicos administrados durante a fase de manutenção.

Sedação consciente para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico
São geralmente necessárias concentrações sanguíneas alvo de propofol compreendidas entre 0,5 e 2,5 | g/ml. O ajuste da concentração alvo deverá ser titulado em função da resposta do doente até atingir a profundidade de sedação consciente pretendida.
Uma concentração alvo inicial próxima do limite superior deste intervalo irá permitir uma indução mais rápida da sedação consciente.

Deve ser usada uma concentração inicial próxima do limite inferior deste intervalo para doentes idosos e doentes dos graus ASA III e IV.

Sedação em unidades de cuidados intensivos
São geralmente necessários valores de concentração sanguínea alvo de propofol compreendidos entre 0,2 e 2,0 |ig/ml. A administração deve ser iniciada com um valor alvo baixo, que deverá ser titulado em função da resposta do doente até atingir a profundidade de sedação pretendida.

Se o sistema DIPRIFUSOR TCI tiver sido utilizado para anestesia, a sua utilização poderá prosseguir no período pós-operatório para proporcionar sedação durante os cuidados intensivos, com selecção apropriada da concentração alvo.

4.3. Contra-indicações

Diprivan 2% está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

O propofol está contra-indicado para sedação de doentes em unidades de cuidados intensivos com idade igual ou inferior a 16 anos (ver secção 4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização).

Diprivan 2% contém óleo de soja refinado(ver secção 6.1 Lista de excipientes). Este medicamento não deve ser administrado a doentes alérgicos à soja ou ao amendoim.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

Diprivan 2% deve ser administrado por um médico anestesista ou, quando apropriado, por médicos especializados no acompanhamento de doentes em Unidades de Cuidados Intensivos. Os doentes deverão ser monitorizados permanentemente e deverão estar sempre disponíveis os meios necessários à manutenção da função respiratória, ventilação artificial, fornecimento de oxigénio e outros equipamentos para reanimação.

Diprivan 2% não deverá ser administrado pela mesma pessoa que executa o procedimento cirúrgico ou de diagnóstico.

A administração de Diprivan 2% na sedação consciente de adultos para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico só deverá ser efectuada em estabelecimentos de Saúde que disponham de unidades de cuidados intensivos e de reanimação cardio-respiratória.

Quando administrado na sedação consciente de adultos para procedimentos cirúrgicos e de diagnóstico, os doentes deverão ser monitorizados permanentemente, tendo em atenção os primeiros sinais de hipotensão, obstrução das vias aéreas e dessaturação de oxigénio.

O propofol não está recomendado para a indução da anestesia geral em crianças com menos de 3 anos de idade e na manutenção da anestesia geral em crianças com idade inferior a 2 meses.
A segurança e eficácia do propofol na sedação em crianças com idade inferior a 16 anos não foram demonstradas. Embora não tenha sido estabelecida uma relação causal, foram notificados efeitos indesejáveis graves na sedação em crianças com idade inferior a 16 anos (incluindo casos com desfecho fatal), durante a utilização não aprovada. Em particular, estes efeitos estiveram relacionados com a ocorrência de acidose metabólica, hiperlipidémia, rabdomiólise e/ou insuficiência cardíaca. Estes efeitos foram mais frequentemente observados em crianças com infecções do tracto respiratório que receberam doses superiores às recomendadas em adultos, para a sedação em unidades de cuidados intensivos.

À semelhança de outros agentes sedativos, quando Diprivan 2% é utilizado para sedação durante procedimentos cirúrgicos, podem ocorrer movimentos involuntários. Durante procedimentos que requeiram imobilidade estes movimentos poderão constituir um risco potencial relativamente ao local intervencionado.

De modo semelhante, foram notificados casos muito raros de acidose metabólica, rabdomiólise, hipercaliémia e/ou insuficiência cardíaca com progressão rápida (nalguns casos com desfecho fatal), em adultos que foram tratados durante mais de 58 horas com doses superiores a 5 mg/kg/h. Isto ultrapassa a dose máxima de 4 mg/kg/h, actualmente recomendada para sedação em unidades de cuidados intensivos. Os doentes afectados foram maioritariamente (mas não apenas) doentes com traumatismos cranianos graves com pressão intracraniana elevada. Nestes casos, a insuficiência cardíaca geralmente não respondeu ao tratamento de suporte inotrópico.

Relembra-se os médicos que, se possível, não deverá ser excedida a dose de 4 mg/kg/h. Os prescritores deverão estar atentos a estes possíveis efeitos indesejáveis e considerar reduzir a dose de propofol ou mudar para um sedativo alternativo ao primeiro sinal de ocorrência de sintomas. Os doentes com pressão intracraniana elevada devem receber tratamento apropriado para manter a pressão de perfusão cerebral durante estas modificações do tratamento.

É necessário que decorra um período de tempo adequado antes da saída do doente do hospital, de forma a assegurar um recobro total após uma anestesia geral. Pode ocorrer com a utilização de Diprivan 2% períodos de inconsciência pós-operatória acompanhados por um aumento do tónus muscular. Estes fenómenos podem ser precedidos ou não por um período de completa vigília. Embora a recuperação seja espontânea, devem ser administrados cuidados apropriados durante o período de inconsciência.

Tal como acontece com outros agentes anestésicos intravenosos, devem tomar-se precauções na sua administração em doentes com insuficiência respiratória, renal ou hepática e ainda em doentes debilitados ou hipovolémicos. O propofol não deve ser usado em doentes com insuficiência cardíaca ou outras doenças graves do miocárdio. Deve ter-se cuidados especiais, tendo em conta os riscos, em doentes grandes obesos, em doentes com pressão intracraniana elevada ou pressão arterial média baixa.

Diprivan 2% não está recomendado em associação com terapêutica electroconvulsiva.

Diprivan 2% não apresenta efeitos vagolíticos e a sua utilização tem sido associada a alguns casos de bradicardia (ocasionalmente grave) e, também, assistolia. Deve considerar-se a administração intravenosa de um anti-colinérgico antes da indução ou durante a manutenção
da anestesia, especialmente em situações de possível predomínio vagal ou quando Diprivan 2% for usado simultaneamente com outros agentes passíveis de provocar bradicardia.

Durante a administração de Diprivan 2% a um doente epiléptico, poderá haver risco de ocorrência de convulsões.

Devem tomar-se cuidados especiais em doentes com alterações no metabolismo lipídico e noutras situações em que as emulsões lipídicas tenham que ser administradas com precaução.

Se Diprivan 2% for administrado a doentes em risco de ocorrência de uma sobrecarga lipídica, devem monitorizar-se os níveis lipídicos destes doentes. A administração de Diprivan 2% deve ser correctamente ajustada se esta monitorização indicar que a fracção lipídica não está a ser adequadamente eliminada pelo organismo. Se ao doente se administrar simultaneamente uma outra formulação lipídica intravenosa, deverá reduzir-se a quantidade desta formulação tendo em consideração a carga lipídica de Diprivan 2%. Cada ml de Diprivan 2% contém 0,1 g de lípidos.

Formulação com EDTA:
O EDTA é um agente quelante de iões metálicos, incluindo o zinco. A necessidade de um suplemento de zinco deverá ser considerada em casos de administração prolongada de Diprivan 2%, particularmente em doentes com predisposição para deficiência em zinco, tais como doentes com queimaduras, diarreia e/ou sepsis grave.

PRECAUÇÕES ADICIONAIS

Diprivan 2% não contém conservantes e o veículo da emulsão permite o desenvolvimento de microrganismos.

Durante a perfusão, deve manter-se uma técnica asséptica tanto no manuseamento de Diprivan 2% como do equipamento de perfusão. Quaisquer fármacos ou líquidos de perfusão adicionados a Diprivan 2% deverão ser administrados perto do local de inserção da cânula. Diprivan 2% não deve ser administrado através de um filtro microbiológico.

Cada seringa contendo Diprivan 2% só deverá ser usada num único doente. De acordo com as normas estabelecidas para outras emulsões lipídicas, uma única perfusão de Diprivan 2% não deverá exceder 12 horas, período ao fim do qual se deve proceder à substituição tanto do recipiente de Diprivan 2% como do sistema de perfusão.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Diprivan 2% tem sido usado em associação com anestesia espinhal e epidural, com a pré-medicação habitual, com bloqueadores neuromusculares e com agentes inalatórios e analgésicos; não foi encontrada qualquer incompatibilidade farmacológica. Pode ser necessária a administração de doses mais baixas de Diprivan 2% quando a anestesia geral é utilizada acessoriamente a técnicas de anestesia regional.

A administração concomitante com outros depressores do SNC tais como medicamentos de pré-medicação, agentes de inalação e agentes analgésicos pode aumentar os efeitos sedativos, anestésicos e cardio-respiratórios do propofol.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez: Diprivan 2% não deve ser usado durante a gravidez. No entanto, já foi usado em interrupções da gravidez, no primeiro trimestre.

Obstetrícia: Diprivan 2% atravessa a barreira placentária e pode estar associado a depressão neonatal. Diprivan 2% não deve ser usado para anestesia em obstetrícia.

Aleitamento: Não foi ainda estabelecida a segurança para o recém-nascido, quando Diprivan 2% é administrado a doentes durante o período de aleitamento. Estudos em mulheres a amamentar demonstraram que o propofol é excretado, em pequenas quantidades, no leite. Deste modo, nas 24 h seguintes à administração do propofol, as mães devem interromper a amamentação e rejeitar o leite materno.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os doentes devem ser prevenidos de que, durante algum tempo após uma anestesia geral, poderá haver uma interferência na realização de tarefas especializadas tais como condução de veículos ou utilização de máquinas. O doente deve ser acompanhado no regresso a casa e deve ser instruído no sentido de evitar o consumo de álcool.

4.8. Efeitos indesejáveis

A indução da anestesia é geralmente suave verificando-se apenas uma excitação mínima. Os efeitos indesejáveis mais comuns reportados são efeitos indesejáveis farmacologicamente esperados para um medicamento anestésico, tal como hipotensão.

Muito frequentes (>1/10) Perturbações gerais e alterações no local de administração: Dor local na indução (1)
Frequentes (>1/100, <1/10) Vasculopatias: Hipotensão (2) Rubor em crianças (4)
Cardiopatias: Bradicardia (3)
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Apneia transitória durante a indução
Doenças gastrointestinais: Náuseas e vómitos durante a fase de indução
Doenças do sistema nervoso: Cefaleias durante a fase de recobro
Perturbações gerais e alterações no local de administração: Sintomas desaparecem em crianças (4)
Pouco frequentes (>1/1000, <1/100) Vasculopatias: Tromboses e flebites
Raros (>1/10 000,

1</1000)

 Doenças do Sistema Nervoso: Movimentos epileptiformes, incluindo convulsões e opistotonus durante a indução, manutenção e recobro da anestesia.
Muito Raros

(<1/10 000)

 Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Rabdomiólise (5)
Doenças gastrointestinais: Pancreatite
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações:

Doenças renais e urinárias:

 Aumento da temperatura corporal pós-operatória

Descoloração da urina após administração prolongada
Doenças do sistema imunitário: Anafilaxia, nomeadamente angioedema, broncospasmo, eritema e hipotensão.
Doenças dos órgãos genitais e da mama:

Cardiopatias:

Doenças do Sistema Nervoso:

 Desinibição sexual

Edema Pulmonar

Ausência de consciência no pós-operatório

(1) Pode ser minimizada pela utilização de vasos de maior calibre, nomeadamente, das veias do antebraço e da fossa antecubital. (2) Ocasionalmente a hipotensão poderá ser controlada através de líquidos administrados por via intravenosa e redução da dose de administração do Diprivan 2% durante o período de manutenção da anestesia.
(3) Bradicardia grave é raro. Existiram notificações isoladas de progressão para assistolia.
(4) Após a descontinuação abrupta de Diprivan 2% durante o tratamento intensivo.
(5) Em casos muito raros, foram observados casos de rabdomiólise, quando o propofol foi administrado em doses superiores a 4 mg/kg/h para sedação em unidades de cuidados intensivos.

Notificações de utilização não adequada de Diprivan 2% para a indução da anestesia em recém-nascidos indicam que pode ocorrer depressão cardio-respiratória se o regime posológico pediátrico for aplicado (ver secção 4.2 e secção 4.4)

4.9. Sobredosagem

É provável que a sobredosagem acidental provoque depressão cardio-respiratória. A depressão respiratória deve ser tratada usando ventilação artificial com oxigénio. Se ocorrer
depressão cardiovascular deverá baixar-se a cabeça do doente e, no caso de ser grave, devem usar-se expansores do plasma e agentes vasopressores.

5. Propriedades farmacológicas Do DIPRIVAN 2%

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.1 Sistema nervoso central. Anestésicos gerais. Código ATC: N01AX10

O propofol (2,6-di-isopropilfenol) é um anestésico geral de acção curta; o seu início de acção verifica-se cerca de 30 segundos após a administração. Usualmente, o recobro da anestesia é rápido. Tal como acontece com todos os anestésicos gerais, o mecanismo de acção do Diprivan 2% é mal conhecido.

Em geral, observam-se descidas da pressão arterial média e alterações ligeiras da frequência cardíaca, quando se administra Diprivan 2% para a indução e manutenção da anestesia. No entanto, habitualmente os parâmetros hemodinâmicos mantêm-se relativamente estáveis durante a manutenção e a incidência de alterações hemodinâmicas desfavoráveis é baixa.

Ainda que possa ocorrer depressão respiratória após a administração de Diprivan 2%, os efeitos são qualitativamente semelhantes aos observados com outros agentes anestésicos intravenosos e são prontamente resolvidos na prática clínica.

Diprivan 2% reduz o fluxo sanguíneo cerebral, a pressão intracraniana e o metabolismo cerebral. A redução da pressão intracraniana é maior em doentes com uma pressão intracraniana inicial elevada.

A recuperação da anestesia é geralmente rápida e total com uma incidência baixa de cefaleias, náuseas e vómitos pós-operatórios.

Em geral, verifica-se menor incidência de náuseas e vómitos pós-operatórios após anestesia com Diprivan 2% do que após anestesia com agentes inalatórios. Há evidência de que este facto possa estar relacionado com um efeito anti-emético do propofol.

Diprivan 2%, nas concentrações habituais na prática clínica, não inibe a síntese das hormonas supra-renais.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

No final de uma perfusão, a diminuição da concentração de propofol segue uma cinética que pode ser descrita como um modelo aberto de três compartimentos. A primeira fase caracteriza-se por uma distribuição muito rápida (semi-vida: 2-4 minutos), seguida por uma rápida eliminação (semi-vida: 30-60 minutos) e uma fase final, mais lenta, resultante da redistribuição do propofol a nível dos tecidos fracamente irrigados.

O propofol é extensamente distribuído e rapidamente eliminado do organismo (clearance total: 1,5-2 litros/minuto). O fármaco é metabolizado, principalmente a nível do fígado e os metabolitos inactivos do propofol e o quinol correspondente são excretados na urina.
Quando Diprivan 2% é usado para manutenção da anestesia, as concentrações sanguíneas aproximam-se do valor correspondente ao estado de equilíbrio para uma dada dose de administração. A farmacocinética de Diprivan 2% é linear ao longo da gama das velocidades de perfusão recomendadas.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os dados não revelaram riscos relevantes para o ser humano, segundo estudos de farmacologia pré-clínica, nomeadamente de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade reprodutiva.

6. Informações farmacêuticas Do DIPRIVAN 2%
6.1. Lista de excipientes
Glicerol
Fosfatídeos de ovo purificados Hidróxido de sódio Óleo de soja refinado Água para injectáveis Edetato dissódico

Ver secção 4.3 Contra-indicações

6.2. Incompatibilidades

Antes da administração, Diprivan 2% não deve ser misturado com injectáveis ou outros líquidos de perfusão.

6.3. Prazo de validade
2 anos

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Não congelar.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Emulsão injectável

Diprivan 2%
a) Seringas de vidro pré-cheias de 10 ml, contendo propofol 20 mg/ml.
b) Seringas de vidro pré-cheias de 50 ml, contendo propofol 20 mg/ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Agitar os recipientes antes de usar. Qualquer fracção do conteúdo que não tenha sido utilizada, deve ser eliminada de acordo com as exigências locais.

A assépsia deverá ser mantida durante o manuseamento de Diprivan 2% e do equipamento de perfusão (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8. Números da Autorização de Introdução no mercado

N.° de registo: 3059383 – 1 seringa pré-cheia de 10 ml de emulsão para perfusão, 20 mg/ml, seringa de vidro.
N.° de registo: 3059482 – 1 seringa pré-cheia de 50 ml de emulsão para perfusão, 20 mg/ml, seringa de vidro.

9. Data da primeira Autorização/Renovação da autorização de Introdução no Mercado

Data da primeira autorização: 08 Novembro 1999 Data da última renovação: 08 Novembro 2004

10. Data da revisão do texto

MEDICAMENTO SUJEITO A RECEITA MÉDICA RESTRITA

CO-ADMINISTRAÇÃO DE DIPRIVAN 2% COM OUTROS FÁRMACOS OU LÍQUIDOS DE PERFUSÃO (ver também secção 4.4. Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

Técnica de co-administração Aditivo ou diluente Preparação Precauções
Co-administração através de um sistema em Y. Dextrose a 5% para perfusão intravenosa.

Cloreto de sódio a 0,9% para perfusão intravenosa.

Dextrose a 4% com cloreto de sódio a 0,18% para perfusão intravenosa.

 Co-administre através de um sistema em Y.

Idêntica à anterior. Idêntica à anterior.

 Coloque o sistema em Y perto do local de injecção.

Idêntica à anterior. Idêntica à anterior.
Categorias
Ácido acetilsalicílico + Dipiridamol

CARACTERÍSTICAS DO AGGRENOX bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
AGGRENOX

1 – NOME DO MEDICAMENTO AGGRENOX

Aggrenox 25 mg + 200 mg cápsulas de libertação prolongada

2 – COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO AGGRENOX

Uma cápsula de libertação prolongada contém como substâncias activas:
– 2,6-bis (dietanolamina)-4,8-dipiperidino-pirimido(5,4-d)-pirimidina (= dipiridamol):
200 mg
– ácido acetilsalicílico: 25 mg Excipiente(s):
Lactose mono-hidratada: 53 mg Sacarose: 11,32 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3 – FORMA FARMACÊUTICA DO AGGRENOX

Cápsula de libertação prolongada

4 – INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO AGGRENOX

4.1 – Indicações terapêuticas

Aggrenox está indicado para reduzir o risco de ocorrência de acidente vascular cerebral em doentes com antecedentes de acidente isquémico transitório ou que sofreram um acidente vascular cerebral isquémico por trombose.

4.2 – Posologia e modo de administração

A posologia recomendada é de uma cápsula duas vezes por dia, habitualmente uma de manhã e uma à noite, com ou sem alimentos.

As cápsulas devem ser deglutidas inteiras sem mastigar, juntamente com um copo de
água.

Não se recomenda o uso de Aggrenox nas crianças.
Posologia alternativa em caso de cefaleias intoleráveis:
Se ocorrerem cefaleias intoleráveis no início do tratamento, a posologia deve ser alterada para uma cápsula ao deitar e uma dose baixa de ácido acetilsalicílico de manhã. Como não existem dados sobre os resultados com esta posologia, e uma vez que as dores de cabeça se tornam menos incomodativas à medida que o tratamento continua, os doentes devem retomar a posologia habitual logo que possível, normalmente dentro de uma semana.

4.3 – Contra-indicações

Aggrenox é contra-indicado nas seguintes situações:
– Hipersensibilidade às substâncias activas, a qualquer um dos excipientes ou a salicilatos;
– Úlceras gástricas ou duodenais activas ou doenças hemorrágicas;
– História de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com anti-inflamatórios não esteroides (AINE);
– Doses superiores a 100 mg/dia estão contra-indicadas durante o terceiro trimestre de gravidez;
– Doenças hereditárias raras em que possa existir incompatibilidade com qualquer excipiente do medicamento (ver secção 4.4).

4.4 – Advertências e precauções especiais de utilização

Devido ao risco de hemorragia, e tal como acontece com outros fármacos antiplaquetários, Aggrenox deve ser usado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia. Os doentes devem ser cuidadosamente seguidos, no sentido de detectar quaisquer sinais de hemorragia, incluindo hemorragia oculta.

Deve ser aconselhada precaução em doentes a receber medicação concomitante que possa aumentar o risco de hemorragia, tais como agentes antiplaquetários (ex.: clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRSs).

Cefaleias e enxaquecas, que podem ocorrer especialmente no início do tratamento com Aggrenox, não devem ser tratadas com doses analgésicas de ácido acetilsalicílico.

Entre outras propriedades, o dipiridamol actua como vasodilatador. Deverá ser usado com precaução em doentes com doença coronária grave, incluindo angina instável e enfarte de miocárdio recente, na estenose aórtica subvalvular ou na instabilidade hemodinâmica (p.ex. insuficiência cardíaca descompensada).
A práctica clínica sugere que os doentes sujeitos a terapêutica com dipiridamol oral, que necessitem de realizar um teste de sobrecarga farmacológica com dipiridamol intravenoso, devem descontinuar os medicamentos que contenham dipiridamol oral 24 horas antes do teste de sobrecarga. Caso contrário, poderá haver interferência na sensibilidade do teste.
Em doentes com miastenia grave poderá ser necessário proceder a reajustamentos da terapêutica após efectuar alterações da posologia de dipiridamol (ver secção 4.5).

Foram notificados um reduzido número de casos nos quais o dipiridamol não conjugado mostrou sofrer uma integração variável em cálculos biliares (até 70% por peso do cálculo em seco). Todos estes doentes eram idosos, com sinais de colangite ascendente e antecedentes de terapêutica com dipiridamol por via oral durante vários anos. Não existe qualquer dado que indique que o dipiridamol tenha sido o factor de iniciação do desenvolvimento de cálculos biliares nestes doentes. É possível que a deglucuronidação bacteriana do dipiridamol conjugado na bílis possa constituir o mecanismo responsável pela presença de dipiridamol nos cálculos biliares.

Devido ao componente ácido acetilsalicílico, Aggrenox deverá ser usado com precaução em doentes com asma, rinite alérgica, polipos nasais, queixas gástricas ou duodenais crónicas ou recorrentes, insuficiência renal ou hepática ou défice em glucose-6-fosfato desidrogenase.

A dosagem de ácido acetilsalicílico presente em Aggrenox não foi estudada na prevenção secundária do enfarte do miocárdio.

Há uma possível associação entre o uso de ácido acetilsalicílico em crianças e o síndrome de Reye. Consequentemente, Aggrenox não deve ser administrado a crianças e adolescentes com doenças febris ou com infecções virais, com ou sem febre, devido ao risco de síndrome de Reye. O síndrome de Reye é uma doença muito rara, que afecta o cérebro e o fígado, e que pode ser fatal.

Recomenda-se ainda precaução em doentes com hipersensibilidade a agentes anti-inflamatórios não esteróides (AINE).

A administração concomitante de Aggrenox com AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.

Têm sido notificados casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior, com doses mais elevadas, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3.) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento. Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada, assim como em doentes que necessitem de tomar
simultaneamente outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticoesteróides, anticoagulantes (ex.: varfarina), antiagregantes plaquetários (ex.: clopidogrel, ticlopidina) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) (ver secção 4.5.).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Aggrenox o tratamento deve ser interrompido.

Os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8.).

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomatologia.

Este medicamento contém 106 mg de lactose mono-hidratada e 22,64 mg de sacarose por dose diária máxima recomendada. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose (ex. galactosémia) ou à frutose, deficiência de lactase, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase, não devem tomar este medicamento.

4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Quando se utiliza dipiridamol em combinação com ácido acetilsalicílico ou com varfarina, deverão observar-se as recomendações relativas a precauções, advertências e tolerância referentes a estas preparações.
O ácido acetilsalicílico demonstrou potenciar o efeito de anticoagulantes (ex.: varfarina e derivados da cumarina e heparina), antiagregantes plaquetários (ex.: clopidogrel e ticlopidina), ácido valproico e fenitoína, podendo aumentar o risco de ocorrência de efeitos secundários. Os inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) podem aumentar o risco de hemorragias. Os efeitos secundários do foro gastrointestinal aumentam quando o ácido acetilsalicílico é administrado concomitantemente com AINE, corticosteróides ou com o uso crónico de álcool. A adição de dipiridamol ao ácido acetilsalicílico não aumenta a incidência de hemorragias.

O dipiridamol aumenta os níveis plasmáticos e potencia os efeitos cardiovasculares da adenosina, devendo, portanto, considerar-se a hipótese de ajustar a posologia da adenosina.

A administração concomitante de dipiridamol com varfarina não provoca um aumento da frequência ou gravidade das hemorragias em relação à administração da varfarina em monoterapia.
O dipiridamol pode potenciar o efeito hipotensivo dos fármacos antihipertensores e anular o efeito anticolinesterase dos inibidores da colinesterase, agravando potencialmente a miastenia grave.

A administração de ácido acetilsalicílico (> 3 g/dia) pode diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Em alguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou ARAII e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ácido acetilsalicílico em associação com IECA ou ARAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

O efeito de fármacos hipoglicemiantes e a toxicidade do metotrexato podem ser potenciados pela administração concomitante do ácido acetilsalicílico.

O ácido acetilsalicílico pode reduzir o efeito natriurético da espironolactona e inibir o efeito de agentes uricosúricos (por ex. probenecide, sulfimpirazona).

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido às limitações destes dados e às incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clínicas não é possível concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração regular de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1.).

4.6 – Gravidez e aleitamento

Gravidez

Administração de doses baixas (até 100 mg/dia):
Os dados dos ensaios clínicos sugerem que a administração de doses até 100 mg/dia em indicações obstétricas restritas (por exemplo, no caso dos abortamentos de repetição de etiologia supostamente imunológica e do hidrâmnios), que requerem monitorização especializada, é aparentemente segura.

Administração de doses entre 100 e 500 mg/dia:
A experiência clínica relativa ao uso de doses entre 100 mg/dia e 500 mg/dia é insuficiente. Consequentemente, as recomendações que em seguida se enunciam relativas à administração de doses superiores a 500 mg/dia, aplicar-se-ão também a este intervalo posológico.

Administração de doses de 500 mg/dia ou superiores:
A inibição da síntese das prostaglandinas pode afectar negativamente a gravidez e/ou o desenvolvimento embrio-fetal. Os dados dos estudos epidemiológicos sugerem um aumento do risco de aborto espontâneo, de malformações cardíacas e de gastroschisis na sequência da utilização de um inibidor da síntese das prostaglandinas no início da gravidez. O risco absoluto de malformações cardiovasculares aumentou de valores inferiores a 1% para aproximadamente 1,5%. Presume-se que o risco aumenta com a dose e duração do tratamento.

Nos animais, demonstrou-se que a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem como consequência o aumento de abortamentos peri e pos-implantatórios e da mortalidade embrio-fetal. Adicionalmente, registou-se maior incidência de várias malformações, incluindo malformações cardiovasculares em animais expostos a inibidores da síntese das prostaglandinas durante o período organogenético.

Durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, o ácido acetilsalicílico não deverá ser administrado a não ser que seja estritamente necessário. Se o ácido acetilsalicílico for usado por mulheres que estejam a tentar engravidar, ou durante o 1° e 2° trimestres de gravidez, a dose administrada deverá ser a menor e durante o mais curto espaço de tempo possível.

Durante o 3° trimestre de gravidez, todos os inibidores da síntese de prostaglandinas podem expor o feto a:
– toxicidade cardiopulmonar (com fecho prematuro do ductus arteriosus (canal de Botal) e hipertensão pulmonar);
– disfunção renal, que pode progredir para a insuficiência renal com oligohidrâmnios.

Na fase final da gravidez a mãe e o recém-nascido podem estar expostos a:
– possível prolongamento do tempo de hemorragia, um efeito antiagregante que pode verificar-se mesmo com doses muito baixas;
– inibição das contracções uterinas com consequente atraso ou prolongamento do trabalho de parto.

Assim, a administração de doses iguais ou superiores a 100mg/dia de ácido acetilsalicílico está contra-indicada durante o terceiro trimestre de gravidez.

Aleitamento

O dipiridamol e os salicilatos são excretados no leite materno.
Aggrenox só deve ser administrado no aleitamento nos casos em que for considerado essencial pelo médico em termos de relação risco-benefício.

4.7 – Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não está descrito qualquer efeito deste medicamento sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8 – Efeitos indesejáveis

O perfil de efeitos adversos do Aggrenox foi definido com base em dois ensaios de larga escala (ESPS-2, PRoFESS) que envolveram um total de 26 934 doentes, entre os quais, 11 831 foram tratados com Aggrenox. Adicionalmente, foram também considerados acontecimentos notificados espontaneamente, os quais, com base na análise dos factos e da evidência, foram também classificados como efeitos adversos.

De acordo com o sistema de codificação utilizado, os eventos hemorrágicos são distribuídos por diferentes Sistemas de Classes de Órgãos; por esta razão, é apresentada na Tabela 1 uma descrição sumária destes eventos:

Tabela 1 – Eventos hemorrágicos classificados em: hemorragia de qualquer tipo, hemorragia major, hemorragia intracraniana e hemorragia gastrointestinal

ESPS-2 PRoFESS
Aggrenox Placebo Aggrenox
Doentes tratados (N (%)) 1650 (100) 1649 (100) 10055 (100)
Exposição média (anos) 1,4 1,9
Hemorragia de qualquer tipo (%) 8,7 4,5 5,3
Hemorragia major (%) 1,6 0,4 3.3
Hemorragia intracraniana (%) 0,6 0,4 1,2*
Hemorragia gastrointestinal (%) 4,3 2,6 1,9
* PRoFESS: hemorragia intracraniana (1,0%) e hemorragia intraocular (0,2%)

Os efeitos adversos do Aggrenox foram organizados em Sistemas de Classes de Órgãos e classes de frequência utilizando a seguinte convenção: muito frequente (> 1/10); frequente (> 1/100, < 1/10); pouco frequente (> 1/1 000, <1/100); raro (> 1/10 000,<
Doenças do sangue e do sistema linfático
1/1 000); muito raro (< 1/10 000).

Trombocitopenia Raro
Anemia Frequente
Anemia ferropénica (devido a hemorragia gastrointestinal) Raro
Doenças do sistema imunitário Hipersensibilidade erupção cutânea urticária broncospasmo edema angioneurótico Frequente
Doenças do sistema nervoso Hemorragia intracraniana Frequente

Cefaleia Muito frequente

Enxaqueca (principalmente no início do tratamento) Frequente

Tonturas Muito frequente
Afecções oculares Hemorragia ocular Pouco frequente
Cardiopatias Taquicardia Pouco frequente

Doença arterial coronária (agravamento dos sintomas) Frequente

Síncope Frequente
Vasculopatias Afrontamentos Pouco frequente

Hipotensão Pouco frequente
Afecções respiratórias, toráxicas e do mediastino Epistaxis Frequente
Doenças gastrointestinais Dispepsia Muito frequente

Vómitos Frequente

Diarreia Muito frequente

Náuseas Muito frequente

Gastrite erosiva Raro

Ulcera gástrica ou duodenal Pouco frequente

Hemorragia gastrointestinal (grave) Pouco frequente

Dor abdominal Muito frequente
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Hemorragias cutâneas contusão equimose hematoma Desconhecida*
Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas Mialgia Frequente
Exames complementares de diagnóstico Prolongamento do tempo de hemorragia Desconhecida*
Complicações relacionadas com intervenções, lesões e intoxicações Hemorragia após intervenção cirúrgica Desconhecida*

Hemorragia durante intervenção cirúrgica Desconhecida*

* Estes efeitos adversos não foram notificados no âmbito de ensaios clínicos, pelo que não foi possível calcular as frequências. De acordo com as orientações europeias para o Resumo das Características do Medicamento, foi atribuída a frequência “Desconhecida”.
Adicionalmente, estão também descritos os seguintes efeitos adversos para o ácido acetilsalicílico e para o dipiridamol, embora os mesmos não tenham sido notificados em associação com o Aggrenox:

Dipiridamol:
O dipiridamol, em monoterapia, demostrou sofrer integração nos cálculos biliares. Ácido acetilsalicílico:
Em monoterapia com ácido acetilsalicílico, foram notificados os seguintes efeitos adversos:
– Doenças do sangue e do sistema linfático Coagulação intravascular disseminada; coagulopatia.
– Doenças do sistema imunitário
Reacções anafilácticas (especialmente em doentes com asma).

– Afecções metabólicas e nutricionais
Hipoglicemia (crianças); hiperglicemia; sede; desidratação; hipercaliémia; acidose metabólica; alcalose respiratória.
– Perturbações do foro psiquiátrico Confusão.
– Doenças do sistema nervoso
Agitação; edema cerebral; letargia; convulsões.
– Afecções do ouvido e do labirinto Tinnitus; perda de audição.
– Cardiopatias Arritmia.
– Afecções respiratórias, toráxicas e do mediastino
Dispneia; hemorragia gengival; edema laríngeo; hiperventilação; edema pulmonar; taquipneia.

– Doenças gastrointestinais
Perfuração por úlcera gástrica; perfuração por úlcera duodenal; melena; hematemese; pancreatite.
– Doenças hepatobiliares Hepatite; síndroma de Reye.
– Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Eritema exsudativo multiforme.
– Afecções musculoesqueléticas, dos tecidos conjuntivos e ósseas Rabdomiólise.
– Doenças renais e urinárias
Insuficiência renal; nefrite intersticial; necrose papilar renal; proteinúria.

– Gravidez, puerpério e condições perinatais
Gravidez prolongada; parto prolongado; bebés pequenos para a idade gestacional; morte fetal; hemorragia ante-parto; hemorragia pós-parto.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração Pirexia; hipotermia.
– Exames complementares de diagnóstico
Testes da função hepática anormais; uricemia aumentada (pode desencadear episódios de gota); tempo de protrombina prolongado.

Para além dos efeitos acima listados para o ácido acetilsalicílico, na sequência da administração de AINE, têm ainda sido notificados casos de flatulência, obstipação, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn.

4.9 – Sobredosagem

Sintomas
Dada a relação posológica entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico, é provável que a sobredosagem seja dominada pelos sinais e sintomas característicos da sobredosagem com dipiridamol.
Dado o reduzido número de observações é limitada a experiência com sobredosagem por dipiridamol. São previsíveis sintomas tais como sensação de calor, afrontamentos, sudorese, agitação, sensação de fraqueza, tonturas e queixas anginosas. Poderá observar-se uma queda dos níveis tensionais e taquicardia. Os sinais e sintomas de sobredosagem aguda ligeira com ácido acetilsalicílico consistem em hiperventilação, zumbidos, náuseas, vómitos, perturbações da visão e audição, tonturas e estado confusional.
Particularmente no doente idoso, tonturas e zumbidos podem constituir sintomas de sobredosagem.

Terapêutica
Recomenda-se a utilização de uma terapêutica sintomática. Deverá considerar-se a realização de um procedimento de descontaminação gástrica. A administração de derivados da xantina (por ex: aminofilina) pode reverter os efeitos hemodinâmicos da sobredosagem por dipiridamol. Devido à sua ampla distribuíção tecidular e à sua
eliminação predominantemente hepática, não é provável que o dipiridamol seja dialisável.

5 – PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO AGGRENOX
5.1 – Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 4.3.1.4 – Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Antiagregantes plaquetários.

Código ATC: B01AC30

A acção antitrombótica da combinação entre ácido acetilsalicílico e dipiridamol baseia-se nos vários mecanismos bioquímicos envolvidos.

O ácido acetilsalicílico inactiva de forma irreversível a enzima ciclo-oxigenase das plaquetas, impedindo consequentemente a produção de tromboxano A2, um potente indutor da agregação plaquetária e da vasoconstrição.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após a administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto, devido às limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possível retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

O dipiridamol inibe a recaptação de adenosina nos eritrócitos, plaquetas e células endoteliais in vitro e in vivo; a inibição máxima é aproximadamente 80%, ocorrendo de forma dependente da dose em concentrações terapêuticas (0,5 a 2 ug/ml). Por conseguinte, existe um aumento local da concentração de adenosina, que actua ao nível dos receptores A2 das plaquetas, estimulando a adenilciclase plaquetária e aumentando consequentemente os níveis de AMPc nas plaquetas. Por conseguinte, ocorre uma inibição da agregação plaquetária em resposta a vários estímulos, tais como o factor activador das plaquetas (PAF), o colagénio e a adenosina difosfato (ADP). A redução da agregação plaquetária induz uma descida do consumo plaquetário para níveis normais. Paralelamente, a adenosina exerce um efeito vasodilatador, sendo este um dos mecanismos através dos quais o dipiridamol provoca vasodilatação. O dipiridamol também demonstrou reduzir a densidade das proteínas de superfície protrombóticas (PAR-1: receptor da trombina) nas plaquetas, bem como reduzir os
níveis de proteína C reactiva (PCR) e do factor de von Willebrand (cWF), em doentes com AVC. Investigações in vitro demonstraram que o dipiridamol inibe selectivamente as citoquinas inflamatórias (MCP-1 e MMP-9) que resultam da interacção plaqueta-monócito.

O dipiridamol inibe a fosfodiesterase (PDE), em vários tecidos. Embora a inibição da AMPc-PDE seja fraca, níveis terapêuticos de dipiridamol inibem a GMPc-PDE, potenciando, consequentemente, o aumento do GMPc produzido pelo FRDE (factor de relaxamento derivado do endotelio, identificado como óxido nítrico (NO)).

O dipiridamol aumenta a libertação de t-PA das células endoteliais microvasculares e demonstrou amplificar as propriedades antitrombóticas das células endoteliais, na formação de trombos em matrizes subendoteliais adjacentes, de uma forma dose-dependente. O dipiridamol é um radical potente na remoção de radicais oxi e peroxi.

O dipiridamol estimula também a biossíntese e libertação de prostaciclina pelo endotélio.

O dipiridamol reduz a trombogenicidade das estruturas subendoteliais ao aumentar a concentração do mediador protector 13-HODE (ácido 13-hidroxioctadecadiénico).

Enquanto o ácido acetilsalicílico provoca apenas uma inibição da agregação plaquetária, o dipiridamol inibe a activação e a adesão plaquetárias. Por conseguinte, é de prever a obtenção de benefícios adicionais quando se combinam ambos os fármacos.

Ensaios clínicos:
O Aggrenox foi estudado num ensaio clínico duplamente cego, controlado por placebo, de 24 meses (European Stroke Prevention Study 2, ESPS-2) no qual 6602 doentes sofreram um acidente vascular cerebral (AVC) isquémico ou um ataque isquémico transitório (AIT), nos três meses anteriores à sua entrada no estudo. Os doentes foram aleatorizados para um de 4 grupos de tratamento: Aggrenox (ácido acetilsalicílico/dipiridamol em libertação prolongada) 25mg/200mg; dipiridamol em libertação prolongada (ER-DP) 200 mg em monoterapia; ácido acetilsalicílico 25 mg em monoterapia; ou placebo. Os doentes receberam uma cápsula duas vezes por dia (manhã e noite). A avaliação de eficácia incluiu a análise de AVC (fatal ou não fatal) e morte (por qualquer causa) tal como confirmado por um grupo cego de avaliação da morbilidade e da mortalidade. No ESPS-2, o Aggrenox reduziu o risco de AVC em 23,1%, quando comparado com ácido acetilsalicílico 50mg/dia em monoterapia (p=0,006), e em 24,7%, quando comparado com dipiridamol em libertação prolongada 400mg/dia em monoterapia (p=0,002). O Aggrenox reduziu o risco de AVC em 37%, quando comparado com placebo (p <0,001).

Os resultados do ESPS-2 são suportados pelo ensaio clínico European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT) que estudou o tratamento de
combinação de dipiridamol 400mg/dia (83% dos doentes tratados com a formulação de libertação prolongada de dipiridamol) e ácido acetilsalicílico 30-325mg/dia. Um total de 2739 doentes, após AVC isquémico de origem arterial, foram integrados no braço de tratamento com ácido acetilsalicílico em monoterapia (n=1376) e combinação de ácido acetilsalicílico com dipiridamol (n=1363). O outcome primário foi o evento combinado de morte por todas as causas vasculares, AVC não fatal, enfarte do miocárdio não fatal, ou complicações hemorrágicas major. Doentes do grupo ácido acetilsalicílico com dipiridamol demonstraram uma redução do risco de 20% (p <0,05) para o endpoint primário composto, quando comparados com os doentes do grupo ácido acetilsalicílico em monoterapia (12,7% vs. 15,7%; RR 0.80, IC 95% [0.66-0.98]).

O estudo PRoFESS (PRevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) foi um ensaio clínico aleatorizado, com grupos paralelos, internacional, duplamente cego, com dupla simulação, activo e controlado por placebo, com desenho factorial 2×2, que comparou Aggrenox com clopidogrel, e Micardis contra placebo, na prevenção de AVC em doentes com antecedente de AVC isquémico de origem não cardioembólica. Foram incluídos indivíduos com pelo menos 55 anos e que tinham sofrido um AVC isquémico nos 90 dias anteriores à sua entrada no estudo. Um total de 20332 doentes foram aleatorizados para Aggrenox (n=10181) ou clopidogrel (n=10151); ambos tinham recebido previamente terapêutica standard. O endpoint primário foi o tempo para o primeiro AVC recorrente, de qualquer tipo.
A incidência do endpoint primário foi semelhante em ambos os grupos de tratamento (9,0% para o Aggrenox vs. 8,8% para o clopidogrel; RR 1.01, IC 95% [0.92-1.11]. Não foi detectada diferença significativa entre o grupo do Aggrenox e o do clopidogrel para outros importantes endpoints pré-definidos, incluindo o combinado de AVC recorrente, enfarte do miocárdio ou morte por causa vascular (13,1% em ambos os grupos de tratamento; RR 0.99, IC 95% [0.92-1.07]) e o combinado de AVC recorrente ou eventos hemorrágicos major (11,7% para o Aggrenox vs. 11,4% para o clopidogrel; RR 1.03, IC 95% [0.95-1.11]). O outcome neurológico funcional, 3 meses após AVC recorrente, foi medido pela Escala Modificada de Rankin (EMR), não tendo sido observada nenhuma diferença significativa entre o Aggrenox e o clopidogrel, na distribuição da EMR (p=0,3073 pelo teste Cochran-Armitage para evolução linear).

5.2 – Propriedades farmacocinéticas

Não existe qualquer interacção farmacocinética significativa entre as esferas de libertação prolongada de dipiridamol e o ácido acetilsalicílico. Por conseguinte, a farmacocinética de Aggrenox é reflectida pela farmacocinética de cada um dos seus constituintes.

– Dipiridamol:

(A maioria dos dados farmacocinéticos é referente a voluntários saudáveis.)
Com dipiridamol, observa-se uma linearidade posológica para todas as posologias usadas com finalidade terapêutica.

Para a terapêutica prolongada com dipiridamol, foram desenvolvidas cápsulas de libertação modificada, formuladas como esferas. A solubilidade do dipiridamol dependente do pH, que impede a sua dissolução na zona gastro-intestinal inferior (local onde as preparações de libertação prolongada ainda devem libertar a substância activa), foi obviada mediante a combinação com ácido tartárico. O atraso da libertação é conseguido mediante uma membrana de difusão, que é nebulizada sobre as esferas.

Vários estudos cinéticos no estado estacionário mostraram que todos os parâmetros farmacocinéticos, adequados para caracterizar as propriedades farmacocinéticas das preparações de libertação modificada, são equivalentes ou ligeiramente melhores com as cápsulas de libertação modificada de dipiridamol, administradas 2 vezes ao dia, do que com os comprimidos de dipiridamol, administrados 3 ou 4 vezes ao dia: a biodisponibilidade é ligeiramente maior, as concentrações de pico são semelhantes, as concentrações de vale são consideravelmente superiores e a flutuação entre o vale e o pico é menor.

Absorção
A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 70%. Dado que a primeira passagem elimina aproximadamente 1/3 da dose administrada, é possível assumir que a absorção de dipiridamol após administração das cápsulas de libertação modificada de Aggrenox é praticamente completa.

As concentrações plasmáticas de pico de dipiridamol após a administração de uma dose diária de 400 mg de Aggrenox (na forma de 200 mg 2 vezes ao dia) são atingidas aproximadamente 2 a 3 horas após a toma. As concentrações médias de pico em condições de estado de equilíbrio são de 1,98 |ig/ml (intervalo de 1,01 a 3,99 |ig/ml) e as concentrações de vale são de 0,53 |ig/ml (intervalo de 0,18 a l,01 |ig/ml).

Os alimentos não exercem qualquer efeito significativo na farmacocinética de dipiridamol presente nas cápsulas de libertação modificada de Aggrenox.

Distribuição
Dada a elevada lipofilia que apresenta, log P 3,92 (n-octanol/0,1n, NaOH), o dipiridamol distribui-se por muitos órgãos.
No animal, o dipiridamol distribui-se preferencialmente pelo fígado, depois pelos pulmões, rins, baço e coração.
Após administração por via oral, não é possível distinguir a rápida fase de distribuição que se observa após administração por via i.v..
O volume de distribuição aparente do compartimento central (Vc) é de aproximadamente 5 L (semelhante ao volume plasmático). O volume de distribuição aparente em estado de equilíbrio é de aproximadamente 100 L, reflectindo a distribuição por vários compartimentos.
O fármaco não atravessa a barreira hemato-encefálica em grau significativo.

A transferência placentária de dipiridamol é extremamente reduzida. Na mulher, cerca de 1/17 da concentração plasmática foi detectável no leite materno.

A ligação de dipiridamol às proteínas é de aproximadamente 97% a 99%, preferencialmente à glicoproteína alfa 1- ácida e à albumina.

Metabolismo
O metabolismo de dipiridamol é feito a nível hepático. O dipiridamol é metabolizado principalmente por conjugação com ácido glucurónico, originando predominantemente um monoglucurónido e apenas quantidades reduzidas de diglucurónido. No plasma, cerca de 80% da quantidade total estão presentes na forma do composto original, estando 20% da quantidade total presentes na forma de monoglucorónido. A actividade farmacodinâmica dos glucurónidos do dipiridamol é consideravelmente inferior à do dipiridamol.

Eliminação
A semi-vida dominante após administração por via oral é de aproximadamente 40 minutos, o mesmo sucedendo após administração por via i.v..
A excreção renal do composto original é desprezível (< 0,5%). A excreção urinária do metabolito glucurónido é reduzida (5%), fazendo-se a excreção dos metabolitos principalmente (cerca de 95%) através da bílis nas fezes, com alguma evidência de recirculação entero-hepática.
A depuração total é de aproximadamente 250 ml/min e o tempo médio de residência é de cerca de 11 horas (decorrente de um MRT intrínseco de cerca de 6,4 h e de um tempo médio de absorção de 4,6 h).

À semelhança do que se observa com a administração por via i.v., regista-se uma semi-vida de eliminação terminal prolongada de aproximadamente 13 horas. Esta fase de eliminação terminal assume uma importância relativamente pequena, dado que representa uma reduzida proporção da AUC total, conforme se comprova pelo facto do estado de equilíbrio ser atingido decorridos 2 dias, com os regimes bi-diários, com cápsulas de libertação modificada.
Não existe qualquer acumulação significativa do fármaco com a administração repetida. Cinética no idoso
As concentrações plasmáticas de dipiridamol (determinadas na forma de AUC) no idoso (> 65 anos) foram aproximadamente 50% superiores, com a terapêutica com comprimidos, e cerca de 30% superiores, com o consumo de AGGRENOX de libertação modificada, do que no jovem (< 55 anos). A diferença observada com as esferas de libertação modificada deve-se predominantemente a uma redução da depuração; a absorção é aparentemente semelhante.
No estudo ESPS-2, observaram-se aumentos similares das concentrações plasmáticas no idoso com as formulações de libertação modificada de Persantin e Aggrenox.

Cinética em doentes com insuficiência renal
Em virtude da excreção renal ser extremamente reduzida (5%), não se prevê qualquer alteração farmacocinética em caso de insuficiência renal. No ensaio ESPS-2, em doentes com valores de depuração da creatinina de 15 ml/min a > 100 ml/min, não se observaram quaisquer alterações da farmacocinética de dipiridamol ou do seu metabolito glucurónido quando se procedeu à correcção dos dados relativamente a diferenças de idade.

Cinética em doentes com insuficiência hepática
Os doentes com insuficiência hepática não apresentam qualquer alteração das concentrações plasmáticas de dipiridamol, mas evidenciam um aumento dos glucurónidos (pouco activos do ponto de vista farmacodinâmico). Foi sugerida uma administração de dipiridamol sem restrições, desde que não exista qualquer sinal clínico de insuficiência hepática.

– Ácido acetilsalicílico:

Absorção
Após administração oral o ácido acetilsalicílico sofre uma absorção rápida e completa no estômago e intestino. Aproximadamente 30% da dose de ácido acetilsalicílico é hidrolisada pré-sistemicamente em ácido salicílico. As concentrações plasmáticas máximas registadas após a administração de uma dose diária de 50 mg de ácido acetilsalicílico, em AGGRENOX (administrado na forma de 25 mg, 2 vezes ao dia) atingem-se decorridos 30 minutos após a toma de cada dose, e a concentração plasmática de pico em estado de equilíbrio é aproximadamente 360 ng/ml para o ácido acetilsalicílico. As concentrações plasmáticas máximas de ácido salicílico atingem-se decorridos 60 a 90 minutos e atingem aproximadamente 1100 ng/ml. Não existe efeito significativo dos alimentos sobre a farmacodinâmica do ácido acetilsalicílico em Aggrenox.

Distribuição
O ácido acetilsalicílico é rapidamente convertido em salicilato, mas é a forma predominante do medicamento no plasma durante os primeiros 20 minutos após administração oral.
As concentrações plasmáticas de ácido acetilsalicílico decrescem rapidamente, com uma semi-vida de aproximadamente 15 minutos. O seu principal metabolito, ácido salicílico, apresenta uma elevada ligação às proteínas plasmáticos, e esta ligação é dependente da concentração (não linear). Em concentrações baixas (< 100 | g/ml), cerca de 90% de ácido salicílico encontram-se ligados à albumina. Os salicilatos apresentam uma ampla distribuição por todos os tecidos e líquidos do organismo, entre eles o sistema nervoso central, leite materno e tecidos fetais.
Metabolismo
O ácido acetilsalicílico sofre uma rápida metabolização por esterases inespecíficas dando origem a ácido salicílico.
O ácido salicílico é metabolizado em ácido salicilúrico, glucoronido salicilfenólico, glucuronido acilsalicílico e, em menor extensão, em ácido gentísico e ácido gentisúrico. A formação dos principais metabolitos ácido salicilúrico e glucoronido salicilfenólico é facilmente saturada e segue a cinética de Michaelis-Menten; as restantes vias metabólicas são processos de primeira ordem.

Eliminação
O ácido acetilsalicílico apresenta uma semi-vida de eliminação de 15-20 minutos no plasma; o ácido salicílico, principal metabolito, apresenta uma semi-vida de eliminação de 2-3 horas, em doses baixas (ex. 325 mg), que pode aumentar para 30 horas com doses mais elevadas em virtude de um metabolismo não linear e da ligação às proteínas plasmáticas.

Mais de 90% do ácido acetilsalicílico são excretados na forma de metabolitos pelo rim. A fracção de ácido salicílico excretada na urina na forma inalterada aumenta com o aumento de dose e a eliminação renal total dos salicilatos também aumenta com o aumento do pH urinário.

Cinética em doentes com insuficiência renal
Disfunção renal: deverá evitar-se a administração de ácido acetilsalicílico em doentes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular inferior a 10 ml/min). Foi notificado um aumento nas concentrações totais de plasma e na fracção não ligada de ácido salicílico.

Cinética em doentes com insuficiência hepática
Disfunção hepática: deverá evitar-se a administração de ácido acetilsalicílico em doentes com insuficiência hepática grave. Foi notificado um aumento na fracção não ligada de ácido salicílico.

5.3 – Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade de dose única após administração da combinação entre dipiridamol e ácido acetilsalicílico por via oral, a toxicidade aguda foi de vários gramas por quilograma em roedores e de 900 mg/kg no cão. Tal correspondeu à quantidade de ácido acetilsalicílico contida na mistura. Verificou-se que a quantidade de dipiridamol não exerceu qualquer efeito aditivo ou sinérgico, independentemente da relação real (dipiridamol:ácido acetilsalicílico = 1:0,125 ou 1:4 a 1:6). Não se determinaram quaisquer órgãos-alvo e constatou-se que a falência cardiovascular consistiu na causa de morte.
Em estudos efectuados com administração repetida e uma relação de dipiridamol:ácido acetilsalicílico de 1:4 a 1,5 no decurso de um período máximo de 6 meses, utilizaram-se doses de até 400 mg/kg no rato e no cão. O rato tolerou estas doses sem sinais evidentes
de intoxicação. Doses de 200 mg/kg e superiores revelaram-se tóxicas para o cão, provocando alterações a nível gastro-intestinal decorrentes de uma parte de 320 mg/kg de ácido acetilsalicílico e perturbações endocárdicas, miocárdicas e nefrite, decorrentes de uma parte de 40 mg/kg de dipiridamol. Também se registaram alterações comparáveis com os constituintes individuais em doses comparáveis. Por conseguinte, é possível afirmar que a combinação não produziu quaisquer sinais sugestivos da existência de efeitos tóxicos aditivos ou potenciadores.

Realizaram-se estudos de teratologia efectuados no rato e coelho com doses até à dose tóxica materna, com uma relação de dipiridamol:ácido acetilsalicílico de 1:5,4. Em paralelo com a dose mais elevada, incluiu-se um grupo submetido a aspirina em monoterapia, com a dose correspondente. Observou-se, secundariamente à toxicidade materna observada com a dose mais elevada da combinação (405 mg/kg no rato, 135 mg/kg no coelho), uma taxa de reabsorção mais elevada, que atingiu os 100% no rato, e uma redução do peso das crias. Só foram observadas malformações no grupo tratado com ácido acetilsalicílico em monoterapia, o mesmo não sucedendo nos grupos submetidos a dipiridamol/ácido acetilsalicílico.

Só foram efectuados estudos de fertilidade e estudos investigando o período peri-natal com os constituintes individuais. Não se observaram perturbações da fertilidade. Considerando os efeitos comprovados do ácido acetilsalicílico no final da gravidez, a terapêutica com uma combinação de dipiridamol e ácido acetilsalicílico só está recomendada nos casos em que exista uma prioridade genuína. Particularmente durante os últimos três meses de gravidez, a terapêutica com esta combinação está contra-indicada. Em virtude de ambos os constituintes da combinação passarem para o leite materno, não se aconselha o tratamento durante a amamentação, apesar das reduzidas concentrações que se registam no leite.

Estudos exaustivos, efectuados in vitro e in vivo, não revelaram qualquer evidência sugestiva de potencial mutagénico.

O potencial tumorigénico foi estudado no ratinho e no rato com doses máximas de 450 mg/kg, correspondentes a uma parte de 75 mg/kg de dipiridamol e a uma parte de 375 mg/kg de ácido acetilsalicílico. Não se observou qualquer indicação sugestiva de potencial tumorigénico.

6 – INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO AGGRENOX
6.1 – Lista dos excipientes
Lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal anidra, estearato de alumínio, água purificada, sacarose, goma arábica, dióxido de titânio (E171), talco, ácido tartárico, povidona, eudragit S 100, ftalato de hipromelose, hipromelose, triacetina, dimeticone 350, ácido esteárico e gelatina (cápsula).

6.2 – Incompatibilidades
Não referidas.

6.3 – Prazo de validade
30 meses.

6.4 – Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C.

6.5 – Natureza e conteúdo do recipiente
Tubos de polipropileno de cor branca com tampas “Air-sec” de polietileno de baixa densidade cheias com agente exsicante. Recipientes com 20, 30, 50 ou 60 cápsulas de libertação prolongada.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 – Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não referidas.

7 – TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Unilfarma – União Internacional Laboratórios Farmacêuticos, Lda Avenida de Pádua, 11 1800-294 Lisboa

8 – NUMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 3037983 – 20 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038080 – 30 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038189 – 50 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno
N.° de registo: 3038288 – 60 cápsulas de libertação prolongada, 25 mg + 200 mg, tubo de polipropileno

9 – DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 04.08.1999
Data da última renovação: 04.08.2004

10 – DATA DA REVISÃO DO TEXTO
25-03-2009

Categorias
Doxazosina

CARACTERÍSTICAS DO CARDURA GITS bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
CARDURA GITS

1. NOME DO MEDICAMENTO CARDURA GITS

CARDURA GITS 4 mg comprimidos de libertação modificada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO CARDURA GITS
Substância activa: doxazosina
Os comprimidos de libertação modificada contêm 4,85 mg de mesilato de doxazosina equivalente a 4 mg de doxazosina.

Excipiente(s):
Sódio – 11,41 mg (sob a forma de cloreto de sódio) Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO CARDURA GITS

Comprimidos de libertação modificada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO CARDURA GITS

4.1. Indicações terapêuticas

CARDURA GITS está indicado no tratamento dos sintomas clínicos da hiperplasia benigna da próstata (HBP) e na redução do fluxo urinário associado à HBP. CARDURA GITS pode ser usado nestes doentes quer sejam hipertensos ou normotensos.

4.2. Posologia e modo de administração

CARDURA GITS pode ser administrado com ou sem alimentos. Os comprimidos de libertação modificada de CARDURA GITS devem ser deglutidos inteiros, com uma quantidade suficiente de líquido. Os doentes não deverão mastigar, dividir ou esmagar os comprimidos de libertação modificada (ver secção 4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização: Informação ao Doente).

Um número significativo de doentes será controlado com uma única dose diária de 4 mg. Poderão decorrer até 4 semanas para que o efeito óptimo de CARDURA GITS seja obtido. Se necessário, a dose pode ser aumentada até uma dose diária de 8 mg, de acordo com a resposta do doente.
A dose máxima recomendada é de 8 mg, uma vez por dia. Utilização em Doentes Idosos
É recomendada a administração da dose normal do adulto. Utilização no doente com insuficiência renal
Uma vez que a farmacocinética da doxazosina não se altera nos doentes com insuficiência renal e por não existir evidência de que CARDURA GITS agrave a disfunção renal prévia, podem usar-se, nestes doentes, as doses habituais.

Utilização no doente com insuficiência hepática
Consultar secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

Utilização nas Crianças
A segurança e a eficácia da doxazosina em crianças não foram ainda estabelecidas.

4.3. Contra-indicações

CARDURA GITS está contra-indicado em doentes com reconhecida hipersensibilidade às quinazolinas, doxazosina ou a qualquer um dos excipientes.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Hipotensão Postural/ Síncope
Particularmente no início da terapêutica, uma percentagem muito reduzida de doentes apresentou hipotensão postural, evidenciada por tonturas e fraqueza, ou raramente, perda de consciência (síncope). Esta reacção é comum a todos os bloqueadores alfa. O doente deve ser aconselhado sobre a forma de evitar os sintomas resultantes da hipotensão postural, e sobre as medidas a tomar no caso de esta se desenvolver, quando lhe for prescrita terapêutica com um bloqueador alfa. Durante a fase inicial da terapêutica com CARDURA GITS, os doentes devem tomar precauções para evitar situações complicadas causadas pela ocorrência de tonturas e fraqueza.

Administração concomitante de inibidores da PDE-5
A administração concomitante de doxazosina e inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) deverá ser feita com precaução devido à possibilidade de ocorrência de hipotensão sintomática em alguns doentes. Não foram realizados estudos com a doxazosina na formulação GITS.

Insuficiência Hepática
À semelhança de outros fármacos totalmente metabolizados pelo fígado, a doxazosina deve ser administrada com precaução aos doentes com evidências de insuficiência hepática (ver secção 5.2 Propriedades farmacocinéticas).

Alterações Gastrointestinais
A redução acentuada do tempo de permanência gastrointestinal de CARDURA GITS pode influenciar o perfil farmacocinético e, por conseguinte, a eficácia clínica do fármaco. À semelhança do que sucede com outros materiais não deformáveis, deve ter-se precaução ao administrar CARDURA GITS a doentes com estenose gastrointestinal grave pré-existente (patológica ou iatrogénica).
Têm sido descritos casos raros de sintomas obstrutivos em doentes com estenose conhecida associada à ingestão de outro fármaco apresentado igualmente numa formulação de libertação prolongada não deformável.

Foi observada Síndrome de Íris Flácida Intra-operatória (“Intraoperative Floppy Íris Syndrome” – IFIS, uma variante da síndrome da pupila pequena) durante uma cirurgia de cataratas, em alguns doentes em tratamento ou recentemente tratados com tansulosina. Casos isolados foram também notificados com outros bloqueadores alfa 1 e a possibilidade de um efeito de classe não pode ser excluída. Dado que, a IFIS pode conduzir a um aumento das complicações dos procedimentos durante a cirurgia, os médicos que operem cataratas e as equipas de oftalmologia, devem ser informados se os doentes programados para a operação às cataratas estão a ser ou foram tratados com bloqueadores alfa 1.

Informação ao doente: Os doentes devem ser informados que os comprimidos de libertação modificada de CARDURA GITS devem ser deglutidos inteiros, sem mastigar, dividir ou esmagar.
Os doentes devem ser avisados para não se preocuparem se, ocasionalmente, observarem nas suas fezes a presença de algo que se assemelha a um comprimido. Os comprimidos de libertação modificada de CARDURA GITS apresentam um invólucro não absorvível, que contém o medicamento, e que foi especialmente concebido para uma libertação lenta do fármaco de modo a que o organismo o possa absorver. Quando este processo se completa o comprimido vazio é então eliminado do organismo.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante de doxazosina com um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) pode causar hipotensão sintomática em alguns doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Não foram realizados estudos com a doxazosina na formulação GITS.

A maior parte da doxazosina plasmática (98%) está ligada às proteínas. Dados obtidos in vitro com o plasma humano indicam que a doxazosina não interfere com a ligação da digoxina, da varfarina, da fenitoína ou da indometacina às proteínas. A doxazosina tem
sido administrada na prática clínica sem qualquer interacção medicamentosa adversa com as tiazidas, a furosemida, os bloqueadores beta, os anti-inflamatórios não esteróides, os antibióticos, os hipoglicemiantes orais, os agentes uricosúricos ou os anticoagulantes.

4.6. Gravidez e aleitamento
Não aplicável.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A capacidade de condução de veículos ou de utilização de máquinas pode estar alterada, em especial no início da terapêutica.

4.8. Efeitos indesejáveis

Referem-se de seguida os acontecimentos adversos mais comuns (> 1%) descritos durante os ensaios clínicos, controlados com placebo, realizados durante o período pré-comercialização com CARDURA GITS. É importante realçar que os acontecimentos descritos durante estes ensaios podem não ter sido necessariamente provocados pela terapêutica^
Sistema Nervoso Autónomo: boca seca
Inespecíficos: astenia, dor lombar, dor torácica, sintomas gripais Cardiovascular, Gerais: hipotensão, edema periférico, hipotensão postural Sistema Nervoso Central e Periférico: tonturas, cefaleias, vertigens Gastrointestinal: dor abdominal, náuseas, dispepsia Frequência/Ritmo Cardíaco: palpitação, taquicardia Muscoloesquelético: mialgia
Respiratório: bronquite, tosse, dispneia, infecções do tracto respiratório, rinite Pele/Anexos: prurido
Sistema Urinário: cistite, incontinência urinária, infecções do tracto urinário
Psiquiátrico: sonolência
A incidência de efeitos adversos associados à administração de CARDURA GITS (41%), em ensaios clínicos em doentes com HBP, foi muito semelhante à associada à administração de placebo (39%) e menor que a observada com a administração da formulação convencional de CARDURA (54%).
O perfil de acontecimentos adversos observado nos doentes idosos (> 65 anos) não apresenta qualquer diferença relativamente ao perfil verificado na população mais jovem.
Durante a experiência pós-comercialização, foram descritos os seguintes efeitos adversos adicionais:

Sistema nervoso autónomo: boca seca, priapismo

Inespecíficos: reacções alérgicas, fadiga, rubor e sensação de calor, mal-estar geral, dores, aumento de peso
Cardiovasculares/gerais: tonturas posturais, hipotensão, síncope Sistema nervoso central e periférico: hipostesia, parestesia, tremor Endócrino: ginecomastia
Gastrointestinal: obstipação, diarreia, dispepsia, flatulência, vómitos Hematopoiéticos: leucopénia, púrpura, trombocitopénia
Fígado/vesícula biliar: testes da função hepática anormais, colestase, hepatite, icterícia Musculoesquelético: artralgia, cãibras musculares, fraqueza muscular Psiquiátricos: agitação, anorexia, ansiedade, depressão, impotência, insónia, nervosismo Respiratório: broncospasmo agravado, tosse, dispneia, epistaxis Pele/anexos: alopécia, prurido, exantema cutâneo, urticária Sentidos especiais: visão turva, zumbidos
Sistema urinário: disúria, hematúria, alteração na micção, frequência da micção, noctúria, poliúria, incontinência urinária

Durante a experiência de pós-comercialização, nos doentes submetidos a terapêutica anti-hipertensora, foram descritos os seguintes efeitos adversos adicionais: bradicardia, taquicardia, palpitações, dor torácica, angina de peito, enfarte do miocárdio, acidente
vascular cerebral e arritmias cardíacas; no entanto, estes efeitos não são distinguíveis de sintomas ocorridos na ausência de exposição à doxazosina.

4.9. Sobredosagem

Caso a sobredosagem provoque hipotensão, o doente deve ser imediatamente colocado em decúbito dorsal com a cabeça mais baixa. Outras medidas de suporte podem estar indicadas de acordo com as necessidades individuais. Dada a elevada ligação da doxazosina às proteínas, a diálise não está indicada.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CARDURA GITS
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico:
7.4.2.1. Aparelho Geniturinário. Outros medicamentos usados em disfunções geniturinárias. Medicamentos usados nas perturbações da micção. Medicamentos usados na retenção urinária
3.4.4.1 Aparelho cardiovascular. Anti-hipertensores. Depressores da actividade adrenérgica. Bloqueadores alfa
Código ATC: C02CA04

A administração de CARDURA GITS a doentes com hiperplasia benigna da próstata sintomática produz melhoria significativa na urodinâmica e nos sintomas. Pensa-se que o efeito na hiperplasia benigna da próstata resulte do bloqueio selectivo dos receptores alfa-adrenérgicos localizados no estroma muscular prostático, cápsula e colo vesical.

A doxazosina mostrou ser um bloqueador eficaz dos receptores alfa1-adrenérgicos do sub-tipo A1 que correspondem a mais de 70% do total dos sub-tipos de receptores presentes na próstata. Este facto explica a acção da doxazosina em doentes com hiperplasia benigna da próstata.

CARDURA GITS demonstrou eficácia e segurança constantes em tratamentos a longo prazo da hiperplasia benigna da próstata.

CARDURA GITS administrado no regime posológico recomendado exerce um efeito nulo ou reduzido sobre a pressão arterial de doentes normotensos.

Num ensaio clínico controlado, o tratamento com doxazosina em doentes com disfunção eréctil foi associado a uma melhoria da função sexual.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral de doses terapêuticas, a doxazosina da formulação GITS é bem absorvida atingindo gradualmente picos séricos após 8 a 9 horas. Os picos séricos são, aproximadamente, um terço dos atingidos com a mesma dose da formulação convencional. No entanto, as concentrações mínimas às 24 horas são semelhantes. As características farmacocinéticas do CARDURA GITS conduzem a um perfil plasmático mais suave.

A relação “pico/vale” do CARDURA GITS é inferior a metade da observada com a formulação convencional.

No estado de equilíbrio, a biodisponibilidade relativa da doxazosina proveniente de CARDURA GITS, em comparação com a formulação convencional, foi de 54% para a dose de 4 mg e de 59% para a de 8 mg.

Estudos farmacocinéticos com o CARDURA GITS em doentes idosos demonstraram não haver diferenças significativas em relação a doentes mais jovens.

Biotransformação/Eliminação

A eliminação plasmática é bifásica com uma semivida de eliminação terminal de 22 horas o que permite o regime de uma única dose diária. A doxazosina é extensivamente metabolisada sendo menos de 5% do fármaco excretado sob a forma inalterada.

Estudos farmacocinéticos com a formulação convencional em doentes com insuficiência renal não mostraram alterações significativas relativamente aos doentes com função renal normal.

Existem apenas dados limitados sobre a utilização de doxazosina em doentes com insuficiência hepática e sobre o efeito de medicamentos que influenciam o metabolismo hepático (e.g, cimetidina). Num ensaio clínico em 12 doentes com insuficiência hepática moderada, uma dose única de doxazosina resultou num aumento de 43% na AUC e numa diminuição aparente da depuração oral de 40%. À semelhança de qualquer fármaco metabolizado pelo fígado, a utilização de doxazosina em doentes com função hepática alterada deve ser efectuada com precaução (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Aproximadamente 98% da doxazosina está ligada às proteínas plasmáticas.

A doxazosina é essencialmente metabolizada por O-desmetilação e hidroxilação.

5.3. Dados de segurança pré-clínica
Carcinogenicidade:

A administração crónica na dieta (durante 24 meses) de doxazosina em doses até à máxima tolerada não provocou aumento na incidência de neoplasias no rato. A dose mais elevada avaliada neste estudo esteve associada a um valor de AUC (medida da exposição sistémica) cerca de 8 vezes superior ao AUC dos seres humanos. O fármaco também não evidenciou actividade carcinogénica no ratinho.

Mutagenicidade:
Os estudos de mutagenicidade, in vitro e in vivo, não revelaram potencial genotóxico. Toxicidade reprodutiva:
Estudos com ratos revelaram uma redução na fertilidade em machos tratados com doxazosina em doses orais de 20 mg/kg/dia (mas não com doses de 5 ou 10 mg/kg/dia), com uma AUC cerca de 4 vezes superior à AUC do ser humano a receber doses de 12 mg/dia. Este efeito foi reversível duas semanas após a retirada do fármaco. Não existem registos de quaisquer efeitos provocados pela doxazosina na fertilidade masculina do ser humano.
A doxazosina não evidenciou potencial teratogénico em ratos ou coelhos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO CARDURA GITS

6.1. Lista dos excipientes

Óxido de polietileno, cloreto de sódio, hipromelose, óxido de ferro vermelho (E172) e estearato de magnésio.

Revestimento: Opadry YS-2-7063 branco (contém dióxido de titânio (E171)), acetato de celulose e macrogol 3350.

Tinta de impressão: tinta preta S-1-8106 (contém pharmaceutical glaze e óxido de ferro
preto (E172)).

6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Os comprimidos de libertação modificada de CARDURA GITS são acondicionados em embalagens de 10, 20, 30 e 56 comprimidos de libertação modificada em blisters de
Al/Al.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 4594180 – 10 comprimidos de libertação modificada, 4 mg, blisters de Al/Al
N.° de registo: 3080082 – 20 comprimidos de libertação modificada, 4 mg, blisters de Al/Al
N.° de registo:4594289 – 30 comprimidos de libertação modificada, 4 mg, blisters de Al/Al
N.° de registo: 3080181 – 56 comprimidos de libertação modificada, 4 mg, blisters de Al/Al

9. DATA DA AUTORIZAÇÃO/ RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira AIM: 23 de Dezembro de 1999
Data da última Renovação de AIM: 28 de Fevereiro de 2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
30-01-2008

Categorias
Amlodipina

CARACTERÍSTICAS DO AMLODIPINA TENSIOVAS bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

AMLODIPINA TENSIOVAS COMPRIMIDOS

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO AMLODIPINA TENSIOVAS
AMLODIPINA TENSIOVAS 5 mg COMPRIMIDOS
AMLODIPINA TENSIOVAS 10 mg COMPRIMIDOS

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO AMLODIPINA TENSIOVAS
AMLODIPINA TENSIOVAS 5 mg COMPRIMIDOS
5 mg de Amlodipina (sob a forma de besilato)
AMLODIPINA TENSIOVAS 10 mg COMPRIMIDOS
10 mg de Amlodipina (sob a forma de besilato)
Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO AMLODIPINA TENSIOVAS
Comprimidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO AMLODIPINA TENSIOVAS
4.1. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
A amlodipina está indicada no tratamento de 1a linha da hipertensão e pode ser usada como agente único para controlo da pressão arterial na maioria dos doentes. Os doentes não suficientemente controlados com um único anti-hipertensor podem beneficiar da adição da amlodipina, a qual tem sido usada em combinação com um diurético tiazídico, um bloqueador a, um bloqueador p ou um inibidor do enzima de conversão da angiotensina (IECA).
A amlodipina está indicada no tratamento de primeira linha da isquémia do miocárdio, devido quer à obstrução fixa (angina estável) e/ou vasospasmo/vasoconstrição coronária (angina variante ou de Prinzmetal).
A amlodipina pode ser utilizada nos casos em que o quadro clínico sugere um componente vasospástico/vasoconstritor mas em que não é possível confirmar a existência dum tal componente.
A amlodipina pode ser usada como agente terapêutico único ou combinada com outros fármacos anti-anginosos nos doentes com angina refractária aos nitratos e/ou a doses adequadas de p-bloqueantes.

4.2. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO
Tanto para a hipertensão como para a angina, a dose inicial habitual é de 5 mg de amlodipina,
uma vez ao dia. Consoante a resposta do doente, esta dose pode ser aumentada para, no máximo, 10 mg, uma vez dia.
A administração concomitante de diuréticos tiazídicos, inibidores do enzima de conversão da angiotensina (IECA) e p-bloqueantes (ex. atenolol) não exige um reajustamento na dose de amlodipina.

Idosos
Recomenda-se o esquema posológico normal. A amlodipina, administrada nas mesmas doses ao doente idoso e ao doente mais jovem, é igualmente bem tolerada.

Crianças
A segurança e a eficácia da amlodipina em crianças ainda não foi comprovada. Insuficiência renal
A amlodipina pode ser usada em doses normais nestes doentes. Não há correlação entre as alterações nas concentrações plasmáticas de amlodipina e o grau de insuficiência renal. A amlodipina não é dialisável.
Insuficiência hepática Ver secção 4.4.

4.3. CONTRA-INDICAÇÕES
A amlodipina está contra-indicada nos doentes com reconhecida hipersensibilidade à amlodipina, às dihidropiridinas ou a algum dos componentes inactivos do medicamento.

4.4. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO
Uso nos doentes com insuficiência cardíaca
Num estudo de longo prazo e controlado por placebo (PRAISE-2) da amlodipina em doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA, de etiologia não isquémica, a amlodipina foi associada a um maior número de relatos de edema pulmonar, apesar de não ter sido registada uma diferença significativa na incidência do agravamento da insuficiência cardíaca, comparativamente ao placebo (ver secção 5.1.).
Uso nos doentes com disfunção hepática
Como acontece com todos os antagonistas dos canais de cálcio, a semi-vida sérica da amlodipina é prolongada nos doentes com disfunção hepática, não tendo sido estabelecidas recomendações para a posologia apropriada. Nestes doentes, o medicamento deve ser administrado com precaução.
Este medicamento contém Lactose. Não é aconselhado em doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, insuficiência em lactase ou síndroma da má-absorção da glucose-galactose.

4.5. INTERACÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS

A amlodipina tem sido administrada, em segurança, com: diuréticos tiazídicos, a-bloqueantes, p-bloqueantes, inibidores do enzima de conversão da angiotensina, nitratos de acção prolongada, nitroglicerina sublingual, anti-inflamatórios não esteróides, antibióticos e hipoglicemiantes orais.
Dados in vitro obtidos de estudos com o plasma humano indicam que a amlodipina é destituída de efeito sobre a ligação às proteínas dos fármacos estudados (digoxina, fenitoína, varfarina ou indometacina).

Estudos especiais: efeito de outros fármacos sobre a amlodipina
Cimetidina: A co-administração de amlodipina com cimetidina não alterou a farmacocinética da amlodipina.
Sumo de toranja: A co-administração de 240 ml de sumo de toranja com uma dose oral única de amlodipina 10 mg em 20 voluntários saudáveis não teve qualquer efeito significativo sobre a farmacocinética da amlodipina.
Alumínio/magnésio (anti-ácido): A co-administração de um anti-ácido contendo alumínio/magnésio com uma dose única de amlodipina não teve efeito significativo na farmacocinética da amlodipina.
Sildenafil: A administração de uma dose única de 100 mg de sildenafil a indivíduos com hipertensão essencial não afectou os parâmetros farmacocinéticos da amlodipina. Quando a amlodipina e o sildenafil foram usados em simultâneo, cada fármaco exerceu, independentemente, o seu efeito hipotensor.

Estudos especiais: efeito da amlodipina sobre outros fármacos
Atorvastatina: A co-administração de doses múltiplas de 10 mg de amlodipina com 80 mg de atorvastatina não originou alterações significativas sobre os parâmetros farmacocinéticos da atorvastatina no estado estacionário.
Digoxina: A co-administração de amlodipina com digoxina não alterou os níveis séricos da digoxina ou a depuração renal da digoxina em voluntários normais.
Etanol (álcool): Doses únicas ou múltiplas de 10 mg de amlodipina não exerceram um efeito significativo sobre a farmacocinética do etanol.
Varfarina: A co-administração de amlodipina com varfarina não alterou o efeito da varfarina avaliado pela determinação do tempo de protrombina.
Ciclosporina: Estudos farmacocinéticos com ciclosporina demonstraram que a amlodipina não altera significativamente a farmacocinética da ciclosporina.

Interacções fármaco / Testes laboratoriais: Não são conhecidas

4.6. GRAVIDEZ E ALEITAMENTO
No ser humano, a inocuidade da amlodipina, durante os períodos de gravidez e lactação, não se encontra estabelecida. Estudos de reprodução animal efectuados no rato, com uma dose cinquenta vezes superior à dose máxima recomendada no ser humano, não demonstraram outra toxicidade que não fosse o parto tardio e o trabalho de parto prolongado (ver secção 5.3.).
Em conformidade com este facto, a administração de amlodipina à mulher grávida só está recomendada quando não existir outra alternativa mais segura e a doença em si acarrete maior risco tanto para a mãe como para o feto.

4.7. EFEITOS SOBRE A CAPACIDADE DE CONDUZIR E UTILIZAR MÁQUINAS
A experiência clínica com amlodipina indica não ser provável que AMLODIPINA TENSIOVAS afecte a capacidade de condução e utilização de máquinas.

4.8. EFEITOS INDESEJÁVEIS
A amlodipina é bem tolerada. Em ensaios clínicos controlados com placebo e que envolveram doentes com hipertensão ou angina, os efeitos secundários mais frequentemente observadas foram:

Sistema Nervoso Autónomo: rubor Organismo em Geral: fadiga Cardiovascular, Geral: edema
Sistema Nervoso Central e Periférico: tonturas, cefaleias Gastrointestinal: dores abdominais, náuseas Frequência / Ritmo Cardíaco: palpitações
Psiquiátricas: sonolência

Nestes ensaios clínicos não se observou nenhum padrão de anomalias clinicamente significativas nos testes laboratoriais, relacionadas com a amlodipina.
Efeitos secundários menos frequentemente observados durante a experiência de comercialização incluem:

Sistema Nervoso Autónomo: secura de boca, hipersudorese

Organismo em Geral: astenia, dores lombares, mal-estar, dor, aumento / diminuição de peso

Cardiovascular, Geral: hipotensão, síncope

Sistema Nervoso Central e Periférico: hipertonia, hipoestesia / parestesias, neuropatia periférica, tremores

Endócrino: ginecomastia

Gastrointestinal: alteração dos hábitos intestinais, dispepsia, hiperplasia gengival, pancreatite, vómitos
Metabólicos / Nutricionais: hiperglicémia
Musculosquelético: artralgias, cãibras musculares, mialgias
Plaquetas / Hemorragia / Coagulação: púrpura, trombocitopénia
Psiquiátrico: impotência, insónias, alterações do humor
Respiratório: tosse, dispneia
Pele / Anexos cutâneos: alopécia
Sentidos especiais: alterações do paladar, zumbidos Urinário: aumento da frequência urinária Vascular (extra-cardíaco): vasculite Visão: distúrbios da visão
Glóbulos Brancos Sanguíneos / S.R.E. (Sistema retículo-endotelial): leucopénia

Raramente, foram descritos casos de reacção alérgica incluindo prurido, rash, angioedema e eritema multiforme.
Foram também registados, muito raramente, casos de hepatite, icterícia e aumento das enzimas hepáticas (a maior parte deles relacionados com colestase). Registaram-se alguns casos relacionados com o uso da amlodipina cuja gravidade requereu hospitalização. Em muitos dos casos a relação causal é incerta.

Como acontece com outros antagonistas dos canais de cálcio, acontecimentos adversos, tais como, enfarte do miocárdio arritmia (incluindo bradicárdia, taquicárdia ventricular e fibrilhação auricular) e dor torácica, foram raramente referidos e não podem ser distinguidos da história natural da doença subjacente.

4.9. SOBREDOSAGEM
No Homem, a experiência com a sobredosagem intencional é limitada. A lavagem gástrica poderá ser útil em alguns casos. Os dados disponíveis sugerem que uma sobredosagem importante pode provocar vasodilatação periférica excessiva seguida de acentuada e provavelmente prolongada hipotensão sistémica.
A hipotensão clinicamente importante, devida a sobredosagem com amlodipina, requer suporte cardiovascular activo incluindo monitorização frequente da função cardíaca e respiratória, elevação das extremidades e vigilância do volume líquido circulante e do débito urinário.
Um vasoconstritor pode ajudar a restabelecer o tónus vascular e a pressão arterial, desde que não haja contra-indicações ao seu emprego. O gluconato de cálcio intravenoso pode ser benéfico na resolução dos efeitos de bloqueio dos canais de cálcio.
Dada a elevada ligação às proteínas plasmáticas da amlodipina, não é provável que a diálise possa ser útil.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Grupo farmacoterapêutico: IV -6 – d) Anti-hipertensores – Bloqueadores dos canais do cálcio
Código ATC: C08C A01 (Bloqueadores dos canais do cálcio – Bloqueadores selectivos dos canais do cálcio com efeito predominantemente vascular)
A amlodipina é um inibidor do fluxo iónico do cálcio (bloqueador dos canais lentos do cálcio ou antagonista dos iões cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos iões para as células miócardica ou muscular lisa vascular.
O mecanismo da acção anti-hipertensiva da amlodipina é devidao a um efeito relaxante directo sobre a musculatura lisa vascular. O mecanismo exacto, pelo qual a amlodipina alivia a angina, não foi completamente determinado, no entanto sabe-se que a amlodipina reduz o efeito isquémico total mediante as duas acções seguintes:

1. A amlodipina dilata as arteríolas periféricas, reduzindo assim a resistência periférica total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Como a frequência cardíaca permanece estável, o consumo de energia do miocárdio assim como das suas necessidades em oxigénio são reduzidos.

2. O mecanismo de acção da amlodipina implica, provavelmente, a dilatação das grandes artérias coronárias, assim como das arteríolas, tanto nas zonas normais como nas zonas isquémicas. Esta dilatação aumenta a quantidade de oxigénio dispensada ao miocárdio em doentes com espasmo das artérias coronárias (angina variante ou de Prinzmetal) e atenua a vasoconstricção coronária induzida pelo tabaco.
Nos doentes hipertensos, a toma única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial, tanto na posição de decúbito como na de pé, durante 24 horas. Em virtude de a acção se manifestar lentamente, a hipotensão aguda não é uma característica da administração da amlodipina.
Em doentes com angina, a administração de amlodipina, uma vez dia, aumenta o tempo total de exercício, o tempo até ao aparecimento de angina, o tempo até se produzir uma depressão de 1 mm no segmento ST e diminui tanto a frequência dos ataque como o consumo de nitroglicerina.
Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% da amlodipina circulante está ligada às proteínas plasmáticas.
A amlodipina não tem sido associada a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lípidos plasmáticos, sendo adequada para administração a doentes com asma, diabetes e gota.

Uso em doentes com doença coronária (DC)
Os efeitos da amlodipina sobre a morbilidade e mortalidade cardiovascular, progressão da aterosclerose coronária e aterosclerose carótida foram pesquisados no Estudo Prospectivo Randomizado para Avaliação dos Efeitos Vasculares da Amlodipina (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Amlodipina Trial = PREVENT). Neste estudo multicêntrico, randomizado, em dupla ocultação e controlado por placebo foi feito o seguimento, durante três anos, de 825 doentes com doença coronária definida por angiografia. A população incluiu doentes com enfarte do miocárdio (EM) prévio (45%), angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA) prévia (42%) ou história de angina (69%). A gravidade da doença coronária (DC) variou entre doença de um vaso (45% dos doentes) e doença de três ou mais vasos (21%). Foram excluídos do estudo os doentes com hipertensão não controlada (PAD > 95 mm Hg). Os eventos cardiovasculares major foram apreciados por uma comissão avaliadora do “endpoint”, em condições de ocultação. Embora não se tenham demonstrado efeitos sobre a taxa de progressão das lesões das artérias coronárias, a amlodipina interrompeu a progressão do espessamento da camada íntima-media das carótidas. Nos doentes tratados com amlodipina observou-se uma redução significativa (-31%) no “endpoint” combinado de morte cardiovascular, enfarte do miocárdio (EM), acidente vascular cerebral, PTCA, cirurgia de bypass coronário (CABG), hospitalização por angina instável e agravamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Também se verificou uma redução significativa (-42%) nas intervenções de revascularização (PTCA e CABG) nos doentes tratados com amlodipina. Observou-se um menor número de hospitalizações (-33%) por angina instável nos doentes tratados com amlodipina comparativamente ao grupo placebo.

Uso em doentes com insuficiência cardíaca
Estudos hemodinâmicos e ensaios clínicos controlados que utilizaram o esforço, em doentes com insuficiência cardíaca das classes II-IV da NYHA mostraram que a amlodipina não causa deterioração clínica, avaliada pela tolerância ao esforço, fracção de ejecção ventricular esquerda e sintomatologia.
Um estudo controlado por placebo (PRAISE) concebido para avaliar doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA, tratados com digoxina, diuréticos e inibidores da ECA, mostrou que a amlodipina não aumentou o risco de mortalidade ou mortalidade e morbilidade combinadas, nos doentes com insuficiência cardíaca.
Num estudo de follow-up, de longo prazo e controlado por placebo (PRAISE-2) sobre a utilização da amlodipina em doentes com insuficiência cardíaca das classes III e IV da NYHA, sem sintomas clínicos ou sinais objectivos sugestivos de doença isquémica subjacente, com doses estáveis de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA’s), digitálicos e diuréticos, a amlodipina não exerceu efeitos sobre a mortalidade total ou cardiovascular. Nesta mesma população, a amlodipina foi associada a um maior número de relatos de edema pulmonar, apesar de não ter sido registada uma diferença significativa na incidência do agravamento da insuficiência cardíaca, comparativamente ao placebo.

5.2. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

r Absorção
Após administração oral de doses terapêuticas, a amlodipina é bem absorvida, com picos séricos entre 6-12 horas pós-dose. A biodisponibilidade absoluta varia entre 64-80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 l/Kg. A absorção da amlodipina não é afectada pelos alimentos.
Biotransformação / Eliminação A semi-vida plasmática terminal é de 35-50 horas, e está conforme com a dose de uma única toma ao dia. As concentrações plasmáticas em equilíbrio são alcançadas após 7 – 8 dias de administração consecutiva.
A amlodipina é extensivamente metabolisada pelo fígado em metabolitos inactivos sendo de 10% a eliminação urinária da amlodipina e de 60% a eliminação dos metabolitos.

Uso no doente idoso
Em O tempo necessário para atingir o pico sérico é idêntico nos doentes idosos, as concentrações plasmáticas de amlodipina são mais elevadas do que em doentes e nos indivíduos mais jovens, sem tradução clínica uma vez que as semi-vidas de eliminação terminais se mantêm inalteradas. Nos doentes idosos a depuração da amlodipina tende a ser mais reduzida o que provoca um aumento na UAC e na semi-vida de eliminação. Os aumentos na AUC e na semi-vida de eliminação nos doentes com insuficiência cardíaca congestiva são iguais aos esperados para o grupo etário estudado.

5.3. DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de toxicidade de administração reiterada, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

Nos estudos de toxicidade de reprodução, os únicos efeitos de assinalar consistiram em parto tardio e prolongamento do trabalho de parto. A amlodipina não evidenciou potencial teratogénico no rato ou coelho.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS
6.1. LISTA DE EXCIPIENTES
Celulose microcristalina, Lactose, Amido glicolato de sódio e Estearato de magnésio.

6.2. INCOMPATIBILIDADES
Não aplicável.

6.3. PRAZO DE VALIDADE
24 meses.

6.4. PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO
Não guardar acima de 30°C. Guardar na embalagem de origem.

6.5. NATUREZA E CONTEÚDO DO RECIPIENTE
Os comprimidos são acondicionados em blister opaco de PVC+ PVdC/Alumínio. As apresentações são de 10, 30, 60 e 100 comprimidos a 5 mg e 10, 30, 60 e 100 comprimidos a 10 mg em Amlodipina.

6.6. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO E DE MANIPULAÇÃO
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
TECNIMEDE – Sociedade Tecnico-Medicinal, S.A.
Rua Professor Henrique de Barros, Edifício Sagres, 3° A
2685-338 Prior Velho

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
• 10 comprimidos a 5 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 3335395
• 30 comprimidos a 5 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 3335494
• 60 comprimidos a 5 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 5684592
• 100 comprimidos a 5 mg em Amlodipina – REGISTO N.° 4517298
• 10 comprimidos a 10 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 4517397
• 30 comprimidos a 10 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 3335393
• 60 comprimidos a 10 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 5684493
• 100 comprimidos a 10 mg de Amlodipina – REGISTO N.° 4517496

9. DATA DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:
13.Out.2000

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
07-12-2005

Categorias
Dalteparina sódica

CARACTERÍSTICAS DO FRAGMIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
FRAGMIN

1. NOME DO MEDICAMENTO FRAGMIN

FRAGMIN solução injectável 2500 U.I./ml
FRAGMIN solução injectável 2500 U.I./0,2 ml
FRAGMIN solução injectável 25000 U.I./ml
FRAGMIN solução injectável 7500 U.I./0,3 ml
FRAGMIN solução injectável 5000 U.I./0,2 ml
FRAGMIN solução injectável 10000 U.I./1 ml
FRAGMIN solução injectável 10000 U.I./0,4 ml
FRAGMIN solução injectável 12500 U.I./0,5 ml
FRAGMIN solução injectável 18000 U.I./0,72 ml
FRAGMIN solução injectável 15000 U.I./0,6 ml

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO  FRAGMIN
Substância activa:Dalteparina sódica.
A actividade é apresentada em unidades internacionais (UI) anti-Xa do 1° Standard Internacional da Heparina de Baixo Peso Molecular.

Conteúdo em substância activa:

Apresentação 1 ml de solução contém Conteúdo total do recipiente
1. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/ml, 1 ml/ampola 10 000 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
2. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/ampola 2 500 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
3. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única 12 500 UI (anti-Xa) 2 500 UI (anti-Xa)
4. Fragmin 5 000 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 5 000 UI (anti-Xa)
5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/frasco para injectáveis 25 000 UI (anti-Xa) 100 000 UI (anti-Xa)
6. Fragmin 7 500 UI(anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 7 500 UI (anti-Xa)
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 10 000 UI (anti-Xa)
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI (anti-Xa) 12 500 UI (anti-Xa)

3. FORMA FARMACÊUTICA DO  FRAGMIN
Solução Injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO  FRAGMIN
4.1. Indicações terapêuticas
Tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda e embolia pulmonar.
Prevenção da coagulação na circulação extracorporal durante a hemodiálise e a hemofiltração relacionadas com a insuficiência renal aguda ou crónica.

Profilaxia das complicações tromboembólicas relacionadas com a cirurgia.

Doença coronária instável, i.e. angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q.

Profilaxia das complicações trombo-embólicas em doentes com limitação da mobilidade devido a doença aguda.

Tratamento do tromboembolismo venoso sintomático e prevenção prolongada da sua recorrência em doentes com cancro.

4.2. Posologia e modo de administração

Não administrar FRAGMIN por via intramuscular.

As ampolas e frasco para injectáveis destinam-se a uma administração por via intravenosa ou subcutânea, e as seringas pré-carregadas de dose única apenas a uma administração subcutânea.

Tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda e embolia pulmonar
O FRAGMIN pode ser administrado por via subcutânea numa injecção de dose única uma vez por dia, ou em duas injecções diárias. Pode ser iniciada imediatamente a anticoagulação simultânea com antagonistas da vitamina K por via oral. Deve continuar-se o tratamento combinado até que os níveis do complexo da protrombina atinjam um nível terapêutico (normalmente, entre 4 a 5 dias). O tratamento de doentes externos é possível, administrando-se as mesmas doses recomendadas para tratamento num hospital ou clínica.

Administração uma vez por dia:
A dose de 200 UI/kg de peso corporal, é administrada por via subcutânea, uma vez por dia, até ao máximo de 18 000 UI. Não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante.

A dose pode ser adaptada às seringas pré-carregadas de dose única tal como é apresentado no quadro seguinte:

Peso ( kg) Dose Seringa pré-carregada de dose única 25 000 UI/ml
46-56 10 000 UI 0,4 ml
57-68 12 500 UI 0,5 ml
69-82 15 000 UI 0,6 ml
83 ou superior 18 000 UI 0,72 ml

Administração duas vezes por dia:
Em alternativa, a dose de 100 UI/kg de peso corporal, administrada por via subcutânea duas vezes por dia pode ser usada. Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante, mas deve ser considerada em populações específicas de doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). As amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). Os níveis plasmáticos máximos recomendados estão compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml.

Prevenção da coagulação na circulação extra-corporal durante a hemodiálise e hemofiltração

Administrar FRAGMIN por via intravenosa, seleccionando-se a posologia apropriada através do descrito seguidamente.

-Doentes com insuficiência renal crónica ou doentes sem risco conhecido de hemorragia: Estes doentes normalmente requerem pequenos ajustes de dose, e por conseguinte na maioria dos doentes não é necessário monitorização dos níveis anti-Xa. A dose recomendada habitualmente origina níveis plasmáticos compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml durante a diálise.
-Hemodiálise e hemofiltração com duração máxima de 4 horas: administrar a injecção em bolus por via intravenosa de 30 a 40 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão intravenosa de 10 a 15 UI/kg de peso corporal por hora ou administrar uma única injecção em bolus por via intravenosa de 5 000 UI.

-Hemodiálise e hemofiltração com duração superior a 4 horas: administrar a injecção em bolus por via intravenosa de 30 a 40 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão intravenosa de 10 a 15 UI/kg de peso corporal por hora.

-Doentes com insuficiência renal aguda ou doentes com elevado risco de hemorragia:Administrar a injecção em bólus por via intravenosa de 5 a 10 UI/kg de peso corporal, seguida de perfusão por via intravenosa de 4 a 5 UI/kg de peso corporal por hora.
Os doentes sujeitos a hemodiálise aguda apresentam uma margem terapêutica mais estreita que os doentes sob hemodiálise crónica, devendo ser sujeitos a monitorização abrangente dos níveis de anti-Xa. Os níveis plasmáticos recomendados estão compreendidos entre 0,2 e 0,4 UI de anti-Xa/ml.

Profilaxia das complicações tromboembólicas relacionadas com a cirurgia

Administrar FRAGMIN por via subcutânea. Geralmente, não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante. Se realizada, as amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). A dose habitualmente recomendada origina níveis plasmáticos máximos compreendidos entre
0,1 e 0,4 UI de anti-Xa/ml.

Cirurgia geral
Seleccionar a posologia apropriada conforme o descrito seguidamente. -Doentes com risco de complicações trombo-embólicas
Administrar 2 500 UI por via subcutânea nas 2 horas anteriores à intervenção cirúrgica, seguido de 2 500 UI por via subcutânea todas as manhãs pós-cirurgia, até o doente se movimentar (geralmente 5-7 dias ou períodos mais longos).

-Doentes com factores de risco adicionais para trombo-embolia (por ex. malignidade) Administrar FRAGMIN até o doente se movimentar (geralmente 5-7 dias ou períodos mais longos).

1.Início no dia anterior da intervenção cirúrgica: administrar 5 000 UI por via subcutânea na noite anterior à intervenção cirúrgica, seguido de 5 000 UI por via subcutânea nas noites seguintes.

2.Início no dia da intervenção cirúrgica: administrar 2 500 UI por via subcutânea nas 2 horas anteriores à intervenção cirúrgica, seguida de 2 500 UI por via subcutânea 8 a 12 horas mais tarde, mas não antes de 4 horas após o final da cirurgia. Iniciando-se no dia após a cirurgia, administrar 5 000 UI por via subcutânea em cada manhã.

Cirurgia ortopédica (como por exemplo cirurgia de substituição da anca) Administrar FRAGMIN até 5 semanas após a cirurgia, seleccionando-se uma das posologias descritas seguidamente.

iDose de dalteparina a ser administrada por via subcutânea ”
Administração da primeira dose de dalteparina Noite anterior à cirurgia Nas 2 horas anteriores à cirurgia 4 a 8 horas após a cirurgia 8 a 12 horas após a cirurgia Período pós-operatório
Inicio no pré-operatório -noite anterior à cirurgia 5 000 UI 5 000 UI à noit
Inicio no pré-operatório – dia da cirurgia 2 500 UI 2 500 UI 5 000 UI de
manhã
Inicio no pós- – -operatório 2 500 UI1 – 5 000 UI por dia

1 Permitir um intervalo mínimo de 4 horas após o final da cirurgia. Profilaxia das complicações trombo-embólicas em doentes com limitação da mobilidade

Administrar 5000 UI de dalteparina por via subcutânea, uma vez por dia, geralmente durante 12 a 14 dias, ou períodos mais longos. Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante.

Doença coronária instável (angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q)

Administrar 120 UI/ kg de peso corporal de FRAGMIN, por via subcutânea de 12 em 12 horas, até ao máximo de 10 000 UI por 12 horas. Recomenda-se o tratamento concomitante com o ácido acetilsalicílico (75 a 325 mg por dia), excepto se estiver contraindicado.
O tratamento deve ser continuado até o doente estar estabilizado clinicamente (geralmente pelo menos durante seis dias) ou por períodos mais longos se o médico considerar ser benéfico. Posteriormente, a extensão do tratamento com uma dose fixa de FRAGMIN está recomendada até à realização de revascularização (tal como na angioplastia coronária transluminal percutânea ou cirurgia de bypass da artéria coronária). O período de tratamento total não deve exceder os 45 dias. A dose de FRAGMIN deve ser seleccionada de acordo com o sexo e peso do doente:

Na mulher com peso inferior a 80 kg e no homem com peso inferior 70 kg, administrar 5 000 UI por via subcutânea de 12 em 12 horas.
Na mulher com peso de pelo menos 80 kg e no homem com peso de pelo menos 70 kg, administrar 7 500 UI por via subcutânea de 12 em 12 horas.

Normalmente não é necessária a monitorização do efeito anticoagulante, mas deve ser considerada em populações específicas de doentes (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). As amostras devem ser colhidas durante os níveis plasmáticos máximos (3 a 4 horas após a injecção subcutânea). Os níveis plasmáticos máximos recomendados estão compreendidos entre 0,5 e 1,0 UI de anti-Xa/ml

Tratamento do tromboembolismo venoso sintomático e prevenção prolongada da sua recorrência em doentes com cancro.

Mês 1:

Administrar 200 UI/Kg de peso corporal, por via subcutânea, uma vez ao dia, durante os primeiros 30 dias de tratamento. A dose máxima diária não deve exceder 18 000 UI.

Meses 2-6:

Deve ser administrada uma dose de aproximadamente 150 UI/Kg de FRAGMIN, por via subcutânea, uma vez por dia, utilizando as seringas pré-carregadas de dose única de acordo com a Tabela 1:

Peso corporal (Kg) Dose de dalteparina (UI)
£ 56 7 500
57 a 68 10 000
69 a 82 12 500
83 a 98 15 000
3 99 18 000
Tabela 1: Determinação da dose para os meses 2 a 6

Redução da dose na trombocitopénia induzida por quimioterapia

Trombocitopénia: no caso de trombocitopénia induzida por quimioterapia em que a contagem de plaquetas é menor que 50 000/mm3, o tratamento com dalteparina deve ser interrompido até ocorrer recuperação para níveis acima de 50 000/mm3. Para contagens de plaquetas entre 50 000/mm3 e 100 000/mm3, a dalteparina deve ser reduzida em 17% a 33% da dose inicial, dependendo do peso do doente (ver tabela seguinte). Assim que a contagem de plaquetas recuperar para níveis iguais ou superiores a 100 000/mm3, a dose completa de dalteparina deve ser reiniciada.
Peso corporal (Kg) Dose de dalteparina programada (UI) Dose de dalteparina reduzida (UI) Média da redução de dose (%)
£ 56 7 500 5 000 33
57 a 68 10 000 7 500 25
69 a 82 12 500 10 000 20
83 a 98 15 000 12 500 17
3 99 18 000 15 000 17

Tabela 2: Redução da dose de dalteparina em caso de trombocitopénica (50 000 – 100
000/ mm3)

Insuficiência renal: no caso de insuficiência renal significativa, definida por um nível de creatinina superior a 3 vezes o Limite Superior Normal, a dose de dalteparina deve ser ajustada de forma a manter um nível terapêutico de 1 UI/ml anti-Xa (margem de 0,5 a 1,5 UI/ml), medido 4 a 6 horas após a administração de FRAGMIN. Caso o nível anti-Xa esteja abaixo ou acima da margem terapêutica, a dose de dalteparina deve ser aumentada ou diminuída, respectivamente, utilizando uma formulação em seringa pré-carregada. A medição dos níveis de anti-Xa deve ser repetida após 3 a 4 novas doses. Este ajuste de dose deve ser repetido até o nível terapêutico anti-Xa ser alcançado.

4.3. Contra-indicações

Fragmin não deve ser administrado se o doente apresentar: Hipersensibilidade ao FRAGMIN, a outras heparinas de baixo peso molecular, a heparinas ou a qualquer um dos excipientes de FRAGMIN (ver 6.1 Lista dos excipientes)
História confirmada ou suspeita de indução de trombocitopénia imunologicamente mediada pela heparina.
Hemorragia com significado clinico activa (tal como úlcera ou hemorragia gastrintestinal ou hemorragia cerebral). Problemas graves de coagulação. Endocardite séptica.
Danos recentes ou cirurgias ao sistema nervoso central, olhos e/ou ouvidos.

A anestesia loco-regional está contra-indicada em procedimentos cirúrgicos electivos em doentes a receber tratamento com heparina, como por exemplo mo tratamento da trombose venosa profunda em fase aguda, embolia pulmonar e na doença coronária instável, em que os doentes recebem doses elevadas de FRAGMIN solução injectável, devido ao risco de hemorragia aumentado. Quando a heparina é utilizada apenas profilacticamente esta contra-indicação não se aplica.

A apresentação de Fragmin 100 000 UI/4 ml contem álcool benzílico (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Gravidez) pelo que não pode ser administrada em bebés prematuros nem emrecém-nascidos.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Anestesia epidural ou medular lombar
Em doentes sujeitos a anestesia epidural ou lombar ou a punção lombar, a utilização profilática de heparina de baixo peso molecular ou de heparinóides, para a prevenção de complicações tromboembólicas, está muito raramente associada a hematoma lombar ou epidural e pode consequentemente originar paralisia prolongada ou permanente. O risco destes eventos está aumentado com a utilização de catéter epidural ou lombar em anestesia com a utilização concomitante de fármacos que afectam a hemostase (tais como anti-inflamatórios não esteróides, inibidores da agregação plaquetária ou outros anticoagulantes). Aparentemente o risco também está aumentado na punção epidural ou lombar traumática ou repetida.
Os doentes devem ser monitorizados frequentemente no sentido de serem detectados quaisquer sinais ou sintomas de disfunção neurológica. Se for detectado compromisso neurológico, é necessário tratamento urgente (descompressão da espinal medula) (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Risco de hemorragia
Recomenda-se precaução na administração de FRAGMIN nos doentes com risco potencial elevado de hemorragia, como por exemplo, doentes em situação de trombocitopénia e alterações plaquetárias, insuficiência renal ou hepática graves, hipertensão não controlada, retinopatia diabética ou hipertensiva. Devem também ser tomadas precauções no tratamento de doentes recentemente operados sujeitos a doses elevadas de FRAGMIN, como no tratamento da trombose venosa profunda, embolia pulmonar e na doença coronária instável.

Trombocitopenia
É necessária precaução especial se a trombocitopenia evoluir rapidamente ou para um grau significativo (menos de 100 000 /ul ou mm3) durante o tratamento com FRAGMIN. Em ambos os casos recomenda-se um teste in vitro de anticorpos antiplaquetários na presença de heparinas ou heparinas de baixo peso molecular. Se o resultado do teste in vitro for positivo ou inconclusivo ou se o teste não tiver sido efectuado, o tratamento com FRAGMIN deve ser interrompido (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Monitorização dos níveis de anti-Xa
Geralmente não é necessária monitorização do efeito anticoagulante do FRAGMIN, contudo deve ser considerada em populações específicas de doentes como doentes pediátricos, doentes com insuficiência renal, doentes muito magros ou com obesidade mórbida, grávidas ou doentes com risco superior de hemorragia ou de recidiva de trombose. As análises laboratoriais que utilizam um substrato cromogénico são consideradas métodos de eleição para determinar o nível de anti-Xa. O tempo de
tromboplastina parcial activada (APTT) ou o tempo de trombina não devem ser utilizados por serem testes relativamente insensíveis à actividade da dalteparina. O aumento da dose visando o prolongamento do tempo de tromboplastina parcial activada pode causar hemorragia (ver secção 4.9 Sobredosagem).

Permuta com outros anticoagulantes

FRAGMIN não pode ser administrado por permuta (unidade por unidade) com heparinas não fraccionadas, outras heparinas de baixo peso molecular ou polissacáridos sintéticos. Estes fármacos diferem nas suas matérias-primas, no processo de fabrico e nas propriedades físico-quimicas, biológicas e clínicas; o que leva a diferenças na identidade bioquímica, posologia e possivelmente na eficácia e segurança clínicas. Cada um destes medicamentos é único e tem as suas próprias instruções de utilização.

Gravidez
A administração a recém-nascidos prematuros de medicamentos com álcool benzílico como conservante tem sido associada à síndrome de Gasping fatal. Como o álcool benzílico pode atravessar a placenta, a apresentação de FRAGMIN 100 000 UI/4 ml, com álcool benzílico como conservante, deve ser usada com precaução em grávidas e apenas se estritamente necessário.

Doentes pediátricos
A informação disponível sobre a segurança e eficácia da utilização de FRAGMIN em pediatria é limitada. Recomenda-se monitorização dos níveis de anti-Xa quando se administrar FRAGMIN nestes doentes.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante com fármacos que afectem a hemostase, como fármacos trombolíticos, outros anticoagulantes, anti-inflamatórios não esteróides ou inibidores plaquetários pode reforçar o efeito anticoagulante da dalteparina. (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração – Doença coronária instável (angina instável e enfarte do miocárdio sem ondas Q).

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez – Se FRAGMIN for administrado durante a gravidez, a possibilidade de ocorrerem efeitos nocivos no feto parece remota. Contudo, por não se poder excluir completamente a possibilidade de efeitos nocivos, FRAGMIN só deverá ser administrado durante a gravidez quando estritamente necessário (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Medicamentos contendo álcool benzílico – Fragmin 100 000 UI/4 ml, apresentado em frasco para injectáveis de 4 ml, contém 14 mg/ml de álcool benzílico. Este excipiente não pode ser administrado a bebés prematuros ou recém-nascidos. Pode causar reacções
tóxicas e reacções anafilactóides em crianças até aos três anos de idade (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização – Gravidez).

Aleitamento – Os dados relativos à excreção de FRAGMIN no leite materno são limitados. Um estudo com mulheres lactantes (n=15) às quais foram administradas doses profilácticas de dalteparina detectou uma pequena actividade anti-Xa no leite materno, equivalente a um rácio leite materno/plasma de <0,025-0,224. A absorção oral da heparina de baixo peso molecular é extremamente baixa, sendo que as implicações clínicas desta pequena actividade anticoagulante no lactente são desconhecidas.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e de utilizar máquinas.

4.8. Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis observados em ensaios clínicos, bem como os efeitos
observados durante a experiência pós-comercialização encontram-se descritos na tabela
seguinte, de acordo com as seguintes frequências:
Muito frequentes: > 1/10 (>10%)
Frequentes: > 1/100 e < 1/10 ( >1% e <10%)
Pouco frequentes: > 1/1000 e < 1/100 ( >0,1% e <1%)
Raros: > 1/10000 e < 1/1000 ( >0,01% e <0,1%)
Muito raros: < 1/10000 (<0,01%)

Classes de sistemas de orgãos segundo a classificação MedDRA Efeitos indesejáveis Frequência
Doenças do sangue e do sistema linfático Trombocitopenia tipo I; Trombocitopenia tipo II, com ou sem associação a complicações trombóticas Muito raros
Perturbações gerais e alterações no local de administração Hemorragia; Hematoma no local da injecção;
Reacções alérgicas; Dor no local de injecção Hemorragia retroperitoneal; Hemorragia intracraniana Muito raros
Doenças do sistema imunitário Reacções anafiláticas Muito raros
Exames complementares de diagnóstico Aumento transitório das transaminases hepáticas Muito raros
Foram notificados casos muito raros de hematoma epidural ou lombar associados à utilização profilática de heparina, no contexto da anestesia epidural ou lombar e da punção lombar. Estes hematomas causaram diversos graus de disfunção neurológica, incluindo paralesia prolongada ou permanente (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Foram também notificados casos de hemorragias retroperitoneais e de hemorragias intracranianas, tendo alguns sido fatais.

4.9. Sobredosagem

O efeito anticoagulante induzido pela dalteparina sódica pode ser inibido pela protamina. Contudo, a protamina apresenta um efeito inibitório sobre a hemostase primária e só deve ser utilizada em caso de emergência. A administração de 1 mg de protamina neutraliza parcialmente o efeito de 100 UI (anti-Xa) da dalteparina sódica (apesar de a indução do prolongamento do tempo de coagulação ser completamente neutralizada, mantém-se 25-50 % da actividade anti-Xa da dalteparina).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO  FRAGMIN
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Classificação farmacoterapêutica: 4.3.1.1 Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas. Código ATC: B01A B04

O efeito antitrombótico da dalteparina sódica é devido à sua capacidade de potenciar a inibição do Factor Xa e da trombina. A dalteparina sódica tem, de uma maneira geral, uma maior capacidade de potenciar a inibição do Factor Xa do que de prolongar o tempo de coagulação plasmática (APTT). A dalteparina sódica tem um efeito menor na função e na adesão plaquetária do que a heparina e tem por isso, apenas um pequeno efeito na hemostase primária.

5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção – A biodisponibilidade absoluta em voluntários saudáveis, medida em actividade anti-factor Xa, é de 87 ± 6%. O aumento da dose de 2500 para 10 000 UI origina um aumento total da AUC do anti-factor Xa que é proporcional em aproximadamente um terço.
Distribuição – O volume de distribuição da actividade anti-factor Xa da dalteparina é de 40 a 60 ml/kg.

Metabolismo – Após a administração intravenosa de doses de 40 UI/kg e de 60 UI/kg, os tempos de semi-vida terminais médios foram 2,1 ± 0,4 horas e 2,3 ± 0,4 horas, respectivamente. Observaram-se tempos de semi-vida terminal aparentes superiores (3 a 5 horas) após administração subcutânea, possivelmente devido ao atraso na absorção.

Excreção – A dalteparina é eliminada principalmente por via renal, no entanto, a actividade biológica dos metabolitos renais da dalteparina não está totalmente caracterizada. Na urina é detectada menos de 5% de actividade anti-factor Xa. A depuração plasmática média da actividade anti-factor Xa da dalteparina, em voluntários saudáveis, após um bólus intravenoso de 30 e 120 UI de anti-Xa/kg foi de 24,6 ± 5,4 e 15,6 ± 2,4 ml/h/kg, respectivamente. As correspondentes semi-vidas médias são 1,47 ± 0,3 e 2,5 ± 0,3 horas.

Populações especiais

Hemodiálise – Após a administração de uma dose de 5000 UI de dalteparina, em doentes com insuficiência renal crónica que necessitam de hemodiálise, a semi-vida terminal média da actividade anti-factor Xa foi de 5,7 ± 2,0 horas, significativamente superior ao observado em voluntários saudáveis, daí que seja expectável uma maior acumulação nestes pacientes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Carcinogénese, mutagénese e efeitos na fertilidade – Não foi detectada organotoxicidade com qualquer método de administração, dose ou período de tratamento. Não se verificaram efeitos mutagénicos. Não se observaram efeitos embriotóxicos, fetotóxicos ou teratogénicos, nem efeitos na fertilidade, na capacidade reprodutiva ou no desenvolvimento peri e pós-natal nos animais testados..

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO  FRAGMIN
6.1. Lista dos excipientes

Apresentação Outros Ingredientes
1. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/ml, 1 Cloreto de sódio, ml/ampola Agua para injectáveis
2. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/ampola Cloreto de sódio Agua para injectáveis
3. Fragmin 2 500 UI(anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única Cloreto de sódio Agua para injectáveis
4. Fragmin 5 000 UI(anti-Xa)/0,2 ml, Agua para seringa pré-carregada de dose única injectáveis
5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, 4 ml/frasco para injectáveis Alcool benzílico* Agua para injectáveis
6. Fragmin 7 500 UI(anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
9. Fragmin 15 000 UI(anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis
10. Fragmin 18 000 UI(anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única Hidróxido de sódio
Acido clorídrico Agua para injectáveis

*Fragmin 100 000 UI/4 ml, apresentado em frasco para injectáveis de 4 ml, contém 14mg/ml de álcool benzílico (ver 4.3 Contra-indicações e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3. Prazo de validade

FRAGMIN solução injectável de2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml;10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;são estáveis por 3 anos.

FRAGMIN solução injectável de 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose com conservante (4 ml) é estável durante 2 anos fechado. A solução deve ser usada durante os 14 dias após a abertura do frasco para injectáveis.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C: 2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml

Não conservar acima de 30°C: 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única;7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml;10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur.
Borracha clorobutilo

5. Fragmin 25 000 UI(anti-Xa)/ml, frasco para injectáveis de 4ml Frasco para injectáveis Tipo I, Ph.Eur. Borracha bromobutilo
6. Fragmin 7 500 UI (anti-Xa)/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
7. Fragmin 10 000 UI(anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
8. Fragmin 12 500 UI(anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
9. Fragmin 15 000 UI(anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
10. Fragmin 18 000 UI(anti-Xa)/0,72 ml, seringas pré-carregadas de dose única Seringa Tipo I, Ph.Eur. Borracha clorobutilo
Os frascos para injectáveis são selados com alumínio e cápsula flip off. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento

O FRAGMIN solução injectável, é compatível com soluções para perfusão de cloreto de sódio isotónico (9 mg/ml) ou glucose isotónica (50 mg/ml) em frasco para injectáveis de vidro e recipientes de plástico. A compatibilidade do FRAGMIN com outros produtos não foi estudada.

A solução não utilizada do frasco para injectáveis multi-dose deve ser eliminada 14 dias após a primeira utilização.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

2060184 – 2 500 UI (anti-Xa)/ml: 10 ampolas de 4 ml 3059581 – 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2060283 – 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 10 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 3059680 – 5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2059889 – 5 000 UI (anti-Xa)/0,2 ml: 10 seringas pré-carregadas de 0,2 ml 2059988 – 10 000 UI (anti-Xa)/ml: 10 ampolas de 1 ml
2411486 – 25 000 UI (anti-Xa)/ml: 1 frasco para injectáveis de 4 ml
3281789 – 7 500 UI (anti-Xa)/0,3 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,3 ml 3135480 – 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,4 ml 3135589 – 12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,5 ml 3135688 – 15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,6 ml 3135787 – 18 000 UI (anti-Xa)/0,72 ml: 5 seringas pré-carregadas de 0,72 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FRAGMIN solução injectável de 2 500 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 4 ml; 2 500 UI (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única; de 25 000 UI (anti-Xa)/ml em frasco para injectáveis multidose; 5 000 (anti-Xa)/0,2 ml, seringa pré-carregada de dose única; 10 000 UI (anti-Xa)/ml, ampola de 1 ml Data da primeira autorização:31 de Janeiro de 1992 Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

FRAGMIN solução injectável de 10 000 UI (anti-Xa)/0,4 ml, seringa pré-carregada de dose única;12 500 UI (anti-Xa)/0,5 ml, seringa pré-carregada de dose única;15 000 UI (anti-Xa)/0,6 ml, seringa pré-carregada de dose única;18 000 (anti-Xa)/0,72 ml, seringa pré-carregada de dose única;
Data da primeira autorização:30 de Março de 2000
Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

FRAGMIN solução injectável de 7 500 UI/0,3 ml, seringa pré-carregada de dose única; Data da primeira autorização:17 de Agosto de 2000 Data da última renovação: 30 de Julho de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
05-11-2008

Categorias
Gabapentina

CARACTERÍSTICAS DO Neurontin bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Neurontin

1. NOME DO MEDICAMENTO NEURONTIN

Neurontin 100 mg cápsulas
Neurontin 300 mg cápsulas
Neurontin 400 mg cápsulas
Neurontin 600 mg comprimidos revestidos por película
Neurontin 800 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NEURONTIN
Cada cápsula de 100 mg contém 100 mg de gabapentina. Cada cápsula de 300 mg contém 300 mg de gabapentina. Cada cápsula de 400 mg contém 400 mg de gabapentina.
Cada comprimido revestido por película de 600 mg contém 600 mg de gabapentina. Cada comprimido revestido por película de 800 mg contém 800 mg de gabapentina. Excipientes:
Cada cápsula de 100 mg contém 13 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada cápsula de 300 mg contém 41 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Cada cápsula de 400 mg contém 54 mg de lactose (sob a forma mono-hidratada). Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO NEURONTIN

Cápsula
Neurontin 100 mg cápsula: cápsula com duas partes, opaca branca impressa com “Neurontin 100 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.

Neurontin 300 mg cápsulas: cápsula com duas partes, opaca amarela impressa com “Neurontin 300 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.

Neurontin 300 mg cápsulas: cápsula com duas partes, opaca laranja impressa com “Neurontin 400 mg” e “PD” e contendo um pó branco a esbranquiçado.

Comprimido revestido por película
Neurontin 600 mg comprimidos revestidos por película são brancos, de forma elíptica revestidos por uma película, ranhurados ao meio em ambos os lados e com a gravação “NT” e “16” num dos lados.

Neurontin 800 mg comprimidos revestidos por película são brancos, de forma elíptica, revestidos por uma película, ranhurados ao meio em ambos os lados e com a gravação “NT” e “26” num dos lados.

Os comprimidos podem ser divididos em duas metades iguais.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NEURONTIN
4.1 Indicações terapêuticas
Epilepsia
Gabapentina está indicada como terapêutica adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e crianças com idade igual ou superior a 6 anos (ver secção 5.1).

Gabapentina está indicada em monoterapia no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos.

Tratamento da dor neuropática periférica

Gabapentina está indicada no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e neuralgia pós-herpética em adultos.

4.2 Posologia e modo de administração
Via oral.
A gabapentina pode ser administrada com ou sem alimentos e as cápsulas e os comprimidos devem ser tomados inteiros com uma quantidade suficiente de líquido (por exemplo, um copo de água).

Na Tabela 1 está descrito o esquema de doseamento recomendável para o início da terapêutica para adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos de idade, para todas as indicações. As instruções posológicas para crianças com idade inferior a 12 anos são fornecidas mais à frente, nesta secção.
Tabela 1
Esquema posológico – Doseamento inicial
Dia 1 Dia 2 Dia 3
300 mg uma vez por dia 300 mg duas vezes por dia 300 mg três vezes por dia

Descontinuação da gabapentina
De acordo com a prática clínica corrente, se for necessário descontinuar a gabapentina, recomenda-se uma descontinuação gradual, durante um período mínimo de uma semana, independentemente da indicação.

Epilepsia

A epilepsia geralmente requer uma terapêutica de longa duração. A posologia é determinada pelo médico prescritor de acordo com a tolerância e eficácia individual.

Adultos e adolescentes:

Nos ensaios clínicos, o intervalo posológico eficaz foi de 900 a 3600 mg/dia. A terapêutica pode ser iniciada através do doseamento da dose descrita na Tabela 1, ou pela administração de 300 mg três vezes ao dia no Dia 1. Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/dia, a cada 2-3 dias, até um máximo de 3600 mg/dia. Um doseamento posológico mais lento da gabapentina pode ser apropriado para alguns doentes. O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/dia é de duas semanas no total e para atingir 3600 mg/dia é de três semanas no total. Nos ensaios clínicos abertos de longa duração foram bem toleradas posologias até 4800 mg/dia. A dose diária total deve ser dividida em três doses individuais. O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas, para prevenir surtos de convulsões.

Crianças com idade igual ou superior a 6 anos:

A dose inicial deve variar entre 10 e 15 mg/kg/dia e a dose eficaz é alcançada pelo doseamento ascendente ao longo de um período de 3 dias, aproximadamente. A dose eficaz da gabapentina em crianças com idade igual ou superior a 6 anos é de 25 a 35 mg/kg/dia. Em ensaios clínicos de longa duração foram bem toleradas posologias até 50 mg/kg/dia. A dose diária total deve ser dividida em três doses individuais. O tempo máximo de intervalo entre as doses não deve ser superior a 12 horas.

Para optimizar a terapêutica com gabapentina não é necessário monitorizar a sua concentração plasmática. Além disto, a gabapentina pode ser administrada em associação com outros medicamentos antiepilépticos sem preocupação de alterações na concentração plasmática da gabapentina ou nas concentrações séricas dos outros medicamentos antiepilépticos.

Dor neuropática periférica

Adultos
A terapêutica pode ser iniciada pelo doseamento da dose descrita na Tabela 1. Alternativamente, a dose inicial é de 900 mg/dia administrada em três doses diárias divididas. Seguidamente, com base na resposta e tolerabilidade individual do doente, a dose pode ser aumentada em incrementos de 300 mg/dia, a cada 2-3 dias, até um máximo de 3600 mg/dia. Um doseamento posológico mais lento da gabapentina pode ser apropriado para alguns doentes. O tempo mínimo para se atingir a dose de 1800 mg/dia é de uma semana, para atingir 2400 mg/dia é de duas semanas no total e para atingir 3600 mg/dia é de três semanas no total.

A eficácia e segurança no tratamento da dor neuropática periférica, tal como neuropatia diabética dolorosa e nevralgia pós-herpética, não foram investigados em estudos clínicos para períodos de tratamento superiores a 5 meses. Se um doente necessitar de tratamento superior a 5 meses para a dor neuropática periférica, o médico deve avaliar a condição clínica do doente e determinar a necessidade de terapêutica adicional.

Instruções para todas as indicações terapêuticas

Em doentes com mau estado global de saúde, isto é, baixo peso corporal, após transplante de órgãos, etc., o doseamento da dose deve ser mais lento, quer através da utilização de dosagens mais baixas ou intervalos superiores entre o aumento de doses.

Utilização em idosos (idade superior a 65 anos)

Os idosos podem necessitar de ajuste posológico devido ao declínio da função renal devido à idade (ver Tabela 2). Sonolência, edema periférico e astenia podem ser mais frequentes em doentes idosos.

Utilização em doentes com disfunção renal

Recomenda-se o ajuste posológico em doentes com disfunção da função renal, como descrito na Tabela 2, e/ou em doentes a fazer hemodiálise. As cápsulas de 100 mg de gabapentina podem ser utilizadas para seguir as recomendações posológicas em doentes com insuficiência renal.
b Administrar 300 mg em dias alternados.
c Para doentes com depuração da creatinina <15 ml/min, a dose diária deve ser reduzida em proporção com a depuração de creatinina (por exemplo, doentes com depuração da creatinina de 7,5 ml/min devem receber metade da dose diária que os doentes com depuração da creatinina de 15 ml/min recebem).

Utilização em doentes a fazer hemodiálise

Para doentes anúricos em hemodiálise, que nunca tomaram gabapentina, recomenda-se uma dose de carga de 300 mg a 400 mg e, posteriormente, de 200 mg a 300 mg de gabapentina, após cada 4 horas de hemodiálise. Nos dias em que o doente não faz diálise, não deve haver tratamento com gabapentina.

Para doentes com disfunção renal a fazerem hemodiálise, a dose de manutenção de gabapentina deve ser baseada nas recomendações posológicas descritas na Tabela 2. Para além da dose de manutenção, recomenda-se uma dose adicional de 200 mg a 300 mg, após cada sessão de 4 horas de hemodiálise.

4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem possibilidade de um aumento do risco para a gabapentina.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação ou comportamento suicida.

Se um doente desenvolver pancreatite aguda durante o tratamento com gabapentina, a descontinuação da gabapentina deve ser considerada (ver secção 4.8).

Apesar de não haver evidência de crises de privação com gabapentina, a retirada súbita de anticonvulsivantes em doentes com epilepsia pode precipitar o estado de mal epiléptico (ver secção 4.2).

Tal como com outros medicamentos antiepilépticos, alguns doentes podem sofrer um aumento da frequência das crises ou desenvolver novos tipos de crise com a gabapentina.
Tal como com outros antiepilépticos, as tentativas de retirar antiepilépticos concomitantes no tratamento de doentes refractários a mais do que um antiepiléptico, para se fazer gabapentina em monoterapia, tem uma taxa de sucesso baixa.

A gabapentina não é considerada eficaz nas crises primárias generalizadas, tais como crises de ausência, e pode agravar estas crises em alguns doentes. Assim, a gabapentina deve ser utilizada com precaução em doentes com crises mistas incluindo crises de ausência.

Não foram realizados estudos sistemáticos com gabapentina em doentes com idade igual ou superior a 65 anos de idade. Num estudo com dupla ocultação realizado em doentes com dor neuropática ocorreu sonolência, edema periférico e astenia numa percentagem um pouco superior em doentes com idade igual ou superior a 65 anos, à notificada nos doentes mais jovens. À parte destes resultados, as investigações clínicas neste grupo etário não indicam um perfil de acontecimentos adversos diferente do observado em doentes mais jovens.

Os efeitos a longo prazo da terapêutica com gabapentina (mais de 36 meses) na aprendizagem, inteligência e desenvolvimento de crianças e adolescentes, não foram adequadamente estudados. Os benefícios da terapêutica prolongada devem, por isso, ser ponderados relativamente aos seus riscos potenciais.

Testes laboratoriais
Na determinação semi-quantitativa do total de proteínas na urina pelas tiras teste, podem obter-se resultados falsos positivos. É por isso recomendado que se verifique esse resultado positivo por métodos baseados num princípio analítico diferente, tal como o método do Biureto, turbidimétrico ou dye-binding, ou utilizar estes métodos alternativos desde o início.

As cápsulas de Neurontin contêm lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar as cápsulas de Neurontin.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Num estudo envolvendo voluntários saudáveis (N=12), quando uma cápsula de libertação controlada de 60 mg de morfina foi administrada 2 horas antes da administração de uma cápsula de gabapentina de 600 mg, a AUC média da gabapentina aumentou em 44%, comparativamente à gabapentina administrada sem morfina. Assim, os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de depressão do SNC, como sonolência, e a dose da gabapentina ou morfina deve ser adequadamente reduzida.

Não se observaram interacções entre a gabapentina e fenobarbital, fenitoína, ácido valpróico ou carbamazepina.

A farmacocinética em estado estacionário da gabapentina é similar nos indivíduos saudáveis e nos doentes com epilepsia a receberem tratamento com estes medicamentos antiepilépticos.

A administração concomitante de gabapentina com contraceptivos orais contendo noretindrona e/ou etinilestradiol não afecta a farmacocinética em estado estacionário, de nenhum dos componentes.

A administração concomitante de gabapentina com antiácidos contendo alumínio e magnésio reduz a biodisponibilidade da gabapentina até 24%. Recomenda-se que a gabapentina seja administrada, pelo menos, 2 horas depois da administração do antiácido.

A excreção renal de gabapentina não é alterada pela probenecida.

Não é expectável que a ligeira redução na excreção renal da gabapentina, observada quando o fármaco é administrado concomitantemente com a cimetidina, tenha algum significado clínico.

4.6 Gravidez e aleitamento

Risco relacionado com a epilepsia e com os medicamentos antiepilépticos em geral

O risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes superior nos descendentes de grávidas medicadas com medicamentos antiepilépticos. As malformações mais frequentemente relatadas são fenda labial, malformações cardiovasculares e alterações do tubo neural. A terapêutica com vários fármacos antiepilépticos pode estar associada a um maior risco de malformações congénitas em relação à monoterapia, pelo que é importante que se opte pela monoterapia sempre que possível. Todas as mulheres com possibilidade de engravidar, ou em idade fértil, devem receber aconselhamento médico especializado e deve ser reavaliada a necessidade do tratamento antiepiléptico quando a mulher está a planear engravidar. A terapêutica com antiepilépticos não deve ser interrompida subitamente, uma vez que pode aumentar o risco de crises, com consequências graves para a mãe e para a criança. Foi raramente observado um atraso no desenvolvimento de crianças de mães com epilepsia. Não é possível distinguir se o atraso no desenvolvimento é causado por factores genéticos, factores sociais, pela epilepsia materna ou pela terapêutica antiepiléptica.

Risco relacionado com a gabapentina

Não existe informação adequada sobre a utilização de gabapentina em mulheres grávidas.

Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano. A gabapentina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe se sobreponha, claramente, ao risco potencial para o feto.

Não se podem retirar conclusões definitivas sobre se a gabapentina está associada a um risco aumentado de malformações congénitas quando administrada durante a gravidez, devido à própria epilepsia e pela presença de medicamentos antiepilépticos concomitantes, durante cada uma das gravidezes notificadas.

A gabapentina é excretada no leite humano. Uma vez que se desconhece o efeito no lactente deve ter-se cuidado quando a gabapentina é administrada à mãe que amamenta. A gabapentina só deve ser utilizada em mães que amamentam se os benefícios se sobrepuserem claramente aos riscos.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A gabapentina pode ter influência ligeira ou moderada na capacidade de conduzir e de utilizar máquinas. A gabapentina actua no sistema nervoso central e pode causar sonolência, tonturas, ou outros sintomas relacionados. Mesmo que estes efeitos indesejáveis fossem, apenas, de grau ligeiro a moderado, poderiam ser potencialmente perigosos em doentes a conduzir ou operar máquinas. Este facto é especialmente verdadeiro no início do tratamento e após o aumento da dose.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas observadas em ensaios clínicos realizados em epilepsia (como adjuvante e em monoterapia) e na dor neuropática estão descritos na lista abaixo por classe de sistema de órgãos e frequência muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100); raros (> 1/10.000, < 1/1.000); muito raros (< 1/10.000). Quando uma reacção adversa foi observada com frequências diferentes em ensaios clínicos, foi classificada na frequência mais elevada.

Reacções adicionais notificadas pela experiência pós-comercialização são incluídas como Frequência desconhecida (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis), em itálico, na lista abaixo.

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
7
Sistema de Órgãos Reacções adversas medicamentosas
Infecções e infestações
Muito frequentes infecção vírica
Frequentes pneumonia, infecção respiratória, infecção do tracto
urinário, infecção, otite média
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes leucopenia
Frequência desconhecida trombocitopenia Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes reacções alérgicas (ex. urticária)
Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes anorexia, aumento do apetite
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes hostilidade, confusão e labilidade emocional, depressão,
ansiedade, nervosismo, perturbações do pensamento Frequência desconhecida alucinações Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes sonolência, tonturas, ataxia
Frequentes convulsões, hipercinesia, disartria, amnésia, tremor, insónia,
cefaleia, sensações tais como parestesia, hipoestesia, alterações da coordenação, nistagmo, reflexos aumentados, diminuídos ou ausentes
Pouco frequentes hipocinesia
Frequência desconhecida outras alterações do movimento (ex. coreoatetose,
discinesia, distonia)
Afecções oculares
Frequentes alterações visuais tais como ambliopia, diplopia
Afecções do ouvido e do labirinto
Frequentes vertigem
Frequência desconhecida acufeno Cardiopatias
Pouco frequentes palpitações
Vasculopatias
Frequentes hipertensão, vasodilatação
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes dispneia, bronquite, faringite, tosse, rinite
Doenças gastrointestinais
Frequentes vómito, náuseas, anomalias dentárias, gengivite, diarreia,
dor abdominal, dispepsia, obstipação, xerostomia ou garganta seca, flatulência
Frequência desconhecida pancreatite
Afecções hepatobiliares
Frequência desconhecida hepatite, icterícia
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes edema facial, púrpura mais frequentemente descrita como
equimoses provocados por traumatismo físico, exantema, prurido, acne
Frequência desconhecida síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, eritema
multiforme, alopécia
Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes artralgia, mialgia, lombalgia, espasmos
Frequência desconhecida mioclonia Doenças renais e urinárias
Frequência desconhecida insuficiência renal aguda, incontinência
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Frequentes impotência
Frequência desconhecida hipertrofia mamária, ginecomastia
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes fadiga, febre
Frequentes edema periférico, alteração da marcha, astenia, dor, mal-
estar geral, síndrome gripal
Pouco frequentes edema generalizado
Frequência desconhecida reacções de privação (maioritariamente ansiedade, insónia,

Exames complementares de Frequentes

Pouco frequentes

Frequência desconhecida
Lesões e intoxicações
Frequentes

náuseas, dores, suores), dor no peito. Foram relatadas mortes súbitas inexplicáveis, não tendo sido estabelecida relação causal com o tratamento com gabapentina. diagnóstico
diminuição da contagem dos glóbulos brancos, aumento de peso
elevação dos testes da função hepática GOT (AST), GPT (ALT) e bilirrubina
flutuações da glicemia em doentes com diabetes

lesões acidentais, fractura, abrasão

Foram relatados casos de pancreatite aguda em doentes sob tratamento com gabapentina. A causalidade com a gabapentina não é clara (ver secção 4.4).

Foram notificados casos de miopatia com níveis elevados de creatina quinase em doentes com insuficiência renal de fase terminal a efectuar hemodiálise.

As infecções do trato respiratório, otite média, convulsões e bronquite foram relatadas apenas em ensaios clínicos em crianças. Adicionalmente, foram notificados com frequência, comportamento agressivo e hiperquinesia, em ensaios clínicos em crianças.

4.9 Sobredosagem

Com sobredoses de gabapentina até 49 g, não se observou toxicidade aguda com risco de vida. Os sintomas de sobredosagem incluíram tonturas, visão dupla, problemas de dicção, sonolência, letargia e diarreia ligeira. Todos os doentes recuperaram completamente com tratamento de suporte. A absorção reduzida da gabapentina em doses mais elevadas pode limitar a absorção do fármaco no momento da sobredosagem e, consequentemente, minimizar a toxicidade da sobredosagem.

A sobredosagem de gabapentina, sobretudo se associada a outros medicamentos depressores do SNC, pode resultar em coma.

Apesar de ser possível remover a gabapentina por hemodiálise, com base em experiências anteriores, não é, geralmente, necessário. No entanto, a hemodiálise pode estar indicada em doentes com disfunção renal grave.

A dose letal oral de gabapentina não foi identificada nos ratinhos e ratos com doses tão elevadas como 8000 mg/kg. Os sinais de toxicidade aguda em animais incluíram ataxia, dificuldades respiratórias, ptose, hipoactividade ou excitação.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NEURONTIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico:
2.6 – Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.
2.10 – Sistema nervoso central. Analgésicos e antipiréticos.
Código ATC: N03 AX 12

O mecanismo de acção preciso da gabapentina não é conhecido.
A gabapentina é estruturalmente relacionada com o neurotransmissor GABA (ácido y-amino-butírico), mas o seu mecanismo de acção é diferente dos mecanismos de acção de outras substâncias activas que interagem com as sinapses GABA, nomeadamente valproato, barbitúricos, benzodiazepinas, inibidores das transaminases do GABA, inibidores da recaptação do GABA, agonistas do GABA e pró-fármacos do GABA. Estudos in vitro com gabapentina radioactivamente marcada caracterizaram um novo local de ligação de péptidos, em tecidos de cérebro de rato, nomeadamente no neocórtex e no hipocampo, que pode estar relacionado com a actividade anticonvulsivante e analgésica da gabapentina e dos seus derivados estruturais. O local de ligação para a gabapentina foi identificado como subunidade alfa2-delta dos canais de cálcio voltagem-dependente.

Em concentrações clínicas relevantes, a gabapentina não se liga a outros receptores comuns de fármacos ou de neurotransmissores no cérebro, incluindo os receptores GABAA, GABAB, de benzodiazepinas, glutamato, glicina ou N-metil-D-aspartato (NMDA).

A gabapentina não interage, in vitro, com os canais de sódio, distinguindo-se portanto da fenitoína e da carbamazepina. A gabapentina reduz parcialmente as respostas do agonista do glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA), em alguns sistemas de ensaio in vitro, mas apenas em concentrações superiores a 100 |iM, que não são atingidas in vivo. A gabapentina reduz ligeiramente a libertação dos neurotransmissores monoamina in vitro. A administração de gabapentina a ratos aumenta a metabolização do GABA em várias regiões cerebrais, de forma similar ao valproato de sódio, embora em regiões cerebrais diferentes. A relevância destas várias acções da gabapentina com os efeitos anticonvulsivantes ainda não foi estabelecida. Em animais, a gabapentina penetra, rapidamente, no cérebro e previne as crises induzidas por electrochoque máximo, por convulsivantes químicos, incluindo os inibidores da síntese de GABA, e nos modelos genéticos de crises.

Um ensaio clínico para o tratamento adjuvante de crises parciais, em indivíduos pediátricos, entre os 3 e 12 anos de idade, revelou uma diferença numérica, embora não estatisticamente significativa, na taxa de resposta de 50% em favor do grupo da gabapentina comparativamente ao grupo placebo. Adicionalmente, análises post-hoc das taxas de resposta por idades não revelaram um efeito estatisticamente significativo da idade, quer como variável contínua ou dicotómica (grupos de idade de 3-5 e 6-12 anos). Os dados desta análise post-hoc adicional estão sumariados na tabela abaixo:

Resposta (Melhoria > 50%) por Tratamento e Idade População ITM*
Idade Placebo Gabapentina Valor de p
Idade inferior a 6 4/21 (19,0%) 4/17 (23,5%) 0,7362

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral, as concentrações máximas de gabapentina no plasma são observadas dentro de 2 a 3 horas. A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) tende a decrescer com o aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de 300 mg é de 60%, aproximadamente. Os alimentos, incluindo alimentos ricos em gordura, não têm efeitos clinicamente significativos na farmacocinética da gabapentina.

A farmacocinética da gabapentina não é afectada pela sua administração repetida. Apesar de, nos estudos clínicos, as concentrações plasmáticas da gabapentina terem variado entre 2 |ig/ml e 20 |ig/ml, estas concentrações não foram preditivas de segurança ou eficácia. A Tabela 3 apresenta os parâmetros farmacocinéticos da gabapentina.

Tabela 3
Sumário dos parâmetros farmacocinéticos médios da gabapentina (CV%) em estado estacionário após administração de 8 em 8 horas

Parâmetro farmacocinético 300 mg (N = 7) 400 mg (N = 14) 800 mg (N = 14)
Média Média Média CV%
CV% CV%
Cmáx (| g/ml) 4,02 5,74 (38) 8,71 (29)
tmáx (horas) (24) 2,1 (54) 1,6 (76)
T1/2 (horas) 2,7 10,8 (89) 10,6 (41)
AUC (0-8) (|lg.h/ml) (18) 34,5 (34) 51,4 (27)
Ae% (%) 5,2 (12)
24,8
(24)
ND
ND 47,2 (25) 34,4 (37)
Cmáx = Concentração plasmática máxima em estado estacionário tmáx = Tempo para Cmáx T1/2 = Semi-vida de eliminação
AUC(0-8) = Área sob a curva da concentração plasmática-tempo em estado estacionário desde o tempo 0 até 8 horas após a dose
Ae% = Percentagem da dose excretada na urina sob a forma inalterada desde o tempo 0 até 8 horas após a dose ND = não disponível

Distribuição

A gabapentina não se liga às proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de 57,7 litros. Em doentes com epilepsia, as concentrações de gabapentina no líquido cefalo-raquidiano (LCR) são cerca de 20% das correspondentes concentrações plasmáticas mínimas em estado estacionário. A gabapentina está presente no leite materno das mulheres que amamentam.

Metabolismo

Não existe evidência de metabolismo da gabapentina em humanos. A gabapentina não induz as enzimas oxidases hepáticas de função mista responsáveis pelo metabolismo dos fármacos.

Eliminação

A gabapentina é eliminada somente por excreção renal sob a forma inalterada. A semi-vida de eliminação da gabapentina é independente da dose e tem uma duração média de 5 a 7 horas.

Em doentes idosos e em doentes com disfunção renal, a depuração plasmática da gabapentina está reduzida. A constante de eliminação, a depuração plasmática e a depuração renal da gabapentina são directamente proporcionais à depuração da creatinina.

A gabapentina é removida do plasma por hemodiálise. Recomenda-se o ajuste da posologia em doentes com compromisso da função renal ou em doentes a fazer hemodiálise (ver secção 4.2).

A farmacocinética da gabapentina em crianças foi determinada em 50 indivíduos saudáveis com idades compreendidas entre 1 mês e 12 anos. De um modo geral, as concentrações plasmáticas da gabapentina em crianças > 5 anos de idade são semelhantes às obtidas em adultos quando a dose foi calculada em mg/kg.

Linearidade/Não-linearidade

A biodisponibilidade da gabapentina (fracção da dose absorvida) diminui com o aumento da dose, o que origina a não-lineariedade dos parâmetros farmacocinéticos, que incluem o parâmetro da biodisponibilidade (F) por exemplo, Ae%, CL/F, Vd/F. Os parâmetros farmacocinéticos de eliminação (parâmetros farmacocinéticos que não incluam o F, como a CLr e o T1/2) são melhor descritos por uma farmacocinética linear. As concentrações plasmáticas da gabapentina, no estado estacionário são previsíveis a partir dos dados de administração única.
5.3 Dados de segurança pré-clínica Carcinogénese
Durante 2 anos, adicionou-se 200, 600 e 2000 mg/kg/dia de gabapentina à dieta de ratinhos, e 250, 1000 e 2000 mg/kg/dia de gabapentina à dieta de ratos. Observou-se um aumento estatisticamente significativo, na incidência de tumores de células acinares pancreáticas apenas nos ratos machos e com a dose mais elevada. As concentrações plasmáticas máximas nos ratos com 2000 mg/kg/dia são 10 vezes superiores às concentrações plasmáticas nos humanos que receberam 3600 mg/dia. Os tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos são de baixo grau de malignidade, não afectaram a sobrevivência, não metastizaram nem invadiram os tecidos vizinhos e foram semelhantes aos observados nos controlos concorrentes. A importância dos tumores de células acinares pancreáticas nos ratos machos para o risco carcinogénico em humanos não está esclarecida.

Mutagénese

A gabapentina não demonstrou ter potencial genotóxico. A gabapentina não foi mutagénica nos testes habituais in vitro em bactérias ou células de mamíferos. A gabapentina não induziu aberrações cromossómicas estruturais em células de mamíferos in vitro ou in vivo, nem induziu a formação de micronúcleos na medula óssea de hamsters.

Diminuição da fertilidade

Não se observaram efeitos adversos na fertilidade ou reprodução, em ratos com doses até 2000 mg/kg (aproximadamente cinco vezes a dose diária máxima humana, com base em mg/m2 da área de superfície corporal).

Teratogénese

Comparativamente com os controlos, a gabapentina não aumentou a incidência de malformações nas crias do ratinho, rato, ou coelho com doses até 50, 30 e 25 vezes, respectivamente, a dose humana diária de 3600 mg (quatro, cinco ou oito vezes, respectivamente, a dose diária humana com base em mg/m2).

Nos roedores, a gabapentina atrasou a ossificação do crânio, vértebras, membros anteriores e posteriores, o que é indicativo de atraso do crescimento fetal. Estes efeitos ocorreram quando as ratinhas grávidas receberam doses orais de 1000 ou 3000 mg/kg/dia, durante a organogénese e em ratos fêmea com 500, 1000, ou 2000 mg/kg antes e durante o acasalamento e ao longo da gestação. Estas doses equivalem a, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg, com base em mg/m2.

Não se observaram efeitos nas ratinhas grávidas com 500 mg/kg/dia (aproximadamente V2 da dose humana diária com base em mg/m2).

Observaram-se aumentos na incidência de hidroureter e/ou hidronefrose nos ratos com 2000 mg/kg/dia num estudo da fertilidade e reprodução geral, com 1500 mg/kg/dia num estudo de teratologia, e com 500, 1000 e 2000 mg/kg/dia num estudo péri e pós-natal. A importância destes resultados não é conhecida, mas têm sido associados a atrasos do desenvolvimento. Estas doses são também, aproximadamente, 1 a 5 vezes a dose humana de 3600 mg com base em mg/m2.

Num estudo de teratologia no coelho, um aumento na incidência de perda fetal pós-implantação ocorreu com doses de 60, 300 e 1500 mg/kg/dia, durante a organogénese. Estas doses correspondem a, aproximadamente, % a 8 vezes a dose humana diária de 3600 mg, com base em mg/m2.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NEURONTIN
6.1 Lista dos excipientes
Cápsulas
Cada cápsula contém no seu interior os seguintes excipientes: lactose mono-hidratada, amido de milho e talco.

Cápsula: gelatina, água purificada e laurilsulfato de sódio.

As cápsulas de 100 mg contêm o corante E171 (dióxido de titânio), as cápsulas de 300 mg contêm os corantes E171 (dióxido de titânio) e E172 (óxido de ferro amarelo) e as cápsulas de 400 mg contêm os corantes E171 (dióxido de titânio) e E172 (óxido de ferro amarelo e vermelho).

A tinta de impressão utilizada em todas as cápsulas contém goma-laca, E171 (dióxido de titânio) e E132 (sal de alumínio índigo carmin).

Comprimidos revestidos por película
Cada comprimido revestido por película contém os seguintes excipientes: poloxâmero 407 (óxido de etileno e óxido de propileno), copovidona, amido de milho, estearato de magnésio. Revestimento por película: Opadry branco YS-1-1-18111 (hidroxipropilcelulose, talco) Agente de polimento: cera de candelila.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
Cápsulas:
3 anos
Comprimidos revestidos por película:
2 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Cápsulas: não conservar acima de 30°C.
Comprimidos revestidos por película: não conservar acima de 25 °C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Cápsulas: blisters de PVC/PVDC/alumínio.
Embalagens contendo 20, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100, 200, 500, 1000 cápsulas.

Comprimidos revestidos por película: blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio. Embalagens contendo 20, 30, 45, 50, 60, 84, 90, 100, 200, 500 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Neurontin 100 mg, cápsulas:
2433084 – 20 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
2433183 – 50 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815584 – 60 cápsulas, 100 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio

Neurontin, 300 mg, cápsulas:
3669587 – 20 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
2433282 – 50 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815683 – 60 cápsulas, 300 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio

Neurontin, 400 mg, cápsulas:
2433381 – 50 cápsulas, 400 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio
5815782 – 60 cápsulas, 400 mg, blisters de PVC/PVDC/alumínio

Neurontin, 600 mg, comprimidos revestidos por película:
2960680 – 50 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
5815881 – 60 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio

Neurontin, 800 mg, comprimidos revestidos por película:
2960789 – 50 comprimidos, 800 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio
5815980 – 60 comprimidos, 600 mg, blisters de PVC/ PE /PVDC/alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Cápsulas:
Data da primeira autorização: 27/12/1996
Data da última renovação:

Comprimidos revestidos por película: Data da primeira autorização: 26/07/1999 Data da última renovação:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-05-2009

Categorias
Enoxaparina sódica

CARACTERÍSTICAS DO LOVENOX bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LOVENOX

1.NOME DO MEDICAMENTO LOVENOX

LOVENOX, 100 mg/1ml, solução injectável.
LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, solução injectável.
LOVENOX, 40 mg/0,4 ml, solução injectável.
LOVENOX, 60 mg/0,6 ml, solução injectável.
LOVENOX, 80 mg/0,8 ml, solução injectável.
LOVENOX, 100 mg/ml, solução injectável.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LOVENOX
Substância Activa :Enoxaparina sódica (DCI), 100 mg/ml Excipientes :
Seringas pré-cheias, ampolas e Recargas de auto-injector: água para injectáveis

Frascos multidose 200mg/2ml e 500mg/5ml
Álcool benzílico 10 mg/ml
Bissulfito de sódio 1,48 mg/ml
Sódio (sob a forma de bissulfito de sódio) 0,33mg/ml
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO LOVENOX
Solução injectável em seringas pré-cheias ou em seringas incorporadas numa recarga de auto-injector.. Solução injectável em frascos multidose..

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LOVENOX
4.1.Indicações terapêuticas
– Tratamento profiláctico da doença tromboembólica de origem venosa, nomeadamente em cirurgia ortopédica e em cirurgia geral.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos acamados devido a doença aguda, incluindo insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, infecções graves ou doenças reumatológicas.
– Tratamento da trombose venosa profunda, com ou sem embolismo pulmonar.
– Tratamento da angina instável e do enfarte do miocárdio sem onda Q, em administração concomitante com aspirina.
– Profilaxia da formação de trombos no circuito de de circulação extra-corporal na hemodiálise.
– Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI), incluindo doentes sujeitos a tratamento médico ou com Intervenção Coronária Percutânea (ICP) subsequente.

4.2.Posologia e modo de administração

Posologia
– Profilaxia da doença tromboembólica em doentes cirúrgicos
Nos doentes com risco tromboembólico moderado, a dose recomendada é 20 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. Nos doentes cirúrgicos com alto risco tromboembólico, particularmente em cirurgia ortopédica, a posologia da enoxaparina será de 40 mg numa injecção diária, por via subcutânea. Em cirurgia geral, a primeira injecção será efectuada duas horas antes da intervenção. Em cirurgia ortopédica, a primeira injecção será dada 12 horas antes da intervenção. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período médio de 7 a 10 dias. Em certos doentes, pode ser necessário um tratamento mais prolongado e a administração de enoxaparina deve prolongar-se enquanto existir o risco de tromboembolismo venoso e até o doente passar a regime ambulatório. Em cirurgia ortopédica, recomenda-se a continuação da terapêutica com 40 mg uma vez por dia durante três semanas, após a terapêutica inicial.
Para recomendações sobre os intervalos de administração em casos de anestesia espinal/epidural ou em procedimentos de revascularização coronária percutânea consulte a secção Advertências.
– Profilaxia do tromboembolismo venoso em doentes não cirúrgicos
A dose recomendada é 40 mg de enoxaparina numa injecção diária, por via subcutânea. O tratamento com enoxaparina é geralmente prescrito por um período mínimo de 6 dias, sendo prolongado até à recuperação total da mobilidade pelo doente, num período máximo de 14 dias.
– Tratamento da trombose venosa profunda
A dose recomendada é de 1,5 mg/Kg de peso, administrada numa injecção subcutânea diária, ou em alternativa, 1 mg/Kg administrada de 12 em 12 horas. Em doentes com perturbações tromboembólicas complicadas, recomenda-se a dose de 1 mg/kg duas vezes por dia.
O tratamento tem normalmente a duração de 10 dias. Deve associar-se uma terapêutica anticoagulante oral quando apropriado e o tratamento com enoxaparina deve ser mantido até se alcançar um efeito terapêutico anticoagulante (Índice de Normalização Internacional 2 a 3).
– Tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q
A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso, administrada por injecção subcutânea de 12 em 12 horas, em associação com aspirina por via oral (100 a 325 mg por dia).
O tratamento com enoxaparina nestes doentes deve ter a duração mínima de 2 dias e ser continuado até à estabilização clínica. A duração habitual do tratamento é de 2 a 8 dias.
– Prevenção da coagulação extra-corporal na hemodiálise A dose recomendada de enoxaparina é de 1 mg/Kg de peso.
Nos doentes com elevado risco hemorrágico, a dose deve ser reduzida para 0,5 mg/kg com sistema de aporte vascular duplo, ou para 0,75 mg/kg com sistema de aporte vascular simples.
Durante a hemodiálise, a enoxaparina deve ser injectada no ramo arterial do circuito de diálise no início de cada sessão. Esta dose é geralmente suficiente para uma sessão de hemodiálise de 4 horas. Em caso de aparecimento de resíduos de fibrina, p. ex. numa sessão mais longa, poderá administrar-se uma nova dose de 0,5 a 1 mg/kg. Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST A dose recomendada de enoxaparina é um bólus intravenoso único de 30 mg mais uma dose subcutânea de 1mg/kg seguida de uma administração subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas (máximo de 100 mg apenas para as primeiras duas doses, seguida de 1mg/kg de dose para as restantes). Para posologia em doentes com idade superior ou igual a 75 anos, ver grupos especiais, idosos.
A enoxaparina, quando administrada em conjunto com um trombolítico (específico ou não para a fibrina), deve ser administrada entre 15 minutos antes e 30 minutos após o início da terapêutica fibrinolítica. Todos os doentes devem tomar ácido acetilsalícilico assim que é detectado o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST e a administração deve ser mantida (75 a 325 mg diariamente), a não ser que contra-indicada.
A duração recomendada do tratamento com enoxaparina é de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos. Para doentes sob Intervenção Coronária Percutânea: se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da insuflação do balão, não é necessária uma dose adicional. Se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada mais de 8 horas antes da insuflação do balão, deve-se administrar um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina.

Grupos Especiais
– Crianças
A segurança e a eficácia da enoxaparina em crianças não foram ainda estabelecidas.

– Idosos
Para o tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST em doentes idosos com idade superior ou igual a 75 anos, não administre um bólus intravenoso inicial. Inicie a posologia com uma administração subcutânea de 0,75 mg/kg cada 12 horas (máximo de 75 mg apenas para as duas primeiras doses seguido de 0,75 mg/kg de dose, para as restantes).
Para as outras indicações terapêuticas não é necessário qualquer redução de dose nos idosos, salvo em caso de insuficiência renal conforme descrito a seguir (ver Precauções: Hemorragias em idosos; Farmacocinética: Idosos).¬- Insuficientes renais
(ver Precauções: Insuficiência renal; Farmacocinética: Insuficientes renais). Insuficiência renal grave
Em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) é necessário efectuar um ajuste posológico em conformidade com os quadros seguintes:

– Regime Terapêutico
Posologia normal Insuficiência renal grave
1 mg/kg SC 2 vezes ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
1,5 mg/kg SC 1 vez ao dia 1 mg/kg SC 1 vez ao dia
Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 2 vezes ao dia Bólus intravenoso único de 30 mg mais 1mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC 1 vez ao dia
Doentes idosos 75 anos de idade
(unicamente para tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
0,75 mg/kg SC 2 vezes ao dia sem bólus inicial 1 mg/kg SC 1 vez ao dia sem bólus inicial

– Regime Profilático
Posologia normal Insuficiência renal grave
40 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia
20 mg SC 1 vez ao dia 20 mg SC 1 vez ao dia

Estes ajustes de posologia não se aplicam à indicação em hemodiálise. Insuficiência renal moderada ou ligeira
Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. – Insuficientes hepáticos
Dada a inexistência de estudos clínicos com insuficientes hepáticos, recomenda-se particular precaução nestes doentes. Modo de Administração Injecção subcutânea
A enoxaparina é administrada por injecção subcutânea para a prevenção da doença tromboembólica, tratamento da trombose venosa profunda, tratamento da angina instável e enfarte do miocárdio sem onda Q e tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST. Injecção intravenosa em bólus
O tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve ser iniciado com um único bólus intravenoso seguido de imediato de uma injecção subcutânea.
Injecção por linha arterial
È administrada pelo ramo arterial do circuito de hemodiálise para prevenir a formação de trombos na circulação extra-corporal durante a hemodiálise.
Não deve ser administrada pela via intramuscular.
A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. O uso de uma seringa de tuberculina ou equivalente é recomendado aquando da utilização de frascos multi-dose para assegurar a remoção do volume apropriado do medicamento. Técnica de administração subcutânea
A injecção subcutânea de enoxaparina deve ser dada de preferência com o doente em decúbito dorsal, no tecido subcutâneo profundo face antero-lateral e postero-lateral da parede abdominal, alternadamente do lado direito e do lado esquerdo. A seringa pré-cheia descartável está pronta para uso imediato. Não se deve expelir o ar das seringas de 20 mg e 40 mg antes da injecção a fim de evitar perca de medicamento. A agulha deve ser totalmente introduzida na vertical numa prega cutânea feita entre o polegar e o indicador. A prega cutânea deve ser mantida durante a injecção. Não se deve friccionar o local da injecção após a administração.
As recargas são utilizadas com o auto-injector apropriado, e estão indicadas para uso em auto-administração.
Técnica de administração intravenosa em bólus (unicamente para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST)
O frasco multidose deve ser utilizado para a injecção intravenosa. A enoxaparina deve ser administrada através de uma linha intravenosa. Não deve ser misturada ou co-administrada com outros medicamentos. Para evitar a possível mistura com outros medicamentos o acesso intravenoso deve ser limpo antes e após a administração intravenosa por bólus com uma quantidade suficiente de solução salina ou de dextrose, de forma e limpar a porta de entrada do medicamento.
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina (0,9%) ou dextrose a 5% em água.

4.3. Contra-indicações
– Hipersensibilidade à substância activa (enoxaparina sódica), ou à heparina e seus derivados, incluindo outras heparinas de baixo peso molecular Hipersensibilidade ao álcool benzílico ou ao bissulfito de sódio.
– Hemorragia activa ou situações de risco elevado de hemorragia não controlável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico recente.
– Anestesia loco-regional na cirurgia electiva em doentes que estejam a receber doses terapêuticas (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia). Quando se utilizam apenas doses profiláticas (40 mg/dia ou menos) esta contra-indicação não se aplica.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências
– As diferentes heparinas de baixo peso molecular não devem ser usadas alternativamente pois diferem quanto aos processos de fabrico, peso molecular, actividade anti-Xa específica, sistema de unidades e dosagem. Isto resulta em
diferenças na farmacocinética e na actividade biológica (p.ex. actividade antitrombina e interacções com as plaquetas). Deve, por isso, respeitar-se o modo de administração de cada uma.
– A enoxaparina deve ser usada com extrema precaução em caso de antecedente de trombocitopénia induzida por outra heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopénia pode persistir durante vários anos.
Em caso de suspeita de antecedentes de trombocitopénia, os testes de agregação plaquetária in vitro têm pouco valor preditivo. Nestes casos, a decisão de administrar enoxaparina deve ser tomada em conformidade com a opinião dum especialista nesta área.

O bissulfito de sódio usado como conservante nos frascos multidose (200mg/2ml, e 500mg/5ml) pode causar raramente reacções alérgicas (hipersensibilidade) graves e broncoespasmo.

Este medicamento contém menos do que 1 mmol de sódio por dose, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

– Anestesia espinal/epidural
Tal como com outros anticoagulantes, foram relatados casos raros de hematomas neuraxiais com o uso de enoxaparina em doentes sujeitos a anestesia espinal/epidural ou a punção espinal, que produziram paralisia prolongada ou permanente (ver Efeitos Indesejáveis). Estes eventos são raros com posologia de 40 mg/dia ou inferior. O risco é maior com posologias mais elevadas de enoxaparina, com a persistência do cateterismo epidural no pós-operatório, ou com o uso concomitante de outros medicamentos que afectam a hemostase tais como AINEs (ver Interacções Medicamentosas e Outras). O risco também é aumentado pela punção neuraxial traumática ou repetida. Para reduzir o risco potencial de hemorragia associada ao uso concomitante de enoxaparina com anestesia/analgesia epidural ou espinal deve considerar-se o perfil do doente e as características farmacocinéticas do fármaco (ver Propriedades Farmacocinéticas). A colocação ou remoção do catéter é mais aconselhada quando o efeito anticoagulante da enoxaparina for mínimo.
A colocação e remoção do catéter deve ser efectuada 10 a 12 horas após a administração de enoxaparina nas doses para a profilaxia da TVP. Nos doentes a receber doses superiores (1 mg/kg duas vezes ao dia ou 1,5 mg/kg uma vez ao dia) o uso de anestesia loco-regional está contra-indicado (ver Contra-indicações). Se o catéter permanecer colocado durante mais de 24 horas após a cirurgia, o momento da remoção do catéter é de extrema importância. O catéter deve ser retirado 24 horas após a última dose de enoxaparina a fim de permitir a normalização do estado de coagulação do doente. A dose seguinte de enoxaparina deve ser administrada pelo menos 4 horas após a remoção do catéter.
Se o médico decidir administrar terapêutica anticoagulante no contexto de anestesia epidural/espinal, esta deve ser efectuada sob uma vigilância cuidada e uma monitorização frequente para detectar os sinais e sintomas de perturbação neurológica, tais como dor na linha média dorsal, deficiências sensoriais e motoras (dormência ou
fraqueza nos membros inferiores), perturbações intestinais e/ou urinárias devem ser controlados. Os enfermeiros devem ser treinados para detectarem estes sinais e sintomas. Os doentes devem ser instruídos para informarem imediatamente o enfermeiro ou o médico caso experimentem alguns destes sinais ou sintomas. Em caso de suspeita de sinais ou sintomas de hematoma neuraxial, é necessário proceder urgentemente ao diagnóstico e tratamento, incluindo a descompressão da medula espinal.
– Procedimentos de revascularização coronária percutânea
A fim de minimizar o risco de hemorragia subsequente à exploração vascular durante o tratamento da angina instável, o enfarte do miocárdio sem onda Q e o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST, deve-se cumprir os intervalos recomendados entre as doses de heparina. È importante alcançar a hemostase no local de punção após a ICP (Intervenção Coronária Percutânea). No caso de ser usado um dispositivo de aproximação, a bainha pode ser removida imediatamente. Se é utilizado o método de compressão manual, a bainha deve ser removida 6 horas após a última injecção SC/IV de heparina. Se o tratamento com enoxaparina sódica é para ser continuado, a próxima dose do medicamento não deve ser administrada antes de 6 a 8 horas após a remoção da bainha. O local da intervenção deve ser vigiado para detectar sinais de hemorragia ou de formação de hematoma.
– Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas O uso de enoxaparina na profilaxia do tromboembolismo em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas não foi adequadamente estudado. Num ensaio clínico com mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina (1 mg/kg bid) para reduzir o risco de tromboembolismo, 2 de 8 mulheres desenvolveram coágulos que provocaram o bloqueio da válvula e levaram à morte da mãe e do feto. Em uso pós-comercialização foram relatados casos isolados de trombose da válvula em mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas tratadas com enoxaparina para a tromboprofilaxia. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Testes laboratoriais
Nas doses utilizadas na profilaxia do tromboembolismo venoso, a enoxaparina não tem influência significativa no tempo de hemorragia e nos testes globais de coagulação, não modifica a agregação plaquetária nem a fixação do fibrinogénio sobre as plaquetas. Em doses superiores, podem ocorrer aumentos do aPTT (tempo parcial de tromboplastina activado) e ACT (tempo de coagulação activado). Os aumentos no aPTT e ACT não estão linearmente correlacionados com o aumento da actividade antitrombótica do enoxaparina, e como tal são inadequados e inconsistentes para a monitorização da actividade da enoxaparina. Precauções de utilização Não administrar por via intramuscular
A enoxaparina deve ser usada com precaução em situações com aumento do potencial hemorrágico, tais como:
– alterações da hemostase
– antecedentes de úlcera péptica,
– acidente isquémico recente
– hipertensão arterial grave não controlada,
– retinopatia diabética,
– neurocirurgia ou cirurgia oftálmica recentes.
– administração concomitante de medicamentos que interferem na hemostase (ver Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
– Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas
O uso de enoxaparina não foi adequadamente estudado na profilaxia do tromboembolismo em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas. Foram relatados casos isolados de trombose da válvula cardíaca prostética em doentes com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas que receberam enoxaparina para a tromboprofilaxia. Factores de interferência, incluindo doença subjacente e dados clínicos insuficientes, limitam a avaliação destes casos. Alguns destes casos eram mulheres grávidas, nas quais a trombose levou à morte da mãe e do feto. As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Hemorragias nos Idosos
Não se observa qualquer aumento na tendência para hemorragias nos idosos com as doses profiláticas. Os doentes idosos (em especial doentes com mais de 80 anos) podem apresentar maior risco de complicações hemorrágicas com as doses terapêuticas. Recomenda-se uma vigilância clínica cuidadosa (ver Posologia: Idosos; Farmacocinética: Idosos).
– Insuficiência Renal
Em doentes com insuficiência renal há um aumento da exposição à enoxaparina o que aumenta o risco de hemorragia. Dado que a exposição à enoxaparina é significativamente aumentada em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <30 ml/min) recomenda-se um ajuste posológico para os regimes terapêutico e profilático. Embora não seja recomendado nenhum ajuste de posologia nos doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 30-50 ml/min) ou ligeira (depuração da creatinina 50-80 ml/min) aconselha-se uma vigilância clínica cuidadosa. (ver Posologia: Insuficientes renais; Farmacocinética: Insuficientes renais).
– Baixo peso
Observou-se um aumento da exposição à enoxaparina com as doses profiláticas (não ajustadas ao peso) em mulheres de baixo peso (<45 kg) e homens de baixo peso (<57 kg,) o que pode provocar um maior risco de hemorragia. Portanto recomenda-se vigilância clinica cuidadosa nestes doentes (ver Farmacocinética: Peso corporal).

– Monitorização biológica
O risco de trombocitopénia induzida pela heparina também existe com as heparinas de baixo peso molecular. Em caso de ocorrência, surge normalmente entre o 5° e o 21° dia após o início da terapêutica com enoxaparina. Recomenda-se portanto uma contagem
das plaquetas antes do tratamento e depois regularmente durante o período de tratamento. Caso se verifique uma diminuição significativa do número de plaquetas (de 30 a 50 % do valor inicial), o tratamento com enoxaparina deve ser interrompido imediatamente, sendo instituída uma terapêutica alternativa.

4.5.Interacções Medicamentosas e outras formas de interacção

Antes de se iniciar a terapêutica com enoxaparina, recomenda-se a descontinuação doutros medicamentos que interferem na hemostase, excepto quando expressamente indicados. Estas associações incluem medicamentos tais como:
– Ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, anti-inflamatórios não esteróides;
– Dextrano 40, ticlopidina e clopidogrel;
– Glucocorticóides sistémicos;
– Trombolíticos e anticoagulantes;
– Outros fármacos anti-agregantes plaquetares incluindo os antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa
Em caso de indicação para a terapêutica combinada a enoxaparina deve ser usada com precaução e com monitorização biológica apropriada.

4.6.Gravidez e Aleitamento

– Gravidez
Estudos em animais não revelaram qualquer evidência de propriedades embriotóxicas ou teratogénicas, sendo a passagem da enoxaparina através da barreira placentária mínima nos ratos. Em seres humanos, não se observou passagem da enoxaparina através da barreira placentária no segundo trimestre de gravidez. Não há dados disponíveis sobre o primeiro e o terceiro trimestres.
Os dados disponíveis da utilização clínica da enoxaparina na gravidez não revelaram indícios de potencial teratogénico. No entanto, como não existem ensaios clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas, a utilização da enoxaparina durante a gravidez deve ser limitada aos casos de absoluta necessidade médica. As mulheres grávidas submetidas a terapêutica anticoagulante, incluindo a enoxaparina, têm um risco acrescido de hemorragia.
As mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas podem apresentar um risco aumentado de tromboembolismo (Ver Advertências: Mulheres grávidas com válvulas cardíacas prostéticas mecânicas e Precauções de utilização: Válvulas cardíacas prostéticas mecânicas).
– Aleitamento
A concentração de enoxaparina no leite de ratos lactantes é muito baixa. Não se sabe se a enoxaparina é excretada no leite materno humano.
Embora a absorção oral pelo recém-nascido seja improvável, por precaução, não é aconselhável o tratamento com enoxaparina durante o aleitamento.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Lovenox sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos. 4.8.Efeitos Indesejáveis
A classificação abaixo descrita para os efeitos indesejáveis encontra-se de acordo com a classificação MedDra:Muito frequentes: >1/10; Frequentes: >1/100, <1/10;
Pouco frequentes: >1/1 000, <1/100; Raros: >1/10 000, <1/1 000;
Muito raros: <1/10 000 (incluindo comunicações isoladas)

– Doenças do Sangue e do Sistema Linfático: Frequentes:
Tal como com outros anticoagulantes, podem ocorrer hemorragias na presença de factores de risco associados, tais como: lesões orgânicas susceptíveis de hemorragia, procedimentos invasivos e certas associações medicamentosas (ver Interacções Medicamentosas e Outras).
Casos de trombocitopénia ligeira e transitória têm sido observados durante os primeiros dias de tratamento.

Muito raros:
Foram relatados casos de hemorragias graves, incluindo hemorragia retroperitoneal e intracraniana. Alguns destes casos foram fatais.
Foram relatados casos de hematomas neuraxiais com o uso concomitante de enoxaparina e anestesia espinal/epidural ou punção espinal. Estes eventos produziram graus variados de danos neurológicos, incluindo paralisia prolongada ou permanente (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

– Doenças do Sistema Imunitário: Raros:
Foram relatados casos raros de trombocitopénia imuno-alérgica, com trombose. Em alguns casos a trombose foi complicada por enfarte do órgão ou isquémia dos membros. (ver Advertências e Precauções Especiais de Utilização).

Muito raros:
Podem ocorrer casos de reacções alérgicas cutâneas (erupções bulhosas) ou sistémicas,
que levam por vezes à suspensão do tratamento.
Foram relatados casos de hipersensibilidade com vasculite cutânea.
– Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes:
A injecção subcutânea de enoxaparina pode ser acompanhada de dor, hematoma e ligeira irritação local.

Raros:
Raramente, surgem nódulos inflamatórios no local da injecção, que não são bolsas quísticas de enoxaparina. Estes casos desaparecem após alguns dias sem necessidade de descontinuar o tratamento.

Muito raros:
Foram observados alguns casos excepcionais de necrose cutânea no local da injecção, quer com a heparina convencional quer com as heparinas de baixo peso molecular. Estes efeitos são precedidos do aparecimento de púrpura ou de placas eritematosas, infiltradas e dolorosas, com ou sem sintomas gerais. Neste caso, é necessário suspender imediatamente o tratamento.

– Exames complementares de diagnóstico: Frequentes:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de enzimas hepáticas.

Raros:
Foram relatados aumentos assintomáticos e reversíveis do número de plaquetas. 4.9.Sobredosagem
– Sintomas
A sobredosagem acidental após administração intravenosa ou subcutânea de doses elevadas de enoxaparina poderá originar complicações hemorrágicas. Em caso de administração oral, mesmo em grandes doses, é pouco provável que haja absorção significativa de enoxaparina.
– Antídotos e tratamento
A enoxaparina pode ser, em grande parte, neutralizada pela injecção intravenosa lenta de protamina (sulfato ou cloridrato). A dose de protamina depende da dose de enoxaparina injectada: 1 mg de protamina para neutralizar a actividade anti-IIa produzida por 1 mg de enoxaparina, se a enoxaparina tiver sido administrada nas últimas 8 horas. Se a enoxaparina tiver sido administrada há mais de 8 horas ou se for necessário administrar uma dose suplementar de protamina, deve utilizar-se uma perfusão com 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Após 12 horas da administração de enoxaparina, pode não ser necessário administrar protamina. Nestas condições, e mesmo com doses elevadas de protamina, a actividade anti-Xa não é nunca totalmente neutralizada (máximo 60%).

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LOVENOX

5.1.Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo fármaco-terapêutico: 4.3.1.1 Sangue Anticoagulantes e antitrombóticos. Anticoagulantes. Heparinas
ATC: B01AB 05

A enoxaparina é uma heparina de baixo peso molecular com um peso molecular médio de cerca de 4.500 daltons. O fármaco activo é um sal sódico. A distribuição do peso molecular é:

<2 000 daltons
2 000 a 8 000 daltons
>8 000 daltons

=20% =68% =18%

A enoxaparina sódica é obtida através da despolimerização alcalina de um ester de benzilo da heparina. Esta estrutura é caracterizada pelo grupo ácido 2-O-sulfo-4-enepyranosuronic no fim não reduzido e no final da cadeia não reduzido de 2-N,6-O-disulfo-D-glucosamina. Cerca de 20% (intervalo entre 15% e 25%) da estrutura da enoxaparina contém um derivado anidro 1,6 no final reduzido da cadeia polissacarídea.

É caracterizada in vitro por possuir uma actividade anti-Xa elevada (cerca de 100 UI/mg) e uma fraca actividade anti-IIa ou anti-trombina (cerca de 28 UI/mg). Os parâmetros farmacodinâmicos estudados em voluntários saudáveis para a enoxaparina nas concentrações de 100 a 200 mg/ml são comparáveis.

Dados Clínicos no Tratamento da Angina Instável e do Enfarte do Miocárdio sem Onda Q
Num grande estudo clínico, foram incluídos 3.171 doentes na fase aguda da angina instável ou do enfarte do miocárdio sem onda Q, aos quais foi administrado enoxaparina subcutânea (1 mg/kg de 12/12 horas) ou heparina não fraccionada (dose ajustada de acordo com o TTPa) em associação com aspirina (100 a 325 mg/dia). Os doentes foram tratados em hospital durante um mínimo de 2 dias e um máximo de 8 dias, até estabilização clínica, processo de revascularização ou alta do hospital. Fez-se o seguimento dos doentes até 30 dias. Em comparação com a heparina, a enoxaparina diminuiu significativamente a incidência de angina recorrente, enfarte do miocárdio e morte, com uma redução do risco relativo de 16,2 % no dia 14, que foi mantida durante o período de 30 dias. Além disso, menos doentes do grupo de enoxaparina foram submetidos a revascularização, quer por angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), quer por bypass da artéria coronária (CABG), correspondendo a uma redução do risco relativo de 15,8 % no dia 30.
Tratamento do enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST Num grande ensaio clínico multicêntrico foram randomizados 20479 doentes, com enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST elegíveis para a terapêutica fibrinolítica, aos quais foi administrada enoxaparina em bólus único intravenoso de 30 mg mais 1mg/kg SC seguida de uma injecção subcutânea de 1 mg/kg cada 12 horas ou heparina não fraccionada intravenosa, ajustada de acordo com aPTT (Tempo Parcial de Tromboplastina) durante 48 horas. Todos os doentes foram também tratados com aspirina durante um período mínimo de 30 dias. A estratégia de dosagem da enoxaparina foi ajustada para vários doentes com insuficiência renal e para os idosos de pelo menos 75 anos de idade. As injecções subcutâneas de enoxaparina foram
administradas durante um máximo de 8 dias ou até à alta hospitalar, de acordo com a cronologia dos acontecimentos.
Houve 4716 doentes sob intervenção coronária percutânea a receber suporte antitrombótico com o medicamento do estudo cego. Assim sendo para doentes a receber enoxaparina o ICP foi realizado com enoxaparina (sem mudanças) usando o regime definido em estudos anteriores, por exemplo sem doses adicionais se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a menos de 8 horas da inflação do balão; um bólus intravenoso de 0,3 mg/kg de enoxaparina se a última administração subcutânea de enoxaparina for dada a mais de 8 horas antes da inflação do balão. A enoxaparina comparada com a heparina não fraccionada diminui significativamente a incidência de todas as mortes por qualquer causa ou por re-enfarte do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização (9.9% no grupo da enoxaparina comparativamente com 12% no grupo da heparina não-fraccionada) com 17% de redução do risco relativo (P <0.001).
Os efeitos benéficos do tratamento com a enoxapartina, evidentes para um número de resultados de eficácia, verificaram-se em 48 horas, durante as quais houve uma redução do risco relativo do re-enfarte do miocárdio em 35% comparativamente ao tratamento com a heparina não fraccionada (P <0,001).
O efeito benéfico da enoxaparina no endpoint primário foi consistente ao longo dos subgrupos chave incluindo idade, género, localização do enfarte, tipo de fibrinolítico administrado e tempo de tratamento com o medicamento do ensaio. Houve um efeito benéfico significativo do tratamento para a enoxaparina quando comparado com a heparina não fraccionada em doentes que estiveram sob perfusão percutânea coronária nos 30 dias após a randomização (redução de 23% do risco relativo) ou em doentes que tratados medicamente (redução de 15% do risco relativo, P=0,27 para interacção).
A taxa do endpoint de todas as mortes, do re-enfarte do miocárdio ou hemorragia intra-craneana (ICH), (uma medição do beneficio clínico) a 30 dias foi significativamente mais baixa (p <0.0001) no grupo da enoxaparina (10,1%) comparativamente ao grupo da heparina (12,2%), representando 17% de redução do risco relativo a favor do tratamento com Lovenox.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Os parâmetros farmacocinéticos da enoxaparina foram estudados primariamente a partir da evolução no tempo da actividade anti-Xa plasmática e também da actividade anti-IIa, nas várias doses recomendadas, após administração subcutânea em dose única ou em dose repetida, e após administração intravenosa em dose única. A determinação quantitativa da actividade anti-Xa e anti-IIa nos estudos farmacocinéticos foi efectuada por métodos amilolíticos validados com substratos específicos e um padrão de enoxaparina calibrado face ao padrão internacional para
HBPMs (NIBSC).
-Biodisponibilidade e absorção
Com base na actividade anti-Xa, a biodisponibilidade absoluta da enoxaparina após injecção subcutânea é próxima de 100 %. O volume da injecção e a concentração da
dose no intervalo de 100-200 mg/ml não afecta os parâmetros farmacocinéticos em voluntários saudáveis.
A actividade plasmática anti-Xa máxima é atingida em média ao fim de 3 a 5 horas, atingindo valores aproximados de 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI anti-Xa/ml após injecção subcutânea única de doses de 20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg, respectivamente. Um bólus intravenoso de 30 mg imediatamente seguido de 1mg/kg SC cada 12 horas dá origem a um pico inicial de factores anti-Xa de níveis de 1,16 IU/ml (n=16) e um índice de exposição médio correspondente a 88% dos níveis do estado estacionário. O estado estacionário é atingido no segundo dia do tratamento.

A farmacocinética da enoxaparina parece ser linear no intervalo das doses recomendadas. A variabilidade intra-doente e inter-doentes é baixa. Após administração subcutânea repetida de regimes de 40 mg uma vez ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia em voluntários saudáveis, a fase estável é alcançada no dia 2 com um índice de exposição médio cerca de 15% superior que após uma dose única. Os níveis de actividade da enoxaparina na fase estável são bem preditos pela farmacocinética de dose única. Após administração subcutânea repetida no regime de 1 mg/kg duas vezes ao dia, a fase estável é alcançada a partir do dia 3 a 4 com uma exposição média cerca de 65% superior que após dose única e com níveis médios de pico e de vale cerca de 1,2 e 0,52 UI/ml, respectivamente. Com base na farmacocinética da enoxaparina esta diferença na fase estável é esperada e está dentro do intervalo terapêutico. A actividade anti-IIa plasmática após administração subcutânea é aproximadamente dez vezes menor que a actividade anti-Xa. A actividade anti-IIa máxima é observada cerca de 3 a 4 horas após a injecção subcutânea e atinge 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml após administração repetida de 1 mg/kg duas vezes ao dia e 1,5 mg/kg uma vez ao dia, respectivamente.
– Distribuição
O volume de distribuição da actividade anti-Xa da enoxaparina é cerca de 5 litros e é próximo do volume sanguíneo.
– Eliminação e Metabolismo
A enoxaparina é uma substância de baixa depuração, com uma média de depuração plasmática anti-Xa de 0,74 L/h após uma perfusão intravenosa de 1,5 mg/kg durante 6 horas.
A eliminação parece ser monofásica com uma semi-vida de cerca de 4 horas após uma administração subcutânea única e cerca de 7 horas após administração repetida. A enoxaparina sódica é primariamente metabolizada no fígado por dessulfação e/ou despolimerização em entidades de peso molecular inferior com uma actividade biológica muito mais reduzida. A depuração renal de fragmentos activos representa cerca de 10% da dose administrada e a excreção renal total de fragmentos activos e não-activos é cerca de 40% da dose.

Grupos Especiais
– Idosos
Com base nos resultados duma análise farmacocinética populacional, o perfil cinético da enoxaparina não é diferente em idosos em comparação com indivíduos mais jovens,
desde que a função renal esteja preservada. No entanto, dado que a função renal costuma diminuir com a idade, os indivíduos idosos podem apresentar uma redução da eliminação de enoxaparina (ver Precauções: Hemorragias nos idosos; Posologia: Idosos)
– Insuficientes renais
Observou-se uma relação linear entre a depuração plasmática anti-Xa e a depuração da creatinina na fase estável, o que indica uma diminuição da depuração da enoxaparina em doentes com função renal reduzida. Na fase estável, a exposição anti-Xa representada pela AUC é marginalmente aumentada na insuficiência renal ligeira (depuração de creatinina 50-80 ml/min) e moderada (depuração de creatinina 30-50 ml/min), após administração subcutânea repetida de doses de 40 mg uma vez ao dia. Em doentes com insuficiência renal grave (depuração de creatinina <30 ml/min) a AUC na fase estável é significativamente aumentada, em média 65%, após doses subcutâneas repetidas de 40 mg uma vez ao dia (ver Precauções: Insuficiência renal; Posologia: Insuficientes renais).
– Peso corporal
Após administração subcutânea repetida de 1,5 mg/kg uma vez ao dia, a AUC é marginalmente mais elevada na fase estável em voluntários saudáveis obesos (IMC 30¬48 kg/m2) em comparação com indivíduos de controlo não obesos, embora a Amax não seja aumentada. Observa-se uma menor depuração ajustada ao peso nestes indivíduos com a administração subcutânea.
Quando se administraram doses não ajustadas ao peso, verificou-se que, após uma administração subcutânea única de 40 mg, a exposição anti-Xa é 50% mais elevada em mulheres com baixo peso (<45 kg) e 27% mais elevada em homens com baixo peso (<57 kg) em comparação com indivíduos de controlo com peso normal (ver Precauções: Baixo peso).
– Hemodiálise
Num único estudo, a taxa de eliminação foi aparentemente similar, mas a AUC foi duas vezes mais elevada do que na população de controlo, após administração intravenosa de doses únicas de 0,25 ou 0,5 mg/kg. Interacções Farmacocinéticas

Não foram observadas nenhumas interacções farmacocinéticas entre a enoxaparina e os tromboliticos quando administrados concomitantemente.

5.3. Dados de segurança pré-clínicos

Não foram realizados estudos a longo termo em animais para avaliar o potencial carcinogénico da enoxaparina.
A enoxaparina não revelou mutagenicidade nos testes in vitro, incluindo o teste de Ames, teste mutagénico em células de linfoma de rato, teste de aberração cromossómica em linfócitos humanos e no teste in vivo de aberração cromossómica na medula óssea de ratos.
Demonstrou-se que a enoxaparina não tem efeito na performance da fertilidade e na reprodutividade de rato machos e fêmeas em doses de 20 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Foram realizados estudos teratológicos em ratos e coelhos fêmeas grávidas em doses de 30 mg/Kg/dia administradas por via subcutânea. Não há registo de efeitos teratogénicos ou fetotoxicidade por administração de enoxaparina. Para além dos efeitos anticoagulantes da enoxaparina, não se verificaram efeitos adversos na administração de doses de 15 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea durante 13 semanas quer em ratos quer em cães e de doses de 10 mg/Kg/dia em estudos de toxicidade subcutânea e intravenosa durante 26 semanas quer em ratos quer em macacos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LOVENOX
6.1. Lista dos Excipientes
Seringas a 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml; Ampolas a 20 mg/0,2 ml e a 40mg/0,4 ml; Recargas de auto-injector a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml: :Água para preparações injectáveis.
Frascos multidose a 200mg/2ml e a 500mg/5ml: água para preparações injectáveis, álcool benzílico e bissulfito de sódio

6.2.Incompatibilidades

Injecção subcutânea
Não misturar com outros produtos.

Injecção intravenosa em bólus, apenas para o enfarte agudo do miocárdio com elevação do segmento ST
A enoxaparina pode ser administrada em segurança com uma solução salina normal (0,9%) ou 5 % de dextrose em água.

6.3Prazo de Validade

Lovenox, 100 mg/1ml, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml,60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml,
em seringas pré-cheias: 36 meses
Lovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em ampolas: 24 mesesLovenox, , 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, solução injectável em recargas de auto-injector: 24 meses
Lovenox, solução injectável de 100 mg/mlem : frasco de 2 ml e de 5 ml: 18 meses

6.4.Precauções Particulares de Conservação

-Não conservar acima de 25° C. Não congelar as seringas pré-carregadas ou recargas.
Não conservar os frascos multidose com bissulfito de sódio por mais de 1 dia após a primeira utilização.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

LOVENOX 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml:
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a
20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml
Seringas de vidro tipo I de 0,5 ml, incorporadas em cartuchos de recarga para auto-injector, em embalagens com 2, 6 ou 50 recargas a 20 mg/0,2 ml e a 40 mg/0,4 ml

Ampolas de vidro em embalagens com 2 unidades a 0,2ml e a 0,4 ml.

LOVENOX 60 mg/0,6 ml, 80 mg/0,8 ml e 100 mg/1ml:

Seringas de vidro tipo I de 1 ml, graduadas, em embalagens com 2, 6 ou 50 seringas pré-cheias a 60 mg/0,6 ml, a 80 mg/0,8 ml e a 100 mg/1 ml

LOVENOX 100 mg/ml:

Frascos multi-dose em embalagens com 1 frasco para injectáveis a 200 mg/2 ml e a 500 mg/5 ml.

6.6.Instruções de utilização e manipulação (ver Posologia e Modo de Administração)
Recargas de auto-injector: O doente deve ser aconselhado a ler atentamente o Manual
de Utilização fornecido com o dispositivo auto-injector, em particular no que respeita a
precauções para o seu correcto manuseamento.
As seringas pré-cheias estão prontas para uso imediato.
As recargas estão prontas para auto-administração.
Quando administrar ampolas, o volume a injectar deve ser medido com precisão através de uma seringa graduada com uma agulha apropriada para administração subcutânea.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N° registo – 2046688 – 2 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml,
N° registo – 2308682 – 6 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2263283 – 50 Seringas pré-cheias de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046282 – 2 ampolas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924181 – 2 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924280 – 6 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2924389 – 50 recargas de 0,2 ml a 20 mg/0,2 ml
N° registo – 2046787 – 2 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2308781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2263382 – 50 Seringas pré-cheias de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2046589 -2 ampolas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924488 – 2 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924587 – 6 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2924686 – 50 recargas de 0,4 ml a 40 mg/0,4 ml
N° registo – 2529584 – 2 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841781 – 6 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2841880 – 50 Seringas pré-cheias de 0,6 ml a 60 mg/0,6 ml
N° registo – 2529683 – 2 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2841989 – 6 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2842086 – 50 Seringas pré-cheias de 0,8 ml a 80 mg/0,8 ml
N° registo – 2529782 – 2 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842185 – 6 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2842284 – 50 Seringas pré-cheias de1 ml a 100 mg/1 ml
N° registo – 2046381 -1 frasco multidose para injectáveis de 2ml a 200 mg/2 ml
N° registo – 2046480 -1 frasco multidose para injectáveis de 5ml a 500 mg/5 ml

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
– Data da autorização de introdução no mercado:
LOVENOX, 100 mg/1ml, 60 mg/0,6 ml e 80 mg/0,8 ml
Data da primeira autorização: 07 Junho 1997 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

LOVENOX, 20 mg/0,2 ml, 40 mg/0,4 ml, 100 mg/ml Data da primeira autorização: 20 Dezembro 1991 Data da última renovação: 20 Dezembro 2001

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
19-12-2007

Categorias
sertralina

CARACTERÍSTICAS DO Zoloft bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zoloft

1. NOME DO MEDICAMENTO ZOLOFT

Zoloft 50 mg comprimidos revestidos por película
Zoloft 100 mg comprimidos revestidos por película
Zoloft 20 mg/ml concentrado para solução oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZOLOFT
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ZOLOFT
Comprimidos revestidos por película.
Os comprimidos revestidos por película são brancos e de forma capsular.

Concentrado para solução oral.
O concentrado para solução oral é límpido e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZOLOFT
4.1 Indicações terapêuticas
Sertralina está indicada para o tratamento de:
Episódio depressivos major. Prevenção de recorrência de episódios depressivos major.
Perturbação de pânico, com ou sem agorafobia.
Perturbação Obsessiva-Compulsiva (POC) em adultos e doentes pediátricos com
6-17 anos de idade.
Perturbação de ansiedade social.
Perturbação de Stress Pós-Traumático (PTSD).

4.2 Posologia e modo de administração

Sertralina deve ser administrada em toma única diária de manhã ou à noite. Os comprimidos de sertralina podem ser administrados com ou sem alimentos. O concentrado para solução oral de sertralina pode ser administrado com ou sem alimentos.
O concentrado para solução oral de sertralina deve ser diluído antes da utilização (ver secção 6.6).

Tratamento inicial

Depressão e POC
O tratamento com sertralina deve ser iniciado com uma dose de 50 mg/dia.

Perturbação de Pânico, PTSD e Perturbação de Ansiedade Social O tratamento deve ser iniciado com uma dose de 25 mg/dia. Após uma semana, a dose deverá ser aumentada para 50 mg, uma vez ao dia. Este regime posológico tem demonstrado reduzir a frequência dos efeitos secundários precoces emergentes do tratamento, característicos da perturbação de pânico.

Titulação

Depressão, POC, Perturbação de Pânico, Perturbação de Ansiedade Social e PTSD
Os doentes que não respondam a uma dose de 50 mg poderão beneficiar de aumentos da dose. As alterações na dose devem ser efectuadas em incrementos de 50 mg com intervalos de, pelo menos, uma semana, até à dose máxima de 200 mg/dia. Alterações na dose não devem ser efectuadas mais que uma vez por semana, tendo em conta as 24 horas de semi-vida de eliminação da sertralina.

O início do efeito terapêutico pode ser observado dentro de sete dias. No entanto, são habitualmente necessários períodos mais longos para que se demonstre resposta terapêutica, especialmente na POC.

Manutenção

A dose durante a terapêutica prolongada deve manter-se no mais baixo nível eficaz, com ajustes subsequentes consoante a resposta terapêutica.

Depressão
O tratamento prolongado pode também ser apropriado na prevenção da recorrência de episódios depressivos major (EDM). Na maioria dos casos, a dose recomendada na prevenção da recorrência de EDM é igual à utilizada durante o episódio corrente. Os doentes com depressão devem ser tratados por um período de tempo suficiente, de pelo menos 6 meses, para assegurar que estão livre de sintomas.

Perturbação de pânico e POC
Deve-se avaliar regularmente o tratamento continuado na perturbação de pânico e POC, uma vez que não se demonstrou a prevenção de recaídas nestas perturbações.

Doentes pediátricos

Crianças e adolescentes com perturbação obsessiva compulsiva 13-17 anos: inicialmente 50 mg, uma vez ao dia.
6-12 anos: inicialmente 25 mg, uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 50 mg, uma vez ao dia, após uma semana.

As doses subsequentes podem ser aumentadas, nos casos em que resposta é inferior ao desejado, em incrementos de 50 mg durante algumas semanas, conforme necessário. A dose máxima é de 200 mg por dia. No entanto, quando ocorrem aumentos em relação à dose de 50 mg deve ter-se em consideração o peso corporal geralmente inferior nas crianças em comparação com os adultos. As alterações da dose não devem ocorrer em intervalos inferiores a uma semana.

Não foi demonstrada eficácia em doentes pediátricos com depressão major.

Não estão disponíveis dados relativos a crianças com idade inferior a 6 anos (ver secção 4.4).

Utilização no idoso
A dose deve ser ajustada com precaução em idosos, uma vez que o risco de hiponatremia pode estar aumentado (ver secção 4.4).

Utilização na insuficiência hepática
A utilização da sertralina em doentes com doença hepática deve ser feita com precaução. Em doentes com insuficiência hepática, deve ser considerada a utilização de uma dose menor ou menos frequente (ver secção 4.4). A sertralina não deve ser utilizada nos casos de insuficiência hepática grave, uma vez que não estão disponíveis dados clínicos (ver secção 4.4).

Utilização na insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal (ser secção 4.4).

Sintomas de privação observados na descontinuação da sertralina A descontinuação abrupta deve ser evitada. Quando se interrompe o tratamento com sertralina, a dose deve ser gradualmente reduzida ao longo de um período de, pelo menos, uma a duas semanas, a fim de reduzir o risco de reacções de privação (ver secções 4.4 e 4.8). Caso ocorram sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou descontinuação do tratamento, poderá considerar-se retomar a dose
prescrita anteriormente. Subsequentemente, o médico pode continuar a diminuir a dose, mas a um ritmo mais lento.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. A administração concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) está contra-indicada, devido ao risco de síndrome serotoninérgica que inclui sintomas como agitação, tremor e hipertermia. O tratamento com sertralina não deve ser iniciado no período de, pelo menos, 14 dias após descontinuação do tratamento com um IMAO irreversível. A sertralina deve ser descontinuada, pelo menos, 7 dias antes do início do tratamento com um IMAO irreversível (ver secção 4.5).

A administração concomitante da pimozida é contra-indicada (ver secção 4.5).

O concentrado para solução oral de sertralina é contra-indicado com a utilização de dissulfiram, devido ao seu conteúdo alcoólico (ver secções 4.4 e 4.5).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Mudança do tratamento iniciado com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS), antidepressivos ou fármacos para o tratamento da POC A experiência referente a ensaios controlados é limitada no que se refere à ocasião considerada óptima para mudar o tratamento com ISRSs, antidepressivos ou fármacos para o tratamento da POC para a sertralina. Deverá efectuar-se uma avaliação médica cuidada e prudente aquando desta mudança de tratamento, particularmente no caso de fármacos de acção prolongada, como a fluoxetina.

Outros fármacos serotoninérgicos ex. triptofano, fenfluramina e agonistas 5-HT A co-administração de sertralina e outros fármacos que aumentam os efeitos da neurotransmissão serotoninérgica, tais como triptofano ou fenfluramina ou agonistas 5-HT, ou o produto à base de hipericão (Hypericum perforatum), deve ser efectuada com precaução e evitada sempre que possível, atendendo ao potencial desenvolvimento de interacções farmacodinâmicas.

Activação de hipomania ou mania
Foram notificados sintomas maníacos/hipomaníacos emergentes numa pequena proporção de doentes tratados com fármacos antidepressivos e para o tratamento da POC, incluindo a sertralina. Assim, a sertralina deve ser utilizada com precaução em doentes com história de mania/hipomania. É necessário o seguimento do doente pelo médico. A sertralina deverá ser descontinuada nos doentes que entrem numa fase maníaca.

Esquizofrenia
Os sintomas psicóticos podem ser agravados em doentes esquizofrénicos. Crises epilépticas
Podem ocorrer crises epilépticas com o tratamento com sertralina: a sertralina deve ser evitada em doentes com epilepsia instável e os doentes com epilepsia controlada devem ser cuidadosamente monitorizados. A sertralina deverá ser descontinuada em qualquer doente que desenvolva crises epilépticas.

Suicídio/ideação suicida/tentativa de suicídio ou agravamento da situação clínica A depressão está associada a um aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas, ou mais, de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a experiência clínica geral, o risco de suicídio pode estar aumentado nas fases iniciais da recuperação.

Outros distúrbios psiquiátricos para os quais a sertralina é prescrita podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas condições podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando do tratamento de doentes com distúrbios depressivos major e durante o tratamento de doentes com outras doenças psiquiátricas.

Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo, por este motivo, ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de ensaios clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos, comparativamente aos doentes a tomar placebo.

A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de uma monitorização rigorosa, em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes, e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamentos relacionados com o suicido e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.

Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos A sertralina não deve ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos, excepto nos casos de doentes com perturbação obsessiva¬compulsiva com 6-17 anos de idade. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e cólera) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, em comparação com os que se encontravam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deve ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental. Os médicos devem monitorizar os doentes pediátricos em tratamento prolongado para alterações nestes sistemas corporais.

Alterações hemorrágicas/hemorragia
Foram notificados casos de alterações hemorrágicas cutâneas, tais como equimoses e púrpura e outros acontecimentos hemorrágicos como hemorragias gastrintestinais ou ginecológicas associadas à utilização de ISRSs. Recomenda-se precaução aos doentes a tomar ISRSs, em particular em uso concomitante com fármacos que tenham efeito na função plaquetária (ex. anticoagulantes, antipsicóticos atípicos e fenotiazidas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)), assim como em doentes com história de alterações hemorrágicas (ver secção 4.5).

Hiponatremia
Pode ocorrer hiponatremia como resultado do tratamento com ISRSs ou ISRNs, incluindo sertralina. Em muitos casos, a hiponatremia aparenta ser o resultado de uma síndrome de secreção inadequada de hormona antidiurética (SIHAD). Foram notificados casos de níveis séricos de sódio inferiores a 110 mmol/l. Os doentes idosos podem apresentar um risco acrescido de desenvolvimento de hiponatremia com ISRSs e ISRNs. Doentes em tratamento com diuréticos ou que estejam com depleção do volume também podem apresentar risco acrescido (ver Utilização no idoso). Deve ser considerada a descontinuação da sertralina e instituição da intervenção médica adequada nos doentes com hiponatremia sintomática. Os sinais e sintomas de hiponatremia incluem cefaleia, dificuldades de concentração, compromisso da memória, confusão, fraqueza e instabilidade, o que pode levar a quedas. Os sinais e sintomas associados a casos mais graves e/ou agudos incluíram alucinações, síncope, convulsões, coma, paragem respiratória e morte.

Sintomas de privação observados na descontinuação do tratamento com sertralina Os sintomas de privação são comuns quando o tratamento é interrompido, sobretudo se for interrompido abruptamente (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos, entre os doentes tratados com sertralina, a incidência de reacções de privação notificadas foi de 23% nos que interromperam o tratamento com sertralina comparado aos 12% nos que continuaram a tomar sertralina.
O risco de sintomas de privação pode estar dependente de vários factores, incluindo a duração e dose do tratamento e a taxa de redução da dose. As reacções notificadas com maior frequência foram tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesia), distúrbios do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor e cefaleia. Estes sintomas são, geralmente, ligeiros a moderados; contudo, em alguns doentes podem ser de intensidade grave. Ocorrem, normalmente, nos primeiros dias após a descontinuação do tratamento, contudo houve notificações muito raras destes sintomas em doentes que falharam uma dose inadvertidamente. Estes sintomas são, geralmente, limitados e normalmente resolvem-se em 2 semanas, podendo ser prolongados (2-3 meses ou mais) em alguns indivíduos. Portanto, aquando da descontinuação do tratamento, é recomendada a diminuição gradual da sertralina por um período de algumas semanas ou meses, conforme as necessidades do doente (ver secção 4.2).

Acatísia/instabilidade psicomotora
A utilização de sertralina tem sido associada a desenvolvimento de acatísia, caracterizado por uma instabilidade desagradável subjectiva ou perturbadora e necessidade de agitar, muitas vezes acompanhada por uma incapacidade de sentar ou permanecer quieto. A probabilidade de ocorrência é maior nas primeiras semanas de tratamento. O aumento da dose pode ser prejudicial nos doentes que desenvolvem estes sintomas.

Disfunção hepática
A sertralina é extensivamente metabolizada pelo fígado. Um estudo farmacocinético de doses múltiplas em doentes com cirrose hepática ligeira, estável, demonstrou um prolongamento da semi-vida de eliminação e uma AUC e Cmax aproximadamente três vezes superior em comparação com indivíduos saudáveis. Não foram observadas diferenças significativas na ligação às proteínas plasmáticas entre os dois grupos. A utilização da sertralina em doentes com doença hepática deve ser feita com precaução. Em doentes com disfunção hepática, deve ser considerada a utilização de uma dose menor ou menos frequente. A sertralina não deve ser utilizada em doentes com disfunção hepática grave (ver secção 4.2).

Disfunção renal
A sertralina é extensivamente metabolizada, sendo a excreção do fármaco inalterado na urina uma via menor de eliminação. Em estudos de doentes com disfunção renal ligeira a moderada (depuração da creatinina 30-60 ml/min), ou moderada a grave (depuração da creatinina 10-29 ml/min) os parâmetros farmacocinéticos de doses múltiplas (AUC0-24 ou Cmax) não foram significativamente diferentes quando comparados com os grupos de controlo. Não é necessário qualquer ajuste na dose de sertralina a administrar em função do grau de disfunção renal.

Utilização no idoso
Mais de 700 doentes idosos (> 65 anos) participaram em ensaios clínicos O padrão e a incidência de reacções adversas nos idosos foram semelhantes aos dos doentes mais jovens.

Os ISRSs e os ISRNs, incluindo sertralina foram, contudo, associados a casos de hiponatremia clinicamente significativa em doentes idosos, que poderão apresentar um risco acrescido para este acontecimento adverso (ver Hiponatremia na secção 4.4).

Diabetes
Em doentes com diabetes, o tratamento com ISRSs pode alterar o controlo glicémico, possivelmente devido à melhoria dos sintomas depressivos. O controlo glicémico deve ser cuidadosamente monitorizado nos doentes em tratamento com sertralina e a dose de insulina e/ou medicamentos hipoglicemiantes orais concomitantes poderão necessitar de ajuste posológico.

Terapia electroconvulsiva (TEC)
Não existem estudos clínicos que estabeleçam os riscos ou os benefícios da utilização combinada de TEC e sertralina.

Concentrado para solução oral de sertralina
O concentrado para solução oral de sertralina contém 12% de etanol (ver secções 4.3 e 4.5), glicerol e butilhidroxitolueno.
Etanol: o conteúdo alcoólico deve ser tido em consideração em doentes que sofrem de disfunção hepática, alcoolismo, epilepsia, doença ou trauma cerebral, e em mulheres grávidas e crianças.
Butilhidroxitolueno: pode causar irritação dos olhos, pele e membranas mucosas. Glicerol: em doses elevadas, pode causar cefaleia, dor abdominal e diarreia.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Contra-indicados

Inibidores da Monoaminoxidae
IMAO irreversíveis não selectivos (selegilina)
A sertralina não deve ser utilizada em tratamento concomitante com IMAOs irreversíveis (não selectivos) como a selegilina. O tratamento com sertralina não deve ser iniciado no período de, pelo menos, 14 dias após a descontinuação do tratamento com um IMAO irreversível (não selectivo). A sertralina deve ser descontinuada, pelo menos, 7 dias antes do início do tratamento com um IMAO irreversível (não selectivo) (ver secção 4.3).

Inibidor selectivo da MAO-A (moclobemida)
Devido ao risco de síndrome serotoninérgica, a utilização concomitante de sertralina e um IMAO selectivo, como a moclobemida, não é recomendada. Após o tratamento com um IMAO reversível, pode ser feito um período de descontinuação inferior a 14 dias antes do início do tratamento com sertralina. Recomenda-se a descontinuação da sertralina, pelo menos, 7 dias antes do início do tratamento com um IMAO reversível (ver secção 4.3).

IMAO reversível não selectivo (linezolida)
O antibiótico linezolida é um IMAO reversível e não selectivo fraco e não deve ser administrado a doentes tratados com sertralina (ver secção 4.3).

Foram notificadas reacções adversas graves em doentes que tinham descontinuado um IMAO recentemente e iniciado o tratamento com sertralina, ou em tratamento recente com sertralina descontinuada antes do início do tratamento com IMAO. Estas reacções incluíram tremor, mioclonia, diaforese, náusea, vómitos, rubor, tonturas e hipertermia com características semelhantes às da síndrome maligna dos neurolépticos, ataques epilépticos e morte.

Pimozida
Foi demonstrado aumento dos níveis de pimozida, de aproximadamente 35%, num estudo de utilização deste fármaco em dose baixa única (2 mg). Este aumento não foi associado a alterações no ECG. No entanto, dada o estreito índice terapêutico da pimozida e uma vez que o mecanismo desta interacção é desconhecido, a administração concomitante de sertralina e pimozida é contra-indicada (ver secção 4.3).
A co-administração com a sertralina não é recomendada Depressores do SNC e álcool
Em indivíduos saudáveis, a co-administração de sertralina na dose diária de 200 mg não potenciou os efeitos do álcool, carbamazepina, haloperidol ou fenitoína, sobre o desempenho cognitivo e psicomotor; contudo, não é recomendada a administração concomitante de sertralina e álcool.

Outros fármacos serotononinérgicos Ver secção 4.4.

Precauções especiais

Lítio
Num ensaio clínico controlado com placebo, efectuado em voluntários saudáveis, a co-administração de sertralina e lítio não alterou a farmacocinética do lítio, embora tenha resultado num aumento do tremor relativamente ao placebo, indicando, assim, a existência de uma possível interacção farmacodinâmica. Os
doentes devem ser adequadamente monitorizados aquando da co-administração de sertralina e lítio.

Fenitoína
Um ensaio clínico controlado com placebo, efectuado em voluntários saudáveis, sugeriu que a administração crónica de 200 mg/dia de sertralina não causa inibição clinicamente importante no metabolismo da fenitoína. No entanto, como algumas notificações resultaram de elevada exposição à fenitoína em doentes a utilizar sertralina, recomenda-se a monitorização das concentrações plasmáticas de fenitoína após o início da terapêutica com sertralina, com ajustes adequados da dose de fenitoína. Além disso, a administração concomitante de fenitoína pode provocar uma redução dos níveis plasmáticos de sertralina.

Triptanos
Durante o período de pós-comercialização foram notificados casos raros de fraqueza, hiperreflexia, descoordenação, confusão, ansiedade e agitação após a administração de sertralina e sumatriptano. Os sintomas da síndrome serotoninérgica também podem ocorrer com outros medicamentos da mesma classe (triptanos). Se a terapêutica concomitante de sertralina e triptanos é clinicamente necessária, aconselha-se a observação adequada do doente (ver secção 4.4).

Varfarina
A co-administração de sertralina, na dose diária de 200 mg, com varfarina, resultou num pequeno, mas estatisticamente significativo, aumento no tempo de protrombina, o que pode em alguns casos raros desequilibrar o valor de INR. Assim, o tempo de protrombina deve ser cuidadosamente monitorizado quando se inicia ou interrompe a terapêutica com a sertralina.

Outras interacções medicamentosas, digoxina, atenolol, cimetidina A co-administração com cimetidina causou uma diminuição substancial na depuração da sertralina. Desconhece-se o significado clínico destas alterações. A sertralina não teve efeito na actividade bloqueadora beta-adrenérgica do atenolol.
Não se observaram interacções da sertralina, na dose diária de 200 mg, com a digoxina.

Fármacos que afectam a função plaquetária
O risco de hemorragia pode ser aumentado quando fármacos com efeito na função plaquetária (ex: AINEs, ácido acetilsalicílico e ticlopidina), ou outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia, são administrados concomitantemente com ISRSs, incluindo sertralina (ver secção 4.4).

Fármacos metabolizados pelo citocromo P450
A sertralina pode actuar como um inibidor ligeiro a moderado de CYP 2D6. A administração crónica com 50 mg diários de sertralina mostrou um aumento moderado (média 23%-37%) dos níveis plasmáticos de desipramina (um marcador da actividade da isoenzima CYP 2D6) no estado estacionário. Podem ocorrer interacções clinicamente significativas com outros substratos da CYP 2D6 que tenham um índice terapêutico estreito, tal como anti-arrítmicos de classe 1C como a propafenona e a flecainida, ATCs e antipsicóticos típicos, sobretudo com doses elevadas de sertralina.

A sertralina não actua como inibidor da CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19, e CYP 1A2 em grau clinicamente significativo. Tal foi confirmado por estudos de interacção in vivo com substratos da CYP 3A4 (cortisol endógeno, carbamazepina, terfenadina, alprazolam), substrato diazepam da CYP 2C19 e substratos da CYP 2C9, tolbutamida, glibenclamida e fenitoína. Estudos in vitro indicam que a sertralina tem pouco, ou nenhum, potencial para inibir a CYP 1A2.

Concentrado para solução oral de sertralina e dissulfiram O concentrado para solução oral contém uma pequena quantidade de álcool. A ingestão de etanol irá resultar numa reacção adversa com o dissulfiram, enquanto persistirem níveis séricos de dissulfiram, ou enquanto a actividade da acetilaldeído desidrogenase estiver diminuída. Dependendo da função hepática, este efeito poderá verificar-se até duas semanas após a toma da última dose de dissulfiram, embora uma semana seja a duração mais comum a esperar com doses normais. Portanto, o concentrado para solução oral de sertralina não deverá ser administrado concomitantemente com dissulfiram, nem nos 14 dias seguintes após a descontinuação do tratamento com dissulfiram (ver secções 4.3 e 4.4).

4.6 Gravidez e aleitamento

Gravidez
Não existem estudos bem controlados na mulher grávida. Contudo, uma quantidade substancial de dados não revelou evidência de indução de malformações congénitas provocadas pela sertralina. Os estudos em animais revelaram evidência de efeitos na reprodução, provavelmente devido a toxicidade materna causada pela acção farmacodinâmica do composto e/ou acção farmacodinâmica directa do composto no feto (ver 5.3).

Têm sido notificados sintomas compatíveis com as reacções de privação em alguns recém-nascidos, cujas mães estiveram medicadas com sertralina durante a gravidez. Este fenómeno foi igualmente observado com outros antidepressivos ISRSs. A sertralina não é recomendada durante a gravidez, a menos que a condição clínica da mulher pressuponha um benefício do tratamento superior ao risco potencial.
Os recém nascidos devem ser observados caso a utilização de sertralina se mantenha nas fases finais da gravidez, em particular no terceiro trimestre. Os seguintes sintomas podem ocorrer nos recém-nascidos após utilização materna de sertralina nas fases finais da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, crises epilépticas, temperatura instável, dificuldades de alimentação, vómito, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, nervosismo, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade em adormecer. Estes sintomas podem ser devidos a efeitos serotoninérgicos ou sintomas de privação. Na maioria dos casos as complicações começaram imediatamente ou pouco depois (<24 horas) do parto.

Aleitamento
Os dados publicados relativamente aos níveis de sertralina no leite materno revelam a excreção de pequenas quantidades de sertralina e do seu metabolito N-desmetilsertralina no leite. De um modo geral, foram encontrados níveis séricos negligenciáveis ou indetectáveis em bebés, com excepção de um bebé com níveis séricos de cerca de 50% do nível materno (mas sem um efeito considerável na saúde deste bebé). Até à data, não foram notificados efeitos adversos na saúde de bebés amamentados por mulheres que utilizem sertralina, contudo o risco não pode ser excluído. A utilização em mulheres a amamentar não é recomendado excepto se, de acordo com a decisão do médico, o benefício for superior ao risco.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os estudos clínicos farmacológicos demonstraram que a sertralina não afecta o desempenho psicomotor. Contudo, como os fármacos psicotrópicos podem afectar as capacidades mentais e físicas necessárias para a realização de tarefas potencialmente perigosas, como seja a condução ou o uso de máquinas, os doentes devem ser avisados dessa possibilidade.

4.8 Efeitos indesejáveis

O efeito indesejável mais frequente é náusea. No tratamento da perturbação de ansiedade social, ocorreu disfunção sexual (falência ejaculatória) em 14% dos homens a tomar sertralina vs 0% com placebo. Estes efeitos indesejáveis são dependentes da dose e são, frequentemente, de natureza transitória com a continuação do tratamento.

O perfil de efeitos secundários frequentemente observado em ensaios clínicos em dupla ocultação, controlados com placebo, em doentes com POC, perturbação de pânico, PTSD e perturbação de ansiedade social foi semelhante ao observado em ensaios clínicos efectuados em doentes com depressão.
A Tabela 1 apresenta as reacções adversas observadas a partir da experiência pós-comercialização (frequência desconhecida) e ensaios clínicos controlados com placebo (compreendendo um total de 2542 doentes no grupo da sertralina e 2145 no grupo placebo) na depressão, POC, perturbação de pânico, PTSD e perturbação de ansiedade social.
Algumas das reacções adversas listadas na Tabela 1 podem diminuir em intensidade e frequência com a continuação do tratamento e não levam, geralmente, à cessação do tratamento.

Tabela 1: Reacções Adversas
Frequência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos controlados com placebo na depressão, POC, perturbação de pânico, PTSD e perturbação de ansiedade social. Análise conjunta e experiência pós-comercialização (frequência desconhecida).

Muito

Frequentes

£1/10)

 Frequentes £1/100 a <1/10) Pouco Frequentes £1/1000 a

<1/100)

 Raros £1/10 000 a <

1/1000)

 Muito

raros

(<1/10

000)

 Frequência desconhecida
Infecções e infestações
Faringite Infecção no aparelho respiratório superior, rinite Diverti

culite,

gastren

terite,

otite

média
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incl.quistos e polipos)
Neopla sia|
Doenças do sangue e do sistema linfático
Linfoa denopa tia Leucopenia, trombocitopenia
Doenças do sistema imunitário
Reacção anafilactóide, reacção alérgica, alergia
Doenças endócrinas
Muito Frequentes Pouco Raros Muito Frequência
Frequentes £1/100 a Frequentes £1/10 raros desconhecida
£1/10) <1/10) £1/1000 a 000 a < (<1/10
<1/100) 1/1000) 000)
Hiperprolactinemi
a, hipotiroidismo e
síndrome de
secreção
inadequada de
ADH
Doenças do metabolismo e da nutrição
Anorexia, Hiperc Hiponatremia
aumento do olester
apetite* olemia,
hipogli
cemia
Perturbações do foro psiquiátrico
Insónia Depressão* Alucinação*, Perturb Paroniria,
(19%) euforia*, ação de comportamento/id
despersonal apatia, convers eação suicida***
ização, pensamentos ão,
pesadelos, anómalos depend
ansiedade*, ência
agitação*, farmac
nervosismo, ológica
diminuição
da líbido*, perturb
bruxismo ação
psicótic

a*,
a •>

agressã
o*,
paranói
a,
ideação
suicida,
sonamb
ulismo,
ejacula
ção
precoce
Muito Frequentes Pouco Raros Muito Frequência
Frequentes £1/100 a Frequentes £1/10 raros desconhecida
£1/10) <1/10) £1/1000 a 000 a < (<1/10
<1/100) 1/1000) 000)
Doenças do sistema nervoso
Tonturas, Parestesia*, Convulsões*, Coma*, Perturbações do
(11%), tremor, contracções coreoat movimento
Sonolência hipertonia, musculares etose, (incluindo
(13%), disgeusia, involuntárias, disciné sintomas
Cefaleia perturbação alterações da sia, extrapiramidais
(21%)* da atenção coordenação, hiperes como hipercinesia,
hipercinesia, tesia, hipertonia,
amnésia, perturb bruxismo ou
hipoestesia*, ação alteração da
perturbação da sensori marcha), síncope.
fala, tonturas al Foram também
posturais, relatados sinais e
enxaqueca* sintomas
associados à
síndrome
serotoninérgica:
em alguns casos
associados à
utilização
concomitante de
fármacos
serotoninérgicos,
incluindo
agitação,
confusão,
diaforese, diarreia,
febre, hipertensão,
rigidez e
taquicardia.
Acatísia e
instabilidade
psicomotora (ver
secção 4.4)
Afecções oculares
Perturbaçõe Glauco Visão alterada
s visuais ma,
distúrbi
Muito

Frequentes

£1/10)

 Frequentes £1/100 a <1/10) Pouco Frequentes £1/1000 a <1/100) Raros £1/10 000 a < 1/1000) Muito raros (<1/10 000) Frequência desconhecida
o

lacrima
l, l,

escoto
mas, diplopi

a,

fotofob
ia,

hifema, midrías e*
Afecções do ouvido e do labirinto
Acufenos* Otalgia
Cardiopatias
Palpitações

*

 Taquicardia Enfarte

do

miocár dio,

bradica rdia, cardiop atia
Vasculopatia s
Afrontamen tos* Hipertensão*, rubor Isquém ia

periféri ca

 Alterações hemorrágicas (tais como epistaxe, hemorragia gastrintestinal ou hematúria)
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Bocejar* Broncoespasm o*, dispneia, epistaxe Laring oespas mo,

Se a experiência adversa ocorreu na depressão, POC, perturbação de pânico, PTSD e perturbação de ansiedade social, o termo utilizado foi reclassificado de acordo com os termos utilizados nos estudos na depressão. | Foi notificado um caso de neoplasia num doente em tratamento com sertralina, comparativamente a nenhum caso no grupo placebo. * estas reacções adversas também ocorreram na experiência pós-comercialização
**o denominador usa o número combinado de doentes nesse grupo de género: sertralina (1118 homens, 1424 mulheres) placebo (926 homens, 1219 mulheres) Para POC, curto prazo, unicamente estudos de 1-12 semanas *** Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida notificados durante o tratamento com sertralina ou imediatamente após a descontinuação do tratamento (ver secção 4.4)

Sintomas de privação observados na descontinuação do tratamento com sertralina

A descontinuação do tratamento com sertralina (sobretudo quando abrupto) leva frequentemente a sintomas de privação. As reacções notificadas com maior frequência são tonturas, perturbações sensoriais (incluindo parestesia), perturbações do sono (incluindo insónia e sonhos intensos), agitação ou ansiedade, náuseas e/ou vómitos, tremor e cefaleia. Estes sintomas são, geralmente, ligeiros a moderados; contudo, em alguns doentes podem ser de intensidade grave e/ou prolongados. Portanto, quando já não é necessário o tratamento com sertralina, a descontinuação do tratamento deve ser efectuada através da diminuição gradual da dose (ver secções 4.2 e 4.4).

População idosa

Os ISRSs ou ISRNs incluindo a sertralina foram associados a casos clinicamente significativos de hiponatremia em doentes idosos, que podem apresentar maior risco para este acontecimento adverso (ver secção 4.4).

População pediátrica

Em mais de 600 doentes tratados com sertralina, o perfil geral de reacções adversas foi, globalmente similar ao observado em estudos com adultos. As reacções adversas seguintes foram notificadas em ensaios clínicos controlados (n=281 doentes tratados com sertralina):
Muito frequentes £1/10): cefaleia (22%), insónia (21%), diarreia (11%), náuseas (15%).
Frequentes £1/100 a <1/10): dor torácica, mania, pirexia, vómitos, anorexia, labilidade emocional, agressão, agitação, nervosismo, perturbações na atenção, tonturas, hipercinesia, enxaqueca, sonolência, tremor, perturbações visuais, xerostomia, dispepsia, pesadelos, cansaço, incontinência urinária, erupção cutânea, acne, epistaxe, flatulência.
Pouco frequentes £1/1000 to <1/100): prolongamento do intervalo QT no ECG, tentativa de suicídio, convulsões, sintomas extrapiramidais, parestesia, depressão, alucinação, púrpura, hiperventilação, anemia, alteração da função hepática, aumento da alanina aminotransferase, cistite, herpes simplex, otite externa, otalgia, dor ocular, midríase, indisposição, hematúria, erupção cutânea pustular, rinite, lesões, diminuição do peso, espasmos musculares, sonhos anómalos, apatia, albuminúria, polaquiúria, poliuria, dor na mama, alterações menstruais, alopécia, dermatite, afecções da pele, odor cutâneo alterado, urticária, bruxismo, afrontamentos.

4.9 Sobredosagem

Toxicidade
De acordo com a evidência disponível, a sertralina tem uma larga margem de segurança em situações de sobredosagem. Foram descritos casos de sobredosagens até 13,5 g. Foram igualmente descritos casos fatais de sobredosagem com sertralina, sobretudo em associação com outros fármacos e/ou álcool. Portanto, qualquer sobredosagem deve ser tratada rapidamente.

Sintomas
Os sintomas de sobredosagem incluem efeitos secundários mediados pela serotonina, tais como sonolência, alterações gastrintestinais (como náuseas e vómitos), taquicardia, tremor, agitação e tonturas. Menos frequentemente, foram notificados casos de coma.

Tratamento
Não existem antídotos específicos para a sertralina. Dever-se-á estabelecer e manter uma via aérea e assegurar uma adequada oxigenação e ventilação, se necessário. O carvão activado, o qual pode ser utilizado com um catártico, pode ser tanto ou mais eficaz que a lavagem gástrica e deverá ser considerado no tratamento da sobredosagem. A indução da emese não é recomendada. Recomenda-se a monitorização dos sinais vitais e cardíacos, bem como medidas gerais sintomáticas e de suporte.
Devido ao grande volume de distribuição da sertralina, a diurese forçada, a diálise, a hemoperfusão e a transfusão de substituição não deverão trazer benefício.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZOLOFT
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 – Sistema Nervoso Central. Psicofármacos.
Antidepressivos.
Código ATC: N06A B06

A sertralina é um inibidor potente e específico da recaptação neuronal da serotonina (5-HT) in vitro, o que resulta na potenciação dos efeitos 5-HT em animais. Tem, somente, um efeito muito fraco na recaptação neuronal da noradrenalina e dopamina. Em doses clínicas a sertralina bloqueia a recaptação da serotonina a nível das plaquetas humanas. Nos animais, a sertralina é destituída de actividade estimulante, sedativa ou anticolinérgica, bem como de cardiotoxicidade.
Em estudos controlados com voluntários saudáveis, a sertralina não causou sedação e não interferiu com o desempenho psicomotor. De acordo com a sua inibição selectiva da recaptação da 5-HT, a sertralina não reforça a actividade catecolaminérgica. A sertralina não tem nenhuma afinidade para os receptores muscarínicos (colinérgicos), serotoninérgicos, dopaminérgicos, adrenérgicos, histaminérgicos, GABA ou benzodiazepínicos. A administração crónica de sertralina em animais associa-se a uma hiporegulação dos receptores cerebrais da noradrenalina, tal como se observa com outros fármacos clinicamente eficazes para tratamento da depressão e da POC.

A sertralina não revelou qualquer potencial de abuso. Num estudo aleatorizado, comparativo, em dupla ocultação e controlado com placebo, em que se avaliou a probalidade de desenvolvimento de abuso com a sertralina, alprazolam e d-anfetamina no ser humano, a sertralina não produziu efeitos subjectivos positivos indicativos de potencial de abuso. Pelo contrário, o alprazolam e a d-anfetamina foram classificados com valores significativamente superiores ao placebo no que concerne às medidas de apetência pelo fármaco, euforia e potencial de abuso. A sertralina não produziu a estimulação nem a ansiedade associadas à d-anfetamina, nem a sedação ou a disfunção psicomotora associadas ao alprazolam. A sertralina não funciona como reforço positivo no macaco rhesus treinado para auto-administração de cocaína, nem substitui, como estímulo descriminativo, a d-anfetamina ou o fenobarbital no macaco rhesus.

Ensaios Clínicos

Depressão Major
Um estudo que envolveu doentes com depressão que responderam no final de uma fase de tratamento aberto inicial de 8 semanas com sertralina 50-200 mg/dia. Estes doentes (n = 295) foram aleatorizados para seguimento durante 44 semanas
com sertralina 50-200 mg/dia, em dupla ocultação, ou placebo. Foi observadada uma menor taxa de recaída, estatisticamente significativa, nos doentes a tomar sertralina comparativamente aos que tomavam placebo. A dose média para os doentes que terminaram o estudo foi de 70 mg / dia. A % de doentes que respondem (definida como aqueles doentes que não sofreram recaída) para os braços sertralina e placebo foi 83,4% e 60,8%, respectivamente.

Perturbação de Stress Pós-traumático (PTSD)
Os dados combinados de 3 estudos na PTSD, na população em geral, demonstrou uma menor taxa de resposta em indivíduos do sexo masculino comparativamente aos do sexo feminino. Nos dois ensaios positivos na população em geral, as taxas de resposta do sexo masculino e feminino tratados com sertralina vs placebo foram similares (sexo feminino: 57,2% vs 34,5%; sexo masculino: 53,9% vs 38,2%). O número total de doentes do sexo masculino e feminino dos ensaios na população em geral foi de 184 e 430, respectivamente, pelo que os resultados nos indivíduos do sexo feminino são mais robustos e os indivíduos do sexo masculino foram associados a outras variáveis baseline (maior abuso de substâncias, maior duração, origem do trauma, etc) que foram correlacionadas com diminuição do efeito.

POC pediátrica
A segurança e eficácia da sertralina (50-200 mg/dia) foi examinada no tratamento, em ambulatório, de crianças (6-12 anos de idade) e adolescentes (13-17 anos de idade) não-deprimidos com perturbação obsessiva compulsiva (POC). Após uma semana de placebo em ocultação, os doentes foram aleatorizados para doze semanas de tratamento com dose flexível de sertralina ou placebo. As crianças (6¬12 anos) iniciaram o tratamento com a dose de 25 mg. Os doentes aleatorizados para a sertralina apresentaram uma melhoria significativamente superior do que aqueles aleatorizados para o placebo nas escalas Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale CY-BOCS (p=0,005), NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p=0,019) e CGI Improvement (p=0,002). Na CY-BOCs os valores médios iniciais e a alteração em relação aos valores iniciais para o grupo placebo foram 22,25 ± 6,15 e -3,4 ± 0,82, respectivamente, enquanto que para o grupo da sertralina os valores médios iniciais e a alteração em relação aos valores iniciais para o grupo placebo foram 23,36 ± 4,56 e -6,8 ± 0,87, respectivamente. Adicionalmente, foi observada uma tendência para uma melhoria superior no grupo da sertralina do que no grupo placebo na escala CGI Severity (p=0,089). Os doentes que respondem, definidos como os doentes com uma diminuição de 25%, ou superior, na CY-BOCs (a medida primária de eficácia) desde a baseline até ao endpoint, representaram 53% dos doentes tratados com sertralina, comparativamente a 37% dos doentes tratados com placebo (p=0,03).

Não existem dados de segurança e eficácia em utilização prolongada para esta população pediátrica.
Não estão disponíveis dados relativos a crianças com idade inferior a 6 anos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A sertralina apresenta uma farmacocinética proporcional à dose, entre os 50 mg e 200 mg. No ser humano, após dose oral única diária, de 50 a 200 mg durante 14 dias, as concentrações plasmáticas máximas de sertralina ocorrem cerca de 4,5 a 8,4 horas após a administração do fármaco. Os alimentos não alteram, de forma significativa, a biodisponibilidade dos comprimidos de sertralina. Os alimentos não alteram, de forma significativa, a biodisponibilidade do concentrado para solução oral de sertralina.

Distribuição
Aproximadamente 98% do fármaco circulante está ligado às proteínas plasmáticas.

Biotransformação
A sertralina sofre extenso metabolismo hepático de primeira passagem. Eliminação
A semi-vida média da sertralina é, aproximadamente, 26 horas (22-36 horas). Consistente com a semi-vida de eliminação terminal, existe uma acumulação de aproximadamente duas vezes até se obterem as concentrações no estado estacionário, o qual é atingido após uma semana de doses únicas diárias. A semi-vida da N-desmetilsertralina é de 62 a 104 horas. A sertralina e a N-desmetilsertralina são ambas extensivamente metabolizadas no ser humano e os metabolitos resultantes são excretados nas fezes e na urina em partes iguais. Apenas uma pequena quantidade (<0,2%) de sertralina inalterada é excretada na urina.
Farmacocinética em grupos específicos de doentes Doentes pediátricos com POC
A farmacocinética da sertralina foi estudada em 29 doentes pediátricos com 6-12 anos de idade e 32 adolescentes com 13-17 anos de idade. Foi efectuada a titulação gradual para uma dose diária de 200 mg em 32 dias, quer com uma dose inicial de 25 mg e incrementos graduais, quer com uma dose inicial de 50 mg ou incrementos. Os esquemas posológicos de 25 mg e 50 mg foram igualmente tolerados. No estado estacionário para a dose de 200 mg, os níveis plasmáticos de sertralina no grupo 6-12 anos de idade foram, aproximadamente, 35% superiores comparativamente ao grupo 13-17 anos de idade, e 21% superior comparativamente ao grupo adulto de referência. Não foram observadas diferenças significativas entre rapazes e raparigas relativamente à depuração. Nas
crianças, é recomendada uma dose inicial baixa e incrementos graduais de 25 mg, sobretudo naquelas com baixo peso corporal. Nos adolescentes a administração pode ser semelhante à dos adultos.

Adolescentes e idosos
O perfil farmacocinético nos adolescentes ou nos idosos não é significativamente diferente do observado nos adultos com idades entre os 18 e 65 anos.

Disfunção hepática
Em doentes com dano hepático, a semi-vida da sertralina é prolongada e a AUC encontra-se aumentada em três vezes (ver secções 4.2 e 4.4).

Disfunção renal
Em doentes com disfunção hepática moderada a grave, não foi observada acumulação significativa de sertralina.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e carcinogenicidade. Os estudos de toxidade reprodutiva em animais não revelaram evidência de teratogenicidade ou efeitos adversos na fertilidade masculina. A fetotoxicidade observada estaria provavelmente relacionada com toxicidade materna. A sobrevivência pós-natal e o peso corporal de crias diminuíram apenas durante os primeiros dias após o nascimento. Foi verificado que a mortalidade pós-natal inicial era devida a exposição in-utero após o dia 15 da gravidez. Os atrasos no desenvolvimento pós-natal observados em crias de fêmeas tratadas foram provavelmente devidos a efeitos nas fêmeas e portanto não relevantes para risco humano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZOLOFT

6.1 Lista dos excipientes

Comprimidos: hidrogenofosfato de cálcio, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, carboximetilamido sódico, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, polissorbato e dióxido de titânio (E171). Concentrado para solução oral: glicerol, etanol, levomentol e butil-hidroxitolueno.

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
Comprimidos revestidos por película: 5 anos.
Concentrado para solução oral:
Embalagem fechada – 3 anos
Após abertura da embalagem – 28 dias

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidos por película: blisters de PVC opaco/alumínio. Embalagens contendo 14, 20, 28 ou 60 comprimidos.

Concentrado para solução oral: frasco de vidro âmbar de 60 ml, fornecido com um doseador calibrado de vidro.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.
O concentrado oral de sertralina contém 20 mg/ml de sertralina. Deve ser diluído antes da utilização.
Utilizar o doseador fornecido para retirar a quantidade pretendida do concentrado oral e diluir com aproximadamente 120 ml (um copo) de água, ginger ale, soda de lima/limão, limonada ou sumo de laranja. Não misturar o concentrado oral de sertralina com outros líquidos, a não ser os descritos. A dose deverá ser ingerida imediatamente após a diluição. Não preparar com antecedência. É normal o aparecimento ocasional, após a mistura, de uma ligeira turvação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10
2740-271 Porto Salvo

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Zoloft, 50 mg comprimidos revestidos por película: N.° de registo: 2182681 – 14 comprimidos N.° de registo: 5830989 – 20 comprimidos N.° de registo: 2182780 – 28 comprimidos N.° de registo: 5854385 – 60 comprimidos

Zoloft, 100 mg comprimidos revestidos por película: N.° de registo: 2182889 – 14 comprimidos N.° de registo: 2182988 – 28 comprimidos N.° de registo: 5854484 – 60 comprimidos

Zoloft, 20 mg/ml concentrado para solução oral: N.° de registo: 3268083 – Frasco de 60 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Comprimidos revestidos por película:
Data da primeira autorização: 17 de Junho de1993
Data da última renovação: 12 de Julho de2005

Concentrado para solução oral:
Data da primeira autorização: 01 de Agosto de2000
Data da última renovação: 12 de Julho de2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
05-06-2009

Categorias
Sibutramina

CARACTERÍSTICAS DO Reductil bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Reductil

1 DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO REDUCTIL

Reductil®, 10 mg cápsulas duras

2 COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO REDUCTIL

Uma cápsula dura de Reductil® 10 mg contém 10 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina (equivalente a 8,37 mg de sibutramina).

Excipientes, ver 6.1

3 FORMA FARMACÊUTICA DO REDUCTIL
Cápsulas duras
Com a parte superior de cor azul e a parte inferior de cor amarela.

4 INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO REDUCTIL

4.1 Indicações terapêuticas

Reductil® 10 mg está indicado como terapêutica adjuvante de um programa de controlo do peso corporal em:
-1 Doentes obesos com um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 30 kg/m2

-2 Doentes com excesso de peso com um IMC igual ou superior a 27 kg/m2 que apresentam outros factores de risco relacionados com a obesidade tais como diabetes tipo 2 ou dislipidémia.

Nota:
Reductil® 10 mg só deve ser prescrito a doentes que não responderam adequadamente a um regime de emagrecimento devidamente concebido, i.e. a doentes que tiveram dificuldades em atingir ou manter uma perda de peso >5% num período de 3 meses.
O tratamento com Reductil® 10 mg só deve ser administrado como parte integrante de uma abordagem terapêutica de redução de peso a longo prazo, sob a vigilância de um médico com experiência no tratamento da obesidade. Uma abordagem adequada do tratamento da obesidade deverá incluir modificações dietéticas e comportamentais para além de um aumento da actividade física. Esta abordagem integrada é essencial a uma alteração persistente dos hábitos e comportamentos alimentares, fundamental para manter a longo prazo o nível de redução de peso atingido, após a suspensão do tratamento com Reductil®. Os doentes devem alterar o seu estilo de vida no decurso do tratamento com Reductil®, de modo a manterem o seu peso após a suspensão do tratamento com o fármaco. Os doentes deverão ser informados de que poderão recuperar o peso se não cumprirem estas recomendações. Recomenda-se que o doente seja mantido sob vigilância médica mesmo após a suspensão do tratamento com Reductil®.

4.2 Posologia e modo de administração
Adultos: A dose inicial é de uma (1) cápsula de Reductil* 10 mg administrada por via oral, sem mastigar, uma vez por dia, de manhã, com líquido (por ex. um copo de água). A cápsula pode ser tomada com ou sem alimentos.

Nos doentes em que a resposta a Reductil® 10 mg é insuficiente (definida por uma perda ponderal inferior a 2 kg após quatro (4) semanas de tratamento), a dose pode ser aumentada para uma (1) cápsula de Reductil® 15 mg uma vez por dia, desde que Reductil® 10 mg seja bem tolerado.

O tratamento deve ser suspenso nos doentes que responderam inadequadamente a Reductil® 15 mg (definido por uma redução ponderal inferior a 2 kg após quatro (4) semanas de tratamento). Os doentes que não responderam à terapêutica têm um risco superior de efeitos indesejáveis (ver secção 4.8 “Efeitos indesejáveis”).

Duração do tratamento:

O tratamento deve ser suspenso em doentes que não responderam adequadamente, i.e. cuja redução ponderal tenha estabilizado em menos de 5% do seu peso inicial, ou cuja perda ponderal no período de três (3) meses após o início da terapêutica tenha sido inferior a 5% do seu peso inicial. O tratamento não deve ser mantido em doentes que tenham readquirido 3 kg ou mais após terem registado uma redução ponderal prévia.
Nos doentes com patologias concomitantes, o tratamento com Reductil® 10mg/15 mg só deverá prosseguir se for demonstrado que a perda de peso induzida está associada a outros benefícios clínicos, nomeadamente, melhoria do perfil lipídico em doentes com dislipidémia ou controlo glicémico na diabetes tipo 2.
Reductil® 10 mg só deverá ser administrado até um período máximo de um ano. Os dados disponíveis relativamente ao uso por um período superior a um ano, são limitados.

4.3 Contra-indicações

-1 Hipersensibilidade conhecida ao cloridrato monohidratado de sibutramina ou a qualquer dos excipientes.

-2 Obesidade de causas orgânicas

-3 Antecedentes de perturbações major do comportamento alimentar.

-4 Doença psiquiátrica. Sibutramina demonstrou potencial actividade antidepressiva em estudos de experimentação animal, pelo que não se poderá excluir a hipótese do fármaco induzir um episódio de mania em doentes com patologia bipolar.

-5 Síndrome de Gilles de la Tourette

-6 Uso concomitante, ou uso durante as últimas duas semanas, de inibidores da monoaminoxidase ou de outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, utilizados no tratamento de doenças do foro psiquiátrico (tais como antidepressivos, antipsicóticos) ou na redução ponderal, ou de triptofano para o tratamento de perturbações do sono.

-7 Antecedentes de doença coronária, insuficiência cardíaca congestiva, taquicardia, doença arterial oclusiva periférica, arritmias ou doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral ou AIT)

-8 Hipertensão inadequadamente controlada (>145/90 mmHg; ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).

-9 Hipertiroidismo

-10 Insuficiência hepática grave

-11 Insuficiência renal grave

-12 Hiperplasia benigna da próstata com retenção urinária

-13 Feocromocitoma

-14 Glaucoma de ângulo fechado

-15 Antecedentes de uso de drogas ilícitas, consumo abusivo de medicamentos ou de álcool

-16 Gravidez e aleitamento (ver secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”)

-17 Crianças e adolescentes até aos 18 anos de idade, devido a dados insuficientes

-18 Doentes com idade superior a 65 anos, devido a dados insuficientes. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências:
Deve proceder-se à monitorização da pressão arterial e da frequência cardíaca em todos os doentes submetidos a um tratamento com Reductil® 10 mg, visto que a sibutramina tem provocado aumentos clinicamente relevantes da pressão arterial em alguns doentes. Nos primeiros três meses de tratamento, estes parâmetros devem ser verificados em intervalos de 2 semanas; entre o 4 e o 6 mês estes parâmetros devem ser verificados uma vez por mês e posteriormente em intervalos regulares, até um máximo de três meses. O tratamento deve ser suspenso nos doentes para os quais, em duas consultas consecutivas, seja detectado um aumento da frequência cardíaca em repouso >10 bpm ou da pressão arterial sistólica/diastólica >10 mmHg. O tratamento deve ser também suspenso em doentes hipertensos, anteriormente bem controlados, se a pressão arterial for superior a 145/90 mm/Hg em duas medições consecutivas (ver secção 4.8 “Efeitos indesejáveis, alterações cardiovasculares”). Em doentes com síndroma de apneia do sono devem ser tomados cuidados especiais na monitorização da pressão arterial.

-1 No uso concomitante de sibutramina com simpaticomiméticos, ver secção 4.5.

-1 Embora a sibutramina não tenha sido associada à ocorrência de hipertensão pulmonar primária, é importante vigiar, devido às preocupações gerais com os fármacos anti-obesidade, no decurso de check-ups de rotina, o aparecimento de sintomas tais como dispneia progressiva, dor torácica e edema maleolar. O doente deve ser aconselhado a consultar imediatamente um médico caso se manifestem estes sintomas.

-2 Reductil® 10 mg deve ser administrado com precaução a doentes com epilepsia.

-3 Têm sido observados aumentos dos níveis plasmáticos de sibutramina em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Embora não tenham sido referidos efeitos adversos, Reductil® 10 mg deve ser usado com precaução nestes doentes.

-4 Embora só os metabolitos inactivos sejam excretados por via renal, Reductil® 10 mg deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência renal ligeira a moderada.
-5 Reductil® 10 mg deve ser administrado com precaução a doentes com antecedentes familiares de alterações motoras ou verbais.
-6 As mulheres em idade fértil devem utilizar medidas contraceptivas adequadas durante o tratamento com Reductil® 10 mg.

-7 Existe a possibilidade de consumo abusivo de fármacos com acção ao nível do SNC. No entanto, os dados clínicos disponíveis não revelam quaisquer sinais de consumo abusivo com a sibutramina.

-8 Determinados fármacos anti-obesidade estão associados a um aumento do risco de valvulopatias cardíacas. No entanto, dados clínicos com sibutramina não revelam quaisquer sinais de um aumento desta incidência.

-9 Doentes com antecedentes de perturbações major do comportamento alimentar, tais como anorexia nervosa ou bulimia nervosa estão contra-indicados. Não existem dados disponíveis de sibutramina no tratamento de doentes com perturbações alimentares compulsivas.

-10 Sibutramina deve ser administrada com precaução em doentes com glaucoma de ângulo aberto com história familiar de risco de pressão intra-ocular elevada.

-11 Tal como com outros agentes que inibem a recaptação da serotonina, há um potencial aumento de risco de hemorragia em doentes sob tratamento com sibutramina. Assim, a sibutramina deverá ser administrada com precaução em doentes com predisposição para hemorragias e que tomem concomitantemente outros medicamentos que afectem a hemostase ou a função plaquetária.

-12 Foram reportados casos muito raros de depressão, tendência para suicídio e suicídios em doentes sob tratamento com sibutramina. Recomenda-se pois especial atenção em doentes com história de depressão. Em caso de ocorrerem durante o tratamento com sibutramina, sinais ou sintomas de depressão, deve-se considerar a suspensão de sibutramina e iniciar tratamento apropriado.

-13 Reductil® 10 mg contém lactose e portanto não deve ser usado em doentes com alguns problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção à glucose-galactose.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A sibutramina e os seus metabolitos activos são eliminados por metabolismo hepático; a principal enzima envolvida é a CYP3A4 e poderão igualmente contribuir a CYP2C9 e a CYP1A2. Deve ter-se especial cuidado durante a administração concomitante de Reductil® 10 mg com fármacos que afectam a actividade da enzima CYP3A4 (ver secção 5.2 “Propriedades farmacocinéticas”). Entre os inibidores da CYP3A4 incluem-se o cetoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, troleandomicina e a ciclosporina. Um estudo sobre interacção medicamentosa revelou que a administração concomitante de cetoconazol ou eritromicina com sibutramina induziu um aumento das concentrações plasmáticas (AUC) dos metabolitos activos da sibutramina (23% ou 10% respectivamente). Verificaram-se aumentos médios da frequência cardíaca até 2,5 batimentos por minuto em relação à administração isolada de sibutramina.

A rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital e a dexametasona são indutores da enzima CYP3A4 e podem acelerar o metabolismo da sibutramina, embora este facto não tenha sido objecto de estudos experimentais.
A utilização simultânea de vários fármacos, que aumentam os níveis de serotonina no cérebro, pode 410 originar interacções graves. Este fenómeno é designado por síndrome da serotonina e poderá ocorrer, em caso raros, em associação com o uso simultâneo de um inibidor selectivo da recaptação da serotonina [ISRS] com certos fármacos utilizados no tratamento da enxaqueca (como o sumatriptano e a dihidroergotamina), ou conjuntamente com certos opiáceos (como a pentazocina, petidina, fentanil, dextrometorfano), ou em caso de utilização simultânea de dois ISRS.
Dado que a sibutramina inibe a recaptação de serotonina (entre outros efeitos), Reductil® 10 mg não deve ser utilizado concomitantemente com outros fármacos que também elevem os níveis cerebrais de serotonina.

Não foi avaliado sistematicamente o uso concomitante de Reductil® 10 mg com outros fármacos que sejam susceptíveis de aumentar a pressão arterial ou a frequência cardíaca (por ex. simpaticomiméticos). Entre os fármacos deste tipo incluem-se determinados medicamentos para o tratamento da tosse, constipação e alergias (por ex., efedrina, pseudoefedrina) e certos descongestionantes (por ex. xilometazolina). Recomenda-se precaução ao prescrever Reductil® 10 mg a doentes que estejam a utilizar estes medicamentos.

Reductil® 10 mg não afecta a eficácia de contraceptivos orais.

Em doses únicas, a sibutramina não afectou adicionalmente o rendimento cognitivo ou psicomotor quando administrada concomitantemente com álcool. Contudo, regra geral, o consumo de álcool não é compatível com as medidas dietéticas recomendadas.

Não existem dados disponíveis sobre o uso concomitante de Reductil® 10 mg com orlistat.

Devem decorrer duas semanas entre a suspensão do tratamento com sibutramina e o início do tratamento com inibidores da monoaminoxidase.

4.6 Gravidez e aleitamento

Utilização na gravidez: Sibutramina não deverá ser utilizada durante a gravidez. Considera-se geralmente inadequado o uso de fármacos anti-obesidade durante a gravidez, pelo que as mulheres em idade fértil devem utilizar métodos contraceptivos apropriados durante o tratamento com sibutramina e informar o seu médico assistente se ficarem grávidas ou pretenderem engravidar durante a terapêutica. Não foram realizados estudos controlados com Reductil® em mulheres grávidas. Os estudos efectuados em coelhas grávidas demonstraram efeitos sobre a reprodução para níveis de doses tóxicas maternas (ver secção 5.3 “Dados de segurança pré-clínica”). Desconhece-se a relevância destes resultados para o ser humano.
Utilização no aleitamento: Desconhece-se se a sibutramina é excretada no leite humano pelo que a administração de Reductil® 10 mg está contra-indicada durante o aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Embora a sibutramina não tenha afectado o rendimento psicomotor ou cognitivo em voluntários saudáveis, qualquer fármaco que actue a nível do SNC poderá provocar alterações da consciência e das capacidades cognitivas ou motoras. Assim, os doentes devem ser advertidos de que a sua capacidade de conduzir um veículo, utilizar máquinas ou trabalhar num ambiente perigoso poderá ser afectada durante o tratamento com Reductil® 10 mg.

4.8 Efeitos indesejáveis

A maioria dos efeitos adversos notificados com sibutramina ocorreu na fase inicial do tratamento (durante as primeiras 4 semanas). A sua intensidade e frequência diminuíram no decurso do tempo.
Regra geral, estes efeitos não foram graves, não justificaram a interrupção do tratamento e foram reversíveis.

Os efeitos adversos observados nas fases II/III dos ensaios clínicos encontram-se especificados no quadro que se segue, por sistema orgânico (muito frequentes > 1/10 , frequentes < 1/10 e > 1/100 :

Sistema orgânico Incidência Efeitos adversos
Sistema cardiovascularFrequente Taquicardia
(ver informação abaixo descrita) Palpitações
Aumento da pressão arterial/hipertensão Vasodilatação (hot flush)
Sistema gastrointestinal Muito frequente Obstipação
Frequente Náuseas
Agravamento de hemorróidas
Sistema nervoso central Muito Xerostomia
frequente Insónias
Frequente Tonturas Parestesias Cefaleias Ansiedade
Pele Frequente Sudorese
Funções sensoriais Frequente Disgeusia

Sistema cardiovascular
Foram observados aumentos médios da pressão arterial sistólica e diastólica em repouso de 2 – 3 mmHg e aumentos médios da frequência cardíaca de 3 – 7 batimentos por minuto. Não poderá excluir-se a hipótese de se registarem, em casos isolados, aumentos mais acentuados da pressão arterial e da frequência cardíaca.

Qualquer aumento clinicamente significativo da pressão arterial e da frequência cardíaca tende a ocorrer na fase inicial do tratamento (primeiras 4 – 12 semanas). Nestes casos, a terapêutica deve ser interrompida, ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”.

Relativamente ao uso de Reductil® 10 mg em doentes hipertensos, ver secção 4.3 “Contra-indicações” e 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”.

Efeitos adversos clinicamente significativos observados em estudos clínicos e após comercialização descritos por sistema orgânico:
Sangue e perturbações do sistema linfático Trombocitopenia, Púrpura de Schõnlein-Henoch

Perturbações cardiovasculares
Fibrilhação auricular, taquicardia paroxistica supraventricular

Perturbações do sistema imunitário
Foram notificados casos de reacções de hipersensibilidade alérgica que vão desde ligeiras erupções cutâneas e urticária até angioedema e anafilaxia.

Perturbações psiquiátricas Agitação
Depressão em doentes com e sem antecedentes de história de depressão (ver secção 4.4).

Perturbações do sistema nervoso Convulsões
Sindrome de serotonina em combinação com outros agentes que afectem a libertação de serotonina (ver secção 4.5).

Perturbação transitória da memória de curta duração

Perturbações oculares Visão turva

Perturbações gastrointestinais Diarreias, vómitos

Perturbações da pele e tecido subcutâneo Alopecia, rash, urticária

Perturbações renais e urinárias
Nefrite intersticial aguda, glomerulonefrite mesangio-capilar, retenção urinária

Perturbações dos sistemas reprodutivo e mamário
Alteração da ejaculação/orgasmo, impotência, irregularidades no ciclo menstrual, metrorragia

Testes laboratoriais
Aumentos reversíveis das enzimas hepáticas

Outros
Foram observados casos raros de sintomas de abstinência, nomeadamente cefaleias e aumento do apetite.

4.9 Sobredosagem

A experiência relativa à sobredosagem com sibutramina é limitada. Não se recomenda a adopção de medidas terapêuticas específicas e não existe qualquer antídoto específico. O tratamento deve consistir em medidas gerais utilizadas no tratamento de casos de sobredosagem, tais como manutenção da permeabilidade das vias aéreas, monitorização das funções cardiovasculares e medidas gerais sintomáticas e de suporte. A administração precoce de carvão activado pode atrasar a absorção de sibutramina. A lavagem gástrica pode também ser benéfica. Poderá estar indicada a administração cuidadosa de bloqueadores-beta em doentes com hipertensão ou taquicardia.

Existem alguns casos de sobredosagem no homem (incluindo um caso de ingestão acidental por uma criança que tinha apenas 18 meses de idade) em que foram ingeridas doses até 500 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina. Foi observada uma frequência cardíaca de 160 batimentos por minuto num doente após a administração de 500 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina. Não se registaram complicações em qualquer dos casos e os doentes recuperaram completamente excepto num caso de intoxicação com múltiplos fármacos e álcool (em que o doente morreu possivelmente por aspiração do vómito).

5 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO REDUCTIL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: medicamento anti-obesidade, código ATC A08A A10.
A sibutramina exerce os seus efeitos terapêuticos predominantemente através dos seus metabolitos activos amina 710 secundários e primários (metabolito 1 e metabolito 2) os quais são inibidores da recaptação da noradrenalina, serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) e dopamina. No tecido cerebral humano, o metabolito 1 e o metabolito 2 são ~ 3 vezes mais potentes como inibidores in vitro da recaptação da noradrenalina e da serotonina do que da recaptação da dopamina. As amostras de plasma colhidas em voluntários tratados com sibutramina induziram uma inibição significativa tanto da recaptação da noradrenalina (73%) como da recaptação da serotonina (54%) sem inibir significativamente a recaptação da dopamina (16%). A sibutramina e os seus metabolitos não são agentes libertadores das monoaminas nem inibidores da monoaminoxidase. Não possuem afinidade para um grande número de receptores dos neurotransmissores, incluindo os receptores serotoninérgicos (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenérgicos (P1, p2, p3, a1, a2), dopaminérgicos (D^like, D2-like), muscarínicos, histaminérgicos (H1), benzodiazepínicos e NMDA.

Em modelos animais em que foram utilizados ratos magros em fase de crescimento e obesos, foi comprovado que a sibutramina provoca uma redução do ganho ponderal. Pensa-se que esta redução resulta do seu impacto sobre a ingestão de alimentos, i.e. de um aumento da saciedade, embora a potenciação da termogénese contribua igualmente para a perda de peso. Foi demonstrado que estes efeitos são mediados pela inibição da recaptação da serotonina e noradrenalina.
Em ensaios clínicos realizados no homem, Reductil® demonstrou induzir perda ponderal por aumento da saciedade. Dispõe-se igualmente de dados comprovativos do efeito termogénico de Reductil® na atenuação do declínio adaptativo da taxa metabólica em repouso no decurso da perda de peso. A redução ponderal induzida por Reductil® é acompanhada de alterações benéficas dos níveis lipídicos e controlo da glicémia em doentes com dislipidémia e diabetes tipo 2, respectivamente.

Em doentes obesos com diabetes mellitus tipo 2 a perda de peso foi associada a uma redução de 0,6% de HbA1c. Da mesma forma, em doentes obesos com dislipidémia, a perda de peso foi associada a um aumento de 12-22% de HDL-colestrol e a uma redução média de 9-21% de triglicéridos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A sibutramina é bem absorvida e sofre um extenso metabolismo de primeira passagem. Os níveis plasmáticos máximos (Cmax) foram atingidos 1,2 horas após uma dose oral única de 20 mg de cloridrato monohidratado de sibutramina. A semi-vida do composto original é de 1,1 horas. Os metabolitos 1 e 2 farmacologicamente activos atingem a Cmax em três horas, registando-se semi-vidas de eliminação de 14 e 16 horas, respectivamente. Foi demonstrada uma cinética linear nos intervalos de dosagens de 10 a 30 mg, não se observando alterações relacionadas com a dose em termos das semi-vidas de eliminação, mas registando-se aumentos das concentrações plasmáticas proporcionais às doses administradas. Após a administração de doses repetidas, são atingidas concentrações em estado de equilíbrio dos metabolitos 1 e 2 decorridos 4 dias, com uma acumulação aproximadamente dupla. A farmacocinética de sibutramina e dos seus metabolitos em indivíduos obesos é semelhante à dos indivíduos com peso corporal normal. Os dados relativamente limitados disponíveis até à data não revelam sinais de diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de ambos os sexos. O perfil farmacocinético observado em indivíduos idosos saudáveis (média etária 70 anos) foi semelhante ao registado em indivíduos jovens saudáveis. Em indivíduos com insuficiência hepática moderada, a biodisponibilidade dos metabolitos activos foi 24% superior após uma dose única de sibutramina. A ligação às proteínas plasmáticas da sibutramina e dos seus metabolitos 1 e 2 corresponde a cerca de 97%, 94% e 94%, respectivamente. O metabolismo hepático constitui a principal via de eliminação da sibutramina e dos seus metabolitos activos 1 e 2. Os restantes metabolitos (inactivos) são excretados principalmente na urina, com uma relação urina : fezes de 10 : 1.

Os estudos in vitro realizados em microssomas hepáticos indicaram que a CYP3A4 é a principal isoenzima do citocromo P450 responsável pelo metabolismo da sibutramina. Os dados in vitro não revelam a existência de uma afinidade para a CYP2D6, uma enzima de capacidade reduzida envolvida nas interacções farmacocinéticas com vários fármacos. Estudos adicionais in vitro têm demonstrado que a sibutramina não exerce um efeito significativo sobre a actividade das principais isoenzimas 810
P450, incluindo a CYP3A4. Foi comprovado que as CYP450s envolvidas no metabolismo subsequente do metabolito 2 (in vitro) são a CYP3A4 e a CYP2C9. Embora não existam presentemente dados comprovativos, é provável que a CYP3A4 esteja igualmente envolvida no metabolismo subsequente do metabolito 1.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade da sibutramina após a administração de doses únicas em animais de experimentação resultou geralmente de efeitos farmacodinâmicos exagerados. O tratamento durante um prazo mais longo esteve associado a alterações patológicas de natureza apenas ligeira e a resultados secundários ou relacionados com as espécies. Conclui-se, portanto, ser improvável que estas suscitem preocupações se a sibutramina for utilizada de acordo com as recomendações clínicas. Realizaram-se estudos de reprodução no rato e no coelho. Um estudo efectuado no coelho revelou uma incidência ligeiramente superior de malformações cardiovasculares fetais nos grupos de tratamento do que no grupo de controlo, enquanto que noutro estudo foi demonstrada uma incidência inferior à dos controlos. Além disso, neste último estudo, mas não no primeiro, o grupo de tratamento apresentou um número ligeiramente superior de fetos com duas malformações minor (uma pequena ligação ossificada em forma de rosca entre os ossos da maxila e os malares, e diferenças muito ligeiras no espaçamento das raízes de algumas pequenas artérias do arco aórtico). Desconhece-se qual a relevância destes resultados para o homem. Não foi investigado o uso de sibutramina na gravidez humana. Os ensaios de toxicidade genética de grande extensão não revelaram quaisquer sinais de mutagenicidade induzida pela sibutramina. Os estudos em roedores demonstraram que a sibutramina não possui potencial carcinogénico relevante para o homem.

6 INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO REDUCTIL
6.1.1 Lista de excipientes
Conteúdo da cápsula: Lactose monohidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, sílica coloidal anidra.

Cápsula: carmim índigo (E 132), dióxido de titânio (E 171), gelatina, laurilsulfato de sódio, amarelo de quinolina (E 104)

Tinta de impressão: dimeticona, óxido e hidróxido de ferro (E 172), shellac, lecitina de soja (E 322), dióxido de titânio (E 171).

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Reductil® 10 mg, cápsulas numa embalagem blister de PVC/PVDC. Embalagem calendário contendo 28 cápsulas (4 semanas)
910 Embalagem calendário contendo 56 cápsulas (8 semanas) Embalagem calendário contendo 98 cápsulas (14 semanas) Embalagem hospitalar (embalagem calendário) contendo 28 cápsulas Embalagem hospitalar (embalagem calendário) contendo 280 (10 x 28) cápsulas
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações

6.6 Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Abbott Laboratórios, Lda Rua Cidade de Córdova, n.°1 Alfragide – Amadora

8 NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3547189 – Embalagem de 28 cápsulas doseadas a 10 mg 3547288 – Embalagem de 56 cápsulas doseadas a 10 mg 3547387 – Embalagem de 98 cápsulas doseadas a 10 mg
3547486 – Embalagem de 28 cápsulas doseadas a 10 mg (embalagem hospitalar) 3547585 – Embalagem de 280 cápsulas doseadas a 10 mg (embalagem hospitalar)

9 DATA DA RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da Autorização de Introdução no Mercado: 26/03/2001
Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 14/01/2004
14 Janeiro 2004

10 DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Março 2005

Categorias
Ibuprofeno

CARACTERÍSTICAS DO NUROFEN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
NUROFEN

1. NOME DO MEDICAMENTO NUROFEN
NUROFEN 200 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO NUROFEN
Cada comprimido revestido contém: Substância activa:
Ibuprofeno 200 mg

Excipiente(s):
Sacarose 116,1 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO NUROFEN

Comprimido revestido. Os comprimidos revestidos são redondos de cor branca com inscrição com tinta preta.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO NUROFEN

4.1 Indicações terapêuticas

O Nurofen está indicado para dores ligeiras a moderadas, cefaleias, odontalgias, dores menstruais e dores musculares. Estados febris.

4.2 Posologia e modo de administração

Adultos e crianças com mais de 12 anos: Dose inicial, 1 a 2 comprimidos ingeridos com um pouco de água, e depois, se necessário 1 ou 2 comprimidos cada 4 ou 6 horas. Não ultrapassar os 6 comprimidos em 24 horas. Não deve ser administrado a crianças com menos de 12 anos de idade sem indicação do médico.

O Nurofen destina-se a ser administrado por via oral, de preferência após as refeições.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar a sintomas (ver secção 4.4).

4.3 Contra-indicações

-Hipersensibilidade conhecida ao Ibuprofeno ou a qualquer outro excipiente da formulação.
-Doentes com antecedentes de hemorragia gastrointestinal ou perfuração, relacionada com terapêutica anterior com AINE.
-Úlcera péptica/hemorragia activa ou história de úlcera péptica/hemorragia recorrente
(dois ou mais episódios distintos de ulceração ou hemorragia comprovada).
-Doentes com antecedentes de broncoespasmo, rinite e urticária, relacionados com a
terapêutica com aspirina ou outros fármacos anti-inflamatórios não esteróides.
-Insuficiência hepática grave
-Insuficiência renal grave
-Insuficiência cardíaca grave.

-O Nurofen está contra-indicado durante o último trimestre da gravidez.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Deverá ser usado com precaução em doentes com lúpus eritematoso sistémico bem como em doentes com doença mista do tecido conjuntivo.

Pode precipitar-se um broncoespasmo em doentes com sintomatologia ou antecedentes de asma brônquica ou doença alérgica.

É necessário precaução em doentes com insuficiência renal, cardíaca ou hepática, uma vez que a função renal se pode deteriorar.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares: Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de ibuprofeno, em particular em doses elevadas (2400 mg diárias) e durante longos períodos de tempo poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Em geral, os estudos epidemiológicos não sugerem que doses baixas de ibuprofeno (por exemplo: < 1200 mg diários) estejam associadas a um maior risco de enfarte do miocárdio.

A administração em doentes com história de hipertensão ou insuficiência cardíaca deve ser feita com precaução, na medida em têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema em associação com a administração de AINE.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica, e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com ibuprofeno após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de longa duração de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

A administração de Nurofen pode diminuir a fertilidade feminina não sendo pois recomendado em mulheres que planeiam engravidar. Em mulheres que tenham dificuldade em engravidar ou nas quais a possibilidade de infertilidade está a ser averiguada deverá ser considerada a interrupção de Nurofen.

A administração concomitante de Nurofen com outro AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, deve ser evitada.

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2).

Os doentes idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves. O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informarem o seu médico assistente sobre a ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.
Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como em doentes que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco gastrointestinal (ver secção 4.5).

É aconselhada precaução em doentes a tomar concomitantemente outros medicamentos que possam aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (tais como a varfarina), inibidores selectivos de recaptação da serotonina ou antiagregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5).

Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Nurofen o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exarcebadas (ver secção 4.8).

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. O Nurofen deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.
O Nurofen contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração concomitante com corticosteróides aumenta o risco de ulceração ou de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Os AINE podem aumentar os efeitos dos anticoagulantes tais como a varfarina (ver secção 4.4).

A administração de AINE e agentes antiagregantes plaquetários ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina aumenta o risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos e de outros medicamentos antihipertensores. Nos doentes com função a renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal), a co-administração de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou antagonista da angiotensina II (AAII) e agentes inibidores da cicloxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar ibuprofeno em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante, e periodicamente desde então.

O ibuprofeno, tal como outros AINEs, não devem ser usados em associação com lítio. Existe evidência de um potencial aumento dos níveis plasmáticos de lítio.

O ibuprofeno, tal como outros AINEs, não devem ser usados em associação com metotrexato. Existe evidência de um potencial aumento dos níveis plasmáticos de metotrexato.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito antiagregante plaquetário do ácido acetilsalicílico (AAS) de baixa dosagem quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. No entanto, devido às limitações destes dados e às incertezas inerentes à extrapolação dos dados ex vivo para situações clínicas não é possível concluir de forma definitiva sobre as consequências da administração habitual de ibuprofeno no efeito do AAS. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno (ver secção 5.1.).

4.6 Gravidez e aleitamento

Relativamente à segurança do Nurofen durante a gravidez a experiência em humanos é insuficiente e portanto, não é recomendado o uso durante a gravidez.

Devido ao mecanismo de acção do ibuprofeno poderá ocorrer inibição da contracção uterina, fecho prematuro do canal arterial, aumento da tendência para que ocorram hemorragias na mãe e no bebé, e aumento da formação de edemas, o Nurofen está contra-indicado no último trimestre da gravidez.

Devido à ausência de estudos clínicos, não se recomenda a utilização de Nurofen em mulheres a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Em tratamentos únicos ou de curta duração com o Nurofen não são necessárias precauções especiais.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos secundários mais frequentemente associados à utilização de ibuprofeno são náuseas, dor epigástrica, tonturas e eritema cutâneo, podendo atingir até 10% dos indivíduos medicados.

Os efeitos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4).

As reacções adversas abaixo descritas aparecem listadas por ordem decrescente de frequência:

Tracto gastrointestinal: náuseas, dispépsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exarcebação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistema hepatobiliar: elevações ligeiras e transitórias das transaminases (ALT, AST), fosfatase alcalina e y-GT. Casos raros de hepatite aguda citolítica ou coletática grave, por vezes fatais.

Sistema nervoso central: vertigem, cefaleias e nervosismo. Depressão, insónia, confusão, labilidade emocional, sonolência, meningite asséptica com febre e coma. Raramente foram descritos parestesias, alucinações e pseudotumor cerebri.

Pele e anexos: eritema cutâneo de tipo maculopapular e prurido. Erupções vesiculo-bolhosas, urticária, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, alopécia e acne. Raramente foram descritos casos de necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) e reacções de fotossensibilidade.
Orgãos dos sentidos: acufenos, diminuição da acuidade auditiva e ambliopia (visão turva, escotomas e/ou alteração da visão cromática). Casos raros de conjuntivite, diplopia, neurite óptica e cataratas.

Sangue e sistema linfático: neutropenia, agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, trombocitopenia, eosinofilia, e diminuição da hemoglobina. Casos raros de epistaxis e menorragia.

Sistema endócrino/metabólico: diminuição do apetite. Casos raros de ginecomastia, hipoglicémia e acidose.

Sistema cardiovascular: retenção de fluidos e palpitações. Casos raros de arritmia (taquicardia ou bradicárdia sinusal).
Têm sido notificados casos de edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca durante o tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de ibuprofeno (particularmente em doses elevadas de 2400 mg diárias) e em tratamento de longa duração poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4.).

Sistema respiratório: asma, pneumonia a eosinófilos, broncoespasmo.

Sistema urinário: insuficiência renal (aguda ou crónica), diminuição da depuração da creatinina, azotémia, poliúria, disúria, e hematúria. Casos raros de necrose papilar renal, nefropatia tubulo-intersticial aguda e sindrome nefrótico.

Outros: anafilaxia, doença do soro, edema angioneurótico, vasculite de Henoch-Schnlein.
Foram também descritos casos de estomatite ulcerosa, esofagite, pancreatite, rinite e febre.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas incluem náuseas, vómitos, tonturas, hipotensão e, raramente, perda de consciência. As grandes sobredosagens são geralmente melhor toleradas quando não estão envolvidos outros fármacos. Não existe nenhum antídoto específico e está indicada uma terapêutica de suporte. O tratamento consiste em lavagem gástrica e, se for necessário correcção dos electrólitos séricos.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO NUROFEN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 9.1.3 Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido propiónico.

Código ATC: M01AE01.
O ibuprofeno é um derivado do ácido propiónico, com actividades analgésica, anti-inflamatória e antipirética. Pensa-se que os efeitos terapêuticos do fármaco, sendo um fármaco anti-inflamatório não esteróide, resultem duma inibição da síntese das prostaglandinas.

Os dados experimentais sugerem que o ibuprofeno pode inibir o efeito de doses baixas de ácido acetilsalicílico ao nível da agregação plaquetária quando estes medicamentos são administrados concomitantemente. Num estudo, quando foram administrados 400 mg de ibuprofeno em dose única 8 horas antes ou 30 minutos após administração de 81 mg de ácido acetilsalicílico de libertação imediata, verificou-se a diminuição do efeito do ácido acetilsalicílico na formação de tromboxano ou na agregação plaquetária. No entanto devido às limitações destes dados e ao grau de incerteza inerente à extrapolação de dados ex vivo para situações clínicas não é possível retirar conclusões definitivas relativamente à administração habitual de ibuprofeno. Não é provável que se verifiquem efeitos clinicamente relevantes na acção cardioprotectora do AAS decorrentes da administração ocasional de ibuprofeno.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O ibuprofeno é rapidamente absorvido pelo tracto gastrointestinal, o pico da concentração sérica ocorre 1 a 2 horas após a administração. A semi-vida de eliminação é aproximadamente de 2 horas.

O ibuprofeno é metabolizado no fígado em dois metabolitos inactivos e estes, em conjunto com o ibuprofeno não metabolizado, são excretados pelo rim sob a mesma forma ou como conjugados. A excreção pelo rim é rápida e completa.

O ibuprofeno liga-se extensivamente às proteínas plasmáticas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade do ibuprofeno em experiências em animais foi observada sob a forma de lesões e ulcerações do tracto gastrointestinal. Experiências in vivo e in vitro não revelaram qualquer potencial mutagénico do ibuprofeno. Estudos de carcinogenicidade no rato e no ratinho não revelaram qualquer actividade carcinogénica. Estudos experimentais demonstraram que o ibuprofeno atravessa a placenta não existindo, contudo, qualquer evidência de actividade teratogénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO NUROFEN
6.1 Lista de excipientes
Croscarmelose de sódio, laurilsulfato de sódio, citrato de sódio, ácido esteárico, sílica coloidal anidra, carmelose de sódio, talco, spray de acácia seca, sacarose, dióxido de
titânio (E171), Macrogol 6000 e Opacode preto S-1-8152HV.

6.2 Incompatibilidades
Não são conhecidas.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
A embalagem consiste em blisters de PVC opaco termoselados com folha de alumínio, contendo 6, 12, 24 ou 48 comprimidos revestidos. Os blisters estão embalados em caixas de cartão.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Reckitt Benckiser Healthcare, Lda.
Rua D. Cristovão da Gama, n.° 1 – 1° C/D
1400-113 Lisboa
Tel.: 21 303 30 00 Fax: 21 303 30 03

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 24.03.2003

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
17-12-2008