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Nitroglicerina

CARACTERÍSTICAS DO GTN bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GTN

1. Nome do medicamento

Gtn, 25 mg/5 ml, Concentrado para solução para perfusão

2. Composição qualitativa e quantitativa do GTN

Cada ml de solução contém 5 mg de Nitroglicerina.

Cada ampola de 5 ml de solução contém 25 mg de Nitroglicerina.

Excipiente:

Cada ml concentrado para solução para perfusão contém 0,669 ml de etanol.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1

3.  Forma farmacêutica do GTN

Concentrado para solução para perfusão.

4.  Informações clínicas do GTN

4.1 Indicações terapêuticas:

O Gtn está indicado nas seguintes situações:

  • Cirurgia: no controle imediato da hipertensão arterial durante a cirurgia cardíaca. Também pode ser usado para produzir e manter a hipotensão controlada durante os procedimentos cirúrgicos. O Gtn pode ser administrado para controlar a isquémia miocárdica quer durante quer após a cirurgia cardiovascular.

  • Insuficiência cardíaca congestiva refractária, secundária a enfarte agudo do miocárdio: o Gtn pode ser administrado a doentes com insuficiência cardíaca congestiva sem resposta ao tratamento, associada à ocorrência de enfarte agudo do miocárdio.

  • Angina instável: a perfusão de Gtn pode ser utilizada para reduzir as necessidades miocárdicas de oxigénio proporcionalmente à redução na pré e pós-carga. Pode ser indicado para o controle de episódios anginosos em doentes com angina instável que não respondam ao tratamento convencional e/ou com beta-bloqueadores.

4.2 Posologia e modo de administração

O Gtn, concentrado para solução para perfusão, é uma solução concentrada, que tem de ser diluída em soluções adequadas antes de ser administrada por perfusão intravenosa, tais como solução injectável de Dextrose a 5% B.P. ou solução injectável de Cloreto de sódio a 0,9% B.P.

A administração é feita por via intravenosa. O método escolhido deve dar garantias de que o fármaco é administrado num fluxo constante.

O Gtn é compatível com frascos de perfusão de vidro, e com algumas embalagens de plástico rígido (polietileno) (consultar 6.2 – Incompatibilidades).

O intervalo de dosagem para a maior parte dos doentes é de 10 – 200 microgramas/min. Contudo, pode ser necessária a utilização de doses superiores a esta. Durante certos procedimentos cirúrgicos podem ser necessárias doses até 400 microgramas/min. De forma a manter o fluxo de perfusão apropriado, é necessário o acompanhamento clínico e a monitorização da pressão sanguínea. Para titular a dosagem versus a resposta clínica podem também ser utilizadas a medição da pressão pulmonar em cunha e do débito cardíaco.

  • Cirurgia: para controlar os episódios de hipertensão, a dose inicial recomendada é de 25 microgramas/min, aumentada com acréscimos de 25 microgramas/min com intervalos de 5 minutos, até alcançar a diminuição desejada da pressão sanguínea. Embora a maioria dos doentes respondam a doses entre 10 – 200 microgramas/min, já tem sido necessária a utilização de doses até 400 microgramas/min.

No tratamento da isquémia miocárdica pericirúrgica, a dose inicial recomendada é de 15 -20 microgramas/min, com acréscimos de 10 – 15 microgramas/min, até à obtenção do efeito desejado.

  • Insuficiência cardíaca congestiva refractária, secundária a enfarte miocárdico agudo: a dose inicial recomendada é de 20 – 25 microgramas/min, que pode ser reduzida para 10 microgramas/min, ou aumentada com acréscimos de 20 – 25 microgramas/min, a intervalos de 15 – 30 minutos até se obter o efeito clínico desejado.

  • Angina instável: a dose inicial recomendada é de 10 microgramas/min, aumentada com acréscimos de 5 – 10 microgramas/min, a intervalos de aproximadamente 30 minutos.

Crianças:

A utilização de Nitroglicerina em crianças não é recomendada, dado que a segurança da sua utilização neste grupo etário ainda não foi estabelecida.

Insuficiência renal e/ou hepática:

A Nitroglicerina deve ser administrada com precaução nestas situações.

4.3 Contra-indicações

A Nitroglicerina concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado nas seguintes situações:

Hipersensabilidade à Nitroglicerina

Hipersensibilidade conhecida aos nitratos orgânicos ou a qualquer dos excipientes; Hipovolémia não-corrigida; Anemia grave e hipoxemia arterial;

Pressão intracraniana aumentada, devido a hemorragia cerebral ou traumatismo craniano; Hipotensão;

Pericardite constrictiva e tamponamento pericárdico. Em tratamento com Sildenafil (Viagra)

Não existem dados disponíveis que demonstrem a segurança da administração de Nitroglicerina por injecção intracoronária.

A utilização de Nitroglicerina está contra-indicada em crianças, dado que a segurança da sua utilização neste grupo etário ainda não foi estabelecida.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O Gtn contém Propileno glicol, que poderá originar acidose láctica. A terapêutica não deverá, assim, exceder os 3 dias consecutivos.

Recomenda-se que a pressão sanguínea e a pulsação sejam regularmente monitorizados durante a perfusão do Gtn.

A Nitroglicerina deve ser administrada com precaução em doentes sofrendo de malnutrição, hipotiroidismo, hipotermia grave, disfunção hepática e/ou renal.

A segurança da utilização de Nitroglicerina administrada por injecção intracoronária não foi ainda demonstrada.

A Nitroglicerina deve ser usada com precaução em doentes predispostos a glaucoma de ângulo fechado.

A Nitroglicerina pode agravar a angina originada pela cardiomiopatia hipertrófica.

A Nitroglicerina é absorvida por muitos plásticos. Para evitar a absorção da Nitroglicerina pelos recipientes de plástico, a sua diluição e armazenamento para perfusão intravenosa deve ser feita somente em frascos de vidro adequado às soluções parentéricas.

Em doentes em terapêutica com Gtn, não deve ser utilizado Citrato Sildenafil devido às graves interacções que podem ocorrer na terapêutica concomitante (consultar 4.5 -Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Anti-arritmicos – Disopiramida pode reduzir os efeitos dos nitratos sublinguais (dado a boca estar seca)

Anti-depressivos: tricíclicos podem reduzir os efeitos dos nitratos sublinguais (dado a boca estar seca)

Antimuscarínicos: antimuscarínicos tais como Atropina e Propantelina podem reduzir os efeitos dos nitratos sublinguais (dado a boca estar seca)

Os efeitos vasodilatadores da Nitroglicerina podem ser aditivos dos efeitos de outros agentes vasodilatadores. O uso concomitante de nitratos ou nitritos e álcool pode ser responsável por hipotensão. Os doentes sob terapêutica com medicamentos anti-hipertensores, bloqueadores beta-adrenérgicos, antagonistas do cálcio e antidepressivos heterocíclicos, em concomitância com nitratos ou nitritos devem ser alvo de monitorização face à hipótese de ocorrência de efeito hipotensor aditivo.

A administração de perfusões de Nitroglicerina através do mesmo sistema de transfusão de sangue, pode resultar em pseudoaglutinação e hemólise. Generalizando, as soluções de Gtn em soluções injectáveis de Cloreto de sódio a 0,9% ou de Glucose a 5%, não devem ser misturadas com qualquer outro medicamento.

A Nitroglicerina injectável interfere, pelo menos em alguns doentes, com o efeito anticoagulante da Heparina. Em doentes que estão a receber Nitroglicerina I.V., a terapêutica concomitante com Heparina deve ser acompanhada pela determinação frequente do tempo da tromboplastina parcialmente activada.

A Nitroglicerina reduz os níveis plasmáticos de alteplase reduzindo, consequentemente, o seu efeito trombolítico.

A administração concomitante de Citrato de Sildenafil com Gtn, pode provocar uma hipotensão marcada que em algumas situações pode ser grave. Esta reacção deve-se à amplificação dos efeitos vasodilatadores do Gtn, pelo Citrato de Sildenafil (consultar 4.4 -Advertências e precauções especiais de utilização).

4.6 Gravidez e aleitamento

A segurança da utilização de Nitroglicerina durante a gravidez e aleitamento não foi ainda demonstrada, pelo que o seu uso nestas situações está desaconselhado a menos que seja considerado absolutamente essencial pelo médico.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não aplicável. Medicamento para uso exclusivo em ambiente hospitalar.

4.8 Efeitos indesejáveis

As reacções adversas aos nitratos orgânicos que têm sido referidas incluem: Frequentes: cefaleia.

Pouco frequentes: tonturas (em particular após administração oral ou tópica), hipotensão, taquicardia, náuseas, vómitos, diaforese, inquietação, agitação, contracções musculares, desconforto retro-esternal, palpitações e dor abdominal.

Muito raras: bradicardia paroxística; metahemoglobinemia em doentes aparentemente normais.

4.9 Sobredosagem

A sobredosagem resulta habitualmente em hipotensão e taquicárdia e pode ser revertida por elevação das pernas ou por redução ou interrupção da perfusão. Em casos de sobredosagem grave recomenda-se a administração intravenosa de um agonista alfa-adrenérgico, como a metoxamina ou a fenilefrina.


5. Propriedades Farmacológicas do GTN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Classificação Farmacoterapêutica: 3.5.1 – Aparelho cardiovascular – vasodilatador -antianginosos

Código ATC: C01DA02

A acção farmacológica principal da Nitroglicerina é a indução do relaxamento não-específico da musculatura vascular lisa. Embora predominem os efeitos sob a vasculatura venosa, a Nitroglicerina produz, de modo relacionado com a dose, dilatação tanto arterial como venosa.

A dilatação dos vasos pós-capilares, incluindo as grandes veias, resulta num aumento da irrigação sanguínea periférica e na redução do retorno venoso, o que resulta numa redução da pressão diastólica terminal ventrícular esquerda (pré-carga). O relaxamento arteriolar diminui a resistência vascular sistémica e a pressão arterial sistólica e média (pós-carga). Decresce também o consumo do oxigénio pelo miocárdio, quer pelos efeitos a nível arterial quer venoso.

Doses terapêuticas de Nitroglicerina reduzem a pressão arterial sistólica, diastólica e média. A velocidade de perfusão coronária efectiva normalmente mantém-se, mas pode ser comprometida se a pressão arterial baixar excessivamente, ou se a frequência cardíaca aumentada reduzir o tempo de enchimento diastólico.

As pressões venosa central e capilar pulmonar elevadas, a resistência vascular pulmonar e a resistência vascular sistémica são também reduzidas pela terapêutica com Nitroglicerina. A frequência cardíaca sofre em geral um ligeiro aumento, possivelmente uma resposta reflexa à diminuição na pressão arterial. O índice cardíaco pode apresentar-se aumentado, diminuído ou inalterado.

Os doentes apresentando valores de pressão de enchimento ventricular esquerdo e de resistência vascular sistémica elevados em concomitância com um índice cardíaco diminuido, podem apresentar uma melhoria do índice cardíaco. Por outro lado, quando as pressões de enchimento e o índice cardíaco são normais, o índice cardíaco pode ser ligeiramente diminuído pela Nitroglicerina intravenosa.

Embora os benefícios clínicos predominantes resultem de efeitos vasodilatadores periféricos e da consequente redução das necessidades de oxigénio pelo miocárdio, pode ocorrer alguma acção no fornecimento de oxigénio por vasodilatação coronária directa. Foi demonstrada a ocorrência de uma redistribuição do sangue do tecido normal para as zonas isquémicas do miocárdio.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A administração intravenosa de Nitroglicerina permite alcançar rapidamente altas concentrações do fármaco na circulação sistémica, com início imediato da acção terapêutica.

A Nitroglicerina é amplamente distribuída no organismo. O seu volume de distribuição no homem adulto é de cerca de 3 L/Kg para concentrações plasmáticas entre 50 e 500 ng/ml, a ligação da Nitroglicerina às proteínas plasmáticas é de cerca de 60% e 30%, respectivamente. A semi-vida plasmática da Nitroglicerina é de cerca de 1 – 4 minutos.

A Nitroglicerina é rapidamente metabolizada a dinitratos e mononitratos. Esta degradação resulta, tal como para os outros nitratos orgânicos, da hidrólise redutora catalizada pelo enzima hepático Glutationa-nitrato-orgânico-reductase. Uma molécula de Nitroglicerina é metabolizada reagindo com 2 moléculas de glutationa reduzida libertando um ião nitrito da posição 2 ou 3, originando os metabolitos 1,2-Glicerildinitrato, 1,3-Glicerildinitrato e Glutationa oxidada.

Os dinitratos são vasodilatadores menos potentes que a Nitroglicerina, mas possuem maior semi-vida e desconhece-se o contributo do seu efeito na terapêutica crónica. Posteriormente, os dinitratos são metabolizados a mononitratos (inactivos) e, finalmente, a glicerol e dióxido de carbono.

Desconhece-se se a Nitroglicerina se distribui no leite materno.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

A Nitroglicerina foi fracamente mutagénica no teste de Ames, mas não demonstrou potencial genotóxico em dois outros testes, o teste de dominante letal, in vivo, e teste para indução de aberrações cromossómicas em tecidos de rato ou cão, in vitro. O fármaco administrado por via oral, demonstrou potencial carcinogénico no rato, mas não no ratinho. Os tumores consistiram em carcinomas hepatocelulares e tumores das

células intersticiais dos testículos e foram observados em animais tratados com 434 mg/Kg/dia de Nitroglicerina.

Em estudos de toxicidade reprodutiva, no rato, a Nitroglicerina, administrada por via oral, não revelou potencial teratogénico claro.

6. Informações farmacêuticas do GTN

6.1 Lista dos excipientes
Etanol

Propilenoglicol

Água para preparações injectáveis

6.2 Incompatibilidades

A Nitroglicerina é incompatível com o PVC (cloreto de polivinilo), uma vez que 40% -80% do teor total da solução de perfusão diluída é absorvido pela tubagem de PVC dos sistemas de perfusão IV.

A Nitroglicerina desaparece rapidamente de soluções armazenadas em recipientes de PVC, pelo que o uso de sacos de perfusão deste material está desaconselhado. A utilização de materiais de poliuretano também induz a perdas da substância activa. As soluções de Nitroglicerina só devem ser administradas através dos sistemas de plástico recomendados (ver 4.2 – Posologia e modo de administração).

As soluções de Gtn diluídas em Cloreto de sódio a 0,9% ou Dextrose a 5%, não devem ser misturadas com qualquer outro medicamento.

6.3 Prazo de validade

O medicamento na sua embalagem original, conservado abaixo dos 25°C, mantém-se estável durante um período de 3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar a temperatura inferior a 25°C. Não congelar. Proteger da luz. Evitar o contacto com substâncias alcalinas.

As ampolas de Gtn uma vez abertas, devem ser utilizadas de imediato e as porções remanescentes devem ser inutilizadas.

As soluções diluídas de Gtn em solução injectável de Cloreto de sódio a 0,9% ou de Dextrose a 5%, são quimicamente estáveis durante 40 horas a temperatura inferior a 25°C, quando acondicionadas em recipientes de vidro ou de plástico apropriado. Soluções semelhantes são estáveis durante 7 dias, quando conservadas entre 2 – 8°C.

Soluções contendo 1 mg ou 4 mg por mililitro de Nitroglicerina, diluída em solução injectável de Dextrose a 5% B.P., são estáveis durante 72 horas, a temperatura inferior a 25°C, ao abrigo da luz, acondicionadas em seringas de policarbonato (Plastipak) ou de polipropileno.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Acondicionamento primário: Ampolas de vidro incolor do Tipo I, 5 ml (Farmacopeia Britânica e Farmacopeia Europeia).

Acondicionamento secundário: caixa de cartolina, com folheto informativo incluso.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Não utilizar a solução se ela apresentar qualquer alteração da sua coloração normal, ou sinais de precipitação (consultar 4.2 – Posologia e modo de administração).

O Gtn é compativel com soluções para perfusão de Cloreto de sódio a 0.9% e dextrose a 5%, devendo ser diluído numa destas soluções antes da administração. É também compatível com o material dos frascos de vidro e das embalagens rigidas de polietileno, para perfusão.

Exemplo de preparação da solução para administração:

Para obter uma mistura de Gtn, a uma concentração de 100 microgramas/ml, adicionar 10 ml (contendo 50 mg de Nitroglicerina) a 450 ml de veículo de perfusão (Cloreto de sódio 0,9% ou Dextrose 5%), de modo a obter um volume final de 500 ml.

A dosagem de 100 microgramas/min pode ser obtida administrando 60 ml da mistura por hora. Isto é equivalente a uma taxa de administração de 20 gotas padrão por minuto. Esta taxa de administração traduz-se num tempo de administração de cerca de 8 horas e 20 minutos.

Consultar os itens 4.2 – Posologia e modo de administração, 4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 6.2 – Incompatibilidades.

7. Titular da autorização de introdução no mercado

Hospira Portugal Lda

Rua Amália Rodrigues, n.° 240

2750-228 Cascais

8. Número (s) da autorização de introdução no mercado

N° de registo: 2585081 – 25 mg/5 ml, concentrado para solução para perfusão, para solução para perfusão

9. Data da primeira autorização / renovação da autorização de introdução no mercado
Data da primeira autorização: 28 de Outubro de 2002

10. Data da revisão do texto

06-02-2009.

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Desogestrel Etinilestradiol

CARACTERÍSTICAS DO GRACIAL bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GRACIAL

1.  NOME DO MEDICAMENTO

Gracial associação comprimidos

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GRACIAL

Cada comprimido azul contém 0,025 mg de desogestrel e 0,040 mg de etinilestradiol, como substâncias activas.

Cada comprimido branco contém 0,125 mg de desogestrel e 0,030 mg de etinilestradiol, como substâncias activas.

Excipiente (s):

Lactose mono-hidratada < 100 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GRACIAL

Comprimido.

Comprimido redondo, biconvexo com 6 mm de diâmetro. Numa das faces tem gravado o código “TR/8” (comprimido branco) e “TR/9” (comprimido azul) e na face reversa “Organon*”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GRACIAL

4.1 Indicações terapêuticas

Contracepção oral (especialmente para as mulheres com acne moderado).

4.2 Posologia e modo de administração
4.2.1 Como tomar Gracial

Os comprimidos deverão ser tomados diariamente segundo a ordem indicada no blister, à mesma hora e com um pouco de água necessário. Deverá ser tomado 1 comprimido diário durante 22 dias consecutivos, iniciando-se a toma pelos comprimidos azuis durante 7 dias seguindo-se os comprimidos brancos durante 15 dias. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo de tempo de 6 dias sem comprimidos, durante o

qual ocorre habitualmente uma hemorragia de privação. Esta hemorragia começa normalmente no 2° ou 3° dia após a toma do último comprimido e poderá não ter terminado antes do início do novo blister.

4.2.2 Como iniciar Gracial

-Sem uso prévio de um contraceptivo (no mês anterior)

Deverá iniciar-se a toma de Gracial no 1° dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia menstrual). É possível iniciar entre o 2° e 5° dias, mas durante o primeiro ciclo é recomendado o uso de um método de barreira adicional durante os primeiros 7 dias da toma dos comprimidos.

-Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)

Preferencialmente, a mulher deverá iniciar Gracial no dia seguinte após ter tomado o último comprimido activo (o último comprimido contendo as substâncias activas) do COC anterior; no entanto, poderá começar mais tarde, mas nunca mais tarde do que o dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou a seguir ao último comprimido placebo do anterior COC. Caso tenha sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá iniciar a toma de Gracial preferencialmente no dia da remoção mas, o mais tardar, poderá iniciar no dia em que a próxima aplicação se deveria realizar.

Todos estes métodos contraceptivos (sistema transdérmico, anel vaginal) poderão não estar comercializados em todos os países da União Europeia.

-Mudança de um método só com progestagénio (mini-pílula, injecção, implante) ou de um sistema de libertação intrauterino (SIU) de progestagénio

Poderá iniciar-se a toma de Gracial em qualquer dia quando a mulher está a mudar de uma mini-pílula (ou no dia da remoção do implante ou SIU ou, quando o método for injectável, na altura em que deveria ser administrada a injecção seguinte); mas em todos estes casos a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos.

-Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher poderá iniciar Gracial imediatamente. Se assim for, a mulher não necessita de tomar medidas contraceptivas adicionais.

-Após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre Para mulheres a amamentar, ver a secção 4.6.

A mulher deverá ser aconselhada a iniciar Gracial entre os dias 21 e 28 após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre. No caso de iniciar mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias de toma de comprimidos. Contudo, se já tiverem ocorrido relações sexuais, deverá ser excluída a possibilidade de gravidez ou esperar pelo primeiro período menstrual antes de se iniciar o COC.

4.2.3 O que fazer quando houver esquecimento de comprimidos

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas, não há redução da eficácia contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre e tomar os restantes comprimidos de acordo com o esquema habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a eficácia contraceptiva poderá estar reduzida. Quanto ao esquecimento de comprimidos, deverão ser respeitadas as seguintes duas regras básicas:

1.  A toma de comprimidos nunca deverá ser interrompida por um período superior a 6 dias.

2.  É necessária a toma contínua de comprimidos durante 7 dias para que haja uma adequada supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.

Por conseguinte, poderão ser seguidos os seguintes conselhos na prática clínica diária: 1a Semana

A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado um método de barreira (como por exemplo, um preservativo) durante os 7 dias seguintes. Se tiverem ocorrido relações sexuais nos 7 dias anteriores, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez. Quanto maior for o número de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo se estiver do intervalo habitual sem comprimidos, maior é o risco de gravidez.

2a Semana

A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. No caso da mulher ter tomado correctamente os comprimidos nos 7 dias anteriores ao do comprimido esquecido, não existe necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais. Contudo, se não for este o caso ou foi esquecido mais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a tomar outras precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante 7 dias.

3a Semana

O risco de redução da eficácia contraceptiva é iminente dada a proximidade do intervalo sem comprimidos. No entanto, é ainda possível prevenir a redução da eficácia contraceptiva através de um ajuste no esquema posológico. Desde que tenha havido uma toma correcta dos comprimidos nos 7 dias anteriores ao comprimido esquecido e cumprindo uma das duas opções seguintes, não haverá necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais. Se não for este o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir a primeira das duas opções seguintes e a utilizar precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante os próximos 7 dias.

1.   A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. O blister seguinte deverá ser iniciado logo que o anterior termine, isto é, sem qualquer intervalo entre os dois blisters. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao final do segundo blister, mas poderão acorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas durante a toma dos comprimidos.

2.   A mulher poderá ser também aconselhada a interromper a toma de comprimidos do actual blister. Deverão então fazer um intervalo até 6 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos e, posteriormente, iniciar um novo blister.

Se tiver ocorrido esquecimento de comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragia de privação no primeiro intervalo sem comprimidos, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

4.2.4 Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

Em caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção poderá não ser completa e devem ser tomadas medidas contraceptivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas seguintes à toma dos comprimidos, deverá ser seguido o aconselhamento descrito na secção 4.2.3 relativo ao esquecimento de comprimidos. No caso da mulher não querer alterar o seu esquema habitual de toma de comprimidos, terá que tomar o (s) comprimido (s) adicional(ais) necessário(s) de outro blister.

4.2.5 Como alterar ou atrasar um período menstrual

Atrasar um período menstrual não é uma indicação para o medicamento. Contudo, se em casos excepcionais for necessário atrasar um período menstrual, a mulher deverá continuar com os comprimidos brancos de um novo blister de Gracial, sem fazer o intervalo sem comprimidos. Este prolongamento pode estender-se em tanto tempo quanto o desejado até ao final deste segundo blister (até um máximo de 15 dias). Durante este prolongamento, poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas. A toma regular de Gracial deverá então ser retomada após o habitual intervalo de 6 dias sem comprimidos.

Para alterar o período menstrual para um dia da semana diferente daquele a que a mulher está habituada com o seu esquema actual, ela poderá ser aconselhada a encurtar o próximo intervalo sem comprimidos em tantos dias quanto os desejados. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ocorrer uma hemorragia de privação e de ocorrerem sangramento e hemorragias intra-cíclicas durante a toma do segundo blister (tal como quando se atrasa um período menstrual).

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não deverão ser utilizados na presença de qualquer uma das situações abaixo indicadas. Se alguma destas situações surgir pela primeira vez durante a toma de um COC, este deverá ser imediatamente interrompido.

Presença ou antecedentes de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar).

Presença ou antecedentes de trombose arterial (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) ou sinais prodrómicos (por exemplo, acidente isquémico transitório, angina de peito).

Predisposição conhecida para trombose venosa ou arterial, tal como resistência à proteína C activada (APC), défice de antitrombina-III, défice de proteína C, défice de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos.

Ocorrência recente grave ou antecedentes de enxaqueca recorrente, ambos com sintomas neurológicos focais (ver secção 4.4.1).

Diabetes mellitus com envolvimento vascular.

A presença de um factor de risco grave ou de múltiplos factores de risco de trombose venosa ou arterial pode constituir também uma contra-indicação (ver secção 4.4.1).

Pancreatite ou antecedentes se associados a hipertrigliceridemias graves.

Presença ou antecedentes de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal.

Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

Conhecimento ou suspeita de tumores influenciados por esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou da mama).

Hiperplasia endometrial.

Hemorragia vaginal não diagnosticada.

Gravidez ou suspeita de gravidez.

Hipersensibilidade a quaisquer das substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização 4.4.1 Advertências

Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, devem ponderar-se os benefícios da utilização de COCs em relação aos possíveis riscos para cada mulher individualmente e discuti-los com ela antes de se decidir iniciar a sua utilização. A mulher deverá ser aconselhada a contactar o seu médico em caso de agravamento, exacerbação ou após o aparecimento pela primeira vez de qualquer uma das seguintes situações ou factores de risco. O médico deverá decidir, então, se a utilização de COCs deverá ser interrompida.

1. Patologias circulatórias

A utilização de qualquer contraceptivo oral combinado acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com não utilização. Considera-se que a incidência de TEV em mulheres não utilizadoras é de 5-10 por 100.000 mulheres-ano. O risco acrescido de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado. Estima-se que o risco de TEV associado à gravidez seja de 60 casos por 100.000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2% dos casos.

Em diversos estudos epidemiológicos verificou-se que as mulheres que utilizavam contraceptivos orais combinados com etinilestradiol, maioritariamente com 30 |ig, e um progestagénio como o desogestrel, tinham um risco aumentado de TEV comparativamente às que utilizavam C contraceptivos orais combinados contendo menos de 50 | g de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel.

Para as marcas que contêm 30 | g de etinilestradiol combinado com desogestrel ou gestodeno comparativamente às que contêm menos de 50 | g de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo de TEV global se situa entre 1,5 a 2,0. A incidência de TEV para os contraceptivos orais combinados com levonogestrel e menos de 50 |ig de etinilestradiol é de, aproximadamente, 20 casos por 100.000 mulheres-ano de utilização. Para Gracial, a incidência é de, aproximadamente, 30-40 por 100.000 mulheres-ano de utilização: isto é, 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-ano de utilização. O impacto do risco relativo sobre o número de casos adicionais será maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado, quando o risco de TEV para todos os contraceptivos orais combinados é mais alto.

O risco de tromboembolismo venoso aumenta com:

-o avançar da idade;

-antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado -a obesidade (índice de massa corporal > 30 kg/m2);

-a imobilização prolongada, cirurgia major, qualquer cirurgia dos membros inferiores ou traumatismo major. Nestas situações é aconselhável interromper a utilização do COC (no caso de cirurgia electiva, pelo menos quatro semanas antes) e nunca recomeçar antes de 2 semanas após recuperação da mobilidade completa -e, possivelmente, também com a tromboflebite superficial e veias vericosas. Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial na etiologia do tromboembolismo venoso

A utilização de COCs em geral tem sido a associada a um aumento do risco de enfarte agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, um risco que é fortemente influenciado pela presença de outros factores de risco (por exemplo, tabagismo, pressão arterial elevada e idade) (ver abaixo). Estes acontecimentos ocorrem raramente. Não tem sido estudado como Gracial modifica o risco de enfarte agudo do miocárdio.

O risco de complicações tromboembólicas arteriais aumenta com:

-o avançar da idade

-tabagismo (o risco aumenta com o número de cigarros e com o aumento da idade,

– especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade)

-dislipoproteinemia

-a obesidade (índice de massa corporal > 30kg/m2)

-hipertensão arterial

-enxaquecas

-doença cardíaca valvular -fibrilhação auricular

-antecedentes familiares positivos (isto é, trombose arterial num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado

Muito raramente, têm sido notificados casos de trombose ocorrida em outros vasos sanguíneos, por exemplo, nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, da retina ou renais entre as mulheres utilizadores de COCs. Não existe consenso se a ocorrência destes acontecimentos está associada à utilização de COCs.

Os sintomas de trombose venosa ou arterial podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas; dor torácica súbita e forte, com ou sem irradiação para o braço esquerdo; dispneia súbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual forte e prolongada; perda súbita parcial ou total da visão; diplopia; afasia ou voz arrastada; vertigens; colapso com ou sem convulsões focais; fraqueza ou parestesia muito marcada que afecte subitamente metade ou uma parte do corpo; perturbações motoras; abdómen “agudo”. A ocorrência de um ou mais destes sintomas poderá ser uma razão para a descontinuação imediata de Gracial.

Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos adversos do foro circulatório incluem: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, síndrome urémica hemolítica, doença inflamatória crónica do intestino (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e drepanocitose.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deverá ser considerado (ver secção 4.6 para informações sobre “Gravidez e aleitamento”).

Um aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante a utilização de COCs (que pode ser considerado como um sinal prodrómico de um acidente vascular cerebral) pode ser uma razão para a interrupção imediata do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial incluem: resistência à proteína C activada (APC), hiperhomocisteinemia, défice de antitrombina III, défice de proteína C, défice de proteína S, anticorpos antifosfolípidos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Ao considerar a relação risco/benefício, o clínico deverá ter em conta que o tratamento adequado de uma patologia pode reduzir o risco de trombose associado e que o risco associado a uma gravidez é maior do que o associado à utilização de COCs.

2. Tumores

Alguns estudos epidemiológicos indicam que a utilização a longo-termo de contraceptivos orais constitui um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do colo do útero em mulheres infectadas pelo vírus do papiloma humano (HPV). Contudo, continua ainda a existir controvérsia sobre até que ponto esta situação é influenciada por factores de confundimento (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou na utilização de contraceptivos de barreira.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos refere que existe um ligeiro aumento do risco relativo (RR=1,24) de ter cancro da mama diagnosticado em mulheres que se encontram a utilizar COCs. O risco acrescido desaparece gradualmente durante os 10 anos após terminar a utilização do COC. Dado que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número acrescido de casos de cancro da mama diagnosticado em utilizadoras actuais ou recentes de COCs é pequeno em comparação com o risco global de cancro da mama. Estes estudos não fornecem evidência relativamente à causalidade. O padrão observado para o risco aumentado poderá ser devido a um diagnóstico mais precoce do cancro da mama nas utilizadoras de COCs, aos efeitos biológicos ou a uma combinação de ambos. Os cancros da mama diagnosticados nas mulheres que utilizam ou que alguma vez utilizaram COCs tendem a estar num estadio clinicamente menos avançado do que os das mulheres que nunca utilizam.

Em casos raros têm sido notificados tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente, malignos, em mulheres utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm levado à ocorrência de hemorragias intra-abdominais que podem por em risco a vida humana.. Deverá ser considerada a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial nos casos em que surgir dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal numa mulher que está a tomar COCs.

3. Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido notificados ligeiros aumentos da pressão arterial em várias mulheres a tomar COCs, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não se encontra estabelecida uma relação entre a utilização de COC e a hipertensão clínica. Contudo, se surgir uma hipertensão persistente clinicamente significativa durante a utilização de um COC, será prudente o médico suspender o COC e tratar a hipertensão. Quando for considerado apropriado, a utilização do COC poderá ser retomada desde que se tenham alcançado valor normatensivos com a terapêutica anti-hipertensiva.

Foi notificada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações, quer durante a gravidez quer durante a utilização de COCs, mas a evidência de uma associação com a utilização de COC é inconclusiva: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfíria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome urémica hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; otosclerose com perda de audição.

As alterações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer a interrupção do COC até que os marcadores da função hepática regressem ao normal. A recorrência de icterícia colestática que surgiu pela primeira vez durante uma gravidez ou durante uma utilização prévia de esteróides sexuais, exige a interrupção do COC.

Embora os COCs possam ter um efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose, não se provou ser necessário alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs. Contudo, a mulher diabética a utilizar um COC deverá ser vigiada cuidadosamente.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COCs.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação UV durante a utilização de COCs.

Gracial contém < 100 mg de lactose mono-hidratada por comprimido. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sempre que se procede ao aconselhamento sobre a escolha do(s) método(s) contraceptivos(s), deverá ser tida em consideração toda a informação acima descrita.

4.4.2 Exame/Consulta Médica

Antes de se iniciar ou reinstituir a utilização de Gracial, deverá ser feita uma história clínica completa (incluindo familiar) e excluir a hipótese de gravidez. Deverá ser medida a pressão arterial e, se clinicamente indicado, efectuado um exame físico com base nas contra-indicações (secção 4.3) e advertências (secção 4.4). A mulher deverá também ser aconselhada a ler cuidadosamente o folheto informativo e a seguir os conselhos dados. A frequência e a natureza dos exames periódicos adicionais deverão ser baseadas nas normas práticas estabelecidas e adaptadas para cada mulher individualmente.

As mulheres deverão ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra as infecções por HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

4.4.3 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode estar reduzida em situações como, por exemplo, esquecimento de comprimidos (secção 4.2.3), perturbações gastrointestinais (secção 4.2.4) ou medicação concomitante (secção 4.5.1).

Os produtos à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) não deverão ser utilizados durante a toma de Gracial devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos de Gracial (ver secção 4.5 Interacções).

4.4.4 Redução do controlo do ciclo

Com todos os COCs, poderão ocorrer hemorragias irregulares (sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas), especialmente nos primeiros meses de utilização. Consequentemente, só será significante a avaliação de qualquer hemorragia irregular após um período de adaptação de 3 ciclos.

Se as hemorragias irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos menstruais regulares, então deverão ser consideradas causas não hormonais e ser tomadas as medidas de diagnóstico necessárias para excluir uma neoplasia ou gravidez. Estas medidas poderão incluir uma curetagem.

Nalgumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante o intervalo sem comprimidos. Se os comprimidos tiverem sido tomados de acordo com o descrito na secção 4.2, é improvável que a mulher esteja grávida. No entanto, se antes da falta da primeira hemorragia de privação, os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com estas instruções ou se não ocorrerem duas hemorragias de privação, dever-se-á despistar uma gravidez antes de continuar a toma do COC.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

4.5.1 Interacções

As interacções entre contraceptivos orais e outros medicamentos poderão originar hemorragias intra-cíclicas e /ou falência contraceptiva. As seguintes interacções têm sido referidas na literatura as seguintes interacções.

Metabolismo hepático: Poderão ocorrer interacções com medicamentos indutores das enzimas microssomais, as quais poderão resultar no aumento da depuração das hormonas sexuais (por exemplo, hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e, possivelmente também, a oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofulvina e preparações contendo a erva de S. João). Geralmente, a indução enzimática máxima não é observada durante 2-3 semanas mas se ocorrer poderá permanecer durante, pelo menos, 4 semanas após a suspensão da terapêutica medicamentosa.

Tem sido notificada também falência contraceptiva com antibióticos, tais como a ampicilina e tetraciclinas. O mecanismo deste efeito não está esclarecido.

As mulheres a fazer tratamento com qualquer um destes medicamentos deverão usar temporariamente um método de barreira além do COC ou escolher outro método contraceptivo. Com os medicamentos indutores das enzimas microssomais, o método de barreira deverá ser utilizado durante o tempo da administração concomitante do fármaco e nos 28 dias após a sua suspensão. Em caso de tratamento a longo prazo com medicamentos indutores das enzimas microssomais, deverá ser considerado outro método contraceptivo. As mulheres a fazerem tratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofulvina) deverão usar um método de barreira até 7 dias após descontinuação. Se o período durante o qual é usado um método de barreira se prolongar para além do fim dos comprimidos desse blister do COC, o próximo blister deverá ser iniciado sem se fazer o habitual intervalo sem comprimidos.

Os contraceptivos orais poderão afectar o metabolismo de outros medicamentos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares tanto podem estar aumentadas (por exemplo, ciclosporina) como diminuídas (por exemplo, lamotrigina).

Nota: Deve-se consultar a informação sobre a prescrição da medicação concomitante de forma a identificar potenciais interacções.

4.5.2 Análises laboratoriais

A utilização de esteróides contraceptivos poderá influenciar os resultados de certas análises laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiróidea, supra-renal e renal, valores das proteínas plasmáticas (de transporte), por exemplo, globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Em geral, as alterações mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

Gracial não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Gracial, deverá suspender-se imediatamente a toma dos comprimidos. No entanto, a maioria dos estudos epidemiológicos têm revelado não existir um risco aumentado de malformações fetais em mulheres que tomaram COCs antes da engravidar, nem de efeitos teratogénicos quando COCs, foram tomados inadvertidamente no início da gravidez.

O aleitamento pode ser influenciado pelos COCs uma vez que estes podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Consequentemente, o uso de COCs não deverá se geralmente recomendado antes do total desmame do lactente. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou dos seus metabolitos poderão ser eliminados no leite, mas não existe evidência que este facto possa afectar adversamente a saúde do lactente.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de Gracial sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados que têm sido notificados em utilizadoras de Gracial ou COCs em geral encontram-se listados na tabela seguinte (1).

Classe de Sistema     Frequentes (> 1/100)   Pouco frequentes (>  Raros (< 1/1000)

de Órgãos                                                                              1/1000 e < 1/100)

Doenças do sistema                                                                                                          Hipersensibilidade

imunitário Doenças do metabolismo e da

Retenção de líquidos

1 Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais apropriados para descrever uma determinada reacção adversa.. Não são listados sinónimos ou situações relacionadas, mas devem ser também ser tidas em consideração.

Têm sido notificados um certo número de efeitos indesejáveis em mulheres a utilizar contraceptivos orais combinados, os quais são analisados com maior detalhe na secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”. Estes efeitos indesejáveis incluem: alterações tromboembólicas venosas, alterações tromboembólicas arteriais, hipertensão, tumores hormono-dependentes, (por exemplo, tumores hepáticos, cancro da mama), cloasma.

4.9 Sobredosagem

Não têm sido notificados efeitos adversos graves relacionados com sobredosagem. Os sintomas que poderão ocorrer nesta situação incluem: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento a seguir deverá ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GRACIAL

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2. Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais.

Código ATC: G03AB05

Gracial é um contraceptivo oral bifásico que contém desogestrel como componente progestagénico. O conceito bifásico define-se por um baixo e gradual aumento da dose de progestagénio enquanto que, ao mesmo tempo, a dose de estrogénio é reduzida. Com este conceito, o ciclo menstrual pode ser melhorado quando comparado com os CO monofásicos, mas mantendo a sua elevada eficácia contraceptiva.

O efeito contraceptivo dos COCs é baseado na interacção de diversos factores, sendo os mais importantes a inibição da ovulação e as alterações no muco cervical. Assim como a protecção contra a gravidez, os COCs possuem outras propriedades positivas que, considerando as suas propriedades negativas (ver “Advertências” e “Efeitos Indesejáveis”), podem ser úteis na decisão do método de contracepção. Os ciclos menstruais tornam-se mais regulares e as perdas menstruais menos abundantes e dolorosas, que em último caso podem na diminuição da ocorrência de défice de ferro. Por outro lado, existe evidência de um risco reduzido de tumores fibroquistícos da mama, quistos do ovário, doença inflamatória pélvica, gravidez ectópica e cancro do endométrio e ovário com os COCs de alta dosagem (50 | g de etinilestradiol). Ainda não está confirmado se estes dados também se aplicam aos COCs de baixa dosagem.

Gracial pode ser usado tanto para tratar como para prevenir a ocorrência do acne ligeiro a moderado.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Desogestrel

Absorção

O desogestrel administrado por via oral é rápida e completamente absorvido e convertido em etonogestrel. Os picos de concentrações séricas de aproximadamente 0,3 ng/ml (7° dia) e 1,6 ng/ml (22° dia) são atingidas dentro de aproximadamente 1,5 horas após administração. A biodisponibilidade é de 62 – 81%.

Distribuição

O etonogestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Apenas 2-4% das concentrações séricas totais da substância circula sob a forma livre e 40-70% estão especificamente ligadas à SHBG. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a distribuição pelas proteínas plasmáticas, aumentando a fracção ligada à SHBG e diminuindo a fracção ligada à albumina. O volume aparente de distribuição do desogestrel é de 1,5 l/kg.

Metabolismo

O etonogestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteróides. A taxa de depuração metabólica do soro é cerca de 2 ml/min/kg. Não foram observadas interacções com a co-administração de etinilestradiol.

Eliminação

Os valores séricos do etonogestrel diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 30 horas. O desogestrel e os seus metabolitos são eliminados por via urinária e biliar numa razão cerca de 6:4.

Situações de estado de equilíbrio

A farmacocinética do etonogestrel é influenciada pelos valores de SHBG, que aumentam três vezes por acção do etinilestradiol. Após administração diária, os valores circulantes da substância aumentam duas a três vezes, atingindo o estado de equilíbrio na segunda metade do ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os picos de concentrações séricas de cerca 80 pg/ml são atingidos após 1 a 2 horas. A biodisponibilidade absoluta com resultado da conjugação pré-sistémica e do efeito da primeira passagem é de cerca de 60%.

Distribuição

O etinilestradiol tem uma forte mas não específica. ligação à albumina plasmática (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento da concentração sérica da SHBG. Foi determindo um volume aparente de distribuição de cerca de 5 l/kg.

Metabolismo

O etinilestradiol é submetido a uma conjugação pré-sistémica, quer na mucosa do intestino delgado quer no fígado. O etinilestradiol é primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma grande variedade de metabolitos hidroxilados e metilados e estes estão presentes como formas livres ou conjugados glucuronidos e sulfatos. A taxa de depuração metabólica é cerca de 5 ml/min/kg.

Eliminação

Os valores séricos do etinilestradiol diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 24 horas. A substância não modificada não é excretado e os metabolitos do etinilestradiol são eliminados por via urinária e biliar numa razão de 4:6. A semi-vida dos metabolitos excretado é de 1 dia, aproximadamente.

Situações de estado de equilíbrio

As concentrações de equilíbrio são atingidas após 3-4 dias quando os valores séricas do fármaco são 30 a 40% mais elevadas comparado com a dose única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especial para o ser humano quando os COCs são utilizados como recomendado, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. No entanto, deve ser tido em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de alguns tumores e tecidos hormono-dependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GRACIAL

6.1 Lista de excipientes

Comprimidos azuis: sílica coloidal anidra carmin indigo  E132 lactose mono-hidratada amido de batata povidona ácido esteárico alfa-tocoferol.

Comprimidos brancos: sílica coloidal anidra lactose mono-hidratada amido de batata povidona ácido esteárico alfa-tocoferol.

6.2  Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3  Prazo de validade

3 anos.

6.4  Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 30°C. Não congelar.

Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger da luz e humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/alumínio acondicionado numa saqueta de alumínio laminado.

Dimensão das embalagens: 22 comprimidos e 3×22 comprimidos.

Cada blister contém 22 comprimidos (7 comprimidos azuis e 15 comprimidos brancos).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Organon Portuguesa, Lda. Rua Agualva dos Açores 16 2735 – 557 Agualva – Cacém

8. NUMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 2520385 – 22 comprimidos, associação, blisters de PVC/alumínio. N.° de registo: 2520484 – 3 x 22 comprimidos, associação, blisters de PVC/alumínio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da 1a AIM: 07/06/1997

Data de renovação da AIM: 07/06/2002

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

16-01-2009.

Categorias
Buclizina Codeína Paracetamol

CARACTERÍSTICAS DO MIGRALEVE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MIGRALEVE

1. NOME DO MEDICAMENTO

Migraleve 500 mg + 8 mg + 6,25 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MIGRALEVE

Cada comprimido revestido por película contém 500 mg de paracetamol, 8 mg de fosfato de codeína hemi-hidratado e 6,25 mg de cloridrato de buclizina.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MIGRALEVE
Comprimidos revestidos por película.
Comprimidos revestidos por película cor-de-rosa com “MGE” gravado numa face.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MIGRALEVE

4.1 Indicações terapêuticas

Migraleve está indicado no tratamento profiláctico e sintomático de enxaquecas, incluindo as crises de cefaleias, náuseas e vómitos.

4.2 Posologia e modo de administração
Modo de administração: via oral.
Adultos e idosos: administrar 2 comprimidos de Migraleve imediatamente quando surge uma crise de enxaqueca ou antes do seu aparecimento, no caso de esta ser precedida de sintomas premonitórios. Se os sintomas persistirem, a dose pode ser repetida de 4 em 4 horas.

Dose máxima em adultos e idosos: 8 comprimidos em 24 horas.

Crianças dos 10 aos 14 anos: administrar 1 comprimido de Migraleve imediatamente quando surge uma crise de enxaqueca ou antes do seu aparecimento, no caso de esta ser precedida de sintomas premonitórios. Se os sintomas persistirem, a dose pode ser repetida de 4 em 4 horas.
Dose máxima em crianças: 4 comprimidos em 24 horas.

As crianças menores de 10 anos de idade não devem tomar este medicamento, excepto sob vigilância médica.

Não ingerir bebidas alcoólicas.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes. Não administrar a crianças com menos de 10 anos, excepto sob controlo médico. Não administrar a mulheres grávidas, doentes com glaucoma ou com hipertrofia prostática.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A enxaqueca deve ser diagnosticada por um médico.
Caso o doente esteja a tomar algum medicamento deve consultar o médico antes de tomar Migraleve.
Caso os sintomas persistam, o doente deve recorrer ao seu médico.
Migraleve não deve ser tomado continuamente por períodos longos sem o conselho do médico.
A dose recomendada não deve ser excedida. Pode provocar sonolência. Evitar bebidas alcoólicas.
Os indivíduos com história de doença renal ou disfunção hepática devem ser tratados com precaução.
Os doentes devem ser aconselhados a não tomarem em simultâneo outros medicamentos que contenham paracetamol.
Os indivíduos com hipertensão devem ser primeiramente tratados independentemente contra este problema.

Alguns indivíduos podem ser metabolizadores rápidos devido ao genótipo específico CYP2D6*2><2. Estes indivíduos convertem a codeína no seu metabolito activo, a morfina, mais rápida e completamente do que as outras pessoas. Esta rápida conversão resulta em níveis séricos de morfina mais elevados do que o esperado. Mesmo com os regimes posológicos aprovados, os indivíduos que são metabolizadores rápidos podem sentir sintomas de sobredosagem tais como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial.
A prevalência do fenótipo CYP2D6 varia bastante e foi estimada em 0,5 a 1% na população Chinesa, Japonesa e Hispânica, em 1 a 10% nos Caucasianos, em 3% na população Afro-Americana e em 16 a 28% na população Norte Americana, Etíope e Árabe.
Quando os médicos prescrevem medicamentos contendo codeína, devem escolher a menor dose eficaz durante o menor período de tempo e devem informar os seus doentes sobre estes riscos e os sinais de uma sobredosagem com morfina (ver secção 4.6).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Potenciação dos depressores do SNC.

4.6 Gravidez e aleitamento
Experiências realizadas em grávidas de algumas espécies de animais, com doses de buclizina 120 vezes superiores à dose diária preconizada no Homem, originaram efeitos adversos tais como anomalias fetais e morte materna. No entanto, tal como todos os medicamentos, Migraleve não deve ser administrado a mulheres grávidas ou lactantes, a não ser por indicação de um médico que conheça a sua condição.

A codeína e o seu metabolito activo, a morfina, são excretadas no leite materno. Nas mulheres com um normal metabolismo da codeína (actividade normal da CYP2D6), a quantidade de codeína excretada no leite materno é baixa. Algumas mulheres metabolizam a codeína rapidamente, o que pode resultar em níveis séricos elevados do metabolito activo da codeína, a morfina, no leite materno e, por conseguinte, níveis potencialmente perigosos de morfina sérica nos lactentes a amamentar. Este facto pode originar reacções adversas potencialmente graves, incluindo a morte, nos lactentes. As mães que utilizem codeína devem ser informadas em relação à forma como devem identificar os sinais e sintomas de toxicidade neonatal no seu bebé, tais como sonolência ou sedação, dificuldade no aleitamento, dificuldades respiratórias e uma tonalidade mais clara. As mães a amamentar devem ser instruídas a falarem imediatamente com o pediatra ou a procurarem cuidados médicos de emergência. As mães a amamentar que metabolizem a codeína rapidamente também podem sentir sintomas de sobredosagem como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial. Os prescritores devem monitorizar a mãe e o lactente de forma rigorosa e notificar os pediatras que os estão a seguir sobre a utilização de codeína durante o aleitamento.
O risco de exposição do lactente à codeína e morfina através do leite materno deve ser ponderado em relação aos benefícios da amamentação, quer para a mãe quer para o bebé. Deve ser prescrita a menor dose durante o menor período de tempo para conseguir o efeito clínico desejado.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Migraleve pode causar tonturas e sonolência. Caso estes efeitos apareçam, o doente não deve conduzir nem utilizar máquinas. Deve evitar-se o consumo de bebidas alcoólicas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Podem surgir reacções alérgicas ao paracetamol, tais como erupção cutânea, urticária ou prurido.
A codeína pode causar obstipação. A buclizina pode causar tonturas e sonolência.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de sobredosagem com paracetamol só surgem muitas vezes ao fim de, pelo menos, 24 horas mas, por forma a evitar lesões hepáticas, deve iniciar-se o tratamento logo que possível e dentro de 10 horas após a ingestão. O tratamento consiste na administração de acetilcisteína por via I.V. A metionina também pode ser administrada por via oral, mas é menos eficaz devido à necessidade de ser absorvida através do tracto gastrointestinal. Devem ser utilizadas medidas de cuidado padrão assim que se desenvolva a falência hepática.

Os doentes sob medicação com agentes indutores enzimáticos (tais como barbitúricos) e alcoólicos crónicos não cirróticos podem ser mais susceptíveis a uma sobredosagem com paracetamol.

Os sintomas de sobredosagem com codeína incluem náuseas, vómitos e depressão circulatória e respiratória. O tratamento inicial inclui uma lavagem gástrica. No caso de surgir uma depressão grave do SNC, pode ser necessário respiração assistida, oxigénio e naloxona por via parentérica.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MIGRALEVE

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.11 – Sistema Nervoso Central. Medicamentos usados na enxaqueca, código ATC: N02CX.

O paracetamol tem acção analgésica e antipirética e fracas propriedades anti-inflamatórias. O paracetamol inibe a síntese das prostaglandinas, especialmente no Sistema Nervoso Central, mas não inibe as reacções inflamatórias crónicas.

A codeína é um analgésico opióide eficaz no alívio da dor ligeira a moderada. Apresenta também propriedades antitússicas.

A buclizina é um derivado da piperazina com acção antagonista nos receptores H1, com propriedades sedativas moderadas e propriedades anti-muscarínicas. É usada principalmente pelas suas propriedades anti-eméticas.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

O paracetamol é rapidamente absorvido no tracto gastrointestinal superior após administração oral, sendo o intestino delgado um importante local de absorção. As concentrações plasmáticas apresentam um máximo de 15-20 mcg/ml 30-90 minutos após a administração oral de doses de 1 g de paracetamol. A sua rápida distribuição pelo organismo depende da forma farmacêutica, e é metabolizado principalmente no
fígado, sendo excretado através do rim. A semi-vida de eliminação é cerca de 2 horas após se ter atingido a concentração máxima, depois da administração oral de 1 g. O paracetamol atravessa a barreira placentária e é detectado no leite materno.

A codeína é absorvida no tracto gastrointestinal e o pico da concentração plasmática ocorre após 1 hora. É metabolizada no fígado, por O- e N- dimetilação, em morfina, norcodeína e outros metabolitos. A codeína e os seus metabolitos são excretados quase totalmente pelo rim, principalmente na forma de conjugados com o ácido glucorónico. A codeína não se liga às proteínas plasmáticas. A sua semi-vida plasmática situa-se entre 3 e 4 horas.

O cloridrato de buclizina é absorvido lentamente pelo tracto gastrointestinal (Tmax 3 horas). A sua semi-vida plasmática é de aproximadamente 15 horas.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não existem dados de segurança pré-clínica disponíveis.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MIGRALEVE
6.1 Lista dos excipentes
Núcleo:
Laca de eritrosina (E127) Sílica anidra coloidal Amido pré-gelatinizado Estearato de magnésio Ácido esteárico

Revestimento: Hipromelose
Dióxido de titânio (E 171) Macrogol 400 Laca de eritrosina Óxido de alumínio

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Proteger da humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Migraleve é apresentado em embalagem de 12 comprimidos revestidos por película. Os blisters são constituídos por PVC/folha de alumínio.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Johnson & Johnson, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A – Queluz de Baixo
2734-503 Barcarena
Portugal
Tel: 214368837 Fax: 214357506
E-mail:

8. NÚMERO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Registo n.° 8537308 – 12 comprimidos revestidos por película, 500 mg + 8 mg + 6,25
mg, blister de PVC/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 29 Dezembro 1981 Data de revisão: 8 Julho 1996
Data da última renovação da autorização: 8 Julho 2001:

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
14-05-2009

Categorias
Somatropina

Características do GENOTROPIN bula do medicamento

Resumo das Características do Medicamento

GENOTROPIN

1. NOME DO MEDICAMENTO

GENOTROPIN, 1,3 mg, 5,0 mg, 5,3 mg, ou 12 mg, pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GENOTROPIN

Somatropina (DCI), hormona de crescimento humana derivada de ADN recombinante, produzida em E. coli.

Apresentações

1.  GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.

Um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um frasco para injectáveis contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

2.  GENOTROPIN 1,3 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,3 mg de somatropina em 1 ml.

3.   GENOTROPIN 5,0 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,0 mg de somatropina em 1 ml.

4.   GENOTROPIN 5,3 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 5,3 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 5,3 mg de somatropina em 1 ml.

5.   GENOTROPIN 12 mg pó e solvente para solução injectável, com conservante. Um cartucho contém 12 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 12 mg de somatropina em 1 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GENOTROPIN

Apresentação 1: Um frasco para injectáveis de pó e uma ampola de solvente para solução injectável. O pó é branco e o solvente é uma solução límpida.

Apresentação 2-5: Pó e solvente para solução injectável. O cartucho bicompartimentado contém um pó branco no compartimento frontal e uma solução límpida no compartimento posterior.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GENOTROPIN

4.1 Indicações terapêuticas Crianças

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente de hormona de crescimento (défice em hormona de crescimento) e perturbações do crescimento associadas à síndrome de Turner ou à insuficiência renal crónica. Perturbações do crescimento (altura actual < -2,5 Desvio Padrão (DP) e altura ajustada em relação à dos Pais < -1 DP) em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional com um peso e/ou comprimento à nascença inferior a -2 DP, que não atingiram o crescimento esperado (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o último ano) até aos 4 anos ou mais de idade.

Na síndrome de Prader-Willi, para estimular o crescimento e a morfologia corporal. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado por um teste genético apropriado.

Adultos

Na terapêutica de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormona de crescimento.

Início na idade adulta: Os doentes que apresentam deficiência grave em hormona de crescimento associada a múltiplas deficiências hormonais como resultado de uma patologia hipotalâmica ou hipofisária conhecida e que tenham, pelo menos, uma deficiência conhecida numa hormona da hipófise, que não a prolactina. Estes doentes devem realizar um teste dinâmico adequado de modo a diagnosticar ou excluir a deficiência em hormona de crescimento.

Início na infância: Doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância, resultante de causas congénitas, genéticas, adquiridas ou idiopáticas. Os doentes em que o défice em hormona de crescimento foi identificado na infância, devem ser reavaliados para a capacidade secretória de hormona de crescimento, após a conclusão do crescimento longitudinal. Em doentes com uma elevada probabilidade de deficiência de hormona de crescimento persistente, ou seja, com causa congénita ou deficiência em hormona do crescimento secundária a uma doença hipofisérica/hipotalâmica ou agressão, um tratamento com hormona do crescimento IGF-I < 2 DP, durante pelo menos 4 semanas, deverá ser considerada evidência suficiente de uma deficiência profunda em hormona de crescimento. Todos os outros doentes necessitarão de realizar um teste IGF-I e um teste de estimulação da hormona de crescimento.

4.2 Posologia e modo de administração

A dosagem e a administração devem ser individualizadas.

A injecção deve ser administrada por via subcutânea e variar o local de injecção, para evitar a lipoatrofia.

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente da hormona do crescimento em crianças: De maneira geral, recomenda-se uma dose de 0,025 – 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 0,7 – 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Já têm sido administradas doses mais elevadas.

Nos casos em que os doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância continuam com esta deficiência até à adolescência, o tratamento deve ser continuado até ter ocorrido desenvolvimento somático completo, (por ex. composição corporal, massa óssea). Para efeitos de monitorização, a obtenção do pico normal de massa óssea definido como pontuação T> -1 (isto é, normalização à média do pico da massa óssea de um adulto avaliado por absortiometria de raio-X de dupla energia, tendo em consideração o sexo e a etnia) é um dos objectivos terapêuticos durante o período de transição. Para informação sobre posologia nos adultos ver secção abaixo.

Síndrome de Prader-Willi, para melhoria do crescimento e da composição corporal em crianças: Recomenda-se, em geral, uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Não se deve exceder uma dose diária de 2,7 mg. Não se deve iniciar o tratamento em crianças com uma velocidade de crescimento inferior a 1 cm por ano e próximo do encerramento epifisário.

Perturbações do crescimento devidas à síndrome de Turner: Recomenda-se uma dose de 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal por dia.

Perturbações do crescimento na insuficiência renal crónica: Recomenda-se uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal, por dia (aproximadamente 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia). Podem ser necessárias doses mais altas se a velocidade de crescimento for muito lenta. Pode ser necessária uma correcção de dose após seis meses de tratamento.

Perturbações do crescimento em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional: Recomenda-se usualmente uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia (1,0 mg/m2 de área corporal por dia) até ser atingida a altura final (ver secção 5.1).

O tratamento deve ser suspenso após o primeiro ano de tratamento, se o DP da velocidade de crescimento for inferior a +1. O tratamento deve ser suspenso se a velocidade de crescimento for < 2 cm/ano e, no caso de ser necessária a confirmação, a idade óssea for > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes), correspondendo ao encerramento epifisário.

Doses recomendadas para doentes pediátricos

Indicação mg/kg de peso corporal mg/m2 de área corporal
dose por dia dose por dia
Insuficiência em hormona de 0,025 – 0,035 0,7- 1,0
crescimento em crianças
Síndrome de Prader-Willi em crianças 0,035 1,0
Síndrome de Turner 0,045 – 0,050 1,4
Insuficiência renal crónica 0,045 – 0,050 1,4
Crianças que nasceram pequenas para 0,035 1,0
a idade gestacional

Deficiência em hormona do crescimento nos adultos: Em doentes que continuam a terapêutica com hormona do crescimento após deficiência em hormona de crescimento na infância, a dose recomendada para reiniciar a terapêutica é 0,2-0,5 mg/dia. A dose deve ser gradualmente aumentada ou diminuída de acordo com as necessidades individuais do doente, determinada pela concentração de IGF-I. A terapêutica em doentes com deficiência em hormona de crescimento com início na idade adulta deve iniciar-se com uma dose baixa, 0,15-0,3 mg por dia. A dose deve ser aumentada gradualmente, de acordo com as necessidades do doente, determinadas através da concentração de IGF-I.

Em ambas as situações, o objectivo do tratamento deve ser atingir concentrações do factor-I de crescimento tipo insulina (IGF-I) no intervalo de 2 DP da média corrigida para a idade. Deve-se administrar hormona de crescimento aos doentes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento, até que se atinja um nível de IGF-I superior ao normal, mas que não exceda 2 DP. A resposta clínica e os efeitos indesejáveis podem também ser usados como orientação para titulação da dose. Sabe-se que existem doentes com deficiência em hormona do crescimento que, apesar da boa resposta clínica, não normalizam os níveis de IGF-I, não necessitando, deste modo, de um escalonamento da dose. A dose de manutenção diária raramente excede 1,0 mg por dia. As mulheres podem necessitar doses mais elevadas do que os homens, apresentando os homens uma sensibilidade aumentada ao IGF-I ao longo do tempo. Isto significa que existe o risco das mulheres receberem doses sub-terapêuticas, especialmente as que fazem terapêutica oral de substituição de estrogénios, enquanto que os homens correm o risco de receberem doses mais elevadas. Deste modo, deve-se controlar a dose adequada de hormona de crescimento todos os seis meses. Uma vez que a produção fisiológica normal de hormona de crescimento diminui com a idade, as doses necessárias são reduzidas. Em doentes com idade superior a 60 anos, a terapêutica deve iniciar-se com a dose de 0,1-0,2 mg por dia, e deve ser aumentada gradualmente de acordo com as necessidades individuais do doente. Deve ser usada a dose mínima eficaz. A dose de manutenção diária nestes doentes raramente excede 0,5 mg por dia.

4.3 Contra-indicações

O GENOTROPIN não deve ser administrado quando há indícios de actividade tumoral e a terapêutica anti-tumoral tem de ser completada antes de se iniciar o tratamento.

O GENOTROPIN não deve ser usado para promover o crescimento em crianças com epífises fechadas.

Os doentes em estado crítico agudo, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo, deficiência respiratória aguda ou outras situações semelhantes, não devem ser tratados com GENOTROPIN. (No que respeita a doentes submetidos a terapêutica de substituição, ver 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O diagnóstico e a terapêutica com GENOTROPIN devem ser iniciados e monitorizados por médicos com qualificação apropriada e com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes na indicação terapêutica em causa.

A miosite é um efeito adverso muito raro, que pode estar relacionado com o conservante metacresol. Situações de mialgia, ou dor desproporcionada no local da injecção, podem estar relacionadas com miosite, e se tal se confirmar, deverá ser utilizada uma apresentação de GENOTROPIN sem metacresol.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e, em alguns doentes, hiperglicémia. Nesse caso os doentes devem ser avaliados sob o ponto de vista da intolerância à glucose. Em casos raros os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus tipo II podem ser preenchidos como resultado da terapêutica com somatropina, mas factores de risco tais como obesidade (incluindo doentes com síndrome de Prader-Willi obesos), história familiar, tratamento com esteróides ou tolerância à glucose diminuída pré-existente, estavam presentes na maioria dos casos em que este facto ocorreu. Em doentes que já apresentem diabetes mellitus a terapêutica antidiabética pode necessitar de reajuste quando a somatropina é instituída.

Durante o tratamento com a somatropina verificou-se um aumento de conversão de T4 em T3, que pode originar uma redução da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Em geral os níveis periféricos da hormona tiroideia permaneceram nos limites de referência para indivíduos saudáveis. Os efeitos da somatropina nos níveis da hormona tiroideia podem ter relevância clínica em doentes com hipotiroidismo subclínico central, os quais poderão, teoricamente, desenvolver hipotiroidismo. Pelo contrário, em doentes que recebem terapêutica de substituição com tiroxina, pode ocorrer hipertiroidismo ligeiro. É por isso fortemente aconselhado, avaliar a função tiroideia após o início do tratamento com somatropina e após ajustamento da dose.

Em caso de deficiência em hormona de crescimento secundária a terapêutica anti-tumoral, recomenda-se vigilância a sinais de recidiva da neoplasia.

Em doentes com perturbações endócrinas, incluindo a deficiência em hormona do crescimento, pode ocorrer mais frequentemente sub-luxação epifisária da anca do que na população em geral. Crianças que coxeiam durante o tratamento com a somatropina devem ser examinadas.

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para detecção de papiloedema. Caso se confirme o papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser interrompido. Actualmente as evidências são insuficientes para aconselhar especificamente a continuação do tratamento com hormona de crescimento em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. No entanto, a experiência clínica demonstrou que a reinstituição da terapêutica é possível frequentemente sem recorrência da hipertensão intracraniana. Se o tratamento com a hormona do crescimento for restabelecido, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em doentes com mais de 80 anos é limitada. Os doentes idosos podem ser mais sensíveis à acção de Genotropin, e deste modo, podem estar mais predispostos a desenvolver reacções adversas.

Nos doentes com a síndrome de Prader-Willi o tratamento deve ser sempre combinado com uma dieta restritiva em calorias.

Ocorreram relatos de morte associados ao uso de hormona de crescimento em crianças com síndrome de Prader-Willi que apresentavam um ou mais de um dos seguintes factores de risco: obesidade grave (doentes que excedem a relação peso/altura de 200%), história de insuficiência respiratória ou apneia do sono ou infecção respiratória não identificada. Os doentes com um ou mais de um destes factores podem ter um risco aumentado.

Antes de iniciar o tratamento com somatropina, os doentes com síndrome Prader-Willi devem ser avaliados quanto a sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono e infecções respiratórias.

Caso sejam detectados sinais de patologia durante a avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada para uma consulta com um especialista em otorrinolaringologia para tratamento e resolução do distúrbio respiratório, antes de iniciar a terapêutica com a hormona de crescimento.

Deve ser avaliada a existência de apneia do sono antes de iniciar o tratamento com a hormona de crescimento, através de métodos reconhecidos, tais como a polissonografia ou a oximetria nocturna, e efectuar a monitorização caso se suspeite de apneia do sono.

Se durante o tratamento com somatropina os doentes apresentarem sinais de obstrução das vias aéreas superiores (incluindo aparecimento ou aumento do ressonar), o tratamento deve ser interrompido e deve ser efectuada uma nova avaliação otorrinolaringológica.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorizados caso se suspeite de apneia do sono.

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infecções respiratórias, as quais devem ser diagnosticadas o mais precocemente possível e tratadas de forma agressiva.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem também ter um controlo de peso eficaz antes e durante o tratamento com a hormona de crescimento.

A escoliose é frequente em doentes com síndrome de Prader-Willi. A escoliose pode progredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Devem-se monitorizar sinais de escoliose durante o tratamento. No entanto, não se demonstrou que o tratamento com hormona de crescimento aumente a incidência ou a gravidade da escoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em adultos e em doentes com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Nas crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional devem-se excluir outras razões clínicas ou tratamentos que possam explicar a perturbação do crescimento, antes de se iniciar o tratamento.

Recomenda-se a determinação da insulina e glicémia em jejum nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, antes do início do tratamento e anualmente. Nos doentes com risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus (por exemplo, história familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acanthosis nigricans), deve-se realizar o teste de tolerância à glucose oral. Em caso de detecção de diabetes, não se deve administrar a hormona de crescimento.

Recomenda-se que nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional se determine o nível de IGF-I antes do início do tratamento e duas vezes por ano após o seu início. Caso se detectem níveis de IGF-I em determinações sucessivas que excedam +2 DP, em relação à referência para a idade e estado pubertário, a razão IGF-I / IGFBP-3 pode ser tida em consideração como referência de ajuste da dose.

A experiência em iniciar o tratamento em doentes que nasceram pequenos para a idade gestacional e que estejam próximos do início da puberdade é limitada. Deste modo, não se recomenda o início do tratamento de doentes em idade próxima do início da puberdade. A experiência em doentes com a síndrome de Silver-Russel é limitada.

Parte do ganho em altura com hormona de crescimento obtido com o tratamento de crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional pode perder-se, caso o tratamento seja suspenso antes de se atingir a altura final.

Na insuficiência renal crónica, a função renal deve estar abaixo dos 50% do valor normal antes de se instituir a terapêutica. Para verificar perturbações do crescimento, este deve ser avaliado durante o ano que precedeu a instituição da terapêutica. Durante este período, deve ter sido programado um tratamento conservador para a insuficiência renal (que inclui controlo da acidose, hiperparatiroidismo e estado nutricional), que deve ser mantido durante o tratamento. O tratamento deve ser abandonado após o transplante renal.

Até à data, não estão disponíveis dados sobre a altura final de doentes com insuficiência renal crónica tratados com GENOTROPIN.

Os efeitos do GENOTROPIN na recuperação, foram estudados em dois ensaios clínicos controlados com placebo, que envolveram 522 doentes adultos em estado crítico, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, politraumatizados ou insuficientes respiratórios agudos. A mortalidade foi superior nos doentes tratados com 5,3 ou 8 mg de GENOTROPIN por dia, em comparação com os doentes que receberam placebo, 42% vs 19%. Com base nesta informação, este tipo de doentes não deve ser tratado com GENOTROPIN. Como não existe informação disponível sobre a segurança da terapêutica de substituição com a hormona de crescimento nos doentes em estado crítico agudo, os benefícios do tratamento contínuo nesta situação, devem ser avaliados, em relação aos potenciais riscos envolvidos.

Em todos os doentes que evoluíram para um estado crítico agudo deste tipo, o possível benefício do tratamento com GENOTROPIN deve ser tido em consideração relativamente ao potencial risco envolvido.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os dados de um estudo sobre interacções feito em adultos com défice em hormona de crescimento, sugeriram que a administração de somatropina pode aumentar a depuração de compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração de compostos metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (i.e. esteróides sexuais, corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar consideravelmente, resultando num baixo nível plasmático destes compostos. O significado clínico desta situação é desconhecido.

Ver também a secção 4.4. no que respeita à diabetes mellitus e perturbações da tiróide e a secção 4.2 no que respeita à terapêutica oral de substituição de estrogénios.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há experiência clínica de administração do medicamento a mulheres grávidas. Os dados sobre experiências em animais são incompletos. O tratamento com GENOTROPIN deve ser interrompido se ocorrer uma gravidez.

Durante a gravidez normal os níveis de hormona de crescimento hipofisária, sofrem um decréscimo marcado após as 20 semanas de gestação, sendo quase inteiramente substituídos pela hormona de crescimento placentária cerca das 30 semanas. Assim sendo, é pouco provável que uma terapêutica contínua de substituição com somatropina seja necessária nas mulheres com deficiência em hormona de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas é muito pouco provável que a proteína intacta seja absorvida através do tracto gastrointestinal do recém-nascido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os doentes com deficiência em hormona de crescimento são caracterizados por um défice no volume extracelular. Quando é iniciado o tratamento com somatropina este défice é rapidamente corrigido. Nos doentes adultos são frequentes os efeitos adversos relacionados com a retenção de fluidos, tais como edema periférico, hipertonia das extremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral estes efeitos adversos são ligeiros a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e diminuem espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada com a dose administrada, com a idade dos doentes, e possivelmente, inversamente relacionada com a idade dos doentes no início da deficiência em hormona de crescimento. Nas crianças esses efeitos adversos são pouco frequentes.

São frequentes reacções cutâneas locais transitórias no local de injecção em crianças.

Registaram-se casos raros de diabetes mellitus tipo II.

Foram registados casos raros de hipertensão intracraniana benigna.

A síndrome do túnel cárpico é um efeito pouco frequente entre adultos.

Em aproximadamente 1% dos doentes, a administração de somatropina deu origem à formação de anticorpos. A capacidade de ligação desses anticorpos é reduzida e não foram associadas alterações clínicas à sua formação.

Pouco Raros (>1/10 000,<1/1000)
Frequentes frequentes Muito raros
(>1/100, <1/10) (>1/1000, (<1/10 000)
<1/100)
Neoplasias
benignas e Leucemia
malignas
Doenças do Formação de
sistema imunitário anticorpos
Doenças endócrinas Diabetes
mellitus
tipo II
Síndrome do
Doenças do sistema nervoso Parestesia em adultos túnel cárpico Hipertensão
em adultos intracraniana
Parestesias em crianças benigna
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Reacções
cutâneas locais
transitórias em
crianças
Afecções Nos adultos: Nas crianças:
músculo- hipertonia das hipertonia das
esqueléticas e dos extremidades, extremidades,
tecidos artralgia, artralgia,
conjuntivos mialgia mialgia
Perturbações Edema periférico nos adultos Edema periférico nas crianças
gerais e alterações
no local de
administração

Foi referido que a somatropina reduz os níveis séricos de cortisol, possivelmente afectando as proteínas de transporte ou por aumento da depuração hepática. A relevância clínica destes resultados pode ser limitada. No entanto, deve-se optimizar a terapêutica de substituição por corticosteróides antes de dar início à terapêutica com

GENOTROPIN.

Os casos de leucemia registados foram muito raros em crianças com deficiência em hormona de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à ocorrida nas crianças que não sofrem de deficiência em hormona de crescimento.

Na experiência pós-comercialização com somatropina têm sido notificados casos raros de morte súbita em doentes com síndrome de Prader-Willi, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

4.9 Sobredosagem

Não se registaram casos de sobredosagem ou de intoxicação.

A sobredosagem aguda pode dar origem inicialmente a hipoglicémia e subsequentemente a hiperglicémia. A sobredosagem crónica pode dar origem a sinais e sintomas idênticos aos efeitos conhecidos do excesso de hormona de crescimento humana.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GENOTROPIN

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.1.1 Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas: Lobo anterior da hipófise. Código ATC: H01A C01

A somatropina é uma hormona metabólica potente de grande importância no metabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e proteínas. Em crianças com hormona de crescimento endógena inadequada, a somatropina estimula o crescimento linear e aumenta a taxa de crescimento. Nos adultos, tal como nas crianças, a somatropina mantém uma composição orgânica normal, através do aumento da retenção de azoto e estimulação do crescimento do músculo-esquelético, e através da mobilização lípidica. O tecido adiposo visceral responde particularmente à somatropina. Além disso, a somatropina com o aumento da lipólise, diminui o aporte de triglicéridos aos locais de reserva lipídica do organismo. As concentrações séricas de IGF-I (factor-I de crescimento tipo insulina) e IGFBP3 (proteína-3 de ligação do factor de crescimento tipo insulina) são aumentadas pela somatropina. Por outro lado, foram demonstradas as seguintes funções:

– Metabolismo lipídico: A somatropina estimula os receptores hepáticos de LDL-colesterol e altera o perfil dos lípidos séricos e lipoproteínas. Em geral a administração de somatropina a doentes com deficiência em hormona de crescimento provoca reduções séricas de LDL e apolipoproteína B. Também se pode verificar uma redução sérica do colesterol total.

–   Metabolismo dos hidratos de carbono: A somatropina aumenta a insulina, mas o valor da glicémia em jejum mantém-se inalterado. As crianças com hipopituitarismo por vezes sofrem de hipoglicémia em jejum. Esta situação melhora após tratamento com somatropina.

–   Metabolismo mineral e da água: A deficiência em hormona de crescimento está associada à diminuição dos volumes plasmático e extracelular. Ambos aumentam rapidamente após o tratamento com somatropina. A somatropina induz a retenção do sódio, potássio e fósforo.

–   Metabolismo ósseo: A somatropina estimula o “turnover” do osso esquelético. A administração prolongada de somatropina aos doentes com deficiência em hormona de crescimento com osteopénia, origina um aumento no conteúdo da massa mineral óssea e sua densidade nos locais de apoio do peso.

–   Capacidade física: A força muscular e capacidade de exercício físico aumentam após um tratamento prolongado com somatropina. A somatropina aumenta também o débito cardíaco, mas o mecanismo tem de ser ainda clarificado. Uma diminuição na resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Nos ensaios clínicos realizados com crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional foram utilizadas para tratamento as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corporal, por dia, até se atingir a altura final. Nos 56 doentes que foram tratados continuamente e que atingiram (aproximadamente) a altura final, a alteração média da altura em relação ao início do tratamento foi de +1,90 DP (0,033 mg/kg de peso corporal, por dia) e de +2,19 DP (0,067 mg/kg de peso corporal, por dia). Dados bibliográficos de crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, não tratadas, e que não atingiram precocemente o crescimento espontâneo esperado, sugerem um crescimento tardio de 0,5 DP. Os dados de segurança a longo prazo são ainda limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção

A biodisponibilidade da somatropina administrada por via subcutânea é cerca de 80%, quer em indivíduos sãos, quer em doentes com deficiência em hormona de crescimento. Uma dose de 0,035 mg/kg de somatropina administrada por via subcutânea origina valores plasmáticos de Cmáx e Tmáx dentro dos limites de 13-35 ng/ml e 3-6 horas respectivamente.

Eliminação

A semi-vida média terminal da somatropina após a administração intravenosa em adultos com deficiência em hormona de crescimento é de cerca de 0,4 horas. Contudo, após administração subcutânea, são atingidas semi-vidas de 2-3 horas. A diferença observada é provavelmente devida à lenta absorção a partir o local de injecção, após administração subcutânea.

Sub-populações

A biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser semelhante em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino após administração subcutânea.

Informação sobre a farmacocinética da somatropina, é insuficiente ou incompleta em populações geriátricas e pediátricas, em diferentes raças e em doentes com insuficiências renal, hepática ou cardíaca.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos clínicos relevantes, em estudos de toxicidade geral, tolerância local e toxicidade na reprodução.

Estudos de genotoxicidade efectuados in vitro e in vivo sobre mutações genéticas e indução de aberrações cromossómicas, apresentaram resultados negativos.

Observou-se um aumento de fragilidade cromossómica num estudo in vitro em linfócitos colhidos em doentes após um tratamento prolongado com somatropina e seguido de adição de um fármaco radiomimético, a bleomicina. O significado clínico deste resultado não é claro.

Num outro estudo, não se verificou aumento de anomalias cromossómicas nos linfócitos de doentes que receberam uma terapêutica prolongada com somatropina.


6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GENOTROPIN

6.1 Lista dos excipientes

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos e só deve ser reconstituído com o solvente fornecido.

6.3 Prazo de validade

24 meses (apresentações 1, 2) 36 meses (apresentações 4, 5)

Apresentações (ver secção 2. Composição qualitativa e quantitativa) Prazo de validade após reconstituição
1, 2 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 24 horas, a 2°C-8°C.

Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 24 h, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.
3, 4 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 4 semanas, a 2°C-8°C.

Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 4 semanas, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.
5 Demonstrou-se a estabilidade química e física para utilização em 4 semanas, a 2°C-8°C.

Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição o medicamento pode ser conservado durante 4 semanas, a 2°C-8°C. A utilização de outras condições e tempos de conservação é da responsabilidade do utilizador.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C), ou até 1 mês a temperatura igual ou inferior a 25°C. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Após a reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar. Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Apresentações (ver secção 2. Composição qualitativa e quantitativa) Recipiente
1 Frasco para injectáveis de vidro Tipo I da Ph.Eur., com tampa de borracha bromobutílica e ampola de vidro
2 Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., para utilização num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.
3 – 5 Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., para utilização num dispositivo de injecção Genotropin Pen, ou num dispositivo de reconstituição, Genotropin Mixer, com êmbolos de borracha bromobutílica e cápsula de alumínio com disco de borracha bromobutílica.
Apresentações Dimensão da embalagem
(ver secção 2. Composição qualitativa e
quantitativa)
1 1 x 1,3 mg
2 1 x 1,3 mg, 5 x 1,3 mg
3 1 x 5,0 mg, 5 x 5,0 mg, 20 (4 x 5 x 5.0 mg)
4 1 x 5,3 mg, 5 x 5,3 mg
5 1 x 12 mg, 5 x 12 mg, 1 x 12 mg + 12 agulhas

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Frasco para injectáveis: Adiciona-se o solvente ao frasco para injectáveis que contém o pó injectável. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser

inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Cartucho bicompartimentado: Prepara-se a solução enroscando o dispositivo de reconstituição ou o dispositivo de injecção para misturar o solvente com o pó no cartucho bicompartimentado. Dissolve-se o pó com movimentos rotativos suaves. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A solução reconstituída é quase incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Ao usar um dispositivo de injecção, a agulha de injecção deve ser colocada antes da reconstituição.

Nos adultos como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg destinados a serem utilizados num dispositivo de injecção ou de reconstituição, também podem ser administrados utilizando o JETEX, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. Nos adultos, bem como nas crianças, os cartuchos de Genotropin 5,0 mg, 5,3 mg e 12 mg podem ainda ser administrados utilizando o ZIPTIP, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. As instruções de utilização destes dispositivos estão no interior das embalagens do JETEX e do ZIPTIP. Os dispositivos podem ser obtidos através da Pfizer.

O Genotropin em frasco para injectáveis de 1,3 mg e o Genotropin em cartucho com 0,7 mg, 1 mg e 1,3 mg destinam-se a administração única. O medicamento não utilizado deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10

2740-271 Porto Salvo

Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Números de registo

Nome

Dosagem mg (UI)

Apresentações
8650812

Genotropin

1.3 mg (4 UI)

1 frasco para injectáveis + ampola com solvente
2220580

2220689

Genotropin

1.3 mg (4 UI)

 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)
3399086 3399185 Genotropin 5.0 mg 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados
8650887 2220986 2221083 Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado

1 Cartucho bicompartimentado (Mixer)

5 Cartuchos bicompartimentados

(Mixer)
2142586

2142685 2293983

 Genotropin 12 mg (36 UI) 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados 1 Cartucho bicompartimentado + 12 agulhas

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Novembro de 1987/Dezembro de 2005

Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 frasco para injectáveis + ampola com solvente
Abril de 1992/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado
Outubro de 1992/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 12 mg (36 UI) 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados 1 Cartucho bicompartimentado + 12 agulhas

Março de 1994/Dezembro de 2005

Nome

Genotropin 1.3 mg (4 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer
Junho de 1995/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.3 mg (16 UI) 1 Cartucho bicompartimentado (Mixer) 5 Cartuchos bicompartimentados (Mixer)
Novembro de 2000/Dezembro de 2005
Nome Dosagem mg (UI) Apresentações
Genotropin 5.0 mg 1 Cartucho bicompartimentado 5 Cartuchos bicompartimentados

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

02-04-2008.

Categorias
Brometo de piridostigmina

CARACTERÍSTICAS DO MESTION bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MESTION

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Mestinon 60 mg comprimidos revestidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MESTION

Cada comprimido revestido contém 60 mg de brometo de piridostigmina.

Exci pi entes:
Sacarose 161.645 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MESTION

Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MESTION

4.1 Indicações terapêuticas
■ Miastenia gravis pseudoparalítica.

4.2 Posologia e modo de administração
POSOLOGIA USUAL
Durante o tratamento com Mestinon é importante não esquecer que o início do efeito farmacológico do medicamento se manifesta de forma gradual, aproximadamente em 30 minutos após administração oral, conseguindo-se um efeito máximo às 1 – 2 horas da administração.

De acordo com as indicações, a posologia usual é a seguinte:
Miastenia gravis pseudoparalítica: 1-3 comprimidos, 2-4 vezes por dia, ou doses superiores, se necessário.
Na miastenia grave, a duração de acção de uma dose é de aproximadamente 4 horas, durante o dia, enquanto que à noite se pode esperar uma duração de acção de cerca de 6 horas, uma vez que a actividade física é reduzida.

Para antagonizar o efeito do curare, recomenda-se a utilização de neostigmina em vez de Mestinon.

DIRECTIVAS POSOLÓGICAS ESPECIAIS
Quando usado em pediatria, a dose necessária deve ser cuidadosamente calculada.

Em caso de miastenia neonatal, é normalmente preferível o tratamento com neostigmina. No entanto, se este for inadequado, como por exemplo, pelo facto de promover efeitos colinérgicos indesejados, poderá então administrar-se Mestinon.

Em doentes com disfunção renal podem ser necessárias doses mais baixas e a posologia deve ser baseada na resposta do doente.

MODO E VIA DE ADMINISTRAÇÃO
Administração oral. Deglutir os comprimidos com o auxílio de um pouco de água.

4.3 Contra-indicações
Mestinon está contra-indicado em doentes com conhecida hipersensibilidade ao brometo de piridostigmina ou a qualquer um dos excipientes dos comprimidos.
Mestinon está contra-indicado em casos de obstrução mecânica ao nível do tracto gastrointestinal ou vias urinárias.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Mestinon é excretado principalmente por via urinária como fármaco inalterado e metabolitos. Sendo assim, em doentes com disfunção renal podem ser necessárias doses mais baixas e a posologia deve ser baseada na resposta do doente.
Devem ser tomados cuidados especiais quando Mestinon é utilizado em doentes com bradicardia, asma brônquica ou diabetes mellitus e após cirurgia gastrointestinal. Se o doente não demonstrar a resposta desejada ao tratamento com Mestinon, tal poderá dever-se a sobredosagem.
Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
O brometo de piridostigmina antagoniza a acção dos relaxantes musculares não despolarizantes
como o suxametónio, não devendo ser administrado simultaneamente com os mesmos.
A atropina contraria os efeitos colinérgicos da piridostigmina, especialmente a bradicardia e a
hipersecreção.

4.6 Gravidez e aleitamento
Grávidas: Deve ser respeitado o princípio de que os medicamentos apenas devem ser administrados durante a gravidez em situações de absoluta necessidade, utilizando uma posologia adequada e rigorosa vigilância clínica.

Lactentes: O tratamento com piridostigmina não deve ser obstáculo à lactação materna, pelo menos, quando as doses variam entre 180-300 mg/dia.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos de Mestinon sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis
Tal como todos os fármacos colinérgicos, Mestinon pode determinar efeitos funcionais indesejáveis ao nível do sistema nervoso autónomo. Os efeitos indesejáveis do tipo muscarínico manifestam-se por náuseas, vómitos, diarreia, cólica gástrica, peristaltismo aumentado, secreção brônquica, salivação e lacrimejo, bem como, taquicardia e miose. Os efeitos secundários do tipo nicotínico consistem principalmente em espasmos e fraqueza muscular. Tal como outros fármacos que contêm brometos, Mestinon pode causar ocasionalmente rash cutâneo, embora este efeito desapareça geralmente, e com rapidez, após a suspensão do tratamento.
Nestas circunstâncias, a repetição do tratamento com Mestinon ou com outros fármacos contendo brometo está contra-indicada.

4.9 Sobredosagem
Não foram observados casos de sobredosagem.

A sobredosagem com Mestinon ou com outros inibidores colinesterásicos pode provocar crises colinérgicas (ou fraqueza muscular exacerbada em doentes com miastenia). Se esta situação não for rigorosamente observada, existe perigo de vida devido a paralisia dos músculos respiratórios. Outros possíveis efeitos são a bradicardia e paradoxalmente a taquicardia. Para contrariar a sobredosagem, dever-se-á proceder à suspensão imediata do tratamento com Mestinon ou outros colinérgicos e à administração endovenosa lenta de 1-2 mg de sulfato de atropina; dependendo da evolução da frequência cardíaca, esta dose poderá ter de ser repetida de 2 em 2 ou de 4 em 4 horas.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MESTION

5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico : 2.4. Antimiasténicos Código ATC: N07AA02

A piridostigmina é um composto de amónio quaternário, que inibe de forma reversível a actividade da colinesterase e, portanto, prolonga e intensifica as acções fisiológicas da acetilcolina.

A sua acção é similar à da neostigmina, mas a duração da sua acção é mais prolongada. Além do mais, apresenta uma acção muscarínica menor que a da neostigmina, pelo que é muito melhor tolerada por doentes miasténicos. Ambas as características constituem vantagens destacáveis no tratamento da miastenia gravis.
A acetilcolinesterase é uma enzima extremamente activa. Em primeiro lugar, a acetilcolina une-se à zona de activação da enzima, sendo hidrolisada com libertação de colina e acetato. O processo completo dura cerca de 150 microsegundos.

A piridostigmina, como os restantes inibidores colinesterásicos, alcança seu efeito por inibição da acetilcolinesterase, incrementando a concentração da acetilcolina endógena em torno dos receptores colinérgicos.

A piridostigmina exerce a sua acção terapêutica nas sinapses colinergicas da placa motora, mas também produz respostas de tipo colinérgico em distintos órgãos, entre os quais devemos mencionar:
– Olho. Miose intensa e pertinaz, espasmo da acomodação e diminuição da pressão intra-ocular.
– Aparelho digestivo. Aumenta o tônus e estimula o peristaltismo gastrointestinal, incrementa a secreção gástrica.
-detrusor.
-principalmente da redução da contractilidade auricular, a sua acção ventricular é menor em intensidade. Em dose alta a acção cardíaca do fármaco é muito intensa, com forte redução do ritmo cardíaco e hipotensão arterial por vasodilatação.
-traqueobrônquica.
-Com dose terapêuticas, a piridostigmina não atravessa a barreira hematoencefálica, e portanto, não produz efeitos sobre o sistema nervoso central. Não obstante, a dose elevada ou sobredose pode produzir uma estimulação do sistema nervoso central, seguida por depressão e paradoxalmente um bloqueio neuromuscular, depressão respiratória, paralisia e morte.

5.2 Propriedades farmacocinéticas
O brometo de piridostigmina é absorvido através do tracto gastrointestinal.

Após a administração oral dos comprimidos, o início do efeito farmacológico inicia-se em aproximadamente 30 minutos, conseguindo-se um efeito máximo às 1 – 2 horas da administração. A duração da acção é de 3 a 6 horas, esta variação de duração da acção é consequência das características da doença (gravidade, estado, .) e das características físicas do doente.

Após a sua absorção, o fármaco é distribuído amplamente no organismo e atinge o seu local de acção: as sinapses colinérgicas da placa motora. Não obstante, a ampla distribuição do medicamento faz que tenha acção em outros órgãos, podendo desencadear efeitos secundários à sua acção principal.

Devido à sua estrutura química não atravessa a barreira hematoencefálica.

A piridostigmina atravessa a barreira placentária e pode diminuir a actividade da colinesterase plasmática fetal quando é administrada em doses elevadas.

Se bem que a piridostigmina se distribua no leite materno, a lactação materna é considerada compatível com o tratamento, já que as concentrações são praticamente indetectáveis, é estimado que a criança recebe aproximadamente 0,1% da dose ingerida pela mãe, não manifestando efeitos. A Academia Americana de Pediatria considera o uso de piridostigmina compatível com a lactação materna.

A piridostigmina é biotransformada no organismo por esterases inespecíficas para além das colinesterases.

Excreta-se principalmente por via urinária como fármaco inalterado e metabolitos.

5.3 Dados de segurança pré-clínica
Não aplicável.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MESTION

6.1 Lista de excipientes
– Núcleo:
Sílica coloidal anidra Amido de milho Polividona K30
Amido pré-gelatinizado (de batata) Talco
Estearato de magnésio
– Revestimento: Sacarose Amido de arroz Talco
Goma acácia liofilizada Óxido de ferro vermelho (E172) Óxido de ferro amarelo (E172) Parafina sólida Parafina líquida

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
5 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco de vidro âmbar, tipo III, com moderada resistência hidrolítica. Tampa de PE-HD. Embalagem de 20 e 60 comprimidos revestidos.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7 TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Valeant Pharmaceuticals Ibérica, S.A. Muntaner 239-253, ático 08021 Barcelona ESPANHA

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

8987701 – 20 comprimidos revestidos 5475488 – 60 comprimidos revestidos

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

—

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
16-05-2006

Categorias
Desogestrel Etinilestradiol

CARACTERÍSTICAS DO MARVELON bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MARVELON

1. NOME DO MEDICAMENTO
Marvelon 0,15 mg + 0,03 mg comprimidos

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MARVELON

Cada comprimido contém 0,15 mg de desogestrel e 0,03 mg de etinilestradiol, como
substâncias activas.

Excipiente(s):
Lactose mono-hidratada < 80 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO MARVELON

Comprimido.
Comprimido redondo, biconvexo com 6 mm de diâmetro. Numa das faces tem gravado o código “TR/5” e na face reversa “Organon*”.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MARVELON
4.1 Indicações terapêuticas
Contracepção.

4.2 Posologia e modo de administração
4.2.1 Como tomar Marvelon
Os comprimidos deverão ser tomados diariamente segundo a ordem indicada no blister, à mesma hora e com um pouco de água se necessário. Deverá ser tomado 1 comprimido diário durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo de tempo de 7 dias sem comprimidos, durante o qual ocorre habitualmente uma hemorragia de privação. Esta hemorragia começa normalmente no 2° ou 3° dia após a toma do último comprimido e poderá não ter terminado antes do início do novo blister.

4.2.2 Como iniciar Marvelon
-Sem uso prévio de um contraceptivo (no mês anterior)
Deverá iniciar-se a toma de Marvelon no 1° dia do ciclo menstrual da mulher (isto é, no primeiro dia da hemorragia menstrual). É possível iniciar entre o 2° e 5° dias, mas durante o primeiro ciclo é recomendado o uso de um método de barreira adicional durante os primeiros 7 dias da toma dos comprimidos.

-Mudança de um contraceptivo hormonal combinado (contraceptivo oral combinado (COC), anel vaginal ou sistema transdérmico)
Preferencialmente, a mulher deverá iniciar Marvelon no dia seguinte após ser tomado o último comprimido activo (o último comprimido contendo substâncias activas) do COC anterior; no entanto, poderá começar mais tarde, mas nunca mais tarde do que o dia seguinte ao intervalo sem comprimidos ou a seguir ao último comprimido placebo do anterior COC. Caso tenha sido utilizado um anel vaginal ou sistema transdérmico, a mulher deverá iniciar a toma de Marvelon preferencialmente no dia da remoção mas, o mais tardar, poderá iniciar no dia em que a próxima aplicação se deveria realizar.

Todos estes métodos contraceptivos (sistema transdérmico, anel vaginal) poderão não estar comercializados em todos os países da União Europeia.

-Mudança de um método só com progestagénio (mini-pílula, injecção, implante) ou de um sistema de libertação intrauterino (SIU) de progestagénio
Poderá iniciar-se a toma de Marvelon em qualquer dia quando a mulher está a mudar de uma mini-pílula (ou no dia da remoção do implante ou SIU ou, quando o método for injectável, na altura em que deveria ser administrada a injecção seguinte); mas em todos estes casos a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos.

-Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre
A mulher poderá iniciar Marvelon imediatamente. Se assim for, a mulher não necessita de tomar medidas contraceptivas adicionais.

-Após um parto ou a um aborto ocorrido no segundo trimestre Para mulheres a amamentar, ver secção 4.6.
A mulher deverá ser aconselhada a iniciar Marvelon entre os dias 21 e 28 após um parto ou um aborto ocorrido no segundo trimestre. No caso de iniciar mais tarde, a mulher deverá ser aconselhada a utilizar um método de barreira durante os primeiros 7 dias da toma de comprimidos. Contudo, se já tiverem ocorrido relações sexuais, deverá ser excluída a possibilidade de gravidez ou esperar pelo primeiro período menstrual antes de iniciar o COC.

4.2.3 O que fazer quando houver esquecimento dos comprimidos
Se o atraso na toma de qualquer comprimido for inferior a 12 horas, não há redução da eficácia contraceptiva. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre e tomar os restantes comprimidos de acordo com o esquema habitual.

Se o atraso na toma de qualquer comprimido for superior a 12 horas, a eficácia contraceptiva poderá estar reduzida. Quanto ao esquecimento de comprimidos, deverão ser respeitadas as seguintes duas regras básicas:
1. A toma de comprimidos nunca deverá ser interrompida por um período superior a 7 dias.
2. É necessária a toma contínua de comprimidos durante 7 dias para que haja uma adequada supressão do eixo hipotálamo-hipófise-ovário.
Por conseguinte, poderão ser seguidos os seguintes conselhos na prática clínica diária: 1a Semana
A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. Adicionalmente, deverá ser utilizado um método de barreira (como, por exemplo, um preservativo) durante os 7 dias seguintes. Se tiverem ocorrido relações sexuais nos 7 dias anteriores, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez. Quanto maior for o número de comprimidos esquecidos e quanto mais próximo se estiver do intervalo habitual sem comprimidos, maior é o risco de gravidez.

2a Semana
A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. No caso da mulher ter tomado correctamente os comprimidos nos 7 dias anteriores ao do comprimido esquecido, não existe necessidade de utilizar medidas contraceptivas adicionais. Contudo, se não for este o caso ou se foi esquecido mais do que 1 comprimido, a mulher deverá ser aconselhada a tomar outras precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante 7 dias.

3a Semana
O risco de redução da eficácia contraceptiva é iminente dada a proximidade do intervalo sem comprimidos. No entanto, é ainda possível prevenir a redução da eficácia contraceptiva através de um ajuste no esquema posológico. Desde que tenha havido uma toma correcta dos comprimidos nos 7 dias anteriores ao comprimido esquecido e cumprindo uma das duas opções seguintes, não haverá necessidade de utilizar precauções contraceptivas adicionais. Se não for este o caso, a mulher deverá ser aconselhada a seguir a primeira das duas opções seguintes e a utilizar precauções contraceptivas não hormonais adicionais durante os próximos 7 dias.
1. A mulher deverá tomar o comprimido esquecido logo que se lembre, mesmo que isso signifique a toma de dois comprimidos ao mesmo tempo. Posteriormente, os restantes comprimidos deverão ser tomados à hora habitual. O blister seguinte deverá ser iniciado logo que o anterior termine, isto é, sem qualquer intervalo entre os dois blisters. É pouco provável que a mulher tenha uma hemorragia de privação até ao final do segundo blister, mas poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas durante a toma dos comprimidos.
2. A mulher poderá ser aconselhada a interromper a toma de comprimidos do actual blister. Deverá então fazer um intervalo até 7 dias, incluindo os dias de esquecimento dos comprimidos e, posteriormente, iniciar um novo blister.

Se tiver ocorrido esquecimento de comprimidos e não ocorrer nenhuma hemorragia de privação no primeiro intervalo sem comprimidos, deverá ser considerada a possibilidade de gravidez.

4.2.4 Aconselhamento em caso de perturbações gastrointestinais

Em caso de perturbações gastrointestinais graves, a absorção poderá não ser completa e devem ser tomadas medidas contraceptivas adicionais.

Se ocorrerem vómitos nas 3 a 4 horas seguintes à toma de comprimido, deverá ser seguido o aconselhamento descrito na secção 4.2.3 relativo ao esquecimento de comprimidos. No caso da mulher não querer alterar o seu esquema habitual de toma de comprimidos, terá que tomar o(s) comprimido(s) adicional(ais) necessário(s) de um outro blister.

4.2.5 Como alterar ou atrasar um período menstrual

Atrasar um período menstrual não é uma indicação para o medicamento. Contudo, se em casos excepcionais for necessário atrasar um período menstrual, a mulher deverá iniciar um novo blister de Marvelon sem fazer o intervalo sem comprimidos. Este prolongamento, pode estender-se por tanto tempo quanto o desejado até ao final deste segundo blister. Durante este prolongamento, poderão ocorrer sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas. A toma regular de Marvelon deverá então ser retomada após o habitual intervalo de 7 dias sem comprimidos.

Para alterar o período menstrual para um dia da semana diferente daquele a que a mulher está habituada com o seu esquema actual, ela poderá ser aconselhada a encurtar o próximo intervalo sem comprimidos em tantos dias quanto os desejados. Quanto mais curto for o intervalo, maior é o risco de não ocorrer uma hemorragia de privação e de ocorrerem sangramentos e hemorragias intra-cíclicas durante a toma do segundo blister (tal como quando se atrasa um período menstrual).

4.3 Contra-indicações

Os contraceptivos orais combinados (COCs) não deverão ser utilizados na presença de qualquer uma das situações abaixo indicadas. Se alguma destas situações surgir pela primeira vez durante a toma de um COC, este deverá ser imediatamente interrompido.

Presença ou antecedentes de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolismo pulmonar).

Presença ou antecedentes de trombose arterial (enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral) ou sinais prodrómicos (por exemplo, acidente isquémico transitório, angina de peito).

Predisposição conhecida para trombose venosa ou arterial, tal como resistência à proteína C activada (APC), défice de antitrombina-III, défice de proteína C, défice de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos.

Ocorrência recente grave ou antecedentes de enxaqueca recorrente, ambos com sintomas neurológicos focais (ver secção 4.4.1).

Diabetes mellitus com envolvimento vascular.

A presença de um factor de risco grave ou de múltiplos factores de risco de trombose venosa ou arterial pode constituir também uma contra-indicação (ver secção 4.4.1).

Pancreatite ou antecedentes se associados a hipertrigliceridemias graves.

Presença ou antecedentes de de doença hepática grave desde que os valores da função hepática não tenham regressado ao normal.

Presença ou antecedentes de tumores hepáticos (benignos ou malignos).

Conhecimento ou suspeita de tumores influenciados por esteróides sexuais (por exemplo, dos órgãos genitais ou da mama).
Hiperplasia endometrial.
Hemorragia vaginal não diagnosticada.
Gravidez ou suspeita de gravidez.
Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
4.4.1 Advertências
Se se verificar alguma das situações/factores de risco abaixo mencionados, devem ponderar-se os benefícios da utilização de COCs em relação aos possíveis riscos para cada mulher individualmente e discuti-los com ela antes de se decidir iniciar a sua utilização. A mulher deverá ser aconselhada a contactar o seu médico em caso de agravamento, exacerbação ou aparecimento pela primeira vez de qualquer uma das seguintes situações ou factores de risco. O médico decidirá, então, se a utilização de COCs deverá ser interrompida.

1. Patologias circulatórias

A utilização de qualquer contraceptivo oral combinado acarreta um risco aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação com a não utilização. Considera-se que a incidência de TEV em mulheres não utilizadoras é de 5-10 por 100.000 mulheres-ano. O risco acrescido de TEV é maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado. Estima-se que o risco de TEV associado à gravidez seja de 60 casos por 100.000 gravidezes. O TEV é fatal em 1-2% dos casos.

Em diversos estudos epidemiológicos verificou-se que as mulheres que utilizavam contraceptivos orais combinados com etinilestradiol, maioritariamente com 30 ug, e um progestagénio como o desogestrel, tinham um risco aumentado de TEV comparativamente às que utilizavam contraceptivos orais combinados contendo menos de 50 ug de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel.

Para as marcas que contêm 30 ug de etinilestradiol combinado com desogestrel ou gestodeno comparativamente às que contêm menos de 50 ug de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo de TEV global se situa entre 1,5 a 2,0. A incidência de TEV para os contraceptivos orais combinados com levonogestrel e menos de 50 ug de etinilestradiol é de, aproximadamente, 20 casos por 100.000 mulheres-ano de utilização. Para Marvelon, a incidência é de, aproximadamente, 30-40 por 100.000 mulheres-ano de utilização: isto é, 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-ano de utilização. O impacto do risco relativo sobre o número de casos adicionais será maior durante o primeiro ano em que a mulher utiliza um contraceptivo oral combinado, quando o risco de TEV para todos os contraceptivos orais combinados é mais alto.

O risco de tromboembolismo venoso aumenta com:

-o avançar da idade;
-antecedentes familiares positivos (isto é, tromboembolismo venoso num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado;
-a obesidade (índice de massa corporal > 30kg/m2);
-a imobilização prolongada, cirurgia major, qualquer cirurgia dos membros inferiores ou traumatismo major. Nestas situações é aconselhável interromper a utilização do COC (no caso de cirurgia electiva, pelo menos, quatro semanas antes) e nunca recomeçar antes de 2 semanas após recuperação da mobilidade completa; -e, possivelmente, também com a tromboflebite superficial e veias vericosas. Não existe consenso sobre o possível papel das veias varicosas e da tromboflebite superficial na etiologia do tromboembolismo venoso.

A utilização de COCs em geral tem sido a associada a um aumento do risco de enfarte agudo do miocárdio ou acidente vascular cerebral, um risco que é fortemente influenciado pela presença de outros factores de risco (por exemplo, tabagismo, pressão arterial elevada e idade) (ver abaixo). Estes acontecimentos ocorrem raramente. Não tem sido estudado como Marvelon modifica o risco de enfarte agudo do miocárdio.

O risco de complicações tromboembólicas arteriais aumenta com:

-o avançar da idade;
-tabagismo (o risco aumenta com o número de cigarros e com o aumento da idade, especialmente em mulheres com mais de 35 anos de idade); -dislipoproteinemia;
-a obesidade (índice de massa corporal > 30 kg/m2);
-hipertensão arterial;
-enxaquecas;
-doença cardíaca valvular; -fibrilhação auricular;
-antecedentes familiares positivos (isto é, trombose arterial num irmão ou pais numa idade relativamente jovem). Se se suspeitar de predisposição hereditária, a mulher deverá ser encaminhada para um especialista para aconselhamento antes da decisão sobre a utilização de qualquer contraceptivo oral combinado.

Muito raramente, têm sido notificados casos de trombose ocorrida noutros vasos sanguíneos, por exemplo, nas veias e artérias hepáticas, mesentéricas, da retina ou renais entre as utilizadoras de COCs. Não existe consenso se a ocorrência destes acontecimentos está associada à utilização de COCs.

Os sintomas de trombose venosa ou arterial podem incluir: dor e/ou edema unilateral nas pernas; dor torácica súbita e forte, com ou sem irradiação para o membro superior esquerdo; dispneia súbita; tosse súbita; qualquer cefaleia não habitual forte e prolongada; perda súbita parcial ou total da visão; diplopia; afasia ou voz arrastada; vertigens; colapso com ou sem convulsões focais; fraqueza ou parestesia muito marcada que afecte subitamente metade ou uma parte do corpo; perturbações motoras; abdómen “agudo”. A ocorrência de um ou mais destes sintomas poderá ser uma razão para a descontinuação imediata de Marvelon.
Outras situações clínicas que têm sido associadas a acontecimentos adversos do foro circulatório incluem: diabetes mellitus, lúpus eritematoso sistémico, síndrome urémica hemolítica, doença inflamatória crónica do intestino (doença de Crohn ou colite ulcerativa) e drepanocitose.

O risco aumentado de tromboembolismo no puerpério deverá ser considerado (ver secção 4.6 para informações sobre “Gravidez e aleitamento”).

Um aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante a utilização de COCs (que pode ser considerado como um sinal prodrómico de um acidente vascular cerebral) pode ser uma razão para a interrupção imediata do COC.

Os factores bioquímicos que podem ser indicativos de predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial incluem: resistência à proteína C activada (APC), hiperhomocisteinemia, défice de antitrombina III, défice de proteína C, défice de proteína S, anticorpos antifosfolípidos (anticorpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Ao considerar a relação risco/benefício, o clínico deverá ter em conta que o tratamento adequado de uma patologia pode reduzir o risco de trombose associado e que o risco associado a uma gravidez é maior do que o associado à utilização de COCs.

2. Tumores

Alguns estudos epidemiológicos indicam que a utilização a longo-termo de contraceptivos orais constitui um factor de risco para o desenvolvimento de cancro do colo do útero em mulheres infectadas pelo vírus do papiloma humano (HPV). Contudo, continua ainda a existir controvérsia sobre até que ponto esta situação é influenciada por factores de confundimento (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou na utilização de contraceptivos de barreira).

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos refere que existe um ligeiro aumento do risco relativo (RR=1,24) de ter cancro da mama diagnosticado em mulheres que se encontram a utilizar COCs. O risco acrescido desaparece gradualmente durante os 10 anos após terminar a utilização do COC. Dado que o cancro da mama é raro em mulheres com menos de 40 anos de idade, o número acrescido de casos de cancro da mama diagnosticado em utilizadoras actuais ou recentes de COCs é pequeno em comparação com o risco global. De cancro da mama. Estes estudos não fornecem evidência relativamente à causalidade. O padrão observado para o risco aumentado poderá ser devido a um diagnóstico mais precoce do cancro da mama nas utilizadoras de COCs, aos efeitos biológicos dos COCs ou a uma combinação de ambos. Os cancros da mama diagnosticados nas mulheres que utilizam ou alguma vez utilizaram COCs tendem a estar num estadio clinicamente menos avançado do que os das mulheres que nunca utilizaram.
Em casos raros, têm sido notificados tumores hepáticos benignos, e ainda mais raramente malignos, em mulheres utilizadoras de COCs. Em casos isolados, estes tumores têm levado à ocorrência de hemorragias intra-abdominais que podem por em risco a vida humana. Deverá ser considerada a hipótese de um tumor hepático no diagnóstico diferencial nos casos em que surgir dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal numa mulher que está a tomar
COCs.

3. Outras condições

Mulheres com hipertrigliceridemia ou com antecedentes familiares podem ter um risco aumentado de pancreatite quando utilizam COCs.

Embora tenham sido notificados ligeiros aumentos da pressão arterial em várias mulheres a tomar COCs, os aumentos clinicamente relevantes são raros. Não se encontra estabelecida uma relação entre a utilização de COC e a hipertensão clínica. Contudo, se surgir uma hipertensão sustentada clinicamente significativa durante a utilização de um COC, será prudente o médico suspender o COC e tratar a hipertensão. Quando considerado apropriado, a utilização do COC poderá ser retomada desde que se tenham alcançado valores normotensivos com uma terapêutica anti-hipertensiva.

Foi notificada a ocorrência ou agravamento das seguintes situações, quer durante a gravidez quer durante a utilização de COCs, mas sem evidência de uma associação com a utilização de COCs: icterícia e/ou prurido relacionados com colestase; litíase biliar; porfíria; lúpus eritematoso sistémico; síndrome urémica hemolítica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; otosclerose com perda de audição.

As alterações agudas ou crónicas da função hepática podem requerer interrupção dos COCs até que os marcadores da função hepática regressem ao normal. A recorrência de icterícia colestática, que surgiu pela primeira vez durante uma gravidez ou durante a utilização prévia de esteróides sexuais, exige a interrupção do COC.

Embora os COCs possam ter um efeito na resistência periférica à insulina e na tolerância à glucose, não se provou ser necessário alterar o regime terapêutico em mulheres diabéticas que utilizam COCs. Contudo, a mulher diabética a utilizar um COC deverá ser cuidadosamente vigiada.

A doença de Crohn e a colite ulcerosa têm sido associadas à utilização de COCs.

Ocasionalmente poderá surgir cloasma, especialmente em mulheres com antecedentes de cloasma gravídico. Mulheres com tendência para cloasma deverão evitar a exposição ao sol ou à radiação UV durante a utilização de COCs.
Marvelon contém < 80 mg de lactose mono-hidratada por comprimido. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Sempre que se procede ao aconselhamento sobre a escolha do(s) método(s) contraceptivos(s), deverá ser tida em consideração toda a informação acima descrita.

4.4.2 Exame/Consulta Médica

Antes de se iniciar ou reinstituir a utilização de Marvelon, deverá ser feita uma história clínica completa (incluindo familiar) e excluir a hipótese de gravidez. Deverá ser medida a pressão arterial e, se clinicamente indicado, efectuado um exame físico com base nas contra-indicações (secção 4.3) e advertências (secção 4.4). A mulher deverá também ser aconselhada a ler cuidadosamente o folheto informativo e a seguir os conselhos dados. A frequência e a natureza dos exames periódicos adicionais deverão ser baseadas nas normas práticas estabelecidas e adaptadas para cada mulher individualmente.

As mulheres deverão ser informadas de que os contraceptivos orais não protegem contra as infecções por HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

4.4.3 Redução da eficácia

A eficácia dos COCs pode estar reduzida em situações como, por exemplo, esquecimento de comprimidos (secção 4.2.3), perturbações gastrointestinais (secção 4.2.4) ou medicação concomitante (secção 4.5.1).

Os produtos à base de plantas contendo erva de S. João (Hypericum perforatum) não deverão ser utilizados durante a toma de Marvelon devido ao risco de diminuição das concentrações plasmáticas e redução dos efeitos clínicos de Marvelon (ver secção 4.5 Interacções).

4.4.4 Redução do controlo de ciclo

Com todos os COCs poderão ocorrer hemorragias irregulares (sangramentos ou hemorragias intra-cíclicas), especialmente nos primeiros meses de utilização. Consequentemente, só será significante a avaliação de qualquer hemorragia irregular após um período de adaptação de três meses.

Se as hemorragias irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos menstruais regulares, então deverão ser consideradas causas não hormonais e ser tomadas as medidas de diagnóstico necessárias para excluir uma neoplasia ou gravidez. Estas medidas poderão incluir curetagem.
Nalgumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer durante o intervalo sem comprimidos. Se os comprimidos tiverem sido tomados de acordo com o descrito na secção 4.2, é improvável que a mulher esteja grávida. No entanto, se antes da falta da primeira hemorragia de privação os comprimidos não tiverem sido tomados de acordo com estas instruções ou se não ocorrerem duas hemorragias de privação, dever-se-á despistar uma gravidez antes de continuar a toma do COC.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

4.5.1 Interacções

As interacções entre contraceptivos orais e outros medicamentos poderão originar hemorragias intra-cíclicas e/ou falência contraceptiva. As seguintes interacções têm sido referidas na literatura.

Metabolismo hepático: Poderão ocorrer interacções com medicamentos indutores das enzimas microssomais, as quais poderão resultar no aumento da depuração das hormonas sexuais (por exemplo, hidantoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina e , possivelmente também, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, ritonavir, griseofluvina e preparações contendo a erva de S. João). Geralmente, a indução enzimática máxima não é observada durante 2-3 semanas mas se ocorrer poderá permanecer durante, pelo menos, 4 semanas após a suspensão da terapêutica medicamentosa.

Tem sido notificada também falência contraceptiva com antibióticos, tais como a ampicilina e tetraciclinas. O mecanismo deste efeito não está esclarecido.

As mulheres em tratamento com qualquer um destes fármacos deverão usar temporariamente um método de barreira além do COC ou escolher outro método contraceptivo. Com os medicamentos indutores das enzimas microssomais, o método de barreira deverá ser utilizado durante o tempo da administração concomitante do fármaco e nos 28 dias após a sua suspensão. Em caso de tratamento a longo prazo com medicamentos indutores das enzimas microssomais, deverá ser considerado outro método contraceptivo. As mulheres a fazerem tratamento com antibióticos (excepto rifampicina e griseofulvina) deverão usar um método de barreira até 7 dias após descontinuação. Se o período durante o qual é usado um método barreira se prolongar para além do fim dos comprimidos desse blister do COC, o próximo blister deverá ser iniciado sem se fazer o habitual intervalo sem comprimidos.

Os contraceptivos orais poderão afectar o metabolismo de outros medicamentos. Consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares tanto podem estar aumentadas (por exemplo, ciclosporina) como diminuídas (por exemplo, lamotrigina).

Nota: Deve-se consultar a informação de prescrição da medicação concomitante de forma a identificar potenciais interacções.

4.5.2 Análises laboratoriais

A utilização de esteróides contraceptivos poderá influenciar os resultados de certas análises laboratoriais, incluindo parâmetros bioquímicos das funções hepática, tiroideia, supra-renal e renal, valores das proteínas plasmáticas (de transporte), por exemplo, globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas/lipoproteicas, parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono e parâmetros de coagulação e fibrinólise. Em geral, as alterações mantêm-se dentro dos valores laboratoriais normais.

4.6 Gravidez e aleitamento

Marvelon não está indicado durante a gravidez. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Marvelon, deverá suspender-se imediatamente a toma dos comprimidos. No entanto, a maioria dos estudos epidemiológicos têm relevado não existir um risco aumentado de malformações fetais em mulheres que tomaram COCs antes de engravidar, nem de efeitos teratogénicos quando COCs foram tomados inadvertidamente no início da gravidez.

O aleitamento pode ser influenciado pelos COCs, uma vez que estes podem reduzir a quantidade e alterar a composição do leite materno. Consequentemente, o uso de COCs não deverá ser geralmente recomendado antes do total desmame do lactente. Pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou seus metabolitos poderão ser eliminados no leite, mas não existe evidência que este facto possa afectar adversamente a saúde do lactente.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram observados quaisquer efeitos.

4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis possivelmente relacionados que têm sido notificados nas utilizadoras de Marvelon ou COC em geral encontram-se listados na tabela seguinte (1).

Classe de Sistema de Órgãos

Doenças do sistema imunitário Doenças do metabolismo e da nutrição
Frequentes (> 1/100)

Pouco
frequentes (>
1/1000 e < 1/100)

Retenção de líquidos
Raros (< 1/1000)

Hipersensibilidade

Perturbações do foro Humor deprimido, Libido Libido aumentada
psiquiátrico humor alterado diminuída
Doenças do sistema Cefaleia Enxaqueca
nervoso
Afecções oculares Intolerância às lentes de contacto
Doenças Náuseas, dor Vómitos,
gastrointestinais abdominal diarreia
Afecções dos tecidos Erupção Eritema nodoso,
cutâneos e cutânea, eritema polimorfo
subcutâneos urticária
Doenças dos órgãos Mastodínia, tensão Hipertrofia Leucorreia,
genitais e da mama mamária, mamária corrimento mamilar
Exames Aumento de peso Diminuição de peso
complementares de
diagnóstico

(1) Estão listados os termos MedDRA (versão 8.0) mais apropriados para descrever uma determinada reacção adversa. Não são listados sinónimos ou situações relacionadas, mas devem ser também tidas em consideração.

4.9 Sobredosagem

Não têm sido notificados efeitos adversos graves relacionados com sobredosagem. Os sintomas que poderão ocorrer nesta situação incluem: náuseas, vómitos e, em mulheres jovens, hemorragia vaginal ligeira. Não existem antídotos e o tratamento, a seguir deverá ser sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MARVELON
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2 – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais;

Código ATC: G03AA09

O efeito contraceptivo dos COCs é baseado na interacção de diversos factores, sendo os mais importantes a inibição da ovulação e as alterações no muco cervical. Assim como a protecção contra a gravidez, os COCs possuem outras propriedades positivas que, considerando as suas propriedades negativas (ver “Advertências” e “Efeitos indesejáveis”), podem ser úteis na decisão do método de contracepção. Os ciclos menstruais tornam-se mais regulares e as perdas menstruais menos abundantes e
dolorosas, que em último caso podem resultar na diminuição de ocorrência de défice em ferro. Por outro lado, existe evidência de um risco reduzido de tumores fibroquistícos da mama, quistos do ovário, doença inflamatória pélvica, gravidez ectópica e cancro do endométrio e ovário com os COCs de alta dosagem (50 ug de etinilestradiol). Ainda não está confirmado se estes dados também se aplicam aos COCs de baixa dosagem.

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Desogestrel

Absorção
O desogestrel administrado por via oral é rápida e completamente absorvido e convertido em etonogestrel. Os picos de concentrações séricas de, aproximadamente, 2 ng/ml são atingidos dentro de, aproximadamente, 1,5 horas após uma administração única. A biodisponibilidade é de 62 – 81%.

Distribuição
O etonogestrel liga-se à albumina sérica e à globulina de ligação às hormonas sexuais (SHBG). Apenas 2-4% das concentrações séricas totais da substância circula sob a forma livre e 40-70% estão especificamente ligadas à SHBG. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol influencia a distribuição pelas proteínas plasmáticas, aumentando a fracção ligada à SHBG e diminuindo a fracção ligada à albumina. O volume aparente de distribuição do desogestrel é de 1,5 l/kg.

Metabolismo
O etonogestrel é completamente metabolizado pelas vias conhecidas do metabolismo dos esteróides. A taxa de depuração metabólica do soro é de 2 ml/min/kg. Não foram observadas interacções com a co-administração de etinilestradiol.

Eliminação
Os valores séricos do etonogestrel diminuem em duas fases. A fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 30 horas. O desogestrel e os seus metabolitos são eliminados por via urinária e biliar numa razão de cerca de 6:4.

Situações de estado de equilíbrio
A farmacocinética do etonogestrel é influenciada pelos valores de SHBG, que aumentam três vezes por acção do etinilestradiol. Após diária, os valores circulantes da substância aumentam duas a três vezes, atingindo o estado de equilíbrio na segunda metade do ciclo de tratamento.

Etinilestradiol

Absorção
O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os picos de concentrações séricas de, aproximadamente, 80 pg/ml são atingidos ao fim de 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta como resultado da conjugação pré-sistémica e do efeito de primeira passagem é de cerca de 60%.

Distribuição
O etinilestradiol tem uma forte mas não específica ligação à albumina plasmática (aproximadamente 98,5%) e induz um aumento da concentração sérica da SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 5 l/kg.

Metabolismo
O etinilestradiol é submetido a uma conjugação pré-sistémica, quer na mucosa do intestino delgado quer no fígado. O etinilestradiol é primariamente metabolizado por hidroxilação aromática, mas forma-se uma grande variedade de metabolitos hidroxilados e metilados e estes estão presentes como formas livres ou formas conjugadas com glicuronidos e sulfatos. A taxa de depuração metabólica é de cerca de 5 ml/min/kg.

Eliminação
Os valores séricos do etinilestradiol diminuem em duas fases, a fase terminal é caracterizada por uma semi-vida de cerca de 24 horas. A substância não modificada não é excretada; os metabolitos do etinilestradiol são eliminados por via urinária e biliar numa razão de 4:6. A semi-vida dos metabolitos excretados é de 1 dia, aproximadamente.

Situações de estado de equilíbrio
As concentrações de equilíbrio são atingidas ao fim de 3-4 dias quando os valores séricos do fármaco são 30 a 40% mais elevados comparados com a dose única.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano quando os COCs são utilizados como recomendado, segundo estudos convencionais de toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico e toxicidade reprodutiva. No entanto, deve ser tido em conta que os esteróides sexuais podem promover o crescimento de alguns tumores e tecidos hormono-dependentes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MARVELON

6.1 Lista dos excipientes

sílica coloidal anidra lactose mono-hidratada amido de batata
povidona ácido esteárico alfa-tocoferol

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C. Não congelar.
Manter o blister dentro da embalagem exterior para proteger da luz e humidade.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC/alumínio acondicionado numa saqueta de alumínio laminado. Dimensão das embalagens: 21 comprimidos e 3×21 comprimidos. Cada blister contém 21 comprimidos.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Organon Portuguesa, Lda. Rua Agualva dos Açores 16 2735 – 557 Agualva – Cacém

8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N.° de registo: 8589804 – 21 comprimidos, 0,15 mg + 0,03 mg, blisters de PVC/alumínio.
N.° de registo: 8589812 – 3×21 comprimidos, 0,15 mg + 0,03 mg, blisters de PVC/alumínio.

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira AIM: 26 de Junho de 1984.
Data da última renovação da AIM: 26 de Setembro de 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
16-01-2009

Categorias
Somatropina

CARACTERÍSTICAS DO GENOTROPIN MINIQUICK bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GENOTROPIN MINIQUICK

1. NOME DO MEDICAMENTO

GENOTROPIN MINIQUICK, 0,2 mg, 0,4 mg, 0,6 mg, 0,8 mg, 1,0 mg, 1,2 mg, 1,4 mg, 1,6 mg, 1,8 mg, ou 2,0 mg, pó e solvente para solução injectável

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO GENOTROPIN MINIQUICK

Somatropina (DCI), hormona de crescimento humana derivada de ADN recombinante, produzida em E. coli.

Apresentações

Genotropin MiniQuick 0,2 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 0,2 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 0,2 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 0,4 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 0,4 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 0,4 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 0,6 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 0,6 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 0,6 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 0,8 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 0,8 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 0,8 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 1,0 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,0 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 1,2 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,2 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,2 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 1,4 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,4 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,4 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 1,6 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,6 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,6 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 1,8 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 1,8 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 1,8 mg de somatropina em 0,25 ml.

Genotropin MiniQuick 2,0 mg pó e solvente para solução injectável.

Um cartucho contém 2,0 mg de somatropina. Após reconstituição, um cartucho contém 2,0 mg de somatropina em 0,25 ml.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO GENOTROPIN MINIQUICK

Pó e solvente para solução injectável. O cartucho bicompartimentado contém um pó branco no compartimento frontal e uma solução límpida no compartimento posterior.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO GENOTROPIN MINIQUICK
4.1 Indicações terapêuticas
Crianças

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente de hormona de crescimento (défice em hormona de crescimento) e perturbações do crescimento associadas à síndrome de Turner ou à insuficiência renal crónica. Perturbações do crescimento (altura actual < -2,5 Desvio Padrão (DP) e altura ajustada em relação à dos Pais < -1 DP) em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional com um peso e/ou comprimento à nascença inferior a -2 DP, que não atingiram o crescimento esperado (DP da velocidade de crescimento < 0 durante o último ano) até aos 4 anos ou mais de idade.

Na síndrome de Prader-Willi, para estimular o crescimento e a morfologia corporal. O diagnóstico da síndrome de Prader-Willi deve ser confirmado por um teste genético apropriado.

Adultos

Na terapêutica de substituição em adultos com pronunciada deficiência em hormona de crescimento.

Início na idade adulta: Os doentes que apresentam deficiência grave em hormona de crescimento associada a múltiplas deficiências hormonais como resultado de uma patologia hipotalâmica ou hipofisária conhecida e que tenham, pelo menos, uma deficiência conhecida numa hormona da hipófise, que não a prolactina. Estes doentes devem realizar um teste dinâmico adequado de modo a diagnosticar ou excluir a deficiência em hormona de crescimento.

Início na infância: Doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância, resultante de causas congénitas, genéticas, adquiridas ou idiopáticas. Os doentes em que o défice em hormona de crescimento foi identificado na infância, devem ser reavaliados para a capacidade secretória de hormona de crescimento, após a conclusão do crescimento longitudinal. Em doentes com uma elevada probabilidade de deficiência de hormona de crescimento persistente, ou seja, com causa congénita ou deficiência em hormona do crescimento secundária a uma doença hipofisérica/hipotalâmica ou agressão, um tratamento com hormona do crescimento IGF-I < 2 DP, durante pelo menos 4 semanas, deverá ser considerada evidência suficiente de uma deficiência profunda em hormona de crescimento. Todos os outros doentes necessitarão de realizar um teste IGF-I e um teste de estimulação da hormona de crescimento.

4.2 Posologia e modo de administração

A dosagem e a administração devem ser individualizadas.

A injecção deve ser administrada por via subcutânea e variar o local de injecção, para evitar a lipoatrofia.

Perturbações do crescimento devidas a secreção insuficiente da hormona do crescimento em crianças: De maneira geral, recomenda-se uma dose de 0,025 – 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 0,7 – 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Já têm sido administradas doses mais elevadas.

Nos casos em que os doentes que apresentaram uma deficiência em hormona de crescimento durante a infância continuam com esta deficiência até à adolescência, o tratamento deve ser continuado até ter ocorrido desenvolvimento somático completo, (por ex. composição corporal, massa óssea). Para efeitos de monitorização, a obtenção do pico normal de massa óssea definido como pontuação T> -1 (isto é, normalização à média do pico da massa óssea de um adulto avaliado por absortiometria de raio-X de dupla energia, tendo em consideração o sexo e a etnia) é um dos objectivos terapêuticos durante o período de transição. Para informação sobre posologia nos adultos ver secção abaixo.

Síndrome de Prader-Willi, para melhoria do crescimento e da composição corporal em crianças: Recomenda-se, em geral, uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia ou 1,0 mg/m2 de área corporal por dia. Não se deve exceder uma dose diária de 2,7 mg. Não se deve iniciar o tratamento em crianças com uma velocidade de crescimento inferior a 1 cm por ano e próximo do encerramento epifisário.

Perturbações do crescimento devidas à síndrome de Turner: Recomenda-se uma dose de 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia ou uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal por dia.

Perturbações do crescimento na insuficiência renal crónica: Recomenda-se uma dose de 1,4 mg/m2 de área corporal, por dia (aproximadamente 0,045 – 0,050 mg/kg de peso corporal por dia). Podem ser necessárias doses mais altas se a velocidade de crescimento for muito lenta. Pode ser necessária uma correcção de dose após seis meses de tratamento.

Perturbações do crescimento em crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional: Recomenda-se usualmente uma dose de 0,035 mg/kg de peso corporal por dia (1,0 mg/m2 de área corporal por dia) até ser atingida a altura final (ver secção 5.1). O tratamento deve ser suspenso após o primeiro ano de tratamento, se o DP da velocidade de crescimento for inferior a +1. O tratamento deve ser suspenso se a velocidade de crescimento for < 2 cm/ano e, no caso de ser necessária a confirmação, a idade óssea for > 14 anos (raparigas) ou > 16 anos (rapazes), correspondendo ao encerramento epifisário.

Doses recomendadas para doentes pediátricos

Indicação mg/kg de peso corporal mg/m2 de área corporal
dose por dia dose por dia
Insuficiência em hormona de 0,025 – 0,035 0,7- 1,0
crescimento em crianças
Síndrome de Prader-Willi em crianças 0,035 1,0
Síndrome de Turner 0,045 – 0,050 1,4
Insuficiência renal crónica 0,045 – 0,050 1,4
Crianças que nasceram pequenas para 0,035 1,0
a idade gestacional

Deficiência em hormona do crescimento nos adultos: Em doentes que continuam a terapêutica com hormona do crescimento após deficiência em hormona de crescimento na infância, a dose recomendada para reiniciar a terapêutica é 0,2-0,5 mg/dia. A dose deve ser gradualmente aumentada ou diminuída de acordo com as necessidades individuais do doente, determinada pela concentração de IGF-I. A terapêutica em doentes com deficiência em hormona de crescimento com início na idade adulta deve iniciar-se com uma dose baixa, 0,15-0,3 mg por dia. A dose deve ser aumentada gradualmente, de acordo com as necessidades do doente, determinadas através da concentração de IGF-I. Em ambas as situações, o objectivo do tratamento deve ser atingir concentrações do factor-I de crescimento tipo insulina (IGF-I) no intervalo de 2 DP da média corrigida para a idade. Deve-se administrar hormona de crescimento aos doentes com concentrações normais de IGF-I no início do tratamento, até que se atinja um nível de IGF-I superior ao normal, mas que não exceda 2 DP. A resposta clínica e os efeitos indesejáveis podem também ser usados como orientação para titulação da dose. Sabe-se que existem doentes com deficiência em hormona do crescimento que, apesar da boa resposta clínica, não normalizam os níveis de IGF-I, não necessitando, deste modo, de um escalonamento da dose. A dose de manutenção diária raramente excede 1,0 mg por dia. As mulheres podem necessitar doses mais elevadas do que os homens, apresentando os homens uma sensibilidade aumentada ao IGF-I ao longo do tempo. Isto significa que existe o risco das mulheres receberem doses sub-terapêuticas, especialmente as que fazem terapêutica oral de substituição de estrogénios, enquanto que os homens correm o risco de receberem doses mais elevadas. Deste modo, deve-se controlar a dose adequada de hormona de crescimento todos os seis meses. Uma vez que a produção fisiológica normal de hormona de crescimento diminui com a idade, as doses necessárias são reduzidas. Em doentes com idade superior a 60 anos, a terapêutica deve iniciar-se com a dose de 0,1-0,2 mg por dia, e deve ser aumentada gradualmente de acordo com os requisitos individuais do doente. Deve ser usada a dose mínima eficaz. A dose de manutenção diária nestes doentes raramente excede 0,5 mg por dia.

4.3 Contra-indicações

O GENOTROPIN MINIQUICK não deve ser administrado quando há indícios de actividade tumoral e a terapêutica anti-tumoral tem de ser completada antes de se iniciar o tratamento.

O GENOTROPIN MINIQUICK não deve ser usado para promover o crescimento em crianças com epífises fechadas.

Os doentes em estado crítico agudo, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, trauma acidental múltiplo, deficiência respiratória aguda ou outras situações semelhantes, não devem ser tratados com GENOTROPIN MINIQUICK. (No que respeita a doentes submetidos a terapêutica de substituição, ver 4.4. “Advertências e precauções especiais de utilização”).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

O diagnóstico e a terapêutica com GENOTROPIN MINIQUICK devem ser iniciados e monitorizados por médicos com qualificação apropriada e com experiência no diagnóstico e tratamento de doentes na indicação terapêutica em causa.

A somatropina pode induzir um estado de resistência à insulina e, em alguns doentes, hiperglicémia. Nesse caso os doentes devem ser avaliados sob o ponto de vista da intolerância à glucose. Em casos raros os critérios de diagnóstico da diabetes mellitus tipo II podem ser preenchidos como resultado da terapêutica com somatropina, mas factores de risco tais como obesidade (incluindo doentes com síndrome de Prader-Willi obesos), história familiar, tratamento com esteróides ou tolerância à glucose diminuída pré-existente, estavam presentes na maioria dos casos em que este facto ocorreu. Em doentes que já apresentem diabetes mellitus a terapêutica anti-diabética pode necessitar de reajuste quando a somatropina é instituída.

Durante o tratamento com a somatropina verificou-se um aumento de conversão de T4 em T3, que pode originar uma redução da concentração sérica de T4 e um aumento da concentração sérica de T3. Em geral os níveis periféricos da hormona tiroideia permaneceram nos limites de referência para indivíduos saudáveis. Os efeitos da somatropina nos níveis da hormona tiroideia podem ter relevância clínica em doentes com hipotiroidismo subclínico central, os quais poderão, teoricamente, desenvolver, hipotiroidismo. Pelo contrário, em doentes que recebem terapêutica de substituição com tiroxina, pode ocorrer hipertiroidismo ligeiro. É por isso fortemente aconselhado, avaliar a função tiroideia após o início do tratamento com somatropina e após ajustamento da dose.

Em caso de deficiência em hormona de crescimento secundária a terapêutica anti-tumoral, recomenda-se vigilância a sinais de recidiva da neoplasia.

Em doentes com perturbações endócrinas, incluindo a deficiência em hormona do crescimento, pode ocorrer mais frequentemente sub-luxação epifisária da anca do que na população em geral. Crianças que coxeiam durante o tratamento com a somatropina devem ser examinadas.

No caso de cefaleias intensas ou recorrentes, problemas visuais, náuseas e/ou vómitos, recomenda-se uma fundoscopia para detecção de papiloedema. Caso se confirme o papiloedema, o diagnóstico de hipertensão intracraniana benigna deve ser considerado e, se apropriado, o tratamento com a hormona do crescimento deve ser interrompido. Actualmente as evidências são insuficientes para aconselhar especificamente a continuação do tratamento com hormona de crescimento em doentes com hipertensão intracraniana resolvida. No entanto, a experiência clínica demonstrou que a reinstituição da terapêutica é possível frequentemente sem recorrência da hipertensão intracraniana. Se o tratamento com a hormona do crescimento for restabelecido, é necessária uma monitorização cuidadosa dos sintomas de hipertensão intracraniana.

A experiência em doentes com mais de 80 anos é limitada. Os doentes idosos podem ser mais sensíveis à acção de Genotropin, e deste modo, podem estar mais predispostos a desenvolver reacções adversas.

Nos doentes com a síndrome de Prader-Willi o tratamento deve ser sempre combinado com uma dieta restritiva em calorias.

Ocorreram relatos de morte associados ao uso de hormona de crescimento em crianças com síndrome de Prader-Willi que apresentavam um ou mais de um dos seguintes factores de risco: obesidade grave (doentes que excedem a relação peso/altura de 200%), história de insuficiência respiratória ou apneia do sono ou infecção respiratória não identificada. Os doentes com um ou mais de um destes factores podem ter um risco aumentado.

Antes de iniciar o tratamento com somatropina, os doentes com síndrome Prader-Willi devem ser avaliados quanto a sinais de obstrução das vias aéreas superiores, apneia do sono e infecções respiratórias.

Caso sejam detectados sinais de patologia durante a avaliação da obstrução das vias aéreas superiores, a criança deve ser encaminhada para uma consulta com um especialista em otorrinolaringologia para tratamento e resolução do distúrbio respiratório, antes de iniciar a terapêutica com a hormona de crescimento.

Deve ser avaliada a existência de apneia do sono antes de iniciar o tratamento com a hormona de crescimento, através de métodos reconhecidos, tais como a polissonografia ou a oximetria nocturna, e efectuar a monitorização caso se suspeite de apneia do sono.

Se durante o tratamento com somatropina os doentes apresentarem sinais de obstrução das vias aéreas superiores (incluindo aparecimento ou aumento do ressonar), o tratamento deve ser interrompido e deve ser efectuada uma nova avaliação otorrinolaringológica.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem ser monitorizados caso se suspeite de apneia do sono.

Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais de infecções respiratórias, as quais devem ser diagnosticadas o mais precocemente possível e tratadas de forma agressiva.

Todos os doentes com síndrome de Prader-Willi devem também ter um controlo de peso eficaz antes e durante o tratamento com a hormona de crescimento.

A escoliose é frequente em doentes com síndrome de Prader-Willi. A escoliose pode progredir em qualquer criança durante o crescimento rápido. Devem-se monitorizar sinais de escoliose durante o tratamento. No entanto, não se demonstrou que o tratamento com hormona de crescimento aumente a incidência ou a gravidade da escoliose.

A experiência com tratamentos prolongados em adultos e em doentes com síndrome de Prader-Willi é limitada.

Nas crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional devem-se excluir outras razões clínicas ou tratamentos que possam explicar a perturbação do crescimento, antes de se iniciar o tratamento.

Recomenda-se a determinação da insulina e glicémia em jejum nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, antes do início do tratamento e anualmente. Nos doentes com risco aumentado de desenvolver diabetes mellitus (por exemplo, história familiar de diabetes, obesidade, resistência grave à insulina, acanthosis nigricans), deve-se realizar o teste de tolerância à glucose oral. Em caso de detecção de diabetes, não se deve administrar a hormona de crescimento.

Recomenda-se que nas crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional se determine o nível de IGF-I antes do início do tratamento e duas vezes por ano após o seu início. Caso se detectem níveis de IGF-I em determinações sucessivas que excedam +2 DP, em relação à referência para a idade e estado pubertário, a razão IGF-I / IGFBP-3 pode ser tida em consideração como referência de ajuste da dose.

A experiência em iniciar o tratamento em doentes que nasceram pequenos para a idade gestacional e que estejam próximos do início da puberdade é limitada. Deste modo, não se recomenda o início do tratamento de doentes em idade próxima do início da puberdade. A experiência em doentes com a síndrome de Silver-Russel é limitada.

Parte do ganho em altura com hormona de crescimento obtido com o tratamento de crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional pode perder-se, caso o tratamento seja suspenso antes de se atingir a altura final.

Na insuficiência renal crónica, a função renal deve estar abaixo dos 50% do valor normal antes de se instituir a terapêutica. Para verificar perturbações do crescimento, este deve ser avaliado durante o ano que precedeu a instituição da terapêutica. Durante este período, deve ter sido programado um tratamento conservador para a insuficiência renal (que inclui controlo da acidose, hiperparatiroidismo e estado nutricional), que deve ser mantido durante o tratamento. O tratamento deve ser abandonado após o transplante renal.

Até à data, não estão disponíveis dados sobre a altura final de doentes com insuficiência renal crónica tratados com GENOTROPIN MINIQUICK.

Os efeitos do GENOTROPIN MINIQUICK na recuperação, foram estudados em dois ensaios clínicos controlados com placebo, que envolveram 522 doentes adultos em estado crítico, sofrendo de complicações consequentes a cirurgia de coração aberto, cirurgia abdominal, politraumatizados ou insuficientes respiratórios agudos. A mortalidade foi superior nos doentes tratados com 5,3 ou 8 mg de GENOTROPIN MINIQUICK por dia, em comparação com os doentes que receberam placebo, 42% vs 19%. Com base nesta informação, este tipo de doentes não deve ser tratado com GENOTROPIN MINIQUICK. Como não existe informação disponível sobre a segurança da terapêutica de substituição com a hormona de crescimento nos doentes em estado crítico agudo, os benefícios do tratamento contínuo nesta situação, devem ser avaliados, em relação aos potenciais riscos envolvidos.

Em todos os doentes que evoluíram para um estado crítico agudo deste tipo, o possível benefício do tratamento com GENOTROPIN MINIQUICK deve ser tido em consideração relativamente ao potencial risco envolvido.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Os dados de um estudo sobre interacções feito em adultos com défice em hormona de crescimento, sugeriram que a administração de somatropina pode aumentar a depuração de compostos que se sabe serem metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P450. A depuração de compostos metabolizados pelo citocromo P450 3A4 (i.e. esteróides sexuais, corticosteróides, anticonvulsivantes e ciclosporina) pode aumentar consideravelmente, resultando num baixo nível plasmático destes compostos. O significado clínico desta situação é desconhecido.

Ver também a secção 4.4. no que respeita à diabetes mellitus e perturbações da tiróide e a secção 4.2 no que respeita à terapêutica oral de substituição de estrogénios.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não há experiência clínica de administração do medicamento a mulheres grávidas. Os dados sobre experiências em animais são incompletos. O tratamento com GENOTROPIN MINIQUICK deve ser interrompido se ocorrer uma gravidez.

Durante a gravidez normal os níveis de hormona de crescimento hipofisária, sofrem um decréscimo marcado após as 20 semanas de gestação, sendo quase inteiramente substituídos pela hormona de crescimento placentária cerca das 30 semanas. Assim sendo, é pouco provável que uma terapêutica contínua de substituição com somatropina seja necessária nas mulheres com deficiência em hormona de crescimento no terceiro trimestre de gravidez.

Não se sabe se a somatropina é excretada no leite materno, mas é muito pouco provável que a proteína intacta seja absorvida através do tracto gastrointestinal do recém-nascido.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não se observaram efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os doentes com deficiência em hormona de crescimento são caracterizados por um défice no volume extracelular. Quando é iniciado o tratamento com somatropina este défice é rapidamente corrigido. Nos doentes adultos são frequentes os efeitos adversos relacionados com a retenção de fluidos, tais como edema periférico, hipertonia das extremidades, artralgia, mialgia e parestesia. Em geral estes efeitos adversos são ligeiros a moderados, surgem nos primeiros meses de tratamento e diminuem espontaneamente ou com a redução da dose.

A incidência destes efeitos adversos está relacionada com a dose administrada, com a idade dos doentes, e possivelmente, inversamente relacionada com a idade dos doentes no início da deficiência em hormona de crescimento. Nas crianças esses efeitos adversos são pouco frequentes.

São frequentes reacções cutâneas locais transitórias no local de injecção em crianças.

Registaram-se casos raros de diabetes mellitus tipo II.

Foram registados casos raros de hipertensão intracraniana benigna.

A síndrome do túnel cárpico é um efeito pouco frequentes entre adultos.

Em aproximadamente 1% dos doentes, a administração de somatropina deu origem à formação de anticorpos. A capacidade de ligação desses anticorpos é reduzida e não foram associadas alterações clínicas à sua formação.

Pouco Raros (>1/10 000,

<1/1000)
Frequentes frequentes Muito raros
(>1/100, <1/10) (>1/1000, (<1/10 000)
<1/100)
Neoplasias
benignas e Leucemia
malignas
Doenças do

sistema

imunitário

 Formação de
Anticorpos
Doenças endócrinas Diabetes
mellitus
tipo II
Síndrome do
Doenças do sistema nervoso Parestesia em adultos túnel cárpico Hipertensão
em adultos intracraniana
Parestesias em crianças benigna
Afecções dos Reacções
tecidos cutâneas locais
cutâneos e transitórias em
subcutâneos Crianças
Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos Nas crianças:
Nos adultos: hipertonia
hipertonia das das
extremidades, extremidades,
artralgia, mialgia artralgia,
mialgia
Perturbações
gerais e Edema periférico nos adultos Edema
alterações no periférico nas
local de crianças
administração

Foi referido que a somatropina reduz os níveis séricos de cortisol, possivelmente afectando as proteínas de transporte ou por aumento da depuração hepática. A relevância clínica destes resultados pode ser limitada. No entanto, deve-se optimizar a terapêutica de substituição por corticosteróides antes de dar início à terapêutica com GENOTROPIN MINIQUICK.

Os casos de leucemia registados foram muito raros em crianças com deficiência em hormona de crescimento tratadas com somatropina, mas a incidência parece ser semelhante à ocorrida nas crianças que não sofrem de deficiência em hormona de crescimento.

Na experiência pós-comercialização com somatropina têm sido notificados casos raros de morte súbita em doentes com síndrome de Prader-Willi, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal.

4.9 Sobredosagem

Não se registaram casos de sobredosagem ou de intoxicação. A sobredosagem aguda pode dar origem inicialmente a hipoglicémia e subsequentemente a hiperglicémia. A sobredosagem crónica pode dar origem a sinais e sintomas idênticos aos efeitos conhecidos do excesso de hormona de crescimento humana.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO GENOTROPIN MINIQUICK

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.1.1. Hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, seus análogos e antagonistas: Lobo anterior da hipófise. Código ATC: H01A C01

A somatropina é uma hormona metabólica potente de grande importância no metabolismo dos lípidos, dos hidratos de carbono e proteínas. Em crianças com hormona de crescimento endógena inadequada, a somatropina estimula o crescimento linear e aumenta a taxa de crescimento. Nos adultos, tal como nas crianças, a somatropina mantém uma composição orgânica normal, através do aumento da retenção de azoto e estimulação do crescimento do músculo-esquelético, e através da mobilização lípidica. O tecido adiposo visceral responde particularmente à somatropina. Além disso, a somatropina com o aumento da lipólise, diminui o aporte de triglicéridos aos locais de reserva lipídica do organismo. As concentrações séricas de IGF-I (factor-I de crescimento tipo insulina) e IGFBP3 (proteína-3 de ligação do factor de crescimento tipo insulina) são aumentadas pela somatropina. Por outro lado, foram demonstradas as seguintes funções:

– Metabolismo lipídico: A somatropina estimula os receptores hepáticos de LDL-colesterol e altera o perfil dos lípidos séricos e lipoproteínas. Em geral a administração de somatropina a doentes com deficiência em hormona de crescimento provoca reduções séricas de LDL e apolipoproteína B. Também se pode verificar uma redução sérica do colesterol total.

–   Metabolismo dos hidratos de carbono: A somatropina aumenta a insulina, mas o valor da glicémia em jejum mantém-se inalterado. As crianças com hipopituitarismo por vezes sofrem de hipoglicémia em jejum. Esta situação melhora após tratamento com somatropina.

–   Metabolismo mineral e da água: A deficiência em hormona de crescimento está associada à diminuição dos volumes plasmático e extracelular. Ambos aumentam rapidamente após o tratamento com somatropina. A somatropina induz a retenção do sódio, potássio e fósforo.

–   Metabolismo ósseo: A somatropina estimula o “turnover” do osso esquelético. A administração prolongada de somatropina aos doentes com deficiência em hormona de crescimento com osteopénia, origina um aumento no conteúdo da massa mineral óssea e sua densidade nos locais de apoio do peso.

–   Capacidade física: A força muscular e capacidade de exercício físico aumentam após um tratamento prolongado com somatropina. A somatropina aumenta também o débito cardíaco, mas o mecanismo tem de ser ainda clarificado. Uma diminuição na resistência vascular periférica pode contribuir para este efeito.

Nos ensaios clínicos realizados com crianças baixas que nasceram pequenas para a idade gestacional foram utilizadas para tratamento as doses de 0,033 e 0,067 mg/kg de peso corporal, por dia, até se atingir a altura final. Nos 56 doentes que foram tratados continuamente e que atingiram (aproximadamente) a altura final, a alteração média da altura em relação ao início do tratamento foi de +1,90 DP (0,033 mg/kg de peso corporal, por dia) e de +2,19 DP (0,067 mg/kg de peso corporal, por dia). Dados bibliográficos de crianças que nasceram pequenas para a idade gestacional, não tratadas, e que não atingiram precocemente o crescimento espontâneo esperado, sugerem um crescimento tardio de 0,5 DP. Os dados de segurança a longo prazo são ainda limitados.

5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção

A biodisponibilidade da somatropina administrada por via subcutânea é cerca de 80%, quer em indivíduos sãos, quer em doentes com deficiência em hormona de crescimento. Uma dose de 0,035 mg/kg de somatropina administrada por via subcutânea origina valores plasmáticos de Cmáx e Tmáx dentro dos limites de 13-35 ng/ml e 3-6 horas respectivamente.

Eliminação

A semi-vida média terminal da somatropina após a administração intravenosa em adultos com deficiência em hormona de crescimento é de cerca de 0,4 horas. Contudo, após administração subcutânea, são atingidas semi-vidas de 2-3 horas. A diferença observada é provavelmente devida à lenta absorção a partir o local de injecção, após administração subcutânea.

Sub-populações

A biodisponibilidade absoluta da somatropina parece ser semelhante em indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino após administração subcutânea.

Informação sobre a farmacocinética da somatropina, é insuficiente ou incompleta em populações geriátricas e pediátricas, em diferentes raças e em doentes com insuficiências renal, hepática ou cardíaca.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não foram observados efeitos clínicos relevantes, em estudos de toxicidade geral, tolerância local e toxicidade na reprodução.

Estudos de genotoxicidade efectuados in vitro e in vivo sobre mutações genéticas e indução de aberrações cromossómicas, apresentaram resultados negativos.

Observou-se um aumento de fragilidade cromossómica num estudo in vitro em linfócitos colhidos em doentes após um tratamento prolongado com somatropina e seguido de adição de um fármaco radiomimético, a bleomicina. O significado clínico deste resultado não é claro.

Num outro estudo, não se verificou aumento de anomalias cromossómicas nos linfócitos de doentes que receberam uma terapêutica prolongada com somatropina.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO GENOTROPIN MINIQUICK

6.1 Lista dos excipientes

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos e só deve ser reconstituído com o solvente fornecido.

6.3 Prazo de validade
36 meses.

Demonstrou-se a estabilidade química e física para a utilização da solução reconstituída em 24 horas, quando conservada a 2°C-8°C.

Do ponto de vista microbiológico, após a reconstituição, o medicamento pode ser conservado durante 24 h, a 2°C-8°C.

6.4 Precauções especiais de conservação

Antes da reconstituição: conservar no frigorífico (2°C-8°C).

Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

Apenas para o uso em ambulatório, o produto pode ser conservado a temperatura igual ou inferior a 25°C pelo consumidor final, por um período não superior a 6 meses. Durante e/ou no final deste período de 6 meses, o produto não deve voltar a ser colocado no frigorífico.

Após a reconstituição: A solução reconstituída deve ser conservada no frigorífico (2°C-8°C). Não congelar.

Manter o recipiente dentro da embalagem exterior para proteger da luz.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Cartucho bicompartimentado de vidro Tipo I da Ph.Eur., em seringa de dose única, com anilha de separação de borracha bromobutílica, contido num dispositivo de material plástico, com um êmbolo de bromobutil e uma saliência para apoio dos dedos.

6.6 Precauções especiais de manuseamento e eliminação

Prepara-se a solução enroscando o êmbolo de forma a misturar o solvente com o pó no cartucho bicompartimentado. Não se deve agitar energicamente para não desnaturar a substância activa. A agulha de injecção deve ser colocada antes da reconstituição. A solução reconstituída é incolor ou ligeiramente opalescente. A solução para injecção reconstituída deve ser inspeccionada antes da administração e apenas devem ser administradas soluções límpidas, sem partículas.

Nos adultos, bem como nas crianças, o Genotropin MiniQuick pode ainda ser administrado utilizando o ZIPTIP, um dispositivo de injecção sem recorrer ao uso de agulha. As instruções de utilização deste dispositivo estão no interior da embalagem do ZIPTIP. O dispositivo pode ser obtido através da Pfizer.

O Genotropin Miniquick destina-se a administração única. O medicamento não utilizado deve ser eliminado de acordo com as exigências locais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10

2740-271 Porto Salvo

Portugal

8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Números de registo Nome Dosagem mg (IU) Apresentações
2573186 Genotropin MiniQuick 0.2 mg (0.6 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573285 Genotropin MiniQuick 0.4 mg (1.2 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573384 Genotropin MiniQuick 0.6 mg (1.8 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573483 Genotropin MiniQuick 0.8 mg (2.4 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573582 Genotropin MiniQuick 1.0 mg (3.0 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573681 Genotropin MiniQuick 1.2 mg (3.6 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573780 Genotropin MiniQuick 1.4 mg (4.2 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573889 Genotropin MiniQuick 1.6 mg (4.8 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2573988 Genotropin MiniQuick 1.8 mg (5.4 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados
2574085 Genotropin MiniQuick 2.0 mg (6.0 UI) 7 Cartuchos bicompartimentados

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Outubro de 1997/Dezembro de 2005

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

02-04-2008.

Categorias
Benserazida Levodopa

CARACTERÍSTICAS DO MADOPAR bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
MADOPAR

1.NOME DO MEDICAMENTO
Madopar 200 mg + 50 mg comprimidos
Madopar HBS 100 mg + 25 mg cápsulas de libertação prolongada

2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO MADOPAR
Madopar
Cada comprimido de Madopar contém 200 mg de levodopa e 57 mg de cloridrato de benserazida
(correspondente a 50 mg de benserazida)
Excipientes:
Manitol (E421) – 103,2 mg

Madopar HBS
Cada cápsula de Madopar HBS (“Hydrodynamically Balanced System”) contém 100 mg de levodopa e 28,5 mg de cloridrato de benserazida (correspondente a 25 mg de benserazida) Excipientes:
Manitol (E421) – 18 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.FORMA FARMACÊUTICA DO MADOPAR
Madopar:comprimido
Madopar HBS: cápsula de libertação prolongada

4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO MADOPAR
4.1Indicações terapêuticas
Madopar e Madopar HBS estão indicados no tratamento de todas as formas da síndrome de Parkinson.

Madopar HBS destina-se, sobretudo, aos doentes que apresentam qualquer tipo de flutuações (“disquinésia de pico-de-dose” e “fenómeno de fim-de-dose” – tal como imobilidade nocturna).

4.2Posologia e modo de administração

Modo de administração

As cápsulas de Madopar HBS devem ser tomadas inteiras (sem abrir nem mastigar) para não perderem as suas características de libertação prolongada.
Os comprimidos de Madopar podem ser partidos de forma a facilitar a deglutição.
Madopar deve, sempre que possível, ser tomado pelo menos 30 minutos antes ou 1 hora depois das refeições.
Os efeitos indesejáveis gastrointestinais, de ocorrência mais frequente nas fases iniciais do tratamento, podem ser controlados pela ingestão de Madopar com uma refeição ligeira (por ex. biscoitos) ou líquido ou pelo aumento gradual da dose.

Madopar

O tratamento com Madopar deve ser introduzido gradualmente. A dose deve ser determinada individualmente e titulada a fim de optimizar-se o efeito terapêutico. As instruções seguintes têm, portanto, um carácter meramente informativo.

Terapêutica inicial:
Nas fases iniciais da doença de Parkinson, é aconselhável iniciar o tratamento com uma dose de 62,5 mg de Madopar (1/4 de comprimido), três ou quatro vezes por dia. Logo que esteja confirmada a tolerabilidade do esquema terapêutico inicial, a posologia pode ser aumentada lentamente de acordo com a resposta do doente.
A optimização do efeito é geralmente conseguida com uma posologia diária de Madopar correspondente a 300-800 mg de levodopa + 75-200 mg de benserazida, fraccionada em três ou mais doses. Podem ser necessárias entre 4 e 6 semanas para se atingir o efeito óptimo. Se houver necessidade de doses diárias mais elevadas, a sua progressão deve ser feita mensalmente.

Terapêutica de manutenção:
A posologia média de manutenção é de 1 cápsula de Madopar HBS ou 1/2 comprimido de Madopar, três a seis vezes por dia. O número de doses individuais (nunca menos de três) e a sua distribuição ao longo do dia devem estabelecer-se de acordo com as necessidades do doente.

Instruções posológicas especiais:
A posologia deve ser cuidadosamente titulada em todos os doentes. Doentes em terapêutica com outros fármacos antiparkinsónicos podem receber Madopar. No entanto, à medida que o tratamento com Madopar prosseguir e for surgindo o efeito terapêutico, pode ser necessário reduzir a dose dos outros fármacos ou retirá-los gradualmente.

Os doentes que apresentarem grandes flutuações de efeito ao longo do dia (fenómeno “on-off”), devem receber a dose diária fraccionada em doses menores e mais frequentes ou mudar para Madopar HBS.

Madopar HBS

A mudança para Madopar HBS é feita de preferência de um dia para o outro, começando com a dose da manhã. Inicialmente, deve manter-se a dose diária e o intervalo entre as doses utilizados para o Madopar. Ao fim de 2-3 dias, a posologia deve ser aumentada gradualmente em cerca de 50%. Os doentes devem ser informados de que o seu estado pode piorar durante a adaptação ao novo tratamento.

Devido às propriedades farmacocinéticas do Madopar HBS, o início da acção manifesta-se mais tarde. O efeito clínico pode ser conseguido mais rapidamente, administrando simultaneamente Madopar HBS e o Madopar. Este método é especialmente útil na primeira toma da manhã, a qual deve ser um pouco mais elevada do que as restantes doses diárias. A titulação individual do
Madopar HBS deve ser realizada lenta e cuidadosamente, fazendo intervalos mínimos de 2-3 dias entre cada alteração de dose.

Nos doentes com imobilidade nocturna, têm sido obtidos bons resultados com o aumento gradual da última dose da noite para duas cápsulas de Madopar HBS, ao deitar.

Respostas exageradas ao Madopar HBS (disquinésia) podem ser controladas aumentando o intervalo entre as doses, em vez de reduzir as doses individuais.

Caso a resposta ao Madopar HBS seja insuficiente, é preferível regressar ao tratamento anterior com Madopar.

Os doentes devem ser cuidadosamente avaliados em relação ao aparecimento de efeitos indesejáveis do foro psiquiátrico.

4.3Contra-indicações

Madopar e Madopar HBS estão contra-indicados em indivíduos com hipersensibilidade às substâncias activas, levodopa e cloridrato de benserazida, ou a qualquer um dos excipientes.

Madopar não deve ser administrado concomitantemente com inibidores não-selectivos da monoamino oxidase (MAO). No entanto, não está contra-indicada a administração concomitante com inibidores selectivos da MAO-B, como a selegilina e rasagilina, ou inibidores selectivos da MAO-A, como a moclobemida. A combinação de um inibidor da MAO-A com um inibidor da MAO-B é equivalente a uma inibição não-selectiva da MAO, pelo que esta combinação não deve ser administrada concomitantemente com Madopar ou com Madopar HBS (ver secção 4.5).

Madopar e Madopar HBS não devem ser administrados em doentes com doença endócrina descompensada, insuficiência renal (excepto doentes com síndrome da perna inquieta em diálise) ou hepática descompensadas, distúrbios cardíacos, doenças psiquiátricas com componente psicótica ou glaucoma de ângulo fechado.

Madopar e Madopar HBS não devem ser administrados em doentes com menos de 25 anos (o desenvolvimento do esqueleto tem de estar completo).

Madopar e Madopar HBS estão contra-indicados em mulheres grávidas ou em idade fértil na ausência de contracepção eficaz (ver secção 4.6). Se surgir uma gravidez em mulheres que estejam a tomar Madopar ou Madopar HBS, o tratamento deve ser imediatamente suspenso, de acordo com a indicação do médico.

4.4Advertências e precauções especiais de utilização

Podem ocorrer reacções de hipersensibilidade em indivíduos susceptíveis.

É aconselhável fazer o controlo regular da pressão intra-ocular nos doentes com glaucoma de ângulo aberto, uma vez que a levodopa pode teoricamente aumentar a pressão intra-ocular.

A depressão pode fazer parte do quadro clínico dos doentes com doença de Parkinson e também pode ocorrer nos doentes em tratamento com Madopar.
Se um doente a tomar levodopa necessitar de um anestésico geral, o regime posológico normal de Madopar e Madopar HBS deve ser continuado até tão próximo da cirurgia quanto possível, excepto no caso de se utilizar halotano. Na anestesia geral com halotano Madopar e Madopar HBS devem ser suspensos 12-48 horas antes de uma intervenção cirúrgica, uma vez que podem ocorrer variações da pressão arterial e/ou arritmias em doentes a tomar Madopar ou Madopar HBS. A terapêutica com Madopar pode ser retomada após a cirurgia, sendo a dose gradualmente aumentada até ao nível pré-operatório.

Madopar e Madopar HBS não devem ser suspensos abruptamente, porque pode ser desencadeado um estado semelhante à síndrome maligno dos neurolépticos (hiperpirexia e rigidez muscular, possivelmente alterações psicológicas e elevação da creatinina-fosfoquinase sérica) que pode ser fatal. Se ocorrer uma combinação destes sintomas e sinais, o doente deverá ser mantido sob vigilância médica e, se necessário, hospitalizado, a fim de receber tratamento sintomático rápido adequado. Este tratamento pode incluir, após uma avaliação correcta da situação, a retoma da terapêutica com Madopar ou Madopar HBS.

A levodopa tem sido associada a sonolência e episódios de adormecimento súbito. O adormecimento súbito durante a actividade quotidiana, em alguns casos sem quaisquer sinais prévios, tem sido notificado muito raramente. Os doentes devem ser informados no sentido de tomarem precauções quando conduzam ou utilizem máquinas durante o tratamento com levodopa. Doentes que tenham tido sonolência e/ou adormecimento súbito devem evitar conduzir ou utilizar máquinas potencialmente perigosas. Além disso, deve ser considerada a redução da dose ou a suspensão do tratamento (ver secção 4.7).

Têm sido notificados casos de jogo patológico, aumento da libido e hipersexualidade em doentes a tomar agonistas dopaminérgicos para a doença de Parkinson. Não existe uma relação causal entre o Madopar, que não é um agonista dopaminérgico, e estes eventos. No entanto, aconselha-se precaução, pois Madopar é um fármaco dopaminérgico.

A piridoxina (vitamina B6) pode ser administrada com Madopar, uma vez que a presença do inibidor da descarboxilase protege contra a transformação periférica da levodopa facilitada pela piridoxina.

Recomenda-se precaução quando for utilizado Madopar ou Madopar HBS nas seguintes circunstâncias: doença endócrina, renal, pulmonar ou cardiovascular, particularmente quando existem antecedentes de enfarte do miocárdio ou arritmias; perturbações psíquicas (p. ex. depressão), alteração hepática, úlcera péptica; osteomalacia; quando possam ser requeridos simpaticomiméticos (p. ex, asma brônquica) devido à possível potenciação dos efeitos cardiovasculares da levodopa; quando se administram antihipertensores, devido ao possível aumento da acção hipotensora.

Doentes com antecedentes de enfarte do miocárdio, insuficiência coronária ou arritmias cardíacas, devem ser sujeitos a monitorização regular da função cardiovascular, que inclui o electrocardiograma.

A função hepática e a fórmula sanguínea devem ser monitorizadas durante o tratamento.

A determinação da glicemia deve ser frequentemente realizada nos doentes diabéticos e a dosagem dos antidiabéticos ajustada em consequência.
A levodopa e a benserazida são ambas extensamente metabolizadas e menos de 10% da levodopa é excretada inalterada pelos rins. Portanto, não é necessário reduzir a dose no caso de insuficiência renal ligeira ou moderada.

Não existem dados de farmacocinética com levodopa em doentes com insuficiência renal. Madopar é bem tolerado em doentes urémicos submetidos a hemodiálise.

A levodopa é principalmente metabolizada pela descarboxilase dos aminoácidos aromáticos cuja
presença é abundante no fígado e ainda no tracto gastrointestinal, rim e coração.
Não existem dados de farmacocinética com levodopa em doentes com insuficiência hepática.

Doentes que apresentem melhoria dos sintomas com o tratamento com Madopar ou Madopar HBS devem reiniciar as actividades diárias gradualmente, porque a mobilização rápida pode aumentar o risco de ferimentos.

Potencial de abuso ou dependência de fármacos
Um pequeno sub-grupo de doentes com doença de Parkinson sofre de perturbações cognitivas e comportamentais que podem ser directamente atribuídas à toma de doses aumentadas, à revelia do conselho médico, e excedendo as doses necessárias ao tratamento da disfunção motora.

4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Interacções farmacocinéticas

A administração concomitante de Madopar e do fármaco anticolinérgico, tri-hexifenidilo, reduz a velocidade mas não o grau de absorção da levodopa. A administração concomitante de tri-hexifenidilo e Madopar HBS não afecta a farmacocinética da levodopa.

A administração concomitante de antiácidos com Madopar HBS reduz em 32% o grau de absorção da levodopa.

O sulfato ferroso diminui em 30-50% a concentração plasmática máxima e a AUC da levodopa. As alterações farmacocinéticas observadas durante a administração concomitante com sulfato ferroso parecem ser clinicamente significativas apenas em alguns doentes.

A metoclopramida aumenta a velocidade de absorção da levodopa.

Não se verificam interacções farmacocinéticas entre a levodopa e os seguintes fármacos: bromocriptina, amantadina, selegilina e domperidona.

Interacções farmacodinâmicas

Neurolépticos, opióides e medicamentos antihipertensores contendo reserpina inibem a acção do Madopar ou Madopar HBS.

Caso se pretenda administrar Madopar em doentes a receber um inibidor irreversível não-selectivo da MAO, deve ser feito um intervalo de pelo menos 2 semanas entre o final do tratamento com o inibidor da MAO e o início da terapêutica com Madopar ou Madopar HBS, de modo a prevenir a ocorrência de efeitos indesejáveis, nomeadamente crises hipertensivas (ver secção 4.3).
Inibidores selectivos da MAO-B, como a selegilina e rasagilina, e inibidores selectivos da MAO-A, como a moclobemida, podem ser prescritos em doentes tratados com Madopar ou Madopar HBS. Para manter a eficácia e tolerabilidade do Madopar, recomenda-se proceder ao reajustamento de dose segundo as necessidades individuais do doente. A combinação de um inibidor da MAO-A e de um inibidor da MAO-B é equivalente a uma inibição não selectiva da MAO, pelo que esta combinação não deve ser administrada concomitantemente com Madopar (ver secção 4.3).

Madopar e Madopar HBS não devem ser administrados concomitantemente com simpaticomiméticos (tais como epinefrina, norepinefrina, isoproterenol ou anfetaminas que estimulam o sistema nervoso simpático), dado que a levodopa pode potenciar os seus efeitos. Se for necessária a administração concomitante, é indispensável uma vigilância rigorosa da função cardiovascular e, eventualmente, uma redução da dose dos simpaticomiméticos.

A associação a outros fármacos tais como anticolinérgicos, amantadina e agonistas da dopamina é permitida, porém pode intensificar tanto os efeitos desejados como os efeitos indesejados do tratamento. Poderá ser necessário reduzir a dose de Madopar ou Madopar HBS ou do outro fármaco. Quando se inicia o tratamento adjuvante com um inibidor da COMT, pode ser necessário reduzir a dose de Madopar ou Madopar HBS. Os anticolinérgicos não devem ser suspensos abruptamente quando se inicia o tratamento com Madopar ou Madopar HBS, uma vez que a levodopa só manifesta o seu efeito passado algum tempo.

Foram relatados casos isolados de crises hipertensivas com o uso concomitante de antidepressivos tricíclicos.

A levodopa pode afectar os resultados dos testes laboratoriais para as catecolaminas, creatinina, ácido úrico e glucose. O teste de Coombs pode dar um resultado falso-positivo nos doentes a tomar Madopar ou Madopar HBS.

Verifica-se uma diminuição do efeito quando a levodopa é tomada com uma refeição rica em proteínas.

Anestesia geral com halotano: Madopar e Madopar HBS devem ser suspensos 12-48 horas antes de uma intervenção cirúrgica que requeira uma anestesia geral com halotano, uma vez que podem ocorrer variações da pressão arterial e/ou arritmias. Para anestesias gerais com outros anestésicos ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

4.6Gravidez e aleitamento

Madopar e Madopar HBS estão contra-indicados durante a gravidez e em mulheres em idade fértil na ausência de contracepção eficaz, face à possibilidade de ocorrerem perturbações no desenvolvimento ósseo do feto (ver secções 4.3 e 5.3).

Uma vez que não se sabe se a benserazida passa para o leite materno, mães em tratamento com Madopar ou Madopar HBS não devem amamentar, porque não pode ser excluída a possibilidade de ocorrerem malformações ósseas nos lactentes.

4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dependendo da resposta individual ao Madopar ou Madopar HBS, pode haver alteração da capacidade de condução e utilização de máquinas. Por isso, antes de conduzir um automóvel ou utilizar máquinas, deve ser verificada a reacção do doente ao Madopar ou Madopar HBS.

Doentes em tratamento com Madopar ou Madopar HBS e que apresentem sonolência e/ou episódios de adormecimento súbito devem ser informados no sentido de evitarem conduzir ou realizar actividades que possam comprometer a vida dos próprios ou a de outros (utilização de máquinas, por exemplo), até que estes episódios e a sonolência sejam resolvidos (ver secção 4.4).

4.8Efeitos indesejáveis

Doenças do sangue e afecções linfáticas: foram relatados casos raros de anemia hemolítica, leucopenia e trombocitopenia temporárias. Assim, em qualquer tratamento prolongado com levodopa, devem ser periodicamente monitorizados a fórmula sanguínea e as funções hepática e renal.

Alterações metabólicas e nutricionais: foi relatada anorexia.

Perturbações mentais: a depressão pode fazer parte do quadro clínico dos doentes com Doença de Parkinson e também pode ocorrer nos doentes em tratamento com Madopar. Agitação, ansiedade, insónias, alucinações, desorientação temporal e delírio podem ocorrer particularmente em doentes idosos e em doentes apresentando antecedentes.

Perturbação do sistema nervoso: foram relatados casos isolados de ageusia ou disgeusia. Numa fase avançada do tratamento, podem aparecer movimentos involuntários (por exemplo, coreiformes e distónicos). Habitualmente, a redução da posologia permite eliminá-los ou torná-los toleráveis. Com o tratamento prolongado podem também surgir flutuações da resposta terapêutica. Estas incluem crises de rigidez, deterioração de “fim-de-dose” e efeito “on-off”. Habitualmente consegue-se eliminar estes efeitos ou torná-los toleráveis ajustando a posologia e administrando doses menores com maior frequência. Posteriormente, pode tentar-se aumentar de novo a dosagem para intensificação do efeito terapêutico. Madopar e Madopar HBS estão associados a sonolência e têm sido associados muito raramente a sonolência excessiva durante a actividade quotidiana e a episódios de adormecimento súbito.

Cardiopatias: podem ocorrer ocasionalmente arritmias cardíacas.
Perturbações vasculares: pode ocorrer ocasionalmente hipotensão ortostática. Perturbações ortostáticas melhoram habitualmente com a redução da dose de Madopar ou Madopar HBS.

Anomalias gastrointestinais: foi relatada a ocorrência de náuseas, vómitos e diarreia com Madopar ou Madopar HBS. Efeitos gastrointestinais indesejáveis, que podem aparecer sobretudo nas fases iniciais do tratamento, podem ser controlados se o medicamento for tomado com uma refeição ligeira ou líquido ou se a posologia for aumentada lentamente.

Afecções da pele e tecido subcutâneo: podem ocorrer raramente reacções cutâneas alérgicas como prurido e erupção cutânea.

Exames: pode ocorrer um aumento temporário das transaminases hepáticas e fosfatase alcalina. Foi observado azoto ureico no sangue aumentado durante o tratamento com Madopar ou Madopar
HBS.
A urina pode apresentar alteração de cor, adquirindo habitualmente uma coloração avermelhada que depois escurece.

Em doentes a tomar agonistas dopaminérgicos para o tratamento da doença de Parkinson, e em especial com doses elevadas, têm sido notificados casos associados a sinais de jogo patológico, aumento da libido e hipersexualidade. Geralmente esta situação é reversível na sequência da diminuição da dose ou descontinuação do tratamento.

4.9Sobredosagem

Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais de sobredosagem são qualitativamente semelhantes aos efeitos adversos de Madopar e Madopar HBS em doses terapêuticas, mas podem ser de maior gravidade. A sobredosagem pode conduzir a: efeitos adversos cardiovasculares (ex. arritmias cardíacas), perturbações mentais (ex. confusão e insónias), efeitos gastrointestinais (ex. náuseas e vómitos) e movimentos involuntários anormais (ver secção 4.8).

Caso o doente tenha tomado uma dose excessiva de Madopar HBS, a ocorrência de sinais e sintomas pode ser atrasada devido à absorção retardada das substâncias activas a partir do estômago.

Tratamento
Monitorizar os sinais vitais do doente e instituir medidas de suporte conforme indicado consoante o estado clínico do doente. Em particular, os doentes podem necessitar de tratamento sintomático para os efeitos cardiovasculares (ex. anti-arrítmicos) ou para os efeitos ao nível do sistema nervoso central (ex. estimulantes respiratórios, neurolépticos).

Adicionalmente, para a forma farmacêutica de libertação prolongada deve-se impedir mais absorção utilizando um método apropriado.

5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO MADOPAR
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.5.2 Sistema Nervoso Central. Antiparkinsónicos. Dopaminomiméticos
Código ATC: N04BA02

A dopamina, que actua como neurotransmissor cerebral, não se encontra em quantidade suficiente nos gânglios basais nos doentes parkinsónicos. A levodopa (DCI) ou L-DOPA (3,4-dihidroxi L-fenilalanina) é um intermediário da síntese da dopamina. A levodopa (percursor da dopamina) é usado como pró-fármaco para aumentar os níveis de dopamina, já que consegue atravessar a barreira hematoencefálica enquanto que a dopamina não o faz. Uma vez no sistema nervoso central (SNC) é metabolizada em dopamina pela descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos.

Depois de ser administrada, a levodopa é rapidamente descarboxilada em dopamina, tanto nos tecidos cerebrais como nos tecidos extra-cerebrais. Como consequência, a maior parte da levodopa administrada não chega a atingir os gânglios basais e a dopamina produzida a nível periférico causa frequentemente efeitos indesejáveis. Há, portanto, toda a vantagem em inibir a
descarboxilação extra-cerebral da levodopa, o que é conseguido pela administração simultânea com benserazida, um inibidor periférico da descarboxilase.

Madopar e Madopar HBS são associações destas duas substâncias na relação de 4:1 – os estudos clínicos e a utilização terapêutica demonstraram que esta é a relação ideal – que apresenta uma eficácia idêntica à obtida com doses mais elevadas de levodopa isoladamente.

5.2Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Madopar
A levodopa é essencialmente absorvida na parte superior do intestino delgado, e a absorção é aí independente do local. As concentrações plasmáticas máximas de levodopa são alcançadas cerca de 1 hora depois da ingestão de Madopar.

A concentração plasmática máxima de levodopa e a quantidade de levodopa absorvida (AUC) aumentam proporcionalmente com a dose (50-200 mg de levodopa).

A ingestão de alimentos reduz a velocidade e grau de absorção de levodopa. O pico da concentração plasmática de levodopa é 30% menor e ocorre mais tarde quando Madopar é administrado após uma refeição padrão. Os alimentos reduzem em 15% o grau de absorção da levodopa.

Madopar HBS
As propriedades farmacocinéticas do Madopar HBS diferem das do Madopar. As substâncias activas são libertadas lentamente no estômago. As concentrações plasmáticas máximas de levodopa, que são 20-30 % das obtidas com o Madopar, são alcançadas cerca de 3 horas após a administração. A curva concentração plasmática/tempo apresenta uma “semi-duração” (período de tempo em que as concentrações plasmáticas são iguais ou superiores a metade da concentração máxima) mais longa do que com Madopar, o que é indicativo das acentuadas propriedades de libertação prolongada. A biodisponibilidade do Madopar HBS é 50-70% da do Madopar e não é afectada pela presença de alimentos. As concentrações plasmáticas máximas de levodopa não são afectadas pela presença de alimentos mas ocorrem mais tarde (5 horas) após administração pós-prandial do Madopar HBS.

Distribuição
A levodopa atravessa a barreira hemato-encefálica por meio de um mecanismo de transporte activo saturável. Não se liga às proteínas plasmáticas e o seu volume de distribuição é de 57 litros. A AUC da levodopa no líquido cerebrospinal corresponde a 12% da AUC no plasma.

Contrariamente à levodopa, a benserazida administrada em doses terapêuticas não atravessa a barreira hemato-encefálica. Concentra-se essencialmente nos rins, pulmões, intestino delgado e fígado.

Metabolismo
A levodopa é metabolizada por duas vias metabólicas principais (a descarboxilação e a O-metilação) e por duas vias metabólicas menores (a transaminação e a oxidação). A descarboxilase dos aminoácidos aromáticos converte a levodopa em dopamina. Os principais produtos de degradação desta via metabólica são o ácido homovanílico e o ácido
dihidroxifenilacético. A catecol-O-metiltransferase converte a levodopa em 3-O-metildopa. Este metabolito principal do plasma tem uma semi-vida de eliminação de 15 horas e acumula-se nos doentes que recebem doses terapêuticas de Madopar.
A redução da descarboxilação periférica da levodopa quando é administrada com a benserazida, traduz-se num aumento dos níveis plasmáticos da levodopa e da 3-O-metildopa e numa diminuição dos níveis plasmáticos das catecolaminas (dopamina, noradrenalina) e dos ácidos fenolcarboxílicos (ácido homovanílico, ácido di-hidroxifenilacético).

A benserazida é hidroxilada em tri-hidroxibenzil-hidrazina na mucosa intestinal e no fígado. Este metabolito é um inibidor potente da descarboxilase dos aminoácidos aromáticos.

Eliminação
Na presença de inibição periférica da levodopa-descarboxilase, a semi-vida de eliminação da levodopa é cerca de 1,5 horas. A semi-vida de eliminação é ligeiramente mais longa (cerca de 25%) nos doentes idosos (65-78 anos) com doença de Parkinson (ver “Efeito da idade na farmacocinética da levodopa”). A depuração plasmática da levodopa é cerca de 430 ml/min.

A benserazida é quase inteiramente eliminada sob a forma de metabolitos. Os metabolitos são excretados essencialmente na urina (64%) e em menor quantidade nas fezes (24%).
Farmacocinética em populações especiais
Não existem dados de farmacocinética em doentes urémicos e hepáticos. Efeito da idade na farmacocinética da levodopa
A semi-vida de eliminação e a AUC da levodopa são cerca de 25% mais elevadas nos doentes com doença de Parkinson mais idosos (65-78 anos) do que nos doentes mais jovens (34-64 anos). O efeito estatisticamente significativo da idade é clinicamente insignificante e de menor importância para o quadro posológico.

5.3Dados de segurança pré-clínica

Carcinogenicidade
Não foram relaizados estudos de carcinogenicidade com Madopar. Mutagenicidade
Madopar e suas substâncias activas (levodopa e benserazida) não foram mutagénicos no teste de Ames. Não existem mais dados.

Alteração da fertilidade
Não foram realizados estudos de fertilidade em animais com Madopar. Teratogenicidade
Os estudos teratogénicos não evidenciaram efeitos teratogénicos ou efeitos no desenvolvimento do esqueleto em ratinhos (400 mg/kg); ratos (600 mg/kg; 250 mg/kg) e coelhos (120 mg/kg; 150 mg/kg).

Em doses materno-tóxicas, as mortes intrauterinas aumentaram (coelhos) e/ou o peso fetal diminuiu (ratos).
Outros
Estudos toxicológicos em ratos evidenciaram a possibilidade de alteração do desenvolvimento do esqueleto.
Não existem mais dados relevantes com animais.

6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO MADOPAR
6.1.Lista dos excipientes
Madopar
Manitol (E421)
Hidrogenofosfato de cálcio anidro Celulose microcristalina Amido de milho pré-gelatinizado Crospovidona
Etilcelulose (E462)
Óxido vermelho de ferro (E172) Sílica coloidal anidra Docusato sódico Estearato de magnésio

Madopar HBS

Enchimento capsular Hidroxipropilmetilcelulose Óleo vegetal hidrogenado Hidrogenofosfato de cálcio anidro
Manitol (E421)
Povidona Talco
Estearato de magnésio

Invólucro capsular: Gelatina
Indigotina (E132) Dióxido de titânio (E171) Óxido de ferro (E172)

6.2Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3Prazo de validade
3 anos

6.4Precauções especiais de conservação
Madopar:
Não conservar acima de 25°C.

Madopar HBS:
Não conservar acima de 30° C. 6.5Natureza e conteúdo do recipiente Madopar
Frasco de vidro âmbar tipo III com fecho roscado de polietileno com dissecante incluído. Embalagens de 20 e 30 comprimidos.

Madopar HBS
Frasco de vidro âmbar tipo III com fecho de polietileno com dissecante incluído. Embalagens de 30 cápsulas de libertação prolongada.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais.

7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Roche Farmacêutica Química, Lda. Estrada Nacional 249-1
2720-413 Amadora

8.NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Madopar:
N° de registo: 8557926 – 20 comprimidos, 200 mg + 50 mg, frasco de vidro âmbar tipo III.
N° de registo: 8557900 – 30 comprimidos, 200 mg + 50 mg, frasco de vidro âmbar tipo III.

Madopar HBS:
N° de registo: 8402933 – 30 cápsulas de libertação prolongada, 100 mg + 25 mg, frasco de vidro âmbar tipo III.

9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Madopar:
Data da primeira autorização: 07-01-1983
Data de revisão: 21-09-1998
Data da última renovação: 21-09-2003

Madopar HBS:

Data da primeira autorização: 16-12-1988 Data da última renovação: 16-12-2003

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO
22-04-2008

Categorias
Gemcitabina

CARACTERÍSTICAS DO GEMZAR bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

GEMZAR

1.  Nome do Medicamento

Gemzar 200 mg, pó para solução para perfusão Gemzar 1000 mg, pó para solução para perfusão

2.  Composição Qualitativa e Quantitativa Do Gemzar

Um frasco para injectáveis contém cloridrato de gemcitabina equivalente a 200 mg de gemcitabina.

Um frasco para injectáveis contém cloridrato de gemcitabina equivalente a 1000 mg de gemcitabina.

Após a reconstituição, a solução contém 38 mg/ml de gemcitabina

Excipientes:

Cada frasco para injectáveis de 200 mg contém 3,5 mg (<1 mmol) de sódio Cada frasco para injectáveis de 1000 mg contém 17,5 mg (<1 mmol) de sódio

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3.  Forma Farmacêutica Do Gemzar

Pó para solução para perfusão.

Pó ou tampão branco a esbranquiçado.

4.  Informações Clínicas Do Gemzar
4.1 Indicações terapêuticas

A gemcitabina está indicada no tratamento do cancro da bexiga em estado local avançado ou metastático em combinação com cisplatina.

A gemcitabina está indicada no tratamento de doentes com adenocarcinoma do pâncreas em estado local avançado ou metastático.

A gemcitabina, em combinação com cisplatina está indicada no tratamento de primeira linha de doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células (CPNPC), em estado local avançado ou metastático. A monoterapia com gemcitabina pode considerar-se em doentes idosos ou em doentes com performance status 2.

A gemcitabina, em combinação com carboplatina, está indicada para o tratamento de doentes com carcinoma epitelial do ovário em estado local avançado ou metastático recorrente, que recidivou após um intervalo de pelo menos 6 meses após terapêutica com platina em primeira linha.

A gemcitabina, em combinação com o paclitaxel, está indicada no tratamento de doentes com cancro da mama não ressecável, localmente recorrente ou metastático, que recidivaram após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante. A quimioterapia prévia deverá ter incluído uma antraciclina, a menos que fosse clinicamente contra-indicada.

4.2 Posologia e modo de administração

A Gemcitabina só deve ser prescrita por um médico qualificado na utilização de quimioterapia anti-cancerígena.

Posologia Recomendada:

Cancro da Bexiga Administração em combinação

Recomenda-se uma dose de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrada por meio de perfusão intravenosa de 30 minutos.

Esta dose deve ser administrada no primeiro, oitavo e décimo quinto dia (1, 8 e 15) de cada ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina. A dose recomendada de cisplatina é de 70 mg/m2 administrada no primeiro dia, a seguir à gemcitabina ou no segundo dia de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo repetir-se-á de 4 em 4 semanas. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo, é efectuada de acordo com o nível de toxicidade experimentada pelo doente.

Adenocarcinoma do pâncreas

A dose recomendada de gemcitabina é de 1000 mg/m2, administrada por meio de perfusão intravenosa de 30 minutos. Esta dose deve ser repetida uma vez por semana até 7 semanas, seguida dum intervalo de repouso de uma semana. Os ciclos subsequentes devem consistir numa injecção, uma vez por semana durante 3 semanas consecutivas em cada 4 semanas. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo é aplicada com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente.

No cancro do pulmão de não- pequenas células Administração em monoterapia

A dose recomendada de gemcitabina é de 1000 mg/m2, administrada por meio de perfusão intravenosa de 30 minutos. Esta dose deve ser repetida uma vez por semana durante 3 semanas, seguida dum intervalo de repouso de 1 semana. Procede-se em seguida à repetição deste ciclo de 4 semanas. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo é aplicada com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente.

Administração em combinação

A dose recomendada de gemcitabina é de 1250 mg/m2 da superfície corporal administrados em perfusão intravenosa de 30 minutos, no primeiro e no oitavo dia (1 e 8) de cada ciclo (21 dias). A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo, é efectuada de acordo com o nível de toxicidade experimentada pelo doente. A cisplatina foi utilizada em doses entre 75-100 mg/m2 uma vez de 3 em 3 semanas.

Cancro da Mama Administração em combinação

Recomenda-se o uso de gemcitabina em combinação com paclitaxel, utilizando o paclitaxel (175 mg/m2) no dia 1, por meio de perfusão intravenosa de 3 horas, seguido de gemcitabina (1250 mg/m2), perfusão intravenosa de 30 minutos nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. É aplicada uma redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente. Os doentes devem ter uma contagem absoluta de granulócitos de, pelo menos, 1500 (x106/L) antes de iniciarem a combinação gemcitabina + paclitaxel.

Cancro do ovário Administração em combinação

Recomenda-se o uso de gemcitabina em combinação com a carboplatina, numa dose de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrada em perfusão intravenosa de 30 minutos, nos dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. Após a gemcitabina administrar-se-à carboplatina no dia 1 de acordo com o objectivo da área sob a curva de 4,0 mg/ml.min. A redução da dose durante um ciclo ou em cada novo ciclo é aplicada com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente.

Monitorização da toxicidade e ajuste da dose devido a toxicidade

Alteração da dose devido a toxicidade não-hematológica

Exames físicos periódicos e monitorização das funções renal e hepática devem ser efectuados para detectar toxicidade não-hematológica. A redução da dose em cada ciclo ou dentro de cada ciclo pode aplicar-se com base no nível de toxicidade experimentado pelo doente. De um modo geral, para toxicidade grave não-hematológica (Grau 3 ou 4), com excepção de náuseas e vómitos, a terapêutica com gemcitabina deve ser suspensa ou diminuída dependendo do critério do médico responsável pelo tratamento. As doses devem ser suspensas até à toxicidade estar resolvida, na opinião do médico.

Para o ajuste de dose em terapêutica combinada para cisplatina, carboplatina e paclitaxel, por favor refira-se ao respectivo Resumo das Características do Medicamento.

Alteração da dose devido a toxicidade hematológica Início de um ciclo

Para todas as indicações, os doentes devem ser monitorizados antes de cada dose em termos de contagens plaquetária e granulocitária. Os doentes devem ter uma contagem granulocitária total de pelo menos 1500 (x 106/l) e uma contagem plaquetária de 100000 (x106/l) antes do início de um ciclo.

Dentro de um ciclo

As alterações da dose de gemcitabina dentro de um ciclo devem ser efectuadas de acordo com as seguintes tabelas:

Alteração da dose de gemcitabina dentro de um ciclo para cancro da bexiga, CPNPC e adenocarcinoma do pâncreas, administrado em monoterapia ou em combinação com cisplatina.
Alteração da dose de gemcitabina dentro de um ciclo para cancro da mama administrado em combinação com paclitaxel,

Contagem absoluta

de granulócitos (x 106/l)

 Contagem de plaquetas (x 106/l) Percentagem da dose padrão de Gemzar (%)
> 1200                    e > 75000 100
1000 – 1200            ou 50000 – 75000 75
700 – < 1000            e <700                       ou >50000 <50000 50

Suspensão da dose*

* O tratamento suspenso não será reiniciado dentro de um ciclo. O tratamento deverá começar no dia 1 do próximo ciclo assim que a contagem absoluta de granulócitos atinja pelo menos 1500 x 106/l e a contagem de plaquetas atinja 100000 x 106 /l.

Alteração da dose de gemcitabina dentro de um ciclo para cancro do ovário, administrado em combinação com carboplatina

Contagem absoluta

de granulócitos (x 106/l)

 Contagem de plaquetas (x 106/l) Percentagem da dose padrão de Gemzar (%)
> 1.500                    e > 100.000 100
1.000 – 1.500           ou 75.000 – 100.000 50
<1000                    ou < 75.000 Suspensão da dose*

* O tratamento suspenso não será reiniciado dentro de um ciclo. O tratamento deverá começar no dia 1 do próximo ciclo assim que a contagem absoluta de granulócitos atinja pelo menos 1500 x 106/l e a contagem de plaquetas atinja 100000 x 106 /l.

Alterações da dose devidas a toxicidade hematológica em ciclos subsequentes para todas as indicações

A dose de gemcitabina deve ser reduzida para 75% da dose inicial do ciclo original, no caso das seguintes toxicidades hematológicas:

Contagem absoluta de granulócitos <500 x 106 /l durante mais do que 5 dias Contagem absoluta de granulócitos <100 x 106 /l durante mais do que 3 dias Neutropenia febril Plaquetas <25.000 x 106 /l

Atraso no ciclo superior a 1 semana devido a toxicidade

Método de administração

A gemcitabina é bem tolerada durante a perfusão e pode ser administrada a doentes em regime ambulatório. Se ocorrer extravasão, geralmente a perfusão é imediatamente interrompida e recomeçada de novo noutro vaso. O doente deve ser seguido cuidadosamente após a administração.

Para instruções de reconstituição, ver secção 6.6

Populações especiais

Doentes com insuficiência hepática ou renal

A gemcitabina deve ser utilizada com cuidado, nos doentes com insuficiência hepática ou renal, dado que não existe informação suficiente de ensaios clínicos que permita fazer uma recomendação exacta da dose nesta população de doentes (ver as secções 4.4 e 5.2).

População idosa ( > 65 anos)

A gemcitabina tem sido bem tolerada em doentes com mais de 65 anos de idade. Não existem provas que sugiram que sejam necessários outros ajustes de dose nos idosos para além dos já recomendados para todos os doentes (ver secção 5.2).

População pediátrica (<18 anos)

Gemcitabina não é recomendada a crianças com idade inferior a 18 anos devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.

4.3  Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. Aleitamento (ver secção 4.6).

4.4  Advertências e precauções especiais de utilização

Verificou-se que o prolongamento do tempo de perfusão e o aumento da frequência da administração aumenta a toxicidade.

Toxicidade hematológica

A gemcitabina pode suprimir a função da medula óssea, que se evidencia por leucopénia, trombocitopénia e anemia.

Os doentes tratados com gemcitabina devem ser monitorizados, em termos de contagem de plaquetas, leucócitos e de granulócitos. Deve ponderar-se a suspensão ou modificação da terapêutica no caso de se detectar depressão da medula induzida pelo medicamento (ver secção 4.2). Contudo, a mielossupressão mantém-se por pouco tempo e normalmente não resulta na diminuição da dose e raramente leva à descontinuação.

As contagens sanguíneas periféricas podem continuar a deteriorar-se após concluída a administração de gemcitabina. Em doentes com uma função deficiente da medula óssea, o tratamento deverá ser iniciado com precaução. Tal como sucede com outros citotóxicos, deve tomar-se em consideração a possibilidade de supressão cumulativa da medula óssea quando se administra gemcitabina com quimoterapia de combinação.

Insuficiência hepática

A administração de gemcitabina a doentes com metástases hepáticas concomitantes ou história médica prévia de hepatite, alcoolismo ou cirrose hepática, pode levar à exacerbação da insuficiência hepática subjacente.

Deve ser efectuada periodicamente uma avaliação laboratorial da função renal e hepática (incluindo testes virológicos).

A gemcitabina deve ser administrada com precaução a doentes com insuficiência hepática ou com compromisso da função renal, dado que a informação de estudos clínicos é insuficiente para permitir uma recomendação clara da dose nesta população de doentes (ver secção 4.2).

Radioterapia concomitante

Radioterapia concomitante (administrada em conjunto ou com <7 dias de intervalo): foi reportada toxicidade (ver secção 4.5 para mais detalhes e recomendações de utilização).

Vacinas vivas

A vacina da febre amarela e outras vacinas vivas atenuadas não são recomendadas em doentes tratados com gemcitabina (ver secção 4.5).

Cardiovascular

Devido ao risco de distúrbios cardíacos e/ou vasculares com gemcitabina, deve ter-se particular cuidado com doentes que apresentem história de eventos cardiovasculares.

Pulmonar

Foram notificados efeitos pulmonares algumas vezes graves (tais como edema pulmonar, pneumonite intersticial, ou síndrome de insuficiência respiratória do adulto (SDRA)), em associação com gemcitabina. Desconhece-se a etiologia destes efeitos. Se tais efeitos surgirem, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com gemcitabina. A utilização precoce de medidas de cuidados de suporte pode ajudar a melhorar a condição.

Renal

Achados clínicos consistentes com a síndrome hemolítica urémica (SUH) foram raramente notificados em doentes a receber gemcitabina (ver secção 4.8). A gemcitabina deve ser descontinuada aos primeiros sinais de qualquer evidência de anemia microangiopática hemolítica, tal como hemoglobina em queda rápida com trombocitopenia concomitante, elevação da bilirrubina sérica, creatinina sérica, nível de nitrogénio da ureia no sangue, ou LDH. A falência renal pode não ser reversível com a interrupção da terapêutica e pode ser necessário fazer diálise.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade, a gemcitabina causou hipo-espermatogénese em ratinhos machos (ver secção 5.3). Assim, homens tratados com gemcitabina são avisados para não conceberem filhos durante e até 6 meses após o tratamento, bem como para procurarem aconselhamento relativamente à crio-conservação de esperma antes do tratamento, devido à possibilidade de infertilidade provocada pela terapêutica com gemcitabina (ver secção 4.6).

Sódio

Gemzar 200 mg contém 3,5 mg (<1 mmol) de sódio por frasco para injectáveis. Este facto deve ser tido em consideração pelos doentes que fazem uma dieta controlada de sódio.

Gemzar 1000 mg contém 17,5 mg (<1 mmol)de sódio por frasco para injectáveis. Este facto deve ser tido em consideração pelos doentes que fazem uma dieta controlada de sódio.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não foram efectuados estudos específicos de interacção (ver secção 5.2)

Radioterapia:

Concomitante (administrada em conjunto ou com < 7 dias de intervalo) -A toxicidade associada com esta terapêutica de modalidade múltipla está dependente de múltiplos factores diferentes, incluindo a dose de gemcitabina, frequência da administração de gemcitabina, dose da radiação, técnica de planeamento da radioterapia, tecido alvo e volume alvo. Estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a gemcitabina possui actividade radiossensibilizante. Num único ensaio, onde se administrou a gemcitabina numa dose de 1000 mg/m2, conjuntamente com uma terapêutica de radiação torácica, durante 6 semanas consecutivas, a doentes com cancro do pulmão de não-pequenas células, observou-se uma toxicidade significativa que se manifestou numa forma de mucosite grave e com potencial risco de vida, especialmente esofagite e pneumonite, particularmente em doentes que receberam quantidades elevadas de radioterapia [volume médio de tratamento 4795 cm3]. Estudos efectuados subsequentemente sugeriram, que é possível administrar a gemcitabina em doses baixas conjuntamente com radioterapia, com uma toxicidade previsível, tal como num estudo de fase II no cancro de pulmão de não-pequenas células onde foram administradas doses de radiação torácica de 66 Gy com gemcitabina (600 mg/m2, quatro vezes) e com cisplatina (80 mg/m2, duas vezes) durante 6 semanas. O regime óptimo para uma administração segura de gemcitabina com doses terapêuticas de radiação, ainda não foi determinado em todos os tipos de tumores.

Não concomitante (administrada com> 7 dias de intervalo) – Uma análise dos dados não indica qualquer toxicidade mais acentuada quando a gemcitabina é administrada mais de 7 dias antes ou após a radiação, com excepção da esperada reacção no local da radiação. Dados sugerem que a gemcitabina pode ser iniciada após terem sido resolvidos os efeitos agudos da radiação ou, pelo menos, uma semana após a radiação.

Foram relatadas lesões provocadas pela radiação nos tecidos alvo (p.ex. esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso concomitante ou não concomitante de gemcitabina.

Outros

A vacina da febre amarela e outras vacinas vivas atenuadas não estão recomendadas devido ao risco de doença sistémica, possivelmente fatal, particularmente em doentes imunodeprimidos

4.6  Gravidez e aleitamento
Gravidez

Não existem dados suficientes sobre a utilização de gemcitabina em mulheres grávidas. Os estudos em animais, revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Com base nos resultados de estudos com animais e no mecanismo de acção da gemcitabina, esta substância não deve ser utilizada durante a gravidez a menos que seja claramente necessário.

As mulheres devem ser avisadas para não engravidarem durante o tratamento com gemcitabina e para avisarem o seu médico assistente de imediato, em caso disto vir a acontecer.

Aleitamento

Desconhece-se se a gemcitabina é excretada no leite materno e não são de excluir os efeitos adversos na criança amamentada. O aleitamento deve ser interrompido durante a terapêutica com gemcitabina.

Fertilidade

Em estudos de fertilidade a gemcitabina causou hipo-espermatogénese no ratinho macho (ver secção 5.3). Assim, os homens tratados com gemcitabina são aconselhados a não conceberem filhos durante e até 6 meses após o tratamento, bem como a procurar aconselhamento no que se refere à crioconservação do esperma antes do tratamento devido à possibilidade de infertilidade provocada pela terapêutica com gemcitabina.

4.7  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram efectuados estudos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. No entanto, existem relatos que indicam que a gemcitabina provoca sonolência ligeira a moderada, especialmente em combinação com o consumo de álcool. Os doentes devem ser avisados para evitarem conduzir veículos ou operar máquinas até ficar estabelecido que não irão ficar sonolentos.

4.8  Efeitos indesejáveis

As reacções adversas mais frequentemente notificadas associadas ao tratamento com Gemzar incluem: náuseas com ou sem vómitos, elevação das transaminases hepáticas (AST/ALT) e fosfatase alcalina, notificadas em aproximadamente 60% dos doentes; proteinúria e hematúria notificadas em aproximadamente 50% dos doentes; dispneia notificada em 10-40% dos doentes (incidência mais elevada nos doentes com cancro do pulmão); erupções cutâneas alérgicas ocorreram em aproximadamente 25% dos doentes e estão associadas com prurido em 10% dos doentes.

A frequência e gravidade das reacções adversas são afectadas pela dose, taxa de perfusão e intervalos entre as doses (ver secção 4.4). Reacções adversas limitativas da dose são as reduções nas contagens das plaquetas, leucócitos e granulócitos (ver secção 4.2).

Dados de ensaios clínicos

As frequências são definidas como: Muito frequentes (>1/10), Frequentes (> 1/100 a <1/10), Pouco frequentes (>1/1000 a <1/100), Raros £1/10000 a <1/1000), Muito raros (1/10000).

A tabela seguinte de efeitos indesejáveis e frequências baseia-se nos dados de ensaios clínicos. Dentro de cada grupo de frequência, os efeitos indesejáveis apresentam-se por ordem decrescente de gravidade.

Classes de sistemas de orgãos Frequência
Doenças do Sangue e do Sistema Muito frequentes
Linfático Leucopénia (Neutropénia Grau 3 =
19.3 %; Grau 4 = 6 %)
A supressão da medula óssea é
habitualmente ligeira a moderada e afecta
principalmente a contagem de
granulócitos (ver secção 4.2)
Trombocitopenia
Anemia
Frequentes
Neutropenia febril
Muito raros
Trombocitose
Doenças do sistema imunitário Muito raros
Reacção anafilactóide
Doenças do metabolismo e da nutrição Frequentes
Anorexia
Doenças do sistema nervoso Frequentes
Cefaleia
Insónia
Sonolência
Cardiopatias Raros
Enfarte do miocárdio
Vasculopatias Raros
Hipotensão
Doenças respiratórias, torácicas e do Muito frequentes
mediastino Dispneia – geralmente ligeira e
rapidamente transitória sem tratamento
Frequentes
Classes de sistemas de orgãos Frequência
Proteinúria ligeira
Perturbações gerais e alterações no local da administração Muito frequentes

Sintomas de tipo gripal – os sintomas mais frequentes são febre, cefaleia, arrepios, mialgia, astenia e anorexia. Tosse, rinite, mal-estar, transpiração e dificuldades em adormecer também foram notificados. Edema/edema periférico, incluindo edema facial. O edema é geralmente reversível após interrupção do tratamento.

Frequentes

Febre

Astenia

Arrepios

Raros

Reacções no local da injecção, principalmente ligeiras
Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Toxicidade da radiação (ver secção 4.5)

Experiência pós-comercialização (relatos espontâneos) frequência desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis).

Doenças do sistema nervoso Acidente cerebrovascular

Cardiopatias

Arritmias, predominantemente de natureza supra-ventricular Falência cardíaca

Vasculopatias

Sinais clínicos de vasculite periférica e gangrena

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Edema pulmonar

Síndrome da perturbação respiratória no adulto (ver secção 4.4)

Doenças gastrointestinais Colite isquémica

Afecções hepatobiliares

Hepatotoxicidade grave, incluindo falência hepática e morte

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos

Reacções da pele graves, incluindo descamação e erupções bolhosas, Síndrome de Lyell, Síndrome de Stevens-Johnson

Doenças renais e urinárias

Falência renal (ver secção 4.4)

Síndrome hemolítica urémica (ver secção 4.4)

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações Reacção no local da radiação

Administração em combinação no Cancro da Mama A frequência de toxicidades hematológicas de grau 3 e 4, particularmente neutropenia, aumentam quando a gemcitabina é utilizada em combinação com paclitaxel. No entanto, o aumento destas reacções adversas não está associado com um aumento na incidência de infecções ou acontecimentos hemorrágicos. Fadiga e neutropenia febril ocorrem mais frequentemente quando a gemcitabina é utilizada em combinação com paclitaxel. A fadiga, que não está associada com anemia, geralmente desaparece após o primeiro ciclo.

Acontecimentos Adversos de Grau 3 e 4 Paclitaxel versus gemcitabina mais paclitaxel

Número (%) de Doentes

Braço de paclitaxel Braço de gemcitabina
(N=259) mais paclitaxel
(N=262)
Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4
Laboratoriais
Anemia 5 (1,9) 1 (0,4) 15 (5,7) 3 (1,1)
Trombocitopenia 0 0 14 (5,3) 1 (0,4)
Neutropenia 11 (4,2) 17 (6,6)* 82 (31,3) 45 (17,2)*
Não-laboratoriais
Neutropenia febril 3 (1,2) 0 12 (4,6) 1(0,4)
Fadiga 3 (1,2) 1 (0,4) 15 (5,7) 2 (0,8)
Diarreia 5 (1,9) 0 8 (3,1) 0
Neuropatia motora 2 (0,8) 0 6 (2,3) 1 (0,4)
Neuropatia sensorial 9 (3,5) 0 14 (5,3) 1 (0,4)

* Neutropenia de Grau 4, com duração superior a 7 dias, ocorreu em 12,6% dos doentes no braço de combinação e em 5% dos doentes no braço de paclitaxel.

Administração em combinação no cancro da bexiga

Acontecimentos Adversos de Grau 3 e 4 MVAC versus Gemcitabina mais cisplatina

Número (%) de Doentes

Braço MVAC Braço de gemcitabina
(metotrexato, mais cisplatina
vimblastina, (N=200)
doxorubicina e
cisplatina)
(N=196)
Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4
Laboratoriais
Anemia 30 (16) 4(2) 47 (24) 7 (4)
Trombocitopenia 15 (8) 25 (13) 57 (29) 57 (29)
Não-laboratoriais
Náusea e vómitos 37 (19) 3 (2) 44 (22) 0 (0)
Diarreia 15 (8) 1(1) 6 (3) 0 (0)
Infecções 19 (10) 10 (5) 4 (2) 1(1)
Estomatite 34 (18) 8(4) 2 (1) 0 (0)

Administração em combinação no cancro do ovário

Acontecimentos Adversos de Grau 3 e 4 Carboplatina versus Gemcitabina mais carboplatina

Número (%) de Doentes

Braço de carboplatina Braço de gemcitabina
(N=174) mais carboplatina
(N=175)
Grau 3 Grau 4 Grau 3 Grau 4
Laboratoriais
Anemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9(5,1)
Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6)
Tromboctopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6)
Leucopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1)
Não-laboratoriais
Hemorragia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0)
Neutropenia febril 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0)
Infecção sem 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)
neutropenia

Neuropatia sensorial também foi mais frequente no braço de combinação do que com carboplatina isoladamente.

4.9 Sobredosagem

Não existe um antídoto para a sobredosagem de gemcitabina. Administraram-se doses de gemcitabina, em níveis de dosagem que chegaram a atingir 5700 mg/m2, através de perfusão intravenosa com 30 minutos de duração, a cada duas semanas, com uma toxicidade clinicamente aceitável. Se houver suspeita de sobredosagem, o doente deve ser monitorizado com as contagens apropriadas de células sanguíneas e se necessário, ser-lhe instaurada uma terapêutica de suporte.

5. Propriedades Farmacológicas Do Gemzar

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Classificação Farmacoterapêutica: 16.1.3 Antimetabolitos (Análogo da pirimidina)

Código ATC: L01B C05

Actividade citotóxica em modelos de cultura de células

A gemcitabina demonstra uma citotoxicidade significativa contra diversas culturas de tumores de células murinas e humanas. A sua acção é específica para as fases do ciclo da célula, destruindo primariamente as células que se encontram na fase de síntese de ADN (fase S) e bloqueando, em certas condições, a progressão das células na transição entre as fases G1/S. In vitro, a acção citotóxica da gemcitabina depende da concentração e do tempo.

Actividade antitumoral em modelos pré-clínicos

Em modelos animais de tumores, a actividade antitumoral da gemcitabina depende do regime de administração. Quando administrada diariamente, a gemcitabina provoca uma significativa letalidade animal, com uma actividade antitumoral muito reduzida. Contudo, quando se implementa um regime posológico em que a administração do fármaco tem lugar a cada três ou quatro dias, a gemcitabina pode ser administrada em doses não letais com excelente actividade antitumoral contra um largo espectro de tumores no ratinho.

Mecanismo de acção

Metabolismo celular e mecanismo de acção: a gemcitabina (dFdC) é um antimetabolito da pirimidina, que é convertida intracelularmente pela nucleótido-quinases em difosfato (dFdCDP) e trifosfato (dFdCTP) activos. A acção citotóxica da gemcitabina deve-se à inibição da síntese de ADN através duma dupla acção do dFdCDP e dFdCTP. Em primeiro lugar, o dFdCDP inibe a ribonucleótido-redutase que é exclusivamente responsável pela catálise de reacções que originam os desoxinucleótidos-trifosfatos para a síntese do ADN. A inibição desta enzima pelo dFdCDP tem como consequência a redução das concentrações dos dinucleósidos em geral, e especialmente a do dCTP. Em segundo lugar, o dFdCTP compete com o dCTP para a incorporação no ADN (auto-potenciação).

Do mesmo modo, uma pequena quantidade de gemcitabina pode ser também incorporada no ARN. Assim, a descida da concentração intracelular de dCTP potencia a incorporação de dFdCTP no ADN. A ADN-polimerase épsilon é essencialmente incapaz de remover a gemcitabina e de reparar as cadeias de ADN em crescimento. Uma vez a gemcitabina incorporada no ADN, um nucleótido adicional é incorporado nas cadeias de ADN em formação. Após esta adição, ocorre essencialmente uma inibição completa da síntese de novo ADN (terminação da cadeia mascarada). Após a sua incorporação no ADN, a gemcitabina parece induzir o processo programado de destruição celular conhecido por apoptose.

Dados Clínicos Cancro da bexiga

Um estudo aleatorizado de fase III com 405 doentes com carcinoma urotelial de transição avançado ou metastático, não mostrou diferenças entre os dois braços de tratamento, gemcitabina/cisplatina versus metotrexato/vimblastina/adriamicina/ cisplatina (MVAC), no que se refere à média de sobrevida (12,8 e 14,8 meses, respectivamente, p=0,547) tempo de progressão da doença (7,4 e 7,6 meses, respectivamente, p=0,842) e taxa de resposta (49,4% e 45,7%, respectivamente, p=0,512). Contudo, a combinação de gemcitabina com cisplatina teve um perfil de toxicidade melhor do que a combinação MVAC.

Adenocarcinoma do pâncreas

Num estudo aleatorizado de fase III com 126 doentes com adenocarcinoma do pâncreas avançado ou metastático, a gemcitabina mostrou uma taxa de resposta de benefício estatisticamente significativa mais elevada do que 5-fluorouracil (23,8% e 4,8%, respectivamente, p=0,0022). Também foi observado um prolongamento estatisticamente significativo do tempo de progressão de 0,9 para 2,3 meses (log-rank p<0,0002) e um prolongamento estatisticamente significativo da média de sobrevivência de 4,4 para 5,7 meses (log-rank p<0,0024) em doentes tratados com gemcitabina comparativamente a doentes tratados com 5-fluorouracil.

Cancro do pulmão de não-pequenas células

Num estudo aleatorizado de fase III com 522 doentes com CPNPC, não operável, localmente avançado ou metastático, a gemcitabina em combinação com cisplatina mostrou uma taxa de resposta mais elevada do que a cisplatina isoladamente (31,0% e 12,0%, respectivamente, p<0,0001). Observou-se um prolongamento do tempo de progressão estatisticamente significativo, de 3,7 para 5,6 meses (log-rank p<0,0012) e um prolongamento da média de sobrevivência estatisticamente significativa de 7,6 meses para 9,1 meses (log-rank p<0,004) em doentes tratados com gemcitabina/cisplatina comparativamente com doentes tratados com cisplatina. Num outro estudo aleatorizado de fase III com 135 doentes com CPNPC de fase IIIB ou IV, uma combinação de gemcitabina e cisplatina, mostrou uma taxa de resposta estatisticamente significativa mais elevada do que a combinação com cisplatina e etoposido (40,6% e 21,2%, respectivamente, p=0,025). Observou-se um prolongamento estatisticamente significativo do tempo de progressão, de 4,3 para 6,9 meses (p=0,014) nos doentes tratados com gemcitabina/cisplatina comparativamente com doentes tratados com etoposido/cisplatina.

Em ambos os estudos verificou-se que a tolerabilidade foi semelhante nos dois braços de tratamento.

Cancro do ovário

Num estudo aleatorizado de fase III com 356 doentes com cancro do ovário epitelial avançado que recaíram pelo menos 6 meses após completarem a terapêutica com regimes de platina foram aleatorizados para a terapêutica com gemcitabina e carboplatina (GCb) ou carboplatina (Cb). Observou-se um prolongamento estatisticamente significativo no tempo de progressão da doença de 5,8 para 8,6 meses (log-rank p=0,0038) nos doentes tratados com GCb comparativamente com doentes tratados com Cb. As diferenças na taxa de resposta de 47,2% no braço de GCb versus 30,9% no braço de Cb (p=0,0016) e na média de sobrevivência de 18 meses (GCb) versus 17,3 (Cb) (p=0,73) favoreceram o braço de GCb.

Cancro da mama

Num estudo aleatorizado de fase III com 529 doentes com cancro da mama, inoperável localmente recorrente ou metastático com recaída após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante, a gemcitabina em combinação com paclitaxel mostrou um prolongamento do tempo de progressão da doença documentada de 3,98 para 6,14 meses (log-rank p=0,0002) nos doentes tratados com gemcitabina/paclitaxel comparativamente com doentes tratados com paclitaxel. Após 377 mortes, a sobrevida geral foi de 18,6 meses versus 15,8 meses (log-rank p=0,0489, HR 0,82) nos doentes tratados com gemcitabina/paclitaxel comparativamente com doentes tratados com paclitaxel e a taxa de resposta geral foi 41,4% e 26,2% respectivamente (p=0,0002).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da gemcitabina foi investigada em 353 doentes em sete estudos, envolvendo 121 mulheres e 232 homens que tinham idades compreendidas entre 29 e 79 anos.

Destes doentes, aproximadamente 45% tinham cancro do pulmão de não-pequenas células e 35% foram diagnosticados com neoplasia pancreática. Foram obtidos os parâmetros farmacocinéticos seguintes para doses entre 500 a 2592 mg/m2 que foram administradas por perfusão durante 0,4 a 1,2 horas.

Concentrações plasmáticas máximas (obtidas 5 minutos após o fim da perfusão) foram 3,2 a 45,5 ug/ml. As concentrações plasmáticas após a dose de substância activa de 1000 mg/m2/30 minutos são superiores a 5 ug/ml durante aproximadamente 30 minutos após o final da perfusão e superiores a 0,4 ug/ml durante mais uma hora.

Distribuição

O volume de distribuição do compartimento central foi 12,4 l/m2 para as mulheres e 17, 5 l/m2 para os homens (a variabilidade entre indivíduos foi de 91,9%). O volume de distribuição do compartimento periférico foi 47,4 l/m2. O volume do compartimento periférico não foi sensível ao género.

A ligação às proteínas plasmáticas foi considerada insignificante.

Semi-vida: variou num intervalo de 42 a 94 minutos dependendo da idade e do género. Para o esquema de dosagem recomendado, a eliminação da gemcitabina teoricamente estará realmente completa dentro de 5 a 11 horas após o início da perfusão. A gemcitabina não se acumula quando administrada uma vez por semana.

Metabolismo

A gemcitabina é rapidamente metabolizada pela citidina-desaminase no fígado, rim, sangue e outros tecidos. O metabolismo intracelular da gemcitabina produz a gemcitabina mono, di e trifosfato (dFdCMP, dFdCDP e dFdCTP) dos quais o dFdCDP e o dFdCTP são considerados activos. Estes metabolitos intracelulares não foram detectados no plasma ou na urina. O principal metabolito, 2′-desoxi-2,2-difluoruridina (dFdU), não é activo e é encontrado no plasma e na urina.

Excreção

A depuração sistémica variou desde 29,2 l/hr/m2 a 92,2 l/hr/ m2 dependendo do género e da idade (a variabilidade entre indivíduos foi de 52,2%). Os valores de depuração na mulher, são aproximadamente, 25% mais baixos do que os valores no homem. Embora rápidos, os valores de depuração para os homens e para as mulheres parecem diminuir com a idade. Para uma dose recomendada de gemcitabina de 1000 mg/m2, administrada numa perfusão de 30 minutos, valores de depuração mais baixos para mulheres e homens não deverá implicar uma diminuição da dose de gemcitabina.

Excreção urinária: menos de 10% é excretada na forma inalterada. Depuração renal: 2 – 7 l/hr/m2.

Durante a semana após a administração, 92 a 98% da dose de gemcitabina administrada, é recuperada, dos quais 99% na urina, principalmente na forma de dFdU e 1% da dose é excretada nas fezes.

Cinética do dFdCTP:

Este metabolito pode ser encontrado nas células mononucleares do sangue periférico e a informação que se segue refere-se a estas células. As concentrações intracelulares aumentam proporcionalmente com as doses de gemcitabina entre 35 – 350 mg/m2/30 min, de que resultam concentrações no estado estacionário de 0,4 – 5 ug/mL. Para concentrações plasmáticas de gemcitabina acima de 5 ug/ml os níveis de dFdCTP não aumentam, o que sugere que a sua formação é saturável nestas células. Semi-vida de eliminação final: 0,7 – 12 horas.

Cinética do dFdU:

Concentrações plasmáticas máximas (3 – 15 minutos após se ter completado a perfusão de 30 minutos, 1000 mg/m2): 28 – 52 ug/mL.

Concentrações plasmáticas mínimas após administração duma dose/semana: 0,07 -1,12 ug/ml, não se verificando aparentemente acumulação.

Curva trifásica da concentração plasmática em função do tempo e semi-vida média da fase final – 65 horas (intervalo de variação: 33 – 84 horas).

Formação de dFdU a partir do composto inicial: 91% – 98%

Volume médio de distribuição do compartimento central: 18 l/m2 (intervalo de variação: 11 – 22 l/m2).

Volume de distribuição médio no estado estacionário (Vss): 150 l/m2 (intervalo de variação: 96 – 228 l/m2). Distribuição tecidular: extensiva.

Depuração aparente média: 2,5 l/hr/m2 (intervalo de variação: 1 – 4 l/hr/m2) Excreção urinária: total

Terapêutica de combinação de gemcitabina com paclitaxel

A terapêutica de combinação não alterou a farmacocinética quer da gemcitabina quer do paclitaxel.

Terapêutica de combinação de gemcitabina com carboplatina.

A farmacocinética da gemcitabina não se alterou quando administrada em combinação com carboplatina.

Insuficiência renal

A insuficiência renal ligeira a moderada (GFR de 30 ml/min a 80 ml/min) não possui efeito significativo consistente sobre a farmacocinética da gemcitabina.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos repetidos de administração de dose até 6 meses de duração, conduzidos no ratinho e no cão, a principal conclusão foi a da supressão da hematopoiese dependente da dose e do regime de administração, a qual foi reversível.

A gemcitabina é mutagénica num teste de mutação in vitro e num teste in vivo de micronucleos da medula óssea. Não foram efectuados estudos a longo prazo em animais para avaliação do potencial carcinogénico.

Em estudos de fertilidade a gemcitabina causou hipo-espermatogénese no ratinho macho. Não se observou qualquer efeito na fertilidade das fêmeas.

Uma avaliação de estudos experimentais em animais mostrou toxicidade reprodutora, i.e. defeitos congénitos e outros efeitos no desenvolvimento do embrião ou feto, decurso da gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

6. Informações Farmacêuticas Do Gemzar

6.1  Lista dos excipientes
Gemzar 200 mg e 1000 mg contêm:

Manitol (E421)

Acetato de sódio (E262)

Ácido Clorídrico (E507) (para ajuste do pH)

Hidróxido de sódio (E524) (para ajuste do pH)

6.2  Incompatibilidades

Este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos, excepto os mencionados na secção 6.6.

6.3  Prazo de validade

Frasco para injectáveis por abrir: 3 anos. Solução reconstituída:

A estabilidade química e física em utilização ficou demonstrada para 24 horas a uma temperatura de 30°C. Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente. Se não for utilizado imediatamente os tempos de armazenagem para o medicamento em uso e as condições anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deveriam ser superiores a 24 horas à temperatura ambiente, a menos que a reconstituição/diluição (e nova diluição, se aplicável) tenha ocorrido em condições assépticas validadas e controladas.

As soluções de gemcitabina não devem ser refrigeradas, pois pode ocorrer cristalização.

6.4  Precauções especiais de conservação

Frasco para injectáveis por abrir: Conservar a temperatura inferior a 30 °C. Condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 6.3.

6.5  Natureza e conteúdo do recipiente

Frascos para injectáveis de vidro tipo I, fechados com uma rolha de borracha de bromobutilo cinzenta e selados com um selo de alumínio com uma capa de polipropileno.

Cada caixa contém 1 frasco para injectáveis.

6.6  Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Manuseamento

As precauções normais de segurança para citostáticos devem ser observadas quando se preparar e descartar a solução para perfusão. O manuseamento da solução para perfusão deve ser efectuado num compartimento de segurança e devem utilizar-se batas e luvas de protecção. Se não estiver disponível um compartimento de segurança, o equipamento deve ser reforçado com máscara e óculos de protecção. No caso da preparação entrar em contacto com os olhos pode causar irritação grave. Os olhos devem ser imediatamente lavados abundantemente com água. Se permanecer alguma irritação, deve consultar-se o médico. Se a solução extravasar na pele, lave abundantemente com água.

Instruções para reconstituição (e nova diluição, se aplicáve)l O único diluente aprovado para reconstituição do pó estéril de gemcitabina é o cloreto de sódio para injectáveis 9 mg/ml (0,9%) sem conservantes. Devido a considerações que se prendem com a solubilidade, a máxima concentração de gemcitabina após a reconstituição é de 40 mg/ml. A reconstituição com concentrações superiores a 40 mg/ml pode conduzir a uma dissolução incompleta, e deve ser evitada.

Use uma técnica asséptica durante a reconstituição e qualquer posterior diluição de gemcitabina para administração por perfusão intravenosa.

Para reconstituir, adicione, 5 ml de solução estéril de cloreto de sódio para injectáveis 9 mg/ml (0,9%), sem conservantes ao frasco para injectáveis de 200 mg ou 25 ml de solução estéril de cloreto de sódio para injectáveis 9mg/ml (0,9%), sem conservantes, ao frasco para injectáveis de 1000 mg. O volume total após reconstituição é 5,26 ml (frasco para injectáveis de 200 mg) ou 26,3 ml (frasco para injectáveis de 1000 mg) respectivamente. Esta diluição resulta numa concentração de gemcitabina de 38 mg/ml, que inclui já o volume de deslocamento do pó liofilizado. Agite para dissolver. Pode ser efectuada nova diluição com solução estéril de cloreto de sódio para injectáveis 9 mg/ml (0,9%), sem conservantes. A solução reconstituída é uma solução límpida e a coloração obtida pode ir desde incolor a amarelo-palha claro.

3.Os fármacos destinados a administração parentérica devem ser inspeccionados visualmente para detecção de eventuais partículas em suspensão e de descoloração antes de serem utilizados. Se se observarem partículas em suspensão, não administre.

Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.

7.  Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Lilly Portugal, Produtos Farmacêuticos, Lda Rua Cesário Verde, N° 5 – 4° Piso Linda-a-Pastora

2790-326 Queijas

8. Número (S) da Autorização de Introdução no Mercado

2427086 – Gemzar 200 mg, frasco para injectáveis de 10 ml 2427185 – Gemzar 1000 mg, frasco para injectáveis de 50 ml

9.  Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado

Data da primeira autorização: 3 de Agosto de 1996

Data da última renovação: 25 de Outubro de 2003

10.  Data da Revisão do Texto

18-11-2008.

Categorias
Ticlopidina

CARACTERÍSTICAS DO TICLOPIDINA BETLIFE bula do medicamento

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

TICLOPIDINA BETLIFE

1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO

Ticlopidina CICLUMBetlife 250 mgMG compnmidosCOMPRIMIDOS

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DA TICLOPIDINA BETLIFE

Cada comprimido contém 250 mg de cloridrato de ticlopidina. Para eExcipientes, ver 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DA TICLOPIDINA BETLIFE

Comprimidos revestidos.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DA TICLOPIDINA BETLIFE
4.1. Indicações terapêuticas

–  Redução do risco de ocorrência e recorrência de um acidente vascular cerebral em doentes que sofreram, pelo menos, um dos seguintes acidentes: acidente vascular cerebral isquémico constituído, acidente vascular cerebral menor, défice neurológico reversível de origem isquémica, acidente isquémico transitório (AIT), incluindo cegueira unilateral transitória.

–  Prevenção dos acidentes isquémicos, em especial coronários, em doentes com arteriopatia dos membros inferiores no estadio de claudicação intermitente.

–  Prevenção e correcção das alterações da função plaquetária, induzidas pelos circuitos extracorporais:

Cirurgia cardíaca com circulação extra-corporal.

Hemodiálise crónica.

–           Prevenção das oclusões subagudas após implante de STENT coronário.

Tendo em conta os efeitos adversos hematológicos da ticlopidina, o médico prescritor deve considerar os riscos e os benefícios da ticlopidina em relação ao ácido acetilsalicílico, uma vez que a relação benefício/risco é maior nos doentes para os quais o ácido acetilsalicílico não é aconselhável.

4.2. Posologia e modo de administração

Administrar por via oral; é recomendado tomar os comprimidos durante às refeições.

Adultos:

A posologia recomendada é de 1 comprimido 2 vezes por dia, durante as refeições.

Prevenção de oclusões subagudas após implante de STENT coronário:

A posologia recomendada é de dois comprimidos de Ticlopidina CiclumBetlife por dia, em associação com 100 a 325 mg de ácido acetilsalicílico por dia. O tratamento pode ser iniciado imediatamente antes, ou imediatamente depois após do implante do STENT, e deve manter-se durante cerca de um mês.

Crianças

Ticlopidina CiclumBetlife não está indicada nesta população.

Idosos

A actividade farmacológica e terapêutica, na dose de 500 mg por dia, não é afectada pela idade, muito embora, a farmacocinética se encontre alterada nesta população. Os principais estudos clínicos efectuados em populações de idosos envolveram doentes com uma média etária de 64 anos.

4.3.  Contra-indicações

–       Hipersensibilidade à ticlopidina ou a qualquer componente do medicamento.

–       Diáteses hemorrágicas.

–       Hemopatias envolvendo um aumento do tempo de hemorragia.

–       Lesões orgânicas susceptíveis de hemorragia: úlcera péptica em período de actividade ou acidente vascular cerebral em fase aguda.

–       Antecedentes de leucopénia, trombocitopénia e agranulocitose.

–       Alterações hematopoiéticas concomitantes, tais como, neutropénia e trombocitopénia ou história de púrpura trombocitopénica trombótica.

4.4.  Advertências e precauções especiais de utilização

Podem ocorrer efeitos indesejáveis hematológicos e hemorrágicos. Estes podem ser graves, tendo já sido observados desfechos fatais (ver 4.8. Efeitos indesejáveis).

Estes efeitos graves podem estas associados a:

  • Monitorização inadequada, diagnóstico tardio e medidas terapêuticas de correcção inadequadas;
  • Administração concomitante de anticoagulantes ou outros antiagregantes plaquetários tais como o ácido acetilsalicílico e os AINEs. No entanto, no caso de um implante STENT, a ticlopidina deve ser associada ao ácido acetilsalicílico (100 a 325 mg/dia) durante cerca de 1 mês após o implante.

É ESSENCIAL QUE AS INDICAÇÕES, PRECAUÇÕES E CONTRA-INDICAÇÕES DA TICLOPIDINA SEJAM ESTRITAMENTE RESPEITADAS.

Durante o tratamento com ticlopidina podem ocorrer reacções adversas hematológicas graves, incluindo neutropénia/agranulocitose e púrpura trombocitopénica trombótica (PTT). Estas reacções podem ocorrer poucos dias após o início da terapêutica. A PTT pode ocorrer até às 3 a 4 semanas de tratamento e a neutropénia até às 4 a 6 semanas, diminuindo a incidência a partir deste período. Não sendo possível prever com segurança o aparecimento de reacções adversas hematológicas é necessária uma monitorização hematológica e clínica durante os três primeiros meses de tratamento para identificar qualquer possível sinal de neutropénia ou PTT. A terapêutica com ticlopidina deve ser imediatamente interrompida assim que seja observadao qualquer evidência de discrasia sanguínea.

Reacções Adversas Hematológicas:

Neutropénia:

A neutropénia pode ocorrer subitamente. O mielograma, nos casos típicos, mostra uma redução das células precursoras mielóides. Após a suspensão de ticlopidina, a contagem de neutrófilos aumenta, vulgarmente, para valores superiores a 1200/mm3 no prazo de 1 a 3 semanas.

Trombocitopénia:

Raramente pode ocorrer trombocitopénia, isolada ou associada a neutropénia.

Púrpura Trombocitopénica Trombótica:

É caracterizada por trombocitopénia, anemia hemolítica (observação de esquisócitos: glóbulos vermelhos fragmentados), alterações neurológicas, incluindo défice focal, convulsões ou coma, insuficiência renal com níveis de creatinina sérica elevados e febre.

Os sinais e sintomas podem ocorrer em qualquer ordem; os sintomas clínicos em particular, podem preceder em algumas horas ou dias as alterações dos testes laboratoriais.

O tratamento atempado e adequado leva quase sempre à recuperação total ou com sequelas mínimas.

Monitorização das reacções adversas hematológicas:

A terapêutica com ticlopidina obriga à monitorização antes do início do tratamento e de duas em duas semanas durante os três primeiros meses. Devido à semi-vidasemivida plasmática da ticlopidina é necessária a monitorização durante as duas semanas seguintes à interrupção do fármaco.

Nos doentes em que se verifiquem sinais clínicos (ex: sinais ou sintomas sugestivos de infecção) ou sinais laboratoriais (ex: contagem de neutrófilos inferior a 70%, diminuição do hematócrito ou da contagem de plaquetas) é necessária uma monitorização mais apertada e continuada até restabelecimento dos parâmetros hematológicos.

Monitorização clínica:

A febre é um sinal clínico sugestivo de neutropénia ou PTT. Outros sinais sugestivos de PTT são: fraqueza, palidez, petéquias ou púrpura, urina escura (presença de sangue, pigmentos biliares ou hemoglobina), icterícia e convulsões.

Os doentes devem ser adequadamente esclarecidos sobre a possibilidade de desenvolverem toxicidade hematológica nas primeiras semanas de tratamento. Se ocorrer qualquer um dos sinais ou sintomas acima referidos, devem interromper de imediato a terapêutica e contactar o médico assistente.

Monitorização laboratorial:

A monitorização laboratorial deve incluir os seguintes parâmetros:

Hemograma completo, com especial atenção para o número absoluto de neutrófilos, contagem de plaquetas e elementos figurados (esquisócitos), hemoglobina e creatinina sérica.

Ocasionalmente, pode ocorrer trombocitopénia associada à ticlopidina, sendo necessário distingui-la da relacionada com PTT. Uma diminuição aguda da hemoglobina e da contagem das plaquetas deve ser imediatamente investigada para diagnóstico de PTT. A observação de esquisócitos no esfregaço sanguíneo é presuntiva de PTT.

O tratamento com ticlopidina deve ser interrompido se houver sinais laboratoriais de PTT ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1200/mm3.

A ticlopidina deve ser administrada com prudência a doentes susceptíveis a síndromes hemorrágicos.

O fármaco não deve ser administrado em associação com as heparinas, os anticoagulantes orais e outros antiagregantes plaquetários (ver 4.3 Contra-indicações e 4.5 Interacções medicamentosas), contudo, em casos excepcionais de administração concomitante, deve ser assegurada uma monitorização clínica e laboratorial sistemática (ver 4.5 Interacções medicamentosas).

O fármaco deve ser suspenso pelo menos 10 dias antes de uma intervenção cirúrgica electiva, dado o risco hemorrágico. Em caso de urgência cirúrgica e com o objectivo de minimizar o risco hemorrágico e o prolongamento do tempo de hemorragia, pode recorrer-se, isolada ou concomitantemente, à administração de 0,5-1 mg/Kg de metilprednisolona I.V. (renováveis), 0,2­0,4 |Ug/Kg de desmopressina e transfusão de plaquetas.

Sendo a ticlopidina metabolizada extensivamente pelo fígado, Ticlopidina CiclumBetlife deve ser utilizada com precaução nos doentes com insuficiência hepática. A terapêutica deve ser suspensa nos doentes que desenvolvam alterações da função hepática (quadro de hepatite ou icterícia) e iniciados, de imediato, estudos para esclarecimento da situação. A reexposição à ticlopidina deverá ser evitada.

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Associações com aumento do risco hemorrágico:

AINEs: Aumento do risco hemorrágico por aumento da actividade antiagregante plaquetária conjugada com o efeito agressivo dos AINEs sobre a mucosa gastroduodenal. Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

Antiagregantes plaquetários: Aumento do risco hemorrágico por aumento da actividade antiagregante plaquetária. Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica.

Salicilatos (por extrapolação a partir do ácido acetilsalicílico): Aumento do risco hemorrágico por aumento da actividade antiagregante plaquetária conjugada com o efeito agressivo dos salicilatos sobre a mucosa gastroduodenal. Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica. Em caso de existência de um implante STENT, ver 4.2. Posologia e modo de administração e 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização.

Anticoagulantes orais: Aumento do risco hemorrágico por associação dos efeitos anticoagulante e antiagregante plaquetário. Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (INR).

Heparinas: Aumento do risco hemorrágico por associação dos efeitos anticoagulante e antiagregante plaquetário. Se a associação for essencial, deve ser efectuada uma rigorosa vigilância clínica e laboratorial (APTT).

Associações necessitando de precaução de utilização

Fenobarbital: os efeitos anti-agregantes plaquetários da ticlopidina não foram afectados pela administração crónica de fenobarbital em ensaios efectuados em voluntários saudáveis.

Fenitoína: foram notificados vários casos de intoxicação pela fenitoína em doentes tratados concomitantemente com ticlopidina. Estudos in vitro demonstraram que a ticlopidina não altera a ligação da fenitoína às proteínas plasmáticas. No entanto, as interacções das ligações da ticlopidina às proteínas plasmáticas não foram estudadas in vivo. Foram, raramente, relatados casos de elevação dos níveis e da toxicidade da fenitoína quando a ticlopidina foi administrada concomitantemente. Tal associação, deve pois, ser encarada com precaução, sendo aconselhável reavaliar as concentrações plasmáticas de fenitoína.

Digoxina: a co-administração de ticlopidina e digoxina leva a uma ligeira diminuição dos níveis plasmáticos de digoxina (cerca de 15%), não se esperando perda ou diminuição da eficácia desta última.

Teofilina: aumento dos níveis séricos de teofilina, com risco de sobredosagem em consequência da diminuição da sua clearance plasmática. Deve proceder-se a vigilância clínica e, eventualmente, dos níveis plasmáticos de teofilina. Pode ser necessária a adaptação da posologia da teofilina durante e após o tratamento com ticlopidina.

Outras associações terapêuticas:

A ticlopidina foi utilizada conjuntamente com beta-bloqueantes, inibidores dos canais de cálcio e diuréticos no decurso de estudos clínicos, não tendo sido relatadas interacções indesejáveis clinicamente significativas. Os estudos in vitro mostraram que a ticlopidina não altera a ligação do propranolol às proteínas plasmáticas.

Em situações muito raras, foi referida uma diminuição dos níveis plasmáticos de ciclosporina quando co-administrada com ticlopidina. Deverá, portanto, ser efectuada uma monitorização dos níveis plasmáticos de ciclosporina.

4.6.  Gravidez e aleitamento

Gravidez

Não foi ainda estabelecida a segurança da administração de ticlopidina na grávida. A ticlopidina não deve ser prescrita durante a gravidez excepto se claramente necessário.

Aleitamento

A ticlopidina é excretada no leite de ratos fêmea.

Ainda não foi estabelecida a segurança da administração de ticlopidina na mulher que amamenta. A ticlopidina não deve ser prescrita durante o aleitamento, excepto se claramente necessário.

4.7.  Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não são conhecidos.

4.8.  Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis mais frequentes envolvem o tracto gastrointestinal e os de maior gravidade envolvem o sistema hematológico, principalmente neutropénia, situação potencialmente grave e fatal.

Os efeitos indesejáveis observados nos diversos sistemas são descritos de seguida, tendo em conta critérios de frequência e gravidade. A incidência destes efeitos indesejáveis provém fundamentalmente de dois grandes ensaios clínicos, controlados, multicêntricos (TASS e CATS).

Efeitos Gastrointestinais

Náuseas, anorexia, vómitos, dor epigástrica e diarreia são os efeitos gastrintestinais mais comuns (30 a 40% dos efeitos adversos notificados). Esstes efeitos são, geralmente, de gravidade moderada e transitórios, ocorrendo com maior frequência nos idosos. A diarreia é o efeito adverso mais frequente, verificado em 12,5% dos doentes dos ensaios clínicos. Foram relatados casos muito raros de diarreia grave com colite (incluindo colite linfocítica). Se o efeito é grave e persistente, é conveniente interromper a terapêutica.

Efeitos Dermatológicos e Reacções de sensibilidade

Foram notificados efeitos adversos dermatológicos em cerca de 14 a 15% dos doentes. Exantema de tipo maculo-papular ou urticariforme (por vezes pruriginoso) foi o efeito dermatológico mais comum. Em geral, as erupções cutâneas desenvolvem-se nos três primeiros meses após o início do tratamento e, em média, ao 11° dia. Se o tratamento for interrompido, os sintomas desaparecem em alguns dias.

Foram raramente relatados casos de eritema multiforme e de síndrome de Stevens-Johnson. Efeitos laboratoriais

Em cerca de 8-10% dos doentes verificou-se aumento persistente dos níveis séricos de colesterol e de triglicéridos totais, sem alteração das subfracções lipoproteicas. Verificaram-se também aumentos das concentrações séricas da fosfatase alcalina (em 7,6% dos doentes) e da ALT (3,1% dos doentes). Foram relatadas neutropénias e, raramente, pancitopénias.

Efeitos hepáticos

Foram notificados raramente casos de hepatite citolítica e hepatite colestática, colestase grave e necrose hepática.

Efeitos hematológicos e hemorrágicos (ver também 4.4.)

A neutropénia (<1200 neutrófilos/mm3) é o efeito adverso hematológico mais grave da ticlopidina, tendo ocorrido em 2,4% dos doentes. Casos de neutropénia grave (<450 neutrófilos/mm3) ocorreram em 0,8% dos doentes. Foram relatados casos de PTT, neutropénia/trombocitopénia, agranulocitose, eosinofilia, pancitopénia, trombocitose e depressão medular.

Efeitos imunológicos

Foram referidos casos muito raros de reacções imunológicas de expressão diversa, edema de Quincke, artralgia, vasculite, síndrome lúpico, nefropatia de hipersensibilidade e pneumopatia alérgica.

4.9. Sobredosagem

Em estudos efectuados em modelos animais verificou-se que a sobredosagem pode provocar intolerância gastrintestinal grave. Em caso de ingestão acidental de doses elevadas do fármaco, deverá induzir-se o vómito, podendo ainda proceder-se a uma lavagem gástrica e a outras medidas gerais de suporte.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DA TICLOPIDINA BETLIFE

5.1.          Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: V.3.b – Inibidores da agregação plaquetária

Código ATC: B01A C05

Classificação farmacoterapêutica:

V.3.b – Inibidores da agregação plaquetária

B01A C05 (ATC)

A ticlopidina é um inibidor da agregação plaquetária que provoca uma acção dose dependente sobre a agregação plaquetária, com libertação de factores plaquetários bem como o prolongamento do tempo de hemorragia. O fármaco não possui actividade in vitro significativa, apenas in vivo, no entanto, não existem quaisquer evidências que apontem para a existência de um metabolito activo em circulação.

A ticlopidina interfere com a agregação plaquetária pela inibição, ADP-dependente, da ligação do fibrinogénio à membrana da plaqueta: não actua por inibição da cicloxigenase, como o faz o ácido acetilsalicílico. O AMP cíclico plaquetário não parece desempenhar qualquer papel no seu mecanismo de acção.

O tempo de hemorragia, medido pelo método de Ivy, com um garrote a uma pressão de 40 mmHg, prolonga-se duas vezes mais comparativamente com os valores iniciais. O prolongamento do tempo de hemorragia sem garrote é menos pronunciado.

Após a interrupção do tratamento, o tempo de hemorragia, bem como os outros testes da função plaquetária, voltam a valores normais no prazo de uma semana na maioria dos doentes.

O efeito antiagregante plaquetário observa-se nos dois dias que se seguem à administração de 250 mg de ticlopidina duas vezes por dia. O efeito antiagregante plaquetário máximo é obtido 5 a 8 dias após a toma de 250 mg duas vezes ao dia.

Na dose terapêutica, a ticlopidina inibe a agregação plaquetária induzida por ADP (2,5 | mol/l) entre 50 e 70%. Doses inferiores estão associadas a uma inibição menor da agregação plaquetária.

O efeito da ticlopidina sobre o risco de acidentes cardiovasculares foi avaliado através de ensaios clínicos duplamente cegos.

Num ensaio comparativo entre ticlopidina e ácido acetilsalicílico (the Ticlopidine Aspirin Stroke Study, ou TASS), foram incluídos 3069 doentes com antecedentes de acidente isquémico cerebral transitório ou um AVC menor, os quais foram seguidos durante pelo menos 2 a 5 anos. Durante o estudo, a ticlopidina reduziu significativamente o risco de ocorrência de AVC (fatal ou não) em 27% (p = 0,011) quando comparado com o ácido acetilsalicílico. Durante o primeiro ano, quando o risco de AVC é mais elevado, a redução do risco de AVC (fatal e não fatal) comparativamente com a proporcionada pelo ácido acetilsalicílico foi de 48%. A redução foi semelhante nos homens e nas mulheres.

Num ensaio comparativo entre a ticlopidina e placebo (The Canadian American Ticlopidine Study, ou CATS), 1073 doentes com antecedentes de acidente vascular aterotrombótico foram tratados durante um período até 3 anos. A ticlopidina reduziu significativamente o risco global de AVC em 34% (p = 0,017) comparativamente com o placebo. No decorrer do primeiro ano, o risco de ocorrência de AVC (fatal e não fatal) em comparação com o placebo foi de 33%.

Num estudo comparativo controlado com placebo (the Swedish Ticlopidine Multicentre Study, ou STIMS), foram incluídos 687 doentes com claudicação intermitente. A duração média de observação dos doentes, desde a sua inclusão até à avaliação final, foi de 5,6 anos. A ticlopidina reduziu significativamente, em 29% (p=0,015), a mortalidade global. A incidência de efeitos cárdio e cerebrovasculares (mortais e não mortais) foi diminuída em 41% (p=0,007).

5.2.  Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral de uma dose única padrão de ticlopidina, ocorre uma absorção rápida e atingem-se níveis de pico plasmático aproximadamente 2 horas após a toma. A absorção é praticamente completa.. A biodisponibilidade da ticlopidina aumenta caso a administração ocorra após as refeições.

O estado de equilíbrio das concentrações plasmáticas é atingido ao fim de 7 a 10 dias de tratamento com a posologia recomendada para adultos. No estado de equilíbrio, a semi-vidasemivida de eliminação terminal é de 30 a 50 horas. No entanto, a inibição da agregação plaquetária não tem uma correspondência exacta com os níveis plasmáticos do fármaco.

A ticlopidina é extensamente metabolizada no fígado. Após uma dose oral de ticlopidina marcada radioactivamente, 50 a 60% da dose são recuperados na urina e o restante nas fezes.

5.3.  Dados de segurança pré-clínica

Os estudos efectuados com animais não revelaram qualquer efeito teratogénico. Não existem actualmente dados suficientes para avaliar um eventual efeito malformativo ou fetotóxico da ticlopidina quando administrada durante a gravidez. Por este motivo, e como medida de precaução, a ticlopidina não deve ser administrada durante a gravidez.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DA TICLOPIDINA BETLIFE

6.1.  Lista de excipientes

Celulose microcristalina, povidona K90 (PVP), crospovidona, estearato de magnésio, ácido esteárico, opaspray violet K-1-4668, hipromelose E5, hipromelose E15, propilenoglicol, dióxido de titânio.

6.2.  Incompatibilidades

Não foram descritas.

6.3.  Prazo de validade

3 anos

6.4.  Precauções especiais de conservação

Não guardar acima de 25°C. Proteger da humidade.

6.5.  Natureza e conteúdo do recipiente

Placas de blisters constituídos por película de PVC e película de alumínio gravado.

6.6.  Instruções de utilização e de manipulação

Não contempla.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EURO-LABOR – Laboratórios de Síntese Química e de Especialidades Farmacêuticas, S.A.

Rua Alfredo da Silva, n° 16

2610-016 AMADORA

8. NÚMERO (S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Cx. 20 comp. – 2305092

Cx. 60 comp. – 2305191

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

01-04-95

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

26-04-2004.