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Cetorolac

CARACTERÍSTICAS DO TORADOL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
TORADOL

1. NOME DO MEDICAMENTO
Toradol 10 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO TORADOL

Cada comprimido revestido contém 10 mg de cetorolac de trometamina.

Excipiente(s): Lactose – 69 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO TORADOL
Comprimidos revestidos.
Comprimido redondo, biconvexo, branco ou branco-creme, com a gravação “KET 10” numa das faces.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO TORADOL

4.1 Indicações terapêuticas

Toradol está indicado no tratamento a curto-prazo da dor aguda, de intensidade moderada a grave, que necessita de analgesia do tipo opiáceo. Não está indicado em situações de dor crónica. O tratamento deverá ser iniciado apenas em meio hospitalar. A duração máxima do tratamento é de 7 dias.

4.2 Posologia e modo de administração

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.4).

Duração do tratamento
Toradol comprimidos está recomendado em adultos apenas para utilização no curto prazo, até um máximo de 7 dias, não estando indicado na utilização prolongada. Toradol comprimidos pode ser administrado em dose única ou em doses múltiplas segundo um regime posológico regular ou de acordo com o necessário no intervalo posológico.
Toradol comprimidos não está indicado em crianças com menos de 16 anos de idade. Apenas está indicada em crianças dos 2 aos 16 anos de idade a utilização da forma injectável, em dose única i.m. ou i.v., seguida, se necessário, de bólus i.v. múltiplos.

Posologia
Toma em dose única: 1 dose de 10 mg.
Toma em doses múltiplas: a dose oral recomendada é de 10 mg com intervalos de 4-6 horas, consoante a necessidade. A dose diária máxima não deve ultrapassar 40 mg.

Instruções posológicas especiais

Transição de Toradol solução injectável para Toradol comprimidos: No dia em que os doentes a receber Toradol solução injectável passam a receber Toradol comprimidos, a dose diária total de todas as formas de Toradol não deve exceder 120 mg nos doentes com idade < 65 anos nem 60 mg nos doentes com idade 3 65 anos ou com insuficiência renal. A dose máxima diária de Toradol comprimidos não deve ultrapassar 40 mg no dia da transição da forma injectável para a forma oral.

Doentes idosos (com idade3 65 anos): o cetorolac trometamina pode ser eliminado mais lentamente nos idosos que são mais sensíveis aos efeitos adversos dos AINE, pelo que é necessário um cuidado especial e uma diminuição das doses quando se tratam idosos.

Doentes com insuficiência renal: o cetorolac e os seus metabolitos têm uma eliminação essencialmente renal, o que em doentes com reduzida depuração da creatinina pode resultar na diminuição da depuração plasmática do fármaco. Toradol está contra-indicado na insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 mmol/l). Toradol deve ser utilizado com precaução nos doentes com menor grau de insuficiência renal (creatinina sérica 170 – 442 mmol/l). Estes doentes devem receber uma dose menor de Toradol e a sua função renal deve ser cuidadosamente monitorizada. Recomenda-se a redução da dose diária para metade.

4.3 Contra-indicações

Úlcera péptica activa ou história de hemorragia gastrointestinal, ulceração ou perfuração.

Insuficiência cardíaca grave.

Insuficiência renal moderada ou grave (creatinina sérica > 442 mmol/l), situações de risco de insuficiência renal devido a depleção de volume ou desidratação.

Durante a gravidez, parto, trabalho de parto e período de amamentação.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes de Toradol, hipersensibilidade a outros AINE; contra-indicado em doentes nos quais o ácido acetilsalicílico ou outros inibidores da síntese das prostaglandinas induzem o aparecimento de reacções alérgicas – nestes doentes observaram-se reacções graves do tipo anafiláctico.

Como analgésico profiláctico antes de cirurgia por inibir a agregação plaquetária e durante uma intervenção cirúrgica por aumentar o risco de hemorragia.

Toradol inibe a função plaquetária, pelo que está contra-indicado em doentes com suspeita ou confirmação de hemorragia vascular cerebral, doentes submetidos a operações com elevado risco hemorrágico ou hemostase incompleta, diátese hemorrágica e ainda em doentes com elevado risco hemorrágico, incluindo doentes com alterações da coagulação e doentes heparinizados.

Crianças com menos de 16 anos de idade.

Indivíduos com história clínica de angioedema, reactividade broncospástica (por ex. asma) e pólipos nasais.
Tratamento concomitante com ácido acetilsalicílico ou outros AINE. Associação de Toradol e pentoxifilina. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A administração concomitante de Toradol com outros AINE, incluindo inibidores selectivos da cicloxigenase-2, está contra-indicada (ver secção 4.3).

Os efeitos indesejáveis podem ser minimizados utilizando a menor dose eficaz durante o menor período de tempo necessário para controlar os sintomas (ver secção 4.2 e informação sobre os riscos GI e cardiovasculares em seguida mencionada).

Hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal
Têm sido notificados com todos os AINE casos de hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinal potencialmente fatais, em várias fases do tratamento, associados ou não a sintomas de alerta ou história de eventos gastrointestinais graves.

A evidência epidemiológica sugere que o cetorolac pode estar associado a um elevado risco de toxicidade gastrointestinal grave, comparativamente com outros AINE, especialmente quando administrado fora das indicações aprovadas e/ou por longos períodos de tempo (ver secções 4.1, 4.2 e 4.3).
O risco de hemorragia, ulceração ou perfuração é maior com doses mais elevadas de AINE, em doentes com história de úlcera péptica, especialmente se associada a hemorragia ou perfuração (ver secção 4.3) e em doentes idosos. Nestas situações os doentes devem ser instruídos no sentido de informar o seu médico assistente sobre a
ocorrência de sintomas abdominais e de hemorragia digestiva, sobretudo nas fases iniciais do tratamento.

Nestes doentes o tratamento deve ser iniciado com a menor dose eficaz. A co-administração de agentes protectores (ex.: misoprostol ou inibidores da bomba de protões) deverá ser considerada nestes doentes, assim como naqueles que necessitem de tomar simultaneamente ácido acetilsalicílico em doses baixas, ou outros medicamentos susceptíveis de aumentar o risco de úlcera ou hemorragia, tais como corticosteróides, anticoagulantes (como a varfarina), inibidores selectivos da recaptação da serotonina ou anti-agregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico (ver secção 4.5). Em caso de hemorragia gastrointestinal ou ulceração em doentes a tomar Toradol, o tratamento deve ser interrompido.

Os AINE devem ser administrados com precaução em doentes com história de doença inflamatória do intestino (colite ulcerosa, doença de Crohn), na medida em que estas situações podem ser exacerbadas (ver secção 4.8).

Efeitos renais
Tal como acontece com outros AINE, Toradol deverá ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal ou com história clínica de doença renal, uma vez que este é um potente inibidor da síntese das prostaglandinas. Tendo sido observada toxicidade renal com Toradol e outros AINE, recomenda-se precaução na utilização de Toradol em doentes com patologias que originam redução do volume sanguíneo e/ou do fluxo sanguíneo renal, pois nestas situações as prostaglandinas renais têm um papel de suporte na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes, a administração de Toradol ou outros AINE pode reduzir em função da dose a síntese das prostaglandinas renais e precipitar uma descompensação ou insuficiência renal. Os doentes com risco acrescido para esta reacção são os portadores de insuficiência renal, hipovolemia, insuficiência cardíaca, insuficiência hepática, doentes em terapêutica com diuréticos e indivíduos idosos (ver secção 4.3). Após descontinuação de Toradol ou de outro anti-inflamatório não-esteróide, consegue-se normalmente recuperar o estado anterior ao tratamento.

Recomenda-se precaução de utilização em insuficientes hepáticos.

Reacções anafilácticas (anafilactóides)
Reacções anafilácticas (anafilactóides) (anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo e angioedema, entre outras) podem ocorrer em doentes com ou sem história clínica de hipersensibilidade ao ácido acetilsalicílico, a outros AINE ou ao Toradol.

Efeitos hematológicos
Toradol inibe a agregação plaquetária, diminui a concentração de tromboxano e prolonga o tempo de hemorragia. Ao contrário dos efeitos prolongados do ácido acetilsalicílico, o efeito inibidor da função plaquetária desaparece ao fim de 24-48 horas após descontinuação do Toradol.
A utilização de Toradol deve ser feita com especial precaução e monitorização cuidadosa em doentes com alterações da coagulação. Embora os estudos clínicos não indiquem a existência de uma interacção significativa entre Toradol e a varfarina ou a heparina, a utilização concomitante de Toradol e terapêuticas que afectam a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulantes (varfarina), doses baixas profiláticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode estar associada a um maior risco hemorrágico. A administração de Toradol deverá ser feita com muita precaução e monitorização rigorosa destes doentes (ver secção 4.5).

Idosos: os idosos apresentam uma maior frequência de reacções adversas com AINE, especialmente de hemorragias gastrointestinais e de perfurações que podem ser fatais (ver secção 4.2).

Precauções relativas a fertilidade
O uso de Toradol, à semelhança de qualquer fármaco inibidor da síntese da ciclo-oxigenase/prostaglandinas, pode ser prejudicial à fertilidade e não é recomendado em mulheres que pretendam engravidar.
Deve considerar-se a suspensão do Toradol em mulheres com dificuldade em engravidar ou em investigação de infertilidade.

Efeitos cardiovasculares e cerebrovasculares
Têm sido notificados casos de retenção de líquidos e edema associados ao tratamento com AINE, pelo que a administração de Toradol em doentes com história de hipertensão arterial e/ou insuficiência cardíaca congestiva ligeira a moderada deve ser feita com precaução devendo estes doentes ser adequadamente monitorizados e aconselhados.

Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC). Não existem dados suficientes para eliminar o risco de ocorrência destes efeitos aquando da utilização de cetorolac.

Os doentes com hipertensão arterial não controlada, insuficiência cardíaca congestiva, doença isquémica cardíaca estabelecida, doença arterial periférica e/ou doença cerebrovascular apenas devem ser tratados com cetorolac após cuidadosa avaliação. As mesmas precauções deverão ser tomadas antes de iniciar o tratamento de doentes com factores de risco cardiovascular (ex.: hipertensão arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus e hábitos tabágicos).

Aconselha-se precaução quando Toradol for administrado concomitantemente com probenecide, uma vez que foram relatadas alterações farmacocinéticas do cetorolac com esta combinação.
Aconselha-se precaução quando Toradol e metotrexato forem administrados concomitantemente, uma vez que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, podendo, assim, aumentar a sua toxicidade.

Toradol contém 69 mg de lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Têm sido muito raramente notificadas reacções cutâneas graves, algumas das quais fatais, incluindo dermatite esfoliativa, síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, associadas à administração de AINE (ver secção 4.8). Aparentemente o risco de ocorrência destas reacções é maior no início do tratamento, sendo que na maioria dos casos estas reacções se manifestam durante o primeiro mês de tratamento. Toradol deve ser interrompido aos primeiros sinais de rash, lesões das mucosas ou outras manifestações de hipersensibilidade.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Corticosteróides: aumento do risco de ulceração ou hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Em doentes a receber simultaneamente ácido acetilsalicílico ou outros AINE, o risco de efeitos adversos graves relacionados com os AINE pode ser mais elevado (ver secção 4.3).

Quando Toradol e pentoxifilina são administrados concomitantemente, verifica-se um aumento da tendência para hemorragia.

Foi relatada uma diminuição da depuração plasmática e do volume de distribuição do cetorolac, um aumento das concentrações plasmáticas e da semi-vida do cetorolac quando Toradol e probenecide foram administrados concomitantemente.

Foi relatado que alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas reduzem a depuração do metotrexato, aumentando possivelmente a sua toxicidade.

Observou-se inibição da depuração renal e um aumento da concentração plasmática de lítio com alguns fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas. Foram relatados alguns casos de aumento da concentração plasmática de lítio durante a terapêutica com Toradol.

O cetorolac trometamina não altera a ligação da digoxina às proteínas. Em concentrações terapêuticas de salicilato (300 mg/ml), a ligação do cetorolac in vitro foi reduzida em 99,2-97,5 %, representando um aumento potencial para o dobro das concentrações plasmáticas de cetorolac livre. Em concentrações terapêuticas, a
digoxina, varfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, acetaminofeno, fenitoína e tolbutamida não alteraram a ligação do cetorolac de trometamina às proteínas.

Anticoagulantes: os AINE podem aumentar os efeitos dos anti-coagulantes, tais como a varfarina (ver secção 4.4).
Embora os estudos não indiquem uma interacção significativa entre Toradol e varfarina ou heparina, a utilização concomitante de Toradol e terapêuticas que afectam a hemostase, incluindo doses terapêuticas de anticoagulante (varfarina), doses baixas profilácticas de heparina (2500-5000 unidades de 12 em 12 horas) e dextranos, pode ser associada a um maior risco de hemorragia.

Agentes anti-agregantes plaquetários e inibidores selectivos da recaptação da serotonina: aumento do risco de hemorragia gastrointestinal (ver secção 4.4).

Diuréticos, Inibidores da Enzima de Conversão da Angiotensina (IECA) e antagonistas da angiotensina II (AAII): os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) podem diminuir a eficácia dos diuréticos assim como de outros medicamentos antihipertensores. Nalguns doentes com função renal diminuída (ex.: doentes desidratados ou idosos com comprometimento da função renal) a co-administração de um IECA ou AAII e agentes inibidores da ciclooxigenase pode ter como consequência a progressão da deterioração da função renal, incluindo a possibilidade de insuficiência renal aguda, que é normalmente reversível. A ocorrência destas interacções deverá ser tida em consideração em doentes a tomar cetorolac de trometamina em associação com IECA ou AAII. Consequentemente, esta associação medicamentosa deverá ser administrada com precaução, sobretudo em doentes idosos. Os doentes devem ser adequadamente hidratados e deverá ser analisada a necessidade de monitorizar a função renal após o início da terapêutica concomitante e periodicamente desde então.

Toradol reduz a necessidade de recurso a terapêutica concomitante com analgésicos opiáceos para o alívio da dor pós-operatória.

A administração de Toradol comprimidos após uma refeição com elevado teor em gordura reduziu o pico das concentrações de cetorolac e o tempo para o pico em cerca de 1 hora.
Os antiácidos não afectaram o grau de absorção. Abuso/dependência
Toradol é destituído de potencial para criar dependência. Não se observaram sintomas de privação após a descontinuação brusca do tratamento com Toradol.

4.6 Gravidez e aleitamento

Toradol está contra-indicado durante o parto e trabalho de parto, uma vez que o seu efeito inibidor da síntese das prostaglandinas pode prejudicar a circulação fetal e inibir as contracções uterinas, o que aumentaria o risco de hemorragia uterina O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Também foi detectado em baixas concentrações no leite humano (ver secção 4.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Alguns doentes podem apresentar sonolência, tonturas, vertigens, insónias ou depressão com a utilização de Toradol. Se os doentes apresentarem estes efeitos indesejáveis ou efeitos análogos, recomenda-se precaução na realização de tarefas que requeiram um estado de vigília.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os eventos adversos mais frequentemente observados são de natureza gastrointestinal. Podem ocorrer, em particular nos idosos, úlceras pépticas, perfuração ou hemorragia gastrointestinal potencialmente fatais (ver secção 4.4). Náuseas, dispepsia, vómitos, hematemeses, flatulência, dor abdominal, diarreia, obstipação, melenas, estomatite aftosa, exacerbação de colite ou doença de Crohn (ver secção 4.4) têm sido notificados na sequência da administração destes medicamentos. Menos frequentemente têm vindo a ser observados casos de gastrite.

Sistemas nervoso central/músculo-esquelético: sonhos anómalos, pensamentos anómalos, ansiedade, meningite asséptica, convulsões, depressão, tonturas, sonolência, secura de boca, euforia, sede excessiva, alucinações, cefaleias, hipercinesia, incapacidade de concentração, insónia, mialgia, nervosismo, parestesia, reacções do tipo psicótico, vertigens.

Sistema urinário:
Insuficiência renal aguda, dor lombar (com ou sem hematúria ou urémia), síndroma urémico- hemolítico, hipercalemia, hiponatremia, aumento da frequência urinária, retenção urinária, nefrite intersticial, síndroma nefrótico, oliguria, aumento dos níveis séricos de ureia e creatinina.

Tal como acontece com outros fármacos inibidores da síntese das prostaglandinas, a administração de uma dose de Toradol pode ser seguida de sinais indicativos de insuficiência renal, nomeadamente elevação dos níveis de creatinina e de potássio.

Afecções cardíacas: palpitações, bradicardia.

Afecções vasculares: hipotensão, hematoma, afrontamento, palidez, hemorragia de ferida pós-operatória.
Edema, hipertensão arterial e insuficiência cardíaca têm sido notificados em associação ao tratamento com AINE.
Os dados dos ensaios clínicos e epidemiológicos sugerem que a administração de alguns AINE (particularmente em doses elevadas e em tratamento de longa duração) poderá estar associada a um pequeno aumento do risco de eventos trombóticos arteriais (por exemplo enfarte do miocárdio ou AVC) (ver secção 4.4).

Sistema respiratório: asma, dispneia, edema pulmonar.

Hepato-biliares: alteração das provas de função hepática, hepatite, icterícia colestática, insuficiência hepática.

Pele: dermatite exfoliativa, erupção cutânea maculopapulosa, prurido, urticária, púrpura, angioedema, sudação. Reacções bolhosas incluindo síndroma de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica (muito raro).

Reacções de hipersensibilidade: anafilaxia, broncospasmo, rubor, exantema, hipotensão, edema laríngeo, reacções anafilactóides. As reacções anafilactóides e a anafilaxia podem ser fatais.

Hematológicas: púrpura, trombocitopenia, epistaxis, hematomas, hemorragia pós-operatória das incisões, aumento do tempo de hemorragia.

Órgãos dos sentidos: alteração do gosto, alteração da visão, zumbidos, perda de audição.
Outros: astenia, aumento do peso, febre. 4.9 Sobredosagem
Sobredoses únicas de Toradol foram associadas a dor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilação, úlceras pépticas e/ou gastrite erosiva e insuficiência renal que desapareceram após descontinuação do tratamento. A diálise não elimina de forma significativa o cetorolac do sangue.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO TORADOL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 9.1.2. Aparelho locomotor. Anti-inflamatórios não esteróides. Derivados do ácido acético.
Código ATC: M01A B15
Toradol é um analgésico potente da classe dos anti-inflamatórios não esteróides (AINE), dotado de propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e antipiréticas. Toradol inibe o sistema enzimático das ciclo-oxigenases e, portanto, a síntese das prostaglandinas. Toradol é uma mistura racémica dos enantiómeros [-]S e [+]R, tendo a forma S actividade analgésica. Toradol não tem efeitos significativos no SNC no animal nem possui propriedades sedativas ou ansiolíticas.
Toradol não é um opiáceo nem tem efeitos conhecidos nos receptores opiáceos a nível central. Toradol não tem efeitos intrínsecos na respiração e não intensifica a depressão respiratória nem a sedação relacionada com os opiáceos.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
O cetorolac trometamina é rápida e completamente absorvido após administração oral em voluntários adultos jovens saudáveis, sendo as concentrações plasmáticas máximas médias de 0,7 – 1,1 mg/ml que se atingem, em média, 44 minutos após uma dose única de 10 mg, em indivíduos em jejum.

Distribuição
A farmacocinética do cetorolac de trometamina é linear após doses únicas ou múltiplas por via i.v., i.m. ou oral em voluntários adultos jovens saudáveis. A ligação às proteínas plasmáticas é independente da concentração. Uma vez que o cetorolac é um fármaco muito potente e se encontra no plasma em baixas concentrações, não é esperado que desloque significativamente outros fármacos ligados às proteínas.

Em circulação no plasma encontra-se essencialmente cetorolac (96 %) e p-hidroxicetorolac, que é farmacologicamente inactivo.

O cetorolac atravessa a placenta em cerca de 10 %. Cetorolac foi detectado no leite humano em concentrações baixas.

Metabolismo
O cetorolac é metabolizado em grande parte no fígado. A principal via metabólica do cetorolac no homem é a conjugação com o ácido glucurónico. A p-hidroxilação é uma via secundária.

Eliminação
A principal via de eliminação do cetorolac e dos seus metabolitos é renal. Cerca de 92 % de uma dose detecta-se na urina, sendo aproximadamente 40 % metabolitos e 60 % cetorolac inalterado. Cerca de 6 % de uma dose excreta-se nas fezes. A semi-vida plasmática terminal é cerca de 5,3 horas, variando entre 2,4 – 9,2 horas e a depuração plasmática total média cerca de 0,023 l/h/kg em indivíduos jovens saudáveis.

Farmacocinética em populações especiais
Idosos (com idade 3 65 anos):
A semi-vida plasmática terminal do cetorolac é mais longa nos idosos do que nos voluntários jovens saudáveis, atingindo em média 7 horas e variando entre 4,3-8,6 horas. A depuração plasmática total pode ser menor comparativamente aos voluntários jovens saudáveis, sendo em média de 0,019 l/h/kg.

Insuficiência renal:
A eliminação do cetorolac encontra-se diminuída nos doentes com insuficiência renal, tal como é reflectido pela semi-vida plasmática mais longa e pela depuração plasmática total mais reduzida relativamente aos indivíduos jovens saudáveis. A taxa de eliminação do cetorolac diminui proporcionalmente com o grau de insuficiência renal, excepto em doentes com insuficiência renal grave, nos quais a depuração plasmática é superior ao valor estimado com base unicamente no grau de insuficiência renal.

Insuficiência hepática:
Os doentes com insuficiência hepática não revelam alterações farmacocinéticas do cetorolac com importância clínica, apesar de existir prolongamento significativo do Tmáx e da semi-vida da fase terminal comparativamente aos voluntários jovens saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os ensaios com doses materno-tóxicas de cetorolac trometamina no rato e no coelho não apresentaram indícios de teratogenicidade. Observou-se prolongamento do período de gestação e/ou atraso do parto no rato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO TORADOL

6.1. Lista dos excipientes

Lactose
Celulose microcristalina Estearato de magnésio

Revestimento:
Dióxido de titânio (E171)
Hidroxipropilmetilcelulose
Macrogol

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz e da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 20 ou 60 comprimidos acondicionados em blister de alumínio/alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Farmacêutica Química, Lda. Estrada Nacional 249 – 1 2720-413 Amadora

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2146595 – 20 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de alumínio/alumínio
N.° de registo: 2146694 – 60 comprimidos revestidos, 10 mg, blisters de alumínio/alumínio

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 06 Outubro 1992 Data da última renovação:21 Novembro 2008

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
21-11-2008

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Paroxetina

CARACTERÍSTICAS DO SEROXAT bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
SEROXAT

1. NOME DO MEDICAMENTO

SEROXAT 20 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO SEROXAT

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de paroxetina, sob a forma de cloridrato hemi-hidratado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO SEROXAT
Comprimido revestido por película.
Comprimido revestido por película, branco, ovalado, biconvexo, com marcação “SEROXAT 20” numa das faces e ranhura de divisão na outra face.

O comprimido de 20 mg tem uma ranhura, podendo ser dividido em metades iguais quando necessário.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO SEROXAT
4.1. Indicações terapêuticas
Tratamento de:
– Episódio Depressivo Major;
– Perturbação Obsessivo-Compulsiva;
– Perturbação de Pânico com e sem agorafobia;
– Perturbações de Ansiedade Social/Fobia Social;
– Perturbação de Ansiedade Generalizada;
– Perturbação Pós Stress Traumático.

4.2. Posologia e modo de administração

Recomenda-se que a paroxetina seja administrada uma vez ao dia, de manhã, com os alimentos.

O comprimido deverá ser deglutido de preferência, em vez de mastigado.
Episódio Depressivo Major

A dose diária recomendada é de 20 mg. Geralmente, a melhoria nos doentes inicia-se após uma semana mas poderá apenas tornar-se evidente a partir da segunda semana de tratamento.
Tal como com todos os fármacos antidepressivos, a dose deverá ser revista e ajustada, caso seja necessário, 3 a 4 semanas após início da terapêutica, e posteriormente, consoante seja considerado clinicamente conveniente. Em alguns doentes com resposta insuficiente a uma dose de 20 mg, a dose poderá ser aumentada gradualmente em 10 mg/dia até ao máximo de 50 mg/dia, de acordo com a resposta obtida.

Os doentes com depressão deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente, de pelo menos 6 meses, para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia.

Perturbação Obsessivo-Compulsiva

A dose diária recomendada é de 40 mg. Os doentes deverão iniciar a terapêutica com uma dose de 20 mg/dia, que poderá ser aumentada gradualmente em 10 mg até à dose recomendada. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose até ao máximo de 60 mg/dia.
Os doentes com perturbação obsessivo-compulsiva deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia. Este período poderá ser de vários meses ou ainda mais prolongado (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação de Pânico

A dose diária recomendada é de 40 mg. Os doentes deverão iniciar a terapêutica com uma dose de 10 mg/dia, aumentando-a gradualmente em 10 mg, de acordo com a resposta do doente até à dose recomendada. Recomenda-se uma dose inicial baixa, para minimizar a possibilidade de agravamento da sintomatologia de pânico, o que acontece normalmente na fase inicial do tratamento desta perturbação. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose até ao máximo de 60 mg/dia.
Os doentes com perturbação de pânico deverão ser tratados durante um período de tempo suficiente para assegurar o desaparecimento completo da sintomatologia. Este período poderá ser de vários meses ou ainda mais prolongado (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação de Ansiedade Social/Fobia Social

A dose diária recomendada é de 20 mg. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação de Ansiedade Generalizada

A dose diária recomendada é de 20 mg. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Perturbação Pós Stress Traumático

A dose diária recomendada é de 20 mg. No caso de se verificar uma resposta insuficiente após algumas semanas de tratamento com a dose recomendada, alguns doentes poderão beneficiar do aumento gradual da dose em 10 mg até ao máximo de 50 mg/dia. A utilização a longo prazo deverá ser regularmente avaliada (ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas).

Informações Gerais

SINTOMAS OBSERVADOS NA DESCONTINUAÇÃO DA PAROXETINA Deverá evitar-se a descontinuação abrupta da terapêutica (ver secção
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis). O esquema terapêutico utilizado em ensaios clínicos, envolveu uma redução da dose diária em 10 mg em intervalos semanais. Se ocorrerem sintomas intoleráveis após a redução da dose ou a interrupção do tratamento, deverá retomar-se o tratamento com as doses anteriormente prescritas. Consequentemente, o médico poderá continuar a diminuir a dose mas em intervalos mais prolongados.

Populações Especiais

Idosos
Verifica-se um aumento da concentração plasmática de paroxetina nos idosos, mas o intervalo de concentrações sobrepõe-se ao observado nos indivíduos mais jovens. A dose inicial deverá ser igual à dose inicial para os adultos. O aumento da dose poderá ser útil em alguns doentes, mas a dose máxima não deverá exceder os 40 mg/dia.

Crianças e adolescentes (7-17 anos)
Os ensaios clínicos controlados revelaram que a paroxetina está associada a um risco aumentado de comportamento suicida e hostilidade, pelo que a paroxetina não deverá ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes. A eficácia não foi adequadamente demonstrada nestes ensaios (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização e 4.8 Efeitos indesejáveis).
Crianças com idade inferior a 7 anos
A utilização de paroxetina não foi estudada em crianças com idade inferior a 7 anos. A segurança e eficácia não foram estabelecidas neste grupo etário, pelo que a paroxetina não deverá ser utilizada.

Insuficiência renal/hepática
Verifica-se um aumento da concentração plasmática de paroxetina em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min) ou com insuficiência hepática. Deste modo, deve manter-se a dose no limite inferior do intervalo de doses recomendado.

4.3. Contra-indicações

Hipersensibilidade à paroxetina ou a qualquer dos excipientes.

A paroxetina está contra-indicada em associação com inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Em situações excepcionais, a linezolida (um antibiótico que é um IMAO não-selectivo reversível) pode ser administrada em associação à paroxetina se forem garantidas as condições para uma observação atenta dos sintomas da síndrome serotoninérgica e monitorização da pressão arterial (ver secção 4.5). O tratamento com paroxetina poderá ser iniciado:
– 2 semanas após suspensão do tratamento com IMAO irreversível, ou
– pelo menos 24 horas após suspensão do tratamento com IMAO reversível (p. ex.: moclobemida e linezolida).
Pelo menos uma semana deverá decorrer entre a descontinuação da paroxetina e o início da terapêutica com qualquer IMAO.

A paroxetina não deve ser utilizada em associação à tioridazina visto que, tal como com outros fármacos que inibem a enzima hepática CYP450 2D6, a paroxetina pode aumentar os níveis plasmáticos da tioridazina (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção). A administração de tioridazina por si só pode provocar um aumento do intervalo QTc, com arritmia ventricular grave associada tal como torsades de pointes e morte súbita.

A paroxetina não deverá ser utilizada em associação com pimozida (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento com paroxetina deverá ser iniciado com precaução, 2 semanas após a suspensão do tratamento com IMAO irreversível ou 24 horas após a suspensão do tratamento com IMAO reversível.
A dose de paroxetina deverá ser aumentada gradualmente até se obter a resposta óptima (ver secção 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos A paroxetina não deverá ser utilizada no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Foram observados com maior frequência comportamentos relacionados com o suicídio (tentativa de suicídio e ideação suicida) e hostilidade (predominantemente agressão, comportamento de oposição e fúria) em ensaios clínicos com crianças e adolescentes que se encontravam a tomar antidepressivos, em comparação com os que estavam a tomar placebo. Se, não obstante, com base na necessidade clínica, a decisão de tratamento for tomada, o doente deverá ser rigorosamente monitorizado em relação ao aparecimento de sintomas suicidas. Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo em crianças e adolescentes no que se refere ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.

Suicídio/pensamentos suicidas ou agravamento do estado clínico

A depressão está associada a um aumento do risco de pensamentos suicidas, auto-agressão e suicídio (eventos relacionados com suicídio). Este risco pode persistir até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como a melhoria pode não ocorrer durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes deverão ter uma vigilância mais apertada até que ocorra essa melhoria. É um dado da experiência clínica que o risco de suicídio pode aumentar durante a fase inicial da recuperação.

Outras patologias psiquiátricas para as quais a paroxetina é prescrita, poderão estar também associadas ao aumento do risco de eventos relacionados com suicídio. Em adição, estes estados poderão ser co-mórbidos com a perturbação de depressão major. As precauções utilizadas no tratamento de doentes com depressão major, deverão ser consideradas também no tratamento de doentes com outras perturbações psiquiátricas.

Os doentes com história de eventos relacionados com suicídio, ou aqueles que apresentem um grau significativo de ideação suicida antes do início do tratamento, estão sujeitos a um maior risco de pensamentos suicidas ou tentativas de suicídio, devendo por isso ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento.

Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo com fármacos antidepressivos em doentes adultos com perturbações psiquiátricas, mostrou um aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com placebo, em doentes com idade inferior a 25 anos (ver também a secção 5.1).

A terapêutica farmacológica deverá ser acompanhada de supervisão atenta dos doentes em particular os doentes em elevado risco, especialmente no início do tratamento e após
alterações da dose. Os doentes (e familiares dos doente) deverão ser alertados para a necessidade de monitorização de qualquer agravamento do estado clínico, de comportamentos ou pensamentos suicidas e alterações não habituais do comportamento, devendo contactar imediatamente o médico se estes sintomas se manifestarem.

Acatisia/distúrbio psicomotor
A utilização de paroxetina está associada ao desenvolvimento de acatisia, que se caracteriza por um sentimento interior de desassossego e agitação psicomotora tais como a incapacidade de permanecer sentado ou estar imóvel, habitualmente associada a inquietação subjectiva. É mais provável que esta situação possa ocorrer durante as primeiras semanas de tratamento. Em doentes que desenvolvam estes sintomas, o aumento da dose poderá ser prejudicial.

Síndrome serotoninérgica/síndrome maligna dos neurolépticos Em casos raros, o desenvolvimento de uma síndrome serotoninérgica ou síndrome maligna dos neurolépticos poderá ocorrer em associação ao tratamento com paroxetina, particularmente quando utilizada em combinação com outros fármacos serotoninérgicos e/ou neurolépticos. Como estas síndromes poderão originar situações de risco de vida, o tratamento com paroxetina deverá ser interrompido se ocorrerem tais eventos (caracterizados por conjuntos de sintomas tais como hipertermia, rigidez, mioclonia, instabilidade autonómica com possível flutuação rápida dos sinais vitais, alterações dos estados mentais incluindo confusão, irritabilidade, agitação extrema que poderá progredir para delírio e coma) e deverá ser iniciado o tratamento sintomático de suporte padrão. Devido ao risco de síndrome serotoninérgica a paroxetina não deverá ser utilizada em combinação com percursores da serotonina (tais como L-triptofano, oxitriptano).
(ver secção 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

Mania
Tal como todos os antidepressivos, a paroxetina deverá ser cuidadosamente utilizada em doentes com história de mania. A paroxetina deverá ser descontinuada em qualquer doente que entre em fase de mania.

Insuficiência renal/hepática
Recomenda-se precaução em doentes com insuficiência renal grave ou com insuficiência hepática. (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração).

Diabetes
Nos doentes diabéticos, o tratamento com inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS) pode alterar o controlo glicémico. Pode ser necessário ajustar a dose de insulina e/ou antidiabéticos orais.

Epilepsia
Tal como outros antidepressivos, a paroxetina deverá ser utilizada com precaução em doentes com epilepsia.

Convulsões
A incidência global de convulsões é inferior a 0,1%, em doentes tratados com paroxetina. O fármaco deverá ser imediatamente descontinuado em qualquer doente que desenvolva convulsões.

Electrochoque Terapêutico (ECT)
Existe pouca experiência clínica relativamente à administração concomitante de paroxetina com ECT.

Glaucoma
Tal como outros ISRS, a paroxetina pode causar midríase e deve ser utilizada com precaução em doentes com glaucoma de ângulo fechado ou história de glaucoma.

Patologia cardíaca
Devem ser tomadas as precauções habituais nos doentes cardíacos. Hiponatremia
Foi relatada raramente, hiponatremia, predominantemente nos idosos. Deverão ser tomadas precauções em doentes em risco de hiponatremia, ex: com terapêutica associada e cirrose. A hiponatremia reverte geralmente com a descontinuação da paroxetina.

Hemorragia
Foram notificados casos de hemorragia da pele, como equimoses e púrpura associados à utilização de ISRS. Foram notificadas outras alterações hemorrágicas, ex: hemorragia gastrintestinal. Os doentes idosos poderão correr um risco acrescido.

Recomenda-se precaução na administração concomitante com anticoagulantes orais, fármacos com efeito na função plaquetária ou outros fármacos que possam aumentar o risco de hemorragia (ex: antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibitores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina Os sintomas de descontinuação da terapêutica com paroxetina são comuns, particularmente se o tratamento for interrompido abruptamente (ver secção 4.8 Efeitos indesejáveis). Nos ensaios clínicos, os efeitos adversos observados na descontinuação do tratamento ocorreram em 30% dos doentes tratados com paroxetina comparado com 20% dos doentes tratados com placebo. A ocorrência de sintomas de descontinuação não significa que o medicamento provoque dependência.
O risco de ocorrência de sintomas de descontinuação poderá depender de vários factores incluindo a duração e dose de tratamento e a velocidade de redução da dose. Foram relatados tonturas, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias, sensação de choque eléctrico e zumbido) distúrbios do sono (incluindo sonhos vívidos), agitação ou ansiedade, náuseas, tremor, confusão, sudação, cefaleia, diarreia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais. Estes sintomas são geralmente ligeiros a moderados, no entanto em alguns doentes poderão ser graves. Os sintomas ocorrem habitualmente nos primeiros dias de descontinuação do tratamento, mas existem relatados muito raros destes efeitos em doentes que inadvertidamente falharam uma administração. Estes sintomas são geralmente auto-limitados e resolvem-se dentro de 2 semanas, no entanto em alguns indivíduos poderão ser prolongados (2-3 meses ou mais). Deste modo, recomenda-se que a dose de paroxetina seja gradualmente diminuída durante a descontinuação do tratamento por um período de algumas semanas ou meses, de acordo com as necessidades do doente (ver “Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina”, secção 4.2 Posologia e modo de administração).

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Fármacos serotoninérgicos
Tal como com outros ISRS, a administração concomitante com fármacos serotoninérgicos pode levar à incidência de efeitos associados à 5-hidroxitriptamina (síndrome serotoninérgica: ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização). Deverá ser tomadas precauções e é necessária uma monitorização clínica rigorosa quando os fármacos serotoninérgicos (como L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, ISRS, lítio e preparações de Erva de São João – Hypericum perforatum) são associados à paroxetina. A utilização concomitante de paroxetina e IMAOs está contra-indicada devido ao risco de síndrome serotoninérgica (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Pimozida
Um estudo com uma dose única baixa de pimozida (2 mg) mostrou o aumento de 2,5 vezes em média dos níveis de pimozida após administração concomitante de 60 mg de paroxetina. Este facto pode ser explicado pelas conhecidas propriedades inibitórias da paroxetina sobre o CYP2D6. Devido à estreita margem terapêutica da pimozida e à sua conhecida capacidade para o prolongamento do intervalo QT, a administração concomitante de pimozida e paroxetina está contra-indicada (ver secção 4.3 Contra-indicações).

Enzimas metabolizantes de fármacos
O metabolismo e farmacocinética da paroxetina podem ser afectados pela indução ou inibição de enzimas metabolizantes de fármacos.
Nos casos em que a paroxetina seja administrada concomitantemente com um inibidor conhecido das enzimas metabolizantes de fármacos, deve considerar-se a utilização de doses no limite inferior do intervalo de doses recomendado.
Quando a paroxetina for administrada concomitantemente com indutores conhecidos das enzimas metabolizantes de fármacos (ex: carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína) ou com fosamprenavir/ritonavir não é considerado necessário ajuste inicial de dose. Qualquer ajuste de dose de paroxetina (tanto após o início ou descontinuação de um indutor enzimático) deve ser orientado pelo efeito clínico (tolerância e eficácia).

Fosamprenavir/ritonavir: A administração concomitante de fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg duas vezes por dia com 20 mg por dia de paroxetina em voluntários saudáveis durante 10 dias, diminuiu significativamente os níveis plasmáticos de paroxetina em aproximadamente 55%. Os níveis plasmáticos de fosamprenavir/ritonavir durante a administração concomitante de paroxetina foram semelhantes aos valores e referência de outros estudos, indicando que a paroxetina não teve efeito significativo no metabolismo de fosamprenavir/ritonavir. Não existem dados disponíveis sobre os efeitos da administração concomitante a longo prazo de paroxetina e fosamprenavir/ritonavir excedendo 10 dias.

Prociclidina: a administração diária de paroxetina aumenta significativamente os níveis plasmáticos da prociclidina. Caso se observem efeitos anticolinérgicos, a dose de prociclidina deverá ser reduzida.

Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio. A administração concomitante não demonstrou qualquer efeito sobre o perfil farmacocinético/dinâmico em doentes epilépticos.

Potência inibitória da paroxetina sobre o CYP2D6
Tal como com outros antidepressivos, incluindo outros ISRS, a paroxetina inibe a enzima CYP2D6 do citocromo P450 hepático. A inibição da CYP2D6 pode provocar o aumento das concentrações plasmáticas de fármacos metabolizados por esta enzima administrados concomitantemente. Estes incluem alguns antidepressivos tricíclicos (por exemplo: clomipramina, nortriptilina e desipramina), neurolépticos do grupo da fenotiazina (por exemplo: perfenazina e tioridazina, ver secção 4.3 Contra-indicações), risperidona, atomoxetina, alguns antiarrítmicos Tipo 1c (por exemplo: propafenona e flecainida) e metoprolol. Não se recomenda a utilização de paroxetina em combinação com metoprolol quando usado na insuficiência cardíaca, devido à estreita margem terapêutica do metoprolol nesta indicação.

Álcool
Tal como com outros fármacos psicotrópicos, os doentes deverão evitar a ingestão de álcool enquanto tomarem paroxetina.

Anticoagulantes orais
Poderá ocorrer uma interacção farmacodinâmica entre a paroxetina e os anticoagulantes orais. A administração concomitante de paroxetina e anticoagulantes orais pode levar a um aumento da actividade anticoagulante e do risco de hemorragia. Assim, a paroxetina
deverá ser utilizada com precaução em doentes em tratamento com anticoagulantes orais. (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização)

AINEs, ácido acetilsalicílico e outros agentes antiplaquetários Poderá ocorrer uma interacção farmacodinâmica entre a paroxetina e os AINEs/ácido acetilsalicílico. A administração concomitante de paroxetina e AINEs/ácido acetilsalicílico pode levar a um aumento do risco de hemorragia. (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização)
Recomenda-se precaução em doentes a tomar ISRS em associação com anticoagulantes orais, fármacos com efeito na função plaquetária ou que aumentem o risco de hemorragia (por exemplo: antipsicóticos atípicos como a clozapina, fenotiazinas, a maioria dos antidepressivos tricíclicos, ácido acetilsalicílico, anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), inibitores da COX-2) e também em doentes com história de alterações hemorrágicas, ou condições de predisposição para hemorragias.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez
Alguns estudos epidemiológicos sugeriram um aumento ligeiro do risco de malformações cardiovasculares (p. ex. defeitos do septo ventricular (maioria) e auricular), associado à utilização de paroxetina durante o primeiro trimestre de gravidez, sendo no entanto o mecanismo desconhecido. Os resultados sugerem que o risco de uma criança nascer com defeitos cardiovasculares após exposição materna à paroxetina é menor que 2/100, comparado com uma taxa esperada destes defeitos de aproximadamente 1/100 na população em geral. Os dados disponíveis não sugerem um aumento da taxa global de malformações congénitas.

A paroxetina só deverá ser utilizada durante a gravidez quando estritamente indicada. O médico deverá ponderar a opção de alternativas terapêuticas em mulheres grávidas ou que planeiem engravidar. A descontinuação abrupta do tratamento durante a gravidez deverá ser evitada (ver “Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina”, secção 4.2 Posologia e modo de administração).

Os recém-nascidos deverão ser observados nos casos em que a paroxetina continuou a ser utilizada em estadios avançados da gravidez, particularmente no terceiro trimestre.

Os sintomas seguintes poderão ocorrer no recém-nascido após utilização materna da paroxetina em estadios avançados da gravidez: dificuldade respiratória, cianose, apneia, convulsões, temperatura instável, dificuldades de alimentação, vómitos, hipoglicemia, hipertonia, hipotonia, hiperreflexia, tremor, agitação, irritabilidade, letargia, choro constante, sonolência e dificuldade em adormecer. Estes sintomas poderão estar relacionados tanto com efeitos serotoninérgicos como com sintomas de descontinuação. Na maioria dos casos, as complicações iniciam-se imediatamente ou brevemente (<24 horas) após o parto.
Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva, mas não indicaram efeitos prejudiciais directos no que respeita à gravidez, desenvolvimento embriofetal, parto ou desenvolvimento pós-natal (ver secção 5.3 Dados de segurança pré-clínica).

Aleitamento
A paroxetina é excretada em pequenas quantidades no leite materno. Em estudos publicados, as concentrações séricas nos lactentes foram indetectáveis (< 2 ng/ml) ou muito baixas (< 4 ng/ml), não tendo sido observados quaisquer sinais de efeitos do fármaco nestes lactentes. Não sendo esperados quaisquer efeitos, o aleitamento poderá ser considerado.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

A experiência clínica demonstrou que a terapêutica com paroxetina não está associada a uma redução das funções cognitivas e psicomotoras. Todavia, tal como todos os fármacos psicoactivos, os doentes devem ser alertados para a sua capacidade para conduzir veículos automóveis ou operar com máquinas.
Embora a paroxetina não agrave a redução da perícia motora e mental provocada pelo álcool, a utilização concomitante de paroxetina e álcool não é aconselhável.

4.8. Efeitos indesejáveis

Alguns dos efeitos adversos seguidamente descritos poderão diminuir de intensidade e frequência com a continuação do tratamento e não conduzem geralmente à interrupção do tratamento. Os efeitos adversos encontram-se descritos seguidamente por sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas como: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100), raros (>1/10000, <1/1000), muito raros (<1/10000), incluindo comunicações isoladas.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Pouco frequentes: hemorragia anormal, predominantemente da pele e das membranas mucosas (na maioria equimoses). Muito raros: trombocitopenia.

Doenças do sistema imunitário
Muito raros: reacções alérgicas (incluindo urticária e angioedema) Doenças endócrinas
Muito raros: síndrome de secreção inadequada de hormona anti-diurética (SIHAD). Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes: aumento dos níveis de colesterol, diminuição do apetite. Raros: hiponatremia
A hiponatremia foi predominantemente notificada em doentes idosos e é por vezes devida ao síndrome de secreção inadequada da hormona anti-diurética (SIHAD).
Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: sonolência, insónia, agitação. Pouco frequentes: confusão, alucinações.
Raros: reacções maníacas, ansiedade, despersonalização, ataques de pânico, acatisia (ver secção 4.4).
Frequência desconhecida: ideação suicida e comportamento suicida.

Foram notificados casos de ideação suicida e comportamento suicida durante o tratamento com paroxetina ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4).
Estes sintomas poderão também dever-se à doença subjacente.
Doenças do sistema nervoso
Frequentes: tonturas, tremor, cefaleia.
Pouco frequentes: perturbações extra-piramidais.
Raros: convulsões.
Muito raros: síndrome serotoninérgica (os sintomas poderão incluir agitação, confusão, diaforese, alucinações, hiper-reflexia, mioclonia, arrepios, taquicardia e tremor). Os relatos de perturbações extra-piramidais incluindo distonia orofacial, têm ocorrido, por vezes, em doentes com perturbações do movimento subjacentes ou em tratamento com neurolépticos.

Afecções oculares Frequentes: visão turva.
Pouco frequentes: midríase (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Muito raros: glaucoma agudo.

Doenças auriculares e do labirinto Frequência desconhecida: zumbido.

Cardiopatias
Pouco frequentes: taquicardia sinosal. Raros: bradicardia

Vasculopatias
Pouco frequentes: aumento ou diminuição transitória da pressão arterial, hipotensão postural.
Foram relatados aumentos ou diminuições transitórias na pressão arterial após o tratamento com paroxetina, habitualmente em doentes com hipertensão ou ansiedade pré-existentes.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: bocejo.

Doenças gastrintestinais
Muito frequentes: náuseas.
Frequentes: obstipação, diarreia, secura de boca.
Muito raros: hemorragia gastrintestinal.

Afecções hepatobiliares
Raros: elevação das enzimas hepáticas.
Muito raros: efeitos hepáticos (hepatite, por vezes associada a icterícia e/ou insuficiência hepática).
Foi relatada elevação das enzimas hepáticas. Foram também relatados muito raramente durante o período de pós-comercialização efeitos hepáticos (como hepatite, por vezes associada a icterícia e/ou insuficiência hepática). Se a elevação dos resultados dos testes da função hepática for prolongada, deverá ser considerada a descontinuação da paroxetina.

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: sudação.
Pouco frequentes: erupções cutâneas, prurido. Muito raros: reacções de fotossensibilidade.

Doenças renais e urinárias
Pouco frequentes: retenção urinária, incontinência urinária.

Doenças dos órgãos genitais e da mama Muito frequentes: disfunção sexual. Raros: hiperprolactinemia/galactorreia. Muito raros: priapismo.

Afecções musculosqueléticas Raros: artralgia, mialgia.

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: astenia, aumento de peso. Muito raros: edema periférico.

Sintomas observados na descontinuação do tratamento com paroxetina

Frequentes: tonturas, distúrbios sensoriais, perturbações de sono, ansiedade, cefaleias. Pouco frequentes: agitação, náuseas, tremor, confusão, sudação, instabilidade emocional, distúrbios visuais, palpitações, diarreia, irritabilidade. A descontinuação do tratamento com paroxetina (particularmente quando abrupta) poderá originar sintomas como tontura, distúrbios sensoriais (incluindo parestesias, sensação de choque eléctrico e zumbido), perturbações de sono (incluindo sonhos
vívidos), agitação ou ansiedade, náuseas, tremor, confusão, sudação, cefaleia, diarreia, palpitações, instabilidade emocional, irritabilidade e distúrbios visuais. Na maioria dos doentes estes efeitos são ligeiros a moderados e são auto-limitados, no entanto em alguns doentes poderão ser graves e/ou prolongados. Por esse motivo é aconselhável que se efectue uma descontinuação gradual da dose quando o tratamento com paroxetina já não for necessário (ver secção 4.2 Posologia e modo de administração e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeitos adversos observados em ensaios clínicos em pediatria Em ensaios clínicos de curta duração (até 10-12 semanas) realizados em crianças e adolescentes, foram reportados os seguintes efeitos adversos em pelo menos 2% dos doentes, tendo ocorrido numa taxa pelo menos duas vezes superior àquela verificada com o placebo: aumento dos comportamentos suicidas (incluindo tentativas de suicídio e pensamentos suicidas), comportamentos de auto-agressão e aumento da hostilidade. Os pensamentos suicidas e tentativas de suicídio foram observados principalmente em ensaios clínicos em adolescentes com perturbação depressiva major. O aumento da hostilidade ocorreu particularmente em crianças com perturbação obsessivo-compulsiva e especialmente em crianças com idade inferior a 12 anos. Os efeitos mais frequentemente observados no grupo tratado com paroxetina do que no grupo placebo foram: diminuição do apetite, tremor, sudação, hipercinésia, agitação, labilidade emocional (incluindo choro, oscilações de humor).

Em estudos que utilizaram um esquema de diminuição progressiva de dose, os sintomas relatados durante a fase de diminuição da dose ou após a descontinuação da paroxetina, em pelo menos 2% dos doentes numa taxa pelo menos duas vezes superior àquela verificada com o placebo foram: labilidade emocional (incluindo choro, oscilações de humor, auto-agressão, ideação suicida e tentativas de suicídio) nervosismo, tonturas, náuseas e dor abdominal (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9. Sobredosagem

Sinais e sintomas
A informação obtida através de casos de sobredosagem com paroxetina evidencia uma larga margem de segurança.
A experiência de sobredosagem com paroxetina indicou que, para além dos sintomas mencionados em 4.8 Efeitos Indesejáveis, também foram referenciados vómitos, febre, e contracções musculares involuntárias.
Geralmente a recuperação ocorre sem sequelas graves mesmo quando são administradas doses isoladas de paroxetina superiores a 2000 mg. Casos de coma ou alterações no ECG foram ocasionalmente notificados e muito raramente ocorreram casos fatais, mas apenas quando a paroxetina foi administrada conjuntamente com outros psicotrópicos, com ou sem concomitância de álcool.

Tratamento
Desconhece-se qualquer antídoto específico.
O tratamento deverá consistir na aplicação das medidas geralmente utilizadas em situações de sobredosagem com qualquer outro antidepressivo. Quando apropriado, o estômago deverá ser esvaziado por indução de emese, lavagem gástrica ou ambos. Após evacuação, podem ser administrados 20 a 30 g de carvão activado de 4 em 4 horas ou de 6 em 6 horas, durante as primeiras 24 horas após ingestão. Estão indicadas as medidas de suporte, como sejam, monitorização frequente dos sinais vitais e observação clínica rigorosa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO SEROXAT
5.1. Propriedades farmacodinâmicas
Grupo Farmacoterapêutico: 2.9.3 – Antidepressores – inibidores selectivos da recaptação da serotonina, código ATC: N06A B05.

Mecanismo de acção
A paroxetina é um inibidor potente e selectivo da recaptação da 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina), e considera-se que a sua acção antidepressiva e eficácia no tratamento da POC, Perturbação de Ansiedade Social/Fobia social, Perturbação de Ansiedade Generalizada, Perturbação Pós Stress Traumático e da Perturbação de Pânico está relacionada com a inibição específica da recaptação da 5-HT nos neurónios cerebrais. Quimicamente, a paroxetina não está relacionada com os antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou com outros antidepressivos disponíveis.
A paroxetina possui fraca afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos e estudos animais indicaram apenas fracas propriedades anticolinérgicas. De acordo com esta acção selectiva, estudos in vitro indicaram que, contrariamente aos antidepressivos tricíclicos, a paroxetina possui pouca afinidade para os receptores alfa1, alfa2 e beta-adrenérgicos, para os receptores da dopamina (D2), para os receptores tipo 5-HT1, 5-HT2 e receptores da histamina (H1). Esta falta de interacção com os receptores pós-sinápticos in vitro é substanciada por estudos in vivo que demonstram a ausência de propriedades depressivas do SNC e hipotensoras.

Efeitos farmacodinâmicos
A paroxetina não diminui a função psicomotora nem potencia os efeitos depressivos do etanol.
Tal como acontece com outros inibidores selectivos da recaptação da 5-HT, a paroxetina causa sintomas resultantes da excessiva estimulação dos receptores da 5-HT, quando administrada a animais, aos quais foram previamente administrados inibidores da monoaminoxidase (IMAO) ou triptofano.
Estudos sobre o comportamento e sobre o EEG revelam que a paroxetina é ligeiramente activante em doses geralmente acima das necessárias para inibir a recaptação da 5-HT. As propriedades activantes não são do “tipo anfetamina”.
Estudos animais revelam que a paroxetina é bem tolerada pelo sistema cardiovascular. A paroxetina não provoca alterações clinicamente significativas na pressão arterial, na frequência cardíaca e no ECG após administração a indivíduos saudáveis. Estudos indicam que, contrariamente aos antidepressivos que inibem a recaptação da noradrenalina, a paroxetina possui uma apetência muito menor para inibir os efeitos anti-hipertensores da guanetidina.
No tratamento de perturbações depressivas, a paroxetina demonstrou eficácia comparável a outros antidepressivos padrão.
Existem algumas evidências que a paroxetina poderá ter valor terapêutico em doentes que não tenham respondido à terapêutica convencional.
A administração de paroxetina pela manhã não tem qualquer efeito prejudicial sobre a qualidade ou duração do sono. Para além disso, é provável que os doentes sintam uma melhoria do sono à medida que vão respondendo ao tratamento com paroxetina.

Análise de risco de suicídio em adultos
Uma análise específica para a paroxetina a partir de ensaios controlados com placebo em adultos com perturbações psiquiátricas, mostrou uma frequência superior de comportamentos suicidas em adultos jovens (idades compreendidas entre 18 e 24 anos) tratados com paroxetina em comparação com placebo (2,19% vs 0,92%). Este aumento não foi observado nos grupos de doentes com idade superior. Nos adultos com perturbação depressiva major (todas as idades), verificou-se um aumento da frequência de comportamentos suicidas nos doentes tratados com paroxetina em comparação com o placebo (0,32% vs 0,05%); todos os eventos foram tentativas de suicídio. No entanto, a maioria destas tentativas para a paroxetina (8 em 11) ocorreram em adultos mais jovens (ver secção 4.4).

Dose resposta
Nos estudos de dose fixa, observou-se uma curva de resposta plana, o que sugere que não existe vantagem em termos de eficácia na utilização de doses acima das recomendadas. No entanto, existem alguns dados clínicos que sugerem que o aumento da dose pode ser benéfico para alguns doentes.

Eficácia a longo prazo
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da depressão foi demonstrada num estudo de manutenção durante 52 semanas e desenhado para a prevenção da recidiva: 12% dos doentes tratados com paroxetina (20-40 mg/dia) tiveram recidiva contra 28% dos doentes tratados com placebo.

A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação obsessivo-compulsiva foi estudada em três estudos de manutenção durante 24 semanas e desenhados para a prevenção da recidiva. Num dos três estudos foi atingida diferença significativa na proporção de recidivas entre o grupo de doentes tratados com paroxetina (38%) e o grupo placebo (59%).
A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação de pânico foi demonstrada num estudo de manutenção durante 24 semanas e desenhado para a prevenção da recidiva: 5% dos doentes tratados com paroxetina (10-40 mg/dia) tiveram recidiva contra 30% de doentes tratados com placebo. Estes dados foram confirmados por um estudo de manutenção durante 36 semanas.

A eficácia a longo prazo da paroxetina no tratamento da perturbação de ansiedade social, perturbação de ansiedade generalizada e perturbação pós stress traumático não foi suficientemente demonstrada.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

Absorção
A paroxetina é bem absorvida após administração oral e sofre metabolismo de primeira passagem. Devido ao metabolismo de primeira passagem, a quantidade de paroxetina disponível na circulação sistémica é inferior à absorvida no tracto gastrintestinal. A saturação parcial do efeito de primeira passagem e a reduzida depuração plasmática ocorrem porque a capacidade do organismo aumenta com doses únicas mais elevadas ou com doses múltiplas. Daí que haja um aumento desproporcionado das concentrações plasmáticas da paroxetina e, consequentemente, os parâmetros farmacocinéticos não são constantes, resultando numa cinética não linear. Todavia, esta não linearidade é geralmente pequena e está confinada aos indivíduos que atingem níveis plasmáticos baixos com doses baixas.
Os níveis sistémicos no estado de equilíbrio são atingidos 7-14 dias após início da terapêutica com formulações de libertação imediata ou controlada e a farmacocinética parece não sofrer alteração durante a terapêutica a longo prazo.

Distribuição
A paroxetina é extensivamente distribuída pelos tecidos e os cálculos farmacocinéticos indicam que apenas 1% da paroxetina existente no organismo permanece no plasma. Em concentrações terapêuticas, aproximadamente 95% da paroxetina presente no plasma liga-se às proteínas.
Não se verificou qualquer correlação entre as concentrações plasmáticas da paroxetina e o efeito clínico (efeitos adversos e eficácia).
A passagem para o leite materno e para os fetos de animais de laboratório ocorre em pequenas quantidades.

Metabolismo
Os principais metabolitos da paroxetina são produtos polares e conjugados da oxidação e da metilação, que são prontamente eliminados. Face à sua relativa falta de actividade farmacológica, é pouco provável que contribuam para os efeitos terapêuticos da paroxetina.
O metabolismo não compromete a acção selectiva da paroxetina na recaptação 5-HT neuronal.
Eliminação
A excreção urinária da paroxetina inalterada é geralmente inferior a 2%, enquanto que cerca de 64% da dose é eliminada sob a forma de metabolitos. Cerca de 36% da dose é excretada nas fezes, provavelmente por via biliar, da qual a paroxetina inalterada representa menos de 1% da dose. Consequentemente, a paroxetina é quase inteiramente eliminada por metabolismo.
A excreção do metabolito é bifásica, sendo inicialmente resultado de metabolismo de primeira passagem, e posteriormente controlada por eliminação sistémica da paroxetina. A semi-vida da eliminação é variável, contudo, é geralmente de cerca de 1 dia.

Populações especiais

Idosos e insuficientes renais/hepáticos
Existe um aumento das concentrações plasmáticas da paroxetina nos idosos e em indivíduos com insuficiência renal e hepática graves, porém, as variações das concentrações plasmáticas justapõem-se às de adultos saudáveis.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Foram conduzidos estudos toxicológicos em macacos rhesus e ratos albinos; em ambas as espécies a via metabólica é a mesma da descrita no ser humano. Conforme previsto para os compostos amino-lipofílicos, incluindo os antidepressivos tricíclicos, foi detectada fosfolipidose no rato. Tal não aconteceu nos estudos efectuados com primatas com uma duração de um ano e nos quais se utilizaram doses 6 vezes superiores às doses clínicas recomendadas.
Carcinogénese: nos estudos com uma duração de dois anos, efectuados em ratinhos e ratos, a paroxetina não teve efeito tumorígeno.
Genotoxicidade: não se observou genotoxicidade nos múltiplos testes realizados in vitro e in vivo.
Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos revelaram que a paroxetina afecta a fertilidade dos machos e fêmeas. Nos ratos, foi observado um aumento da mortalidade das crias e atraso na ossificação. Estes efeitos estão provavelmente relacionados com toxicidade materna, não sendo considerados um efeito directo no feto/recém nascido.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO SEROXAT

6.1. Lista dos excipientes

Núcleo do comprimido: Fosfato dicálcico dihidratado Amidoglicolato de sódio Estearato de magnésio.

Revestimento:
Hipromelose Macrogol 400 Polissorbato 80 Dióxido de titânio (E171).
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.
6.4. Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/PVdC opaco ou cloreto de polivinilo opaco (PVC) e alumínio. Poderão também ser utilizados frascos de plástico de polipropileno com tampa de polietileno.

Embalagens de 50 X 1 comprimido ou 4, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 250 e 500 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 Algés

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 10 comprimidos a 20 mg – 2313385 Embalagem de 30 comprimidos a 20 mg – 2313484
Embalagem de 60 comprimidos a 20 mg – 5053780

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da Autorização de Introdução no Mercado: 27 Setembro 1995
Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 27 Setembro 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
09-05-2008

Categorias
Budesonida

CARACTERÍSTICAS DO PULMICORT NASAL AQUA bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
PULMICORT NASAL AQUA

1.NOME DO MEDICAMENTO
PULMICORT NASAL AQUA, suspensão para pulverização nasal, 32 microgramas/dose e 64 microgramas/dose.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO PULMICORT NASAL AQUA

Budesonida 0,64 mg/ml (32 microgramas /dose)
Budesonida 1,28 mg/ml (64 microgramas /dose)
Excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO PULMICORT NASAL AQUA
Suspensão para pulverização nasal.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO PULMICORT NASAL AQUA
4.1Indicações terapêuticas
Rinite alérgica sazonal e perene alérgica/não-alérgica. Tratamento da polipose nasal. Prevenção da polipose nasal após polipectomia.

4.2Posologia e modo de administração

A posologia deve ser individual e dever ser reduzida até à dose mínima necessária para controlar os sintomas.

Rinite
Adultos, idosos e crianças com idade igual ou superior a 6 anos: A dose deve ser individual, de acordo com a prescrição médica e pode variar entre 1 a 2 inalações em cada narina, em 1 a 2 duas aplicações dia (de manhã e à noite).

Por exemplo:
– 1 inalação (32 microgramas) em cada narina de manhã ou à noite (64 microgramas/dia); ou
– 1 a 2 inalações (64 microgramas) em cada narina, de manhã e à noite (512 microgramas/dia).

Não há dados que indiquem que uma dose diária superior a 256 microgramas aumente a eficácia.
Em doentes com rinite alérgica sazonal e perene, Pulmicort Nasal Aqua demonstrou uma melhoria nos sintomas nasais (versus placebo) no período de 10 horas após a primeira dose. Este resultado, baseia-se em dois estudos com distribuição aleatória, dupla ocultação, grupos paralelos, controlado com placebo; um estudo em doentes com rinite alérgica sazonal, expostos a pólen de ambrósia numa unidade de exposição ambiental (EEU – “Environmental Exposure Unit”) e um estudo multicêntrico, de 4 semanas, em doentes com rinite alérgica perene.

Uma vez obtido o efeito clínico pretendido, normalmente ao fim de 1-2 semanas, a dose de manutenção deve ser reduzida até à quantidade mínima necessária para controlo dos sintomas. Os ensaios clínicos sugerem que para alguns doentes, é suficiente uma dose de manutenção de 32 microgramas em cada narina, aplicada de manhã.

O tratamento da rinite sazonal deve, se possível, ter início antes da exposição aos alergenos. Por vezes, pode ser necessário o tratamento concomitante com outros fármacos para controlar os sintomas oculares causados pela alergia.

Tratamento ou prevenção de polipose nasal
A dose recomendada é de 128 microgramas (2 x 64 microgramas ou 4 x 32 microgramas), duas vezes por dia.

4.3Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes. 4.4Advertências e precauções especiais de utilização
O tratamento com glucocorticosteróides em doses superiores às recomendadas, ou por períodos prolongados pode originar sinais e sintomas de hipercorticismo, supressão da função HPA e/ou supressão do crescimento nas crianças.

Poderão ocorrer efeitos sistémicos com glucocorticosteróides nasais, particularmente em doses elevadas prescritas por períodos prolongados. Foi relatado atraso no crescimento de crianças a receberem glucocorticosteróides nasais nas doses autorizadas.

Recomenda-se a monitorização regular da altura das crianças em tratamento prolongado com glucocorticosteróides nasais. Caso se verifique atraso de crescimento a terapêutica deve ser revista a fim de reduzir, se possível, a dose de glucocorticosteróides nasais para a dose mais baixa para a qual se atinge controlo eficaz dos sintomas.

O tratamento com doses elevadas superiores às recomendadas pode resultar numa supressão adrenal clinicamente significativa e durante períodos de stress ou cirurgia programada deve ser considerada a terapêutica adicional com glucocorticosteróides sistémicos.
A função hepática reduzida pode afectar a eliminação dos glucocorticosteróides. A farmacocinética intravenosa da budesonida é, no entanto, semelhante em doentes cirróticos e em indivíduos saudáveis. A farmacocinética, após ingestão oral da budesonida, foi afectada pela função hepática comprometida, conforme demonstrado pelo aumento da disponibilidade sistémica. Este facto é, no entanto, de limitada importância clínica, dado que a contribuição oral, após inalação, de Pulmicort Nasal Aqua para a disponibilidade sistémica, é relativamente reduzida.
Os doentes com tuberculose pulmonar podem requerer cuidados especiais. 4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A budesonida não demonstrou interagir com qualquer fármaco utilizado no tratamento da rinite.

A metabolismo da budesonida é primariamente mediado pelo CYP3A, uma subfamília do citocromo P450. Inibidores deste enzima, por exemplo o cetoconazole, podem aumentar a exposição sistémica à budesonida. Contudo, a administração concomitante de cetoconazole com Pulmicort Nasal Aqua por períodos reduzidos, é de relevância clínica limitada.

Nas doses recomendadas, a cimetidina exerce um efeito ligeiro, clinicamente insignificante, na farmacocinética da budesonida oral.

4.6Gravidez e aleitamento

Os resultados de estudos epidemiológicos prospectivos e da experiência pós-comercialização em todo o mundo indicam não haver um aumento do risco global de malformações congénitas em virtude da utilização da budesonida intranasal ou inalado durante a fase inicial da gravidez. Tal como com outros fármacos, a administração de budesonida durante a gravidez requer a avaliação dos benéficos para mãe sobre o risco potencial para o feto.

Budesonida é excretada no leite materno. Não são antecipados efeitos com doses terapêuticas de Pulmicort Nasal Aqua em crianças a amamentar. Pulmicort Nasal Turbohaler pode ser utilizado durante o aleitamento.

Budesonida é excretada no leite materno. Não são antecipados efeitos com doses terapêuticas de Pulmicort Nasal Aqua em crianças a amamentar. Pulmicort Nasal Turbohaler pode ser utilizado durante o aleitamento.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Pulmicort Nasal Aqua não afecta a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8Efeitos indesejáveis
Ensaios clínicos, referências bibliográficas e a experiência de pós-comercialização, sugerem que podem ocorrer as seguintes reacções adversas ao fármaco:
Irritação nasal.
Ligeira secreção hemorrágica e epistaxis.
Reacções de hipersensibilidade imediata e retardada incluindo urticária, rash, dermatite, angioedema e prurido.

Foram referidos casos muito raros de ulcerações da mucosa e de perfuração do septo nasal após o uso de glucocorticosteróides intranasais.

Efeitos sistémicos de glucocorticosteróides nasais podem ocorrer particularmente se forem utilizadas doses elevadas administradas durante longos períodos.

4.9Sobredosagem

A sobredosagem aguda com budesonida, mesmo em doses excessivas, não constitui um problema clínico.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO PULMICORT NASAL AQUA
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Budesonida é um glucocorticosteróide com um elevado efeito anti-inflamatório local.
Grupo farmacoterapêutico: 14.1.2 – Medicamentos usados em afecções otorrinolaringológicas. Produtos para aplicação nasal. Corticosteróides.
Código ATC: R01AD05

O mecanismo de acção dos glucocorticosteróides no tratamento da rinite não é totalmente conhecido. Acções anti-inflamatórias, como a inibição da libertação dos mediadores da inflamação e a inibição da resposta imunológica mediada pelas citocinas, são provavelmente relevantes. A potência intrínseca de budesonida, avaliada pela afinidade para o receptor glucocorticosteróide, é cerca de 15 vezes superior à da prednisolona.
Um estudo clínico sobre a rinite sazonal em que se comparou budesonida intranasal (inalador nasal pressurizado) e budesonida oral com placebo, revelou que o efeito terapêutico de budesonida pode ser integralmente explicado pela sua acção local.

Administrado profilacticamente, budesonida demonstrou exercer efeitos protectores em relação à eosinofilia e hiperreactividade induzidas por provocação nasal.

Nas doses recomendadas, Pulmicort Nasal Aqua não causa alterações clinicamente relevantes no que diz respeito aos níveis basais de cortisol plasmático, ou na resposta à estimulação com ACTH em doentes com rinite. Contudo, em voluntários saudáveis, foi observada uma relação entre a dose administrada e a supressão do cortisol plasmático e urinário, após a administração a curto prazo de Pulmicort Nasal Aqua.

5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A disponibilidade sistémica da budesonida de Pulmicort Nasal Aqua é de 33% em relação à dose calibrada. Nos adultos, a concentração plasmática máxima após a administração de 256 microgramas de budesonida de Pulmicort Nasal Aqua é de 0.64 nmol/l, sendo atingida no período de 0,7 horas. A Área Sob a Curva (AUC) após a administração de 256 microgramas de budesonida de Pulmicort Nasal Aqua é de 2.7nmol*h//L nos adultos.

Distribuição
A budesonida apresenta um volume de distribuição de aproximadamente 3 L/kg. A percentagem de ligação às proteínas plasmáticas ronda os 85 – 90%.

Biotransformação
A budesonida sofre uma elevada taxa (~ 90%) de biotransformação, na sua primeira passagem pelo fígado, originando metabolitos de baixa actividade glucocorticosteróide. A actividade glucocorticosteróide dos principais metabolitos, 6b-hidroxibudesonida e 16a-hidroxiprednisolona, corresponde a menos de 1% da apresentada pela budesonida. O metabolismo da budesonida é primariamente mediado pelo CYP3A, uma subfamília do citocromo p450. A Budesonida não sofre inactivação metabólica local na mucosa nasal.

Eliminação
Os metabolitos da budesonida são excretados não alterados ou sob a forma conjugada, principalmente por via renal. Não foi detectada budesonida sob forma inalterada na urina. A Budesonida sofre uma elevada depuração sistémica (cerca de 1.2 l/min.) e a semi-vida plasmática, após administração intravenosa, é de cerca de 2-3 horas.

Linearidade
A cinética da budesonida em doses clinicamente relevantes apresenta proporcionalidade em relação à dose.

Crianças
A área sob a Curva (AUC) após administração de 256 microgramas de budesonida de Pulmicort Nasal Aqua é 5.5 nmol*h/l nas crianças, o que indica uma maior exposição sistémica dos glucocorticosteróides nas crianças, em relação aos adultos.

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Os resultados obtidos em estudos de toxicidade aguda, subaguda e crónica revelam que os efeitos sistémicos de budesonida, nomeadamente, redução do ganho ponderal e atrofia dos tecidos linfóides e do córtex supra-renal, são menos graves ou semelhantes aos observados após a administração de outros glucocorticosteróides.

A budesonida não revelou exercer quaisquer efeitos mutagénicos ou clastogénicos, quando avaliado em seis sistemas de teste diferentes.

O aumento da incidência de gliomas cerebrais em ratos machos observado num estudo de carcinogenicidade, não pôde ser verificado num estudo repetido no qual a incidência de gliomas não diferiu entre nenhum dos grupos de tratamento activo (budesonida, prednisolona, acetonido de triamcinolona) e os grupos de controlo.

As alterações hepáticas (neoplasias hepatocelulares primárias), ocorridas em ratos machos no estudo de carcinogenicidade original, foram novamente observadas num estudo repetido com budesonida, bem como com os glucocorticosteróides de referência. Estes efeitos estão muito provavelmente relacionados com um efeito ao nível do receptor, representando assim um efeito da classe.

A experiência clínica disponível revela que não existem quaisquer indícios de que budesonida ou qualquer outro glucocorticosteróide induza gliomas cerebrais ou neoplasias hepatocelulares primárias no homem.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO PULMICORT NASAL AQUA

6.1Lista dos excipientes

Edetato dissódico; sorbato de potássio (E202); glucose anidra; celulose microcristalina (E460); carboximetilcelulose sódica (e 466); polisorbato 80 (E433); ácido clorídrico; água purificada.

6.2Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3Prazo de validade
2 anos.

6.4Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Não congelar.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente
O recipiente consiste num frasco pulverizador de vidro castanho de 10 ml ou 20ml munido de uma bomba para pulverização nasal e um aplicador nasal. Cada frasco contém 120 ou 240 doses, respectivamente. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda,
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3141488 Pulmicort Nasal Aqua 32 microgramas (120 doses)
3141587 Pulmicort Nasal Aqua 32 microgramas (240 doses)
3141686 Pulmicort Nasal Aqua 64 microgramas (120 doses)
3141785 Pulmicort Nasal Aqua 64 microgramas (240 doses)

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 25 de Fevereiro de 2000 Data da última renovação: 30 de Dezembro de 2003

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
10-09-2008

Categorias
Messalazina

CARACTERÍSTICAS DO Actonel bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Actonel

l.Denominação do Medicamento
Actonel® 30 mg comprimidos revestidos por película

2.Composição Qualitativa e Quantitativa DO ACTONEL
Cada comprimido revestido contém 30 mg de risedronato de sódio (equivalente a 27,8 mg de ácido risedrónico).
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.Forma farmacêutica Do Actonel
Comprimidos revestidos por película.
Comprimido oval branco, com “RSN” gravado numa face e “30 mg” na outra.

4.Informações Clínicas Do Actonel
4.1.Indicações Terapêuticas
Tratamento da doença óssea de Paget.

4.2.Posologia e Modo de Administração
A dose diária recomendada para o adulto é de 1 comprimido de 30 mg, administrado por via oral, durante dois meses. Nos casos em que se considera estar indicada a repetição do tratamento (pelo menos 2 meses após o primeiro ciclo terapêutico), o Actonel pode ser administrado na mesma dose e durante o mesmo período de tempo. A absorção do Actonel é afectada pelo consumo de alimentos; assim, para garantir uma absorção adequada, os doentes devem tomar o medicamento:

• Antes do pequeno-almoço: Pelo menos 30 minutos antes da ingestão do primeiro alimento, outro medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás).

Se não for possível tomar antes do pequeno-almoço, o Actonel pode ser ingerido entre as refeições ou à noite à mesma hora todos os dias, com o estrito cumprimento das seguintes instruções, assegurando que o Actonel é tomado com o estômago vazio:
• Entre as refeições: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas antes e 2 horas depois da ingestão de qualquer alimento, medicamento ou bebida (exceptuando água sem gás).
• À noite: o Actonel deve ser tomado pelo menos 2 horas após a ingestão do último alimento, medicamento ou bebida do dia (exceptuando água sem gás). O Actonel deve ser tomado pelo menos 30 minutos antes de se deitar.

Se omitiu uma dose, o Actonel pode ser ingerido antes do pequeno-almoço, entre refeições, ou à noite de acordo com as instruções de uso acima indicadas.
O Actonel deve ser ingerido inteiro e não sugado ou mastigado, de modo a facilitar a chegada ao estômago, deve ser ingerido numa posição vertical, acompanhado de um copo de água sem gás (120 ml). O doente deve evitar deitar-se durante os primeiros 30 minutos após a ingestão do comprimido (ver secção 4.4).

Os médicos devem considerar a hipótese de administrar suplementos de cálcio e vitamina D, nos casos em que os aportes dietéticos são inadequados, sobretudo pelo facto da renovação óssea se encontrar significativamente elevada nos doentes com Doença de Paget.

Idosos: Não é necessário qualquer ajuste da dose, uma vez que a biodisponibilidade, a distribuição e a eliminação são semelhantes nos idosos (idade superior a 60 anos), quando comparados com indivíduos mais jovens.

Crianças: A segurança e a eficácia da utilização do Actonel não foram estabelecidas para crianças e adolescentes.

4.3.Contra-indicações

Hipersensibilidade conhecida ao risedronato de sódio ou a qualquer um dos excipientes. Hipocalcémia (ver secção 4.4).

Gravidez e aleitamento
Insuficiência renal severa (depuração de creatinina <30 ml/min) 4.4.Advertências e Precauções Especiais de Utilização
Os alimentos, bebidas (exceptuando a água sem gás) e medicamentos que contêm catiões polivalentes (tais como o cálcio, o magnésio, o ferro e ao alumínio) e interferem com a absorção dos bifosfonatos, não devendo ser ingeridos em simultâneo com o Actonel (ver secção 4.5).
De modo a atingir a eficácia pretendida, é necessário a estrita aderência às recomendações posológicas (ver secção 4.2).

Alguns bifosfonatos foram associados à ocorrência de esofagite e de úlceras esofágicas. Deste modo, os doentes devem ter em atenção as recomendações posológicas (ver secção 4.2). Em doentes com antecedentes de patologia esofágica, que possa retardar o trânsito esofágico ou o seu esvaziamento como por exemplo acalásia ou estenose esofágica, ou em doentes impossibilitados de permanecer na posição vertical durante pelo menos 30 minutos após a toma do comprimido, o risedronato de sódio deverá ser utilizado com precauções especiais devido à experiência clínica limitada nestes doentes. Os médicos devem acentuar a importância das instruções das doses nestes doentes

A hipocalcémia deve ser tratada eficazmente antes do início da terapêutica com Actonel. Outros distúrbios do metabolismo mineral e ósseo (como por exemplo as disfunções da paratiroideia e a hipovitaminose D) devem ser também tratadas na altura em que a terapêutica com Actonel é iniciada.
Foi observada osteonecrose do maxilar, normalmente associada a extracção dentária e/ou infecção local (incluindo osteomielite) em doentes com cancro a receber tratamento que inclui administração intravenosa de bifosfonatos. Muitos destes doentes estavam também a receber tratamento quimioterápico e corticoesteróides. Foi também observada osteonecrose da mandíbula em doentes a receber tratamento com bifosfonatos orais.

Deverá ser feita uma consulta dentária com medidas preventivas odontológicas antes de se iniciar o tratamento com bifosfonatos em doentes com factores de risco concomitantes (ex: tumores, quimioterapia, radioterapia, corticoesteróides e má higiene dentária).

Durante a fase de tratamento, estes doentes deverão evitar realizar tratamentos dentários invasivos. Para doentes que desenvolvem osteonecrose da mandíbula enquanto estão a receber tratamento com terapêutica de bifosfonatos, uma cirurgia dentária poderá exacerbar esta condição. No caso de doentes que necessitem de procedimentos dentários, não existem dados disponíveis que sugiram se a descontinuação do tratamento com bifosfonatos reduz a incidência de osteonecrose do maxilar. A avaliação clínica feita pelo médico assistente deve orientar a gestão do plano de tratamento de cada doente baseada na análise benefício/risco.

Este medicamento contém lactose. Os doentes com os raros problemas hereditários de intolerância à galactose, a deficiência da lactase de Lapp ou a má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5.Interacções Medicamentosas e Outras

Não foram realizados estudos formais relativos às interacções medicamentosas do ACTONEL. No entanto, nos ensaios clínicos realizados com o fármaco, não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente relevantes com outros produtos medicinais.

O uso concomitante de medicação contendo catiões polivalentes (tais como cálcio, magnésio, ferro e alumínio) interferem com a absorção de Actonel (ver secção 4.4).

O Actonel não apresenta metabolismo sistémico, não induz as enzimas do citocromo P450 e tem uma reduzida ligação às proteínas.

4.6.Gravidez e Aleitamento

Não existem dados adequados sobre o uso de risedronato de sódio em mulheres grávidas. Os estudos realizados em animais demonstraram toxicidade na reprodução (ver secção 5.3). O risco potencial para os seres humanos é desconhecido. O Actonel não deve ser utilizado durante a gravidez ou por mulheres a amamentar.

4.7.Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar de Máquinas

Não foram observados quaisquer efeitos sobre a capacidade de condução ou utilização de máquinas.

4.8.Efeitos Indesejáveis
O risedronato foi estudado em ensaios clínicos de fase III envolvendo mais de 15000 doentes

A maioria dos efeitos indesejáveis observados nos ensaios clínicos foi de intensidade ligeira a moderada e normalmente não necessitaram de interromper a terapia.

Foram relatados efeitos indesejáveis em ensaios clínicos de fase III: na mulher com osteoporose na menopausa, tratada até 36 meses com 5 mg/dia (n=5020) de risedronato ou placebo (n=5048) e considerados possível ou provavelmente relacionados com o risedronato, são listados abaixo usando a seguinte classificação (as incidências versus placebo são mostradas entre parênteses): muito frequentes (> 1/10, frequentes (1/100; < 1/10; pouco frequentes (> 1/1 000 ;<1/100); raros (> 1/10 000 ; <1/1 000; muito raros (< 1/10 000).

Doenças do sistema nervoso: Frequentes: cefaleias (1,8% versus 1,4%)

Afecções oculares: Pouco frequentes: Irite*

Doenças gastrointestinais:
Frequentes: obstipação (5,0% versus 4,8%), dispepsia ( 4,5% versus 4,1%), náuseas (4,3% versus 4,0%), dores abdominais ( 3,5% versus 3,3%), diarreia (3,0% versus 2,7% )

Pouco frequentes: gastrite (0,9% versus 0,7%), esofagite (0,9% versus 0,9%), disfagia (0,4% versus 0,2%, duodenite (0,2% versus 0,1%), úlcera esofágica (0,2% versus 0,2%)

Raros: glossite (<0,1% versus 0,1%), estenose esofágica (<0,1% versus 0,0%)

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: dores musculoesqueléticas (2,1% versus 1,9%)

Exames complementares de diagnóstico (Afecções hepatobiliares): Raros: alteração anormal dos testes da função hepática*

Num ensaio clínico de fase III na Doença de Paget comparando risedronato vs. etidronato (61 doentes em cada grupo), foram notificados os seguintes efeitos adversos adicionais considerados pelos investigadores como possível ou provavelmente relacionados com o fármaco (com maior incidência no risedronato): artralgia (9.8% vs 8.2%); ambliopia, apneia, bronquite, colite, lesão da córnea, cãibras, vertigens, queixas de olhos secos, sindroma gripal, hipocalcémia, miastenia, neoplasia, noctúria, edema periférico, dor óssea, pré-cordialgia, rash, sinusite, acufenos e perda de peso (todos a 1.6% vs. 0.0%).

Dados laboratoriais: Foram observadas em alguns doentes descidas ligeiras, precoces, assintomáticas e transitórias dos níveis séricos do cálcio e fósforo.

Durante a post-comercialização foram observados os seguintes efeitos indesejáveis (frequência desconhecida):
Afecções oculares: Irite, uveíte

Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Osteonecrose do maxilar

Afecções dos tecidos cutâneos e sub-cutâneos:
Hipersensibilidade e reacções cutâneas, incluindo angioedema, rash generalizado, e reacções cutâneas bulhosas, algumas graves.

* Não houve incidências relevantes nos estudos da osteoporose de Fase III; frequência baseada em efeitos indesejáveis/ de laboratório /achados em ensaios clínicos anteriores.

4.9.Sobredosagem

Não existe qualquer informação específica quanto ao tratamento da sobredosagem com risedronato de sódio.
Após uma sobredosagem substancial, podem esperar-se diminuições nos níveis séricos de cálcio. Em alguns desses doentes, podem também ocorrer sinais e sintomas de hipocalcémia.

Com o objectivo de ligar o risedronato de sódio e reduzir a absorção do fármaco, deve ser administrado leite ou anti-ácidos contendo magnésio, cálcio ou alumínio. Nos casos de sobredosagem substancial, a lavagem gástrica pode ser considerada, para remoção do risedronato de sódio não absorvido.

5.Propriedades Farmacológicas Do Actonel
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 9.6.2. Bifosfonatos, Medicamentos que actuam no osso e no metabolismo do cálcio
Código ATC M05 BA07.

O Risedronato de sódio é um pirinidil bifosfonato que se liga à hidroxiapatite do osso e inibe a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. A renovação óssea encontra-se reduzida, enquanto que a actividade osteoblástica e a mineralização óssea estão preservadas.

Doença óssea de Paget: no programa clínico, o Actonel foi avaliado em doentes com doença de Paget. Após o tratamento com 30 mg/dia de Actonel durante dois meses, observou-se que:

Os valores da fosfatase alcalina sérica normalizaram em 77% dos doentes, em comparação com 11% dos doentes do grupo de controlo (medicados com 400 mg/dia etidronato durante 6 meses). Observaram-se reduções significativas na hidroxiprolina/creatinina e na desoxipiridinolina/creatinina urinárias.
As radiografias realizadas inicialmente e após 6 meses de tratamento demonstraram uma redução da extensão das lesões osteolíticas no esqueleto apendicular e axial. Não se observaram sinais de novas fracturas.

A resposta observada nos doentes com doença de Paget foi semelhante, independentemente da realização anterior de outras terapêuticas para esta doença ou da gravidade da doença.

Cinquenta e três por cento dos doentes acompanhados durante 18 meses após o início de um ciclo único de 2 meses de terapêutica com Actonel, permaneceram em remissão bioquímica.

Num estudo comparando a toma do medicamento antes do pequeno-almoço e em outras alturas do dia em mulheres com osteoporose postmenopáusica, o aumento da densidade mineral óssea (DMO) da coluna lombar foi estatisticamente superior ao da toma antes do pequeno-almoço.

5.2.Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: Após a administração oral de uma dose, a absorção é relativamente rápida (tmax ~ 1 hora) e, no intervalo estudado (2,5 a 30 mg), não depende da dose. A biodisponibilidade oral média do comprimido é de 0,63%, diminuindo quando o risedronato é administrado juntamente com alimentos. A biodisponibilidade foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Distribuição: No ser humano, o volume de distribuição médio no estado de equilíbrio é de 6,3 L/kg. A ligação às proteínas plasmáticas humanas é de cerca de 24%.

Metabolismo: Não existem evidências que suportem a existência de um metabolismo sistémico do risedronato.

Eliminação: Aproximadamente metade da dose absorvida é excretada na urina nas primeiras 24 horas e 85% de uma dose administrada por via intravenosa é recuperada na urina após os primeiros 28 dias. A depuração renal média é de 105 ml/min e a depuração total média é de 122 ml/min; esta diferença é provavelmente atribuível à depuração devido à adsorção para o osso. A depuração renal não depende da concentração, existindo uma relação linear entre a depuração renal e a depuração da creatinina. O risedronato de sódio não absorvido é eliminado inalterado nas fezes. Após a administração oral, o perfil de concentração sérica/tempo revela três fases de eliminação, com uma semi-vida terminal de 480 horas.

Populações especiais:
Idosos: não é necessária qualquer recomendação posológica. 5.3.Dados de Segurança Pré-clínica
Nos estudos toxicológicos realizados no cão e no rato, observaram-se efeitos tóxicos hepáticos dependentes da dose de risedronato de sódio; estes efeitos manifestaram-se, fundamentalmente, através da elevação das enzimas hepáticas com alterações histológicas no rato. A relevância clínica destes dados não é conhecida. A toxicidade testicular ocorreu no rato e cão em exposições consideradas excessivas em relação à exposição na dose terapêutica para os seres humanos. Incidentes de irritação das vias aéreas superiores foram frequentemente verificadas em roedores. Verificaram-se efeitos similares com outros bifosfonatos. Foram também observados efeitos no tracto respiratório inferior em estudos de longo termo em roedores, embora o significado clínico destes achados não seja claro. Nos estudos de toxicidade na reprodução, com exposições ao fármaco semelhantes à exposição clínica, observaram-se alterações da ossificação no esterno e/ou no crânio dos fetos de ratos medicados com risedronato, bem como o desenvolvimento de hipocalcémia e mortalidade nos ratos fêmeas que levaram a gravidez a termo. Não houve evidência de teratogénese a 3,2 mg/

6.Informações Farmacêuticas Do Actonel
6.1.Lista dos Excipientes
Núcleo do Comprimido: lactose mono-hidrato, celulose microcristalina, crospovidona, estearato de magnésio.
Revestimento: Hipromelose, Macrogol 400, Hiprolose, Macrogol 8000, dióxido de silício, dióxido de titânio E171.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de Validade
5 anos.

6.4.Precauções Especiais de Conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5.Natureza e Conteúdo do Recipiente
Placas alveolares de PVC opaco/alumínio de 14 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão contendo 14 (1×14) ou 28 (2×14) comprimidos.

Embalagem amostra – placas alveolares de PVC opaco/ alumínio de 3 comprimidos, acondicionadas em embalagens de cartão (1×3).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
Instruções de Utilização, Manipulação e Eliminação Não existem requisitos especiais.

7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A. Empreendimento Lagoas Park Edifício 7 – 3° Piso
2740-244 Porto Salvo

8.Número(s) de Autorização de Introdução no Mercado

3981180 – embalagem de 3 unidades 3210580 – embalagem de 14 unidades 3210689 – embalagem de 28 unidades

Algumas apresentações podem não estar comercializadas.

9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
2 de Junho de 2000

10.Data da Revisão do Texto
12-01-2007

Categorias
Minoxidil

Regaine bula do medicamento

Neste folheto:

1. O que é o Regaine?

2. Quem pode utilizar Regaine?

3. Quanto tempo precisarei de utilizar Regaine?

4. Efeitos secundários Regaine

5. Avisos especiais sobre a utilização de Regaine

6. Instruções de utilização

REGAINE 20 mg/ml

Minoxidil

Solução cutânea

PARA HOMENS E MULHERES, NO TRATAMENTO DA ALOPÉCIA

O REGAINE é um medicamento clinicamente eficaz para o tratamento da queda ou enfraquecimento do cabelo.

1. O que é o REGAINE?

O REGAINE é uma solução cutânea, para aplicação directa no couro cabeludo. Trata-se de um tratamento e não de uma cura, para a queda do cabelo.

Qual a composição de REGAINE?

Substância activa: 20 mg/ml de minoxidil. Outros excipientes: propilenoglicol, álcool e água.

2. Quem pode utilizar REGAINE?

Adultos com pelo menos 18 anos, que apresentem um enfraquecimento gradual ou perda de cabelo no cimo da cabeça. O enfraquecimento ou a perda de cabelo é um processo lento, podendo apenas tornar-se evidente ao fim de vários anos de queda gradual.

Os utilizadores ideais de REGAINE são homens que apresentam queda ou enfraquecimento de cabelo no topo da cabeça e mulheres com enfraquecimento generalizado do cabelo, conforme representado na figura. O REGAINE estabiliza a queda do cabelo na maioria dos indivíduos.

Quem não deverá utilizar o REGAINE?

REGAINE não está indicado em casos de alopécia areata (queda de cabelo repentina ou inexplicada) ou alopécia cicatricial (caracterizada por pele com características cicatriciais, tipo queimadura ou úlceras). Também não deverá usar REGAINE se a queda de cabelo se encontra associada a gravidez, parto ou a doenças graves, como por exemplo perturbações da tiróide, lúpus, perda de cabelo em madeixas associada a inflamação no couro cabeludo ou outras doenças.

REGAINE está contra-indicado para indivíduos com antecedentes de hipersensibilidade (alergia) ao minoxidil ou a qualquer outro excipiente de REGAINE.

Se está gravida ou amamentar?

Como qualquer medicamento, se se encontrar grávida ou a amamentar deverá consultar o seu médico ou farmacêutico antes da aplicação de REGAINE.

Ao fim de quanto tempo de uso de REGAINE posso esperar resultados?

Os ensaios clínicos demonstraram que a resposta ao tratamento é bastante variável e os resultados não são imediatos. De um modo geral, o crescimento de novo cabelo é gradual podendo ser necessária a aplicação contínua duas vezes por dia, durante pelo menos 4 meses, para se tornar evidente. Como o REGAINE começa por actuar nos folículos capilares, pode verificar-se um aumento temporário na taxa de perda capilar, cerca de 2-6 semanas após o início do tratamento.

Se o REGAINE funcionar, qual será o aspecto do cabelo?

Se ao iniciar o tratamento com REGAINE tinha muito pouco cabelo e se responder ao tratamento, o seu novo cabelo crescerá primeiro fofo e aveludado, sendo pouco visível. Com a continuação do tratamento, o cabelo novo vai adquirindo cor e textura semelhantes à do restante cabelo. Se ao iniciar o tratamento a perda de cabelo ainda não for muito acentuada, o novo cabelo crescerá com uma cor e textura semelhantes à do cabelo existente.

3. Quanto tempo precisarei de usar REGAINE?

O REGAINE é um tratamento e não uma cura. Para manter ou aumentar os resultados conseguidos, é importante não suspender a aplicação regular de REGAINE, duas vezes por dia, na dose recomendada.

Qual a dose de REGAINE que deverei aplicar?

Deverá aplicar uma dose de REGAINE (1 ml) directamente na área do couro cabeludo em que se encontra a perder cabelo, DUAS VEZES POR DIA, por exemplo, de manhã e à noite. Espalhe a dose sobre toda a área afectada, massajando com as pontas dos dedos. Cada frasco de REGAINE contém quantidade suficiente para 30 dias de aplicação. Antes de aplicar leia atentamente as “Instruções de utilização”.

O que acontecerá se me esquecer de aplicar uma dose ou se suspender a aplicação de REGAINE?

Se falhar uma ou duas aplicações de REGAINE deverá recomeçar a sua aplicação, de acordo com o esquema habitual, duas vezes por dia. Não deverá aplicar uma dose superior para compensar as aplicações não efectuadas.

O que acontecerá se deixar de usar REGAINE? Ficarei com o cabelo que entretanto cresceu?

Para manter um crescimento capilar é necessário aplicar de forma contínua a dose recomendada de REGAINE. Cerca de três a quatro meses após a interrupção do tratamento com REGAINE, deixará de haver crescimento de novo cabelo e o processo de calvície voltará ao seu estado normal de não tratamento.

Posso usar REGAINE mais do que duas vezes por dia? Fará efeito mais rapidamente?

Não. Os ensaios clínicos foram cuidadosamente realizados para determinar qual a quantidade exacta de REGAINE a aplicar de forma a obter resultados satisfatórios. Não se aconselha a aplicação de doses superiores à recomendada (1 ml) nem mais do que duas vezes por dia. Não é por aumentar a dose ou a frequência de administração que o cabelo crescerá mais depressa ou em maior quantidade, podendo até registar-se um aumento na ocorrência de efeitos indesejáveis.

4. Efeitos secundários Regaine

Os efeitos indesejáveis mais comuns são a ocorrência de prurido e outras irritações da pele na área tratada.

O REGAINE solução cutânea, contém álcool, podendo causar ardor e irritação nos olhos ou na pele sensível. Caso o REGAINE atinja acidentalmente essas áreas sensíveis, as zonas afectadas devem ser de imediato lavadas com água fria abundante. Se a irritação persistir contacte o seu médico.

Efeitos adicionais relatados com minoxidil a 2% incluem: hipertricose (crescimento não desejado de cabelos sem ser no couro cabeludo, incluindo crescimento de pêlos faciais em mulheres), eritema local, prurido, secura de pele/escamação do couro cabeludo.

No caso de observação de efeitos indesejáveis não referidos neste folheto, aconselha-se a sua comunicação ao seu médico ou farmacêutico.

Que tipo de shampoo deverei utilizar com o REGAINE?

Se lavar o couro cabeludo antes da aplicação de REGAINE, deverá utilizar um shampoo suave.

Poderei utilizar sprays, mousses, amaciadores, geles, etc. e poderei ter o cabelo pintado ou com permanente?

Enquanto utiliza o REGAINE não há necessidade de alterar os cuidados habituais com o seu cabelo. Contudo, deverá primeiro aplicar o REGAINE, deixar secar e só depois aplicar o gel, mousse, ou qualquer outro produto.

Poderei nadar ou apanhar chuva?

Sim, mas deverá evitar tirar o REGAINE. Aplique de preferência o REGAINE no couro cabeludo seco após ter nadado ou então aguarde duas horas após a aplicação de REGAINE para nadar ou molhar a cabeça.

Posso lavar o meu cabelo , uma hora após a aplicação de REGAINE?

Não, deverá deixar o REGAINE actuar no couro cabeludo durante pelo menos duas horas antes de lavar.

5. Avisos especiais sobre a utilização de REGAINE

Não deve iniciar a aplicação de REGAINE se a sua queda de cabelo for súbita ou inexplicada, ou no caso de perda de cabelo após doença ou tratamento. Caso tenha dúvidas sobre a origem da queda de cabelo, consulte o seu médico antes de utilizar o REGAINE.

Não deve aplicar REGAINE se a zona afectada se encontrar vermelha e inflamada, irritada ou dorida, como é o caso de uma queimadura solar grave ou dermatite seborréica. Também não deverá aplicar REGAINE noutras partes do corpo ou conjuntamente com outros medicamentos de aplicação cutânea. Caso sinta quaisquer sintomas pouco usuais após aplicação de REGAINE, suspenda a aplicação e contacte o seu médico. É particularmente importante parar a aplicação de REGAINE em caso de aumento da frequência cardíaca (palpitações), inchaço das mãos ou dos pés, aumento repentino de peso sem qualquer causa aparente, dor no peito, fraqueza e/ou tonturas. Deve igualmente suspender a aplicação do produto caso o couro cabeludo se encontre vermelho ou irritado. O REGAINE não deve ser utilizado por pessoas com idade inferior a 18 anos.

Que factores podem potenciar o risco de efeitos indesejáveis com o REGAINE?

A ocorrência de efeitos sistémicos (como por exemplo, aumento da frequência cardíaca ou retenção de líquidos) é maior em indivíduos com doença coronária arterial conhecida ou suspeitada e naqueles com predisposição para enfarte do miocárdio. Os doentes com este tipo de patologia e os seus médicos devem estar conscientes destes riscos, quando optam por aplicar REGAINE.

O REGAINE destina-se à administração exclusiva no couro cabeludo, pois noutras áreas do corpo a absorção de minoxidil pode ser superior e originar um aumento na incidência de efeitos indesejáveis. Caso o couro cabeludo se apresente irritado ou queimado do sol, não deverá aplicar o REGAINE. Também não deverá usá-lo juntamente com nenhum outro medicamento de acção tópica no couro cabeludo.

Sobredosagem e/ou ingestão acidental

Não há registos de casos de sobredosagem de minoxidil resultantes da aplicação cutânea de REGAINE.

O REGAINE não deve ser administrado oralmente. Em caso de ingestão acidental contacte o seu médico ou um centro de informação sobre anti-venenos.

6. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO:

Como aplicar o REGAINE?

REGAINE destina-se unicamente ao Uso Externo.

Aplicar, na área de perda de cabelo, uma dose (1 ml) duas vezes por dia. Não deve aplicar doses superiores às recomendadas. Não deve aplicar o medicamento em outras áreas para além do couro cabeludo. Se lavar o couro cabeludo antes da aplicação de REGAINE deverá utilizar um shampoo suave.

Cada aplicador foi concebido de forma a libertar uma dose (1 ml) de REGAINE.

Massaje a quantidade aplicada sobre toda a área afectada. Lave as mãos após cada aplicação.

MODO DE APLICAÇÃO

O modo de aplicação depende do tipo de aplicador (descartável) utilizado.

A.       Pulverizador para aplicar a solução em áreas extensas do couro cabeludo.
B.       Pulverizador com aplicador para aplicar a solução em áreas restritas do couro cabeludo ou sob o cabelo.
C.       Aplicador com extremidade de borracha para espalhar a solução pelo couro cabeludo.

Para evitar desperdícios de conteúdo com a mudança dos aplicadores, mantenha no frasco o aplicador que escolheu até que aquele se encontre vazio.

A.  Pulverizador

Considerado o mais indicado para aplicar REGAINE sobre grandes áreas de couro cabeludo.

(1)  Retirar a tampa exterior do frasco; remover e deitar fora a interior.

(2)  Colocar o pulverizador no frasco, apertá-lo firmemente e retirar a pequena cobertura transparente da ponta.

(3)  Orientar o pulverizador na direcção da área calva, pressionar uma só vez e espalhar a solução com a ponta dos dedos sobre toda a zona. Repetir esta operação seis vezes até completa aplicação da dose requerida de 1 ml.

Evitar inalar o medicamento durante a aplicação.

Voltar a colocar a tampa exterior sobre o frasco antes de o arrumar.

B.  Pulverizador com aplicador

Recomendado para aplicar REGAINE sobre pequenas zonas do couro cabeludo ou sob os cabelos.

(1)  O pulverizador deve ser primeiramente colocado no frasco para receber o aplicador; seguir as instruções dadas de A.1 a A.2.

(2)  Retirar a tampa transparente. Puxar para cima a parte superior (indicada com uma seta) do pulverizador, retirando-a. Adaptar o aplicador ao pulverizador (agora sem parte superior) e pressionar a fundo. Retirar finalmente a tampa em plástico transparente da extremidade do aplicador.

(3)  Apontar o pulverizador na direcção do centro da parte calva, pressionar uma só vez e espalhar a solução com a ponta dos dedos sobre toda a zona calva. Repetir esta operação seis vezes para aplicar a dose requerida de 1ml.

Evitar inalar o medicamento durante a aplicação.

Pode voltar a colocar a pequena tampa transparente na extremidade do aplicador antes de arrumar o frasco.

C.  Aplicador com extremidade de borracha

Considerado o melhor para aplicação de REGAINE em pequenas áreas do couro cabeludo.

(1)  Retirar a tampa exterior do frasco; extrair e deitar fora a pequena tampa interior.

(2)  Colocar o aplicador de borracha no frasco e apertá-lo firmemente.

(3) Mantendo o frasco na posição vertical pressionar uma só vez a fim de encher o
compartimento superior até à linha negra.

(4) Com o frasco na posição invertida esfregar na região afectada, com o aplicador de borracha, até o
compartimento ficar completamente vazio.

Evitar inalar o medicamento durante a aplicação.

Recolocar a tampa exterior do frasco antes de o arrumar.

Como se apresenta REGAINE?

REGAINE apresenta-se em embalagens contendo 1 ou 3 frascos de 60 ml de solução cutânea de minoxidil a 2%, e os seguintes aplicadores: pulverizador, pulverizador com aplicador e aplicador com extremidade de borracha.

Conservação de REGAINE

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Conservar à temperatura ambiente Não utilize REGAINE após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado:

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A – Queluz de Baixo

2734-503 Barcarena

Este folheto foi aprovado pela última vez em 03-05-2007.

Categorias
Toxina botulínica A

CARACTERÍSTICAS DO BOTOX bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
BOTOX

1.NOME DO MEDICAMENTO

BOTOX
100 Unidades
Pó para solução injectável

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO BOTOX

Um frasco contém: Toxina botulínica i do tipo A, 100 unidades Allergan/frasco para injectáveis.
i de Clostridium botulinum
As doses recomendadas de BOTOX não são intercambiáveis de um produto para outro.
Para lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO BOTOX
Pó para solução injectável. Pó branco.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO BOTOX
4.1Indicações terapêuticas
BOTOX está indicado no controlo de:
Blefarospasmo, espasmo hemifacial e distonias focais associadas. Distonia cervical (torcicolo espasmódico). Espasticidade focal,
associada a deformação do pé equino dinâmico, devida a espasticidade em doentes ambulatórios com paralisia cerebral infantil, de idade igual ou superior a dois anos.

do pulso e da mão em adultos que sofreram acidente vascular cerebral.

Hiperidrose primária das axilas grave e persistente, que interfere com as actividades diárias e resistente a tratamentos tópicos.

4.2Posologia e modo de administração

As doses recomendadas de BOTOX não são intercambiáveis de um produto para outro. As doses recomendadas em Unidades Allergan são diferentes das de outras preparações de toxina botulínica.

Não foram realizados estudos na população geriátrica. A escolha da dose a aplicar deve ser a mesma; no entanto, aconselha-se a utilização da dose eficaz mais baixa. .

A segurança e a eficácia do BOTOX no tratamento do blefarospasmo, do espasmo hemifacial ou da distonia cervical idiopática em crianças (com menos de 12 anos de idade) não foram demonstradas.

A segurança e a eficácia do BOTOX no tratamento da hiperidrose primária das axilas não foi ainda investigada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

BOTOX só deve ser administrado por médicos com qualificações adequadas e perícia documentada no tratamento e uso do equipamento necessário.

Não foram ainda estabelecidos, para todas as indicações, os níveis de dosagem ideais nem o número de locais de injecção por músculo geralmente válidos. Nestes casos, os regimes de tratamento individuais devem, portanto, ser estabelecidos pelo médico. Os níveis de dosagem ideais devem ser determinados por ajuste da dose individual.

Os volumes de injecção recomendados por local do músculo variam entre 0,05-0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) e 0,1-0,5 ml (distonia cervical, paralisia cerebral). Os volumes de injecção recomendados por injecção intradérmica na hiperidrose primária das axilas é de 0,1-0,2ml.

Ver também a tabela de diluição na secção 6.6.

Para instruções sobre utilização, manipulação e eliminação dos frascos consultar a secção 6.6.

Blefarospasmo/espasmo hemifacial
Injecta-se BOTOX reconstituído utilizando uma agulha estéril de calibre 27-30 / 0,40 -0,30 mm. Não é necessário controlo electromiográfico. A dose inicial recomendada é de 1,25 a 2,5 Unidades injectada no orbicularis oculi médio e lateral da pálpebra superior e no orbicularis oculi lateral da pálpebra inferior. Poderão também injectar-se em locais adicionais na zona das sobrancelhas, no orbicularis lateral e na zona facial superior se os espasmos nestas zonas interferirem com a visão. Pode reduzir-se a complicação da ptose se se evitar a injecção próximo do músculo elevador da pálpebra superior. Pode reduzir-se a complicação da diplopia se se evitarem injecções na pálpebra inferior

Em geral, observa-se o efeito inicial das injecções ao fim de três dias, atingindo um pico entre uma a duas semanas pós-tratamento. O efeito de cada tratamento tem uma duração aproximada de três meses, passados os quais se pode repetir a operação conforme necessário. Ao repetir as sessões de tratamento, pode aumentar-se a dose para o dobro, se a resposta ao tratamento inicial for considerada insuficiente. No entanto, não parece que a injecção de mais de 5,0 Unidades em cada local traga qualquer benefício. A dose inicial não deve exceder 25 Unidades por olho. Normalmente não se obtém nenhum benefício adicional se o tratamento for realizado com mais frequência do que de 3 em 3 meses.

No tratamento do blefarospasmo a dose total não deve exceder 100 Unidades de 12 em 12 semanas.
Os doentes com espasmo hemifacial ou alterações do VII par devem ser tratados como para o blefarospasmo unilateral, sendo os outros músculos faciais afectados injectados conforme for necessário.

Distonia cervical
Injecta-se BOTOX reconstituído utilizando uma agulha de tamanho adequado (normalmente de calibre 25-30 / 0,50 – 0,30 mm).

Em ensaios clínicos, o tratamento da distonia cervical incluiu, tipicamente, a injecção de BOTOX no(s) músculo(s) esternocleidomastoideu, elevador escapular, escaleno, espleno capitis, semi-espinalis, longissimus e/ou trapézio. Esta lista não é exaustiva uma vez que pode haver envolvimento de qualquer um dos músculos responsáveis pelo controlo da posição da cabeça e assim necessitar de tratamento. A massa muscular e o grau de hipertrofia ou de atrofia são factores a ter em conta ao seleccionar a dose adequada.
Os padrões de activação muscular podem alterar espontaneamente na distonia cervical sem alteração na apresentação clínica da distonia.
No caso de existir dificuldade em isolar os músculos individuais, as injecções devem ser aplicadas com ajuda electromiográfica. Em ensaios clínicos controlados iniciais, efectuados para estabelecer a segurança e a eficácia na distonia cervical, as doses de BOTOX reconstituído variaram entre 140 e 280 Unidades. Em estudos mais recentes, as
doses variaram entre 95 e 360 Unidades (com uma média aproximada de 240 Unidades). Tal como com qualquer tratamento medicamentoso, a dosagem inicial num doente sem experiência de tratamento deve começar com a dose eficaz mais baixa. Não se deve injectar mais de 50 Unidades num único local. Não se deve injectar mais de 100 Unidades no esternomastoideu. Para minimizar a incidência de disfagia, não se deve injectar no esternomastoideu bilateralmente. Numa primeira sessão de terapêutica, não se deve injectar mais de 200 Unidades no total, fazendo-se os ajustes adequados nas sessões seguintes em função da resposta inicial. Em nenhuma sessão se deve exceder uma dose total de 300 Unidades. O número ideal de locais de injecção depende do tamanho do músculo.
A melhoria clínica ocorre geralmente durante as duas primeiras semanas a seguir à injecção. O benefício clínico máximo obtém-se, de uma forma geral, aproximadamente seis semanas depois da injecção. Não se recomenda repetir o tratamento com intervalos inferiores a 10 semanas. A duração do efeito benéfico relatada em ensaios clínicos foi bastante variável (de 2 a 33 semanas) com uma duração típica de aproximadamente 12 semanas.

Paralisia cerebral infantil
Injecta-se o BOTOX reconstituído utilizando uma agulha estéril de calibre 23-26 / 0,60 – 0,45 mm.
É administrado como dose dividida em injecções únicas nas extremidades média e lateral dos músculos gastrocnémios afectados. Na hemiplegia, a dose inicial total recomendada é de 4 Unidades/kg de peso corporal no membro afectado. Na diplegia, a dose inicial total recomendada é de 6 Unidades/kg de peso corporal, dividida pelos membros afectados. A dose total não deve exceder 200 Unidades.

A melhoria clínica ocorre geralmente nas primeiras duas semanas após a injecção. Deve repetir-se a administração das doses quando o efeito clínico da injecção anterior diminui, mas a frequência das injecções não deve ser superior a três meses. Pode ser possível adaptar o regime de dosagem de forma a obter um intervalo de pelo menos seis meses entre as sessões de tratamento.

Espasticidade focal dos membros superiores associada a acidente vascular cerebral O BOTOX reconstituído é injectado utilizando uma agulha estéril de calibre 25, 27 ou 30 para os músculos superficiais e uma agulha mais comprida para a musculatura mais profunda. A localização dos músculos envolvidos com controlo electromiográfico ou técnicas de estimulação nervosa pode ser útil. Os vários locais de injecção podem permitir que o BOTOX tenha um contacto mais uniforme com as zonas de inervação do músculo e são especialmente úteis nos músculos maiores.
A dosagem exacta e o número de locais de injecção devem ser adaptados a cada pessoa com base no tamanho, número e localização dos músculos envolvidos, na gravidade da espasticidade, na presença de fraqueza muscular local e na resposta do doente ao tratamento anterior.
Em ensaios clínicos controlados foram administradas as doses seguintes: Músculo

Dosagem total; Número de locais Flexor profundo dos dedos 15 – 50 Unidades; 1-2 locais Flexor superficial dos dedos 15 – 50 Unidades; 1-2 locais Flexor radial do carpo 15 – 60 Unidades; 1-2 locais Flexor ulnar do carpo Adutor do polegar Flexor longo do polegar 10 – 50 Unidades; 1-2 locais 20 Unidades; 1-2 locais 20 Unidades; 1-2 locais

Nos ensaios clínicos controladas e abertos não controlados, utilizaram-se doses entre as 200 e 240 Unidades divididas entre músculos seleccionados em qualquer sessão de tratamento.
Nos ensaios clínicos controlados, os doentes foram seguidos durante 12 semanas após tratamento único. Ocorreu melhoria do tónus muscular num prazo de duas semanas, observando-se normalmente o efeito máximo no prazo de quatro a seis semanas. Num estudo continuado, aberto não controlado, a maioria dos doentes foram reinjectados após intervalos de 12 a 16 semanas quando o efeito sobre o tónus muscular tinha diminuído. Estes doentes receberam até quatro injecções com uma dose cumulativa máxima de 960 Unidades ao longo de 54 semanas. Caso o médico considere apropriado, poderá administrar doses repetidas se o efeito da injecção anterior tiver diminuído. As reinjecções não devem ser feitas antes das 12 semanas. O grau e o padrão de espasticidade muscular na altura da reinjecção podem necessitar de alterações na dose de BOTOX e nos músculos a serem injectados. Deverá utilizar-se a dose eficaz mais baixa.

Hiperidrose primária das axilas
O BOTOX reconstituído (100Unidades/4ml) é injectado com uma agulha de calibre 30. Administram-se 50Unidades de BOTOX por via intradérmica, distribuídos de forma uniforme em vários locais com intervalos de 1-2cm da área hiperidrótica de cada axila. A área hiperidrótica pode ser definida com a utilização de uma técnica de coloração padrão, como por exemplo o teste iodo-amido de Minor. Não se recomenda a utilização de doses diferentes de 50 Unidades, uma vez que não foram estudadas outras doses por axila.
Verifica-se melhoria clínica geralmente dentro da primeira semana após a injecção. Poderá administrar-se uma segunda injecção de BOTOX quando o efeito clínico da primeira aplicação diminuir e o médico considerar que seja necessário. As injecções não devem ser dadas com intervalos inferiores a 16 semanas (ver secção 5.1.).

Todas as indicações
No caso de insucesso do tratamento após a primeira sessão, isto é ausência de melhoria clínica significativa em relação à linha de partida ao fim de um mês após a injecção, devem tomar-se as seguintes medidas:
Verificação clínica, que pode incluir exame electromiográfico em ambiente especializado, da acção da toxina no(s) músculo(s) injectado(s); Análise das causas de insucesso, isto é, má selecção dos músculos a injectar, dose insuficiente, má técnica na injecção, aparecimento de contractura fixa, músculos antagonistas demasiado fracos, formação de anticorpos neutralizadores da toxina; Reavaliação da indicação adequada do tratamento com toxina botulínica do tipo A; Na ausência de efeitos indesejáveis secundários à primeira sessão de tratamento, instituir uma segunda sessão de tratamento da seguinte maneira: i) ajustar a dose, tendo em conta a análise do insucesso do tratamento anterior; ii) utilizar EMG; e iii) manter um intervalo de três meses entre as duas sessões de tratamento.

No caso de insucesso do tratamento ou de redução do efeito após injecções repetidas devem empregar-se métodos de tratamento alternativos.

4.3Contra-indicações BOTOX está contra-indicado,
– em indivíduos com hipersensibilidade conhecida à toxina botulínica do tipo A ou a qualquer um dos excipientes ;
– na presença de infecção no local de injecção proposto. 4.4Advertências especiais e precauções de utilização
É necessário compreender a anatomia relevante e quaisquer alterações na anatomia devidas a intervenções cirúrgicas anteriores, antes de administrar o BOTOX. Não se devem exceder as doses e as frequências de administração recomendadas para o BOTOX.

Foram raramente reportadas reacções de hipersensibilidade graves e/ou imediatas, tais como anafilaxia, reacção alérgica do tipo imunitário, urticaria, edema de tecidos moles e dispneia. Algumas destas reacções foram reportadas após a utilização de BOTOX, isoladamente ou concomitantemente com outros produtos associados a reacções semelhantes. Se uma reacção deste tipo ocorrer, a terapêutica com BOTOX deve ser interrompida e deve ser imediatamente instituída terapêutica adequada, como epinefrina. Por favor, ver a secção 4.8 c) para mais informação.
Foram reportados (ver secção 4.8) efeitos indesejáveis relacionados com a difusão da toxina para locais afastados do local de administração, resultando, por vezes, em morte, que nalguns casos foi associada a disfagia, pneumonia e/ou debilitação significativa. Doentes tratados com doses terapêuticas podem experienciar fraqueza muscular exagerada. Doentes com perturbações neurológicas associadas incluindo dificuldades de deglutição estão em risco aumentado no que refere a este tipo de efeito indesejável. O produto com toxina botulínica deve ser usado sob supervisão médica nestes doentes e deve apenas ser utilizado se o benefício do tratamento superar o risco de utilização. Doentes com antecedentes de disfagia e aspiração devem ser tratados com muita precaução.
Devem avisar-se os doentes ou os prestadores de cuidados no sentido de procurarem assistência médica imediata caso surjam problemas a nível da deglutição, da fala ou da respiração.
Foi relatada disfagia após injecção noutros locais para além dos da musculatura cervical (consulte a Secção 4.4. «Distonia cervical» para informação adicional).

Flutuações clínicas durante o uso repetido de BOTOX (como com todas as toxinas botulínicas) podem ser resultantes de procedimentos diferentes de reconstituição do frasco, intervalos das injecções, músculos injectados e valores de potência ligeiramente diferentes fornecidos pelo método do teste biológico usado.

A formação de anticorpos neutralizantes da toxina botulínica tipo A pode reduzir a eficácia do tratamento com BOTOX, por inactivação da actividade biológica da toxina. Resultados de alguns estudos sugerem que as injecções de BOTOX a intervalos mais frequentes ou em doses mais elevadas pode levar a um aumento da incidência de formação de anticorpos.

Tal como com qualquer tratamento que tenha o potencial de permitir que doentes anteriormente sedentários retomem a sua actividade, o doente sedentário deve ser avisado de que deve retomar gradualmente a sua actividade.

É necessário tomar cuidado quando se utiliza BOTOX na presença de inflamação no local ou nos locais de injecção propostos ou quando existe fraqueza excessiva ou atrofia do músculo alvo. Também é necessário tomar cuidado quando se utiliza BOTOX no tratamento de doentes com disfunção neuromuscular periférica (por ex. esclerose lateral amiotrófica ou neuropatia motora).

Doentes com disfunção neuromuscular juncional (ex. Miastenia gravis ou sindrome Lambert-Eaton) apenas devem ser tratados com BOTOX com muita precaução. Doentes com disfunção neuromuscular podem estar em risco aumentado de efeitos indesejáveis sistémicos significativos incluindo disfagia grave e compromisso respiratório com doses usuais de BOTOX.
BOTOX contém albumina humana. Quando se administram medicamentos derivados de sangue ou plasma humanos não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmitir agentes infecciosos. Para reduzir o risco de transmissão de agentes infecciosos, aplicam-se controlos rigorosos na selecção de doadores de sangue e doações. Além disso, no processo de produção estão incluídos procedimentos de inactivação de virus.

Tal como com qualquer outra injecção, podem ocorrer efeitos relacionados com o procedimento. Uma injecção pode provocar infecção localizada, dor, inflamação, parestesia, hipostesia, moleza, inchaço, eritema, e/ou hemorragia/equimose. A dor relacionada com a agulha e/ou ansiedade, pode resultar em resposta vasovagal, como por exemplo, síncope, hipotensão, etc. A injecção junto de determinadas estruturas anatómicas vulneráveis deve ser feita com cuidado.

Blefarospasmo
A redução do pestanejo, após a injecção de toxina botulínica no músculo orbicularis, pode conduzir a uma patologia da córnea. Deve fazer-se um exame cuidadoso da sensibilidade da córnea nos olhos previamente operados, não fazer a injecção na área da pálpebra inferior para evitar o ectropion e tratar energicamente qualquer lesão epitelial. Isto pode requerer o uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto moles terapêuticas ou cobrir o olho com pachos ou por outros meios.

Nos tecidos moles da pálpebra ocorrem equimoses com facilidade. Isto pode ser minimizado fazendo pressão suavemente no local da injecção imediatamente após a sua aplicação.

Devido à actividade anticolinérgica da toxina botulínica, é necessário tomar precauções ao tratar doentes que corram o risco de glaucoma de ângulo fechado.

Distonia cervical
Os doentes com distonia cervical devem ser informados da possibilidade de experimentarem disfagia que pode ser muito ligeira mas que poderá ser grave. A disfagia pode persistir durante duas a três semanas após a injecção, embora haja referências de duração até cinco meses após a injecção. Em consequência da disfagia poderá, potencialmente, haver aspiração, dispneia e, ocasionalmente, necessidade de alimentação por sonda. Há casos raros de relatos de disfagia seguida de pneumonia por aspiração e morte.
A ocorrência de disfagia pode ser reduzida limitando a dose injectada no esternocleidomastoideu a menos de 100 Unidades. Foi referido que os doentes com menor massa muscular no pescoço, ou os doentes aos quais são administradas injecções bilaterais no esternocleidomastoideu, correm um maior risco de sofrer de disfagia. A disfagia é atribuída à dispersão da toxina na musculatura esofágica. Injecções no músculo elevador escapular podem estar associadas a um aumento do risco de infecção do tracto respiratório superior e disfagia.
A disfagia pode contribuir para uma diminuição da deglutição e consequentemente para a perda de peso e desidratação. Doentes com disfagia subclínica podem estar em risco aumentado de sofrer de disfagia grave após uma injecção de BOTOX. Espasticidade focal associada a paralisia cerebral infantil e espasticidade da mão e pulso em doentes adultos que tenham sofrido acidente vascular cerebral O BOTOX é um tratamento da espasticidade focal que só foi estudado associado ao padrão usual de regimes de tratamento e que não se destina a ser um substituto destas modalidades de tratamento. Não é provável que o BOTOX seja eficaz na melhoria da amplitude de movimentos de uma articulação afectada por uma contractura fixa.

Hiperidrose primária das axilas
Deve ser efectuado um exame físico do doente e a sua história clínica bem como exames adicionais para excluir potenciais causas de hiperidrose secundária (por ex. hipertiroidismo, feocromocitoma). Isto irá evitar o tratamento sintomático da hiperidrose sem o diagnóstico e/ou tratamento da doença subjacente.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Teoricamente, o efeito da toxina botulínica pode ser potenciado por antibióticos aminoglicosídicos ou espectinomicina, ou outros produtos medicamentosos que interfiram na transmissão neuromuscular (isto é, relaxantes musculares tipo tubocurarina).

O efeito da administração simultânea de diferentes serotipos de neurotoxina botulínica ou com alguns meses de intervalo entre eles, é desconhecido. A fraqueza neuromuscular excessiva pode ser exarcebada pela administração de outra toxina botulínica antes da resolução dos efeitos indesejáveis de uma toxina botulínica anteriormente administrada. Não foram realizados estudos de interacções. Não foram referidas interacções de significado clínico.

4.6Gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem dados adequados do uso de toxina botulínica tipo A na mulher grávida. Estudos em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver Secção 5.3). Não se sabe qual o risco potencial no ser humano. O BOTOX não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que seja claramente necessário.

Aleitamento
Não existe informação sobre a excreção de BOTOX no leite humano. Não se recomenda o uso de BOTOX durante a lactação.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos do BOTOX sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas só podem ser avaliados após o tratamento.

4.8Efeitos indesejáveis Gerais
Com base nos dados de ensaios clínicos controlados seria de esperar que os doentes experimentassem uma reacção adversa após o tratamento com BOTOX na ordem dos 35% para o blefarospasmo, 28% para a distonia cervical,17% para a paralisia cerebral infantil e 11% para a hiperidrose primária das axilas.

Dos doentes que participaram em ensaios clínicos tratados com BOTOX devido a espasticidade focal do membro superior associada a acidente vascular cerebral, 16% sofreram uma reacção adversa.

Geralmente, os efeitos secundários manifestam-se nos primeiros dias a seguir à injecção e são transitórios.

Em casos raros, as reacções adversas podem ter uma duração de vários meses ou mais.

A fraqueza muscular local representa a acção farmacológica esperada da toxina botulínica no tecido muscular.

Como é de esperar de qualquer aplicação de injecção intramuscular, pode verificar-se dor localizada, sensibilidade e/ou hematoma associados à injecção. Relataram-se também febre e síndrome gripal após injecções de toxina botulínica.

b)Reacções adversas – frequência por indicação

Apresenta-se a frequência das reacções adversas relacionada com cada indicação, documentada durante os ensaios clínicos.
A frequência é definida do seguinte modo: Muito Frequente (>1/10); Frequente
(>1/100, <1/10); Pouco Frequente (>1/1000, <1/100); Raro (>1/10 000, <1/1000);
Muito raro (<1/10 000).
Blefarospasmo/espasmo hemifacial
Doenças do Sistema Nervoso
Raras: Tonturas, paresia facial e paralisia facial.
Afecções oculares:
MuitoFrequentes: Ptose da pálpebra.
Frequentes: Queratite pontilhada superficial, lagoftalmia, olho seco, fotofobia, e aumento da lacrimação.
PoucoFrequentes: Queratite, ectrópio, diplopia, entrópio, alterações visuais, e visão desfocada.
Raros: Edema da pálpebra.
Muito Raros: Ulceração da córnea. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes: erupção cutânea/dermatite
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Irritação e edema facial
Pouco frequentes: Fadiga.
Distonia Cervical
Infecções e Infestações
Frequentes: Rinite e infecção do tracto respiratório superior Doenças do sistema Nervoso
Frequentes: Tonturas, hipertonia, hipoastesia, sonolência e cefaleia. Afecções oculares:
Pouco Frequentes: Diplopia e ptose da pálpebra.
Doenças Respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco Frequentes: Dispneia e disfonia
Doenças Gastrointestinais:
Muito Frequentes: Disfagia (ver secção c abaixo)
Frequentes: Boca seca e náuseas
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Fraqueza muscular
Frequentes: Rigidez musculoesquelética e sensibilidade.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito Frequentes: Dor.
Frequentes: Astenia, sindrome do tipo gripal e mal estar geral. Pouco Frequentes: Pirexia. Paralisia Cerebral Infantil Infecções e Infestações
Muito Frequentes: infecção viral e infecção do ouvido Doenças do sistema Nervoso Frequentes: sonolência e parestesia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Erupção cutânea
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Mialgia e fraqueza muscular
Doenças Renais e urinárias
Frequentes: Incontinência urinária
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Perturbação de marcha e malestar geral.
Espasticidade focal dos membros superiores associada a acidente vascular cerebral Perturbações do foro psoquiátrico Pouco Frequentes: Depressão e insónia
Doenças do Sistema Nervoso Frequentes: Hipertonia
Pouco Frequentes: Hipoestesia, cefaleia, parestesia, descoordenação e amnésia. Afecções do Ouvido e do labirinto Pouco Frequentes: Vertigens. Vasculopatias
Pouco Frequentes: Hipotensão ortostática
Doenças Gastrointestinais
Pouco Frequentes: Náuseas e parestesia oral.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Equimose e purpura
Pouco Frequentes: dermatite, prurido e rash.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: Dor nas extremidades e fraqueza muscular
Pouco Frequentes: Artralgia e bursite.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Hemorragia e irritação no local de administração.
Pouco Frequentes: Astenia, dor, hipersensibilidade local, mal estar e edema periférico.
Alguns dos efeitos pouco comuns podem estar relacionados com a doença.
Hiperidrose primária da axila
Doenças do sistema Nervoso
Frequentes: Cefaleia
Vasculopatias
Frequentes: Rubores quentes.
Doenças gastrointestinais
Pouco Frequentes: Náuseas
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Hiperidrose (sudação não axilar)
Pouco Frequentes: Prurido
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Mialgia e fraqueza muscular, artropatia e dores nas extremidades Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Reacções no local de administração e dor.
Pouco Frequentes: Astenia, edema no local de administração e dor no local de administração
Ao tratar a hiperidrose primária das axilas, foi notificado um aumento da sudorese não axilar em 4,5% dos doentes num prazo de 1 mês após a injecção e não demonstrou qualquer padrão em relação aos locais anatómicos afectados. Observou-se uma resolução em aproximadamente 30% dos doentes num prazo de quatro meses. Foi também notificada com pouca frequência (0,7%) fraqueza dos braços que se apresentou de forma ligeira e transitória, não exigiu tratamento e a recuperação deu-se sem sequelas. Este efeito adverso poderá estar relacionado com o tratamento, com a técnica de injecção ou ambos. Caso haja descrição deste efeito adverso, pouco frequente, deve ser considerada a hipótese de realizar um exame neurológico. É também
aconselhável uma reavaliação da técnica de injecção antes da injecção seguinte, para assegurar a colocação adequada das injecções intradérmicas.

c)Informação adicional
A gravidade da disfagia pode ser ligeira a intensa, com possibilidade de aspiração, que pode, ocasionalmente, exigir intervenção médica. Ver Secção 4.4,. Houve relatos muito raros de efeitos indesejáveis relacionados com a difusão da toxina para locais distantes do local de administração (fraqueza muscular exagerada, disfagia, aspiração/ aspiração por pneumonia, com desenvolvimento fatal nalguns casos) ( ver secção 4.4.)
Desde que este medicamento foi introduzido no mercado foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis : disartria, dor abdominal, visão distorcida, pirexia, paralisia facial focal, hipoastesia, mal estar, mialgia, prurido, hiperidrose, diarreia, anorexia, hipoacusis, tinitus, radiculopatia, sincope, miastenia gravis, eritema multiforme, dermatite psoriasiforme, vómitos e plexopatia braquial.

Houve também relatos raros de efeitos adversos que envolvem o sistema cardiovascular, incluindo arritmia e enfarte do miocárdio, alguns com desfechos fatais. Alguns destes doentes apresentavam factores de risco que incluiam doença cardiovascular.

Foram raramente reportados casos graves e/ou de reacções de hipersensibilidade imediata, incluindo anafilaxia, reacções alérgicas do tipo imunitário, edema de tecidos moles e dispneia. Algumas destas reacções foram relatadas após a utilização de BOTOX utilizado sozinho ou com outros medicamentos susceptíveis de causar reacções similares.

Foi referido um caso de neuropatia periférica num adulto grande do sexo masculino após lhe terem sido administrados quatro conjuntos de injecções de BOTOX, que totalizaram 1800 Unidades (para espasmo no pescoço e nas costas e dor intensa) num período de 11 semanas.

Foi referido muito raramente glaucoma de ângulo fechado após tratamento com toxina botulínica para o blefarospasmo.

Tem sido reportados casos de epilepsia ou de convulsões recorrentes tipicamente em doentes predispostos a este tipo de acontecimento. A relação exacta entre este tipo de acontecimento e a injecção com toxina botulínica ainda não foi estabelecida. Os relatos
referentes a crianças foram predominantemente em crianças com paralisia cerebral tratadas para a espasticidade.
A dor relacionada com a agulha e/ou ansiedade podem resultar em resposta vasovagal. 4.9Sobredosagem
Não foram descritos casos de toxicidade sistémica resultante de injecção acidental de BOTOX. Não foram reportados casos de ingestão de BOTOX. Os sinais de sobredosagem não se tornam aparentes imediatamente após a injecção. Em caso de injecção ou ingestão acidentais, o doente deve ser seguido pelo médico durante vários dias, para vigilância de sinais e sintomas de fraqueza sistémica ou paralisia muscular.

Deve considerar-se o internamento hospitalar dos doentes que apresentem sintomas de envenenamento pela toxina botulínica do tipo A (fraqueza generalizada, ptose, diplopia, alterações da deglutição e da fala, ou paresia dos músculos respiratórios).

Com doses elevadas verifica-se paralisia muscular generalizada e profunda. Quando os músculos da orofaringe e do esófago são afectados pode ocorrer aspiração que pode levar ao desenvolvimento de pneumonia por aspiração. Se os músculos respiratórios ficarem paralizados será necessário recorrer à intubação e à respiração assistida até à recuperação do doente.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO BOTOX
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapeutico: relaxante muscular, de acção periférica
Classificação ATC M03A X01
Grupo farmacoterapêutico: outras preparações em dermatologia. Classificação ATC D11AX
A toxina botulínica do tipo A bloqueia a libertação periférica da acetilcolina nos terminais nervosos colinérgicos pré-sinápticos cindindo a SNAP-25, uma proteína integral para acostagem bem sucedida e libertação da acetilcolina das vesículas localizadas dentro das terminações nervosas.

Após a injecção, verifica-se uma ligação inicial rápida de alta afinidade da toxina aos receptores específicos da superfície das células. Segue-se depois a transferência da toxina através da membrana plasmática por endocitose mediada pelos receptores. Por último, a toxina é libertada no citosol. Este último processo é acompanhado pela inibição progressiva da libertação da acetilcolina, manifestando-se os sinais clínicos ao fim de 2 a 3 dias, e verificando-se o efeito máximo 5 a 6 semanas após a injecção.

A recuperação após injecção intramuscular verifica-se normalmente num período de 12 semanas depois da injecção, à medida que novos terminais nervosos se desenvolvem e se voltam a ligar às placas terminais. Após injecção intradérmica, em que o alvo são as glândulas ecrinas o efeito durou em média 7,5 meses após a primeira injecção no doente tratado com 50 Unidades por axila. Contudo, em 27,5% dos doentes a duração do efeito foi de um ano ou mais. Não foi estudada a recuperação após injecção intradérmica dos terminais do nervo simpático que irrigam as glândulas sudoríparas.

Hiperidrose primária das axilas
Foi realizado um estudo clínico multicêntrico, em dupla ocultação em doentes com hiperidrose axilar primária bilateral persistente, a qual foi definida como a determinação gravimétrica de pelo menos 50 mg de produção expontânea de sudação em cada axila, durante 5 minutos à temperatura ambiente, em descanso. Foram incluídos 320 doentes que receberam aleatoriamente, 50 Unidades de BOTOX (N =242) ou placebo (N=78). Os respondedores ao tratamento foram definidos como os doentes que mostraram pelo menos uma redução de 50% na sudação axilar em relação à linha de base. Na primeira avaliação, na 4a semana após a injecção, a taxa de resposta no grupo tratado com BOTOX foi de 93,8% comparada com os 35,9% no grupo tratado com placebo (p<0,001). A incidência dos respondedores entre doentes tratados com BOTOX continuou a ser significativamente superior ( p<0,001) relativamente aos doentes do grupo placebo em todos os momentos de avaliação até às 16 semanas após o tratamento..

Um estudo de seguimento aberto incluiu 207 doentes que receberam até 3 tratamentos de BOTOX. De um modo geral, 174 doentes completaram o período de 16 meses dos dois estudos combinados (4 meses do estudo em dupla ocultação e 12 meses do estudo de seguimento aberto). A incidência da resposta clínica na semana 16, após o primeiro (n= 287), segundo (n=123) e terceiro (n=30) tratamentos foi de 85,0%, 86,2% e 80%, respectivamente. A duração média do efeito, com base nos estudos de seguimento combinados de dose única e de desenho aberto foi de 7,5 meses após o primeiro tratamento; no entanto, para 27,5% dos doentes a duração de efeito foi de 1 ano ou superior.

5.2Propriedades farmacocinéticas
a)Características gerais da substância activa:
Estudos de distribuição em ratos indicam uma difusão muscular lenta do 125I-complexo de neurotoxina botulínica A no músculo gastrocnémio após a injecção, seguida de metabolismo sistémico rápido e de excreção urinária. A quantidade de material com marcador radioactivo no músculo diminuiu com semi-vida de aproximadamente 10 horas. No local da injecção a radioactividade estava ligada a grandes moléculas de proteína enquanto que no plasma se ligou a moléculas pequenas, o que sugere um rápido metabolismo sistémico do substrato. Nas 24 horas seguintes à dosagem, 60% da radioactividade foi excretada na urina. A toxina é provavelmente
metabolizada por proteases, sendo os componentes moleculares reciclados através de etapas metabólicas normais.

Devido à natureza deste produto, não se efectuaram estudos clássicos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação da substância activa.

b)Características nos doentes:

Pensa-se que há pouca distribuição sistémica das doses terapêuticas de BOTOX. Estudos clínicos que utilizaram técnicas electromiográficas de fibra única revelaram um aumento da actividade neuromuscular electrofisiológica em músculos distantes do local da injecção, sem se verificarem quaisquer sinais ou sintomas clínicos.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Estudos de reprodução

Quando se administraram, por via intramuscular, injecções de BOTOX a ratinhos, ratos e coelhos, durante o período de organogenese da gravidez, o “No Observed Adverse Effect Level” (NOAEL) de desenvolvimento foi de 4,1 e 0,125 U/Kg, respectivamente. Doses mais elevadas estiveram associadas a reduções dos pesos corporais dos fetos e/ou atraso na ossificação, e nos coelhos observaram-se abortos.

Outros estudos
Além da toxicidade de reprodução , efectuaram-se os seguintes estudos de segurança pré-clínica do BOTOX: Toxicidade aguda, toxicidade de injecções repetidas, tolerância local, efeito mutagénico, efeito antigénico, compatibilidade com o sangue humano. Estes estudos não revelaram riscos especiais para o ser humano com dosagens clinicamente relevantes. A dose máxima recomendada para o ser humano, numa sessão, é de 300 Unidades (correspondente a 6Unidades/kg numa pessoa de 50 Kg). A DL50 intramuscular divulgada para macacos jovens é de 39Unidades/kg.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO BOTOX

6.1Lista dos excipientes

Albumina humana Cloreto de sódio

6.2Incompatibilidades

Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.

6.3Prazo de validade
Frasco não aberto: 3 anos.
Após reconstituição, foi demonstrada estabilidade durante 24 horas a temperaturas entre 2°C-8°C.

6.4Precauções especiais de conservação

Guardar no frigorífico ( 2°C – 8°C) () ou num congelador a temperatura igual ou inferior a -5°C.

Para condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 3.3. Estudos microbiológicos e de potência demonstraram que o produto pode ser guardado durante 5 dias, após reconstituição, a temperaturas entre 2-8°C. Uma vez que este produto não contém conservantes, a duração e as condições de armazenamento locais anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser, normalmente, superiores a 24 horas a temperaturas entre 2 e 8°C.

6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Frasco de vidro do Tipo I incolor, com a capacidade nominal de 10 ml, com uma tampa de borracha e selo de alumínio inviolável.
– Caixa contendo 1 frasco de 100 Unidades Allergan e o respectivo folheto informativo.
– Embalagens contendo 2, 3 ou 6 caixas.

Nem todas estas embalagens podem estar comercializadas.

6.6Precauções especiais para manuseamento e eliminação

É boa prática efectuar a reconstituição do frasco e a preparação da seringa sobre toalhas de papel revestidas de plástico de forma a apanhar quaisquer derrames. Reconstituir o BOTOX com uma solução salina estéril normal sem conservante (cloreto de sódio a 0,9% para injecção). Retirar uma quantidade apropriada de solvente (ver tabela de diluição mais adiante) com uma seringa.

Quantidade de solvente adicionado (Cloreto de sódio a 0,9% para injecção) Dose resultante
(Unidades por 0,1 ml)
0.5 ml
20.0 Unidades 1.0 ml
10.0 Unidades
2.0 ml
5.0 Unidades
4.0 ml
2.5 Unidades
8.0 ml
1.25 Unidades
Dado que o BOTOX é desnaturado pela formação de bolhas ou por agitação violenta semelhante, injectar suavemente o dissolvente dentro do frasco. Pôr de parte o frasco se o vácuo não arrastar o solvente para o seu interior. O BOTOX reconstituído é uma solução transparente incolor a ligeiramente amarelada, livre de partículas. A solução reconstituída deverá ser visualmente inspeccionada quanto à limpidez e ausência de partículas, antes de ser utilizada. Depois de reconstituído, o BOTOX pode ser guardado no frigorífico (2 a 8°C) durante um máximo de 24 horas antes de ser utilizado. Este produto é para ser usado uma única vez e qualquer resto de solução deve ser eliminado.

Para uma eliminação segura, os frascos não usados devem ser reconstituídos com uma pequena quantidade de água e depois esterilizados em autoclave. Os frascos e seringas usados e os derrames, etc. devem ser esterilizados numa autoclave, ou deve inactivar-se o BOTOX residual utilizando solução de hipoclorito diluído (0,5%) durante 5 minutos.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇAO NO MERCADO

Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Ireland
Distribuidor exclusivo para Portugal: Profarin Lda
Rua da Quinta dos Grilos n° 30.
2790-073 Carnaxide

8.NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3186186

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

16 Maio 2000 Renovação: 1 Março 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
21-12-2007

Categorias
Buprenorfina

CARACTERÍSTICAS DO Zyban bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Zyban

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ZYBAN
Zyban 150 mg comprimidos de libertação prolongada revestidos por película.

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZYBAN
 Cada comprimido contém 150 mg de cloridrato de bupropiona.
Excipientes: Lista completa de excipientes, ver 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO ZYBAN

Comprimido de libertação prolongada revestido por película.
Comprimido branco, revestido por película, biconvexo, redondo, impresso GX CH7 numa face e liso na outra.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZYBAN
4.1.Indicações terapêuticas
Zyban está indicado como auxiliar da cessação tabágica, em combinação com apoio motivacional, em indivíduos dependentes de nicotina.

4.2.Posologia e modo de administração

Zyban deverá ser utilizado segundo as normas orientadoras para cessação tabágica. O médico deverá avaliar a motivação do doente para deixar de fumar. As terapêuticas de cessação tabágica têm maior probabilidade de sucesso em doentes que estejam motivados para deixar de fumar e que recebam apoio motivacional.
Os comprimidos de Zyban devem ser deglutidos inteiros e não deverão ser esmagados ou mastigados.
Zyban pode ser administrado com ou sem alimentos (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 5.2. Propriedades farmacocinéticas) Os doentes devem ser tratados durante 7 a 9 semanas.
Embora não se prevejam reacções com a descontinuação de Zyban, poderá considerar-se um período de desmame.
Se não se verificar efeito até às sete semanas, o tratamento deverá ser descontinuado. Utilização em adultos
Recomenda-se iniciar o tratamento enquanto o doente ainda fuma, estabelecendo uma data para interrupção nas duas primeiras semanas de tratamento com Zyban, de preferência na segunda semana.
A dose inicial é de 150 mg por dia, durante seis dias, aumentando no sétimo dia para 150 mg duas vezes por dia.
Deverá existir um intervalo de pelo menos 8 horas entre as administrações subsequentes.
A dose única máxima não deve exceder 150 mg e a dose total máxima diária não deve exceder 300 mg.
A insónia é um efeito adverso muito frequente que pode ser reduzido evitando a administração de Zyban ao deitar (assegurando um intervalo mínimo de 8 horas entre administrações subsequentes).

Utilização em crianças e adolescentes
Não se recomenda a utilização em indivíduos com idade inferior a 18 anos, uma vez que a segurança e eficácia de Zyban não foram estabelecidas neste grupo etário.

Utilização em idosos
Zyban deve ser utilizado com precaução no idoso. Não será de excluir maior sensibilidade em alguns indivíduos idosos. A dose recomendada no idoso é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência hepática
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência hepática. Devido à maior variabilidade farmacocinética nos doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose recomendada é de 150 mg uma vez por dia.

Utilização em doentes com insuficiência renal
Zyban deve ser utilizado com precaução nos doentes com insuficiência renal. A dose recomendada nestes doentes é de 150 mg uma vez por dia.

4.3. Contra-indicações

Zyban está contra-indicado em doentes com: Hipersensibilidade à bupropiona ou a qualquer um dos excipientes; Doença convulsiva actual ou antecedentes pessoais de convulsões ; Tumor do Sistema Nervoso Central (SNC);
Em doentes que, em qualquer altura durante o tratamento com Zyban, interrompam abruptamente o consumo de álcool ou de qualquer medicamento que se saiba associado ao risco de convulsões quando suspenso (em particular benzodiazepinas ou relacionados); Diagnóstico prévio ou actual de bulimia ou anorexia nervosa; Cirrose hepática grave.

A utilização concomitante de Zyban e inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) está contra-indicada. Deverão decorrer pelo menos 14 dias entre a interrupção da terapêutica com IMAOs irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Um período de 24 horas é suficiente para os IMAOs reversíveis.
Zyban está contra-indicado em doentes com história de doença bipolar devido ao facto de poder precipitar um episódio maníaco durante a fase depressiva da doença.
Zyban não deve ser administrado em doentes que estejam a ser tratados com qualquer outro medicamento que contenha bupropiona, uma vez que a incidência das convulsões é dose dependente.

4.4.Advertências e precauções especiais de utilização

Convulsões
A dose recomendada de Zyban não deve ser excedida, uma vez que a bupropiona está associada a risco de convulsões, dose-dependente. Com doses até à dose diária máxima recomendada (300 mg de Zyban por dia), a incidência de convulsões é de, aproximadamente, 0,1 % (1/1000).
Existe um aumento do risco de ocorrência de convulsões com a utilização de Zyban na presença de factores de risco predisponentes que reduzam o limiar de convulsão. Zyban não deve ser utilizado em doentes com factores de risco predisponentes, excepto perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsões. Nestes doentes, deverá considerar-se a dose máxima de 150 mg diários durante todo o tratamento. Todos os doentes deverão ser avaliados relativamente aos factores de risco predisponentes, incluindo:
administração concomitante de outros medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão (ex. antipsicóticos, antidepressivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteróides sistémicos, quinolonas e anti-histamínicos sedantes). Para os doentes a quem foram prescritos estes medicamentos enquanto já em tratamento com Zyban, deve considerar-se 150 mg como a dose diária máxima para continuação do tratamento abuso de álcool (ver também 4.3 Contra-indicações) história de traumatismo craniano diabetes tratada com hipoglicemiantes ou insulina utilização de estimulantes ou anorécticos.

Zyban deve ser interrompido e não deve ser reintroduzido em doentes que tenham sofrido uma convulsão durante o tratamento.
Interacções (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção) Os níveis plasmáticos da bupropiona ou dos seus metabolitos poderão ser alterados por interacções farmacocinéticas, podendo aumentar o potencial para efeitos indesejáveis (por ex.: boca seca, insónia, convulsões). Assim, recomenda-se precaução quando a bupropiona é administrada em concomitância com medicamentos que possam induzir ou inibir o metabolismo da bupropiona.
A bupropiona inibe a metabolização pelo citocromo P450 2D6. Recomenda-se precaução na administração concomitante de medicamentos metabolizados por este enzima.

Neuropsiquiatria
Zyban é um inibidor da recaptação da noradrenalina/dopamina de acção central e, como tal, a sua farmacologia assemelha-se à de alguns antidepressivos.
Foram notificadas reacções neuropsiquiátricas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em particular, foi notificada sintomatologia psicótica e maníaca principalmente em doentes com antecedentes conhecidos de doença psiquiátrica.
O humor depressivo pode ser um sintoma da abstinência da nicotina. Foi notificada depressão, incluindo, raramente, ideação suicida em doentes em tentativa de cessação tabágica. Estes sintomas foram também notificados durante o tratamento com Zyban, ocorrendo geralmente no início do tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento da possível emergência de sintomatologia depressiva significativa em doentes em tentativa de cessação tabágica, devendo alertar os doentes para estas situações.
Dados de experimentação no animal sugerem um potencial para o uso abusivo do fármaco. Contudo, estudos sobre a tendência para o abuso no homem e a vasta experiência clínica demonstram que a bupropiona tem um baixo potencial para induzir o seu uso abusivo.
Hipersensibilidade
O tratamento com Zyban deverá ser interrompido caso os doentes apresentem reacções de hipersensibilidade durante o tratamento. Os médicos deverão ter conhecimento de que os sintomas podem progredir ou recorrer após interrupção do tratamento com Zyban, pelo que devem garantir que o tratamento sintomático é administrado durante um período de tempo adequado (pelo menos uma semana). Os sintomas típicos poderão incluir erupção cutânea, prurido, urticária ou dor torácica bem como reacções mais graves como edema angioneurótico, dispneia/broncospasmo, choque anafiláctico, eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson. Associado ao rash e a outros sintomas sugestivos de hipersensibilidade retardada, foram também notificadas artralgia, mialgia e febre. Estes sintomas podem assemelhar-se a doença do soro (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Na maioria dos doentes, os sintomas melhoraram e resolveram-se com o tempo após interrupção da bupropiona e início de tratamento com um anti-histamínico ou corticosteróide.

Hipertensão
Na prática clínica, foi notificada hipertensão, que nalguns casos pode ser grave (ver 4.8 Efeitos indesejáveis) e requerer tratamento imediato, em doentes em tratamento com bupropiona, em monoterapia ou associada a terapêutica de substituição de nicotina. Esta ocorrência foi observada em doentes com e sem antecedentes de hipertensão. Deverá medir-se o valor basal da pressão arterial no início do tratamento com subsequente monitorização, especialmente em doentes com antecedentes de hipertensão. Deverá ser considerada a descontinuação de Zyban se for observado um aumento clinicamente significativo da pressão arterial.

Dados limitados de ensaios clínicos sugerem que se poderá obter uma taxa de cessação tabágica superior quando Zyban é administrado em associação a Sistemas Transdérmicos de Nicotina (STN). No entanto, foi detectada uma maior taxa de hipertensão resultante do tratamento, no grupo sob terapêutica de associação. Caso seja utilizada a terapêutica de associação com STN, recomenda-se precaução e monitorização semanal da pressão arterial. Antes de se iniciar a terapêutica de associação com STN deverá consultar-se o respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Grupos especiais de doentes
Idosos: a experiência clínica com bupropiona não identificou quaisquer diferenças de tolerabilidade entre os doentes idosos e outros adultos. Contudo, não se deve excluir a sensibilidade aumentada em alguns idosos. É provável ocorrer diminuição da função renal nos idosos, pelo que se recomenda 150 mg por dia nestes doentes.

Insuficiência hepática: a bupropiona é extensamente metabolizada no fígado em metabolitos activos, que são posteriormente metabolizados. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da bupropiona em doentes com cirrose hepática ligeira a moderada, comparativamente a voluntários saudáveis, no entanto, os níveis plasmáticos da bupropiona mostraram uma elevada variabilidade interindividual. Por conseguinte, recomenda-se precaução na utilização de Zyban em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, sendo a dose recomendada nestes doentes de 150 mg uma vez por dia.

Todos os doentes com insuficiência hepática devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis (por ex.: insónia, boca seca) que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.
Insuficiência renal: A bupropiona é principalmente excretada pela urina, tal como os seus metabolitos. Por conseguinte, a dose recomendada em doentes com diminuição da função renal é de 150 mg uma vez por dia, uma vez que os seus metabolitos poderão acumular-se nestes doentes em maior extensão que o normal. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a possíveis efeitos indesejáveis que possam indicar níveis elevados do fármaco ou dos seus metabolitos.

4.5.Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Em doentes tratados com medicamentos que se sabe reduzirem o limiar de convulsão, Zyban deve ser utilizado apenas perante justificação clínica imperativa, segundo a qual o potencial benefício clínico da cessação tabágica excede o potencial risco aumentado de convulsão (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Efeito da bupropiona noutros medicamentos:
Embora não seja metabolizada pela isoenzima CYP2D6, a bupropiona e o seu principal metabolito, hidroxibupropiona, inibem a via da CYP2D6. A administração concomitante de cloridrato de bupropiona e desipramina a voluntários saudáveis, que se sabe serem extensos metabolizadores da isoenzima CYP2D6, resultou num grande aumento (2 a 5 vezes) da Cmax e AUC da desipramina. A inibição da CYP2D6 manteve-se, pelo menos, durante 7 dias após a última administração de cloridrato de bupropiona.
A terapêutica concomitante com medicamentos de estreito índice terapêutico predominantemente metabolizados pela CYP2D6, deve ser iniciada pela dose terapêutica mais baixa do medicamento concomitante. Tais medicamentos incluem certos antidepressivos (por ex.: desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (por ex.: risperidona, tioridazida), bloqueantes beta (por ex.: metoprolol) e anti-arrítmicos Tipo 1C (por ex.: propafenona, flecainida). Se Zyban for adicionado a um esquema terapêutico que já inclua algum destes medicamentos, deve considerar-se a hipótese de redução da dose do medicamento inicial. Nestes casos o benefício esperado do tratamento com Zyban deverá ser cuidadosamente ponderado relativamente aos potenciais riscos.

Embora o citalopram não seja predominantemente metabolizado pela isoenzima CYP2D6, num estudo, a bupropiona aumentou a Cmax e a AUC do citalopram em 30% e 40%, respectivamente.

Efeito de outros medicamentos na bupropiona
A bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, principalmente pelo citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2 Propriedades farmacocinéticas). A co-administração de medicamentos que possam afectar a isoenzima CYP2B6 (por ex. substratos da CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida, e inibidores da CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de bupropiona e numa diminuição dos níveis do seu metabolito activo, hidroxibupropiona. Desconhecem-se actualmente, as consequências clínicas da interacção com a enzima CYP2B6 e as consequentes alterações da relação bupropiona- hidroxibupropiona.
Uma vez que a bupropiona é extensamente metabolizada, deve ter-se especial cuidado quando a bupropiona é administrada concomitantemente com indutores do metabolismo (por ex.: carbamazepina, fenitoína) ou inibidores do metabolismo (por ex.: valproato), dado que podem afectar a sua eficácia clínica e segurança.
Num estudo realizado em volutários saudáveis, o ritonavir numa dose de 600mg duas vezes por dia, durante 20 dias, diminuíu a AUC (0-inf) e a Cmax da bupropiona em aproximadamente 65% e 60%, respectivamente. Os níveis plasmáticos dos metabolitos activos também diminuíram significativamente após a utilização a longo prazo de ritonavir. Pensa-se que este efeito representa uma indução do metabolismo, no entanto, o ritonavir também demonstrou, in vitro, inibir o metabolismo pelo CYP2B6. Assim sendo, a dose recomendada de bupropiona não deve ser excedida. Ao contrário da administração a longo prazo de ritonavir, não se observaram interacções significativas com a bupropiona após administração a curto prazo de doses baixas de ritonavir (200 mg duas vezes por dia, durante 2 dias). No entanto, os efeitos do tratamento a longo prazo com doses baixas de ritonavir (“booster-dose”) sobre o metabolismo da bupropiona, continuam por investigar. A nicotina administrada por sistemas transdérmicos não afecta a farmacocinética da bupropiona e seus metabolitos.

Outras interacções:
O tabagismo está associado a um aumento da actividade do CYP1A2. Após cessação tabágica, pode ocorrer diminuição da depuração de medicamentos metabolizados por esta enzima, com um possível aumento subsequente dos seus níveis plásmaticos. Isto pode ser particularmente importante no caso de medicamentos com janela terapêutica estreita, metabolizados principalmente pelo CYP1A2 (por ex.: teofilina, tacrina e clozapina). Desconhecem-se as consequências clínicas da cessação tabágica noutros medicamentos parcialmente metabolizados pelo CYP1A2 (por ex.: imipramina, olanzapina, clomipramina e fluvoxamina). Informação limitada sugere, também, que o tabagismo poderá induzir o metabolismo da flecainida ou pentazocina.
Recomenda-se precaução na administração de Zyban a doentes em tratamento concomitante com levodopa ou amantadina. Dados clínicos limitados sugerem uma maior incidência de efeitos indesejáveis (por ex.: náuseas, vómitos e efeitos do foro neuropsiquiátrico, ver 4.8 Efeitos Indesejáveis) nos doentes em tratamento com bupropiona concomitantemente com levodopa ou amantadina.
Apesar de os dados clínicos não indicarem uma interacção farmacocinética entre a bupropiona e o álcool, foram notificados raramente efeitos adversos neuropsiquiátricos ou tolerância reduzida ao álcool, em doentes que consumiram álcool durante o tratamento com Zyban. O consumo de álcool durante o tratamento com Zyban deve ser minimizado ou evitado. Dado que os inibidores da monoaminoxidase A e B também estimulam as vias catecolaminérgicas por mecanismos diferentes da bupropiona, está contra-indicada a administração concomitante de Zyban com inibidores da monoaninoxidase (IMAO’s) (ver 4.3 Contra-indicações), uma vez que há um risco aumentado de reacções adversas resultante da sua administração concomitante. Deverão decorrer, pelo menos 14 dias entre a descontinuação de IMAO’s irreversíveis e o início do tratamento com Zyban. Para os IMAO’s reversíveis é suficiente um período de 24 horas.
Estudos sugerem um possível aumento da exposição ao Zyban quando os comprimidos de libertação prolongada são administrados juntamente com uma refeição rica em gorduras (ver 5.2. Propriedades farmacocinéticas).

4.6.Gravidez e aleitamento

Não foi estabelecida a segurança da utilização de Zyban na gravidez humana. Num estudo retrospectivo, não foi detectada uma proporção maior de malformações congénitas ou malformações cardiovasculares entre mais de mil exposições à bupropiona durante o primeiro trimestre, comparativamente ao uso de outros antidepressivos.
A avaliação de estudos experimentais no animal não demonstra efeitos nocivos directos ou indirectos no desenvolvimento embrionário ou fetal, no curso da gestação e no desenvolvimento peri- e pós-natal. No entanto, os níveis de exposição no animal foram idênticos aos níveis de exposição sistémicos obtidos no homem, na dose máxima recomendada. Desconhece-se o risco potencial no homem.
A mulher grávida deverá ser encorajada a deixar de fumar sem recurso a terapêutica medicamentosa. Zyban não deve ser utilizado durante a gravidez.
Como a bupropiona e os seus metabolitos são excretados no leite materno, deverá aconselhar-se a mulher a não amamentar enquanto a tomar Zyban.

4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Tal como outros fármacos com acção sobre o sistema nervoso central, a bupropiona poderá afectar a capacidade de realizar tarefas que requeiram discernimento ou destreza motora e cognitiva. Foram notificados casos de tonturas e sensação de cabeça leve associados à administração de Zyban. Recomenda-se, portanto, precaução antes de conduzir ou utilizar máquinas até que o doente se assegure que Zyban não influencia o seu desempenho.

4.8.Efeitos indesejáveis

Descrevem-se seguidamente os efeitos indesejáveis observados na experiência clínica, classificados por incidência e classes de sistemas de órgãos É importante notar que a cessação tabágica está geralmente associada aos sintomas de privação da nicotina (por ex.: agitação, insónia, tremor, suores), alguns dos quais são também reconhecidos como efeitos adversos associados a Zyban.
Os efeitos indesejáveis estão classificados pela frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (>1/10), frequentes (>1/100, <1/10), pouco frequentes (>1/1000, <1/100) e raros (>1/10 000, <1/1000) e muito raros (<1/1 0000).

Afecções do ouvido e do labirinto Pouco frequentes Zumbidos

Cardiopatias Pouco frequente Raros Taquicardia Palpitações

Vasculopatias Pouco frequentes Aumento da pressão arterial (algumas vezes grave), rubor

Doenças renais e urinárias Raros Frequência e/ou retenção urinária

Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Pouco frequentes Febre
Dor torácica e astenia

* A hipersensibilidade pode manifestar-se como reacções cutâneas. Ver “Doenças do sistema imunitário” e “Afecções do tecidos cutâneos e subcutâneos”
**A incidência de convulsões é, aproximadamente, de 0,1 % (1/1000). As convulsões mais comuns são do tipo de crises generalizadas tónico-clónicas, um tipo de convulsão que pode resultar, em alguns casos, em confusão pós-ictal ou perda de memória (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

4.9.Sobredosagem

Foram notificados casos de ingestão aguda de doses superiores a 10 vezes a dose terapêutica máxima. Para além dos eventos descritos como Efeitos Indesejáveis, a sobredosagem manifestou-se por sintomas como sonolência, perda de consciência e/ou alterações no ECG, tais como perturbações na condução (incluindo prolongamento do complexo QRS), arritmias e taquicardia. O prolongamento do intervalo QTc também foi notificado mas foi observado, geralmente, associado ao prolongamento do complexo QRS e a um aumento da frequência cardíaca. Apesar da maioria dos doentes recuperar sem sequelas, foram notificados, raramente, casos de morte associados à bupropiona, em doentes que tomaram elevadas sobredoses do fármaco.

Tratamento: em situação de sobredosagem recomenda-se internamento hospitalar. Devem monitorizar-se os sinais vitais e o ECG.

Deverá ser assegurada uma via respiratória adequada, oxigenação e ventilação. A lavagem gástrica poderá estar indicada se efectuada imediatamente após a ingestão. A administração de carvão activado está também recomendada. Não se conhece um antídoto específico para a bupropiona.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZYBAN
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos utilizados na dependência da nicotina. Código ATC: N07B A02.

A bupropiona é um inibidor selectivo da recaptação neuronal das catecolaminas (noradrenalina e dopamina), com efeito mínimo na recaptação das indolaminas (serotonina) e sem efeito de inibição da monoaminoxidase. Desconhece-se o mecanismo pelo qual a bupropiona aumenta a capacidade dos indivíduos de se absterem de fumar. No entanto, presume-se que esta acção seja mediada por mecanismos noradrenérgicos e/ou dopaminérgicos.
5.2.Propriedades farmacocinéticas Absorção
Após administração oral de 150 mg de cloridrato de bupropiona, sob a forma de comprimido de libertação prolongada, a voluntários saudáveis, observaram-se concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramas por ml, após cerca de 2,5 a 3 horas. Os valores da AUC e da Cmáx obtidos para a bupropiona e seus metabolitos activos, hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, aumentaram proporcionalmente à dose no intervalo de 50-200 mg, após administração de uma dose única e no intervalo de 300 – 450 mg por dia, após administração crónica. Os valores da Cmáx e AUC observados para a hidroxibupropiona são, respectivamente, cerca de 3 e 14 vezes superiores aos obtidos para a bupropiona. A Cmáx da treohidrobupropiona é comparável à da bupropiona, enquanto que a AUC da treohidrobupropiona é aproximadamente 5 vezes superior à da bupropiona. As concentrações plasmáticas máximas da hidroxibupropiona e treohidrobupropiona são atingidas cerca de 6 horas após administração de uma dose única de bupropiona. Os níveis plasmáticos de eritrohidrobupropiona (isómero da treohidrobupropiona, também activo) não são quantificáveis após administração de uma dose única de bupropiona. Após administração crónica de 150 mg de bupropiona, duas vezes por dia, a Cmáx da bupropiona é semelhante aos valores referidos após administração de doses únicas. Para a hidroxibupropiona e treohidrobupropiona, os valores da Cmáx observados no estado de equilíbrio são superiores (cerca de 4 e 7 vezes, respectivamente) aos obtidos após administração de uma dose única. Os níveis plasmáticos da eritrohidrobupropiona são comparáveis aos da bupropiona no estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio da bupropiona e dos seus metabolitos é atingido em 5-8 dias. Não se conhece a biodisponibilidade absoluta da bupropiona, no entanto, os dados da excreção urinária mostram que, pelo menos 87 % da dose de bupropiona é absorvida.
Dois estudos com comprimidos de libertação prolongada de 150 mg de bupropiona em voluntários saudáveis sugerem quea exposição à bupropiona poderá aumentar quando os comprimidos de Zyban são administrados com alimentos. Quando administrados após um pequeno almoço rico em gordura, as concentrações máximas plasmáticas de bupropiona (Cmáx) aumentaram 11%e 35%, nos dois estudos, enquanto que. a exposição total à bupropiona (AUC) aumentou cerca de 16% e 19%.

Distribuição
A bupropiona é largamente distribuída, com um volume de distribuição aparente de aproximadamente 2000 l.
A bupropiona, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona ligam-se moderadamente às proteínas plasmáticas (84 %, 77 % e 42 %, respectivamente).
A bupropiona e os seus metabolitos activos são excretados no leite materno humano. Estudos efectuados no animal mostram que a bupropiona e os seus metabolitos activos atravessam a barreira hemato-encefálica e a placenta.

Metabolismo
No homem, a bupropiona é extensamente metabolizada. Foram identificados no plasma três metabolitos farmacologicamente activos: hidroxibupropiona e os isómeros amino-álcool, treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona. Este facto poderá ter importância clínica, uma vez que as suas concentrações plasmáticas são tão ou mais elevadas que as da bupropiona. Os
metabolitos activos são posteriormente metabolizados em metabolitos inactivos (alguns não estão completamente caracterizados, mas poderão incluir conjugados) e excretados na urina. Estudos in vitro indicam que a bupropiona é metabolizada no seu principal metabolito activo, hidroxibupropiona, essencialmente pelo isoenzima CYP2B6, enquanto que os isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 e 2E1 estão menos envolvidos. Contrariamente, a formação da treohidrobupropiona envolve a redução do grupo carbonilo, mas sem envolvimento dos isoenzimas do citocromo P450 (ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Não foi ainda estudado o potencial de inibição da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona relativamente ao citocromo P450.
A bupropiona e a hidroxibupropiona são inibidores do isoenzima CYP2D6, apresentando valores de Ki de 21 e 13,3 uM, respectivamente (ver 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Após administração oral de uma dose única de 150 mg de bupropiona, não foi observada diferença nos valores da Cmáx, tempo de semi-vida, Tmáx, AUC ou depuração da bupropiona, nem dos seus principais metabolitos, entre indivíduos fumadores e não fumadores.
A bupropiona mostrou induzir o seu próprio metabolismo após administração sub-crónica no animal. No homem, não há evidência de indução enzimática da bupropiona ou da hidroxibupropiona em voluntários ou em indivíduos em tratamento com as doses recomendadas de cloridrato de bupropiona, durante 10 a 45 dias.

Eliminação
Após administração oral de 200 mg de 14C-bupropiona no homem, foram recuperadas 87 % e 10 % da dose radioactiva na urina e fezes, respectivamente. A fracção da dose de bupropiona excretada na forma inalterada foi de apenas 0,5 %, um dado consistente com a extensiva metabolização da bupropiona. Menos de 10 % da dose de 14C administrada foi detectada na urina, na forma de metabolitos activos.
Após administração oral de cloridrato de bupropiona, a depuração média aparente é de aproximadamente 200 l/h e o tempo de semi-vida de eliminação médio é de, aproximadamente, 20 horas.
O tempo de semi-vida de eliminação da hidroxibupropiona é de, aproximadamente, 20 horas. Os tempos de semi-vida de eliminação da treohidrobupropiona e da eritrohidrobupropiona são superiores (37 e 33 horas, respectivamente).

Grupos especiais de doentes: Doentes com insuficiência renal
A eliminação dos principais metabolitos activos da bupropiona poderá estar diminuída nos doentes com insuficiência renal Dados limitados de doentes com função renal em fase terminal indicam que a farmacocinética da bupropiona não é claramente afectada, mas que a eliminação dos principais metabolitos activos, a hidroxibupropiona e a treohidrobupropiona é reduzida resultando num aumento da AUC de cerca de 2 a 3 vezes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Doentes com insuficiência hepática
A farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos activos não apresentou diferenças estatisticamente significativas nos doentes com cirrose ligeira a moderada quando comparada a voluntários saudáveis, apesar de se ter observado uma maior variabilidade interindividual
nestes doentes (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). Nos indivíduos com cirrose hepática grave, a Cmáx e AUC da bupropiona estavam substancialmente aumentadas (diferença média de cerca de 70 % e de 3 vezes, respectivamente) e variaram mais comparativamente aos valores obtidos em voluntários saudáveis; o tempo de semivida médio foi também superior (em aproximadamente 40 %). Para a hidroxibupropiona, a Cmáx média foi inferior (em aproximadamente 70 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 30 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 4 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis. Para a treohidrobupropiona e eritrohidrobupropiona, a Cmáx média tendeu a ser inferior (em aproximadamente 30 %), a AUC média tendeu a ser superior (em aproximadamente 50 %), o Tmáx médio foi prolongado (em aproximadamente 20 h) e o tempo de semi-vida médio foi superior (em aproximadamente 2 vezes), comparativamente a voluntários saudáveis (ver 4.3 Contra-indicações).

Doentes idosos
Os estudos de farmacocinética no idoso mostraram resultados variáveis. Um estudo de dose única mostrou que a farmacocinética da bupropiona e dos seus metabolitos nos idosos não difere da dos adultos jovens. Outro estudo farmacocinético de dose única e múltipla sugeriu que, nos idosos, poderá ocorrer acumulação da bupropiona e dos seus metabolitos em maior grau. A experiência clínica não identificou diferenças na tolerabilidade da bupropiona entre indivíduos idosos e jovens, no entanto, não será de excluir sensibilidade aumentada nos idosos (ver 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

5.3.Dados de segurança pré-clínica

Em estudos no animal, a bupropiona, em doses várias vezes superiores à dose terapêutica no homem, causou, entre outros, os seguintes sintomas relacionados com a dose: ataxia e convulsões no rato, fraqueza geral, tremores e emese no cão e aumento da mortalidade em ambas as espécies. Como existe indução enzimática no animal mas não no homem, as exposições sistémicas no animal foram semelhantes às exposições sistémicas observadas no homem, para a dose máxima recomendada.
Foram observadas alterações hepáticas em estudos no animal, contudo, estas alterações reflectem a acção de um indutor dos enzimas hepáticos. No homem, a bupropiona, nas doses recomendadas, não induz o seu próprio metabolismo, o que sugere que os resultados dos estudos hepáticos no animal são de importância limitada na avaliação e determinação do risco da bupropiona.
Os resultados dos estudos de genotoxicidade indicam que a bupropiona é um fraco mutagénico bacteriano, mas não apresenta mutagenicidade em células de mamíferos, não sendo por isso um agente genotóxico humano. Estudos no rato e no ratinho confirmam a ausência de carcinogenicidade nestas espécies.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZYBAN
6.1.Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina, hipromelose, cloridrato de cisteína monohidratado, estearato de magnésio.
Revestimento:
Hipromelose, macrogol 400, dióxido de titânio (E171), cera de carnaúba. Tinta de impressão:
Óxido de ferro preto (E172), hipromelose.

6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3.Prazo de validade
2 anos.

6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25° C. Conservar na embalagem de origem.

6.5.Natureza e conteúdo do recipiente

Cartonagem contendo blister de poliamida-alumínio-PVC/alumínio.
Embalagens de 30, 40, 50, 60 ou 100 comprimidos. Cada blister contém 10 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6.Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda. R. Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque, Miraflores 1495-131 ALGÉS

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 30 comprimidos: Embalagem de 40 comprimidos: Embalagem de 50 comprimidos: Embalagem de 60 comprimidos: Embalagem de 100 comprimidos:

3198884 3198983 3199080
3199189 3199288

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

19 Maio 2000 / 23 Junho 2005

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
03-11-2006

Categorias
Baclofeno

CARACTERÍSTICAS DO LIORESAL INTRATECAL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LIORESAL INTRATECAL

1. NOME DO MEDICAMENTO LIORESAL INTRATECAL

LIORESAL INTRATECAL, 0,05 mg/1 ml, Solução injectável
LIORESAL INTRATECAL, 10 mg/5 ml, Solução injectável
LIORESAL INTRATECAL, 10 mg/20 ml, Solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LIORESAL INTRATECAL

Cada ml contém 0,05 mg, 0,5 mg ou 2 mg de baclofeno [mistura racémica dos isómeros R (-) e S (+) do ácido beta-(aminometil) -p-clorohidrocinâmico].

Excipientes
Cada ml contém 9 mg de cloreto de sódio que corresponde a 3,54 mg de sódio. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LIORESAL INTRATECAL
Solução injectável e para perfusão, por via intratecal.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LIORESAL INTRATECAL
4.1 Indicações terapêuticas
Lioresal Intratecal está indicado em doentes com espasticidade crónica grave de origem espinhal (associada a lesão traumática, esclerose múltipla ou outras doenças da medula espinhal) ou de origem cerebral que não respondam à administração oral de antiespásticos (incluindo Lioresal oral) e/ou que apresentam efeitos secundários intoleráveis com doses eficazes por via oral.

Para doentes com espasticidade devida a traumatismo craniano, é recomendado que não se proceda a uma terapêutica a longo termo com Lioresal Intratecal até que os sintomas de espasticidade estejam estáveis (i.e., pelo menos um ano após o traumatismo).

Um pequeno número de doentes com tétano foi tratado com êxito com Lioresal Intratecal para reduzir a hiperreflexia, clónus e trismus.

4.2 Posologia e modo de administração

Lioresal Intratecal destina-se à administração em doses teste únicas em bólus (através de um cateter espinhal ou punção lombar) e, para uso crónico, em bombas implantáveis apropriadas para a administração contínua de Lioresal Intratecal no espaço intratecal.
O estabelecimento do regime posológico óptimo requer que cada doente seja submetido a uma fase inicial de determinação da dose eficaz com um bólus intratecal, seguindo-se uma titulação muito cuidadosa da dose individual antes da terapêutica de manutenção. Este procedimento deve-se à grande variabilidade individual da dose terapêutica eficaz.

A Medtronic, Inc., realizou investigações controladas e aleatórias que demonstraram a eficácia de Lioresal Intratecal utilizando o Sistema de Perfusão Programável SynchroMed. Este dispositivo é um sistema de administração do fármaco implantável com reservatórios recarregáveis, que é implantado numa bolsa subcutânea, geralmente na parede abdominal. O sistema é ligado a um cateter intratecal que passa, por via subcutânea, para o espaço subaracnoideu. Podem utilizar-se outras bombas que demonstrem ser apropriadas para a administração de Lioresal Intratecal.

A administração intratecal de Lioresal através de um sistema implantado só deverá ser efectuada por médicos com experiência e conhecimentos necessários. As instruções específicas para implantação, programação e/ou recarga da bomba implantável são facultadas pelos respectivos fabricantes e devem ser rigorosamente cumpridas.

Fase de determinação da dose eficaz
Antes do início da perfusão crónica de Lioresal Intratecal, determina-se a dose eficaz para um determinado doente, através da resposta obtida à administração de uma dose teste em bólus de Lioresal Intratecal por punção lombar ou cateter intratecal. Em adultos, a dose teste inicial geralmente administrada, é de 25 ug ou 50 ug, elevando-se gradualmente em incrementos de 25 ug com intervalos mínimos de 24 horas até se observar uma resposta com a duração aproximada de 4 a 8 horas; a dose deve ser administrada no espaço subaracnoideu durante, pelo menos, um minuto. Em crianças a dose teste inicial recomendada é de 25 ug.

Para a dose teste, existem à disposição ampolas de baixa concentração, contendo 0,05 mg/ml.

A primeira dose deve ser administrada dispondo-se de equipamento de reanimação para utilização imediata.

Considera-se que os doentes responderam ao tratamento quando evidenciam uma redução significativa do tónus muscular e/ou da frequência e/ou gravidade dos espasmos.

A sensibilidade a Lioresal Intratecal é muito variável. Observaram-se sinais de sobredosagem grave (coma) num doente adulto após uma dose teste única de 25 ug.

Os doentes que não respondem a uma dose teste de 100 ug, não devem ser submetidos a incrementos de dose adicionais, nem a perfusão intratecal contínua.

Fase de titulação da dose
Após se confirmar que o doente responde a Lioresal Intratecal mediante a administração de doses teste em bólus, estabelece-se a perfusão intratecal utilizando um sistema de administração apropriado.

Para determinar a dose diária total inicial de Lioresal Intratecal na sequência do implante, deve-se duplicar a dose teste que deu um efeito positivo e administrá-la durante um período de 24 horas, salvo nos casos em que a eficácia da dose em bólus persistir durante um período superior a 12 horas. Neste caso, a dose diária inicial deve corresponder à dose teste administrada durante um período de 24 horas. Não devem ser efectuados aumentos de dose nas primeiras 24 horas.

Doentes com espasticidade de origem espinhal: Após as primeiras 24 horas, a dose deve ser ajustada lentamente, para se obter o efeito clínico desejado; os aumentos de dose devem ser feitos com um intervalo de 24 horas e limitar-se a 10 a 30 % para evitar a ocorrência de uma possível sobredosagem.

Doentes com espasticidade de origem cerebral: Após as primeiras 24 horas, a dose deve ser ajustada lentamente, para se obter o efeito clínico desejado; os aumentos de dose devem ser feitos com um intervalo de 24 horas e limitar-se a 5 a 15 % para evitar a ocorrência de uma possível sobredosagem.

Nos casos em que se utilizam bombas programáveis, a dose deve ser aumentada apenas uma vez em cada 24 horas. Para bombas não-programáveis com um cateter de 76 cm, que administra 1 ml/dia, sugerem-se intervalos de 48 horas para avaliação da resposta. No caso de se aumentar significativamente a dose diária sem se obter um efeito clínico, deve-se verificar o funcionamento da bomba e o estado do cateter.

A experiência com doses superiores a 1000 ug/dia é limitada.

Durante a fase de determinação da dose eficaz e no período de titulação imediatamente a seguir ao implante, os doentes devem ser mantidos sob rigorosa monitorização num ambiente que disponha de equipamento e pessoal especializados. Deve-se dispor de equipamento de reanimação para uso imediato em caso de risco de vida ou de reacções adversas intoleráveis. O implante de bombas deve ser realizado apenas em centros experimentados, a fim de reduzir ao mínimo os riscos na fase peri-operatória.

Terapêutica de manutenção
O objectivo clínico é manter o tónus muscular tão próximo do normal quanto possível e
reduzir ao mínimo a frequência e gravidade dos espasmos sem induzir efeitos secundários
intoleráveis, ou, no caso de doentes com espasticidade cerebral, titular a dose até ao nível
desejado de tónus muscular para uma funcionalidade óptima.
Dever-se-á utilizar a dose mais baixa que permita obter uma resposta adequada.
A maioria dos doentes requer aumentos graduais da dose ao longo do tempo para manter
uma resposta óptima durante a terapêutica crónica devido a uma diminuição da
capacidade de resposta ou progressão da doença.
Para doentes com espasticidade de origem espinhal, a dose diária pode ser gradualmente aumentada 10 a 30 % de modo a manter-se o controlo adequado da sintomatologia, regulando a velocidade de administração da bomba e/ou a concentração de Lioresal Intratecal no reservatório. A dose diária pode igualmente ser reduzida 10 a 20 % se os doentes evidenciarem efeitos secundários.

A dose de manutenção da perfusão contínua, a longo prazo, de Lioresal Intratecal em doentes com espasticidade de origem espinhal varia entre 12 ug/dia e 2003 ug/dia, sendo a maioria dos doentes adequadamente mantidos com 300 ug a 800 ug/dia.

Para doentes com espasticidade de origem cerebral, a dose diária pode ser gradualmente aumentada 5 a 20 % (não mais de 20 %) de modo a manter-se o controlo adequado da sintomatologia, regulando a velocidade de administração da bomba e/ou a concentração de Lioresal Intratecal no reservatório. A dose diária pode igualmente ser reduzida 10 a 20 % se os doentes evidenciarem efeitos secundários.

Em doentes com espasticidade de origem cerebral, a dose de manutenção para perfusão contínua a longo termo, de Lioresal Intratecal varia entre 22 ug/dia e 1400 ug/dia, com uma dose média diária de 276 ug/dia aos 12 meses e 307 ug/dia aos 24 meses.

Os doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade requerem, geralmente, doses mais baixas do que doentes mais idosos; a dose varia entre 24 a 1199 ug/dia, com uma dose média diária de 274 ug/dia.

A necessidade súbita de aumentar substancialmente a dose sugere a existência de uma complicação ao nível do cateter (i.e., cateter torcido ou deslocado) ou mau funcionamento da bomba.

No decurso do tratamento a longo prazo, aproximadamente 5 % dos doentes tornam-se refractários a doses crescentes. Isto pode dever-se a tolerância ou a uma falha de fornecimento do fármaco (ver secção “Interrupção do tratamento”). A experiência existente é insuficiente para estabelecer recomendações definitivas sobre o tratamento da tolerância; no entanto, esta “tolerância” tem sido tratada ocasionalmente, no hospital, mediante uma paragem temporária do fármaco (drug holiday) que consiste numa redução gradual de Lioresal Intratecal durante um período de 2 a 4 semanas e mudando para métodos alternativos de tratamento da espasticidade (por exemplo, terapêutica intratecal com sulfato de morfina isento de conservantes). A sensibilidade a Lioresal Intratecal pode ser recuperada decorridos alguns dias: o tratamento deve ser retomado com a dose de perfusão contínua inicial e seguido de uma fase de titulação para evitar acidentes de sobredosagem.

É indispensável efectuar exames clínicos regulares no decurso do tratamento, a fim de avaliar quais as doses correctas, o funcionamento do sistema de administração, bem como proceder ao despiste de possíveis reacções adversas ou sinais de infecção.

Descontinuação
Excepto no caso de emergências relacionadas com sobredosagem, o tratamento com Lioresal Intratecal deve ser sempre descontinuado gradualmente por reduções de dose sucessivas. Lioresal Intratecal não deve ser descontinuado repentinamente (ver secção 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Especificações de administração
As ampolas de Lioresal de 10 mg/5 ml e 10 mg/20 ml foram desenvolvidas, especificamente, para utilizar com bombas de perfusão.

A concentração específica a usar depende da dose diária total requerida bem como da velocidade de administração da bomba. Dever-se -á consultar o manual do fabricante no que se refere a recomendações específicas.

Regime de administração
Lioresal Intratecal é, na maioria dos casos, administrado por perfusão contínua imediatamente após o implante. Logo que se verifique estabilização do doente em termos de dose diária e do estado funcional e, desde que a bomba o permita, poder-se-á iniciar um modo de administração mais complexo a fim de optimizar o controlo da espasticidade em diferentes momentos do dia. Por exemplo, os doentes que sofrem agravamento dos espasmos durante a noite podem necessitar de elevar 20 % a velocidade de perfusão. As alterações do débito devem ser programadas de forma a começarem duas horas antes do início do efeito clínico desejado.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao baclofeno ou a qualquer um dos excipientes.
O fármaco não deve ser administrado por via intravenosa, intramuscular, subcutânea ou
epidural.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Este medicamento contém sódio.
Assistência médica
O sistema de bomba só deve ser implantado após conveniente avaliação da resposta do doente à injecção de Lioresal Intratecal em bólus e/ou titulação da dose. Devido aos riscos associados à administração inicial e titulação de Lioresal Intratecal (depressão geral das funções do SNC, colapso cardiovascular e/ou depressão respiratória), estas operações devem ser realizadas num local devidamente equipado e sob vigilância médica, segundo as instruções descritas na secção “Posologia e modo de administração”. Deve-se dispor de equipamento de reanimação para uso imediato no caso de ocorrerem sintomas que ponham a vida em risco, ou de sobredosagem grave. Os médicos devem ser adequadamente treinados na terapêutica por perfusão intratecal crónica.

Monitorização dos doentes
A seguir à implantação cirúrgica da bomba, em particular durante as fases iniciais da sua utilização e sempre que se procede ao ajustamento do seu débito e/ou da concentração de baclofeno no reservatório, o doente deve ser submetido a um rigoroso controlo até se assegurar que a sua resposta à perfusão é satisfatória e razoavelmente estável.

É indispensável que o doente, os seus médicos responsáveis e todo o pessoal envolvido no seu tratamento se encontrem devidamente informados sobre os riscos deste tratamento. Todos os indivíduos responsáveis pelo tratamento e assistência ao doente devem estar familiarizados com os sinais e sintomas de sobredosagem, as medidas a adoptar em caso de sobredosagem e a conveniente assistência domiciliária da bomba e do local de inserção.

Determinação da dose eficaz
Durante a administração da dose teste inicial (fase de determinação da dose eficaz), é essencial proceder a uma cuidadosa monitorização das funções respiratória e cardiovascular, em especial nos doentes com patologias cardiopulmonares e fraqueza dos músculos respiratórios, bem como nos que estão a ser tratados concomitantemente com preparados do tipo das benzodiazepinas ou com opiáceos, que têm maior risco de sofrer depressão respiratória.

Antes do início do ensaio de determinação da dose eficaz com Lioresal Intratecal deve-se averiguar se o doente não é portador de nenhuma infecção sistémica, dado que esta pode interferir na avaliação da resposta ao bólus de Lioresal Intratecal .

Implantação da bomba
Antes de proceder à implantação da bomba, os doentes devem estar igualmente isentos de infecções, uma vez que a presença destas pode aumentar o risco de complicações cirúrgicas. Além disso, a ocorrência de infecções sistémicas pode complicar as tentativas de ajustamento da dose. Uma infecção local ou uma má colocação do cateter também podem levar a uma falha de administração que pode resultar numa interrupção repentina de Lioresal Intratecal com todos os sintomas associados (Ver “Interrupção do tratamento”).

Recarga do reservatório
A recarga do reservatório deve ser efectuada por pessoal devidamente treinado e qualificado de acordo com as instruções facultadas pelo fabricante da bomba. Os intervalos de recarga devem ser cuidadosamente calculados de modo a evitar a depleção do reservatório, que pode induzir recidiva da espasticidade grave ou potencial risco de vida devido a sintomas associados a uma interrupção repentina de Lioresal Intratecal (Ver “Interrupção do tratamento”).

É indispensável que o enchimento se processe em condições rigorosamente assépticas para evitar a contaminação microbiana e a ocorrência de infecções graves do SNC. Cada recarga ou manipulação do reservatório do fármaco deve ser seguida de um período de observação apropriado à situação clínica.
Deve-se usar da máxima precaução durante o processo de enchimento de uma bomba implantável equipada com um sistema injectável que permita o acesso directo ao cateter intratecal. A injecção directa no cateter através do orifício de acesso pode dar origem a uma sobredosagem susceptível de pôr a vida em risco.

Considerações adicionais referentes ao ajustamento posológico
A fim de evitar a ocorrência de fraqueza excessiva e quedas, Lioresal Intratecal deve ser usado com precaução nos casos em que é necessário manter a espasticidade para preservar a postura ortostática e o equilíbrio na locomoção, ou quando a espasticidade tenha que ser utilizada para obter capacidade funcional e cuidados óptimos.

Poderá ser importante manter um certo grau de tónus muscular e permitir que espasmos ocasionais preservem a função circulatória e, possivelmente, evitem a formação de tromboses venosas profundas.

Antes de iniciar a perfusão com Lioresal Intratecal, deve-se procurar suspender a medicação antiespástica oral concomitante, sob rigorosa vigilância médica, para evitar uma possível sobredosagem ou a ocorrência de interacções medicamentosas adversas. Dever-se -á, no entanto, evitar a redução ou suspensão súbita da administração concomitante de antiespásticos durante a terapêutica intratecal crónica com Lioresal Intratecal.

Precauções em doentes pediátricos
A bomba implantável para perfusão crónica só deve ser utilizada em crianças que sejam portadores de uma massa corporal suficiente para a acomodar, pelo que os dados clínicos do uso de Lioresal Intratecal em crianças com menos de 6 anos é muito limitado e não está estabelecido em crianças com menos de 4 anos.

Precauções em populações especiais de doentes
Nos doentes com fluxo de LCR anormal, a difusão do fármaco e, consequentemente, a distribuição da actividade antiespática podem ser insuficientes.

Os doentes que sofrem de perturbações psicóticas, esquizofrenia, estados de confusão ou doença de Parkinson devem ser tratados, com precaução, com Lioresal Intratecal e ser mantidos sob rigorosa vigilância médica, dado terem sido observados casos de exacerbação destas patologias durante a administração oral de Lioresal.

Deve-se prestar particular atenção aos doentes com história de epilepsia, uma vez que foi referida, ocasionalmente, a ocorrência de crises convulsivas durante a sobredosagem e suspensão do tratamento com Lioresal Intratecal, bem como em doentes submetidos a doses terapêuticas de Lioresal Intratecal.

Lioresal Intratecal deve ser usado, com precaução, em doentes com antecedentes de disreflexia autonómica. A presença de estímulos nociceptivos ou a suspensão abrupta de Lioresal Intratecal pode provocar uma crise disrefléxica autonómica.
Lioresal deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência cerebrovascular ou respiratória, uma vez que estas patologias podem ser exacerbadas pelo baclofeno.

É improvável que se verifique interacção de Lioresal Intratecal com doenças subjacentes não relacionadas com o SNC, dado que a disponibilidade sistémica do fármaco após a administração intratecal é substancialmente menor que após a administração oral.

Contudo, as observações efectuadas após uma terapêutica com Lioresal oral sugerem que devem adoptar-se medidas de precaução nas seguintes situações: antecedentes de úlcera péptica, hipertonia esfincteriana pré-existente, insuficiência renal.

Em casos raros, foram referidos, durante a administração de Lioresal por via oral, níveis séricos elevados de TGO, fosfatase alcalina e glucose.

No decurso dos ensaios clínicos foram tratados com Lioresal Intratecal diversos doentes com mais de 65 anos de idade, sem que tenham ocorrido problemas específicos. Os doentes idosos podem ter mais tendência para sofrer efeitos adversos com Lioresal oral na fase de titulação, bem como com Lioresal Intratecal. No entanto, dado que a titulação das doses é individual, não é provável que surja qualquer problema específico durante o tratamento de doentes idosos.

Interrupção do tratamento
A suspensão abrupta de Lioresal Intratecal, independentemente da causa, manifestada pelo aumento da espasticidade, prurido, parestesia e hipotensão, resultou em sequelas incluindo estados de hiperactividade com espasmos rapidamente não controlados, hipertermia e sintomas consistentes com o síndrome maligno dos neurolépticos (SMN), como por exemplo, alteração do estado mental e rigidez muscular. Em casos raros avançou para convulsões/estados epilépticos, rabdomiólise, coagulopatia, insuficiência orgânica múltipla e morte. Todos os doentes a quem se administrou baclofeno intratecal, estão em risco potencial de interrupção do tratamento.
Algumas características clínicas associadas com a interrupção do tratamento com o baclofeno intratecal poderão assemelhar-se a disreflexia autonómica, infecção (sépsis), hipertermia maligna, síndrome maligno dos neurolépticos, ou com outras condições associadas a um estado hipermetabólico ou rabdomiólise generalizada.

Os doentes, e todo o pessoal envolvido, devem ser sensibilizados acerca da importância da manutenção das visitas marcadas para o recarregamento da bomba e devem ser informados acerca dos sinais e sintomas da interrupção do tratamento com baclofeno, particularmente os que aparecem precocemente no síndroma de interrupção.

Na maioria dos casos, os sintomas da interrupção do tratamento aparecem em horas a alguns dias após a interrupção da terapêutica com baclofeno. As razões comuns para a interrupção abrupta da terapêutica intratecal com baclofeno incluem mau funcionamento do cateter (principalmente desconexão), baixo volume no reservatório da bomba ou esgotamento da bateria da bomba; erro humano pode ser causa destes casos. A prevenção da desconexão abrupta da terapêutica intratecal de baclofeno requer atenção cuidada na programação e monitorização do sistema de infusão, procedimentos e planeamento da recarga e alarmes da bomba.

As instruções para implantação, programação e/ou recarga da bomba implantável são facultadas pelos respectivos fabricantes e devem ser rigorosamente cumpridas.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A experiência sistemática sobre o uso de Lioresal Intratecal em associação com outros medicamentos é insuficiente para permitir prever a ocorrência de interacções medicamentosas específicas.

O uso combinado de morfina e de baclofeno intratecal foi responsável pela ocorrência de hipotensão num doente. Não se pode excluir o potencial desta associação induzir dispneia ou outros sintomas a nível do SNC.

Não foi testada a administração concomitante de outros agentes intratecais com Lioresal Intratecal, desconhecendo-se a sua segurança.

Os efeitos depressivos ao nível do sistema nervoso central do álcool e de outros compostos que afectam o SNC podem ser aditivos aos efeitos de Lioresal.

Durante a administração de Lioresal por via oral, o tratamento concomitante com antidepressivos tricíclicos pode potenciar o efeito de Lioresal, dando origem a hipotonia muscular. Recomenda-se precaução quando Lioresal Intratecal é utilizado nesta associação.

Dado ser provável que o tratamento concomitante de Lioresal Intratecal com antihipertensores potencie uma possível diminuição da tensão arterial, poderá ser necessário controlar os valores da desta, ajustando, em conformidade, a dose da medicação antihipertensiva.

Em doentes com doença de Parkinson tratados com Lioresal e concomitantemente com levodopa associado a carbidopa, podem ocorrer episódios de alucinações, agitação e confusão mental.

4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados na mulher grávida.

Baclofeno atravessa a barreira placentária. Lioresal Intratecal não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que o seu potencial benefício compense o potencial risco para o feto. A administração de baclofeno por via oral demonstrou aumentar a incidência de onfalocelos (hérnias umbilicais) em fetos de ratos tratados com doses cerca de
13 vezes a dose oral máxima recomendada para uso humano (numa base de mg/kg).Esta alteração não foi observada no ratinho ou no coelho.

Lactação
Em mães submetidas a doses terapêuticas orais de Lioresal, a substância activa passa para o leite materno, embora em quantidades tão pequenas que não é previsível a ocorrência de efeitos indesejados no lactente.
Desconhece-se se o leite materno das mães lactantes tratadas com Lioresal Intratecal contém níveis detectáveis do fármaco.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Foram referidos casos de sonolência em alguns doentes tratados com Lioresal Intratecal. Os doentes devem ter precaução ao conduzir veículos ou utilizar máquinas , uma vez que a sua actividade pode ser afectada pela diminuição do estado de alerta.

4.8 Efeitos indesejáveis

Em muitos casos não é possível estabelecer, com segurança, uma relação causal entre os efeitos observados e a administração de baclofeno, visto saber-se que muitos dos efeitos indesejáveis referidos ocorrem em associação com as patologias subjacentes em tratamento. No entanto, algumas das reacções geralmente notificadas – torpor/sonolência, tonturas, cefaleias, náuseas, hipotensão, hipotonia – parecem estar relacionadas com o fármaco.

Alguns dos efeitos indesejáveis a seguir descritos foram relatados em doentes com espasticidade de origem espinhal mas podem também ocorrer em doentes com espasticidade de origem cerebral. Os efeitos indesejáveis mais frequentes nestas populações estão a seguir indicados.

Tabela 1
Os efeitos indesejáveis são apresentados por classe de frequência, usando a seguinte convenção: muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100), raros (> 1/10000, < 1/1000); muito raros (< 1/10000), desconhecido (.não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis)

Doenças    do    sistema nervoso

Muito Frequentes:

 Torpor/ sonolência

Frequentes:

 Sedação, tonturas/sensação de “cabeça oca”, crises convulsivas, cefaleias, parestesias, perturbações de acomodação/visão turva/diplopia, discurso arrastado, letargia, astenia, depressão respiratória, insónia, confusão/desorientação, ansiedade/agitação, depressão.

Pouco: Frequentes:

 Hipotermia, nistagmo, disfagia, ataxia, perda de memória,
ideação e tentativa de suicídio, euforia, disforia, alucinações,
paranóia.

Crises convulsivas e cefaleias ocorrem mais frequentemente em
doentes com espasticidade de origem cerebral do que em doentes com espasticidade de origem espinhal.
Cardiopatias
: Frequentes: Hipotensão
Pouco Frequentes: Hipertensão, bradicardia, trombose venosa profunda, rubor cutâneo, palidez.
Doenças     respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: Dispneia, bradipneia, pneumonia
Doenças gastrointestinais
: Frequentes: Náuseas/vómitos, obstipação, xerostomia, diarreia, diminuição de apetite, sialorreia.
Pouco Frequentes: Desidratação, íleo, diminuição do paladar. Náuseas e vómitos ocorrem mais frequentemente em doentes com espasticidade de origem cerebral do que em doentes com espasticidade de origem espinhal.
Afecções   dos   tecidos cutâneos e subcutâneas
: Frequentes: Urticária/prurido, edema facial/periférico.
Pouco Frequentes: Alopecia, diaforese.
Doenças      renais      e
urinárias
Frequentes: Incontinência urinária, retenção urinária.

A retenção urinária ocorre mais frequentemente em doentes com espasticidade de origem cerebral do que em doentes com espasticidade de origem espinhal.
Afecções

musculosqueléticas e dos
tecidos conjuntivos
MuitoFrequentes: Hipotonia muscular.
frequentes: Hipertonia muscular.
Doenças    dos    órgãos
genitais e da mama
Frequentes: Disfunção
Perturbações   gerais   e alterações no local de administração
Frequentes: Dor, febre/arrepios.
Raros: Sintomas de interrupção que põem a vida em risco devido a falha na administração (Ver “Interrupção do tratamento”).

Não estão incluídos os efeitos indesejáveis associados com o sistema de administração (por exemplo, deslocamento dos cateteres, infecção a nível da bolsa, meningite, sobredosagem por deficiente manipulação do sistema).

4.9 Sobredosagem

Deve-se prestar sempre particular atenção à identificação dos sinais e sintomas de sobredosagem, especialmente durante a fase inicial de “determinação da dose eficaz” e de “titulação da dose” do tratamento, bem como durante a reintrodução de Lioresal Intratecal, após um período de interrupção da terapêutica.

Os sinais de sobredosagem podem manifestar-se de modo súbito ou insidioso.

Sintomas de sobredosagem: hipotonia muscular excessiva, torpor, sensação de “cabeça oca”, tonturas, sonolência, crises convulsivas, perda de consciência, hipotermia, sialorreia, náuseas e vómitos.

A sobredosagem grave provoca depressão respiratória, apneia e coma.

Pode ocorrer sobredosagem grave, por exemplo, devido à administração inadvertida do conteúdo do cateter no decurso da análise para verificação do estado/posição do cateter. Outras causas possíveis de sobredosagem são erros na programação, aumentos excessivamente rápidos da dose e tratamento concomitante com Lioresal oral. Dever-se -á igualmente investigar se existe um eventual funcionamento deficiente da bomba.

Tratamento
Embora não exista um antídoto específico para o tratamento da sobredosagem de Lioresal Intratecal, devem ser geralmente adoptadas as seguintes medidas:
1. A solução residual de baclofeno deve ser removida da bomba logo que possível.
2. Os doentes com depressão respiratória devem ser entubados se necessário, até à eliminação do fármaco.

Existem referências não publicadas sugestivas de que a fisiostigmina endovenosa pode reverter os efeitos secundários a nível central, em especial, sonolência e depressão respiratória.

Dever-se -á, contudo, ter precaução ao administrar fisiostigmina por via endovenosa, uma vez que o seu uso tem sido associado à indução de crises convulsivas, bradicardia e perturbações do ritmo cardíaco.

Em doentes adultos, pode-se tentar administrar, por via endovenosa, uma dose total de 1 a 2 mg de fisiostigmina durante 5 a 10 minutos. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados durante esse período. Se o doente evidencia uma resposta positiva, podem¬se administrar doses repetidas de 1 mg, a intervalos de 30 a 60 minutos, visando manter a respiração e estado de alerta adequados.

Em doentes pediátricos, pode-se tentar uma dose de 0,02 mg/kg de fisiostigmina, administrada por via intravenosa a não mais de 0,5 mg por minuto. A administração pode ser repetida em intervalos de 5 a 10 minutos até ser obtido um efeito terapêutico ou uma dose máxima de 2 mg.

A fisiostigmina pode não ser eficaz na reversão de casos graves de sobredosagem, podendo os doentes requerer suporte ventilatório.

Nos casos em que a punção lombar não está contra-indicada, deve-se considerar a hipótese de extrair 30 a 40 ml de LCR, numa fase precoce da intoxicação, para reduzir a concentração de baclofeno no LCR.

Devem ser adoptadas medidas de suporte das funções cardiovasculares. Na eventualidade de ocorrerem convulsões, deve-se administrar, cuidadosamente, diazepam por via intravenosa.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LIORESAL INTRATECAL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.3.1 Sistema nervoso central. Relaxantes musculares. Acção central.
Código ATC: M03BX01 Mecanismo de acção
Baclofeno deprime tanto a transmissão reflexa monosináptica como polisináptica na medula espinhal, estimulando os receptores GABAft. O baclofeno é um análogo químico do neurotransmissor inibidor ácido gama-aminobutírico (GABA).

A transmissão neuromuscular não é afectada pelo baclofeno. Baclofeno exerce um efeito antinociceptivo. Nas doenças neurológicas associadas a espasmos da musculatura esquelética, os efeitos clínicos de Lioresal traduzem-se por uma acção benéfica sobre as contracções musculares reflexas e um acentuado alívio dos espasmos dolorosos, automatismo e clónus. Lioresal melhora a mobilidade do doente, permitindo-lhe movimentar-se sem auxílio e facilitando a fisioterapia.

Os benefícios importantes consequentes incluem uma melhor ambulação, prevenção e cura de úlceras de decúbito e melhores padrões de sono devido à eliminação dos espasmos musculares dolorosos. Além disso, os doentes evidenciam melhoria da função vesical e esfincteriana e maior facilidade de cateterização; todos estes efeitos representam melhorias significativas na qualidade de vida do doente.
O baclofeno demonstrou possuir propriedades depressoras gerais sobre o SNC, provocando sedação, sonolência e depressão respiratória e cardiovascular.

Lioresal Intratecal pode ser considerado uma alternativa a técnicas neurocirúrgicas invasivas.

Ao ser introduzido directamente no espaço intratecal, o baclofeno permite tratar eficazmente a espasticidade com doses pelo menos 100 vezes inferiores às utilizadas na administração oral.

Bólus intratecal
O início da acção ocorre geralmente meia a uma hora após a administração de uma dose intratecal única. O efeito espasmolítico máximo regista-se cerca de 4 horas após a administração, persistindo durante 4 a 8 horas. O início da acção, a resposta máxima e a duração da acção podem variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da dose, da gravidade dos sintomas, do método e da velocidade de administração do fármaco.

Perfusão contínua
A acção antiespástica do baclofeno manifesta-se 6 a 8 horas após o início da perfusão contínua. A eficácia máxima observa-se decorridas 24 a 48 horas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Os parâmetros cinéticos seguintes têm de ser interpretados à luz da administração intratecal associada a uma circulação lenta no LCR.

Absorção
A perfusão directa no espaço subaracnoideu espinhal evita os processos de absorção e permite uma exposição ao nível dos receptores no corno posterior da medula espinhal.

Distribuição
Após uma injecção única em bólus intratecal/perfusão de curta duração, o volume de distribuição, calculado a partir dos níveis de LCR, varia entre 22 e 157 ml.

A perfusão intratecal contínua de doses diárias de 50 a 1200 ug induz concentrações de baclofeno no LCR lombar que chegam a atingir 130 a 1240 ng/ml em estado de equilíbrio dinâmico. De acordo com a semivida determinada no LCR, as concentrações no estado de equilíbrio dinâmico, no LCR serão atingidas em 1 a 2 dias. Não estão disponíveis dados para os doentes pediátricos.

Durante a perfusão intratecal, as concentrações plasmáticas não excedem 5 ng/ml, confirmando que o baclofeno atravessa apenas lentamente a barreira hemato-encefálica. Nos doentes pediátricos, as respectivas concentrações plasmáticas são de 10 ng/ml ou abaixo desse valor.

Eliminação
A semi-vida de eliminação no LCR, após uma injecção única em bólus intratecal/perfusão de curta duração, de 50 a 136 ug de baclofeno varia entre 1 e 5 horas.

Não foi determinada a semivida de eliminação do baclofeno após atingir o estado de equilíbrio no LCR.

Tanto após uma injecção única em bólus como após perfusão subaracnoideia lombar crónica, utilizando sistemas de bomba implantáveis, a depuração média no LCR foi de aproximadamente 30 ml/h.

Em estado de equilíbrio dinâmico, durante uma perfusão intratecal contínua, forma-se um gradiente de concentração de baclofeno de 1,8:1 a 8,7:1 (média: 4:1) entre o LCR lombar e o cisternal. Esta observação é importante sob o ponto de vista clínico, na medida em que a espasticidade nos membros inferiores pode ser eficazmente tratada afectando apenas ligeiramente os membros superiores, e com menos reacções adversas a nível do SNC devidas a efeitos sobre os centros cerebrais.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os estudos subagudos e subcrónicos com a perfusão contínua de baclofeno intratecal realizados em duas espécies (rato, cão) não revelaram, no exame histológico, sinais de irritação ou de inflamação local.

Um estudo de dois anos efectuado em ratos (administração oral), demonstrou que o baclofeno não é carcinogénico. No mesmo estudo foi observado um aumento, relacionado com a dose, da incidência de quistos ováricos e um aumento menos acentuado de hipertrofia e/ou hemorragia das glândulas supra-renais.

Foram detectados quistos ováricos, por palpação, em cerca de 5 % das doentes com esclerose múltipla que foram tratadas com Lioresal oral durante um período máximo de um ano. Na maioria dos casos estes quistos desapareceram espontaneamente enquanto as doentes continuavam a ser medicadas com o fármaco. Sabe-se que os quistos ováricos ocorrem espontaneamente numa percentagem da população feminina saudável. Os ensaios de mutagenicidade in vitro e in vivo não revelaram evidência de efeitos mutagénicos.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO LIORESAL INTRATECAL
6.1 Lista dos excipientes
Cloreto de sódio; água para injectáveis.

6.2 Incompatibilidades
Em regra, as ampolas de Lioresal para administração intratecal não devem ser misturadas com outras soluções injectáveis ou para perfusão.
A glucose demonstrou ser incompatível devido a uma reacção química com baclofeno.

6.3 Prazo de validade

Lioresal Intratecal, 0.05 mg/1ml, Solução injectável: 3 anos Lioresal Intratecal, 10 mg/5 ml, Solução injectável: 3 anos Lioresal Intratecal, 10 mg/20 ml, Solução injectável: 5 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.
Manter fora do alcance e da vista das crianças.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Ampolas de vidro incolor, vidro tipo I.
Uma ampola de Lioresal Intratecal de 1 ml contém 0,05 mg de baclofeno (0,05 mg/ml) Uma ampola de Lioresal Intratecal de 20 ml contém 10 mg de baclofeno (0,5 mg/ml). Uma ampola de Lioresal Intratecal de 5 ml contém 10 mg de baclofeno (2 mg/ml).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Lioresal Intratecal destina-se a ser administrado por injecção intratecal e perfusão intratecal contínua, de acordo com as especificações de administração do sistema de perfusão.

Cada ampola destina-se a ser utilizada apenas uma vez. Deve-se rejeitar o produto que não seja utilizado. Não congelar. Não submeter a esterilização por calor.

Estabilidade
Lioresal Intratecal demonstrou ser estável no Sistema de Perfusão Programável implantado SynchroMed durante 11 semanas.

Sempre que a solução e o recipiente o permitirem, os produtos para administração parentérica devem ser submetidos a exames para pesquisa de partículas estranhas e de alterações da cor antes de se proceder à sua administração.

Especificações de administração
A concentração específica a utilizar depende da dose diária total requerida bem como da taxa de administração da bomba. No que se refere a recomendações específicas, dever-se -á consultar o manual do fabricante.

Instruções para diluição
No caso de doentes que requeiram outras concentrações para além de 50 ug/ml, 500 ug/ml ou 2000 ug/ml, Lioresal Intratecal tem de ser diluído, em condições assépticas, com cloreto de sódio isento de conservantes para uso injectável.

Sistemas de administração do fármaco
Têm sido utilizados diversos sistemas de administração para a aplicação intratecal, a longo prazo, de Lioresal. Estes incluem o Sistema de Perfusão Programável Medtronic SynchroMed,que é um sistema de administração do fármaco implantável, com reservatórios recarregáveis, o qual, após anestesia geral ou local, é implantado numa bolsa subcutânea, geralmente na parede abdominal.

Este sistema é ligado a um cateter intratecal que passa por via subcutânea para o espaço subaracnoideu. Poder-se-ão solicitar pormenores sobre este sistema de administração ao fabricante:
Drug Administration Systems Medtronic, Inc.
Neurological, 710 Medtronic Parkway N.E.
Minneapolis, MN 55432.5604
EUA
Telefone: +1 763 505 5000 Fax: + 1 763 505 1000

Medtronic Europe S.A. Route du Molliau 31 1131 Tolochenaz, Suíça
Telefone: + 41 21 802 7000
Fax: + 41 21 802 7900

Antes de utilizar qualquer outro tipo de sistemas, dever-se -á confirmar se as especificações técnicas, incluindo a estabilidade química do baclofeno no reservatório, satisfazem os requisitos para a administração intratecal de Lioresal.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

NOVARTIS FARMA – Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura
2710-444 Sintra Tel: 21 000 86 00

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2506681 – 1 ampola de 1ml, 0,05 mg/1 ml, ampola de vidro incolor – tipo I.
N° de registo: 2506889 – 1 ampola de 5ml, 10 mg/5 ml, ampola de vidro incolor – tipo I. N° de registo: 2506780 – 1 ampola de 20ml, 10 mg/20 ml, ampola de vidro incolor – tipo I.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Lioresal Intratecal, 0.05 mg/1ml, Solução injectável Data da primeira autorização:30 Abril 1997 Data da última renovação: 31 Maio 2005

Lioresal Intratecal, 10 mg/5 ml, Solução injectável Data da primeira autorização: 30 Abril 1997 Data da última renovação: 31 Maio 2005

Lioresal Intratecal, 10 mg/20 ml, Solução injectável Data da primeira autorização:30 Abril 1997 Data da última renovação: 31 Maio 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
06-02-2009

Categorias
Ácido ascórbico

Redoxon bula do medicamento

Neste folheto:

1. O que é o Redoxon
2. Para que é utilizado o Redoxon
3. Antes de tomar Redoxon
4. Como tomar Redoxon
5. Efeitos secundários Redoxon
6. Como guardar o Redoxon

Redoxon

Vitamina C

Comprimidos efervescentes

1. O que é o Redoxon

A substância activa do Redoxon é a vitamina C (ácido ascórbico). Cada comprimido efervescente contém 1 g de ácido ascórbico.

Os outros ingredientes são: hidrogenocarbonato de sódio, ácido cítrico anidro, carbonato de sódio anidro, ácido málico, isomalte, cloreto de sódio, acessulfamo de potássio, aspartamo (E951), aroma de laranja, aroma de tangerina, beta-caroteno 1% CWS.

Os comprimidos efervescentes com sabor a laranja estão disponíveis em embalagens de 20 comprimidos efervescentes (2 tubos de 10 comprimidos).

2. Para que é utilizado o Redoxon

Tratamento de doenças deficitárias em vitamina C.

Prevenção de carência em vitamina C que pode estar associada a crescimento, lactação, convalescença ou alimentação deficiente.

Quais as eventuais situações em que se pode ter carência em vitamina C ?

As vitaminas são nutrientes essenciais à vida. O organismo humano é incapaz de sintetizar as vitaminas, só podendo obtê-las pelos alimentos, em quantidades suficientes nos regimes bem equilibrados.

A vitamina C é essencial para o bom funcionamento do nosso organismo. Sabe-se que é necessária à formação do colagénio (proteína constituinte dos tecidos), à absorção intestinal do ferro e formação dos glóbulos vermelhos, tem um papel importante na cicatrização e imunidade (sistema de defesa às infecções) e funciona como antioxidante.

Existem situações em que o nosso organismo necessita de utilizar mais vitamina C do que habitualmente. O aumento das necessidades em vitamina C deve ser compensado por uma maior ingestão desta vitamina, de modo a evitar o aparecimento de uma carência.

As situações mais comuns que podem originar carência de vitamina C são o consumo de tabaco, constipações, doenças infecciosas e febre prolongada, cicatrização de feridas, doenças intestinais que diminuem a absorção digestiva das vitaminas, desequilíbrio alimentar.

A carência de vitamina C pode manifestar-se sob a forma de fraqueza e falta de apetite, maior susceptibilidade às infecções, dificuldade na cicatrização de feridas, pele áspera.

3. Antes de tomar Redoxon

Não tome Redoxon

Se tem alergia à vitamina C ou a qualquer ingrediente do Redoxon.

Se sofre de cálculos renais associados a eliminação aumentada de ácido oxálico, de doenças associadas a retenção de ferro.

Se sofre de insuficiência renal grave ou se faz hemodiálise.

Tome os seguintes cuidados quando estiver a tomar Redoxon

Os diabéticos que usam testes de determinação urinária da glucose, devem parar de tomar o Redoxon alguns dias antes de realizarem o teste, uma vez que a vitamina C pode interferir no resultado.

Redoxon contém 312 mg de sódio por comprimido, pelo que a sua administração não é recomendada em pessoas que devem reduzir a ingestão de sódio na alimentação.

Redoxon contém aspartamo, uma fonte de fenilalanina. Pode ser prejudicial em doentes com fenilcetonúria.

Redoxon pode ser tomado por diabéticos.

O valor calórico do Redoxon é reduzido: 25,32 KJ (5,93 Kcal) por comprimido.

Fale com o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar algum medicamento (incluindo aqueles que não necessitam de prescrição médica).

Gravidez e aleitamento

Redoxon pode ser tomado durante a gravidez e durante o período de amamentação. Não deve exceder a dose recomendada.

4. Como tomar Redoxon

Adultos e adolescentes: um comprimido por dia.

Deite 1 comprimido efervescente num copo com água (cerca de 150 ml de água). Redoxon está pronto a beber quando o comprimido estiver completamente dissolvido. Não deve exceder a dose recomendada.

Caso se tenha esquecido de tomar Redoxon

Se se esqueceu de tomar uma dose de Redoxon, tome-a assim que se lembrar. Não tome uma dose a dobrar para compensar a dose que se esqueceu de tomar.

5. Efeitos secundários Redoxon

Redoxon é bem tolerado mesmo em doses elevadas.

Estão descritos casos esporádicos de hipersensibilidade (alergia) à vitamina C.

Caso detecte efeitos indesejáveis não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

6. Como guardar o Redoxon

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não são necessárias precauções particulares de conservação.

Não utilizar o Redoxon após o prazo de validade indicado na embalagem.

Titular de Autorização de Introdução no Mercado:

Bayer Portugal, S.A. Rua Quinta do Pinheiro, 5 2795-653 CARNAXIDE

Data da última revisão do folheto: 01-03-2005.

Categorias
Mirtazapina

Remeron bula do medicamento

Neste folheto:

1.  O que é Remeron e para que é utilizado
2.  Antes de tomar Remeron
3.  Como tomar Remeron
4.  Efeitos secundários Remeron
5.  Como conservar Remeron
6.  Outras informações

Remeron 45 mg

Comprimidos revestidos por película

Mirtazapina

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento. Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

1.  O QUE É Remeron E PARA QUE É UTILIZADO

Remeron pertence ao grupo de medicamentos conhecidos como antidepressores. Remeron trata a doença depressiva.

2.  ANTES DE TOMAR Remeron
Não tome Remeron

se tem alergia (hipersensibilidade) à mirtazapina ou a qualquer outro componente de Remeron Se for o caso, deve falar com o seu médico imediatamente antes de tomar Remeron.

se estiver a tomar ou tiver recentemente tomado (nas duas últimas duas semanas) medicamentos chamados inibidores da monoaminoxidade (IMAO).

Tome especial cuidado com Remeron

Utilização em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos Remeron não deve ser normalmente utilizado no tratamento de crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos. Importa igualmente assinalar que os doentes com idade inferior a 18 anos correm maior risco de sofrerem efeitos secundários, tais como tentativa de suicídio, ideação suicida e hostilidade (predominantemente agressividade, comportamento de oposição e cólera) quando tomam medicamentos desta classe. Apesar disso, o médico poderá prescrever Remeron, para doentes com idade inferior a 18 anos quando decida que tal é necessário. Se o seu médico prescreveu Remeron, para um doente com idade inferior a 18 anos e gostaria de discutir esta questão, queira voltar a contactá-lo. Deverá informar o seu médico se algum dos sintomas acima mencionados se desenvolver ou piorar quando doentes com menos de 18 anos estejam a tomar Remeron. Assinala-se igualmente que não foram ainda demonstrados os efeitos de segurança a longo prazo no que respeita ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental do Remeron neste grupo etário.

Pensamentos relacionados com o suicídio e agravamento da sua depressão

Se se encontra deprimido poderá por vezes pensar em se auto-agredir ou até suicidar. Estes pensamentos podem aumentar no início do tratamento com antidepressivos, pois estes medicamentos necessitam de tempo para actuarem.

Normalmente os efeitos terapêuticos demoram cerca de duas semanas a fazerem-se sentir mas por vezes pode demorar mais tempo.

Poderá estar mais predisposto a ter este tipo de pensamentos nas seguintes situações:

se tem antecedentes de ter pensamentos acerca de se suicidar ou se auto-agredir.

se é um jovem adulto. A informação proveniente de estudos clínicos revelou um maior risco de comportamento suicídio em indivíduos adultos com menos de 25 anos com problemas psiquiátricos tratados com antidepressivos.

–  Se em qualquer momento vier a ter pensamentos no sentido de auto-agressão ou suicídio deverá contactar o seu médico ou dirigir-se imediatamente ao hospital. Poderá ser útil para si comunicar a uma pessoa próxima de si ou a um familiar que se encontra deprimido e dar-hes este folheto a ler. Poderá também solicitar-lhes que o informem caso verifiquem um agravamento do seu estado de depressão, ou se ficarem preocupados com alterações no seu comportamento.

Também deverá ter especial cuidado com Remeron

Se tem ou alguma vez já teve alguma as seguintes situações.

-Fale com o seu médico acerca das seguintes situações antes de tomar Remeron, se não o tiver feito previamente.

-convulsões (epilepsia). Se surgirem convulsões ou as convulsões se tornarem mais frequentes, pare de tomar Remeron e contacte o seu médico imediatamente; -doença do fígado, incluindo icterícia. Se ocorrer icterícia, pare de tomar Remeron e contacte o seu médico imediatamente; -doença renal;

-doença cardíaca ou hipotensão;

-esquizofrenia. Se sintomas psicóticos, tais como pensamentos paranóides, se tornarem mais frequentes ou graves, contacte o seu médico imediatamente;

-doença maníaco-depressiva (períodos alternados de sentimentos de exaltação e/ou hiperactividade e de humor deprimido). Se começar a sentir-se eufórico ou hiperactivo, pare de tomar Remeron e contacte o seu médico imediatamente; -diabetes (poderá ser necessário ajustar a sua dose de insulina ou de outro medicamento antidiabético);

-doenças dos olhos, tal como aumento da pressão intra-ocular (glaucoma); -dificuldades em urinar (micção), que pode ser causado por um aumento da próstata.

-se surgirem sinais de infecção, tais como febre alta sem causa aparente, dor de garganta ou úlceras da boca.

Pare de tomar Remeron e contacte o seu médico imediatamente para fazer um exame ao sangue. Em casos raros, estes sintomas podem ser sinais de perturbações na produção de células sanguíneas na medula óssea. Embora raros, estes sintomas aparecem mais frequentemente após 4-6 semanas de tratamento.

-se é um doente idoso. Poderá ter maior sensibilidade aos efeitos indesejáveis dos antidepressores.

Ao tomar Remeron com outros medicamentos

Fale com o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar (ou pensar em tomar) quaisquer uns dos medicamentos referidos abaixo.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Não tome Remeron simultaneamente com os seguintes medicamentos: inibidores da monoaminoxidase (IMAO). Também, não tome Remeron nas duas semanas após ter terminado o tratamento com IMAO. Se parar de tomar Remeron, não tome IMAO durante as próximas duas semanas. A moclobemida, tranilcipromina (ambos antidepressores) e a selegilina (usada no tratamento da doença de Parkinson) são exemplos de inibidores da monoaminoxidase (IMAO).

Tome cuidado enquanto estiver a tomar Remeron em associação com: antidepressores, tais como ISRS, venlafaxina e L-tryptofano e triptanos (usados para o tratamento da enxaqueca), tramadol (um analgésico), linezolida (um antibiótico), lítio (usado no tratamento de algumas doenças do foro psiquiátrico) e preparações à base de erva de S. João (Hipericão) – Hypericum perforatum (uma erva para a depressão). Em casos muito raros, a toma de Remeron isolada ou combinada com estes medicamentos pode originar a chamada síndrome serotoninérgica. Alguns dos sintomas desta síndrome são: febre sem causa aparente, suores, aumento da frequência cardíaca, diarreia, contracções musculares (incontroláveis), tremores, reflexos alterados, agitação, alterações de humor e perda de consciência. Se surgir uma combinação destes sintomas, consulte o seu médico imediatamente.

O antidepressor nefazodona. Este medicamento pode aumentar a quantidade de Remeron no seu sangue. Informe o seu médico se estiver a tomar este medicamento. Poderá ser necessário diminuir a dose de Remeron ou, quando parar o tratamento com nefazodona, aumentar novamente a dose de Remeron.

Medicamentos para o tratamento da ansiedade ou das insónias, como por exemplo, as benzodiazepinas.

Medicamentos para a esquizofrenia, como por exemplo, a olanzapina.

Medicamentos para as alergias, como por exemplo, a cetirizina.

Medicamentos para as dores fortes, como por exemplo, a morfina. Em combinação com estes medicamentos, Remeron pode aumentar a sonolência causada por estes medicamentos.

Medicamentos para as infecções; medicamentos para o tratamento de infecções bacterianas (tal como a eritromicina), medicamentos usados para o tratamento de infecções fúngicas (tal como o cetoconazol) e medicamentos usados no tratamento do VIH/SIDA) (tal como os inibidores da protease do VIH) Quando tomados em associação com Remeron, estes medicamentos podem aumentar a quantidade de Remeron no seu sangue. Informe o seu médico se estiver a tomar algum destes medicamentos. Poderá ser necessário diminuir a dose de Remeron ou, quando parar o tratamento com estes medicamentos, aumentar novamente a dose de Remeron.

Medicamentos para a epilepsia, tais como a carbamazepina e a fenitoína; e medicamentos para a tuberculose, tal como a rifampicina. Quando tomados em associação com Remeron, estes medicamentos podem diminuir a quantidade de Remeron no seu sangue. Informe o seu médico se estiver a tomar algum destes medicamentos. Poderá ser necessário aumentar a dose de Remeron ou, quando parar o tratamento com estes medicamentos, reduzir novamente a dose de Remeron. Medicamentos anticoagulantes, tal como a varfarina.

Remeron pode aumentar os efeitos da varfarina no sangue. Informe o seu médico se estiver a tomar este medicamento. Em caso de associação é aconselhável que o médico monitorize cuidadosamente os seus parâmetros sanguíneos.

Ao tomar Remeron com alimentos e bebidas

Poderá sentir-se sonolento se beber álcool enquanto estiver a tomar Remeron. É aconselhado a não ingerir qualquer bebida alcoólica. Pode tomar Remeron com ou sem comida.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Dados limitados não indicaram um risco aumentado quando usado por mulheres grávidas. Contudo, deverá ter-se precaução quando utilizado durante a gravidez. Se está a tomar Remeron e ficar grávida ou pensar em engravidar, pergunte ao seu médico se poderá continuar a tomar Remeron. Se estiver a utilizar Remeron até ao nascimento ou perto deste, o seu bébé deverá ser supervisionado relativamente a possíveis efeitos adversos.

Pergunte ao seu médico quando poderá amamentar enquanto estiver a tomar Remeron.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Remeron pode afectar a sua concentração ou vigília. Verifique se as suas capacidades não se encontram afectadas antes de conduzir veículos ou de manusear máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de Remeron

Os comprimidos Remeron contêm lactose. Se foi informado pelo seu médico que tem intolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento

3. COMO TOMAR Remeron

Tomar Remeron sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Qual a dose a tomar

A dose inicial habitual é 15 ou 30 mg por dia. Após alguns dias de tratamento, o seu médico poderá aconselhá-lo a aumentar a dose até à dose que será melhor para si (entre 15 e 45 mg por dia). A dose é, normalmente, a mesma para todas as idades. Contudo, se for um idoso ou se tiver uma doença renal ou hepática, o seu médico poderá ajustar a sua dose.

Quando tomar Remeron

–     Tome Remeron todos os dias e sempre à mesma hora.

De preferência, deverá tomar Remeron numa toma única antes de se deitar. No entanto, o seu médico poderá sugerir que divida a sua dose de Remeron – uma de manhã e outra à noite antes de se deitar. A dose mais elevada deverá ser tomada antes de se deitar. Tome os comprimidos oralmente. Tome a dose de Remeron prescrita, sem mastigar com um pouco de água ou sumo.

Quando poderá sentir sinais de melhoria

Habitualmente, Remeron começará a exercer efeitos após 1 a 2 semanas do tratamento e após 2a4 semanas poderá começar a sentir-se melhor. É importante que, durante as primeiras semanas do tratamento, fale com o seu médico sobre os efeitos de Remeron:

–  Nas 2 a 4 semanas após ter iniciado o tratamento com Remeron, fale com o seu médico sobre como este medicamento o afectou.

Se ainda não se sentir melhor, o seu médico poderá prescrever uma dose maior. Neste caso, fale novamente com o seu médico após novas 2 a 4 semanas. Normalmente, é necessário tomar Remeron até que os seus sintomas da depressão tenham desaparecido por 4 a 6 meses.

Se tomar mais Remeron do que deveria

–  Caso tenha tomado, ou alguém tenha tomado mais Remeron do que deveria, chame um médico imediatamente.

Os efeitos mais frequentes de sobredosagem com Remeron (sem outros medicamentos ou álcool) são sonolência, desorientação e aumento da frequência cardíaca.

Caso se tenha esquecido de tomar Remeron Se é suposto tomar a sua dose uma vez por dia

se se esqueceu de tomar Remeron, não tome a dose esquecida. Esqueça esta dose e tome a próxima à hora habitual.

Se é suposto tomar a sua dose duas vezes por dia

se se esqueceu de tomar a sua dose da manhã, simplesmente tome-a juntamente com a dose da noite.

se se esqueceu de tomar a dose da noite, não a tome com a dose da manhã seguinte; esqueça esta dose e continue o tratamento com as suas doses normais de manhã e ao deitar.

se se esqueceu de ambas as doses, não deve tentar compensar as doses esquecidas; Esqueça estas duas doses e no dia seguinte deve continuar o tratamento com as suas doses normais, de manhã e ao deitar.

Se parar de tomar Remeron

–  Apenas interrompa o tratamento com Remeron com o conhecimento do seu médico.

Se parar de tomar demasiado cedo, a sua depressão poderá voltar. Uma vez que se sinta melhor, fale com o seu médico. O seu médico decidirá quando poderá parar o seu tratamento.

Não pare de tomar Remeron subitamente, mesmo que a sua depressão tenha desaparecido. Se parar de tomar Remeron subitamente, poderá sentir-se doente, com tonturas, ansioso(a) ou agitado(a) e ter dores de cabeça. Estes sintomas podem ser evitados se a interrupção do tratamento for gradual. O seu médico irá dizer-lhe como diminuir gradualmente a dose.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico ou farmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS REMERON

Como todos os medicamentos, Remeron pode causar efeitos secundários, no entanto, estes não se manifestam em todas as pessoas.

Alguns efeitos são mais prováveis de ocorrer do que outros. Os efeitos secundários possíveis de Remeron são referidos abaixo e podem ser classificados em:

Muito frequentes:                          afectam mais do que 1 utilizador em 10

Frequentes:                                      afectam 1 a 10 utilizadores em 100

Pouco frequentes:                        afectam 1 a 10 utilizadores em 1 000

Raros: Muito raros: Desconhecidos:

afectam 1 a 10 utilizadores em 10 000

afectam menos do que 1 utilizador em 10 000

não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis

Muito Frequentes:

aumento do apetite e aumento de peso inércia ou sonolência dores de cabeça boca seca

Frequentes:

letargia

tonturas

falta de firmeza ou tremores

náuseas

diarreia

vómitos

erupção cutânea (exantema)

dor nas articulações (artralgia) ou nos músculos (mialgia) dor lombar

tonturas ou sensação de desmaio quando se levanta de repente (hipotensão ortostática)

sensação de inchaço (principalmente nos tornozelos e pés) como resultado de

uma retenção de fluidos (edema)

cansaço

sonhos vividos

confusão

ansiedade

insónias

Pouco frequentes:

sensação de exaltação ou muito emotivo(a) (mania).

– Pare de tomar Remeron e fale com o seu médico imediatamente.

sensação anormal na pele, por exemplo, ardor, formigueiro, picadas ou comichão (parestesias)

pernas cansadas

desmaios (síncope)

sensação de boca dormente (hipoestesia oral)

pressão arterial baixa

pesadelos

agitação

alucinações

desejo constante em se mover

Raros:

coloração amarela nos olhos ou na pele, isto poderá sugerir perturbações na função hepática (icterícia).

–     Pare de tomar Remeron e fale com o seu médico imediatamente. contracções musculares repentinas (mioclonias)

Desconhecidos:

sinais de infecção, tais como febre alta e repentina sem causa aparente, dor de garganta ou úlceras da boca (agranulocitose)

–     Pare de tomar Remeron e fale com o seu médico imediatamente para uma análise de sangue.

Em casos raros, Remeron pode causar perturbações na produção de células sanguíneas (depressão da medula óssea). Algumas pessoas poderão ficar menos resistentes às infecções porque Remeron pode causar uma diminuição temporária do número de glóbulos brancos do sangue (granulocitopenia). Em casos raros, Remeron pode causar também a diminuição do número de glóbulos vermelhos e brancos, assim como de plaquetas (anemia aplástica), diminuição do número de plaquetas (trombocitopenia) e aumento do número de glóbulos brancos do sangue (eosinofilia). ataques epilépticos (convulsões).

–     Pare de tomar Remeron e fale com o seu médico imediatamente

uma combinação de sintomas tais como: febre inexplicável, suores, aumento da frequência cardíaca, diarreia, contracções musculares (incontroláveis), tremores, reflexos alterados, agitação, alterações de humor e perda de consciência. Em casos muito raros, estes sintomas podem ser sinais de síndrome serotoninérgica.

–     Pare de tomar Remeron e fale com o seu médico imediatamente pensamentos no sentido de auto-agressão ou suicídio

–     Contacte o seu médico ou dirija-se imediatamente ao hospital. sensações anormais na boca (parestesia oral)

inchaço na boca (edema da boca) hiponatremia

secreção inapropriada de hormona antidiurética

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR Remeron

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize Remeron após o prazo de validade impresso no embalagem exterior e no blister ou frasco. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

Não conservar acima de 30° C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz da humidade

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico.

Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

6.  OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de Remeron A substância activa é mirtazapina.

Remeron 45 mg, comprimidos revestidos contém 45 mg de mirtazapina por comprimido revestido por película. Os outros componentes são:

Núcleo do comorimido: amido de milho, hidroxipropilcelulose, estearato de magnésio, sílica coloidal anidra, lactose mono-hidratada

Revestimento do comprimido: hipromelose, macrogol 8000, dióxido de titânio (E171).

Qual o aspecto de Remeron e conteúdo da embalagem Remeron são comprimidos revestidos por película.

Os comprimidos revestidos por película Remeron 45 mg são ovais, biconvexos, brancos e marcados, num dos lados, com a palavra “Organon” e do outro lado, com o código TZ/7.

Os comprimidos revestidos por película Remeron 45 mg são embalados em blisters ou frascos.

Estão disponíveis as seguintes embalagens de Remeron 45 mg, comprimidos revestidos por película:

10, 20, 30, 50, 100, 200 e 500 comprimidos; 14, 28, 56 e 70 comprimidos;

Remeron 45 mg comprimidos revestidos por película, em frascos encontra-se disponível na embalagem 250 comprimidos (é possível que não sejam comercializadas todas as apresentações).

Titular da Autorização de Introdução no Mercado e Fabricante

Titular

Organon Portuguesa – Produtos Químicos e Farmacêuticos, Lda. Rua Agualva dos Açores, n°16 2735-557 Agualva-cacém

Fabricante N.V. Organon

Kloosterstraat 6, Postbus 20

5340 BH Oss

Holanda

Este folheto foi aprovado pela última vez em 26-03-2009.