Folhetos, Bulas de Medicamentos com Acessibilidade.

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
Topamax

1. NOMEDO MEDICAMENTO

Topamax 25 mg comprimidos revestidos
Topamax 50 mg comprimidos revestidos
Topamax 100 mg comprimidos revestidos
Topamax 200 mg comprimidos revestidos
Topamax 15 mg cápsulas
Topamax 25 mg cápsulas
Topamax 50 mg cápsulas

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO Topamax
Comprimidos revestidos
Topamax está disponível em comprimidos revestidos para administração oral contendo 25, 50, 100 e 200 mg de topiramato.

Excipientes(s):
Lactose – 30,85 mg (Topamax 25 mg comprimidos revestidos) 61,7 mg (Topamax 50 mg comprimidos revestidos) 123,4 mg (Topamax 100 mg comprimidos revestidos) 43,5 mg (Topamax 200 mg comprimidos revestidos)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

Cápsulas
Topamax está disponível em cápsulas para administração oral contendo 15 mg, 25 mg ou 50 mg de topiramato.

Excipiente(s):
Microgrânulos de sacarose – 41,4 mg (Topamax 15 mg cápsulas) 69 mg (Topamax 25 mg cápsulas) 138,37 mg (Topamax 50 mg cápsulas)

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO Topamax

Comprimido revestido
Cápsula

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO Topamax
4.1 Indicações terapêuticas
Epilepsia
Topamax está indicado como monoterapia em doentes com epilepsia recentemente diagnosticada ou para a conversão a monoterapia em doentes com epilepsia.

Topamax está indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças, (de idade igual ou superior a 2 anos), com crises parciais ou crises generalizadas tónico-clónicas.

Topamax está também indicado como terapêutica adjuvante para adultos e crianças com crises associadas ao síndroma de Lennox-Gastault.

Enxaqueca

Topamax está indicado para a profilaxia da enxaqueca, em adultos. A utilidade de Topamax no tratamento agudo da enxaqueca não foi estudada.

4.2 Posologia e modo de administração
Generalidades
Para o controlo ideal, tanto em adultos como em crianças, recomenda-se que a terapêutica seja iniciada com uma dose baixa seguida de um ajuste posológico, até ser alcançada uma dose eficaz.

Topamax está disponível em comprimidos e cápsulas. Não se recomenda o fraccionamento dos comprimidos. As cápsulas podem ser administradas a doentes que não possam engolir os comprimidos, por exemplo crianças e idosos).

As cápsulas de Topamax podem ser engolidas inteiras, ou após abertura da cápsula, Administração com alimentos:

Pode deitar o conteúdo da cápsula numa pequena porção (colher de chá) de alimento mole, como compota de maçã, leite-creme, gelado, papas, pudim ou iogurte.

Segure a cápsula virada para cima de forma a ler a inscrição “TOP”.

Cuidadosamente rode a porção mais clara da cápsula. É mais fácil fazer esta operação sobre a pequena porção de alimento mole onde misturará os grânulos do conteúdo das cápsulas.

Espalhe todo o conteúdo da cápsula sobre a porção de alimento mole, certificando-se que a todo o conteúdo é transferido para o alimento.

Certifique-se que o doente engole imediatamente a porção de alimento mole. Deve evitar mastigar. Para assegurar que todo o alimento é engolido, dê ao doente líquidos imediatamente. Não guarde mistura de alimento e medicamento para utilização futura.

Administração sem alimentos:

As cápsulas de Topamax podem também ser engolidas inteiras.

Não é necessário monitorizar as concentrações plasmáticas de topiramato para optimizar a terapêutica com Topamax. Em ocasiões raras, a associação de Topamax à fenitoína pode exigir um ajuste da dose de fenitoína para obter um resultado clínico favorável. A associação ou interrupção de fenitoína e carbamazepina em terapêutica adjuvante com Topamax pode necessitar de ajuste da dose de Topamax.

Topamax pode ser tomado independentemente das refeições.

Terapêutica adjuvante da Epilepsia

Adultos
A titulação deve ser iniciada com 25- a 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Embora esteja descrito, a utilização de doses iniciais mais baixas não foi estudada sistematicamente. Posteriormente, a dose deve ser aumentada de 25 a 100 mg/dia, em intervalos de tempo semanais ou quinzenais, sendo a dose administrada em
duas tomas. O ajuste posológico deve depender do resultado clínico. Alguns doentes podem ser tratados com eficácia com uma dose única diária.

Em ensaios clínicos como terapêutica adjuvante, a dose de 200 mg foi a dose eficaz mais baixa estudada. Portanto, esta é considerada a dose eficaz mínima. A dose diária habitual é de 200-400 mg, dividida em duas tomas. Alguns doentes receberam uma dose máxima de 1600 mg por dia.

Uma vez que Topamax é removido do plasma por hemodiálise, deve ser administrada uma dose suplementar de Topamax, igual a aproximadamente metade da dose diária, nos dias de hemodiálise. A dose suplementar deve ser administrada em doses repartidas, no início e no final da hemodiálise. A dose suplementar pode ser diferente, com base nas características do equipamento de hemodiálise utilizado.

Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos, incluindo idosos, na ausência de doença renal. (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização)

Crianças de idade igual ou superior a 2 anos
A dose total diária recomendada de Topamax como terapêutica adjuvante é de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/dia, dividida em duas tomas. A titulação deve ser iniciada com 25 mg (ou menos, com base na variação de 1 a 3 mg/kg/dia) administrados à noite, durante a primeira semana. A posologia deve ser aumentada semanalmente ou quinzenalmente, com aumentos de 1 a 3 mg/kg/dia, (administrados em duas tomas diárias), para obter uma resposta clínica óptima. A titulação da dose deve ser feita de acordo com os resultados clínicos.
Doses diárias até 30 mg/kg/dia foram estudadas e foram geralmente bem toleradas.

Monoterapia na Epilepsia

Generalidades
Quando se suspende a administração simultânea de anti-epilépticos para se conseguir a monoterapia com topiramato, deverão ser considerados os efeitos que poderão ocorrer no controlo das convulsões.
A menos que aspectos de segurança exijam uma interrupção abrupta dos anti-epiléticos administrados concomitantemente, recomenda-se uma redução gradual, de aproximadamente um terço do anti-epilético administrado em simultâneo, de duas em duas semanas.
Quando se suspendem indutores enzimáticos, os níveis de topiramato aumentam. Se for clinicamente indicado, pode ser necessária uma diminuição na posologia de Topamax. Adultos
A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante uma semana. A posologia pode ser aumentada em 25 ou 50 mg/dia, com intervalos de 1 ou 2 semanas, administrados em duas tomas. Se o doente não tolerar a titulação, podem ser efectuados
incrementos menores ou intervalos maiores entre cada aumento de dose. A posologia e a titulação devem ser efectuados de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para monoterapia com topiramato, em adultos, é de 100 mg/dia e a dose máxima diária recomendada é de 500 mg. Alguns doentes com formas refractárias de epilepsia toleraram 1000 mg/dia de topiramato, em monoterapia. Estas recomendações posológicas aplicam-se a todos os adultos incluindo idosos, na ausência de doença renal subjacente.

Crianças
0 tratamento de crianças de idade igual ou superior a 2 anos deve ser iniciado com 0,5 a
1 mg/dia, administrados à noite, durante uma semana. Esta dose pode ser aumentada em 0.50,5 a 1 mg/kg/dia, administrada em duas tomas, com intervalos de 1 ou 2 semanas. Se a criança não é capaz de tolerar o regime de titulação, podem ser efectuados incrementos menores ou intervalos maiores entre cada aumento de dose. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico.

A dose inicial recomendada para a monoterapia com topiramato em crianças de idade igual ou superior a 2 anos, é de 3 a 6 mg/kg/dia. Crianças com crises parciais recentemente diagnosticadas receberam doses até 500 mg/dia. Enxaqueca
A titulação deve ser iniciada com 25 mg, administrados à noite, durante 1uma semana. A dose deve ser então aumentada em 25 mg diários, com intervalos de 1uma semana. Se o doente não suportar o regime de titulação, podem ser considerados intervalos maiores entre os ajustes de dose.

A dose total diária de topiramato recomendada para tratamento profiláctico da enxaqueca é de 100 mg/dia, divididos em duas tomas. Alguns doentes podem sentir melhorias com uma dose diária total de 50 mg/dia. Alguns doentes tomaram uma dose total diária de 200 mg/dia. A posologia e a titulação devem ser efectuadas de acordo com o resultado clínico (ver secção 5.1. Propriedades Farmacodinâmicas).

4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes de Topamax.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Em doentes com ou sem história de convulsões ou epilepsia, os anti-epilépticos, incluindo Topamax, devem ser retirados gradualmente para minimizar o potencial de convulsões ou o aumento da sua frequência. Nos ensaios clínicos reduzidas semanalmente em intervalos de 50 a 100 mg, em adultos com epilepsia, e em intervalos de 25 a 50 mg, em adultos a receber Topamax, numa dosagem até 100 mg/dia para a profilaxia da enxaqueca. Em ensaios clínicos com crianças, Topamax foi gradualmente retirado, durante um período de duas a oito semanas.
A via renal é a principal via de eliminação de topiramato inalterado e dos seus metabolitos. A eliminação renal depende da função renal e é independente da idade. Os doentes com insuficiência renal moderada ou grave podem necessitar de 10 a 15 dias até serem atingidas as concentrações plasmáticas no estado estacionário, comparativamente aos 4 a 8 dias observados em doentes com função renal normal.

Tal como sucede com todos os doentes, o esquema posológico de titulação deve ser orientado pelos resultados clínicos, isto é, controlo das crises, prevenção de efeitos secundários), tendo em conta que os insuficientes renais podem necessitar de um período de tempo mais prolongado até atingirem o estado estacionário em cada dose.

Uma adequada hidratação durante o tratamento com Topamax é muito importante. A hidratação pode reduzir o risco de nefrolitíase (ver abaixo). Uma adequada hidratação antes e durante actividades como o exercício físico ou a exposição a temperaturas elevadas pode reduzir o risco de efeitos adversos relacionadas com o calor (ver secção 4.8).

Perturbações do humor/Depressão
Foi observado um aumento de incidência de perturbações do humor e depressão durante o tratamento com topiramato.

Tentativa de suicídio
Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos anti-epilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica esse risco e dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o topiramato.
Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento mais adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados de saúde aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

Nas fases em dupla ocultação de ensaios clínicos com topiramato, em indicações aprovadas e em investigação, ocorreram tentativas de suicídio numa taxa de 0,003 com topiramato (13 eventos/3999 doentes por ano) versus uma taxa de 0 com placebo (0 ocorrências/1430 doentes por ano). Foi relatado um suicídio consumado num ensaio clínico em doença bipolar com um doente medicado com topiramato.

Nefrolitíase
Nalguns doentes, especialmente naqueles com predisposição para nefrolitíase, o risco de formação de cálculos renais e de ocorrência de sinais e sintomas associados, tais como, cólica renal, dor lombar ou dor nos flancos, pode ser superior. Recomenda-se hidratação adequada para reduzir este risco.
Os factores de risco para nefrolitíase incluem a formação prévia de cálculos, antecedentes familiares de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum destes factores de risco permite prever de forma fidedigna a formação de cálculos durante o tratamento com topiramato. Além disso, os doentes em tratamento com outros medicamentos associados ao risco de nefrolitíase podem estar sujeitos a um maior risco.

Função hepática diminuída
Em doentes com alteração da função hepática, recomenda-se precaução na administração de topiramato, pois pode estar reduzida a depuração deste fármaco.

Miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado
Um síndroma consistindo em miopia aguda e glaucoma secundário do ângulo fechado foi descrito em doentes tratados com Topamax. Os sintomas incluem início agudo de diminuição da acuidade visual e/ou dor ocular. Os achados oculares incluem miopia, edema da câmara anterior, hiperemia ocular (vermelhidão) e aumento da pressão intraocular. A midríase pode estar ou não presente. Este síndroma pode estar associado com derrame supraciliar resultando no deslocamento anterior do cristalino e irís, com glaucoma secundário do ângulo fechado. Os sintomas ocorrem tipicamente dentro de um mês do início da terapêutica com Topamax. Em contraste com o glaucoma primário do ângulo fechado, que é raro em indivíduos com menos de 40 anos de idade, o glaucoma secundário do ângulo fechado associado a topiramato foi descrito em doentes em idade pediátrica, bem como em adultos. O tratamento inclui a interrupção de Topamax, tão rapidamente quanto possível e de acordo com a opinião do médico, e medidas adequadas para reduzir a pressão intraocular. Estas medidas geralmente resultam na diminuição da pressão intraocular.

Acidose metabólica
A acidose metabólica hiperclorémica, “non-anion gap”, isto é, redução do bicarbonato sérico abaixo dos níveis normais de referência, conduzindo a uma alcalose respiratória), está associada ao tratamento com topiramato. Esta redução do bicarbonato sérico deve-se ao efeito inibitório do topiramato na anidrase carbónica renal. Geralmente, a redução de bicarbonato ocorre no início do tratamento, podendo, no entanto, ocorrer em qualquer altura do tratamento. Estas reduções de bicarbonato são geralmente moderadas com reduções médias de 4 mmol/L para doses de 100 mg/dia de topiramato, em adultos, e de aproximadamente 6 mg/Kg/dia, em doentes pediátricos. Raramente os doentes apresentaram redução para valores inferiores a 10 mmol/L. Condições clínicas ou terapêuticas que predisponham para a acidose, (tais como, doenças renais, alterações respiratórias severas, estados epiléticos, diarreia, cirurgia, dieta cetogénica, ou certos fármacos), podem ter um efeito aditivo à redução de bicarbonato provocada pelo topiramato.
A acidose metabólica crónica, em doentes pediátricos, pode reduzir as taxas de crescimento. O efeito do topiramato no crescimento e nas sequelas ósseas não foi estudado sistematicamente em populações pediátricas ou adultas.
De acordo com a situação clínica inicial, uma avaliação adequada, incluindo níveis plasmáticos de bicarbonato, é recomendada durante o tratamento com topiramato. Se a acidose metabólica se desenvolver e persistir, deve ser tida em consideração a redução da dose ou a interrupção do tratamento com topiramato.

Suplemento alimentar
Deve ser considerada a administração de um suplemento alimentar ou aumento nada ingestão de alimentos em doentes que percam peso, durante a administração deste medicamento.

Topamax comprimidos revestidos contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Topamax cápsulas contém sacarose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos de Topamax sobre os outros fármacos anti-epilépticos A associação de Topamax a outros medicamentos anti-epilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, ou primidona) não afecta as suas concentrações plasmáticas no estado estacionário, excepto em doentes ocasionais em que a associação de Topamax à fenitoína pode provocar uma elevação das concentrações plasmáticas desta. Isto deve-se possivelmente à inibição da isoforma duma enzima polimórfica específica (CYP2C19). Consequentemente, em qualquer doente submetido a tratamento com fenitoína que apresenta sinais ou sintomas de toxicidade, deve proceder-se à monitorização dos níveis de fenitoína.

Um estudo de interacção farmacocinética com doentes epiléticos indicou que a adição do topiramato à lamotrigina não teve efeito nas concentrações plasmáticas desta, para dose de topiramato de 100 a 400 mg/dia. Para além disso, não houve alteração das concentrações plasmáticas de topiramato durante e após a interrupção do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).

Efeitos dos outros fármacos anti-epilépticos sobre Topamax A fenitoína e a carbamazepina reduzem a concentração plasmática de topiramato. A associação ou interrupção do tratamento com fenitoína ou carbamazepina, à terapêutica com Topamax, pode requerer o ajuste posológico deste último. Estas alterações devem ser efectuadas por avaliação do efeito clínico. A associação ou interrupção do tratamento com ácido valpróico não produz alterações clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de topiramato pelo que, neste caso, não é necessário proceder ao ajuste posológico de Topamax.

Os resultados destas interacções estão resumidos no quadro seguinte:

FAE co-administrado
Topamax
Fenitoína
Carbamazepina (CBZ) Ácido Valpróico Fenobarbital Primidona

**
Concentração do FAE Concentração de

R
R

NE NE

**
casos isolados
R
NE FAE

Sem efeito sobre a concentração plasmática Aumento das concentrações plasmáticas em

Redução das concentrações plasmáticas Não estudado Fármaco anti-epiléptico

Outras Interacções Medicamentosas Digoxina
Num estudo de dose única, a área sob a curva (AUC) da concentração plasmática da digoxina sérica decresceu 12% devido à administração concomitante de Topamax. A relevância clínica desta observação não foi estabelecida. Quando se adiciona ou retira Topamax a doentes em que foi instituída uma terapêutica com digoxina, deve prestar-se especial atenção à monitorização da digoxina sérica.

Depressores do Sistema Nervoso Central
A administração concomitante de Topamax e álcool ou outros fármacos depressores do Sistema Nervoso Central não foi avaliada em estudos clínicos. Recomenda-se que Topamax não seja utilizado concomitantemente com álcool ou outros fármacos depressores do Sistema Nervoso Central.

Contraceptivos Orais
Num estudo de interacção farmacocinética, em voluntárias saudáveis, a administração concomitante de um contraceptivo oral, constituído por 1mg de noretindrona e 35 mcg etinilestradiol e Topamax em doses de 50 a 200 mg/dia administrado na ausência de outros fármacos, não estava associado a alterações significativas de exposição de qualquer componente do contraceptivo oral.
Num outro estudo, a exposição de etinilestradiol diminuiu de forma estatisticamente significativa, para doses de 200, 400 e 800 mg/dia de topiramato (18%, 21% e 30%, respectivamente), quando administrado como terapêutica adjuvante a doentes a tomar ácido valpróico. Em ambos os estudos, Topamax em doses de 50 mg/dia a 800 mg/dia, não afectou a significativamente a exposição a noretindrona. Apesar de existir uma
diminuição da exposição ao etinilestradiol para doses entre 200-800 mg/dia, não se registou alteração dependente da dose significativa na exposição ao etinilestradiol, para doses entre 50-200 mg/dia. O significado clínico das alterações não é conhecido. A possibilidade de diminuição da eficácia do contraceptivo e do aumento da hemorragia de privação devem ser tidas em consideração, para doentes a tomar contraceptivos orais combinados com Topamax. As doentes a tomar contraceptivos orais devem comunicar ao médico quaisquer alterações nos respectivos padrões hemorrágicos. A eficácia dos contraceptivos pode diminuir mesmo na ausência de alteração dos padrões hemorrágicos.

Lítio
Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução de 18% da AUC na exposição sistémica de litío durante a administração concomitante de topiramato 200 mg/dia. Em doentes com doença bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afectada durante o tratamento com topiramato 200 mg/dia. No entanto, foi observado um aumento de 26% da AUC na exposição sistémica ao lítio, após o tratamento com topiramato em doses até 600 mg/dia. Os níveis de lítio devem ser monitorizados quando co-administrado com topiramato.

Risperidona
Estudos de interacção fármaco-fármaco, conduzidos em condições de dose única ou dose múltipla, em voluntários saudáveis e em doentes bipolares, obtiveram resultados semelhantes. Quando administrada concomitantemente com topiramato em doses crescentes de 100, 200 e 400 mg/dia, houve uma redução da exposição sistémica da risperidona (16% e 33% da AUC em estado estacionário para as doses de 250 e 400 mg/dia respectivamente), quando esta foi administrada em doses que variaram entre 1 e 6 mg/dia. Na fracção antipsicótica activa total (risperidona e 9-hidroxirisperidona) foram observadas alterações mínimas da farmacocinética, não tendo sido observadas alterações para a 9-hidroxirisperidona isolada. Não foram observadas alterações clínicas significativas na exposição sistémica da fracção activa total da risperidona ou do topiramato. Assim, esta interacção não tem provavelmente relevância clínica.

Hidroclorotiazida (HCTZ):
Um estudo de interacção fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no estado estacionário da HCTZ (25 mg/dia) e do topiramato (96 mg de 12/12h), quando administrados isolada ou concomitantemente. Os resultados do estudo indicam que a Cmax de topiramato aumentou 2725% e a AUC aumentou 29%, quando a HCTZ foi adicionada ao topiramato. O significado clínico desta alteração não é conhecido. A adição de HCTZ ao tratamento com topiramato pode exigir um ajuste da dose de topiramato. A farmacocinética do estado estacionário da HCTZ não foi significativamente alterada com a administração de topiramato. Resultados laboratoriais indicam uma redução do potássio sérico após a administração de topiramato e HCTZ. Esta redução é mais acentuada quando a administração de topiramato e HCTZ é concomitante.
Metformina
Foi realizado um estudo de interacção fármaco-fármaco, em voluntários saudáveis, para avaliar a farmacocinética no estado estacionário da metformina e do topiramato no plasma, quando a metformina era administrada isoladamente e /ou concomitantemente com topiramato. Os resultados deste estudo mostram que a Cmáx média e a AUC média da metformina aumentavam em 18% e 25% respectivamente, enquanto que a CL/F média reduzia 20%, quando a metformina e o topiramato eram administrados simultaneamente. O topiramato não afectou a Tmáx da metformina. Não é claro o significado clínico do efeito do topiramato na farmacocinética da metformina. A depuração plasmática do topiramato oral parece ser reduzida quando administrada com a metformina. Desconhece-se a extensão do efeito na depuração. Desconhece-se o significado clínico do efeito da metformina na farmacocinética do topiramato. Quando Topamax é associado ou retirado em doentes a receberem tratamento com metformina deverá haver precaução em relação à monitorização de rotina para o controlo adequado da diabetes.

Pioglitazona
Um estudo de interacção fármaco-fármaco em voluntários saudáveis avaliou a farmacocinética no estado estacionário do topiramato e da pioglitazona, quando administrados isolados ou concomitantemente. Foi observada uma redução de 15% da AUCxss da pioglitazona, sem alteração da Cmax. Este resultado não foi estatisticamente significativo. Por outro lado, foi observada uma diminuição do hidroxi-metabolito de 13% e 16% na Cmax e AUGxss, assim como uma diminuição de 60% na Cmax e AUCxss do ceto-metabolito activo. Não se conhece o significado clínico destes resultados. Quando o topiramato é administrado em simultâneo com a pioglitazona ou vice-versa, deve dar-se especial atenção à monitorização de rotina para adequado controlo da diabetes.

Gliburide
Um estudo de interacção fármaco-fármaco em doentes com diabetes tipo II avaliou a farmacocinética no estado estacionário do gliburide (5 mg/dia) e do topiramato (150 mg/dia), quando administrados isolados ou concomitantemente. Observou-se uma diminuição de 25% na AUC24 de gliburide, quando administrado com topiramato. A exposição sistémica dos metabolitos activos 4-trans-hidroxi-gliburide (M1) e 3-cis-hidroxi-gliburide, reduziu 13% e 15% respectivamente. A farmacocinética em estado estacionário do topiramato não foi afectada pela administração concomitante de gliburide. Quando o topiramato é administrado em simultâneo com o gliburide ou vice-versa, deve dar-se especial atenção à monitorização de rotina para adequado controlo da diabetes.

Outras formas de interacção

Substâncias que predispõem para nefrolitíase
Quando utilizado concomitantemente com outras substâncias que possam predispor para nefrolitíase, Topamax pode aumentar o risco de nefrolitíase. Durante o tratamento
com Topamax devem ser evitadas estas substâncias, dado que podem criar um ambiente fisiológico que aumente o risco de formação de cálculos renais.

Ácido valpróico
A administração concomitante de topiramato e ácido valpróico está associada a hiperamoniémia com ou sem encefalopatia em doentes que toleraram estes fármacos quando administrados isoladamente. Na maioria dos casos, os sinais e sintomas desaparecem com a descontinuação do tratamento. Este efeito indesejado não é devido a uma interacção farmacocinética. A relação da hiperamoniémia com a terapêutica com topiramato ou o tratamento concomitante com outro antiepilépico, não foi estabelecida.

4.6 Gravidez e Aleitamento

Gravidez
Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento de risco de malformações congénitas.
O tratamento com fármacos anti-epilépticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretender engravidar.
Em geral, o risco de malformações congénitas é 2 a 3 vezes maior nos descendentes de grávidas medicadas com anti-epilépticos durante a gravidez. As malformações mais frequentes afectam os lábios e cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural. O tratamento com vários fármacos anti-epilépticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível os regimes de politerapia deverão ser simplificados.
O tratamento com anti-epilépticos não deverá ser interrompido subitamente uma vez que pode aumentar o risco de crises epilépticas com consequências graves para a mãe e/ou para o feto.
Em estudos pré-clínicos, topiramato revelou ser teratogénico nos modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária.
Não existem estudos sobre a utilização de Topamax na mulher grávida. No entanto, Topamax só deverá ser utilizado durante a gravidez se os benefícios potenciais compensarem o risco potencial.

Aleitamento
O topiramato é excretado no leite de fêmeas lactantes de ratos. A excreção de topiramato no leite humano não foi avaliada em ensaios controlados. Observações limitadas em doentes sugerem uma excreção extensa do topiramato no leite materno. Uma vez que um grande número de fármacos são excretados no leite humano, deverá ser ponderada a decisão de interromper o aleitamento ou o fármaco, tendo em consideração a importância do fármaco para a mãe.
Na experiência pós- comercialização, foram relatados casos de hipospádias em crianças do sexo masculino expostas in utero ao topiramato, na presença ou não de outros anticonvulsivantes. No entanto, não foi estabelecida uma relação causal com topiramato.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas

Topamax actua sobre o Sistema Nervoso Central e pode provocar sonolência, tonturas ou outros sintomas relacionados. Pode também causar distúrbios visuais e/ou visão turva.Estes efeitos adversos podem ser potencialmente perigosos em doentes que conduzam veículos ou operem máquinas, particularmente até ser estabelecida a experiência individual do doente com o medicamento.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas relatadas foram classificadas utilizando os termos de um dicionário da OMS-ART modificado. A maioria dos efeitos indesejáveis, mais comuns nos ensaios clínicos, foi ligeira a moderadamente grave e dependente de dose. Estes efeitos indesejáveis dependentes de dose, iniciaram-se tipicamente na fase de titulação, mantendo-se na fase de manutenção de dose, mas raramente tiveram início da fase de manutenção. Uma titulação rápida e com doses iniciais elevadas foram associadas a maior incidência de efeitos indesejáveis, conduzindo à interrupção do tratamento.

Ensaios Clínicos na Terapêutica Adjuvante da Epilepsia
Uma vez que Topamax tem sido muito frequentemente co-administrado com outros medicamentos anti-epilépticos, não é possível determinar quais os agentes, se existir algum, que estiveram associados aos acontecimentos adversos.

Adultos
Em ensaios clínicos em dupla ocultação, alguns dos quais incluíram um período rápido de titulação inicial, os acontecimentos adversos, que ocorreram com frequência igual ou superior a 5% e com maior incidência nos doentes adultos tratados com topiramato, do que no grupo placebo, incluíram: sonolência, tonturas, nervosismo, ataxia, fadiga, perturbações na fala/ ou problemas no discurso, lentificação psicomotora, visão anormal, dificuldades inespecíficas na memória, confusão, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo, náusea, redução do peso corporal, problemas na linguagem, dificuldade de concentração/ ou atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor.
Os acontecimentos adversos que ocorreram com menor frequência, mas considerados potencialmente importantes do ponto de vista clínico, incluíram: alterações do paladar, agitação, problemas inespecíficos da cognição, labilidade emocional, problemas de coordenação, marcha anormal, apatia, sintomas psicóticos/ ou psicoses, reacção agressiva/ ou comportamento agressivo, ideação ou tentativa de suicídio, leucopenia e nefrolitíase. Também foram referidos casos isolados de fenómenos tromboembólicos, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com o fármaco.
Crianças
Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos adversos que ocorreram com frequência igual ou superior a 5% e com uma maior incidência nos doentes pediátricos tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram: sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, perturbações da personalidade, dificuldade na concentração/ ou atenção, reacção agressiva, redução do peso corporal, marcha anormal, perturbações do humor, ataxia, sialorreia, náusea, dificuldades inespecíficas da memória, hipercinésia, tonturas, perturbações da fala ou problemas relacionados com o discurso, e parestesias.
Os acontecimentos adversos que ocorreram com menor frequência mas considerados potencialmente importantes do ponto de vista clínico, incluíram: labilidade emocional, agitação, apatia, problemas inespecíficos da cognição, lentificação psicomotora, confusão, alucinação, depressão e leucopenia.

Ensaios Clínicos na Monoterapia da Epilepsia
Qualitativamente, o tipo de acontecimentos adversos observados em ensaios clínicos realizados em monoterapia foi geralmente idêntico aos observados durante os ensaios em terapêutica adjuvante. Com excepção das parestesias e da fadiga, estes acontecimentos adversos foram descritos com incidência idêntica ou menor nos ensaios em monoterapia.

Adultos
Em ensaios clínicos, os acontecimentos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência igual ou superior a 10%, nos doentes adultos tratados com topiramato, incluíram: parestesias, cefaleias, tonturas, fadiga, sonolência, redução do peso corporal, náuseas, e anorexia.

Crianças
Em ensaios clínicos, os acontecimentos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com incidência igual ou superior a 10%, nos doentes em idade pediátrica tratados com topiramato, incluíram: cefaleias, fadiga, anorexia e sonolência.

Ensaios Clínicos na Profilaxia da Enxaqueca
Em ensaios clínicos em dupla ocultação, os acontecimentos adversos clinicamente relevantes que ocorreram com frequência igual ou superior a 5 % e com maior incidência nos doentes tratados com topiramato do que no grupo placebo, incluíram: fadiga, parestesias, tonturas, hipoestesia, perturbações do discurso, náusea, diarreia, dispepsia, boca seca, redução do peso corporal, anorexia, sonolência, dificuldades inespecíficas da memória, dificuldade de concentração/ ou atenção, insónia, ansiedade, alteração do humor, depressão, alteração do paladar, e alteração da visão. Doentes tratados com topiramato experimentaram alterações médias do peso corporal, dependentes de dose. Estas alterações não se verificaram no grupo placebo. Variações médias de 0.0, – 2.3 %, -3,2% e – 3,8 % foram verificadas no grupo placebo e no grupo de topiramato com doses de 50, 100 e 200 mg, respectivamente.
Testes laboratoriais

Os resultados dos estudos clínicos indicam que o topiramato foi associado a uma redução média de 4 mmol/lL nos níveis séricos de bicarbonato (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Num ensaio clínico duplamente cego foi observada hipocaliémia (definida como diminuição da concentração sérica de potássio para valores inferiores a 3,5 mmol/L), em 0,4% de indivíduos tratados com topiramato, comparado com 0,1% de indivíduos tratados com placebo.

Pós-comercialização e outras experiências

Para além dos acontecimentos adversos reportados durante os ensaios clínicos com Topamax, foram reportados, em todo o mundo, os seguintes acontecimentos adversos em doentes tratados com topiramato após a Autorização de Introdução de Mercado. As reacções adversas espontâneas relatadas, durante a fase pós-comercialização, com Topamax, estão incluídas na tabela abaixo.
As reacções adversas estão organizadas segundo a sua frequência, utilizando a seguinte convenção, calculada por doente/ano estimado de exposição.

Muito frequente > 1/10
Frequente > 1/100 e <1/10
Pouco frequente > 1/1000 e <1/100
Raro > 1/10 000 e <1/1000
Muito Raro <1/10 000

As frequências descritas abaixo reflectem as taxas de reacções adversas relatadas espontaneamente e não representam estimativas mais precisas do que as que podem ser obtidas através dos estudos clínicos.

Reacções adversas espontâneas relatadas, durante a fase de pós-comercialização
Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raro: leucopenia e neutropenia, trombocitopenia.
Doenças do metabolismo e da nutrição Raro: anorexia.
Muito raro: acidose metabolica (ver secção 4.4), redução do apetite, hiperamoniémia (ver secção 4.5).
Doenças do foro psiquiátrico Raro: depressão (ver secção 4.4), agitação e sonolência.
Muito raro: insónia, estado confusional, alterações psicóticas, agressão, halucinações, ideação suicida, tentativa de suicídio e suicídio (ver secção 4.4), alteração na linguagem.
Doenças do sistema nervoso Raro: parestesias, convulsões, cefaleias. Muito Raro: alterações do discurso, disgeusia, amenésia, alterações da memória, convulsões por interrupção do tratamento (ver secção 4.4).
Afecções oculares Raro: alterações da visão, visão turva. Muito raro: miopia, glaucoma do ângulo fechado (ver secção 4.4), dor ocular.
Doenças gastrintestinais Raro: náusea.
Muito Raro: diarreia, dor abdominal e vómitos.
Alterações dos tecidos cutâneos e subcutâneos Raro: alopécia. Muito Raro: eritema.
Doenças renais e urinárias Raro: nefrolitíase (ver secção 4.4)
Perturbações gerais e alterações no local de administração Raro: fadiga.
Muito raro: pirexia, sensação de mau estar, astenia.
Exames complementares de diagnóstico Raro: redução do peso corporal.

Foram reportados casos de diminuição da função hepática em doentes tratados com Topamax, com e sem outra medicação associada.
Foram recebidos relatos isolados de hepatite e insuficiência hepática que ocorreram em doentes que tomavam vários medicamentos, enquanto estavam a ser tratados com o Topamax. Foram igualmente relatados casos isolados de pele bulhosa e reacções da mucosa, (incluindo eritema multiforme, pênfigo, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica). A maioria destes casos ocorrereu em doentes que tomavam outros medicamentos, também associados com o aparecimento de pele bulhosa e de reacções da mucosa.

Foi raramente relatada oligohidrose com o tratamento com topiramato. A maioria destes casos foi verificada em crianças.

4.9 Sobredosagem Sinais e sintomas
Foram descritos casos de sobredosagem decom topiramato. Os sinais e sintomas incluíram: convulsões, sonolência, perturbações da fala, visão turva, diplopia, défice intelectual, letargia, coordenação anormal, torpor, hipotensão, dor abdominal, agitação, tonturas e depressão. As consequências clínicas não foram graves na maioria dos casos, mas foram relatadas mortes após sobredosagens decom politerapia envolvendo topiramato.
A sobredosagem com topiramato pode causar acidose metabólica grave (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Um doente que ingeriu uma dose calculada entre 96 e 110 g de topiramato foi admitido no hospital em coma que durou 20-24 horas, seguido de recuperação total após 3-4 dias.

Tratamento
Em caso de sobredosagem aguda de topiramato, se a ingestão for recente, deve-se esvaziar-se o estômago imediatamente por lavagem ou por indução de emese. O carvão activado mostrou adsorver topiramato in vitro. Deve ser efectuado um tratamento de suporte apropriado. A hemodiálise constitui um meio eficaz para a remoção do topiramato do organismo. Os doentes devem ser bem hidratados.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO Topamax
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.6. Sistema nervoso central. Antipiléticos e
anticonvulsivantes
Código ATC: N03AX11

Química
O topiramato é quimicamente designado como 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno) P-D fructopiranose sulfamato. A fórmula molecular é C12H21NO8S. O peso molecular é de 339,36. O topiramato é um pó branco cristalino com sabor amargo. O topiramato é mais solúvel em soluções alcalinas contendo hidróxido de sódio ou fosfato de sódio, com um pH de 9 a 10. Facilmente solúvel em acetona, clorofórmio, dimetilsulfóxido e etanol. A solubilidade na água é de 9,8 mg/ml. A sua solução saturada tem um pH de 6,3.

O topiramato é classificado como um monossacárido sulfamato-substituído. Desconhece-se o mecanismo pelo qual o topiramato exerce o seu efeito anticonvulsivante. Os estudos electrofisiológicos e bioquímicos em culturas de neurónios identificaram três propriedades farmacológicas, que podem contribuir para a eficácia anticonvulsivante do topiramato.
O topiramato reduz a frequência com que os potenciais de acção são gerados quando os neurónios são submetidos a uma despolarização prolongada, indicativa de um bloqueio dos canais de sódio estado-dependente.
O topiramato aumenta a frequência com que os receptores GABAA são activados pelo Y-aminobutirato (GABA), e aumenta a capacidade do GABA induzir o fluxo de iões cloreto nos neurónios, sugerindo que o topiramato potência a actividade deste neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista das benzodiazepinas, nem o topiramato aumentou a duração do tempo de abertura do canal, diferenciando o topiramato dos barbitúricos que modulam os receptores GABAA. Como o perfil anti-epilético do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível às benzodiazepinas. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato em activar os receptores do aminoácido excitatório (glutamato), do subtipo kainato/AMPA (áa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-ácido propiónico), mas não teve efeito aparente na actividade de N-metil-D-aspartato (NMDA) nos receptores do subtipo NMDA. Estes efeitos do topiramato estavam dependentes da concentração num intervalo de 1 mcM a 200 mcM, com um mínimo de actividade de 1 mcM a 10 mcM. Além disto, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbónica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbónica, e supõe-se que não constitui um dos principais componentes da actividade anti-epiléptica do topiramato.

Em estudos animais o topiramato apresenta actividade anticonvulsivante nos testes de crises máximas por electrochoques (MES) em ratos e ratinhos e é eficaz em modelos de epilepsia de roedores, o qual inclui crises tónicas e ausência de crises no rato espontaneamente epiléptico (SER) e crises tónicas e clónicas induzidas nos ratos por inflamação da amígdala ou por isquémia global.
O topiramato é apenas fracamente eficaz no bloqueio das crises clónicas induzidas pelo antagonista do receptor GABAA, pentilenetetrazol.
Estudos realizados em ratinhos em que foi efectuada a administração em simultâneo do topiramato e carbamazepina ou fenobarbital, mostraram actividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com a fenitoína mostrou actividade anticonvulsivante aditiva. Em ensaios clínicos na terapêutica adjuvante, bem controlados, não foi demonstrada nenhuma correlação entre os níveis plasmáticos de topiramato e a sua eficácia clínica. Em seres humanos, não se demonstrou qualquer evidência de tolerância.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

As formulações dos comprimidos e cápsulas são bioequivalentes.
O perfil farmacocinético de topiramato em comparação com outros fármacos anti-
epilépticos mostra uma longa semivida plasmática, farmacocinética linear, depuração
predominantemente renal, ausência de ligação significativa às proteínas plasmáticas e ausência de metabolitos activos clinicamente relevantes.
O topiramato não é um indutor potente das enzimas metabolizadoras de fármacos e pode ser administrado independentemente das refeições, não sendo necessária monitorização das concentrações plasmáticas do topiramato. Em ensaios clínicos, não houve nenhuma relação consistente entre as concentrações plasmáticas e a eficácia ou acontecimentos adversos.

O topiramato é bem absorvido, e de forma rápida. Após a administração por via oral de 100 mg de topiramato em voluntários saudáveis, atingiu-se uma média de concentração plasmática máxima (Cmáx) de 1,5 mcg/ml em 2 a 3 horas (Tmáx). Com base na radioactividade recuperada na urina, a extensão média da absorção duma dose de 100mg de C14-topiramato foi de pelo menos 81%. A ingestão de alimentos não exerce um efeito clinicamente significativo sobre a biodisponibilidade do topiramato. Geralmente 13-17% de topiramato liga-se às proteínas plasmáticas. Observou-se uma baixa capacidade de ligação do topiramato nos eritrócitos que são saturáveis para concentrações plasmáticas superiores a 4 mcg/ml. O volume de distribuição varia inversamente com a dose. O volume médio aparente de distribuição foi de 0,80 – 0,55 l/kg para uma dose única de 100 a 1200 mg. Detectou-se um efeito do sexo no volume de distribuição, com valores para o sexo feminino de cerca de 50% dos do sexo masculino. Este aspecto é atribuído à maior percentagem de gordura em mulheres, e não tem consequências clínicas.

O topiramato não é extensamente metabolizado (~ 20%) nos voluntários saudáveis. O topiramato é metabolizado até 50% em doentes a receberem uma terapêutica anti-epilética concomitante com indutores conhecidos das enzimas metabolizadoras de fármacos. Seis metabolitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucoconjugação foram isolados, caracterizados e identificados a partir do plasma, urina e fezes de seres humanos. Cada metabolito representa menos de 3% da radioactividade total excretada após a administração de C14-topiramato. Testaram-se dois metabolitos, que retiveram a maior parte da estrutura do topiramato, e verificou-se que possuíam pouca ou nenhuma actividade anticonvulsivante.
Em seres humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e dos seus metabolitos é a renal (pelo menos 81% da dose). Aproximadamente 66% da dose de C14 -topiramato foi excretada na forma intacta na urina, em quatro dias. Após a administração de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, a média da depuração renal foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente. Existe evidência de reabsorção tubular renal do topiramato. Este facto é apoiado por estudos em ratos em que o topiramato foi administrado em associação com o probenecide e observou-se um aumento significativo na depuração renal. Em geral, no ser humano, a depuração plasmática é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral.
O topiramato exibe uma baixa variabilidade inter-individual nas concentrações plasmáticas e, consequentemente, tem uma farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com uma depuração plasmática permanecendo
constante, e um aumento da área sob a curva da concentração plasmática proporcional à dose, para doses orais únicas compreendidas entre 100 e 400 mg em voluntários saudáveis. Os doentes com função renal normal podem necessitar de 4 a 8 dias até atingirem concentrações plasmáticas no estado estacionário. A Cmáx média após a administração por via oral de doses múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, em voluntários saudáveis, foi de 6,76 mcg/ml. Após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes por dia, a semi-vida de eliminação plasmática média foi de aproximadamente 21 horas.

A administração simultânea de doses múltiplas de topiramato, 100 mg a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina mostra um aumento proporcional à dose nas concentrações plasmáticas de topiramato.
A depuração plasmática e renal de topiramato sofre uma redução nos doentes com insuficiência renal (CLcr << 60 ml/min), e a depuração plasmática encontra-se reduzida nos doentes renais em estadio terminal. Como resultado, são esperadas concentrações plasmáticas mais elevadas no estado estacionário para uma dose determinada em doentes com insuficiência renal, comparativamente a doentes com função renal normal. O topiramato é removido eficazmente a partir do plasma por hemodiálise.
A depuração plasmática do topiramato está reduzida nos doentes com insuficiência hepática moderada a grave.
A depuração plasmática do topiramato mantém-se inalterada nos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

Farmacocinética em crianças até 12 anos de idade
A farmacocinética do topiramato em crianças, como nos adultos, em terapêutica adjuvante, é linear, com depuração independente da dose, e as concentrações plasmáticas no estado estacionário aumentando proporcionalmente à dose. No entanto, as crianças têm uma maior depuração e uma semivida de eliminação mais curta. Consequentemente, em crianças, as concentrações plasmáticas de topiramato para a mesma dose em mg/kg deve ser mais baixa comparativamente aos adultos. Como nos adultos, os fármacos anti-epilépticos indutores das enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas no estado estacionário.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A exposição aguda e a longo prazo de ratinhos, ratos, cães e coelhos ao topiramato foi bem tolerada.
Observou-se hiperplasia das células epiteliais gástricas apenas em roedores e nos ratos, a qual foi reversível após 9 semanas sem tratamento.

Foram observados tumores no músculo liso da bexiga apenas em ratinhos (doses por via oral até 300 mg/kg durante 21 meses) e parece ser um efeito único nesta espécie. Uma vez que não existe ensaio aplicável ao homem não foram considerados clinicamente relevantes. Estes achados não foram observados no estudo de carcinogenicidade do rato
(doses orais até 120 mg/kg/dia, durante 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos de topiramato observados nestes estudos, podem estar relacionados com a fraca indução das enzimas metabolizadoras de fármacos ou pela fraca inibição da anidrase carbónica.
Apesar da toxicidade materna e paterna em doses tão baixas como 8 mg/kg/dia, não se observou nenhum efeito na fertilidade, nos machos ou fêmeas dos ratos, com doses até 100 mg/dia.

À semelhança do que se passa com os outros fármacos, o topiramato revelou-se teratogénico em modelos animais estudados (ratinhos, ratos e coelhos). No ratinho, o peso dos fetos e a ossificação do esqueleto sofreram uma redução com a dose de 500 mg/kg/dia, juntamente com toxicidade materna. Especialmente, os números de malformações fetais em ratinhos aumentaram em todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas não se observaram, para além disso, diferenças significativas ou relações na dose-resposta em malformações específicas, sugestivas de que possam estar envolvidos outros factores tais como a toxicidade materna.

Em ratos, a toxicidade materna e toxicidade embrionária/fetal relacionada com a dose (redução no peso fetal e/ou ossificação do esqueleto) foi observada em doses até 20 mg/kg/dia, com efeitos teratogénicos (defeitos nos membros inferiores e dos dedos) com doses de 400 mg/kg/dia e superiores. Em coelhos, a toxicidade materna relacionada com a dose foi observada em doses até 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrionária/fetal (aumento de letalidade) até 35 mg/kg/dia, e efeitos teratogénicos (malformações nas costelas e vértebras) com doses de 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogénicos observados nos ratos e coelhos eram semelhantes aos verificados com os inibidores da anidrase carbónica, não tendo estado associados a malformações nos seres humanos. Os efeitos no crescimento foram igualmente evidenciados por pesos mais baixos à nascença e durante o aleitamento para os recém-nascidos de ratos-fêmea que receberam 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e o aleitamento. Em ratos, o topiramato atravessa a barreira placentária. Numa bateria de testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, o topiramato não revelou potencial genotóxico.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO Topamax
6.1 Lista dos excipientes
Comprimidos revestidos
Lactose monohidratada, celulose microcristalina, carboximetilamido sódico, amido pregelatinizado, esterato de magnésio, cera de carnaúba, OPADRY YS-1-7706-G branco (comprimidos revestidos 25 mg), OPADRY YS-1-6382-G amarelo claro (comprimidos revestidos 50 mg), OPADRY YS-1-6370-G amarelo (comprimidos revestidos 100 mg), OPADRY YS-1-1456-G rosa (comprimidos revestidos 200 mg).
Cápsulas
Núcleos: microgrânulos de sacarose e amido de milho, povidona, acetato de celulose. Cápsulas de gelatina: gelatina, dióxido de titânio, tinta de impressão Opacode S-1-
17720 preta.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
Comprimidos revestidos 3 anos.

Cápsulas 2 anos

6.4 Precauções Especiais de Conservação
Comprimidos revestidos
Não conservar acima de 25°C. Proteger da humidade. Cápsulas
Não conservar acima de 25°C.
Manter este e outros medicamentos fora do alcance e da vista das crianças. Não conservar a mistura do fármaco com comida.

6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente
Comprimidos revestidos
Blisters de alumínio/alumínio contendo 20 e 60 comprimidos a 25 mg, 50 mg, 100 mg e 200 mg.

Topamax encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos, redondos, com gravação em relevo, nas seguintes dosagens e cores: 25 mg – branco, 50 mg – amarelo claro, 100 mg – amarelo e 200 mg – salmão.

Os comprimidos têm as seguintes gravações: 25 mg – “”TOP”” numa das faces; e “25” na outra; 50 mg – “”TOP”” numa das faces; e “50” na outra; 100 mg – “”TOP”” numa das faces; e “100” na outra; 200 mg – “”TOP”” numa das faces; e “200” na outra.

Cápsulas
Disponível em frascos de polietileno de alta densidade opacos fechados contendo 20 e 60 cápsulas.

Topamax encontra-se disponível na forma de cápsulas. O produto acabado é fornecido
em cápsulas de gelatina com corpo branco e tampa transparente, contendo esferas
pequenas de cor branca a esbranquiçada.
As cápsulas têm impresso em cor preta a seguinte informação:
15 mg – “”TOP”” na tampa e 15 mg no corpo da cápsula;
25 mg – “”TOP”” na tampa e 25 mg no corpo da cápsula;
50 mg – “TOP” na tampa e 50 mg no corpo da cápsula.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

JANS SEN-CILAG FARMACÊUTICA, LDA.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A – Queluz de Baixo – 2734-503 Barcarena

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Comprimidos N° de registo: N° de registo: N° de registo: N° de registo: N° de registo: N° de registo: N° de registo: N° de registo: N° de registo: revestidos
3480795 -3480894 -3480993 -3481090 -3481199 -5320197 –
3481298 –
3481397 –
3481496 –

20 comprimidos, 60 comprimidos, 20 comprimidos, 60 comprimidos, 20 comprimidos, 30 comprimidos, 60 comprimidos, 20 comprimidos, 60 comprimidos,

25 mg, blister Alu/Alu 25 mg, blister Alu/Alu 50 mg, blister Alu/Alu 50 mg, blister Alu/Alu 100 mg, blister Alu/Alu 100 mg, blister Alu/Alu 100 mg, blister Alu/Alu 200 mg, blister Alu/Alu 200 mg, blister Alu/Alu

Cápsulas
N° de registo: 3221496
N° de registo: 3221595
N° de registo: 3221694
N° de registo: 3221793

20 cápsulas, 15 mg, frasco HDPE 60 cápsulas, 15 mg, frasco HDPE 60 cápsulas, 25 mg, frasco HDPE 60 cápsulas, 50 mg, frasco HDPE

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Comprimidos revestidos
Data da primeira autorização: 14 de Dezembro de 1996 Data da última renovação: 14 Dezembro 2001

Cápsulas
Data da primeira autorização: 12 de Junho de 2000 Data da última renovação: 19 Junho 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
22-01-2009