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Clobetasol

CARACTERÍSTICAS DO DERMOVATE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DERMOVATE

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DERMOVATE 0,5 mg/g Creme DERMOVATE 0,5 mg/g Pomada

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DERMOVATE

Cada grama de creme ou pomada contém 0,5 mg de propionato de clobetasol.

Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DERMOVATE

Creme e Pomada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DERMOVATE

4.1 Indicações terapêuticas

Dermovate está indicado no tratamento das seguintes situações:

  • psoríase (excepto psoríase generalizada em placas);
  • formas de eczema resistente;
  • líquen plano;
  • lúpus eritematoso discóide e outras situações dérmicas que não respondam satisfatoriamente a esteróides menos activos.

4.2 Posologia e modo de administração

Aplicar a quantidade mínima necessária na área afectada, uma ou duas vezes por dia. Deve suspender-se a terapêutica quando se obtém o controlo da situação. O tratamento não deve prolongar-se por mais de 4 semanas sem que o doente seja reavaliado. DERMOVATE pode ser utilizado em ciclos de tratamento repetidos de curta duração para controlar exacerbações. Se for necessário tratamento esteróide contínuo deverá usar-se formulação menos potente.

Se necessário, em lesões muito resistentes, especialmente quando há hiperqueratose, a acção anti-inflamatória de DERMOVATE pode ser potenciada por oclusão da área a tratar com uma película de polietileno. Normalmente é suficiente a oclusão durante a noite para se obter uma resposta satisfatória; depois, a melhoria obtida pode, geralmente, manter-se com aplicação tópica sem oclusão.

4.3 Contra-indicações

DERMOVATE está contra-indicado nas seguintes situações:

  • hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes;
  • rosácea;
  • acne vulgar;
  • dermatite perioral;
  • prurido perianal e genital;
  • infecções víricas cutâneas primárias (por ex.: Herpes simplex, varicela);
  • tratamento de lesões cutâneas primárias provocadas por fungos ou bactérias;
  • dermatoses em crianças com idade inferior a 1 ano, incluindo dermatite e erupção causadas pelas fraldas.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

A terapêutica contínua prolongada deverá ser evitada, quando possível, particularmente nos lactentes e crianças, pois poderá ocorrer supressão supra-renal, mesmo sem oclusão. Se for necessário o tratamento com DERMOVATE em crianças, recomenda-se que este seja revisto semanalmente. Deverá ter-se em atenção que a fralda pode actuar como penso oclusivo.

Mais do que qualquer outra área do corpo, a face pode apresentar alterações atróficas após tratamento prolongado com corticosteróides tópicos potentes. Deve considerar-se este facto no tratamento da psoríase, lúpus eritematoso discóide e eczema grave.

Caso DERMOVATE seja aplicado nas pálpebras, recomenda-se precaução para que a formulação não contacte com os olhos, uma vez que pode originar glaucoma.

Os esteróides tópicos poderão ser prejudiciais na psoríase por vários motivos, incluindo recaída, desenvolvimento de tolerância, risco de psoríase pustulosa generalizada e desenvolvimento de toxicidade local ou sistémica devido a alterações da função de barreira da pele. Se utilizado na psoríase é importante uma observação cuidadosa do doente.

Deverá utilizar-se terapêutica antimicrobiana apropriada sempre que ocorra infecção das lesões inflamatórias em tratamento. Em caso de alastramento da infecção deverá suspender-se a terapêutica corticosteróide tópica e a administração sistémica de agentes antimicrobianos. A infecção bacteriana é facilitada pelo calor e humidade induzidos pelos pensos oclusivos, pelo que se deve limpar a pele antes da aplicação de um novo penso.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Nenhuma relatada.

4.6 Gravidez e aleitamento

A administração tópica de corticosteróides a animais durante o período de gravidez pode provocar anomalias no desenvolvimento fetal. Não foi estabelecida a relevância deste facto no Homem. No entanto, os esteróides tópicos não devem ser administrados extensivamente durante a gravidez, i.e., em grandes quantidades durante períodos prolongados.

Não foi estabelecida a segurança da utilização do propionato de clobetasol durante o período de aleitamento.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não é provável que o propionato de clobetasol produza qualquer efeito sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Tal como com outros corticosteróides tópicos, o uso prolongado de quantidades elevadas ou o tratamento de áreas extensas pode resultar em absorção sistémica suficiente para originar os efeitos de hipercortisolismo. Este efeito é mais provável ocorrer em lactentes e crianças, e caso sejam usados pensos oclusivos. Nos lactentes, a fralda pode actuar como um penso oclusivo.

Nos adultos, desde que se mantenha a dose total semanal inferior a 50 g, é provável que qualquer supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal seja transitória, com rápida regressão aos valores normais após terminado o tratamento com o esteróide de curta duração de acção.

O tratamento intensivo e prolongado com formulações de corticosteróides muito potentes pode causar alterações atróficas locais, tais como adelgaçamento, estrias e dilatação dos vasos sanguíneos superficiais, particularmente quando são utilizados pensos oclusivos ou estão envolvidas pregas da pele.

Foram relatadas alterações da pigmentação e hipertricose com a utilização de esteróides tópicos.

Foram relatadas reacções cutâneas locais incluindo: prurido, ardor, eritema e erupções cutâneas.

Suspeita-se que, em casos raros, o tratamento da psoríase com corticosteróides (ou a sua suspensão) terá provocado a forma pustulosa da doença.

DERMOVATE é geralmente bem tolerado, no entanto, caso se manifestem sinais de hipersensibilidade deverá suspender-se imediatamente a aplicação.

Pode ocorrer exacerbação dos sintomas.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem aguda é muito pouco provável de ocorrer, entanto, em caso de sobredosagem crónica ou utilização incorrecta podem surgir sintomas de hipercortisolismo e nesta situação deve suspender-se gradualmente o esteróide tópico. Porém, devido ao risco de supressão supra-renal aguda, a suspensão do tratamento deverá efectuar-se com acompanhamento médico.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DERMOVATE

5.1 Propriedades famacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: XIV-5 Anti-inflamatórios esteroides de utilização tópica ATC: D07AD01

A principal acção do propionato de clobetasol na pele é uma resposta anti-inflamatória não específica, como resultado da vasoconstrição e diminuição na síntese de colagénio.

5.2 Propriedades famacocinéticas

A penetração percutânea do propionato de clobetasol varia individualmente e pode ser aumentada através da utilização de pensos oclusivos, ou quando a pele está inflamada ou lesionada. Num estudo com indivíduos saudáveis e pele sã, a concentração plasmática máxima média do propionato de clobetasol de 0,63 ng/ml ocorreu oito horas após a segunda aplicação (13 horas após a aplicação inicial) de 30 g de pomada de propionato de clobetasol a 0,05 %. Após aplicação de uma segunda dose de 30 g de creme de propionato de clobetasol a 0,05 %, a concentração plasmática máxima média foi ligeiramente superior à da pomada e ocorreu 10 horas após a aplicação. Num outro estudo, a concentração plasmática máxima média foi de cerca 2,3 ng/ml e 4,6 ng/ml em doentes com psoríase e eczema, respectivamente, e ocorreu 3 horas após uma única aplicação de 25 g de pomada de propionato de clobetasol a

0,05 %.

Após absorção percutânea do propionato de clobetasol, provavelmente o fármaco segue a via metabólica dos corticosteróides administrados sistemicamente. Contudo, o metabolismo sistémico do clobetasol não está totalmente caracterizado ou quantificado.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Ver secção 4.6. Gravidez e aleitamento

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DERMOVATE

6.1 Lista dos excipientes

DERMOVATE Creme:

Monoestearato de glicerilo, álcool cetostearílico, clorocresol, citrato de sódio, ácido cítrico mono-hidratado, água purificada, Arlacel 165, cera branca de abelha e propilenoglicol.

DERMOVATE Pomada:

Propilenoglicol, vaselina sólida e sesquiolato de sorbitano.

6.2 Incompatibilidades

Nenhuma relatada.

6.3 Prazo de validade

2 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Bisnagas em alumínio maleável, com tampa branca de polipropileno, contendo 30 g de creme ou pomada.

6.6 Instruções de utilização

Não diluir DERMOVATE Creme.

Não existem instruções especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda Rua Dr. António Loureiro Borges, 3 Arquiparque – Miraflores 1495-131 Algés

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DERMOVATE Creme: 8430124 DERMOVATE Pomada: 8430223

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENEVOÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

DERMOVATE Creme

Data da primeira Autorização de Introdução no Mercado: 26/08/1975 Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 15/07/2002

DERMOVATE Pomada:

Data da primeira Autorização de Introdução no Mercado: 26/08/1975 Data da Renovação da Autorização de Introdução no Mercado: 14/07/2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:

Março de 2004

Categorias
Fluvastatina

CARACTERÍSTICAS DO LESCOL XL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
LESCOL XL

1. NOME DO MEDICAMENTO
Lescol XL, 80 mg, comprimidos de libertação prolongada.

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO LESCOL XL
Substância activa: [R*, S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1 -metiletil)-1 H-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoato (fluvastatina sódica)

Um comprimido de libertação prolongada de Lescol XL contém 84,24 mg de fluvastatina sódica equivalente a 80 mg de fluvastatina base.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO LESCOL XL
Comprimidos de libertação prolongada.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO LESCOL XL
4.1 Indicações terapêuticas
O Lescol XL está indicado como adjuvante da dieta na redução dos níveis elevados de colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade (colesterol-LDL), apolipoproteína B (apo-B) e triglicéridos e no aumento do colesterol das lipoproteínas de alta densidade (colesterol-HDL) em doentes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista primárias (Tipos IIa e IIb de Fredrickson).

O Lescol XL está indicado para retardar a progressão da aterosclerose das artérias coronárias em doentes com hipercolesterolemia primária, incluindo as formas ligeiras, e doença cardíaca coronária.

O Lescol XL está também indicado na prevenção secundária de efeitos adversos cardíacos maiores (morte cardíaca, enfarte do miocárdio não fatal e revascularização coronária) em doentes com doença cardíaca coronária após cateterismo coronário.

4.2 Posologia e modo de administração
Posologia para adultos
Antes de iniciar o tratamento com Lescol XL o doente deve ser submetido a uma dieta padrão de redução do colesterol que deve manter-se durante o tratamento.
A dose inicial recomendada é de 40 mg (1 cápsula de Lescol 40 mg) ou 80 mg (1 comprimido de Lescol XL 80 mg ou duas cápsulas de Lescol 40 mg) uma vez por dia. A dose de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de Lescol 20 mg) pode ser adequada em casos ligeiros. As doses iniciais devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de colesterol-LDL e com o objectivo terapêutico a atingir.

Em doentes com doença cardíaca coronária após cateterismo coronário a dose adequada é de 80 mg por dia.

Lescol XL pode ser administrado como uma dose única em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água. O efeito hipolipemiante máximo com uma dada dose do fármaco é obtido em 4 semanas. As doses devem ser ajustadas de acordo com a resposta do doente e os ajustamentos posológicos devem ser realizados em intervalos de 4 semanas ou mais. O efeito terapêutico de Lescol XL mantém-se com a administração prolongada.

Lescol XL é eficaz em monoterapia. Existem dados que suportam a eficácia e a segurança da fluvastatina em combinação com ácido nicotínico, colestiramina ou fibratos (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras).

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica Antes do início do tratamento com Lescol em crianças e adolescentes com 9 ou mais anos de idade que sofram de hipercolesterolemia familiar heterozigótica, o doente deve ser submetido a uma dieta padrão de redução do colesterol, que deve ser mantida durante o tratamento.

A dose inicial recomendada é de 40 mg (1 cápsula de Lescol 40 mg) ou 80 mg (1 comprimido de libertação prolongada de Lescol XL) uma vez por dia. A dose de 20 mg de fluvastatina (1 cápsula de Lescol 20 mg) pode ser adequada em casos ligeiros. As doses iniciais devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de colesterol-LDL e com o objectivo terapêutico a atingir.

O uso da fluvastatina em combinação com o ácido nicotínico, colestiramina, ou fibratos em crianças e adolescentes não foi estudado.

Doentes com insuficiência da função renal
A fluvastatina é depurada pelo fígado sendo excretados pela urina menos de 6 % da dose administrada. A farmacocinética da fluvastatina permanece inalterada em doentes com insuficiência renal ligeira a grave. Não são assim necessários ajustamentos posológicos nestes doentes.

Doentes com insuficiência da função hepática
Lescol XL está contra-indicado em doentes com doença hepática activa ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases séricas (ver secção 4.3 e secção 4.4).
Idosos
Nos estudos clínicos com Lescol XL foram demonstradas a eficácia e a tolerabilidade em grupos etários acima e abaixo de 65 anos. No grupo dos idosos (>65 anos), verificou-se um aumento da resposta ao tratamento e não houve evidência de redução da tolerabilidade. Por conseguinte, não são necessários ajustamentos posológicos com base na idade.

4.3 Contra-indicações
Lescol XL é contra-indicado:
-em doentes com hipersensibilidade conhecida à fluvastatina ou a qualquer um dos excipientes.
-em doentes com doença hepática activa ou elevações inexplicadas e persistentes das transaminases séricas; colestase. -distúrbios miopáticos.
-durante a gravidez e aleitamento (ver secção 4.6).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Função Hepática
Tal como com outros fármacos hipolipemiantes, recomenda-se que sejam realizadas provas de função hepática antes do início do tratamento, e 12 semanas após o início do tratamento ou aumento da dose e periodicamente depois disso, em todos os doentes. Se um aumento da aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase exceder 3 vezes o limite superior do normal e persistir, o tratamento deve ser interrompido. Em casos muito raros foi observada a ocorrência de hepatite possivelmente relacionada com o fármaco, que regrediu com a interrupção do tratamento.

Deve ser tida precaução quando Lescol XL é administrado a doentes com antecedentes de doença hepática ou elevada ingestão de álcool.

Músculo Esquelético
Com a fluvastatina casos de miopatia foram relatados raramente, enquanto que casos de miosite e de rabdomiólise foram relatados muito raramente. Em doentes com mialgias difusas não explicadas, sensibilidade muscular ou fraqueza muscular e/ou um aumento acentuado dos valores da creatinina cinase (CK), terão de ser consideradas miopatia, miosite ou rabdomiólise. Os doentes devem assim ser aconselhados a comunicar imediatamente dores musculares não explicadas, sensibilidade muscular ou fraqueza muscular, em particular se acompanhados de febre ou mal estar.

Determinação da creatinina cinase:
Não existe evidência actual para requerer a monitorização por rotina da creatinina cinase total no plasma ou de outros níveis de enzimas musculares nos doentes assintomáticos a tomar estatinas. Se a creatinina cinase tiver de ser medida, a determinação não deve ser efectuada após exercício violento ou na presença de alguma
causa alternativa plausível de aumentar a CK, já que isto dificulta a interpretação dos valores.

Antes do tratamento:
Tal como com todas as outras estatinas, os médicos devem prescrever fluvastatina com cuidado em doentes com factores de predisposição para rabdomiólise e suas complicações. Antes de iniciar o tratamento com fluvastatina o nível de creatinina cinase deve ser determinado nas seguintes situações:

Insuficiência renal Hipotiroidismo
Antecedentes pessoais ou familiares de perturbações musculares hereditárias Antecedentes de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato Abuso de álcool
Nos idosos (idade > 70 anos), a necessidade de tal determinação deve ser considerada, de acordo com a presença de outros factores de predisposição para rabdomiólise.

Nestas situações, o risco do tratamento deve ser considerado em relação ao possível benefício e é recomendada monitorização clínica. Se os níveis basais de CK estiverem significativamente elevados (> 5xULN), devem ser novamente determinados 5 a 7 dias mais tarde para confirmar os resultados. Se os níveis basais de CK ainda estiverem significativamente elevados (> 5xULN), o tratamento não deve ser iniciado.

Durante o tratamento:
Se ocorrerem sintomas musculares como dor, fraqueza ou cãibras em doentes a tomar fluvastatina, os seus níveis de CK devem ser medidos. O tratamento deve ser interrompido se se verificar que estes níveis estão significativamente elevados (> 5xULN).
Se os sintomas musculares forem graves e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CK estejam elevados < 5xULN, deve ser considerada a interrupção do tratamento.

Se os sintomas desaparecerem e os níveis de CK voltarem ao normal, pode então ser considerada a reintrodução da fluvastatina ou de outra estatina na dose mais baixa e sob monitorização cuidadosa.

Foi observado risco aumentado de miopatia em doentes medicados com fármacos imunossupressores (incluíndo a ciclosporina), fibratos, ácido nicotínico ou eritromicina juntamente com outros inibidores da HMG-CoA redutase. No entanto, em ensaios clínicos com doentes tratados com fluvastatina em combinação com ácido nicotínico, fibratos ou ciclosporina, não foi observada miopatia. Após a comercialização foram reportados casos isolados de miopatia durante a administração concomitante de fluvastatina com ciclosporina e fluvastatina com colchicina. Lescol XL deve ser usado com precaução em doentes a receber esta medicação concomitante (ver secção 4.5 ).
Hipercolesterolemia familiar homozigótica
Não há dados disponíveis sobre a utilização de fluvastatina em doentes com uma situação rara conhecida como hipercolesterolemia familiar homozigótica.

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica Nos doentes com idade inferior a 18 anos, a eficácia e segurança não foram estudadas em períodos de tratamento superiores a 2 anos. Não existem dados disponíveis acerca da maturação física, intelectual e sexual em períodos de tratamento prolongado. Não foi estabelecida a eficácia a longo termo da terapêutica com Lescol na infância para reduzir a morbilidade e mortalidade no estado adulto (ver secção 5.1).

A fluvastatina só foi estudada em crianças com 9 ou mais anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (ver secção 5.1). No caso de crianças pré-pubertais, devido ao facto da experiência ser limitada neste grupo, os potenciais riscos e benefícios devem ser avaliados cuidadosamente antes de se iniciar o tratamento.

Precauções adicionais
Os resultados clínicos não indicam qualquer efeito adverso da fluvastatina ao nível do cristalino do Homem. Porém, tal como com outros compostos desta classe, foram observados casos isolados de opacidade do cristalino num estudo em cães. Por este motivo recomenda-se a realização de um exame oftalmológico antes do início do tratamento com fluvastatina, tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, o qual deve ser repetido anualmente.

Em casos raros a administração de inibidores da HMG-CoA redutase pode estar associada a distúrbios da potência sexual. Até à data os resultados clínicos não evidenciaram nenhum efeito deste tipo com a fluvastatina.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacção com alimentos
Não existem diferenças aparentes nos efeitos hipolipemiantes da fluvastatina quando administrada com a refeição da noite ou 4 horas após a refeição da noite. Com base na ausência de interacção da fluvastatina com outros substratos do CYP3A4, não é expectável que a fluvastatina interaja com o sumo de toranja.

Interacções medicamentosas

Efeito de outros fármacos sobre a fluvastatina Sequestrantes dos ácidos biliares
A fluvastatina deve ser administrada pelo menos 4 horas após a resina (ex: colestiramina) para evitar uma interacção significativa devida à ligação da resina ao fármaco.

Derivados do ácido fíbrico (fibratos) e niacina (ácido nicotínico)
A administração concomitante de fluvastatina com bezafibrato, gemfibrozil, ciprofibrato ou niacina (ácido nicotínico) não tem efeito clinicamente significativo na biodisponibilidade da fluvastatina ou do outro agente hipolipemiante. No entanto, uma vez que foi observado um risco aumentado de miopatia em doentes a receber outros inibidores da HMG-CoA redutase concomitantemente com qualquer destas moléculas, estas associações devem ser usadas com precaução (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Itraconazol e eritromicina
A administração concomitante de fluvastatina com os potentes inibidores do citocromo P450 (CYP) 3A4 itraconazol e eritromicina tem efeitos mínimos na biodisponibilidade da fluvastatina. Dado o envolvimento mínimo desta enzima no metabolismo da fluvastatina, não é de esperar que outros inibidores do CYP 3A4 (ex. cetoconazol, ciclosporina) alterem a biodisponibilidade da fluvastatina.

Fluconazol
A administração de fluvastatina a voluntários saudáveis previamente tratados com fluconazol (inibidor do CYP 2C9) resultou num aumento da exposição e das concentrações-pico de fluvastatina em cerca de 84% e 44%. Ainda que não exista evidência clínica de que o perfil de segurança da fluvastatina foi alterado em doentes previamente tratados com fluconazol durante 4 dias, deve ter-se precaução quando se administra fluvastatina concomitantemente com fluconazol.

Ciclosporina
Estudos em doentes transplantados renais indicam que a biodisponibilidade da fluvastatina (até 40 mg/dia) não se eleva de forma clinicamente significativa em doentes em regimes estáveis de ciclosporina. Não foi observado qualquer efeito da fluvastatina (dose máxima 40 mg/dia) nos níveis sanguíneos de ciclosporina durante a administração concomitante. Os resultados de um outro estudo em que Lescol XL foi administrado a doentes transplantados renais medicados com um regime estável de ciclosporina mostrou que a exposição à fluvastatina (AUC) e a concentração máxima (Cmax) foram aumentadas em 2 vezes comparativamente com dados históricos em voluntários saudáveis. Ainda que estes aumentos dos níveis de fluvastatina não tenham sido clinicamente significativos, a combinação com ciclosporina deve ser usada com precaução (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização).

Rifampicina
A administração de fluvastatina a voluntários saudáveis previamente tratados com rifampicina resultou numa redução da biodisponibilidade da fluvastatina de cerca de 50%. Apesar de actualmente não existir evidência clínica de que a eficácia da fluvastatina na redução dos níveis lipídicos seja alterada em doentes submetidos a terapêutica prolongada com rifampicina (ex. tratamento da tuberculose), deve ser efectuado um ajustamento posológico adequado da fluvastatina, de forma a assegurar uma redução satisfatória dos níveis lipídicos.
Antagonistas dos receptores H2 da histamina e inibidores da bomba de protões A administração concomitante de fluvastatina com cimetidina, ranitidina ou omeprazol resulta num aumento da biodisponibilidade da fluvastatina que não tem relevância clínica. Embora não tenham sido realizados estudos de interacção adicionais, não é de esperar que outros antagonistas dos receptores H2/inibidores da bomba de protões alterem a biodisponibilidade da fluvastatina.

Fenitoína
O efeito mínimo da fenitoína na farmacocinética da fluvastatina indica que não é necessário ajustamento posológico da fluvastatina quando administrada concomitantemente com a fenitoína.

Agentes cardiovasculares
Não ocorrem interacções farmacocinéticas clinicamente significativas quando a fluvastatina é administrada concomitantemente com propranolol, digoxina, losartan ou amlodipina. Com base nos resultados de farmacocinética, não é necessária monitorização nem ajustamentos posológicos quando a fluvastatina é administrada concomitantemente com estes agentes.

Efeitos da fluvastatina sobre outros fármacos

Ciclosporina
Tanto Lescol (40mg) como Lescol XL (80mg) não tiveram efeito sobre a biodisponibilidade da ciclosporina quando administrados concomitantemente com esta (ver também: Efeitos de outros fármacos sobre a fluvastatina).

Colchicinas
Não existe informação disponível acerca da interacção farmacocinética entre a fluvastatina e a colchicina. No entanto, foram reportados anedoticamente casos de miotoxicidade, incluindo dor muscular, fraqueza e rabdomiólise com a administração concomitante com a colchicina.

Varfarina e outros derivados cumarínicos
Em voluntários saudáveis a utilização de fluvastatina e varfarina (dose única) não influenciou negativamente os níveis plasmáticos da varfarina e os tempos de protrombina em comparação com a varfarina isolada. No entanto, foram relatados, muito raramente, casos isolados de tempos de protrombina aumentados e/ou episódios de hemorragias em doentes tratados concomitantemente com fluvastatina e varfarina ou outros derivados cumarínicos. Recomenda-se que os tempos de protrombina sejam monitorizados quando se inicia ou interrompe o tratamento com fluvastatina ou se altera a posologia em doentes medicados com varfarina ou outros derivados cumarínicos.

Agentes antidiabéticos orais
Em doentes tratados com sulfonilureias orais (glibenclamida, tolbutamida) para o tratamento de diabetes mellitus não insulino-dependente (tipo 2) (DMNID), a administração de fluvastatina não levou a alterações clinicamente significativas no controlo da glicémia.

Em doentes com DMNID tratados com glibenclamida (n=32), a administração de fluvastatina (40mg duas vezes por dia durante 14 dias) aumentou a média de Cmax, AUC e t1/2 de glibenclamida em aproximadamente 50%, 69% e 121%, respectivamente. A glibenclamida (5 a 20 mg por dia) aumentou os valores médios de Cmax e AUC da fluvastatina em 44% e 51% respectivamente. Neste estudo não se registaram alterações nos níveis de glucose, insulina e péptido C. No entanto, os doentes com terapêutica concomitante com glibenclamida (gliburida) e fluvastatina devem continuar a ser apropriadamente monitorizados quando a sua dose de fluvastatina é aumentada para 80 mg por dia.

Os inibidores do CYP 2C9 podem interferir no metabolismo da fluvastatina. Como consequência, os doentes a receber concomitantemente fluvastatina e inibidores do CYP 2C9 devem ser monitorizados.

4.6 Gravidez e aleitamento
(ver secção 4.3)
Gravidez
Uma vez que os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a síntese de colesterol e, possivelmente, de outras substâncias biologicamente activas derivadas do colesterol, eles podem ser nocivos para o feto quando administrados a mulheres grávidas. Por este motivo, Lescol XL está contra-indicados durante a gravidez.
As mulheres em idade fértil devem utilizar precauções contraceptivas efectivas. Se uma mulher engravidar enquanto está a tomar Lescol XL, o tratamento deve ser interrompido.

Aleitamento
Lescol XL está contra-indicado em mães a amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não existe informação sobre possíveis efeitos da fluvastatina na capacidade de condução de veículos e utilização de máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas estão indicadas por estimativas de frequência, as mais frequentes em primeiro lugar, de acordo com a seguinte convenção: muito frequentes (> 1/10); frequentes >1/100, <1/10); pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muito raras (<1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos
dados disponíveis). Dentro de cada categoria de frequência, as reacções adversas estão organizadas por ordem decrescente de gravidade.
As reacções adversas medicamentosas relatadas com mais frequência são sintomatologia gastrointestinal menor, insónias e dores de cabeça.

Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: trombocitopénia

Doenças do sistema imunitário Muitro raros: reacção anafilática

Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: insónia

Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleias
Muito raros: parestesias, disestesias, hipoestesia, que também se sabe estarem associadas com as desordens hiperlipidémicas subjacentes.

Vasculopatias Muito raros: vasculite

Doenças gastrointestinais Frequentes: dispepsia, dor abdominal, náuseas Muito raros: pancreatite

Afecções hepatobiliares Muito raros: hepatite

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Raros: reacções de hipersensibilidade (por exemplo eritema, urticária) Muito raros: outras reacções cutâneas (por exemplo eczema, dermatite, exantema bolhoso), edema facial, angioedema

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Raros: mialgia, fraqueza muscular, miopatia
Muito raros: rabdomiólise, miosite e reacções do tipo lúpus eritematoso Exames complementares de diagnóstico
Os inibidores da HMG-CoA redutase e outros agentes hipolipemiantes têm sido associados a anomalias bioquímicas da função hepática. Aumentos confirmados dos níveis das transaminases para mais de 3 vezes o limite superior do normal (ULN) ocorreram num pequeno número de doentes (1-2%).
Aumentos acentuados dos níveis de CK para mais de 5x ULN ocorreram num número muito pequeno de doentes (0,3-1,0%).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica O perfil de segurança da fluvastatina em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica determinada em 114 doentes, com idades compreendidas entre os 9-17 anos, tratadas em dois ensaios clínicos abertos não comparativos foi semelhante ao observado em adultos. Não foi observado nenhum efeito no crescimento ou na maturação sexual em qualquer dos ensaios clínicos. No entanto, a capacidade dos ensaios clínicos para determinar qualquer efeito do tratamento nesta área foi baixa.

4.9 Sobredosagem

Num estudo controlado com placebo, que incluiu 40 doentes hipercolesterolémicos, foram bem toleradas doses até 320 mg/dia (n=7 por grupo de dose) administradas como Lescol XL 80 mg comprimidos durante duas semanas. Não podem ser feitas recomendações específicas relativas ao tratamento de uma sobredosagem. Se ocorrer uma sobredosagem, esta deve ser tratada sintomaticamente e devem ser tomadas medidas de suporte, se necessário.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO LESCOL XL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 3.7 – Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos,
código ATC: C10A A 04

A fluvastatina, um agente hipocolesterolémico inteiramente sintético, é um inibidor competitivo da HMG-CoA redutase, que é responsável pela conversão da HMG-CoA em mevalonato, um precursor dos esteróides, incluindo o colesterol. A fluvastatina exerce o seu principal efeito no fígado e é uma mistura racémica de dois eritro enantiómeros, dos quais um exerce a actividade farmacológica. A inibição da biossíntese do colesterol reduz o colesterol nas células hepáticas, o que estimula a síntese de receptores das LDL, e desse modo aumenta a absorção de partículas LDL. O resultado final destes mecanismos é uma redução da concentração plasmática de colesterol.

Lescol XL reduz o colesterol total, colesterol-LDL, apo-B e triglicéridos e aumenta o colesterol-HDL em doentes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista. A resposta terapêutica é bem demonstrada em 2 semanas e a resposta máxima é obtida em 4 semanas a partir do início do tratamento e mantida durante o tratamento crónico. Em três ensaios multicêntricos, sob dupla ocultação, controlados em quase 1700 doentes com hipercolesterolemia e dislipidemia mista primárias, Lescol XL 80 mg foi comparado com Lescol 40 mg administrado ao deitar ou b.i.d. durante 24 semanas de tratamento.

As taxas de respondedores na altura em que foi obtida a resposta terapêutica máxima estão ilustradas na Figura 1 para as doses de Lescol 40 mg (redução média do colesterol-LDL de 26%) e Lescol XL 80 mg (redução média do colesterol-LDL de 36%).

Semana 4
(Resultados combinados de 3 estudos comparativos de aumento de dose)
Nestes estudos, o Lescol/Lescol XL reduziu de forma significativa o colesterol total, colesterol-LDL, apo-B e triglicéridos e aumentou o colesterol-HDL após 24 semanas de tratamento de uma forma determinada pela dose (Tabela 1).

Tabela 1
Alteração percentual média a partir dos valores basais após 24 semanas (Todos os doentes)

Dose C-total C-LDL C-HDL C-HDL (valor basal <35 mg/dL) Apo-B TG*
Lescol 40 -17% -25% +6% +10% -18% -12%
Lescol XL 80 -23% -34% +9% +14% -26% -19%
* alteração percentual média

Dos 857 doentes randomizados para Lescol XL 80 mg, 271 com dislipidemia mista primária (Tipo IIb de Fredrickson), definida pelos níveis plasmáticos basais de triglicéridos >200 mg/dL, apresentaram uma redução média dos triglicéridos de 25%.
Nestes doentes, o Lescol XL 80 mg produziu aumentos significativos do colesterol-HDL de 13%. Este efeito foi ainda mais pronunciado nos doentes com níveis basais de colesterol-HDL muito baixos (i.e. <35 mg/dL), que apresentaram aumentos médios do colesterol-HDL de 16%. Foram também obtidas reduções significativas no colesterol total, colesterol-LDL e apo-B (Tabela 2). Nestes estudos, foram excluídos os doentes com triglicéridos >400 mg/dL.

Tabela 2
Alteração percentual média a partir dos valores basais após 24 semanas (Dislipidemia Mista Primária)

Dose C-total C-LDL C-HDL Apo-B TG*
Lescol 40 -17% -23% +7% -17% -18%
Lescol XL 80 -24% -33% +13% -24% -25%
* alteração percentual média

No estudo LCAS (‘Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study’), o efeito da fluvastatina na aterosclerose das artérias coronárias foi avaliado através de angiografia coronária quantitativa em doentes de ambos os sexos (35-75 anos de idade) com doença das artérias coronárias e hipercolesterolemia ligeira a moderada (valores basais de colesterol-LDL 115-190 mg/dL). Neste estudo clínico randomizado, sob dupla ocultação e controlado foram tratados 429 doentes com fluvastatina 40 mg/dia ou placebo. Os angiogramas coronários quantitativos foram avaliados no início e após 2,5 anos de tratamento.

O tratamento com fluvastatina retardou a progressão das lesões ateroscleróticas das artérias coronárias em 0,07 mm (intervalos de confiança de 95% para diferença de -0,1222 a -0,022 mm no tratamento) durante 2,5 anos, tal como determinado pela alteração no diâmetro mínimo do lúmen (fluvastatina -0,028 mm versus placebo -0,100 mm).

No estudo LIPS (‘Lescol Intervention Prevention Study’), o efeito da fluvastatina sobre os efeitos adversos cardíacos maiores (MACE) foi avaliado em doentes de ambos os sexos (18-80 anos de idade) com doença cardíaca coronária e um largo espectro de níveis de colesterol (CT basal: 3,5-7,0 mmol/L). Neste ensaio randomizado, sob dupla ocultação, controlado com placebo, a fluvastatina (N = 844), administrada em 80 mg por dia durante 4 anos, reduziu significativamente o risco do primeiro MACE em 22% (p = 0,013) em comparação com o placebo (N = 833). Estes efeitos benéficos foram particularmente notáveis em diabéticos e nos doentes com doença multivasos. A terapêutica com fluvastatina reduziu o risco de morte cardíaca e/ou enfarte do miocárdio em 31% (p = 0,065).
Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica A segurança e a eficácia de Lescol em crianças e adolescentes doentes com idades compreendidas entre os 9 – 16 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica foi avaliada em dois ensaios clínicos abertos, não controlados, com a duração de 2 anos. Foram tratados 114 doentes (66 rapazes e 48 raparigas) com fluvastatina, administrada quer na forma farmacêutica de cápsulas de 20 mg e 40 mg duas vezes ao dia, quer na de comprimidos de libertação prolongada de 80 mg usando um regime de titulação de dose baseada nos valores de colesterol-LDL.

Fizeram parte do primeiro estudo 29 rapazes pré-pubertais, com idades compreendidas entre os 9 – 12 anos de idade, que apresentavam um nível de colesterol – LDL > percentil 90 para a idade e um progenitor com hipercolesterolemia primária e um familiar com história de doença isquémica cardíaca prematura ou com xantomas no tendão. O valor basal médio do colesterol-LDL foi de 226 mg/dL, equivalente a 5,8 mmol/L (intervalo: 137-354 mg/dL, equivalente a 3,6 – 9,2 mmol/L). Todos os doentes iniciaram a terapêutica com 20 mg de Lescol cápsulas diariamente, com ajustes de dose realizados em intervalos de 6 semanas para 40 mg diariamente e depois para 80 mg diariamente (40 mg duas vezes por dia), de forma a alcançar o objectivo terapêutico de 96,7 a 123,7 mg/dL (2,5 mmol/L a 3,2 mmol/L) de colesterol – LDL.

Para o segundo estudo foram recrutados 85 doentes, de sexo masculino e feminino, com idades compreendidas entre os 10 e 16 anos de idade, com valores de colesterol – LDL > 190 mg/dL (equivalente a 4,9 mmol/L) ou colesterol – LDL > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e com um ou mais factores de risco de doença coronária, ou colesterol – LDL > 160 mg/dL (equivalente a 4,1 mmol/L) e com defeito comprovado no receptor LDL.
O valor basal médio de colesterol – LDL foi de 225 mg/dL, equivalente a 5,8 mmol/L (intervalo: 148 – 343 mg/dL, equivalente a 3,8 – 8,9 mmol/L). Todos os doentes iniciaram a terapêutica com 20 mg de Lescol cápsulas diariamente, com ajustes de dose realizados em intervalos de 6 semanas para 40 mg diariamente e depois 80 mg diariamente (40 mg duas vezes por dia) para alcançar o objectivo terapêutico de valores de colesterol – LDL< 130 mg/dL (3,4 mmol/L).

No primeiro estudo, doses diárias de Lescol de 20 mg a 80 mg diminuíram os níveis plasmáticos de colesterol total e de colesterol – LDL em 21% e 27%, respectivamente. O valor médio de colesterol – LDL foi de 161 mg/dL equivalente a 4,2 mmol/L (intervalo: 74 – 336 mg/dL, equivalente a 1,9 – 8,7 mmol/L). No segundo estudo, doses diárias de LESCOL de 20 mg a 80 mg diminuíram os níveis plasmáticos de colesterol total e de colesterol – LDL em 22% e 28%, respectivamente. O valor médio de colesterol – LDL foi de 159 mg/dL, equivalente a 4,1 mmol/L (intervalo: 90 – 295 mg/dL, equivalente a 2,3 – 7,6 mmol/L).

A maioria dos doentes em ambos os estudos (83% no primeiro estudo e 89% no segundo) foram sujeitos a um regime de titulação de dose até um máximo de uma dose diária de 80 mg. No final do estudo foi alcançado em 26 a 30% dos doentes, em ambos
os estudos, o objectivo terapêutico referente ao valor do colesterol-LDL < 130 mg/dL/
(3,4 mmol/L).

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção
A fluvastatina é rápida e completamente (98%) absorvida após a administração oral de uma solução a voluntários em jejum. Após a administração oral de Lescol XL 80, e em comparação com as cápsulas, a taxa de absorção da fluvastatina é quase 60% mais lenta enquanto que o tempo de permanência médio da fluvastatina é aumentado em aproximadamente 4 horas. Após as refeições o fármaco é absorvido mais lentamente.

Distribuição
A fluvastatina exerce o seu principal efeito no fígado, que é também o orgão principal do seu metabolismo. A biodisponibilidade absoluta avaliada a partir das concentrações sanguíneas sistémicas é de 24%. O volume de distribuição aparente do fármaco é de 330 L. Mais de 98% do fármaco presente na circulação encontra-se ligado às proteínas plasmáticas e esta ligação não é afectada nem pela concentração de fluvastatina nem pela varfarina, ácido salicílico e glibenclamida.

Metabolismo
A fluvastatina é metabolizada principalmente no fígado. Os principais componentes presentes na circulação sanguínea são a fluvastatina e o metabolito farmacologicamente inactivo ácido N-desisopropil-propiónico. Os metabolitos hidroxilados têm actividade farmacológica mas não se encontram presentes na circulação sistémica. As vias metabólicas hepáticas do metabolismo da fluvastatina em humanos foram completamente esclarecidas. Existem múltiplas vias metabólicas do citocromo P450 (CYP450) alternativas para a biotransformação da fluvastatina e assim o metabolismo da fluvastatina é relativamente insensível à inibição do CYP450, a principal causa de interacções farmacológicas adversas.

Diversos estudos in vitro avaliaram o potencial de inibição da fluvastatina nas isoenzimas comuns do CYP. A fluvastatina inibiu apenas o metabolismo de compostos que são metabolizados pelo CYP2C9. Apesar do potencial que existe assim para interacção competitiva entre a fluvastatina e compostos que sejam substratos do CYP2C9, tais como o diclofenac, a fenitoína, a tolbutamida e a varfarina, os resultados clínicos indicam que esta interacção não é provável.

Eliminação
Após a administração de 3H-fluvastatina a voluntários saudáveis, a excreção de radioactividade é de cerca de 6% na urina e 93% nas fezes, contribuindo a fluvastatina com menos de 2% da radioactividade total excretada. A depuração plasmática da fluvastatina no Homem está calculada em 1,8 ± 0,8 L/min. As concentrações plasmáticas no estado estacionário após a administração de 80 mg por dia não mostram
evidência de acumulação da fluvastatina. Após a administração oral de 40 mg, a semi-vida terminal da fluvastatina é de 2,3 ± 0,9 horas.
Não foi observada diferença significativa na AUC quando a fluvastatina foi administrada com a refeição da noite ou 4 horas após a refeição da noite.

Características dos doentes
As concentrações plasmáticas de fluvastatina não variam em função da idade ou do sexo na população geral. No entanto, foi observada uma resposta aumentada ao tratamento nas mulheres e nos idosos.

Uma vez que a fluvastatina é eliminada principalmente por via biliar e está sujeita a um significativo metabolismo pré-sistémico, existe potencial para acumulação do fármaco em doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.3 e secção 4.4 ).

Crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica Não se encontram disponíveis dados farmacocinéticos em crianças.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Toxicidade aguda
A DL50 oral da fluvastatina é superior a 2 g/kg nos ratinhos e superior a 0,7 g/kg nos ratos.

Toxicidade de doses repetidas
A segurança da fluvastatina foi extensivamente investigada em estudos de toxicidade em ratos, coelhos, cães, macacos, ratinhos e hamsters. Foram identificadas várias alterações que são comuns aos inibidores da HMG-CoA redutase, por exemplo hiperplasia e hiperqueratose da região não glandular do estômago dos roedores, cataratas em cães, miopatia em roedores, alterações hepáticas ligeiras na maioria dos animais de laboratório, com alterações da vesícula biliar em cães, macacos e hamsters, aumentos do peso da tiróide no rato e degeneração testicular no hamster. A fluvastatina não provoca alterações vasculares e degenerativas no SNC observadas com outros compostos desta classe em cães.

Carcinogenicidade
Foi realizado um estudo de carcinogenicidade em ratos com doses de 6, 9 e 18 mg/kg por dia (escalonada para 24 mg/kg por dia após 1 ano) para estabelecer a dose máxima tolerada. Estes níveis de tratamento resultaram em níveis plasmáticos de fármaco de aproximadamente 9, 13 e 26 a 35 vezes a concentração plasmática de fármaco média no Homem após uma dose oral de 40 mg. Foi observada uma baixa incidência de papilomas das células escamosas do estômago anterior e um carcinoma do estômago anterior com a dose de 24 mg/kg por dia. Para além disso, foi observado um aumento da incidência de adenomas e carcinomas das células foliculares da tiróide nos ratos macho tratados com 18-24 mg/kg por dia.
O estudo de carcinogenicidade efectuado em ratinhos com doses de 0,3, 15 e 30 mg/kg por dia, revelou, tal como nos ratos, um aumento estatisticamente significativo de papilomas das células escamosas do estômago anterior em machos e fêmeas com a dose de 30 mg/kg por dia, e nas fêmeas com a dose de 15 mg/kg por dia. Estes níveis de tratamento resultaram em níveis plasmáticos de fármaco de aproximadamente 0,2, 10 e 21 vezes a concentração plasmática de fármaco média no Homem após uma dose oral de 40 mg.

As neoplasias do estômago anterior observadas em ratos e ratinhos reflectem a hiperplasia crónica causada pelo contacto directo com a fluvastatina e não um efeito genotóxico do fármaco. O aumento da incidência de neoplasias das células foliculares da tiróide nos ratos macho aos quais foi administrada fluvastatina parece ser consistente com os achados específicos da espécie também verificados com outros inibidores da HMG-CoA redutase. Ao contrário de outros inibidores da HMG-CoA redutase, não foram observados quaisquer aumentos relacionados com o tratamento da incidência de adenomas ou carcinomas hepáticos.

Mutagenicidade
Não se observou qualquer evidência de mutagenicidade in vitro, com ou sem activação metabólica com fígado do rato, nos seguintes estudos: testes de mutagénios microbianos utilizando estirpes mutantes de Salmonella typhimurium ou Escherichia coli; teste de transformação maligna em células BALB/3T3; desmarcação da síntese de DNA em hepatócitos primários de rato, aberrações cromossómicas em células V79 de hamster chinês, HGPRT em células V79 de hamster chinês. Para além disso, não houve evidência de mutagenicidade in vivo no teste do micronúcleo no rato ou no ratinho.

Toxicidade sobre a reprodução
Num estudos em ratos com doses de 0,6, 2 e 6 mg/kg por dia em fêmeas e 2, 10 e 20 mg/kg por dia em machos, a fluvastatina não apresentou quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade ou capacidade reprodutiva. Os estudos de teratogenicidade em ratos (1, 12 e 36 mg/kg) e coelhos (0,05, 1 e 10 mg/kg) mostraram toxicidade materna com doses elevadas, mas não houve evidência de qualquer potencial embriotóxico ou teratogénico. Um estudo em que se administraram 12 e 24 mg/kg por dia a ratos fêmea durante a fase final da gravidez até o desmame das crias resultou em mortalidade materna no termo da gravidez ou próximo e após o parto, acompanhada de letalidade fetal e neo-natal. Não ocorreram efeitos sobre fêmeas grávidas ou fetos com doses baixas de 2 mg/kg por dia.

Um segundo estudo com doses de 2, 6, 12 e 24 mg/kg por dia durante a fase final da gravidez e início do aleitamento mostrou efeitos semelhantes com 6 mg/kg por dia e doses superiores causados pela cardiotoxicidade. Num terceiro estudo, administraram-se 12 ou 24 mg/kg por dia a ratas grávidas durante a fase final da gravidez até o desmame das crias, com ou sem a presença de suplementação concomitante com ácido mevalónico, um derivado do HMG-CoA que é essencial para a biossíntese do colesterol. A administração concomitante de ácido mevalónico preveniu por completo a
cardiotoxicidade e mortalidade materna e neo-natal. Assim, a letalidade materna e neo-natal observada com a fluvastatina reflecte o seu efeito farmacológico exagerado durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1 Lista dos excipientes

Celulose microcristalina; hipromelose; hidroxipropilcelulose; hidrogenocarbonato de potássio; povidona; estearato de magnésio e Opadry OY-1-S-22814 amarelo.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
Os comprimidos devem ser mantidos no blister até ser utilizados. Lescol XL deve ser mantido fora do alcance e da vista das crianças.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 7, 28 e 56 comprimidos de libertação prolongada em blisters de Alu/Alu.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não aplicável.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua do Centro Empresarial, Edifício 8 Quinta da Beloura
2710-444 Sintra
Portugal
Tel: 21 000 86 00

8. NÚMERO (S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
N° de registo: 3420197 – 7 comprimidos de libertação prolongada, 80 mg, blisters Alu/Alu
N° de registo: 3264892 – 28 comprimidos de libertação prolongada, 80 mg, blisters Alu/Alu
N° de registo: 5496294 – 56 comprimidos de libertação prolongada, 80 mg, blisters Alu/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO /RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 28de Julho de 2000
Data da última renovação: 29 de Junho de 2004.

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
18-02-2009

Categorias
Medroxiprogesterona

Características do DEPO-PROVERA bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento

DEPO-PROVERA

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DEPO-PROVERA 150,150 mg/lml suspensão mjectável DEPO-PROVERA 500, 495 mg/3,3 ml suspensão mjectável DEPO-PROVERA 1000, 1000 mg/6,7 ml suspensão mjectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPO-PROVERA

Cada ml de Depo-Provera contém 150 miligramas de acetato de medroxiprogesterona. Excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPO-PROVERA

Suspensão injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPO-PROVERA
4.1 Indicações terapêuticas

Depo-Provera 150 mg está indicado para a contracepção (supressão da ovulação), endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa.

Depo-Provera 500 e 1000 mg está indicado para o tratamento adjuvante e/ou paliativo do cancro da mama, endométrio ou renal metástico ou recorrente.

Contracepção e endometriose:

Devido à possibilidade de perda da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopausicas sob tratamento prolongado com Depo-Provera (ver secção 4.4. advertências e precauções especiais de utilização), deve efectuar-se uma avaliação do risco/benefício do tratamento, tomando em consideração a diminuição da densidade mineral óssea que ocorre durante a gravidez e/ou aleitamento.

4.2 Posologia e modo de administração

Contracepção:

150 mg de Depo-Provera, trimestralmente, por injecção intramuscular.

De modo a assegurar que a doente não está grávida quando da primeira administração, recomenda-se que a administração seja efectuada 5 dias após o início de um período menstrual normal ou após a sexta semana pós-parto, caso esteja a amamentar.

Utilização em crianças:

Depo-Provera não está indicado antes da menarca.

Estão disponíveis dados relativamente à utilização em adolescentes do sexo feminino (12-18 anos de idade) (ver secção 4.4. Advertências e precauções especiais de utilização). À parte da preocupação relativamente à perda de densidade mineral óssea, é de esperar que a segurança e eficácia de Depo-Provera seja a mesma entre as adolescentes pós-menárquicas e as mulheres adultas.

Endometriose:

50 mg de Depo-Provera uma vez por semana, ou 100 mg de 2 em 2 semanas, por injecção intramuscular, pelo menos durante 6 meses.

Sintomas vasomotores da menopausa:

150 mg de Depo-Provera, por injecção intramuscular, de 12 em 12 semanas. Cancro do endométrio e renal:

Recomendam-se doses iniciais de 400 a 1000 mg por semana de Depo-Provera, por via intramuscular. Se for observada melhoria num período de semanas ou meses e a doença parecer estabilizada, a manutenção das melhoras poderá ser possível com uma dose mínima de 400 mg por mês.

A Depo-Provera não é recomendada como terapêutica primária mas como tratamento adjuvante e/ou paliativo nos casos avançados e inoperáveis de situações metásticas ou recorrentes.

Cancro da mama:

Recomendam-se doses de 500 mg por dia de Depo-Provera, por via intramuscular, durante 28 dias. Dever-se-á prosseguir com uma dose de manutenção de 500 mg, 2 vezes por semana, enquanto se verificar resposta ao tratamento. A resposta à terapêutica hormonal com Depo-Provera no cancro da mama pode não se evidenciar antes de 8 a 10 semanas de terapia. A rápida progressão da doença em qualquer momento de terapia decorrente deverá determinar a sua interrupção.

Modo de administração: Via intramuscular profunda.

Depo-Provera 150 mg deve ser agitado vigorosamente imediatamente antes de ser administrado, por forma a obter uma suspensão uniforme.

4.3  Contra-indicações

Depo-Provera está contra-indicado nas seguintes situações:

hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes; suspeita de gravidez ou em caso de gravidez confirmada; hemorragia vaginal não diagnosticada; insuficiência hepática grave.

Depo-Provera também está contra-indicado em caso de suspeita de malignidade na mama ou em caso de confirmação desta condição, quando utilizado na contracepção ou no tratamento da endometriose ou sintomas vasomotores da menopausa.

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências e precauções especiais de utilização gerais:

É necessário investigar o aparecimento de hemorragia vaginal inesperada, que pode ocorrer durante o tratamento com Depo-Provera.

Apesar de Depo-Provera não ser associado frequentemente à indução de distúrbios trombóticos e tromboembólicos, é necessário avaliar cuidadosamente os doentes com estes antecedentes ou que tenham desenvolvido estas situações clínicas durante o tratamento com Depo-Provera, quanto ao seu estado e necessidade de tratamento, antes de o prosseguir.

Depo-Provera pode causar retenção de líquidos, pelo que é necessário precaução em doentes cuja situação clínica preexistente possa ser afectada negativamente por retenção de líquidos.

Doentes com antecedentes de tratamento clínico para a depressão mental devem ser cuidadosamente monitorizadas enquanto sujeitas à terapêutica com Depo-Provera.

Observou-se diminuição da tolerância à glucose em alguns doentes que receberam Depo-Provera Por esta razão, as doentes diabéticas devem manter-se sob observação cuidadosa durante o tratamento.

O patologista deve ser avisado de que a doente está sob tratamento com Depo-Provera, quando forem realizados exames anatomopatológicos aos tecidos do endométrio ou endocolo.

O médico e o laboratório devem ter conhecimento de que o tratamento com Depo-Provera pode diminuir os níveis dos seguintes biomarcadores endócrinos:

esteróides no plasma e na urina (ex: cortisol, estrogénio, pregnandiol, progesterona, testosterona)

gonadotrofinas no plasma e na urina (ex: LH e FSH)

globulinas ligantes às hormonas sexuais femininas.

O tratamento com Depo-Provera não deve ser reiniciado até a doente ser examinada quanto ao aparecimento inesperado de perda de visão parcial ou completa, ou caso ocorra proptose, diplopia ou enxaqueca de forma imprevista. Caso o exame revele a existência de papiloedema ou lesões vasculares da retina, o tratamento não deve ser reiniciado.

DEPO-PROVERA contém parabenos, que podem, raramente, causar reacções imediatas, de urticária e broncospasmo. Podem também causar reacções retardadas, tais como dermatite de contacto.

Advertências e precauções especiais de utilização aplicáveis à utilização de Depo-Provera na contracepção e no tratamento da endometriose:

Perda de densidade mineral óssea:

O tratamento com Depo-Provera reduz os níveis séricos de estrogénios e está associado a uma perda significativa da densidade mineral óssea, resultante de uma adaptação do metabolismo ósseo a um nível de estrogénio mais baixo. Esta perda da densidade mineral óssea é particularmente preocupante durante a adolescência e a fase adulta inicial, uma vez que representam fases cruciais para o crescimento ósseo. A perda óssea aumenta com o prolongamento da duração do tratamento, podendo não ser completamente reversível. Desconhece-se se o tratamento de mulheres jovens com Depo-Provera reduz o pico de massa óssea e aumenta o risco de fracturas osteoporóticas numa idade mais avançada. Tanto em adolescentes como em mulheres adultas, a diminuição da densidade mineral óssea parece ser pelo menos parcialmente reversível quando há uma descontinuação da terapêutica com Depo-Provera e um aumento da produção de estrogénio pelo ovário. Está a decorrer um estudo para avaliar a reversibilidade da perda de densidade mineral óssea em adolescentes.

Depo-Provera pode ser utilizado como método contraceptivo ou para o tratamento da endometriose, de forma prolongada (ou seja, mais que 2 anos), apenas se os outros métodos e tratamentos não foram adequados. Caso a mulher necessite de continuar o tratamento prolongado com Depo-Provera, deverá ser efectuada uma avaliação da sua densidade mineral óssea. A idade e a maturidade óssea devem ser tomadas em consideração quando se interpretam os resultados relativos à densidade mineral óssea de adolescentes.

Devem ser considerados outros métodos contraceptivos ou tratamentos para a endometriose na análise de risco/benefício sobre o tratamento com Depo-Provera em mulheres com factores de risco para a osteoporose. Depo-Provera pode ser um factor de risco adicional em doentes com factores de risco para a osteoporose (ex: doença óssea metabólica, hábitos alcoólicos e/ou tabágicos crónicos, anorexia nervosa, fortes antecedentes familiares de osteoporose ou utilização crónica de medicamentos que reduzem a massa óssea tais como anticonvulsivantes e corticosteróides).

Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D. Alterações da densidade mineral óssea em mulheres adultas

Num estudo clínico, controlado, em mulheres adultas em tratamento com Depo-Provera (150 mg, intramuscular), durante um período de até 5 anos, tendo em vista a contracepção, foi observada uma diminuição média de 5-6 % na densidade mineral óssea da coluna vertebral e do fémur, comparativamente ao grupo controlo que não apresentou alteração significativa. O declínio da densidade mineral óssea foi mais pronunciado nos primeiros dois anos de tratamento, havendo declínios mais pequenos nos anos seguintes. Foram observadas alterações médias na densidade mineral óssea da coluna lombar de -2,86 %, -4,11 %, -4,89%, -4,93% e -5,38 %, após 1, 2, 3, 4 e 5 anos, respectivamente. A diminuição média da densidade mineral óssea ocorrida no fémur total foi similar à observada para o colo do fémur.

Após a interrupção do tratamento com Depo-Provera (150 mg, intramuscular), ocorreu uma recuperação parcial da densidade mineral óssea com uma aproximação aos valores basais, durante os 2 anos após a terapêutica. A duração mais prolongada do tratamento está associada a uma velocidade de recuperação da densidade mineral óssea mais lenta.

Alterações da densidade mineral óssea em adolescentes (12-18 anos)

Os resultados preliminares de um estudo clínico, aberto, em curso com Depo-Provera (150 mg, por via intramuscular, todas as 12 semanas até perfazer 5 anos), em adolescentes (12-18 anos), para a contracepção, também demonstraram que o tratamento com medroxiprogesterona, intramuscular, está associado a um declínio significativo da densidade mineral óssea relativamente aos valores basais. A diminuição média na densidade mineral óssea da coluna lombar foi de 4,2 % após 5 anos; as diminuições médias da mesma para o fémur total e o colo do fémur foi de 6,9% e 6,1 %, respectivamente. Contrariamente, a maioria das adolescentes apresenta um aumento significativo da densidade óssea durante a adolescência após a menarca. Dados preliminares obtidos a partir de um pequeno número de adolescentes demonstraram uma recuperação parcial da densidade mineral óssea durante o período de seguimento de 2 anos.

Antes de iniciar o tratamento com Depo-Provera, o estado geral da doente deverá ser cuidadosamente avaliado. Dever-se-á excluir a presença de uma neoplasia genital ou da mama.

A maioria das mulheres em tratamento com Depo-Provera sofrem alterações no padrão de hemorragia menstrual (ex: hemorragia ou pequenas perdas de sangue de forma irregular ou imprevisível; hemorragia rara, forte ou contínua). Com a continuação da terapêutica, menos mulheres apresentam hemorragias irregulares e mais sofrem de amenorreia.

A análise de casos-controlo, de longa duração, envolvendo doentes em tratamento com Depo-Provera demonstrou um ligeiro aumento ou uma manutenção do risco global de cancro mamário; o risco global de cancro hepático, cervical ou do ovário não aumentou e surgiu um efeito protector e prolongado de redução do risco de cancro no endométrio.

Depo-Provera tem um efeito contraceptivo prolongado. Nos casos em que existe concepção, o tempo médio para que esta ocorra é de 10 meses (num intervalo de 4 a 31 meses) após a última administração, não estando relacionado com a duração do tratamento.

Detectou-se uma tendência para o aumento de peso em mulheres sob tratamento com Depo-Provera.

Caso surja icterícia, deve-se ponderar a situação de não voltar a administrar o medicamento.

As doentes devem ser informadas de que Depo-Provera não protege contra a infecção por VIH ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

Endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa:

Pode ocorrer anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrão menstrual irregular após a administração de uma dose única ou administração múltipla de Depo-Provera.

Antes de iniciar o tratamento com Depo-Provera 150 mg, o estado geral da doente deverá ser cuidadosamente avaliado. Dever-se-á excluir a presença de uma neoplasia genital ou da mama.

Oncologia:

Não existem estudos sobre o efeito causado pela medroxiprogesterona, administrada via parental, na densidade mineral óssea (ex: no tratamento oncológico). No entanto, um estudo clínico em mulheres adultas em idade fértil, que receberam Depo-Provera (150 mg, trimestralmente), tendo em vista a contracepção, demonstrou uma diminuição média de 5,4% na densidade mineral óssea da coluna lombar, após 5 anos, havendo uma recuperação, pelo menos parcial, desta perda óssea durante os primeiros dois anos após a interrupção do tratamento.

Um estudo clínico similar em que se administrou 150 mg de medroxiprogesterona, trimestralmente, por via intramuscular, em adolescentes para a contracepção, demonstrou diminuições similares na densidade mineral óssea, que também foram mais pronunciadas nos primeiros dois anos de tratamento, sendo recuperadas, pelo menos parcialmente, após a interrupção do tratamento. A diminuição do estrogénio sérico devido à medroxiprogesterona pode resultar na diminuição da densidade mineral óssea em mulheres pré-menopausicas, podendo aumentar o risco de desenvolver osteoporose numa idade mais avançada.

Recomenda-se uma ingestão adequada de cálcio e de vitamina D.

Pode ser necessário realizar uma avaliação da densidade mineral óssea em doentes que estejam a fazer um tratamento prolongado com Depo-provera.

Depo-Provera pode originar sintomas Cushingóides.

Algumas doentes em tratamento com Depo-Provera podem apresentar uma função adrenal suprimida. Depo-Provera pode diminuir os níveis sanguíneos de corticotrofina (ACTH) e de hidrocortisona.

O médico e o laboratório devem ter conhecimento de que, para além dos efeitos sobre os biomarcadores endócrinos acima descritos, a utilização de Depo-Provera em oncologia pode também causar insuficiência adrenal parcial (decréscimo na resposta do eixo adreno-hipofisário) durante o teste da metirapona. Desta forma, a capacidade de resposta do cortéx adrenal à ACTH deve ser avaliado antes da administração da metirapona.

Pode ocorrer anovulação prolongada com amenorreia e/ou padrão menstrual irregular após a administração de uma dose única ou administração múltipla de Depo-Provera.

4.5  Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A aminoglutatimida, quando administrada concomitantemente com doses elevadas de Depo-Provera, pode diminuir significativamente as concentrações séricas de acetato de medroxiprogesterona. A possibilidade de diminuição da eficácia de doses elevadas de Depo-Provera deve ser tomada em consideração quando se utiliza a aminoglutimida em simultâneo.

4.6  Gravidez e aleitamento

Depo-Provera está contra-indicado na gravidez.

Alguns relatos sugerem a associação entre a exposição intra-uterina a fármacos progestagénicos durante o primeiro trimestre da gravidez e a ocorrência de anomalias genitais em fetos masculinos e femininos.

As crianças resultantes de gravidez não intencional que ocorreu 1 a 2 meses após a administração de Depo-Provera podem apresentar risco aumentado de nascer com baixo peso, por sua vez associado a um risco aumentado de morte neonatal. O risco atribuído é baixo visto que a gravidez durante o tratamento não é comum.

Caso Depo-Provera seja utilizado durante a gravidez, ou surja uma gravidez durante a terapêutica, a doente deve ser informada acerca dos riscos para o feto.

Lactação

O acetato de medroxiprogesterona e os seus metabolitos são excretados no leite materno. Não existe evidência de que este facto representa um risco para a criança em lactação.

4.7  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não relevante.

4.8 Efeitos indesejáveis

Ocorreram os seguintes efeitos indesejáveis com Depo-Provera:

Sistema de orgão Efeito indesej ável
Geniturinário Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, leucorreia, dor pélvica, anovulação prolongada, vaginite
Mamário Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto
Sistema nervoso central Convulsões, depressão, tonturas, fadiga, cefaleia, insónia, nervosismo, sonolência
Gastrointestinal/hepatobiliar Dor ou desconforto abdominal, flatulência, distúrbios da função hepática, icterícia, náusea
Metabólico e nutricional Tolerância diminuída à glucose
Cardiovascular Distúrbios tromboembólicos
Pele e membranas mucosas Acne, alopécia, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, urticária
Alérgico Reacções de hipersensibilidade (ex: anafilaxia e reacções anafilactóides, angioedema)
Musculoesquelético Artralgia, astenia, dorsalgia, reacções no local de injecção, cãibras nos membros inferiores, perda de densidade mineral óssea
Outros Libido diminuída ou anorgasmia, retenção de líquidos, rubor, pirexia, alterações no peso corporal
Endometriose e tratamento dos sintomas vasomotores da menopausa.
Sistema de orgão Efeito indesej ável
Geniturinário Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, alterações nas secreções cervicais, erosão cervical, anovulação prolongada
Mamário Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto
Sistema nervoso central Depressão, tonturas, fadiga, cefaleia, insónia, nervosismo, sonolência
Gastrointestinal/hepatobiliar Icterícia colestática, náusea
Metabólico e nutricional Tolerância diminuída à glucose
Cardiovascular Distúrbios tromboembólicos
Pele e membranas mucosas Acne, alopécia, hirsutismo, prurido, erupção cutânea, urticária
Alérgico Reacções de hipersensibilidade (ex: anafilaxia e reacções anafilactóides, angioedema)
Musculoesquelético Reacções no local de injecção
Outros Edema/retenção de líquidos, pirexia, alterações no peso corporal
Oncologia
Sistema de orgão Efeito indesej ável
Geniturinário Hemorragia uterina anormal (irregular, aumentada, diminuída), amenorreia, alterações nas secreções cervicais, erosão cervical, anovulação prolongada
Mamário Galactorreia, mastodinia, hipersensibilidade ou dor muscular após compressão ou contacto
Sistema nervoso central Confusão, depressão, tonturas, euforia, fadiga, cefaleia, insónia, perda de concentração, nervosismo, sonolência, distúrbios visuais
Gastrointestinal/hepatobiliar Obstipação, diarreia, boca seca, distúrbios na função hepática, icterícia, náusea, vómitos

A experiência após a comercialização revelou a ocorrência de casos raros de osteoporose, incluindo fracturas osteoporóticas, em doentes sob tratamento com Depo-Provera.

4.9 Sobredosagem

Não foram observados casos de sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1  Propriedades farmacodinâmicas

Seringa pré-carregada contendo 150 mg/1 ml: Classificação farmacoterapêutica: 8.5.1.3 Progestagénios

Código ATC: G03A C06

Frascos para injectáveis de vidro contendo 500 mg/3,3 ml ou 1000 mg/6,7 ml: Classificação farmacoterapêutica: 16.2.1.3 ProgestagéniosCódigo ATC: L02AB02

O acetato de medroxiprogesterona administrado por via parentérica nas doses recomendadas, a mulheres com níveis adequados de estrogénios endógenos, transforma o endométrio proliferativo em endométrio secretório.

O acetato de medroxiprogesterona inibe a secreção da gonadotropina pituitária, a qual por sua vez impede a maturação folicular e a ovulação. Devido à sua acção prolongada e à resultante dificuldade em prever o momento da hemorragia de privação após a injecção, não se recomenda a sua administração nos casos de amenorreia secundária ou hemorragia uterina disfuncional. Nestas situações recomenda-se a administração oral.

5.2  Propriedades farmacocinéticas

As concentrações de acetato de medroxiprogesterona após uma dose única de 150 mg de Depo-Provera, por via intramuscular, foram determinadas através de uma técnica de radioimunoensaio, tendo-se demonstrado que as concentrações aumentam durante 3 semanas, até serem atingidas as concentrações plasmáticas máximas de 1 a 7 ng/ml. Estes níveis diminuem de seguida exponencialmente, até se tornarem indetectáveis (< 100 pg/ml) entre os dias 120 e 200 após a injecção. Determinou-se a semi-vida aparente do acetato de medroxiprogesterona no soro, através de uma técnica de radioimunoensaio após administração intramuscular de Depo-Provera. A semi-vida aparente foi de 50 dias, aproximadamente.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A administração intramuscular repetida de acetato de medroxiprogesterona a cães beagle demonstrou produzir tumores mamários. Não se provou existir um efeito carcinogénico associado à administração oral de acetato de medroxiprogesterona a ratos e ratinhos. O acetato de medroxiprogesterona não foi mutagénico numa bateria de ensaios de toxicidade genética in vitro ou in vivo.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPO-PROVERA

6.1  Lista dos excipientes

Cloreto de sódio, parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo, polisorbato 80, macrogol 3350, água para injectáveis.

6.2  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3  Prazo de validade

5 anos

6.4  Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Proteger da humidade.

6.5  Natureza e conteúdo do recipiente

Depo-Provera 150 mg/ml apresenta-se em seringa pré-carregada, com êmbolo de borracha butílica com disco revestido a têflon, contendo 1 ml de suspensão, e ainda em frasco para injectáveis de vidro com rolha de borracha butílica, contendo 3,3 ml (500 mg) ou 6,7 ml (1000 mg) de suspensão aquosa estéril.

6.6  Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park Edifício 10

2740-244 Porto Salvo

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

8128306 – seringa pré-carregada contendo 150 mg/1 ml 8128314 – frasco para injectáveis contendo 495 mg/3,3 ml 8128322 – frasco para injectáveis contendo 1000 mg/6,7 ml

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da AIM: 03 de Outubro de 1974

Data da Revisão da AIM: 03 de Outubro de 2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Julho 2005

Categorias
Ticlopidina

Características do TICLOPIDINA KLODIPIN bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento
TICLOPIDINA KLODIPIN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

TICLOPIDINA KLODIPIN® 250 mg COMPRIMIDOS REVESTIDOS

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO TICLOPIDINA KLODIPIN

Cada comprimido contém:
Cloridrato de Ticlopidina 250 mg

Excipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO TICLOPIDINA KLODIPIN

Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
4.1 Indicações terapêuticas

TICLOPIDINA KLODIPIN® está indicado nos seguintes casos:
– Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral, em
doentes que sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.
– Prevenção dos acidentes isquémicos, em particular coronários, em doentes com arteriopatia dos membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.
– Prevenção e correcção das alterações da função hepática, induzidas pelos circuitos extracorporais: cirurgia com circulação extracorporal e hemodiálise crónica.
– Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve considerar os riscos e benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a relação benefício/risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é aconselhável.

4.2 Posologia e modo de administração

Via oral. Recomenda-se tomar os comprimidos durante as refeições. Adultos – 2 comprimidos diários, durante as refeições.
No caso de prevenção de oclusões subagudas após implante de STENT coronário, o tratamento pode ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente após o implante do STENT, devendo ser continuado durante cerca de um mês (dois comprimidos por dia), em associação com o ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg por dia).

Crianças – Não se encontra indicado.

Idosos – Os principais estudos clínicos foram desenvolvidos numa população de doentes idosos com uma média etária de 64 anos. Embora a farmacocinética da ticlopidina se encontre alterada no idoso, a actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade.

4.3 Contra-indicações
– Diátese hemorrágica;
– Lesões orgânicas com potencial hemorrágico: úlcera gastroduodenal activa, ou acidente vascular cerebral hemorrágico em fase aguda;
– Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia;
– Antecedentes de manifestações alérgicas à ticlopidina;
– Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia ou agranulocitose;
– Existência de alterações hematopoiéticas tais como neutropénia e trombocitopénia ou antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
4.4.1. Advertências

Durante o tratamento com ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves, incluindo neutropénia/agranulocitose e púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).
Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a partir deste período.
Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os primeiros três meses de tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com ticlopidina deve ser imediatamente interrompida assim que seja observado qualquer evidência de discrasia sanguínea.
Reacções Adversas hematológicas: Neutropénia:
A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das células percursoras mielóides. Após a suspensão de ticlopidina a contagem de neutrófilos aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 dentro de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:
Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia. Púrpura trombocitopénica trombótica:
É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos), alterações neurológicas, incluindo défice focal, convulsões ou coma, insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre.
Os sinais e sintomas podem ocorrer por qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais.
O tratamento atempado e adequado leva quase sempre à recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:
A terapêutica com ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em duas semanas durante os primeiros três meses. Devido à semi-vida plasmática da ticlopidina é necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.
Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da contagem de plaquetas) é necessário uma monitorização mais estrita e continuada até estabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica
A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT . Outros sinais sugestivos de PTT são: astenia, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões. Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial.
A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:
– Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos);
– Hemoglobina;
– Creatinina sérica.
Ocasionalmente pode ocorrer trombocitopénia associada à ticlopidina, sendo necessário distingui-la da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem das plaquetas deve ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço sanguíneo é presuntiva de PTT.
O tratamento com ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm3.

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já sido observados desfechos fatais. (ver 4.8 Efeitos Indesejáveis).
Estes efeitos graves podem estar associados a:
– Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção
inadequadas;
– Administração concomitante de anticoagulantes ou outros antiagregantes plaquetários, tais como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia), durante cerca de um mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA TICLOPIDINA SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

4.4.2. Precauções de utilização
A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes hemorrágicos.
O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, anticoagulantes orais e outros anti-agregantes plaquetários (ver 4.4 Contra-Indicações e 4.5 Advertências e Interacções Medicamentosas) contudo, em casos excepcionais de administração concomitante, deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções Medicamentosas).

Em doentes sujeitos a cirurgia electiva, o tratamento deve ser, sempre que possível, suspenso pelo menos 10 dias antes da cirurgia.
Numa situação de emergência cirúrgica, numa tentativa de minimizar o risco hemorrágico, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia, podem ser utilizados 3 meio, isolados ou conjuntamente: administração de 0,5 a 1 mg/kg de ,etilprednisolona I.V., renováveis; desmopressina 0,2 a 0,4 |ig/kg, e transfusão de plaquetas.

Sendo a ticlopidina extensivamente metabolizada pelo fígado, o fármaco deve ser empregue com precaução nos doentes com insuficiência hepática, devendo o tratamento ser suspenso nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) deverá ser iniciada, de imediato, investigação para esclarecimento da situação. A reexposição à ticlopidina deverá ser evitada.

4.5 Interacções medicamentosas e outras
Associações com aumento do risco hemorrágico: AINEs:
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária, conjugada ao efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica. ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS:
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária). Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

SALICILATOS (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico):
Aumento do risco hemorrágico (por aumento da actividade antiagregante plaquetária
conjugada ao efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.
Na existência de um implante STENT, ver 4.2 Posologia e 4.4 Advertências e
Precauções Especiais de Utilização.

ANTICOAGULANTES ORAIS:
Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (INR).

HEPARINAS
Aumento do risco hemorrágico (associação do efeito anticoagulante e do efeito antiagregante plaquetário).
Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Associações Necessitando de Precaução de Utilização:

TEOFILINA:
Aumento dos níveis plasmáticos de teofilina com risco de sobredosagem (diminuição da depuração plasmática da teofilina).
Vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina. Se necessário deve-se efectuar a adaptação posológica da teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

DIGOXINA:
A co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira descida (cerca de 15%) das taxas plasmáticas de digoxina, não se esperando perda ou diminuição de eficácia terapêutica da digoxina.

FENOBARBITAL:
Em voluntários saudáveis, os efeitos antiagregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados pela administração crónica de fenobarbital.

FENITOÍNA:
Foram notificados diversos casos de intoxicação por fenitoína em doentes com terapêutica concomitante com ticlopidina.

Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. No entanto, as interacções das ligações da ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo.
Foram raramente reportados casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína, quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. A administração concomitante de fenitoína e de ticlopidina deve ser encarada com precaução, sendo aconselhável reavaliar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Outras Associações Terapêuticas:
No decurso de estudos clínicos, a ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta-bloqueantes, inibidores dos canais de cálcio e diuréticos; não foram reportadas interacções indesejáveis, clinicamente significativas.

Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do propanolol às proteínas plasmáticas.
Em situações muito raras, foi referido um decréscimo nos níveis plasmáticos da ciclosporina. Deverá, portanto, ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos da ciclosporina em caso de uma co-administração.

4.6 Gravidez e Aleitamento

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração de ticlopidina na grávida , nem na mulher a amamentar.
Estudos efectuados na rata fêmea, mostraram que a ticlopidina é excretada no leite. Excepto em caso de indicação formal, a ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez ou a amamentação.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não são conhecidos.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e fatal. Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos a seguir, tendo em conta critérios de frequência e gravidade. A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois ensaios clínicos controlados e multicêntricos (CATS e TASS).

Efeitos gastrointestinais:
O tratamento com a ticlopidina pode causar perturbações gastrointestinais – náuseas, anorexia, vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos mais comuns (30 a 40% dos efeitos adversos notificados). Estes efeitos são geralmente de gravidade moderada e transitórios, ocorrendo com maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso mais frequente, verificado em 12,5% dos doentes e no âmbito dos ensaios clínicos.
Foram referidos casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica).
Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

Efeitos dermatológicos e reacções de sensibilidade:
Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema do tipo maculopapular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais comum.
Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do tratamento e, em média, ao 11° dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em alguns dias.
Foram raramente reportados casos de eritema multiforme e de Síndroma de Stevens Johnson.

Hepáticos:
Foram notificados casos raros de hepatite (citolítica e colestática), colestase grave, hepatite colestática e necrose hepática.

Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa: reacções alérgicas, anafilaxia, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndroma lúpico, nefropatia de hipersensibilidade e pneumonia alérgica.

Alterações nos testes laboratoriais:
Em cerca de 8 a 10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificou-se aumento da concentração sérica da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da alanina aminotransferase (em 3,1% dos doentes).
Efeitos hematológicos:
Foram notificados casos de neutropénia/trombocitopénia, Púrpura Trombocitopénica Trombótica (PTT), agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.
A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave associado à ticlopidina, tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/ mm3) ocorreram em 0,8% dos doentes.

4.9 Sobredosagem

Com base em estudos efectuados no modelo animal, verificou-se que a sobredosagem pode provocar uma intolerância gastrointestinal grave. Após a sobredosagem o vómito deve ser induzido, podendo ainda proceder a uma lavagem gástrica, bem como outras medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: V-3-b) Sangue. Anticoagulantes e antitrombóticos. Inibidores da agregação plaquetária. Classificação ATC: B01A C05

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária com acção dose dependente sobre a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários, bem como o prolongamento do tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no entanto não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em circulação. A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu mecanismo de acção.
O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mm de Hg, prolonga-se duas vezes mais, comparativamente aos valores iniciais. O prolongamento do tempo de hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia, bem como os outros testes da função plaquetária voltam a valores normais, no espaço de uma semana, para a maioria dos doentes.

O efeito antiagregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de ticlopidina a 250 mg, duas vezes ao dia. O efeito antiagregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8 dias após a toma de 250 mg, duas vezes ao dia.

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe entre 50 e 70% a agregação plaquetária induzida por ADP (2,5 | mol/l). Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de vários ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo da ticlopidina e do ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke Study ou TASS), 3069 doentes que apresentavam antecedentes de acidente isquémico cerebral transitório ou um AVC menor foram incluídos e seguidos, pelo menos, durante 2 a 5 anos. Durante a duração do estudo a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou não) em 27% (p=0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano, quando o risco de AVC é o mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal) comparativamente ao ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas mulheres.
Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Canadian American Ticlopidine Study ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular cerebral aterotrombótico foram tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco global de AVC em 34% (p=0,017) comparativamente ao placebo.
No decorrer do primeiro ano, o risco de ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo comparativo entre a ticlopidina e o placebo (the Swedish Ticlopidine Multicentre Study ou STIMS) foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente.
A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6 anos.
A ticlopidina reduziu significativamente em 29% (p=0,015) a mortalidade global.
A incidência de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi
diminuída em 41% (p=0,007).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral de uma dose única standard de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é praticamente completa. A administração de ticlopidina após as refeições aumenta a biodisponibilidade.

As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são obtidas após 7 a 10 dias de terapêutica, com 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. A semivida de eliminação terminal média no estado de equilíbrio de ticlopidina é de cerca de 30 a 50 horas. Todavia, a inibição da agregação plaquetária não tem uma correspondência exacta com os níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina sofre uma extensa metabolização hepática. Após uma dose oral de ticlopidina marcada radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

Os estudos conduzidos em animais não revelaram qualquer efeito teratogénico. Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou fetotóxico da ticlopidina, quando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada
durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO TICLOPIDINA KLODIPIN
6.1. Lista dos excipientes

Celulose microcristalina Ácido cítrico Amido de milho Polividona
Estearato de Magnésio Talco
Dióxido de titânio
Polietilenoglicol 6000
Propilenoglicol Eudragit RL

6.2 Incompatibilidades

Não são conhecidas.

6.3 Prazo de validade

3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Os comprimidos de TICLOPIDINA KLODIPIN® devem ser conservados na sua embalagem de origem, ao abrigo da humidade e à temperatura ambiente (< 25°C).

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisteres PVC/Alumínio. Embalagens de 20 e 60 comprimidos.

6.6 Instruções de utilização e manipulação

Não aplicável.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

FARMA-APS, Produtos farmacêuticos, S.A.

Rua José Galhardo, n.°3
1750-131 Lisboa

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

3256195 (60 comprimidos) 3256096 (20 comprimidos)

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

28 de Julho de 2000

10. DATA DA REVISÃO (PARCIAL) DO TEXTO
Janeiro de 2004

Categorias
Ácido valpróico

CARACTERÍSTICAS DO DEPAKINE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DEPAKINE

1. NOME DO MEDICAMENTO

DEPAKINE 400 mg/4 ml pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DEPAKINE

4,0 ml de solução injectável reconstituída contém 400 mg de Valproato de sódio, como substância activa.

Excipiente(s):

Sódio – 2,41 mmol (55,36 mg) em 4 ml de solução injectável.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DEPAKINE

Pó e solvente para solução injectável.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DEPAKINE
4.1. Indicações terapêuticas

Depakine intravenoso está indicado em doentes nos quais a terapêutica oral não é temporariamente possível:

Tratamento das epilepsias generalizadas ou parciais, associadas a crises do tipo:

-ausência

-mioclónica

-tonicoclónica

-atónica

-mista

Bem como, no quadro das epilepsias parciais:

-crises de sintomatologia simples ou complexa

-crises secundariamente generalizadas

-síndromes específicos (West, Lennox-Gastaut)

4.2. Posologia e modo de administração

DEPAKINE deve ser administrado segundo critério médico.

A posologia diária deve ser estabelecida em função da idade e do peso do doente; no entanto deve ter-se em conta a grande susceptibilidade individual observada com o valproato.

Em determinados casos o DEPAKINE poderá ser a escolha apropriada para mulheres que pretendam engravidar, tendo em conta que uma escolha informada foi feita baseada numa avaliação muito cuidadosa, caso-a-caso, entre o médico especialista e a doente.

Não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico. A posologia óptima será determinada essencialmente em relação à resposta clínica obtida. A determinação dos níveis séricos de ácido valpróico pode ser considerada como complemento da vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver suspeitas da existência de efeitos indesejáveis. As concentrações séricas consideradas como terapêuticas estão normalmente compreendidas entre 40 e 100 mg/L (300-700 |imol/L) de valproato de sódio.

Administração de Depakine por via intravenosa:

Os doentes que estejam a ser tratados de forma satisfatória com Depakine oral, podem continuar a fazer a sua dose normal através de uma perfusão contínua ou repetida; como exemplo, um doente estabilizado com 25 mg/Kg administrado diariamente deve continuar com uma perfusão de 1 mg/Kg/hora.

A outros doentes pode ser inicialmente administrada uma injecção intravenosa lenta (durante 3 minutos), normalmente 15 mg/Kg, seguida de uma infusão a uma perfusão de 1-2 mg/Kg/hora, e ajustada de acordo com a resposta clínica.

A continuação da terapêutica utilizando a via oral deve ser considerada logo que possível, com a dose normalmente recomendada.

4.3. Contra-indicações

-hepatite aguda -hepatite crónica

-antecedentes pessoais ou familiares de hepatite grave, nomeadamente medicamentosa -hipersensibilidade à substância activa, valproato de sódio, ou a qualquer um dos excipientes de Depakine -porfiria hepática

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

4.4.1. Cuidados especiais

Hepatopatias:

-Condições de aparecimento:

Foram referidos excepcionalmente casos de lesão hepática de evolução grave, por vezes mortais.

Os recém nascidos e as crianças com menos de três anos que apresentem uma epilepsia grave e, nomeadamente, uma epilepsia associada a lesões cerebrais, um atraso psíquico e/ou uma doença metabólica ou degenerativa de origem genética, são os mais expostos a este risco, nomeadamente em caso de politerapia anticonvulsiva. Após a idade de três anos, a incidência de risco diminui de modo significativo e decresce progressivamente com a idade.

Na grande maioria dos casos, estes danos hepáticos foram observados durante os primeiros 6 meses de tratamento.

-Sinais evocatórios:

O diagnóstico precoce assenta, antes de tudo, na clínica. Em particular, deve ter-se em conta, nomeadamente em doentes de risco, dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (ver secção 4.4.1″condições de aparecimento”):

-por um lado sinais gerais não específicos, geralmente de aparecimento súbito tais como astenia, anorexia, letargia, sonolência, acompanhados por vezes de vómitos repetidos e de dores abdominais,

-por outro lado, um reaparecimento de crises epilépticas.

Recomenda-se informar o doente, ou a sua família, se se tratar de uma criança, que o aparecimento deste quadro deve motivar de imediato uma consulta. Deve ser feito um exame clínico e um controlo biológico imediato da função hepática.

-Detecção:

Durante os primeiros seis meses de tratamento, deve ser efectuada periodicamente uma monitorização da função hepática. Entre os exames clássicos, os testes que reflictam a síntese proteica e nomeadamente a TP (taxa de protrombina) são os mais pertinentes. A confirmação de uma taxa de protrombina anormalmente baixa, sobretudo se acompanhada de outras alterações biológicas (diminuição significativa do fibrinogénio

e dos factores de coagulação, aumento da bilirrubina, elevação das transaminases) deve conduzir à paragem do tratamento com DEPAKINE.

Se houver prescrição simultânea com derivados dos salicilatos, o tratamento com estes últimos deve ser interrompido como medida de precaução. Dado que ambos os fármacos utilizam a mesma via metabólica, o risco de toxicidade do valproato aumenta por elevação dos níveis plasmáticos de valproato livre.

-Pancreatite

Foram referidas, muito raramente pancreatites graves que podem resultar em morte. As crianças mais jovens estão particularmente em risco, diminuindo o risco com o aumento de idade. Podem ser factores de risco convulsões graves, alterações neurológicas ou terapêutica anticonvulsivante. O risco de consequência fatal aumenta perante insuficiência hepática e pancreatite.

Casos excepcionais de pancreatite foram notificados, pelo que os doentes que tenham quadro de dor aguda abdominal deverão ter uma avaliação médica imediata. Em casos de pancreatite, o valproato de sódio deverá ser descontinuado.

-Mulheres em idade fértil:

A decisão de utilizar DEPAKINE em mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar), só deverá ser tomada após a avaliação cuidadosa: se o benefício do seu uso se sobrepõe ao risco de anomalias congénitas no feto. Esta decisão deverá ser tomada não só antes da primeira prescrição de DEPAKINE, como também em mulheres que já o utilizem e estejam a planear uma gravidez.

4.4.2. Precauções

-Efectuar um controlo biológico da função hepática antes do início do tratamento (ver secção 4.3. “Contra-indicações”), e uma vigilância periódica durante os primeiros 6 meses, especialmente em doentes de risco (ver secção 4.4.1 “Cuidados especiais”).

-É de sublinhar que, como na maior parte dos antiepilépticos, pode observar-se nomeadamente no início do tratamento, um aumento isolado e transitório das transaminases, na ausência de qualquer sinal clínico.

-Neste caso aconselha-se efectuar um controlo biológico mais completo (em particular taxa de protrombina), reconsiderar eventualmente a posologia e repetir os exames em função da evolução dos parâmetros.

-Análises clínicas ao sangue (contagem de células sanguíneas, incluindo contagem das plaquetas, tempo de coagulação e testes de coagulação) são recomendadas antes de se iniciar a terapêutica ou antes de cirurgias, ou em casos espontâneos de equimoses ou hemorragias (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Em crianças com idade inferior a três anos, aconselha-se a utilização de DEPAKINE apenas em monoterapia. O potencial risco de Depakine deve ser avaliado face ao risco de hepatopatia ou pancreatite nestes doentes, antes do início do tratamento (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Em crianças com idade inferior a 3 anos, deve ser evitada a prescrição simultânea de derivados salicilados devido ao risco de hepatotoxicidade.

-Recomenda-se antes do início do tratamento, antes de uma intervenção cirúrgica e em caso de hematomas ou de hemorragias espontâneas um exame hematológico (hemograma incluindo as plaquetas, tempo de hemorragia e testes de coagulação) (ver secção 4.8. “Efeitos indesejáveis”).

-Nos insuficientes renais pode ser necessário proceder-se a um ajuste da posologia, reduzindo a dose. Uma vez que a monitorização das concentrações plasmáticas podem induzir em erro, a posologia deve ser ajustada através de monitorização clínica (ver secção 5.2. “Propriedades farmacocinéticas”).

-Se bem que se reconheça que Depakine pode provocar apenas excepcionalmente manifestações de natureza imunológica, a sua utilização em doentes com lupus eritematoso disseminado, deverá ser avaliada em função do balanço benefício/risco.

-Em caso de síndrome dolorosa abdominal agudo recomenda-se uma avaliação médica imediata, visto terem sido referidos casos excepcionais de pancreatites. Em caso de pancreatite deve interromper-se o tratamento com valproato.

-Se há suspeita de uma deficiência no ciclo enzimático da ureia, devem ser feitos estudos metabólicos antes do tratamento, devido ao risco de hiperamoniémia com o valproato de sódio.

-Ideação e comportamento suicida: Foram notificados casos de ideação e comportamento suicida em doentes tratados com medicamentos antiepilépticos, em várias indicações terapêuticas. Uma meta-análise de ensaios aleatorizados de medicamentos antiepilépticos, contra placebo, mostrou também um pequeno aumento do risco de ideação e comportamento suicida. Não é ainda conhecido o mecanismo que explica este risco e os dados disponíveis não excluem a possibilidade de um aumento do risco para o valproato de sódio.

Os doentes devem ser monitorizados quanto aos sinais de ideação e comportamento suicida, devendo ser considerada a necessidade de tratamento adequado. Os doentes (e os prestadores de cuidados aos doentes) devem ser aconselhados a contactar o médico assim que surjam sinais de ideação e comportamento suicida.

-Os doentes devem ser avisados que poderá ocorrer aumento de peso no início do tratamento; deverão ser adoptadas as medidas necessárias para minimizar esse risco (ver secção 4.8. Efeitos indesejáveis”).

-Mulheres em idade fértil: todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento (ver secção 4.6 “Gravidez e aleitamento”).

-Este medicamento contém 2,41 mmol (55,36 mg) de sódio por 4 ml. Esta informação deve ser tida em consideração em doentes com ingestão de sódio controlada.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Efeitos do valproato nos outros medicamentos

-Neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas

O DEPAKINE pode potenciar o efeito dos outros psicotrópicos, tais como os neurolépticos, IMAO, antidepressivos e benzodiazepinas; aconselha-se uma vigilância clínica e um eventual ajuste da posologia.

-Fenobarbital

O DEPAKINE aumenta as concentrações plasmáticas do fenobarbital (devido a inibição do catabolismo hepático) podendo ocorrer sedação, mais frequente nas crianças. É necessário, portanto, efectuar-se uma vigilância clínica durante os primeiros quinze dias de tratamento com a associação, com redução imediata das doses de fenobarbital após os primeiros sinais de sedação, e eventual controlo das taxas plasmáticas do fenobarbital.

-Primidona

O DEPAKINE aumenta as taxas plasmáticas da primidona aumentando os seus efeitos indesejáveis (sedação). Após administração prolongada, esta interacção cessa. Deve efectuar-se uma vigilância clínica e uma eventual adaptação da posologia da primidona, mais particularmente no início da associação.

-Fenitoína

O DEPAKINE diminui a concentração plasmática total da fenitoína. Aumenta sobretudo a fracção livre de fenitoína, podendo provocar sinais de sobredosagem (o ácido valpróico desloca a fenitoína dos seus locais de fixação às proteínas plasmáticas e reduz o seu catabolismo hepático). Recomenda-se, pois, uma vigilância clínica. Quando se determinam os níveis plasmáticos de fenitoína, deve sobretudo ter-se em conta a forma livre.

-Carbamazepina

Foi referida toxicidade clínica quando o valproato foi administrado com a carbamazepina, já que o valproato pode potenciar os efeitos tóxicos da carbamazepina. Aconselha-se fazer uma vigilância clínica, especialmente no início da associação terapêutica com eventual ajuste da posologia.

-Lamotrigina

O valproato pode reduzir o metabolismo do lamotrigina e aumentar o seu tempo de semi-vida, podendo ser necessário um ajuste da posologia (diminuição da dose de lamotrigina).

Há sugestões, que carecem de ser provadas, que o risco de rash pode ser aumentado pela co-administração de lamotrigina com o ácido valpróico.

-Zidovudina

O valproato pode aumentar as concentrações plasmáticas de zidovudina, levando a um aumento da toxicidade da zidovudina.

Efeito de outros medicamentos sobre o valproato

Os antiepilépticos com efeito indutor enzimático (nomeadamente fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) diminuem as concentrações séricas do valproato. Em caso de associação, ajustar a posologia em função dos níveis sanguíneos.

Por outro lado, a associação com felbamato e valproato pode aumentar as concentrações séricas do valproato. A dose de valproato deve ser monitorizada.

A mefloquina aumenta o metabolismo do ácido valpróico e possui, além disto, um efeito convulsivante, podendo surgir um risco de crises epilépticas em caso de associação.

A administração concomitante de valproato e de fármacos com uma fixação proteica importante pode conduzir a uma elevação dos níveis séricos livres de valproato.

A vigilância da taxa de protrombina deve ser efectuada em caso de administração concomitante de anticoagulantes dependentes da vitamina K.

A administração concomitante de cimetidina ou de eritromicina pode aumentar as taxas séricas de valproato (pela diminuição do seu metabolismo hepático).

Carbapenem (panipenem, meropenem, imipenem…): observou-se diminuição dos níveis plasmáticos de ácido valpróico por vezes associada a convulsões quando se associa ao valproato o panipenem ou o meropenem. Se a administração destes antibióticos for necessária, recomenda-se monitorizar os níveis de ácido valpróico.

Outras interacções:

Normalmente o valproato não possui qualquer efeito indutor enzimático, pelo que não diminui a eficácia dos estroprogestativos em mulheres que fazem contracepção hormonal.

4.6. Gravidez e aleitamento

O valproato de sódio é o medicamento de eleição para o tratamento de doentes com certos tipos de epilepsia tal como a epilepsia generalizada com ou sem mioclonia e/ou fotossensibilidade. Na epilepsia parcial o valproato de sódio só deverá ser utilizado em caso de resistência a outros medicamentos.

Risco associado a convulsões

Durante a gravidez a ocorrência de convulsões tónico-clónicas e estados epilépticos com hipóxia representam risco de morte quer para mãe quer para o feto.

Mulheres em idade fértil:

Antes do valproato de sódio ser prescrito, todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento. Devido ao risco de malformações congénitas deverá ser ponderado o risco versus benefício. No caso do tratamento com valproato de sódio ser mesmo necessário deverão ser tomadas precauções para minimizar os potenciais riscos teratogénicos.

Gravidez:

Com base na experiência adquirida em mães epilépticas tratadas com valproato, o risco associado ao uso de valproato durante a gravidez tem sido descrito como se segue:

Risco associado à epilepsia e aos antiepilépticos

Todas as mulheres em idade fértil (com possibilidade de engravidar) deverão receber aconselhamento médico especializado antes de iniciarem o tratamento, devido ao aumento do risco de malformações congénitas.

O tratamento com medicamentos antiepiléticos deverá ser reavaliado sempre que a mulher pretenda engravidar.

Demonstrou-se com todos os antiepilépticos que na descendência das mulheres epilépticas tratadas, a taxa global de malformações é 2 a 3 vezes superior à da população em geral (cerca de 3%). O tratamento com vários medicamentos antiepilépticos (politerapia) poderá estar associado a um maior risco de malformações congénitas relativamente ao tratamento com um único medicamento (monoterapia). Sempre que possível deverá ser utilizado um regime de medicamento único

(monoterapia). As malformações mais frequentemente encontradas são as fendas labiais e da cavidade oral, aparelho cardiovascular e tubo neural.

Foi referido raramente atraso de desenvolvimento em crianças cujas mães são epilépticas.

Apesar destes riscos potenciais não se deverá interromper de forma brusca o tratamento com antiepiléptico, dado que poderá despoletar crises cujas consequências poderão ser graves quer para a mãe quer para o feto.

Risco associado ao valproato de sódio

Nos animais: foi demonstrada a existência de efeitos teratogénicos no ratinho, rato e coelho.

Na espécie humana: Foi relatada uma maior incidência de malformações congénitas (que incluem, em particular, defeitos do tubo neural, hipospádias, dismorfia facial, malformações dos membros, malformações cardiovasculares e inúmeras anomalias que envolvem vários sistemas do organismo) em filhos de grávidas epilépticas tratadas com valproato de sódio, em comparação com as grávidas tratadas com outros antiepilépticos.

Alguns dados disponíveis sugerem associação entre a exposição ao valproato de sódio in-utero e o risco de atraso no desenvolvimento (frequentemente associado a malformações crânio-faciais), particularmente ao nível do coeficiente de inteligência (QI) verbal. O atraso no desenvolvimento é frequentemente associado a malformações e/ou dismorfismo facial. No entanto é muito difícil estabelecer uma relação causal, podendo existir factores que induzam confusão tais como: QI da mãe ou do pai, outros factores genéticos, sociais ou ambientais, ou pouco controle das convulsões maternas durante gravidez.

Considerando estes dados:

-Se uma mulher pretender planear uma gravidez, deverá aconselhar-se com o seu médico assistente. É oportuna a revisão da indicação do tratamento antiepiléptico, podendo ser equacionado um suplemento com ácido fólico antes da gravidez e em dose adequada, dado que poderá minimizar o risco de defeitos do tubo neural. A dose de ácido fólico recomendada desde a fase de planeamento da gravidez é de 5 mg diários.

-Se uma mulher planeia uma gravidez, a terapêutica com DEPAKINE deverá ser reavaliada qualquer que seja a indicação. No caso de tratamento de doença bipolar, a cessação da profilaxia com DEPAKINE deverá ser considerada. No caso de reavaliação da terapêutica com DEPAKINE, qualquer que seja a indicação terapêutica, e após avaliação cuidadosa do risco/benefício, se mantiver o tratamento durante a gravidez, recomenda-se o uso de DEPAKINE em doses mínimas eficazes, divididas ao longo do dia. O uso de formulações de libertação prolongada pode ser preferível a qualquer outro tipo de tratamento.

-Deverá ser feito tratamento em monoterapia com a dose diária mínima eficaz. É preferível que a administração seja feita em várias doses repartidas ao longo do dia, e a utilização de uma formulação de libertação prolongada.

-Dosagens diárias totais, ou individuais, elevadas estão associadas a gravidezes com evoluções desfavoráveis. A evidência aponta para uma associação entre picos plasmáticos elevados e doses individuais elevadas e malformações do tubo neural. A incidência das malformações do tubo neural aumenta com doses diárias maiores, sobretudo a partir de 1000 mg/dia.

-Durante a gravidez, um tratamento eficaz com valproato de sódio não deve ser interrompido. Contudo, deve ser efectuada uma vigilância pré-natal especializada (por meio de ecografias e outros meios complementares considerados adequados) para revelar uma possível existência de uma anomalia do tubo neural ou outra malformação.

-Risco para o recém-nascido:

Foram reportados casos excepcionais de síndrome hemorrágica em recém-nascidos cujas mães tomaram valproato de sódio durante a gravidez. Esta síndrome hemorrágica está relacionada com hipofibrogenémia; foi também reportada afibrogenia que pode ser fatal. Estas hipofibrogenémias estão possivelmente associadas com a diminuição dos factores de coagulação. No entanto, esta síndrome tem de ser distinguida da diminuição dos factores dependentes da vitamina K induzidos pelo fenobarbital e indutores enzimáticos.

Por tudo isto, deve efectuar-se a contagem de plaquetas, níveis de fibrinogénio plasmático, testes de coagulação e factores de coagulação, nos recém-nascidos.

Aleitamento:

Não há evidência de que as mulheres medicadas com valproato de sódio não devam amamentar.

4.7. Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O doente deve ser avisado do risco de sonolência, especialmente nos casos em que existe politerapia anticonvulsiva ou associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5. “Interacções medicamentosas”).

4.8. Efeitos indesejáveis

É utilizada a convenção MEDRA sobre frequência:

Muito frequentes (> 1/10)

Frequentes (> 1/100, < 1/10)

Pouco frequentes (> 1/1000, < 1/100)

Raros (> 1/10 000, < 1/1000)

Muito raros (< 1/10 000), incluindo comunicações isoladas Afecções hepatobiliares:

Raros: casos de disfunção hepática (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças gastrointestinais:

Frequentes: náuseas, gastralgias e diarreia ocorreram frequentemente em doentes no início do tratamento, que desaparecem alguns dias após a descontinuação do tratamento.

Muito raros: casos de pancreatite por vezes fatal, foram notificados (ver secção 4.4.1. “Cuidados especiais”).

Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito raros: hiponatrémia

Doenças do sistema nervoso: Pouco frequentes: ataxia

Muito raros: demência reversível associada a atrofia cerebral reversível; confusão; foram observados alguns estados de estupor ou letargia levando por vezes a coma transitório (encefalopatia) durante o tratamento com valproato de sódio; foram casos isolados ou associados a um aumento da ocorrência de convulsões durante a terapêutica, regredindo com a interrupção do tratamento ou com a diminuição da dose. Estes casos surgiram mais frequentemente após politerapia (em particular com o fenobarbital) ou com o aumento brusco da dose de valproato de sódio. Casos isolados e reversíveis de parkinsonismo. Foram também notificados casos transitórios e (ou) relacionados com a dose de tremor postural fino e sonolência, ambos. Casos de hiperamoniémia isolada e moderada, sem alteração dos parâmetros hepáticos, não devendo obrigar à interrupção do tratamento. Foi também referida hiperamoniémia associada a sintomas neurológicos. Nesses casos deve considerar-se investigação clínica posterior (ver secção 4.4.2. “Precauções”).

Doenças do sangue e do sistema linfático:

Raros: casos de anemia, leucopénia ou pancitopénia

Frequentes: trombocitopénia

Foram referidos casos de diminuição isolada do fibrinogénio ou prolongamento do tempo de hemorragia, geralmente sem sinais clínicos, sobretudo com doses elevadas (o valproato de sódio tem um efeito inibidor na segunda fase de agregação plaquetária) (ver também secção 4.6. “Gravidez e aleitamento”).

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos:

Muito raros: necrólise tóxica epidérmica, síndrome de Stevens-Jonhson e eritema multiforme.

Podem ocorrer reacções cutâneas com valproato de sódio tais como rash exantematoso. Foi também referida queda de cabelo transitória e/ou relacionada com a dose.

Doenças dos órgãos genitais e da mama: Amenorreia e irregularidades menstruais.

Vasculopatias: Vasculites

Afecção do ouvido e do labirinto:

Raros: perda de audição, reversíveis ou não, não tendo sido no entanto, estabelecida uma relação causa/efeito.

Doenças renais e urinárias: Muito raros: enurese.

Tem havido notificação de casos isolados de síndrome de Fanconi reversível associada à terapêutica com valproato de sódio, no entanto o modo de acção é ainda desconhecido.

Doenças do sistema imunitário: Reacções alérgicas.

Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito raros: edema periférico não grave.

Pode também ocorrer aumento de peso. Dado que o aumento de peso representa um factor de risco da síndrome do ovário poliquístico, este deve ser cuidadosamente vigiado (ver secção 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”). Quando se usa o DEPAKINE intravenoso poderão ocorrer efeitos tais como náusea ou tonturas logo após a injecção. Estes desaparecem espontaneamente após alguns minutos.

4.9. Sobredosagem

Sinais de intoxicação aguda apresenta-se habitualmente sob a forma de coma, com hipotonia muscular, hiporreflexia, miose, diminuição da função respiratória, acidose metabólica.

Os sintomas podem no entanto variar e o reaparecimento de crises convulsivas foi referido em presença de taxas plasmáticas muito elevadas. Foram relatados casos de hipertensão intracraneana relacionados com edema cerebral.

As medidas a tomar em meio hospitalar são sintomáticas: lavagem gástrica (útil até 10­12 horas após a ingestão) e vigilância cardio-respiratória. A naloxona foi utilizada com sucesso em alguns casos isolados. Os óbitos surgem no quadro de sobredosagens massivas; no entanto o prognóstico destas intoxicações é geralmente favorável.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DEPAKINE

5.1. Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.6 Sistema nervoso central. Antiepilépticos e anticonvulsivantes.

Código ATC: N03AG01.

Antiepiléptico de largo espectro.

O valproato exerce os seus efeitos farmacológicos essencialmente a nível do sistema nervoso central.

Os estudos de farmacologia animal mostraram que o DEPAKINE possui propriedades anticonvulsivas em diversos tipos de epilepsia experimental (crises generalizadas e parciais). Do mesmo modo, no homem, a actividade antiepiléptica do DEPAKINE evidencia-se nas diversas formas de epilepsia.

Embora não tenham sido realizados ensaios clínicos randomizados duplamente cegos, o valproato administrado por via IV tem demonstrado, em estudos abertos prospectivos e retrospectivos publicados, ser eficaz na resolução do “estado epiléptico” em doentes onde a terapêutica convencional de primeira linha, tais como benzodiazepinas e fenitoína, tenha falhado.

O principal mecanismo de acção parece estar ligado a um reforço da via GABAérgica.

Para além da actividade anticonvulsivante nos modelos animais de crises tónicas, clónicas, parciais e complexas, o valproato demonstrou actividade ansiolítica e antidepressiva em modelos de ansiedade e depressão. Tal como para outros fármacos antiepilépticos e para o lítio, o mecanismo de acção do valproato não é completamente conhecido. No entanto, a sua comprovada capacidade para potenciar a acção inibitória do GABA no SNC, parece desempenhar um papel importante quer na actividade antiepiléptica, quer na actividade de estabilização do humor. Existem evidências de que o valproato aumenta as concentrações de GABA no SNC e que as alterações de humor estão relacionadas com níveis de GABA anormalmente baixos. A redução da actividade neuronal excessiva foi também demonstrada e postula-se que contribui para os efeitos terapêuticos do valproato. É provável que outros neurotransmissores para além do GABA estejam implicados nas alterações de humor.

5.2. Propriedades farmacocinéticas

-Após administração oral ou intravenosa de Valproato de sódio, as biodisponibilidades são comparáveis e próximas de 100%.

-O volume de distribuição varia entre 0.1 a 0.4 L/Kg, o que sugere que a distribuição está limitada, essencialmente, ao sangue e aos líquidos extra celulares de troca rápida.

A concentração de ácido valpróico no L.C.R. (líquido cefalo-raquidiano) é próxima da concentração plasmática livre. O DEPAKINE atravessa a barreira placentária. A administração de Depakine em mulheres em período de aleitação conduz à presença do Depakine no leite em concentrações muito baixas (entre 1 e 10% da concentração sérica total).

-Por via oral, a concentração plasmática no estado de equilíbrio é rapidamente atingida (3 a 4 dias); com a forma injectável pode ser atingida em alguns minutos e mantida por perfusão intravenosa.

-A fixação proteica do valproato é muito importante. É dose dependente e saturável.

-A molécula do valproato é dialisável, sendo excretada apenas a fracção livre (cerca de

10%).

-Contrariamente à maior parte dos outros antiepilépticos, o valproato de sódio não acelera a sua própria degradação, nem as das outras substâncias tais como os estroprogestativos. Esta propriedade traduz a ausência de efeito indutor nas enzimas implicando o citocromo P450.

-A semi vida é de aproximadamente 8 a 20 horas. É normalmente mais curta nas crianças.

-A excreção do valproato é essencialmente feita por via urinária após a metabolização por glucoroconjugação e beta-oxidação.

5.3. Dados de segurança pré-clínica

A experiência animal evidencia um efeito teratogénico no ratinho, rato e coelho. Estudos de toxicidade crónica em animais revelaram diminuição de espermatogénese e atrofia testicular.

Os testes in vivo e in vitro não evidenciaram efeito genotóxico.

Os estudos de carcinogenicidade efectuados em ratos e ratinhos revelaram um aumento, estatisticamente significativo, na incidência de fibrosarcomas subcutâneos, em ratos macho, e adenomas e carcinomas pulmonares e hepáticos, em ratinhos macho. Não está esclarecida a relevância para a utilização clínica nem a relação de causalidade entre o aumento de incidência de tumores em ratinhos e ratos macho e a exposição ao valproato.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DEPAKINE

6.1 Lista dos excipientes Água para injectáveis.

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6. “Precauções especiais de eliminação e manuseamento”.

6.3. Prazo de validade
Embalagem fechada: 5 anos.

As soluções reconstituídas devem ser conservadas entre 2°C e 8°C até serem utilizadas (dentro de 24 horas no máximo).

6.4. Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25° C.

Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente
Pó para solução injectável

Frasco para injectáveis de vidro tipo I, incolor com uma base lisa para liofilização, vedada por uma rolha de borracha clorobutil com ranhura, e revestida por uma capa de alumínio “crimp”.

Solvente para uso parentérico

Ampola de vidro tipo I ou II, incolor.

Frasco para injectáveis com 400 mg + ampola-solvente com 4 ml.

6.6. Precauções especiais de eliminação e manuseamento Depakine intravenoso:

Para reconstituir, injecte o solvente fornecido, deixe dissolver e retire a dose adequada. Depakine intravenoso deve ser reconstituído imediatamente antes de ser administrado, devendo as soluções de infusão que o contêm ser utilizadas num prazo de 24 horas. Qualquer porção não utilizada deve ser rejeitada.

Depakine intravenoso pode ser administrado directamente por injecção intravenosa lenta ou por infusão, utilizando uma linha de separação intravenosa se houver outros fármacos para perfundir.

Foi demonstrado existir compatibilidade físico-química com as soluções seguintes:

-Solução salina normal, 0.9g/100 ml (Soro fisiológico) -Dextrose 5g/100 ml

-Dextrose 10g/100 ml -Dextrose 20g/100 ml

-Dextrose 30g/100 ml

-Dextrose salina i.e. dextrose 2.5g + NaCl, 0.172g para 100 ml

-Bicarbonato de sódio, 0.14g/100 ml

-Trometamol (THAm), 3.66g + NaCl 0.172g para 100 ml,

a uma taxa de 400 mg de Depakine intravenoso em 500 ml de cada uma das soluções supramencionadas (excepto para o trometamol 250 ml).

A solução intravenosa é adequada para infusão em recipientes de PVC, polietileno ou de vidro.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

SANOFI-AVENTIS – Produtos Farmacêuticos, S.A.

Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7- 3° Piso

2740-244 Porto Salvo


8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO DO MERCADO

N° de registo: 8729418 – 4 frascos para injectáveis com 400 mg de pó para solução injectável + 4 ampolas de solvente para uso parentérico, 400 mg, Frasco para injectáveis de vidro tipo I.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 10 de Outubro de 1995

Data da última renovação: 30 de Junho de 2003


10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

21-11-2008.

Categorias
Ondansetrom

CARACTERÍSTICAS DO ZOFRAN ZYDIS bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ZOFRAN ZYDIS

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zofran Zydis 4 mg Liofilizado oral
Zofran Zydis 8 mg Liofilizado oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZOFRAN ZYDIS
Cada liofilizado oral contém 4 mg ou 8 mg de ondansetrom.
Excipientes:
Cada liofilizado oral de 4mg contém: Aspartamo 0.625 mg

Cada liofilizado oral de 8mg contém: Aspartamo 1.25 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ZOFRAN ZYDIS
Liofilizado oral.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZOFRAN ZYDIS

4.1 Indicações terapêuticas

Zofran Zydis está indicado no controlo das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e pela radioterapia. Zofran Zydis está também indicado na prevenção das náuseas e vómitos do pós-operatório.

4.2 Posologia e modo de administração

Zofran está também disponível para administração parentérica e rectal, permitindo flexibilidade na dose e via de administração.

Colocar o liofilizado oral de Zofran Zydis na língua, onde dispersará em segundos, deglutindo de seguida.
Náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia e radioterapia Adultos:
O potencial emetogénico da terapêutica citotóxica varia de acordo com as doses e com as associações dos regimes de quimioterapia e radioterapia utilizados.

Quimioterapia emetogénica e radioterapia:

A dose recomendada para administração oral é de 8 mg, 1-2 horas antes do tratamento, seguida de 8 mg também por via oral 12 horas depois.

Para evitar a emese retardada ou prolongada após as primeiras 24 h, a terapêutica oral ou rectal com Zofran deve continuar durante 5 dias após cada ciclo de tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg duas vezes por dia, em associação com dexametasona.

Quimioterapia altamente emetogénica:

Zofran pode ser administrado por via oral, intravenosa, intramuscular ou rectal. A dose oral recomendada é de 24 mg administrada concomitantemente com 12 mg de fosfato sódico de dexametasona, também por via oral, 1-2 horas antes do tratamento.

Para evitar a emese retardada ou prolongada após as primeiras 24 h, a terapêutica oral ou rectal com Zofran deve continuar durante 5 dias após cada ciclo de tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg duas vezes por dia, em associação com dexametasona.

Crianças:
Em crianças, Zofran deve ser administrado em dose intravenosa única imediatamente antes da quimioterapia, seguido de 4 mg administrados por via oral 12 horas mais tarde. A terapêutica oral de 4 mg duas vezes por dia deve continuar durante 5 dias após cada ciclo de tratamento, em associação com dexametasona.

Idosos:
Zofran é bem tolerado por doentes com idade superior a 65 anos, não sendo necessário alteração da dose nem da via, ou frequência, de administração.

Náuseas e vómitos do pós-operatório

Adultos:
Na prevenção das náuseas e vómitos do pós-operatório, a dose oral recomendada é de 16 mg, 1 hora antes da anestesia.

No tratamento das náuseas e vómitos do pós-operatório estabelecidos, recomenda-se a administração por via intravenosa ou intramuscular.

Crianças:
Na prevenção e tratamento das náuseas e vómitos do pós-operatório, Zofran pode ser administrado por injecção intravenosa lenta.

Idosos:
A experiência de utilização de Zofran na prevenção e tratamento das náuseas e vómitos do pós-operatório no idoso é limitada, no entanto, Zofran é bem tolerado em doentes com idade superior a 65 anos sujeitos a quimioterapia.
Doentes com insuficiência renal
Não é necessário alteração da dose diária, frequência ou via de administração. Doentes com insuficiência hepática:
A depuração de Zofran é significativamente reduzida e o tempo de semi-vida sérica significativamente prolongado em doentes com insuficiência moderada ou grave da função hepática. Nestes doentes a dose diária total não deve exceder 8 mg.

Doentes com deficiente metabolismo da esparteína/debrisoquina:

O tempo de semi-vida de eliminação do ondansetrom não é alterado em doentes com metabolismo deficiente da esparteína e debrisoquina. Por conseguinte, a administração de doses repetidas não originará níveis de exposição diferentes dos atingidos na população em geral, não sendo necessário alteração da dose diária ou da frequência de administração nestes doentes.

4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa, ondansetrom, ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Foram relatadas reacções de hipersensibilidade em doentes hipersensíveis a outros antagonistas selectivos dos receptores 5HT3.

Muito raramente foram relatados casos de alterações transitórias no ECG, incluindo prolongamento do intervalo QT, predominantemente com a administração intravenosa de ondansetrom.

O ondansetrom aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso. Recomenda-se, portanto, monitorização dos doentes com sinais de obstipação intestinal sub-aguda após administração.

Zofran Zydis contém aspartamo, que constitui uma fonte de fenilalanina, pelo que deve ser administrado com precaução em doentes com fenilcetonúria.

Zofran Zydis contém parabenos. Pode causar reacções alérgicas (possivelmente retardadas).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não existe evidência de que o ondansetrom induza ou iniba o metabolismo de outros fármacos frequentemente administrados concomitantemente. Estudos específicos demonstraram que não existem interacções farmacocinéticas quando o ondansetrom é administrado com o álcool, temazepan, furosemida, tramadol ou propofol.

O ondansetrom é metabolizado por inúmeras enzimas hepáticas do citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Devido à multiplicidade de enzimas metabólicas capazes de metabolizar o ondansetrom, a inibição enzimática ou a reduzida actividade de uma enzima (por ex.: deficiência
genética da CYP2D6) é normalmente compensada por outras enzimas, devendo resultar numa alteração pequena ou insignificante da depuração total do ondansetrom ou da dosagem necessária.

Fenitoína, carbamazepina e rifampicina
Nos doentes a administrar indutores potentes da CYP3A4 (por ex.: fenitoína, carbamazepina e rifampicina) a depuração oral do ondansetrom aumentou e a sua concentração sanguínea diminuiu.

Tramadol
A informação de pequenos estudos demonstrou que o ondansetrom pode reduzir o efeito analgésico de tramadol.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não está estabelecida a segurança da utilização de ondansetrom na gravidez humana. Os estudos efectuados no animal não demonstraram efeitos prejudiciais directos ou indirectos, em relação ao desenvolvimento embrionário ou fetal, ao decurso da gestação e ao desenvolvimento peri- e pós-natal. Contudo, considerando que os estudos no animal nem sempre permitem prever a resposta no ser humano, não se recomenda a utilização de Zofran durante a gravidez.

O ondansetrom é excretado no leite de animais em lactação, recomendando-se que as mulheres em terapêutica com Zofran não amamentem.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Nos testes psicomotores realizados, o ondansetrom não alterou a capacidade de execução de tarefas nem provocou sedação.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Os efeitos indesejáveis são classificados por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas do seguinte modo: Muito frequentes (>1/10), Frequentes (>1/100, <1/10), Pouco frequentes (>1/1000, <1/100), Raros (>1/10000, <1/1000) e Muito raros (<1/10000), incluindo relatos isolados. Os efeitos muito frequentes, frequentes e pouco frequentes foram determinados a partir de informação de ensaios clínicos. A incidência no placebo foi tida em consideração. Os efeitos indesejáveis raros e muito raros foram determinados a partir de notificações espontâneas, pós-comercialização.
As seguintes frequências estão estimadas para as doses de ondasetron recomendadas, de acordo com a indicação.

Doenças do sistema imunitário
Raros: Reacções de hipersensibilidade imediata, por vezes grave, incluindo anafilaxia.

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleia.
Pouco frequentes: Convulsões, distúrbios no movimento (incluindo reacções extrapiramidais, tais como crises oculogíricas/reacções distónicas e disquinesia, sem evidência definitiva de sequelas clínicas persistentes).
Afecções oculares
Raros: Perturbações visuais transitórias (por ex.: visão enevoada) predominantemente durante adiministração intravenosa.
Muito raros: Cegueira transitória predominantemente durante administração intravenosa.

A maioria dos casos relatados de cegueira transitória resolveu-se em 20 minutos. Muitos dos doentes tinham recebido fármacos quimioterápicos, o que inclui a cisplatina. Alguns casos de cegeuira transitória foram relatados como sendo de origem cortical.

Cardiopatias
Pouco frequentes: Arritmias, dor torácica com ou sem infra-desnivelamento do segmento ST, bradicardia.

Vasculopatias
Frequentes: Sensação de calor ou rubor. Pouco frequentes: Hipotensão.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Soluços.

Doenças gastrointestinais Frequentes: Obstipação

Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes: Aumento assintomático dos valores dos testes da função hepática. Estes efeitos foram observados com maior frequência em doentes em quimioterapia com cisplatina.

4.9 Sobredosagem

A experiência de sobredosagem com ondansetrom é limitada. Na maioria dos casos, os sintomas foram semelhantes aos já relatados em doentes tratados com as doses recomendadas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em caso de suspeita de sobredosagem, recomenda-se a administração da terapêutica sintomática e de suporte apropriada ao estado clínico do doente, pois não existe antídoto específico para ondansetrom.

Não se recomenda a utilização de ipecacuanha no tratamento da sobredosagem com ondansetrom, pois não é provável que os doentes respondam devido à acção antiemética de Zofran.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZOFRAN ZYDIS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.7 – Sistema nervoso central. Antieméticos e antivertiginosos. Código ATC: A04AA01

O ondansetrom é um antagonista potente dos receptores 5HT3, altamente selectivo. O seu exacto mecanismo de acção no controlo das náuseas e vómitos não é conhecido.
Os citostáticos e a radioterapia podem provocar a libertação de 5HT no intestino delgado, iniciando o reflexo do vómito por activação dos receptores 5HT3 da via aferente vagal. O ondansetrom bloqueia o início deste reflexo. A activação da via aferente vagal pode também provocar a libertação de 5HT na área postrema, localizada na base do quarto ventrículo, induzindo a emese por um mecanismo central. Assim, o efeito do ondansetrom no controlo das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e radioterapia é devido, provavelmente, ao antagonismo dos receptores 5HT3 nos neurónios localizados tanto no sistema nervoso central como periférico. Os mecanismos de acção de ZOFRAN nas náuseas e vómitos do pós-operatório não são conhecidos mas poderão existir vias comuns ao mecanismo de acção deste composto nas náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica.
O ondansetrom não altera as concentrações da prolactina plasmática. 5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após administração oral, o ondansetrom sofre absorção passiva e completa pelo tracto gastrointestinal, com efeito de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente 1,5 horas após administração. Para doses superiores a 8 mg, o aumento na exposição sistémica ao ondansetrom é maior que proporcional à dose reflectindo, provavelmente, uma diminuição pelo efeito de primeira passagem às doses orais mais elevadas.

A biodisponibilidade do ondansetrom é ligeiramente aumentada pela presença de alimentos não sendo, no entanto, alterada pelos antiácidos. A distribuição do ondansetrom após administração oral, intramuscular ou intravenosa é semelhante, obtendo-se um tempo de semi-vida de eliminação terminal de cerca de 3 horas e um volume de distribuição, no estado de equilíbrio, de cerca de 140 l.

A ligação do ondansetrom às proteínas plasmáticas não é elevada (70-76%). É eliminado da circulação sistémica predominantemente por metabolização hepática, através de múltiplas vias enzimáticas. A quantidade excretada na urina na forma inalterada é inferior a 5% da dose absorvida. A ausência da enzima CYP2D6 (polimorfismo da debrisoquina) não tem efeito na farmacocinética de ondansetrom. As propriedades farmacocinéticas do ondansetrom não são alteradas por administração repetida. Estudos em voluntários idosos saudáveis demonstraram um ligeiro aumento da biodisponibilidade oral e do tempo de semi-vida de eliminação do ondansetrom relacionado com a idade, sem significado clínico.

Foram demonstradas diferenças na distribuição relacionadas com o sexo: após administração oral, o sexo feminino tem uma maior velocidade e extensão de absorção, e menor depuração sistémica e volume de distribuição (ajustado ao peso).

Num estudo efectuado em 21 doentes pediátricos com idades entre os 3 e os 12 anos, submetidos a cirurgia electiva com anestesia geral, observou-se uma diminuição dos valores absolutos da depuração e do volume de distribuição do ondansetrom, após administração de uma dose única intravenosa de 2 mg (3-7 anos) ou de 4 mg (8-12 anos). A magnitude desta alteração está relacionada com a idade, verificando-se uma diminuição da depuração de, aproximadamente, 300 ml/min aos 12 anos para 100 ml/min aos 3 anos de idade. Os volumes de distribuição respectivos diminuíram de cerca de 75 l, aos 12 anos, para 17 l aos 3 anos. A determinação da dose com base no peso (0,1 mg/kg até um máximo de 4 mg) compensa estas alterações, sendo considerado um método eficaz na normalização da exposição sistémica em crianças.
Em doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 15-60 ml/min), verifica-se diminuição da depuração sistémica e do volume de distribuição, resultando num ligeiro aumento do tempo de semi-vida de eliminação (5,4 h), sem significado clínico. Um estudo em doentes com insuficiência renal grave sujeitos a hemodiálise regular (estudados entre diálises) demonstrou que a farmacocinética do ondansetrom permanece essencialmente inalterada. Os doentes com insuficiência hepática grave apresentam uma reduzida metabolização pré-sistémica e, consequentemente, diminuição acentuada da depuração sistémica (com prolongamento do tempo de semi-vida de eliminação para 15-32 horas) e biodisponibilidade oral de aproximadamente, 100%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não há dados adicionais relevantes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZOFRAN ZYDIS
6.1 Lista dos excipientes
Gelatina, manitol, aspartamo, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, aroma de morango.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 10 liofilizados orais de 4 mg ou 8 mg, acondicionados em blister de folha dupla de alumínio, incluídos em cartonagem.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A remoção de Zofran Zydis através da cobertura de alumínio não deve forçada.
Zofran Zydis deve ser cuidadosamente retirado do blister, por remoção da folha de alumínio de cada
alvéolo, e colocado na língua, onde se dispersará em segundos, para ser deglutido.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda R. Dr. António Loureiro Borges, 3
Arquiparque, Miraflores 1495-131 Algés

8. Número(s) da Autorização de Introdução no mercado

N° de registo: 3255387 – 10 comprimidos de liofilizado oral, 4 mg, blister Alu/Alu
N° de registo: 3255486 – 10 comprimidos de liofilizado oral, 8 mg, blister Alu/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA autorização/RENOVAÇÃO da AUTORIZAÇÃO DE introdução no mercado

Data da AIM: 27 de Julho de 2000
Data de Renovação: 12 de Julho de 2005

10. DATA DA revisão do texto
10-09-2008

Categorias
Atorvastatina

CARACTERÍSTICAS DO SORTIS bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
SORTIS

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Sortis ® 10 mg Comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO SORTIS
Cada comprimido revestido por película contém 10,85 mg de atorvastatina cálcica (2:1) 3 H2O, equivalente a 10 mg de atorvastatina.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO SORTIS

Comprimidos revestidos por película para administração por via oral.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO SORTIS

4.1. Indicações terapêuticas
Sortis está indicado como adjuvante da dieta na redução de níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B e triglicéridos nos doentes com hipercolestero lémia primária incluindo hipercolesterolémia familiar (variante heterozigótica) ou hiperlipidémia combinada (mista) (correspondente aos Tipos IIa e IIb da Classificação de Fredrickson), quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas é inadequada.
Sortis também está indicado na redução do colesterol total e colesterol LDL nos doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica em adjunção a outras terapêuticas de redução de lípidos (por ex., aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.

4.2. Posologia e Modo de Administração

O doente deve seguir uma dieta-padrão de redução dos lípidos antes de receber Sortis e mantê-la durante o tratamento com Sortis. A dose inicial habitual é de 10 mg em toma diária única. As doses devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de C-LDL, o objectivo terapêutico e a resposta do doente. O ajustamento posológico deve ser feito a intervalos mínimos de 4 semanas. A dose máxima é de 80 mg em toma diária única. A dose pode ser administrada em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos.

Hipercolesterolémia Primária e Hiperlipidémia Combinada (mista)

A maioria dos doentes é controlada com Sortis 10 mg em toma diária única. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima obtém-se habitualmente em 4 semanas. A resposta mantém-se durante o tratamento crónico.

As seguintes directivas de tratamento podem ajudar a definir os objectivos terapêuticos.

Sociedade Europeia de Aterosclerose Objectivos Terapêuticos para Controlo dos Lípidos

População de Doentes Objectivo Terapêutico mg/dl mmol
Sem factores de risco e sem DC C-LDL 155-175 4,0 – 4,5
Um factor de risco e sem DC C-LDL 135-155 3,5 – 4,0
Dois ou vários factores de risco, DC, DVP, ou hipercolesterolémia familiar C-LDL 115-135 3,0 – 3,5
DC = Doença Coronária; DVP = Doença Vascular Periférica.
Adaptado de: Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (1992) 2:113-156.

Hipercolesterolémia Familiar Heterozigótica

Os doentes deverão iniciar o tratamento diário com Sortis 10 mg. As doses deverão ser individualizadas e ajustadas cada 4 semanas até 40 mg diários. Posteriormente, ou se aumenta a posologia para a dose máxima de 80 mg diários, ou se combina um sequestrante de ácidos biliares com Sortis 40 mg.

Hipercolesterolémia Familiar Homozigótica

Num estudo de uso compassivo envolvendo 64 doentes, 46 doentes forneceram informação confirmada sobre receptores LDL. Nestes 46 doentes, a redução média observada no C-LDL foi de 21%, aproximadamente. Sortis foi administrado a doses até 80 mg/dia.
A posologia de Sortis em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica varia entre 10 e 80 mg diários. Sortis deve ser administrado em adjunção a outras terapêuticas hipolipemiantes (por exemplo, aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
Posologia em Doentes com Insuficiência Renal

A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas nem os efeitos lipídicos de Sortis: não é necessário, portanto, ajustar a dose.

Utilização no Idoso

A eficácia e a segurança nos doentes com mais de 70 anos medicados com as doses recomendadas são similares às observadas na população geral.

Utilização em Crianças
O uso pediátrico só deve ser efectuado por especialistas. A experiência em pediatria limita-se a um pequeno número de doentes (4 a 7 anos de idade) com dislipidémias graves, designadamente hipercolesterolémia familiar homozigótica. A dose inicial recomendad nesta população é de 10 mg. A dose poderá ser aumentada para 80 mg diários em função da resposta e da tolerabilidade. Os dados de segurança de desenvolvimento nesta população ainda não foram avaliados.

4.3. Contra-indicações
Sortis está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento, na doença hepática activa ou em caso de elevações persistentes e inexplicáveis das transaminases séricas mais de 3 vezes o limite superior da normalidade, na miopatia, na gravidez, durante o aleitamento e nas mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos adequados.

4.4. Advertências e Precauções Especiais de Utilização
Advertências e Precauções Especiais de Utilização Efeitos Hepáticos
Recomenda-se a realização de estudos da função hepática antes do início do tratamento e posteriormente com periodicidade. Nos doentes que desenvolvam sinais ou sintomas sugestivos de lesão do fígado deverão ser efectuados estudos da função hepática. Os doentes com níveis aumentados de transaminases deverão ser vigiados até ao desaparecimento da anomalia ou anomalias. Quando persistir um aumento das transaminases mais de 3 vezes o limite superior da normalidade, recomenda-se a redução da dose ou a retirada de Sortis.

Sortis deve ser utilizado com precaução nos doentes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ou que têm uma história de doença hepática. Efeitos no Músculo Esquelético
Descreveu-se mialgia não complicada, tal como cãibras musculares, em doentes tratados com Sortis. O tratamento com Sortis deve ser interrompido quando se registarem níveis muito elevados de creatina fosfoquinase CPK, ou em caso de diagnóstico ou suspeição de miopatia. Nos doentes que desenvolvem sinais ou sintomas sugestivos de miopatia, os níveis de CPK devem ser determinados. Quando persistirem aumentos significativos de CPK (> 10 vezes o limite superior da normalidade), recomenda-se a redução da dose ou a retirada de Sortis. (Ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras Formas de Interacção).
Antes de iniciar o tratamento:

A atorvastatina deverá ser prescrita com precaução em doentes com factores predisponentes para a rabdomiólise. Recomenda-se a determinação dos níveis de creatina fosfoquinase (CPK) antes de iniciar o tratamento com estatinas, em doentes em que se verifique alguma das seguintes situações:
– Insuficiência renal
– Hipotiroidismo
– Antecedentes pessoais ou familiares de alterações musculares hereditárias
– Antecedentes de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos
– Antecedentes de doença hepática e/ou hábitos de grande consumo de álcool
– Nos idosos (idade > 70 anos), deverá ser considerada a necessidade de determinação dos níveis de CPK, de acordo com a presença de outros factores predisponentes para a rabdomiólise.
Nestas situações, o risco do tratamento deverá ser ponderado relativamente ao potencial benefício, pelo que se recomenda monitorização clínica.

Se antes do tratamento, os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), então o tratamento não deverá ser iniciado.

Determinação da Creatina Fosfoquinase

Os valores de creatina fosfoquinase (CPK) não deverão ser determinados após exercício físico intenso ou na presença de uma outra causa plausível de elevação da CPK, uma vez que estas situações dificultam a interpretação dos resultados. Se os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal) antes do tratamento, a determinação deverá ser repetida após 5 a 7 dias para confirmação dos resultados.

Durante o tratamento:

– Os doentes deverão ser alertados para reportarem de imediato dores musculares, cãibras ou
fraqueza, especialmente quando acompanhada de mal-estar ou febre.
– Se estes sintomas ocorrerem durante o tratamento com atorvastatina, deverão ser determinados os níveis de CPK destes doentes. Caso estes níveis se encontrem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), o tratamento deverá ser interrompido.
– Se os sintomas musculares forem intensos e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CPK se encontrem elevados < 5 vezes o Limite Superior Normal, a descontinuação do tratamento deverá ser considerada.
– Se os sintomas desaparecerem e os valores de CPK voltarem ao normal, poderá considerar-se a re-administração da atorvastatina ou a introdução de uma estatina alternativa, na dosagem mais baixa e com estreita monitorização.
– O tratamento com atorvastatina deve ser interrompido caso ocorra uma elevação clinicamente significativa dos níveis de CPK (> 10 vezes o Limite Superior Normal), ou em caso de diagnóstico ou suspeita de rabdomiólise.
O risco de rabdomiólise é aumentado quando a atorvastatina é administrada concomitantemente com determinados fármacos, nomeadamente com a ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, niacina, gemfibrozil, outros derivados do ácido fíbrico (Ver 4.5. Interacções Medicamentosas e outras Formas de Interacção e 4.8 Efeitos indesejáveis).

4.5. Interacções Medicamentosas e outras Formas de Interacção
O risco de miopatia durante o tratamento com outros fármacos desta classe terapêutica aumenta com a administração concomitante de ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos, ou niacina e, em casos raros, resultou em rabdomiólise com disfunção renal secundária a mioglobinúria.

A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4.

Os inibidores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos incluindo eritromicina, e antifúngicos azólicos incluindo itraconazole) podem interferir no metabolismo da atorvastatina. Como consequência deve ser evitado o uso concomitante desta substância com inibidores do CYP 3A4.
Eritromicina: Em indivíduos sãos, a administração concomitante de Sortis e eritromicina (500 mg, quatro vezes ao dia), um conhecido inibidor do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas de atorvastatina.

Indutores do citocromo P450 3A4: Os efeitos dos indutores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, rifampicina ou fenitoína) sobre Sortis ainda não são conhecidos. A possível interacção com outros substratos desta isozima não é conhecida, mas deveria ser considerada com outros fármacos com estreito índice terapêutico como, por exemplo, agentes antiarrítmicos da Classe III, incluindo amiodarona.

Outras terapêuticas concomitantes:
Gemfibrozil / derivados do ácido fíbrico: o risco de o tratamento com atorvastatina induzir miopatia pode aumentar com o uso concomitante de derivados do ácido fíbrico. De acordo com os resultados de estudos in vitro a via metabólica da atorvastatina por glucoronidação é inibida pelo gemfibrozil. Este facto pode conduzir a aumentos dos níveis plasmáticos da atorvastatina (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).

Digoxina: A administração concomitante de doses repetidas de Sortis e digoxina aumentou as concentrações plasmáticas de digoxina em estado de equilíbrio quase 20%. Os doentes medicados com digoxina deverão ser adequadamente vigiados.

Contraceptivos orais: A administração concomitante de Sortis e contraceptivos orais aumentou as concentrações de noretindrona e etinilestradiol. O aumento destas concentrações deverá ser ponderado na selecção da dose do contraceptivo oral.
Colestipol: As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos activos foram mais baixas (quase 25%) quando se administrou concomitantemente colestipol e Sortis. Contudo, quando Sortis e colestipol foram administrados em concomitância, os efeitos lipídicos excederam os efeitos observados com qualquer um dos fármacos em administração isolada.
Antiácidos: A administração concomitante de Sortis e antiácidos em suspensão oral contendo hidróxidos de magnésio e alumínio reduziu as concentrações plasmáticas da atorvastatina e dos seus metabolitos activos em cerca de 35%: contudo, a redução do C-LDL não se alterou.
Varfarina: A administração concomitante de Sortis e varfarina causou uma pequena redução no tempo de protrombina durante os primeiros dias de dosagem, que normalizou dentro de 15 dias de tratamento com Sortis. Contudo, os doentes medicados com varfarina devem ser rigorosamente vigiados quando se adiciona Sortis ao seu tratamento.
Fenazona: A administração concomitante de doses repetidas de Sortis e fenazona teve poucos ou mesmo nenhuns efeitos detectáveis na depuração de fenazona.
Cimetidina: Realizou-se um estudo de interacção com cimetidina e Sortis, nno se tendo observado interacções.
Outros:
Nos estudos clínicos, quando se administrou Sortis com agentes anti-hipertensivos ou hipoglicémicos, não se observaram interacções clinicamente significativas.

4 6. Gravidez e aleitamento
Sortis está contra-indicado durante a gravidez e o aleitamento. As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados. A segurança da atorvastatina durante a gravidez e a lactação ainda não foi comprovada.
Nos estudos realizados em animais, há evidência de os inibidores da HMG-CoA redutase poderem afectar o desenvolvimento dos embriões ou fetos. O desenvolvimento das crias de ratos sofreu atrasos e a sobrevida pós-natal diminuiu com a exposição das progenitoras a atorvastatina a doses superiores a 20 mg/kg/dia (a exposição sistémica clínica).
No rato, as concentrações de atorvastatina e dos seus metabolitos activos no plasma são similares às detectadas no leite. Não se sabe se o fármaco ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.

4.7. Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar de Máquinas
Não existe nenhum padrão de efeitos secundários registados, sugestivos de afectar negativamente a capacidade dos doentes medicados com Sortis para conduzir e utilizar máquinas perigosas.

4.8 Efeitos Indesejáveis
Sortis é geralmente bem tolerado. Menos de 2% dos doentes abandonou os ensaios clínicos por efeitos secundários atribuídos a Sortis.

Os efeitos secundários mais frequentes (>1%) associados ao tratamento com Sortis nos doentes incluídos nos estudos clínicos controlados consistiram em obstipação, flatulência, dispepsia, dor abdominal, cefaleias, náuseas, mialgia, astenia, diarreia e insónia.

Tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, registaram-se aumentos das transaminases séricas nos doentes medicados com Sortis. Estas variações foram, geralmente, ligeiras e transitórias, e não obrigaram à interrupção do tratamento. Em 0,8% dos doentes tratados com Sortis, ocorreram aumentos clinicamente importantes (> 3 vezes o limite superior da normalidade) nas transaminases séricas. Estes aumentos mostraram ter relação com a dose e foram reversíveis em todos os doentes.

Registaram-se aumentos nos níveis de creatina fosfoquinase (CPK) mais de 3 vezes o limite superior da normalidade em 2,5% dos doentes medicados com Sortis, tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase em ensaios clínicos. Observaram-se níveis mais de 10 vezes o limite superior da normalidade em 0,4% dos doentes tratados com Sortis (ver secção 4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização, Efeitos no músculo esquelético).
Descreveram-se os seguintes efeitos secundários, embora nem todos tenham sido, necessariamente, associados ao tratamento com Sortis: alterações musculares (mialgia, artralgia, miopatia, miosite, rabdomiólise), parestesia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, anorexia, vómitos, alopécia, prurido, erupções cutâneas, impotência, hiperglicemia, hipoglicemia, dores torácicas, tonturas, trombocitopenia e reacções alérgicas, designadamente edema angioneurótico.

4.9 Sobredosagem

Não existe nenhum tratamento específico para a sobredose de Sortis. Na sua ocorrência, recomenda-se o tratamento sintomático do doente e a instituição de medidas de suporte, caso seja necessário. É aconselhável efectuar estudos da função hepática e vigiar os níveis séricos de CPK. Devido à extensa ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, não se prevê que a hemodiálise aumente de modo significativo a depuração de atorvastatina.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO SORTIS
Categoria Fármaco-Terapêutico (F.N.M): V-6 Antidislipémicos.
Código ATC: C10A A05.

5.1. Propriedades Farmacodinâmicas

A atorvastatina é um inibidor selectivo, competitivo, da HMG-CoA redutase, uma enzima de limitação de taxas que é responsável pela conversão da 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A em mevalonato, um percursor de esteróis, incluindo o colesterol. No fígado, os triglicéridos e o colesterol são incorporados nas VLDL e libertados no plasma para suprimento dos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) forma-se a partir da VLDL e é principalmente catabolisada pelo receptor LDL de alta afinidade.

A atorvastatina reduz os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas, inibindo a HMG-CoA redutase e a síntese do colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores LDL hepáticos nas superfícies celulares para promover a captação e o catabolismo das LDL.
A atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas LDL. A atorvastatina induz um aumento acentuado e sustentado na actividade dos receptores LDL em conjunção com uma alteração benéfica na qualidade das partículas LDL circulantes. A atorvastatina foi eficaz a reduzir o C-LDL em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica, uma população que, de uma forma geral, não respondeu a agentes hipolipemiantes.

Num estudo de dose-resposta, a atorvastatina demonstrou reduzir o CT (30% – 46%), o C-LDL (41% – 61%), a apolipoproteína B (34% – 50%) e os triglicéridos (14% – 33%) e simultaneamente induzir aumentos variáveis no C-HDL e na apolipoproteína A. Estes resultados são consistentes em doentes com hipercolesterolémia familiar heterozigótica, nas formas não familiares de hipercolesterolémia e na hiperlipidémia mista, incluindo os doentes com diabetes mellitus não insulino-dependente.

Demonstrou-se que as reduções em CT, C-LDL e apoliproteína B reduzem o risco de eventos cardiovasculares e a mortalidade cardiovascular. Os estudos de mortalidade e morbilidade com atorvastatina ainda não foram completados.

5 2. Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética e metabolismo
Absorção: A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral: as concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de 1 a 2 horas. O grau de absorção aumenta em proporção com a dose de atorvastatina. A biodisponibilidade dos comprimidos de atorvastatina é de 95% a 99% comparada com a das soluções. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é cerca de 12%, e a disponibilidade sistémica da actividade de inibição da HMG-CoA aproximadamente 30%. A reduzida disponibilidade sistémica é atribuída à depuração pré-sistémica na mucosa gastro-intestinal e/ou ao metabolismo de primeira passagem hepática.
Distribuição: O volume médio de distribuição da atorvastatina é de cerca de 381 litros. A atorvastatina (> 98%) liga-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo: A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 em derivados orto e para-hidroxilados e em vários produtos de oxidação beta. Para além de outras vias estes produtos são ainda metabolizados por glucoronidação. In vitro, a inibição da HMG-CoA redutase pelos metabolitos orto e para-hidroxilados é equivalente à da atorvastatina. Cerca de 70% da actividade de inibição da HMG-CoA redutase circulante é atribuída aos metabolitos activos.
Excreção: A atorvastatina é maioritariamente eliminada na bílis após metabolismo hepático ou extra-hepático. O fármaco, contudo, não parece sofrer recirculação entero-hepática significativa. A semi-vida de eliminação da atorvastatina no plasma humano é de cerca de 14 horas. A semi-vida da actividade de inibição da HMG-CoA redutase é aproximadamente de 20 – 30 horas, graHas ao contributo dos metabolitos activos.

Populações especiais

Idosos: As concentrações plasmáticas da atorvastatina e dos seus metabolitos activos são mais elevadas nos idosos sãos que nos adultos jovens, mas os efeitos lipídicos são comparáveis aos observados em populações de doentes mais jovens.
Crianças: Não existem dados sobre a farmacocinética numa população pediátrica.

Sexo: As concentrações de atorvastatina e dos seus metabolitos activos nas mulheres são diferentes (cerca de 20% mais elevadas para Cmax e 10% mais baixas para AUC) das registadas nos homens. Estas divergências não tiveram significado clínico, resultando em diferenças não clinicamente significativas nos efeitos lipídicos entre homens e mulheres.
Insuficiência renal: A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas nem os efeitos lipídicos da atorvastatina e dos seus metabolitos activos.
Insuficiência hepática: As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos activos aumentaram acentuadamente (cerca de 16 vezes em Cmax e 11 vezes em AUC) nos doentes com hepatopatia alcoólica crónica (Childs-Pugh B).

5.3. Dados de Segurança Pré-clínica

A atorvastatina não foi carcinogénica no rato. A dose máxima utilizada era 63 vezes superior à dose humana mais elevada (80 mg/dia) com base no peso corporal, expressa em mg/kg, e 8 a 16 vezes superior com base nos valores de AUC (0-24), conforme foi determinado pela actividade de inibição total. Num estudo de 2 anos no ratinho, as incidências de adenoma hepatocelular nos machos e de carcinomas hepatocelulares nas fêmeas aumentaram com a dose máxima utilizada, que era 250 vezes superior à dose humana mais elevada com base no peso corporal, expressa em mg/kg. A exposição sistémica foi 6 a 11 vezes mais elevada com base em AUC(0-24). A atorvastatina não demonstrou nenhum potencial mutagénico ou clastogénico em quatro ensaios in vitro com ou sem activação metabólica e num ensaio in vivo. Nos estudos realizados em animais, a atorvastatina não teve efeitos sobre a fertilidade dos machos ou das fêmeas a doses até, respectivamente, 175 e 225 mg/kg/dia, e não foi teratogénica.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO SORTIS
6.1 Lista de Excipientes
Os comprimidos revestidos por película contêm os seguintes excipientes:

Carbonato de cálcio Celulose microscristalina Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Polissorbato 80 Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio Opadry White YS-1-7040
Hidroxipropilmetilcelulose
Polietilenoglicol
Dióxido de titânio
Talco
Emulsão de Simeticone, USP
Dimeticone
Dióxido de silício Cera de candelila
6.2. Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3. Prazo de validade
3 anos.

6.4. Precauções Especiais de Conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.

6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente
Fitas contentoras tipo folha/folha formadas por alvéolos unitários de poliamida/folha de alumínio/cloreto de polivinilo e por uma protecção revestida, termo-selada, de papel/poliéster/folha de alumínio/vinilo ou protecção revestida, termo-selada, de folha de alumínio/vinilo.
Sortis 10mg é apresentado em embalagens de 14 e 28 comprimidos revestidos por película. 6.6. Instruções de Utilização e Manipulação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
LABORATÓRIOS PFIZER, Lda Laboratórios Pfizer, Lda., Lagoas Park, Edifício 10
2740-244, Porto Salvo, Portugal

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sortis de 10mg em embalagem de 14 comprimidos: 3235587 Sortis de 10mg em embalagem de 28 comprimidos: 3235686

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:
20 de Julho de 2000

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
Janeiro de 2004

Categorias
Triptorrelina

CARACTERÍSTICAS DO DECAPEPTYL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DECAPEPTYL

1. NOME DO MEDICAMENTO

DECAPEPTYL 3,75 mg, pó e veículo para suspensão injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DECAPEPTYL

Cada frasco de pó contém:

Acetato de triptorrelina 3,75 mg * (princípio activo) * Equivalente a 3 mg de triptorrelina Ampola contendo 2 ml de veículo

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1


3. FORMA FARMACÊUTICA DO DECAPEPTYL

Pó e veículo para suspensão injectável.

Pó: pó branco a esbranquiçado; Veículo: solução límpida. A suspensão reconstituída tem um aspecto leitoso.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DECAPEPTYL

4.1 Indicações terapêuticas

–  Carcinoma da próstata:Tratamento do carcinoma da próstata localmente avançado ou mestastático.

O efeito favorável do tratamento é mais evidente e frequente nos doentes que não tenham sido previamente submetidos a outros tratamentos hormonais.

–  Endometriose : Endometriose genital e extra-genital.

A duração do tratamento foi limitada a 6 meses (ver “Efeitos Secundários”). Não é aconselhável empregar um segundo tratamento com DECAPEPTYL 3,75 mg ou com qualquer outro análogo da LHRH.

–   Fibromioma uterino: Tratamento do fibromioma uterino.

–   Infertilidade feminina:

Tratamento complementar associado a gonadotrofinas (HMG, FSH, HCG) durante a indução da ovulação para a fertilização in vitro e transferência do embrião (FIVETE). O tratamento assegura a supressão do pico de LH, possibilitando o aumento da foliculogénese e da recuperação folicular originando, portanto, uma maior percentagem de gravidezes por ciclo.

– Puberdade precoce:

Tratamento da puberdade precoce em raparigas até aos 8 anos de idade e em rapazes até aos 10 anos de idade.

4.2  Posologia e modo de administração

A posologia será estabelecida pelo médico em função das necessidades de cada doente. O tratamento não deve ser interrompido sem autorização do médico.

– Carcinoma da próstata:

Uma injecção intramuscular profunda de DECAPEPTYL 3,75 mg cada 4 semanas (28 dias).

– Endometriose:

O tratamento deve iniciar-se durante os primeiros cinco dias do ciclo. Uma injecção intramuscular profunda de DECAPEPTYL 3,75 mg cada 4 semanas (28 dias). A duração do tratamento depende da gravidade inicial da endometriose e da evolução das suas manifestações clínicas (funcionais e anatómicas) durante o tratamento. Em princípio, a duração do tratamento não deverá exceder 6 meses. Não se aconselha um segundo tratamento com DECAPEPTYL 3,75 mg ou com outro análogo da LHRH.

– Fibromioma uterino:

O tratamento deve iniciar-se durante os primeiros cinco dias do ciclo. A dose recomendada é de uma injecção intramuscular profunda cada 4 semanas (28 dias). A duração do tratamento depende da evolução do tamanho dos fibromiomas, determinado por ultra-sonografia. Em princípio, os fibromas não devem ser tratados durante mais de 3 meses. Não se aconselha um segundo tratamento com DECAPEPTYL 3,75 mg ou com outro análogo da LHRH.

– Infertilidade feminina:

Um injecção intramuscular profunda de DECAPEPTYL 3,75 mg, administrada no segundo dia do ciclo (início da fase folicular). Geralmente, a estimulação ovárica deve realizar-se quando os níveis plasmáticos de estradiol forem inferiores a 50 pg/ml (normalmente no 15° dia do ciclo).

– Puberdade precoce:

Crianças com peso superior a 20 kg: uma injecção intramuscular cada 4 semanas (28 dias). Crianças com peso inferior a 20 kg: metade da dose de DECAPEPTYL 3,75 mg por via intramuscular cada 4 semanas (28 dias), ou seja administrar metade do volume da suspensão reconstituída.

4.3  Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa, seus análogos ou qualquer um dos excipientes do medicamento (ver “Efeitos secundários”).

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização

Em adultos, a utilização prolongada de análogos da LHRH pode originar perda de massa óssea, o que aumenta o risco de osteoporose.

Pode ser necessário um ajuste da medicação anti-hipertensora em doentes sob tratamento com este tipo de medicamentos.

Antes de iniciar o tratamento com triptorrelina, deve-se verificar se a doente não está grávida.

– Carcinoma da próstata:

A triptorrelina, tal como outros análogos da LHRH, origina um aumento inicial transitório dos níveis de testosterona sérica e possível exacerbação consequente dos sintomas geralmente associados ao carcinoma da próstata. De forma a contrariar este aumento inicial dos níveis de testosterona, pode-se considerar a administração de um anti-androgénio no início do tratamento. Os doentes com ou em risco particular de desenvolvimento de obstrução do tracto urinário ou de compressão da espinal-medula devem ser cuidadosamente monitorizados. É útil comprovar periodicamente a testosterona sérica, que nunca deverá exceder 1 ng/ml.

– Endometriose e fibromioma uterino:

Quando utilizado na dose recomendada, a triptorrelina ocasiona uma amenorreia hipogonadotrófica constante. Caso ocorra hemorragia genital após o primeiro mês, deve-se verificar o nível de estradiol plasmático e, se este for inferior a 50 pg/ml, devem pesquisar-se possíveis lesões orgânicas. Após final do tratamento, a função ovárica é retomada, ocorrendo a ovulação aproximadamente 2 meses após a última injecção. Como resultado, espera-se que a menstruação apareça aproximadamente 2 semanas mais tarde. Deve ser utilizado um método contraceptivo não hormonal durante o tratamento, inclusive durante o mês seguinte à última injecção.

– Infertilidade feminina:

A recuperação folicular induzida pela utilização de análogos da LHRH e gonadotrofinas pode aumentar de forma marcada numa minoria de doentes predispostas, principalmente no caso de Síndroma do Ovário Poliquístico.

A resposta ovárica à associação triptorrelina – gonadotrofina nas mesmas doses pode variar de doente para doente e, em alguns casos, de um ciclo para outro na mesma doente. A indução da ovulação deve ser acompanhada pelo médico através de controlos biológicos e clínicos regulares.

Tal como com outros análogos da LHRH, houve registos de síndroma de hiperestimulação ovárica (OHSS) com a utilização de triptorrelina em associação a gonadotrofinas. Em caso de resposta ovárica excessiva, recomenda-se a interrupção das injecções de gonadotrofinas.

– Puberdade precoce:

Nas raparigas, a estimulação inicial dos ovários pode originar pequenas hemorragias uterinas.

4.5  Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram reportadas interacções medicamentosas significativas a nível clínico com outros medicamentos.

4.6  Gravidez e aleitamento
Gravidez

Os estudos realizados com animais não revelaram efeitos teratogénicos. Durante a vigilância pós-comercialização e num número limitado de mulheres grávidas que foram expostas à triptorrelina, não houve registos de malformações nem de fetotoxicidade atribuível ao produto. No entanto, como o número de doentes é demasiado pequeno para se poderem retirar conclusões em relação ao risco de malformação fetal ou fetotoxicidade, caso a doente engravide durante um tratamento com triptorrelina, este deve ser descontinuado.

Aleitamento

A triptorrelina não deve ser utilizada durante o aleitamento.

4.7  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram observados efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8  Efeitos indesejáveis
Experiência de ensaios clínicos

A população adulta incluída em ensaios clínicos e tratada com triptorrelina 1 mês (aproximadamente 2100 doentes) incluiu homens com carcinoma da próstata e mulheres com doenças ginecológicas (fibromioma e endometriose). A população pediátrica com puberdade precoce incluiu cerca de 350 doentes. A maior parte das reacções adversas reportadas durante os ensaios clínicos estiveram relacionadas com as propriedades farmacológicas, por exemplo devido a hipogonadismo hipogonadotrófico ou ocasionalmente devido à estimulação pituitária-gonadal inicial.

Terminologia das Reacções Adversas Medicamentosas (Frequência): Muito frequentes (>10%) -Frequentes (>1% – <10%) – Pouco frequentes £0,1% – <1%) – Raros £0,01% – <0,1%) – Muito raros (<0,01%).

– Tolerância geral em adultos

Muito frequentes: rubor e sudação ligeiros a severos que normalmente não necessitam de descontinuação do tratamento.

– Tolerância geral em homens

Muito frequentes no início do tratamento (ver “Advertências e precauções especiais de utilização”): exacerbação dos sintomas urinários, dores ósseas de origem metastática e sintomas associados a compressão da espinal medula pelas metástases vertebrais (dores lombares, falta de força, parestesias dos membros inferiores) quando a testosterona plasmática aumenta de forma transitória no início do tratamento. Estes sintomas são passageiros e normalmente desaparecem em uma a duas semanas.

Frequentes durante o tratamento: diminuição da líbido e impotência, que estão relacionadas com a diminuição dos níveis de testosterona plasmática devido aos efeitos farmacológicos da triptorrelina.

Pouco frequentes durante o tratamento: ginecomastia.

– Tolerância geral em mulheres

Muito frequentes no início do tratamento (ver “Advertências e precauções especiais de utilização”):

  • exacerbação dos sintomas da endometriose (dor pélvica, dismenorreia) durante o aumento inicial e transitório dos níveis de estradiol plasmático. Estes sintomas são transitórios e normalmente desaparecem em uma a duas semanas:
  • hemorragia genital incluindo menorragia, metrorragia ou ‘spotting’, no mês após a primeira injecção.
  • quando utilizado no tratamento da infertilidade, a associação com gonadotrofinas pode originar uma síndrome de hiperestimulação ovárica. Pode ocorrer hipertrofia ovárica e dores pélvicas e/ou abdominais.

Muito frequentes durante o tratamento: estas reacções adversas demonstraram um padrão geral de efeitos hipo-estrogénicos relacionados com o bloqueio pituitária-ovários, como por exemplo distúrbios do sono, cefaleias, alterações do humor, secura vaginal e dispareunia e diminuição da líbido.

– Tolerância geral em crianças

Reacções alérgicas, cefaleias, afrontamentos e hemorragia genital (ver também “Advertências e precauções especiais de utilização”).

– Tolerância local

Frequentes: dor transitória, vermelhidão, inflamação local no local de injecção. Informação pós-comercialização

– Em adultos

Durante a vigilância pós-comercialização, foram reportados efeitos indesejáveis muito raros. Os efeitos indesejáveis são classificados por classe de sistema de órgãos e por ordem decrescente da frequência dos efeitos reportados:

Corpo em geral: febre, mal-estar.

Psiquiátricos: depressão, alterações da personalidade. ^ Sistema nervoso central & periférico: tonturas / vertigem associados ocasionalmente a sintomas gastrointestinais, parestesia nos homens.

Olho: episódios de visão turva ou alterada.

Cardiovascular: aumento da pressão arterial.

Respiratório: dispneia

Gastrointestinal: diarreia, vómitos. ^ Pele: reacções alérgicas, incluindo prurido, urticária, exantema, edema de Quincke (ver Contra-indicações).

Musculosquelético: artralgia, mialgia e fraqueza muscular nos homens e mulheres, episódios de dores ósseas nos homens durante a terapêutica. Ver também “Advertências e precauções especiais de utilização” sobre o risco de osteoporose.

^ Reproductivo: em mulheres, distúrbios menstruais prolongados, tais como amenorreia, menorragia e metrorragia pós-tratamento. Ver o parágrafo sobre endometriose e fibromiomas uterinos em “Advertências e precauções especiais de utilização”.

– Em crianças

Adicionalmente, foram reportados os seguintes efeitos indesejáveis raros:

Reacções alérgicas, tais como urticária, exantema e edema de Quincke (ver “Contra-indicações”), ganho de peso, aumento da pressão arterial, episódios de visão turva ou alterada, desconforto do tracto gastrointestinal com dor abdominal e vómitos, epistaxe, mal-estar, mialgia, labilidade emocional e nervosismo.

4.9 Sobredosagem

Não foram notificadas reacções adversas devidas a sobredosagem.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DECAPEPTYL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo Farmacoterapêutico: 16.2.1.4: Medicamentos antineoplásicos e imunomoduladores. Hormonas e anti-hormonas. Hormonas. Análogos da hormona libertadora de gonadotropina.

Código ATC: L02AE04

A triptorrelina é um decapeptídeo de síntese, análogo da LHRH natural (hormona libertador das gonadotrofinas).

Diversos estudos realizados no animal e no homem demonstraram que a administração prolongada da triptorrelina, após uma pequena fase de estimulação inicial, induz uma inibição da secreção gonadotrófica hipofisária (efeito paradoxal), suprimindo assim as funções gonadais.

Estudos posteriores em animais sugeriram um outro mecanismo de acção: acção directa a nível gonadal, diminuindo a sensibilização dos receptores periféricos da LHRH.

– Carcinoma da próstata:

A administração de triptorrelina pode ocasionar uma elevação inicial dos níveis sanguíneos de LH e de FSH (flare-up), com aumento consequente dos níveis iniciais de testosterona. Contudo, a continuação do tratamento ocasiona uma diminuição dos níveis de LH e de FSH, o que conduz a testosterona a níveis de castração no prazo de 2 a 3 semanas, que se mantêm durante o tempo de administração do produto.

Paralelamente, pode observar-se uma elevação transitória das fosfatases ácidas no início do tratamento. O tratamento pode melhorar os sintomas funcionais e objectivos.

– Endometriose:

A administração repetida de DECAPEPTYL 3,75 mg induz a supressão da secreção estrogénica, possibilitando o repouso do tecido endometriósico ectópico.

– Infertilidade feminina:

A administração de DECAPEPTYL 3,75 mg origina uma pequena fase inicial de estimulação gonadotrófica (FSH e LH), seguida de uma fase de inibição. O tratamento assegura a supressão do pico de LH, possibilitando o aumento da foliculogénese e da recuperação folicular.

– Fibromioma uterino:

A supressão da secreção estrogénica origina uma redução significativa do tamanho dos fibromas uterinos.

– Puberdade precoce:

A inibição da hiperactividade gonadotrófica da pituitária em ambos os sexos origina a supressão do pico de LH após o teste de estimulação da LHRH e, portanto, à supressão da secreção de estradiol ou de testosterona e a um aumento do ratio idade da altura / idade óssea e da altura final.

5.2  Propriedades farmacocinéticas

Nos homens: Após injecção intramuscular, observa-se uma fase de libertação do princípio activo presente na superfície das microsferas, seguida de uma fase de libertação regular da triptorrelina (Cmáx = 0,32 + 0,12 ng/ml) com uma velocidade de libertação média de 46,6 + 7,1 |ig de triptorrelina por dia. A biodisponibilidade da suspensão de microsferas é de aproximadamente 53% durante 1 mês.

Nas mulheres: Após injecção intramuscular, o nível máximo de triptorrelina no sangue é obtido entre 2 a 6 horas após a injecção, atingindo-se o pico de 11 ng/ml. Não houve evidência de acumulação do produto após 6 injecções mensais. O nível mínimo no sangue oscila entre 0,1 e 0,2 ng/ml. A biodisponibilidade do produto de libertação prolongada é de aproximadamente 50%.

5.3  Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DECAPEPTYL

6.1  Lista dos excipientes
Frasco:

Polímero D,L láctido-coglicólido Manitol

Carboximetilcelulose sódica Polissorbato 80 q.b.

Cada ampola de veículo contém: Manitol

Água para injectáveis

6.2   Incompatibilidades Não aplicável.

6.3   Prazo de validade 3 anos.

Após reconstituição do produto, este deve ser administrado imediatamente.

6.4  Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C.

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

6.5  Natureza e conteúdo do recipiente

Caixa de cartão impresso contendo um folheto informativo e:

–    1 frasco de vidro contendo o liofilizado, fechado com uma tampa de goma perfurável e cápsula metálica de alumínio;

–    1 ampola de vidro contendo 2 ml de veículo para suspensão extemporânea do liofilizado.

–    1 estojo de plástico termomoldado contendo o seguinte material esterilizado:

a)   1 seringa de plástico de 3 ml;

b)   1 agulha para extracção do veículo de suspensão;

c)    1 agulha para injecção intramuscular.

6.6  Precauções especiais de eliminação e manuseamento

É essencial que a injecção seja rigorosamente preparada de acordo com as instruções. Qualquer incidente na sua preparação do qual resulte perda de substância activa deverá ser comunicado ao médico.

Após reconstituição, a injecção deverá ser dada imediatamente.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

IPSEN Portugal, Produtos Farmacêuticos S.A. Alameda Fernão Lopes, n°16 – 11° Miraflores, 1495-190 Algés

Telefone: 21 412 35 50 Fax: 21 412 35 51


8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2047280 – pó e veículo para suspensão injectável (1 frasco para injectáveis + 1 ampola de veículo), 3,75 mg/ 2 ml.

9. DATA DA 1a AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 22 Janeiro 1992 Data da última renovação: 23 Junho de 2009

10. DATA DE REVISÃO DO TEXTO

23-06-2009.

Categorias
Dexametasona

CARACTERÍSTICAS DO DECADRON bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DECADRON

1.DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DECADRON 0.5 mg comprimido

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DECADRON

Cada comprimido contém 0,5 mg de dexametasona como princípio activo.

Excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO DECADRON

Comprimidos.

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DECADRON

4.1.Indicações terapêuticas

– Situações em que os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores do corticosteróide sejam desejados, especialmente para tratamento intensivo durante períodos curtos.

Estados alérgicos:

Controlo de situações alérgicas graves ou incapacitantes que não respondem a tentativas

terapêuticas adequadas com os recursos convencionais:

Rinite alérgica perene ou sazonal

Asma brônquica

Dermatite de contacto

Dermatite atópica

Doença do soro

Reacções de hipersensibilidade medicamentosa

Afecções reumáticas:

Como terapêutica adjuvante administrada a curto prazo durante um episódio agudo ou exacerbação de: Artrite psoriática

Artrite reumatóide, incluindo a artrite reumatóide juvenil (casos seleccionados podem

requerer tratamento de manutenção com dose baixa)

Espondilite anquilosante

Bursite aguda ou sub-aguda

Tenosinovite aguda inespecífica

Artrite gotosa aguda

Osteoartrite pós-traumática

Sinovite das artroses

Epicondilite

Doenças cutâneas:

Pênfigo

Dermatite bolhosa herpetiforme

Eritema exsudativo mulfiforme grave (síndroma de Steven-Johnson)

Dermatite exfoliativa

Micose fungóide

Psoríase grave

Dermatite seborreica grave

Doenças oculares:

Processos alérgicos e inflamatórios graves, agudos e crónicos envolvendo o olho e seus anexos, tais como: Conjuntivite alérgica Queratite

Úlceras alérgicas marginais da córnea Herpes zoster oftálmico Irite e iridociclite Coriorretinite

Inflamação do segmento anterior Uveíte posterior difusa e coroidite Nevrite óptica Oftalmia simpática

Doenças endócrinas:

Insuficiência cortico-supra-renal primária ou secundária (a hidrocortisona ou cortisona constituem a primeira linha; os análogos de síntese podem ser usados em conjunto com mineralocorticóides, quando  fôr  adequado; na  primeira  infância  a  suplementação mineralocorticóide é de particular importância). Hiperplasia cortico-supra-renal congénita Tiroidite não supurativa Hipercalcémia associada com cancro

Doenças respiratórias:

sarcoidose sintomática

síndrome de Loeffler não controlável com outras terapêuticas Beriliose

Tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, em associação com correcta quimioterapia anti-tuberculosa Pneumonia aspirativa

Doenças hematológicas:

Púrpura trombocitopénica idiopática do adulto Trombocitopénias secundárias, em adultos Anemia hemolítica adquirida (auto-imune) Anemia eritroblastopénica Anemia hipoplásica congénita (eritróide)

Doenças neoplásicas:

Para tratamento paliativo de: Leucemias e linfomas do adulto Leucemia aguda da criança

Tratamento de náuseas e vómitos associados à quimioterapia emetogénica com

cisplatina e outros fármacos quimioterápicos.

Estados edematosos:

Para induzir a diurése ou a remissão da proteinúria na síndroma nefrótica sem urémia, do tipo idiopático ou do lupus eritematoso.

Edema cerebral: DECADRON (comprimidos) pode ser usado no tratamento de doentes com edema cerebral de causas variadas. Doentes com edema cerebral associado a tumores cerebrais primitivos ou metastáticos podem beneficiar da administração oral de DECADRON. Também pode ser usado na preparação pré-operatória de doentes com hipertensão intracraniana secundária a tumor do cérebro e também como tratamento paliativo de doentes com neoplasias cerebrais inoperáveis ou recorrentes e no tratamento do edema cerebral consequente a neurocirurgia. Alguns doentes com edema cerebral devido a traumatismo craniano ou pseudotumor cerebral podem também beneficiar da terapêutica oral com DECADRON. A sua utilização no edema cerebral não constitui a avaliação neuro-cirúrgica cuidadosa nem o tratamento definitivo, como neurocirurgia ou outra terapêutica específica.

Doenças gastrointestinais:

Durante um período crítico de doenças como: Colite ulcerosa Enterite regional

Outras:

Meningite tuberculosa com bloqueio subaracnoideu ou risco de bloqueio, concomitantemente com quimioterapia anti-tuberculosa correcta. Triquinose com participação neurológica ou miocárdica.

Durante uma exacerbação ou como terapêutica de manutenção em casos seleccionados de: Lupus eritematoso disseminado Cardite reumática aguda

Como prova diagnóstica de hiperfunção cortico-supra-renal.

4.2Posologia e modo de administração

Recomendações Gerais para a Administração Por Via Oral

–  As doses necessárias são variáveis, devendo a posologia ser individualizada, de acordo com a gravidade da doença e a resposta do doente. A dose inicial usual varia de 0,75 a 15 mg por dia conforme a doença a tratar. (Para crianças as doses recomendadas terão usualmente de ser reduzidas, mas a posologia deverá ser ditada mais pela gravidade da afecção do que pela idade ou peso corporal).

–  O tratamento corticosteróide é um adjuvante, não um substituto da terapêutica convencional, que deve ser instituída segundo o que foi indicado.

–   A posologia deve ser diminuída ou a terapêutica gradualmente suspensa quando a administração tiver que se prolongar por mais do que alguns dias.

–  Em situações agudas em que é urgente um alívio rápido, são permitidas altas doses, as quais podem mesmo ser exigidas, por um curto período de tempo. Quando os sintomas forem adequadamente suprimidos, a posologia deve ser mantida ao nível mínimo capaz de prover o alívio da dor, sem efeitos hormonais excessivos.

–   As doenças crónicas cursam por vezes com períodos de remissão espontânea. Quando isso acontece, os corticosteróides devem ser suspensos gradualmente.

–   Exames laboratoriais de rotina, tais como análises de urina, glicémia duas horas após uma refeição, medições da pressão arterial e do peso e radiografia do toráx, deverão ser executados a intervalos de tempo regulares, durante a terapêutica prolongada. Se se utilizam altas doses, será conveniente fazer doseamentos periódicos do potássio sérico.

–   Os doentes que estavam a receber qualquer outro glicocorticóide podem ser transferidos para o DECADRON, fazendo-se os ajustamentos posológicos adequados.

– Numa base ponderal, miligrama por miligrama, a dexametasona é aproximadamente equivalente à betametasona, quatro a seis vezes mais potente que a metil-prednisolona e a triancinolona, seis a oito vezes mais potente que a prednisona e a prednisolona, 25 a 30 vezes mais potente que a hidrocortisona e cerca de 35 vezes mais potente que a cortisona. Em dose equipotente sob o ponto de vista do efeito anti-inflamatório, a dexametasona é quase completamente destituída da propriedade retentora de sódio da hidrocortisona e dos seus derivados mais próximos.

Recomendações posológicas específicas:

Uso pediátrico

Por forma a minimizar os potenciais efeitos dos corticosteróides no crescimento, os doentes pediátricos devem ser titulados para a dose eficaz mais baixa.

A dose inicial de dexametasona pode variar em função da doença a ser tratada. As doses iniciais variam entre 0,02 e 0,3 mg/kg/dia, divididos em três ou quatro doses (0,6 a 9 mg/m2área corporal/dia).

Uso nos idosos

A selecção da dose para indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos deverá ser cautelosa, iniciando-se habitualmente com a mais baixa dose do intervalo posológico, por forma tomar em consideração a maior frequência da diminuição das funções hepática e renal.

Populações especiais

Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência renal ou hepática, logo não existem recomendações posológicas para estes doentes.

– Em doenças crónicas, usualmente não fatais, incluindo endocrinopatias, reumatismos crónicos, estados edematosos, doenças respiratórias e gastrintestinais, algumas afecções dermatológicas e hematológicas, começar com uma dose baixa (0,5 a 1 mg por dia) e aumentar gradualmente a posologia até à mais pequena quantidade que proporcione o grau desejado de alívio sintomático.

A posologia diária pode ser repartida por duas, três ou quatro tomas.

– Na hiperplasia cortico-supra-renal congénita, a dose diária habitual é de 0,5 a 1,5 mg.

–    Nas afecções agudas, não fatais, incluindo estados alérgicos, doenças oculares, reumatismos agudos e sub-agudos, a posologia oscila entre 2 e 3 mg por dia; contudo, podem ser necessárias posologias mais altas em certos casos. Uma vez que a evolução destas enfermidades é auto-limitada, não é habitualmente necessária uma terapêutica prolongada de manutenção.

–  Como profilaxia anti-emética durante a quimioterapia emetogénica: efectuaram-se estudos clínicos em que se administraram, por via intravenosa, 8 – 20 mg de dexametasona, durante 5 – 15 minutos imediatamente antes de se efectuar a quimioterapia, seguido de 4 mg de dexametasona, por via oral, em cada 4 – 6 horas, ou de 8 mg, por via oral, de 8 em 8 horas, com diminuição (quer da dose, quer da frequência de administração) nos 2 a 3 dias seguintes. Em geral, a duração total do tratamento para esta indicação não deve exceder 5 dias após a quimioterapia. Como alternativa, administrou-se, por via intravenosa, dexametasona injectável (em vez da sua formulação oral), com vários esquemas.

Sua utilização com outros agentes anti-eméticos – alguns doentes receberam, concomitantemente, dexametasona e ondansetrona para conseguir uma eficácia aumentada na profilaxia anti-emética, durante quimioterapia emetogénica com cisplatina ou outros fármacos quimioterápicos. A dose de dexametasona administrada na terapêutica combinada foi semelhante à utilizada quando administrada isoladamente.

A administração concomitante de dexametasona e metoclopramida demonstrou uma eficácia elevada na profilaxia anti-emética durante a quimioterapia emetogénica.

–  Em doenças agudas alérgicas, auto-limitadas, ou em exacerbações de doenças crónicas

(v.g., rinite alérgica agudizada, ataques agudos de asma brônquica sazonal, urticária medicamentosa, e dermatite de contacto), sugere-se o esquema seguinte de terapêutica combinada, parentérica e oral:

Primeiro dia:

Uma injecção intramuscular de 1 ou 2 ml (4 a 8 mg) de DECADRON injectável (fosfato sódico de dexametasona, MSD).

Segundo e terceiro dias:

Dois comprimidos de DECADRON a 0,5 mg, duas vezes por dia. Quarto e quinto dias:

um comprimido de DECADRON a 0,5 mg, duas vezes por dia. Sexto e sétimo dias:

um comprimido de DECADRON a 0,5 mg, numa só toma. Oitavo dia:

Visita de controlo clínico.

–   Nas doenças crónicas potencialmente fatais, como o lupus eritematoso sistémico, o pênfigo, a sarcoidose sintomática, a posologia inicial recomendada é de 2 a 4,5 mg por dia; em alguns doentes podem ser necessárias posologias mais elevadas.

–   Quando a doença é aguda e ameaça a vida (por exemplo, cardite reumática aguda, crises do lupus eritematoso sistémico, reacções alérgicas graves, pênfigo, doenças neoplásicas), aposologia inicial é de 4 a 10 mg por dia, administrada em, pelo menos, quatro doses parciais.

A adrenalina é o fármaco de escolha imediata nas reacções alérgicas graves. DECADRON é útil, quer como terapêutica concomitante, quer como terapêutica suplementar.

–   No edema cerebral, quando se requere terapêutica de manutenção, para tratamento paliativo de doentes com tumores cerebrais recorrentes ou inoperáveis, uma posologia de 2 mg duas a três vezes por dia pode ser eficaz. Deve utizar-se a mais baixa dose necessária para o controlo do edema cerebral.

–   No síndroma adreno-genital, posologias de 0,5 a 1,5 mg por dia podem manter as crianças em remissão e prevenir a recorrência da excreção anormal de 17-cetosteróides.

–   Como terapêutica maciça, em certas situações como a leucemia aguda, a síndroma nefrótica e o pênfigo, a posologia recomendada é de 10 a 15 mg por dia. Os doentes que recebem tão altas posologias devem ser observados muito frequentemente para despiste de reacções graves.

–   Testes de supressão com a dexametasona:

Testes para o síndroma de Cushing – dar 1 mg de DECADRON por via oral às 11 horas da manhã. Colher sangue para determinação do cortisol plasmático às 8 horas da manhã do dia seguinte. Para maior sensibilidade da prova, dar 0,5 mg de DECADRON por via oral, de 6 em 6 horas, durante 48 horas. Fazer colheitas de urina de 24 horas para determinar a excreção dos 17-hidroxicorticosteróides.

Teste para distinguir o síndroma de Cushing devido a excesso hipofisário de ACTH do
síndroma de Cushing devido a outras causas – dar 2 mg de DECADRON, por via oral, de 6
em 6 horas, durante 48 horas. Fazer colheita de urina de 24 horas para     determinar                                    a

excreção dos 17-hidroxicorticosteróides.

4.3.Contra-indicações

Infecções sistémicas por fungos.

Hipersensibilidade a qualquer dos componentes deste medicamento.

Administração de vacinas de vírus vivos (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de

utilização).

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Deve utilizar-se a mais baixa dose possível de corticosteróides para controlo da situação em tratamento e, quando é viável a redução posológica, ela deverá ser gradual.

Os corticosteróides podem exacerbar infecções sistémicas a fungos e, consequentemente, não devem ser usados quando estão presentes essas infecções, a menos que sejam necessários para controlar reacções medicamentosas devidas a anfotericina B. Além disso, têm sido relatados casos em que após o uso concomitante de anfotericina B e hidrocortisona se seguiu cardiomegália e insuficiência cardíaca congestiva.

Em relatórios publicados sugere-se haver uma associação aparente entre o uso de corticosteróides e a rotura da parede livre do ventrículo esquerdo após um enfarte de miocárdio recente; por conseguinte, a terapêutica com corticosteróides deve ser usada com grande precaução nestes doentes.

Doses médias e elevadas de hidrocortisona ou cortisona podem causar elevação da pressão arterial, retenção de sal e água, e aumento da excreção de potássio. Há menos propensão de ocorrerem estes efeitos com os derivados sintéticos, excepto quando usados em doses elevadas. Pode ser necessária restrição dietética do sal e suplementação de potássio. Todos os corticosteróides aumentam a excreção de cálcio.

Na sequência de uma suspensão abrupta da terapêutica corticosteróide, pode resultar insuficiência cortico-supra-renal secundária fármaco-induzida, que pode ser minimizada pela redução gradual da posologia. Este tipo de insuficiência relativa pode persistir durante meses após a interrupção da terapêutica: consequentemente, em qualquer situação de “stress” que ocorra dentro desse período, deve reinstituir-se a corticoterapia, ou aumentar-se a posologia usada. Uma vez que a secreção de mineralocorticóides pode estar comprometida, deve administrar-se concomitantemente sal e/ou mineralocorticóides.

Após tratamento prolongado, a suspensão dos corticosteróides pode causar uma síndroma caracterizada por febre, mialgias, artralgias e mal estar. Ele pode ocorrer sem que os doentes apresentem qualquer evidência de insuficiência supra-renal.

Está contra-indicada a administração de vacinas de vírus vivos em indivíduos que estejam a receber corticosteróides em doses imunossupressivas. Quando se administram vacinas bacterianas ou de vírus inactivados a doentes sob corticoterapia, em doses imunossupressivas, pode ocorrer quebra da resposta dos anticorpos. Contudo, podem fazer-se imunizações em doentes que recebem corticosteróides como terapêutica substitutiva, por exemplo, na doença de Addison.

O uso de DECADRON comprimidos na tuberculose activa deve ser restringido aos casos de tuberculose fulminante ou disseminada, em que os corticosteróides são utilizados no controlo da doença concomitantemente com adequada terapêutica anti-tuberculosa. Se a corticoterapia está indicada em doentes com tuberculose lactente ou reactividade à tuberculina, é necessária apertada vigilância, porque pode ocorrer reactivação da doença. Durante terapêutica corticosteróide prolongada, estes doentes devem fazer quimioprofilaxia.

Os esteróides devem ser usados com precaução: na colite ulcerosa não específica, se houver probabilidade de perfuração eminente, abcesso ou outra infecção piogénica; diverticulite; anastomoses intestinais recentes; úlcera péptica activa ou latente; insuficiência renal; hipertensão; osteoporose; e na miastenia grave. Os sinais de irritação peritoneal que se seguem à perfuração gastrointestinal em doentes que estão a receber grandes doses de corticosteróides, podem ser mínimos ou estarem ausentes. A embolia gorda tem sido relatada como uma possível complicação do hiper-cortisonismo.

Há aumento do efeito dos corticosteróides em doentes com hipotiroidismo e nos que sofrem de cirrose hepática. Os esteróides podem, em alguns doentes, aumentar ou diminuir a mobilidade e o número de espermatozóides.

Os corticosteróides podem camuflar alguns sinais de infecção e podem aparecer novas infecções durante o seu uso.

Na malária cerebral, o uso de corticosteróides está associado ao prolongamento do coma e a uma maior incidência de pneumonia e de hemorragia gastrointestinal.

Os corticosteróides podem activar uma amebíase latente ou uma estrongiloidíase, ou ainda exacerbar uma doença activa. É por isso recomendável tentar excluir uma amebíase latente ou activa ou uma estrongiloidíase, antes de iniciar a terapêutica corticosteróide nos doentes com risco de ou com sintomas de qualquer uma destas doenças.

A utilização prolongada de corticosteróides pode produzir cataratas sub-capsulares, glaucoma com possível dano dos nervos ópticos e pode facilitar o estabelecimento de infecções oculares secundárias devidas a fungos ou vírus.

Os corticosteróides devem ser usados com precaução nos doentes com herpes simplex ocular, por causa de possível perfuração da córnea.

Deve observar-se cuidadosamente o crescimento e desenvolvimento de crianças sob corticoterapia prolongada.

Os doentes pediátricos tratados com corticosteróides por qualquer via de administração, incluindo a via sistémica, podem registar uma diminuição da velocidade de crescimento. Este impacto negativo dos corticosteróides no crescimento foi observado com doses sistémicas baixas e na ausência de evidência laboratorial de supressão do eixo hipotalamo-hipofisário-suprarrenal (i.e. níveis plasmáticos de cortisol basal e estimulado por cosintropina). Por forma a minimizar os potenciais efeitos dos corticosteróides no crescimento, os doentes pediátricos devem ser titulados para a dose eficaz mais baixa.

Os doentes que estão sob terapêutica com medicamentos que suprimem o sistema imunitário são mais susceptíveis às infecções do que os indivíduos saudáveis. A varicela e o sarampo, por exemplo, poderão ter um curso mais grave ou fatal em crianças não imunizadas ou adultos sob terapêutica corticosteróide. Em tais crianças ou adultos que não tiveram estas doenças, dever-se-á tomar muito cuidado para evitar a exposição. O risco de desenvolver uma infecção disseminada varia de indivíduo para indivíduo, e pode estar relacionada com a dose, via e duração de administração do corticosteroide, bem como com a doença subjacente. Os doentes expostos devem ser aconselhados a consultar um médico sem demora. Se estiveram expostos ao sarampo, poderá estar indicada uma profilaxia com imunoglobulina (IG) hiper-imune intramuscular. Se estiveram expostos à varicela, poderá estar indicada uma profilaxia com imunoglobulina varicella zoster (VZIG). (Consultar os respectivos Resumos das Características dos Medicamentos IG e VZIG, para mais informação). Se a varicela se desenvolver, dever-se-á considerar um tratamento com agentes antivirais.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Em casos de hipoprotrombinémia, o ácido acetilsalicílico deve ser usado com prudência, em conjunto com os corticosteróides .

A fenitoína (difenil-hidantoína), a carbamazepina, os barbitúricos (por ex., o fenobarbital), a efedrina, os fármacos hipoglicemiantes, a rifabutina e a rifampicina podem aumentar a depuração metabólica dos corticosteróides, resultando níveis sanguíneos diminuídos e menor actividade fisiológica, sendo assim requerido ajustamento posológico. Estas interacções também podem interferir com os testes de supressão com a dexametasona, os quais devem ser interpretados com cuidado durante a administração daqueles fármacos.

Em doentes tratados com indometacina foram descritos casos de falsos resultados negativos no teste de supressão da dexametasona.

O tempo de protrombina deve ser determinado frequentemente nos doentes que estão a receber corticosteróides e anti-coagulantes cumarínicos ao mesmo tempo, por causa de terem sido descritas alterações da resposta a esses anti-coagulantes devidas aos corticosteróides. Os estudos têm demonstrado que o efeito habitualmente produzido pelos corticosteróides é a inibição da resposta aos cumarínicos, embora tenha havido alguns relatos contraditórios de potenciação, que os trabalhos de investigação não substanciam.

Quando os corticosteróides são administrados concomitantemente com diuréticos que expoliam potássio, os doentes devem ser vigiados cuidadosamente, dado o risco de se desenvolver hipocaliémia.

Os corticosteróides podem alterar o teste do azul de nitrotetrazol para infecções bacterianas, produzindo falsos resultados negativos.

4.6Gravidez e aleitamento

uma vez que não foram feitos estudos de reprodução humana com os corticosteróides, o uso destes medicamentos durante a gravidez, ou em mulheres que possam engravidar, requer que antecipadamente se pondere o balanço dos benefícios previstos, contra os possíveis riscos para a mãe e para o embrião ou feto. Os recém-nascidos, de mães que receberam doses substanciais de corticosteróides durante a gravidez, deverão ser cuidadosamente observados para detecção de sinais de hipo-adrenalismo.

Os corticosteróides são eliminados no leite e podem deter o crescimento, interferir com a produção endógena de corticosteróides, ou causar outros efeitos indesejáveis. As mulheres que tomam doses farmacológicas de corticosteróides devem ser aconselhadas a não dar de mamar.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

O doente deve ser aconselhado a não realizar tarefas que exijam concentração, como por exemplo a condução de veículos e o trabalho com maquinaria perigosa, sem primeiro avaliar se a sua capacidade para realizar tais tarefas foi afectada.

4.8Efeitos indesejáveis

Perturbações hidro-electrolíticas

Retenção de sódio Retenção hídrica

Insuficiência cardíaca congestiva em doentes susceptíveis Expoliação de potássio Alcalose hipocaliémica Hipertensão

Aumento da excreção do cálcio

Músculo-esqueléticos

Astenia muscular Miopatia dos esteróides Perda de massa muscular Osteoporose

Fracturas por compressão vertebral Necrose asséptica das cabeças femoral e umeral Fracturas patológicas dos ossos compridos Rotura de tendões

Gastrointestinais

Ulcera péptica com possibilidade de perfuração e hemorragia Pancreatite Distensão abdominal Esofagite ulcerosa

Perfuração do intestino delgado e grosso, particularmente em doentes com doenças inflamatórias do intestino

Dermatológicos

Atraso de cicatrização de feridas Pele fina e frágil Petéquias e equimoses Eritema

Sudação aumentada

Possibilidade de supressão das reacções a testes cutâneos

Outras reacções cutâneas, tais como dermatite alérgica, urticária e edema angioneurótico

Estrias cutâneas

Acne

Neurológicos

Convulsões

Aumento da pressão intra-craniana com papiledema (pseudo-tumor cerebral), usualmente

após tratamento

Vertigens

Cefaleias

Distúrbios psíquicos Endócrinos

Irregularidades menstruais

Desenvolvimento duma síndroma cushingóide

Supressão do crescimento das crianças

Supressão secundária das respostas cortico-supra-renal e hipofisária, particularmente em circunstâncias de “stress”, como traumatismos, cirurgia e doenças Diminuição da tolerância aos hidratos de carbono Manifestação duma diabetes mellitus latente

Aumento das necessidades de insulina ou medicamentos hipoglicemiantesorais, nos

diabéticos

Hirsutismo

Amenorreia

Oftálmicos

Cataratas sub-capsulares posteriores Aumento da pressão intra-ocular Glaucoma Exoftalmia

Metabólicos

Balanço de azoto negativo por aumento do catabolismo proteico Cardiovasculares

Rotura do miocárdio após recente infarto de miocárdio (ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização)

Outros

Hipersensibilidade e anafilaxia

Trombo-embolismo

Aumento do peso

Aumento do apetite

Náuseas

Mal estar

Soluços

4.9Sobredosagem

São raros os relatórios de toxicidade aguda e/ou morte após a sobredosagem de glucocorticóides. Não há recomendações específicas para tratamento em caso de sobredosagem com DECADRON.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DECADRON

5.1   Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.2.2 – Glucocorticóides Código ATC: H02AB02

DECADRON (dexametasona, MSD) é um glucocorticosteróide de síntese usado principalmente pelos seus efeitos anti-inflamatórios. É um dos glucocorticosteróides mais potentes, e a sua acção anti-inflamatória equivale a 25 – 30 vezes a acção da hidrocortisona. No entanto, o efeito exercido nos eletrólitos é ligeiro. Em doses anti-inflamatórias equipotentes, a dexametasona tem quase completa ausência do efeito de retenção de sódio evidenciado pela hidrocortisona e seus derivados mais próximos.

Para além das suas propriedades anti-inflamatórias, DECADRON tem mostrado eficácia no tratamento de náuseas e vómitos secundários à quimioterapia emetogénica com cisplatina e outros fármacos quimioterápicos.

Os glucocorticosteróides provocam profundos e variados efeitos metabólicos. Podem modificar as respostas imunológicas do organismo a diversos estímulos.

A dexametasona tem uma actividade predominantemente glucocorticóide, com pequena propensão para promover a retenção renal de sódio e água. Por isso, não proporciona uma terapêutica de substituição completa, e deve ser suplementada com sal e/ou desoxicorticosterona.

5.2Propriedades farmacocinéticas

A dexametasona possui as acções e efeitos de outros glucocorticosteróides fundamentais, e está entre os membros mais activos da sua classe. Os glucocorticosteróides são corticosteróides, de origem natural ou sintética, que são rapidamente absorvidos no tracto gastrointestinal. A sua semi-vida plasmática é de cerca de 190 minutos.

A ligação da dexametasona às proteínas plasmáticas é menor que na maioria de outros corticosteróides e calcula-se que seja de cerca de 77% .

A excreção urinária atinge os 65% em 24 horas, apresentando-se este valor diminuído após a administração concomitante de fenitoína.

5.3Dados de segurança pré-clínica

A DL50 da dexametasona em ratinhos fêmea foi de 6,5 g/kg.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DECADRON

6.1.Lista dos excipientes

–   lactose

–   fosfato dibásico de cálcio

–   amido de milhoestearato de magnésio

–   água purificada

6.2Incompatibilidades

Não aplicável. 6.3Prazo de validade

3 anos.

6.4Precauções especiais de conservação

Conservar a embalagem protegida da luz solar e do calor excessivo. 6.5Natureza e conteúdo do recipiente

Embalagens de 20 e 60 comprimidos doseados a 0,5 mg de dexametasona. Blister de PVC/Alumínio

6.6Instruções de utilização e manipulação

Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

LABORATÓRIO MEDINFAR – PRODUTOS FARMACÊUTICOS, S.A.
Rua Manuel Ribeiro de Pavia, n° 1

Venda

2700-547 AMADORA

8.NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 20 comprimidos                                                3546587

Embalagem de 60 comprimidos                                                3546686

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira Autorização de introdução no Mercado: 07-05-1959 Data da Renovação da Autorização de Introdução no mercado: 19-12-2003

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Fevereiro de 2006.

Categorias
Miconazol

CARACTERÍSTICAS DO DAKTARIN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

DAKTARIN

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

DAKTARIN Creme 20 mg/g

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DAKTARIN

Cada grama de creme contém 20 mg de nitrato de miconazol. Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO DAKTARIN

Creme.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DAKTARIN

4.1.  Indicações terapêuticas

DAKTARIN creme está indicado no tratamento das infecções das unhas e/ou interdigitais provocadas por dermatófitos ou leveduras.

Uma vez que o DAKTARIN apresenta efeito antibacteriano contra bactérias Gram-­positivas, pode ser usado em micoses secundariamente infectadas por bactérias deste grupo (ex.: dermatite das fraldas).

4.2.  Posologia e modo de administração

Aplicar o creme, duas vezes por dia, nas lesões e espalhar com os dedos. Massajar bem a pele com os dedos até obter uma penetração total do creme.

Se for utilizado o pó em associação com o creme, recomenda-se apenas uma aplicação por dia de cada uma destas formas farmacêuticas.

A duração do tratamento varia entre 2 e 6 semanas, consoante a localização e a gravidade da lesão. O tratamento deve ser continuado, sem interrupções, durante pelo menos uma semana após o desaparecimento de todos os sinais e sintomas.

Não existem dados suficientes sobre a utilização de DAKTARIN creme em doentes com insuficiência renal e hepática.

4.3. Contra-indicações

DAKTARIN creme está contra-indicado em doentes que apresentem hipersensibilidade ao miconazol ou a qualquer um dos excipientes.

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização

O tratamento deverá ser interrompido caso surja uma reacção de sensibilidade ou irritação.

DAKTARIN creme contém ácido benzóico que pode provocar irritação cutânea, nas mucosas ou olhos.

DAKTARIN creme contém butil hidroxianisol. Pode causar reacções cutâneas locais (ex: dermatite de contacto), irritação ocular ou das membranas mucosas.

Evitar o contacto de DAKTARIN creme com a mucosa ocular.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

A administração sistémica de miconazol inibe o CYP3A4/2C9. Devido à baixa disponibilidade sistémica após aplicação tópica (ver secção 5.2. Propriedades farmacocinéticas), é muito rara a ocorrência de interacções clinicamente relevantes. Em doentes em tratamento com anticoagulantes orais, como a varfarina, é recomendada precaução e o efeito anticoagulante deve ser monitorizado. A acção e os efeitos secundários de alguns fármacos (ex.: hipoglicemiantes orais e fenitoína), quando administrados simultaneamente com miconazol, podem ser potenciados, recomendando-se precaução.

4.6. Gravidez e aleitamento

Gravidez

DAKTARIN creme aplicado topicamente é fracamente absorvido pela circulação sistémica (biodisponibilidade < 1%). Embora não tenha sido demonstrada embriotoxicidade ou teratogenicidade, com miconazol em animais, ao administrar DAKTARIN durante a gravidez dever-se-ão ponderar os potenciais riscos em relação aos benefícios terapêuticos.

Aleitamento

Miconazol aplicado topicamente é fracamente absorvido pela circulação sistémica, e não existem dados sobre a excreção de DAKTARIN no leite materno, em seres humanos. Recomenda-se precaução na administração tópica de produtos com miconazol durante o aleitamento. (ver secção 4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção)

4.7.  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não aplicável.

4.8.  Efeitos indesejáveis Ensaios clínicos

As reacções adversas relatadas em 834 doentes, incluídos em 21 ensaios clínicos em dupla ocultação, que receberam miconazol creme a 2% e/ou placebo, são apresentadas no Quadro 1. Estão igualmente descritos no Quadro 1, todos os acontecimentos adversos atribuídos aos fármacos do estudo. Um traço indica que a reacção adversa não foi relatada nos doentes incluídos no grupo de tratamento especificado.

Quadro 1 – Reacções adversas relatadas em doentes, em cada grupo de tratamento, em 21 ensaios clínicos em dupla ocultação, com miconazol creme a 2% versus placebo

Reacções Adversas por Órgãos e Sistemas

Miconazol creme a 2% (n=426), %

Placebo creme (n=408), %
Total de reacções adversas 1.9 1.2
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Sensação de queimadura 0,2 0,7
Inflamação 0,2
HipopigmentaçãoPerturbações gerais e alterações no local de administração 0,2
Irritação local 0,7 0,5
Queimadura local 0,2 0,2
Prurido local 0,2 ————————–
Reacção local NOS 0,2 ————————–
Calor local 0,2

Nota: Pode ter sido relatada mais do que uma reacção em cada doente

Dados obtidos após a comercialização

As reacções adversas originadas em relatos espontâneos durante a experiência de pós-comercialização, a nível mundial, de DAKTARIN, e que satisfazem os critérios mínimos, são apresentadas no Quadro 2. As reacções adversas estão classificadas por frequência, utilizando a seguinte convenção:

Muito frequentes 1/10 Frequentes 1/100 e <1/10 Pouco frequentes £1/1.000 e <1/100 Raros £1/10,000 e <1/1.000

Muito raros <1/10.000, incluindo comunicações isoladas.

As frequências apresentadas abaixo reflectem as taxas de notificação de reacções adversas de relatos espontâneos e não representam estimativas de incidência mais precisas que podem ser obtidas em estudos clínicos ou epidemiológicos.

Quadro 2. Reacções adversas notificadas após comercialização Doenças do sistema imunitário

Muito raras: reacções anafiláticas; hipersensibilidade, edema angioneurótico

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Muito rara: urticária, dermatite de contacto, erupção, eritema, prurido, sensação de queimadura

Perturbações gerais e alterações no local de administração

Muito raras                       reacções no local de administração, incluindo irritação localizada

4.9. Sobredosagem

Sintomas

O uso de quantidades excessivas deste medicamento pode causar irritação cutânea, a qual geralmente desaparece após a interrupção do tratamento.

Tratamento

Ingestão acidental: DAKTARIN creme destina-se a uso tópico, não devendo ser administrado oralmente. Se ocorrer a ingestão oral acidental de quantidades excessivas deste medicamento pode ser necessário recorrer a esvaziamento gástrico.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DAKTARIN

5.1.  Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 13.1.3 Antifúngicos Código ATC D01AC02

O miconazol associa uma actividade antifúngica contra dermatófitos, leveduras comuns e outros fungos, com uma actividade antibacteriana contra cocos e bacilos Gram-positivos.

Nos fungos, o miconazol inibe a biossíntese do ergosterol e altera a composição de outros componentes lipídicos da membrana, resultando na morte de células fúngicas.

O miconazol mostrou ser igualmente eficaz nas micoses secundariamente infectadas por bactérias Gram positivas.

Geralmente, o miconazol tem uma acção muito rápida sobre o prurido, o qual acompanha frequentemente as infecções por dermatófitos e leveduras. Esta melhoria sintomática observa-se mesmo antes dos primeiros sinais de cura.

5.2.  Propriedades farmacocinéticas

Absorção: o miconazol permanece na pele até 4 dias após a aplicação tópica. A absorção sistémica de miconazol é limitada, com uma biodisponibilidade inferior a 1%, após a aplicação tópica. As concentrações plasmáticas de miconazol e/ou dos seus metabolitos foram mensuráveis 24 e 48 horas após a aplicação. A absorção sistémica também foi demonstrada após aplicação repetida de miconazol em bebés com dermatite das fraldas. Os níveis plasmáticos de miconazol foram baixos ou não detectáveis em todos os bebés.

Distribuição: o miconazol absorvido liga-se às proteinas plasmáticas (88,2%) e aos eritrócitos (10,6%).

Metabolismo e Excreção: a pequena quantidade absorvida de miconazol, é eliminada predominantemente nas fezes, tanto sob a forma inalterada, como sob a forma de metabolitos, durante um período de quatro dias após a administração. São igualmente detectadas na urina quantidades mais pequenas de fármaco inalterado e metabolitos.

5.3.  Dados de segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de irritação local, de toxicidade de dose única e de dose repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva.

6.  INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DAKTARIN

6.1. Lista de excipientes

PEG-6 e PEG-32 gliceridos polioxietilenos e glicol estearato, gliceridos poliglicolisados insaturados, parafina líquida, ácido benzóico e butil hidroxianisol.

6.2. Incompatibilidades

Não são conhecidas incompatibilidades.

6.3. Prazo de validade

2 anos.

6.4. Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C. Manter fora do alcance e da vista das crianças

6.5. Natureza e conteúdo do recipiente

Bisnaga em alumínio, contendo 15 g e 20 g de creme.

6.6. Instruções de utilização e manipulação

Para abrir a bisnaga pela primeira vez, desenrosque a tampa e perfure o selo com a parte superior da tampa.

7.  TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Janssen Farmacêutica Portugal, Lda.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A – Queluz de Baixo – 2734-503 Barcarena

8.  NÚMERO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Embalagem de 15 g de creme – número de registo 9350116 Embalagem de 20 g de creme – número de registo 3352697

9.   DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da revisão de AIM: 17/11/1994

10.   DATA DA REVISÃO DO TEXTO

22-12-2005.

Medicamento Não Sujeito a Receita Médica Código

93501/14