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RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

HARMONET

1.  NOME DO MEDICAMENTO

Harmonet 0,02 mg + 0,075 mg comprimido revestido

2.  COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO HARMONET

Cada comprimido revestido contém 0,075 mg de gestodeno e 0,02 mg de etinilestradiol. Excipientes:

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO HARMONET

Comprimido revestido.

4.  INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO HARMONET

4.1       Indicações terapêuticas Prevenção da gravidez.

4.2       Posologia e modo de administração Como tomar Harmonet

Tomar um comprimido por dia, sempre à mesma hora, seguindo a ordem indicada no blister, durante 21 dias consecutivos. O blister seguinte deverá ser iniciado após um intervalo livre de 7 dias, durante o qual ocorrerá a hemorragia de privação que surge, normalmente, decorridos 2-3 dias após a toma do último comprimido e pode não ter terminado quando se iniciar um novo blister.

Como iniciar a toma de Harmonet

• Ausência de contracepção hormonal no mês anterior

Harmonet deve ser iniciado no primeiro dia do ciclo menstrual (i.e., no primeiro dia da hemorragia menstrual). Harmonet pode também ser iniciado entre o 2° e o 7° dia do ciclo menstrual; neste caso, no entanto, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional (tal como preservativo e espermicida) durante os primeiros 7 dias de toma dos comprimidos.

• Mudança de outro contraceptivo oral de associação (COA) para Harmonet

A mulher deve iniciar o Harmonet, de preferência, no dia seguinte à toma do último comprimido activo do contraceptivo oral anterior, podendo iniciar-se o mais tardar no dia seguinte ao intervalo livre da toma habitual do contraceptivo oral anterior ou à toma do último comprimido inactivo do contraceptivo oral anterior.

• Mudança de um contraceptivo contendo apenas um progestagénio (mini-pílula injecção, implante)

A mulher pode mudar da mini-pílula em qualquer dia, iniciando o Harmonet no dia seguinte. No caso da remoção de um implante, o Harmonet deve ser iniciado no dia da sua remoção ou, no caso de uma injecção, no dia programado para a próxima injecção. Em todas estas situações, a mulher deve ser instruída no sentido de utilizar um método contraceptivo não hormonal adicional durante os primeiros 7 dias de toma dos comprimidos.

• Após um aborto ocorrido no primeiro trimestre

A mulher pode iniciar de imediato a toma de Harmonet, não sendo necessárias, nestes casos, quaisquer medidas contraceptivas adicionais.

• Após o parto ou após aborto ao segundo trimestre

Dado que o período pós-parto imediato está associado a um risco acrescido de tromboembolismo, a toma de COA não deve ser iniciada antes do 28° dia após o parto nas mulheres que não estão a amamentar, ou após aborto ao segundo trimestre. A mulher deve ser aconselhada a utilizar um método contraceptivo não hormonal adicional nos primeiros 7 dias de toma dos comprimidos. No entanto, se a mulher já teve relações sexuais, deve excluir-se a existência de gravidez antes de iniciar Harmonet ou aguardar o reinício do ciclo menstrual. (ver secção 4.4 e 4.6 ).

Como proceder em caso de esquecimento de um ou mais comprimidos

A protecção contraceptiva pode diminuir em caso de esquecimento, particularmente quando o

esquecimento se prolonga para além dos dias de intervalo livre de toma.

• Se se verificar o esquecimento de um comprimido no horário habitual, a sua toma deverá ser feita, logo que possível, durante as 12 horas seguintes. Os restantes comprimidos deverão ser tomados como habitualmente.
• Se se verificar o esquecimento de um comprimido por um período superior a 12 horas após o horário habitual ou se for esquecido mais do que um comprimido, a protecção contraceptiva poderá estar reduzida. O último comprimido esquecido deverá ser tomado o mais rapidamente possível, mesmo que tal implique a toma de dois comprimidos no mesmo dia. Os restantes comprimidos devem ser tomados como habitualmente. Recomenda-se a utilização adicional de um método de contracepção não hormonal nos 7 dias seguintes.

Se os 7 dias durante os quais é necessário utilizar um método contraceptivo adicional ultrapassarem o dia da toma do último comprimido do blister que está a ser utilizado, o próximo blister deve ser iniciado assim que o actual termine, não devendo ser feito qualquer intervalo entre os dois blisteres. Deste modo, previne-se um intervalo prolongado na toma dos comprimidos, o que poderia aumentar o risco de ocorrer uma ovulação de escape. A mulher só deverá ter hemorragia de privação depois de concluir o segundo blister de Harmonet. Podem, no entanto, surgir episódios de spotting ou de hemorragia de disrupção durante a toma dos comprimidos. Se após a toma do segundo blister não ocorrer a hemorragia de privação, deve ser excluída a possibilidade de gravidez antes de ser iniciado o blister seguinte.

Advertência em caso de vómitos

Se ocorrerem vómitos nas 4 horas seguintes à toma do comprimido, a absorção de Harmonet pode não ser completa. Neste caso, deverão ser seguidas as recomendações descritas em

“Como proceder em caso de esquecimento de um ou mais comprimidos” e a mulher deve tomar um comprimido adicional de um outro blister.

Como atrasar a menstruação

Para atrasar a menstruação, a mulher deve iniciar outro blister de Harmonet, sem efectuar qualquer intervalo entre os dois blisteres. Este atraso pode ser prolongado até terminar o segundo blister. Durante o prolongamento poderá ocorrer uma hemorragia de disrupção ou spotting. A toma regular de Harmonet deve ser recomeçada após o intervalo habitual de 7 dias sem toma dos comprimidos.

4.3  Contra-indicações

Harmonet está contra-indicado nas seguintes situações:

• hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes;
• trombose venosa profunda ou antecedentes de trombose venosa profunda;
• tromboembolismo ou antecedentes de tromboembolismo;
• doença arterial coronária ou vascular cerebral;
• valvulopatias trombogénicas;
• alterações rítmicas trombogénicas;
• trombofilias adquiridas ou hereditárias
• cefaleias com sintomas neurológicos focais, tais como aura;
• diabetes com compromisso vascular;
• hipertensão arterial não controlada;
• carcinoma da mama conhecido ou suspeito ou outras neoplasias dependentes dos estrogénios conhecidas ou suspeitas;
• carcinomas ou adenomas hepáticos ou doença hepática activa, cujas provas de função hepática não tenham retomado os valores normais;
• hemorragia vaginal não diagnosticada;
• gravidez conhecida ou suspeita.

4.4    Advertências e precauções especiais de utilização
Advertências

O tabagismo aumenta o risco de reacções adversas cardiovasculares graves em mulheres utilizadoras de contraceptivos orais. Este risco aumenta com a idade e com os hábitos tabágicos (em estudos epidemiológicos realizados, o consumo de 15 ou mais cigarros por dia foi associado a um risco significativamente acrescido de doença cardiovascular). Este risco é consideravelmente mais pronunciado em mulheres com mais de 35 anos. Por essa razão, as mulheres utilizadoras de contraceptivos orais devem deixar de fumar.

Acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos

A utilização de COA está associada a um risco acrescido de acidentes trombóticos e

tromboembólicos arteriais e venosos.

Sempre que se opte por um regime de tratamento com uma associação de estrogénios e progestagénios, recomenda-se a prescrição da dose mínima compatível com uma boa eficácia contraceptiva e que satisfaça as necessidades de cada mulher.

Uma mulher que inicie a toma de contraceptivos orais pela primeira vez, deve utilizar uma formulação com uma quantidade inferior a 0,050 mg de estrogénios.

• Acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos

A utilização de COA aumenta o risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos, nomeadamente trombose venosa profunda e embolismo pulmonar.

A utilização de qualquer COA está associada a um aumento do risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos comparativamente à não utilização. O acréscimo no risco é maior durante o primeiro ano de utilização em mulheres que nunca tomaram COA e é menor que o risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos associado à gravidez, o qual se estima ser de 60 casos por 100.000 mulheres-anos. O tromboembolismo venoso é fatal em 1-2 % dos casos.

Verificou-se em vários estudos epidemiológicos que as mulheres que utilizam contraceptivos orais contendo etinilestradiol, na maioria dos casos com uma dosagem de 30 |ig, associado a um progestagénio como o desogestrel ou o gestodeno, têm um risco aumentado de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos comparativamente às que utilizam contraceptivos orais contendo menos de 0,050 mg de etinilestradiol e o progestagénio levonorgestrel. Dados de alguns estudos adicionais não demonstraram este aumento do risco. Relativamente aos COA contendo 0,020 mg de etinilestradiol em associação com gestodeno (tal como o Harmonet), a informação disponível é insuficiente para concluir sobre o risco comparativo de acidentes trombóticos e tromboembólicos.

Relativamente aos contraceptivos orais contendo 0,030 mg de etinilestradiol em associação com desogestrel ou gestodeno, quando comparados com outros contraceptivos orais contendo menos de 0,050 mg de etinilestradiol e levonorgestrel, estimou-se que o risco relativo global de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos se encontrava no intervalo 1,5-2,0. A incidência de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos para os COA contendo levonorgestrel com menos de 0,050 mg de etinilestradiol é de aproximadamente 20 casos por 100.000 mulheres-anos de utilização. Relativamente aos contraceptivos orais contendo 0,030 mg de etinilestradiol em associação com desogestrel ou gestodeno, a incidência é de aproximadamente 30-40 casos por 100.000 mulheres-anos de utilização, ou seja, de 10-20 casos adicionais por 100.000 mulheres-anos de utilização.

Recomenda-se que toda esta informação seja considerada quando se prescreve Harmonet, bem como quando se aconselha a mulher relativamente à escolha do método contraceptivo.

O risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos está mais aumentado nas mulheres com situações clínicas predisponentes a acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos, pelo que deverá existir algum cuidado na prescrição de contraceptivos orais nestas mulheres.

São exemplos de situações que predispõem para acidentes trombóticos e tromboembólicos venosos:

–    obesidade;

–    cirurgia ou traumatismo com risco acrescido de trombose;

–    parto recente ou aborto ao 2° trimestre;

–    imobilização prolongada;

–    idade.

O risco relativo de complicações tromboembólicas no pós-operatório pode aumentar 2 a 4 vezes após a utilização de COA e o risco relativo de trombose venosa é duas vezes superior em mulheres com situações que predispõem para este tipo de acidentes. Se possível, o Harmonet deve ser descontinuado:

–  nas 4 semanas anteriores e nas duas semanas posteriores a uma cirurgia electiva com risco acrescido de trombose; e

–  durante uma imobilização prolongada.

Dado que o pós-parto imediato está associado a um risco acrescido de tromboembolismo, a toma de COA não deve ser iniciada antes do 28° dia do puerpério nas mulheres que não estão a amamentar, ou após aborto ao segundo trimestre.

• Acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais

A utilização de COA aumenta o risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais, tendo sido referidos acidentes como enfarte do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais (isquémia e hemorragia cerebral, acidente isquémico transitório).

O risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais está aumentado nas mulheres com factores de risco subjacentes, pelo que a prescrição de COA nestas mulheres deverá ser feita cuidadosamente.

São exemplos de factores de risco de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais:

–  tabagismo;

–  hipertensão arterial;

–  hiperlipidémias;

–  obesidade;

–  idade.

As utilizadoras de contraceptivos orais com enxaquecas, nomeadamente enxaquecas com aura, podem estar sujeitas a um risco acrescido de acidente vascular cerebral (ver secção 4.3).

Lesões oculares

Durante a utilização de COA, foram notificados casos de trombose vascular da retina, o que poderá originar perda parcial ou total da visão. Se surgirem sinais ou sintomas, tais como alterações visuais, início de exoftalmia ou diplopia, papiledema ou lesões vasculares da retina, o Harmonet deve ser descontinuado e a causa imediatamente avaliada.

Pressão arterial

Verificou-se um aumento da pressão arterial nas mulheres que tomam COA.

Mulheres com hipertensão, antecedentes de hipertensão, ou com doenças relacionadas com a hipertensão (incluindo algumas doenças renais), deverão ser aconselhadas a usar outro método contraceptivo. Se uma mulher, nestas condições, optar pelo COA, deve ser então cuidadosamente vigiada e se ocorrer uma elevação significativa da pressão arterial, o Harmonet deve ser suspenso.

O aumento da pressão arterial relacionado com a toma de COA desaparece geralmente após a sua descontinuação, parecendo não existir qualquer diferença entre a ocorrência de hipertensão arterial em mulheres utilizadoras ou não utilizadoras.

Os COA estão contra-indicados em mulheres com hipertensão arterial não controlada (ver secção 4.3).

Carcinoma dos órgãos reprodutores

Alguns estudos sugerem que, em algumas populações de mulheres, a utilização de COA pode estar associada a um aumento do risco de neoplasia intra-epitelial cervical ou de cancro cervical invasivo. No entanto, permanece controverso o facto destes resultados poderem ser atribuídos a factores relacionados com o comportamento sexual ou a outros factores. Em caso de hemorragia genital anormal não diagnosticada, recomenda-se a realização de exames complementares para esclarecimento da mesma.

Uma meta-análise de 54 estudos epidemiológicos evidenciou que as mulheres utilizadoras de contraceptivos orais têm um aumento muito ligeiro do risco relativo (RR=1,24) de diagnóstico de cancro da mama, quando comparado com as não utilizadoras. Este aumento do risco desaparece gradualmente durante os 10 anos seguintes à interrupção do tratamento com COA. Estes estudos não fornecem evidência que permita estabelecer uma relação de causalidade. O aumento do risco de cancro da mama diagnosticado pode ser devido à detecção precoce de cancro da mama em utilizadoras de COA (devido a uma monitorização clínica mais regular) e/ou ao efeito biológico dos COA. Dado o cancro da mama ser raro na mulher com menos de 40 anos, o número excessivo diagnosticado em mulheres utilizadoras, actuais ou recentes, de contraceptivos orais foi inferior ao risco cumulativo de cancro da mama durante a sua vida. Os cancros da mama diagnosticados em utilizadoras de contraceptivos orais tendem a ser de estadio menos avançado que os diagnosticados nas não utilizadoras.

Neoplasia hepática/Doença hepática

A utilização de COA pode estar associada, em casos muito raros, a adenomas hepáticos, e em casos extremamente raros, a carcinoma hepatocelular. O risco parece estar associado à duração do tratamento. A ruptura destes adenomas hepáticos pode ser fatal por provocar hemorragias intra-abdominais. A ocorrência de lesões hepáticas é mais provável nas mulheres com história de colestase associada à toma de COA ou com colestase durante a gravidez. Se estas mulheres optarem pela utilização de COA, devem ser cuidadosamente vigiadas e caso a situação recorra, o Harmonet deve ser suspenso.

Enxaquecas/Cefaleias

O aparecimento ou a exacerbação de enxaqueca ou o desenvolvimento de cefaleias com um padrão novo e recorrente, persistente ou intenso, obriga a uma interrupção de COA e a uma avaliação da causa.

Mulheres com enxaquecas, nomeadamente enxaquecas com aura, e que tomam contraceptivos orais, podem estar sujeitas a um risco acrescido de acidente vascular cerebral (ver secção 4.3).

Outros

Produtos naturais ou extractos vegetais contendo Hypericum perforatum quando utilizados concomitantemente com Harmonet, podem diminuir as concentrações séricas de etinilestradiol, e consequentemente diminuir os seus efeitos terapêuticos (ver secção 4.5).

Precauções

Exames médicos

Antes de iniciar a terapêutica com Harmonet, deve obter-se uma história clínica e familiar completa e exame físico que inclua a pressão arterial. Esta avaliação médica deve ser repetida regularmente durante a utilização de COA.

Efeitos nos hidratos de carbono e nos lípidos

Foi notificada intolerância à glucose em mulheres que tomam contraceptivos orais, pelo que as mulheres com alterações da tolerância à glucose ou diabetes mellitus devem ser cuidadosamente monitorizadas durante a utilização de Harmonet.

Harmonet comprimidos revestidos contém lactose. Mulheres com doenças hereditárias raras de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Harmonet comprimidos revestidos contém sacarose. Doentes com doenças hereditárias raras de intolerância à frutose, malabsorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.

Uma pequena percentagem de mulheres terão alterações lipídicas adversas enquanto estiverem a tomar COA. Em mulheres com dislipidémias não controladas, deve ser considerada a contracepção não hormonal. Uma pequena percentagem de mulheres pode apresentar hipertrigliceridémia persistente enquanto toma contraceptivos orais. Aumentos dos triglicéridos plasmáticos podem originar pancreatite e outras complicações.

As mulheres que tomam COA e que estão a ser tratadas por hiperlipidémia devem ser cuidadosamente vigiadas.

Hemorragia genital

Em algumas mulheres, a hemorragia de privação poderá não ocorrer nos dias do intervalo da toma. Se os comprimidos não foram tomados correctamente antes da primeira falta de hemorragia de privação ou se ocorrem duas faltas da hemorragia de privação consecutivas, deve suspender-se a toma dos comprimidos e utilizar-se um método contraceptivo não hormonal alternativo, até se excluir a possibilidade de gravidez.

Verifica-se, por vezes, uma hemorragia intermenstrual ou spotting, especialmente durante os três primeiros meses de utilização. O tipo e a dose de progestagénio podem ser importantes. Se estas hemorragias persistirem ou recorrerem, devem ser consideradas causas não hormonais e deve proceder-se ao diagnóstico através dos exames complementares adequados. Se for excluída a possibilidade de uma patologia, a continuação da utilização de Harmonet ou a alteração para outra formulação pode resolver o problema.

Algumas mulheres podem apresentar amenorreia pós-contraceptivo oral (com possível anovulação) ou oligomenorreia, especialmente se forem situações pré-existentes.

Depressão

Numa mulher com história de depressão, a utilização dos COA deve ser cuidadosa e o medicamento deve ser suspenso se se verificar uma recorrência grave da depressão. Se durante a toma de Harmonet a depressão aumentar de modo significativo, a toma do contraceptivo oral deve ser suspensa e deve ser utilizado um método de contracepção alternativo para verificar se os sintomas estão relacionados com o Harmonet.

Outros

As mulheres devem ser informadas de que o Harmonet não confere protecção contra a infecção pelo vírus HIV (SIDA) ou outras doenças sexualmente transmissíveis.

A diarreia e os vómitos podem reduzir a absorção hormonal, com a consequente diminuição das concentrações séricas (ver Advertência em caso de vómitos na secção 4.2 e a secção 4.5).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

As interacções entre o etinilestradiol e outras substâncias podem levar à diminuição ou aumento da concentração sérica do etinilestradiol, respectivamente.

A diminuição das concentrações séricas do etinilestradiol pode originar uma maior incidência de hemorragia de disrupção e irregularidades menstruais e pode possivelmente reduzir a eficácia de Harmonet.

Durante a utilização concomitante de Harmonet com substâncias que diminuem a concentração sérica do etinilestradiol, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional (por exemplo, preservativo e espermicida). No caso de utilização prolongada desses medicamentos, os COA não devem ser considerados como um método de contracepção de primeira linha.

Depois da descontinuação das substâncias que podem diminuir a concentração sérica do etinilestradiol, recomenda-se a utilização de um método contraceptivo não hormonal adicional durante, pelo menos, 7 dias. Após a descontinuação das substâncias causadoras de indução das enzimas microssomais hepáticas que provocaram diminuição das concentrações séricas de etinilestradiol recomenda-se uma utilização mais prolongada do método contraceptivo adicional. A indução enzimática pode demorar várias semanas para regredir completamente, dependendo da dose, duração da utilização e taxa de eliminação da substância indutora.

Exemplos de substâncias que podem diminuir a concentração sérica do etinilestradiol:

–   qualquer substância que reduza o trânsito gastrointestinal e consequentemente a absorção do etinilestradiol;

–   substâncias que induzem as enzimas microssomais hepáticas tais como a rifampicina, rifabutina, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, fenitoína, dexametasona, griseofulvina, topiramato, alguns inibidores da protease e modafinil;

–   Hypericum perforatum, conhecido por chá de hipericão, e ritonavir (possivelmente por indução das enzimas microssomais hepáticas);

–   alguns antibióticos (por ex. ampicilina ou outras penicilinas e tetraciclinas), por diminuição da circulação entero-hepática dos estrogénios.

Exemplos de substâncias que podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol:

–   atorvastatina;

–   inibidores competitivos da sulfoconjugação na parede gastrointestinal tais como ácido ascórbico (vitamina C) e paracetamol (acetoaminofeno);

substâncias que inibem as isoenzimas 3A4 do citocromo P450, tais como indinavir, fluconazole e troleandomicina.

A troleandomicina pode aumentar o risco de colestase intra-hepática durante a administração simultânea com COA.

O etinilestradiol pode interferir com o metabolismo de outros fármacos por inibição das enzimas microssomais hepáticas, ou por indução da conjugação hepática dos fármacos, particularmente a glucuronoconjugação. Deste modo, as concentrações plasmáticas e tecidulares podem ser aumentadas (por ex: ciclosporina, teofilina, corticosteróides) ou diminuídas (por ex: lamotrigina).

Nos doentes tratados com flunarizina, a utilização de COA pode aumentar o risco de surgir galactorreia.

De modo a identificar potenciais interacções, deve consultar-se toda a informação relativa aos medicamentos administrados concomitantemente.

Interferências com Testes Laboratoriais

A utilização de COA pode provocar alterações fisiológicas que se podem reflectir nos resultados de determinados testes laboratoriais, incluindo:

–   parâmetros bioquímicos da função hepática (diminuição da bilirrubina e da fosfatase alcalina), da função tiroideia (elevação das T3 e T4 totais devido à elevação da proteína de ligação à tiroxina e diminuição da T3 livre pelo método da resina), da função suprarrenal (aumento do cortisol plasmático, aumento da globulina de ligação ao cortisol, diminuição do sulfato de desidroepiandrosterona) e da função renal (aumento da creatininémia e da depuração da creatinina);

–   níveis plasmáticos de algumas proteínas transportadoras, tais como as globulinas de ligação aos corticosteróides e fracções lipídicas e lipoproteínas;

–   parâmetros do metabolismo dos hidratos de carbono;

–   parâmetros da coagulação e da fibrinólise;

–   diminuição dos níveis séricos de folatos.

4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez:

Este medicamento não está indicado na gravidez (ver secção 4.3).

Extensos estudos epidemiológicos evidenciaram que não existe um risco acrescido de anomalias em crianças nascidas de mulheres utilizadoras de COA antes da gravidez.

Se ocorrer uma gravidez durante a utilização de Harmonet, este deve ser interrompido de imediato, muito embora estudos realizados não tenham sugerido um efeito teratogénico quando tomado, inadvertidamente, no início da gravidez.

Aleitamento:

Em geral, não se recomenda a utilização de COA em mulheres a amamentar.

Foram identificadas pequenas quantidades de esteróides contraceptivos e/ou metabolitos no leite de mulheres em período de aleitamento, tendo sido referidos alguns efeitos adversos nas crianças, incluindo icterícia e aumento do volume mamário. A toma de Harmonet pode influenciar a lactação, podendo reduzir a quantidade de leite materno e alterar a sua composição.

Durante a lactação, deve ser proposto outro método contraceptivo.

4.7       Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não relevante.

4.8       Efeitos indesejáveis

A utilização de contraceptivos orais tem sido associada a:

–   risco aumentado de acidentes trombóticos e tromboembólicos arteriais e venosos, incluindo enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, acidente isquémico transitório, trombose venosa e embolismo pulmonar;

–   risco aumentado de neoplasia intra-epitelial do colo do útero e de cancro do colo do útero;

–   risco aumentado de diagnóstico de cancro da mama.

Os efeitos indesejáveis são classificados de acordo com a sua frequência de notificação pelo

CIOMS em:

Muito frequentes:  > 10% Frequentes:  > 1% e < 10% Pouco frequentes: > 0,1% e < 1% Raros: > 0,01% e < 0,1% Muito raros: < 0,01%

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Os efeitos indesejáveis mais graves verificados com a utilização de contraceptivos orais são referidos na secção 4.4. Outros efeitos indesejáveis que têm sido relatados com a utilização de contraceptivos orais são os seguintes:

INFECÇÕES E INFESTAÇÕES Frequentes: Vaginite, incluindo candidíase

NEOPLASIAS BENIGNAS, MALIGNAS E NÃO ESPECIFICADAS (INCLUINDO QUISTOS E POLIPOS)

Muito raros: Adenomas hepáticos; carcinomas hepatocelulares DOENÇAS DO SISTEMA IMUNITÁRIO

Raros: Reacções anafilácticas/anafilactóides, incluindo casos muito raros de urticária, angioedema, e reacções intensas a nível respiratório ou circulatório Muito raros: Exacerbação do lúpus eritematoso sistémico

DOENÇAS DO METABOLISMO E DA NUTRIÇÃO

Pouco frequentes: Alterações do apetite (aumento ou diminuição) Raros: Intolerância à glucose

Muito raros: Exacerbação da porfiria

PERTURBAÇÕES DO FORO PSIQUIÁTRICO

Frequentes: Alterações do humor, incluindo depressão; alterações da líbido

DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO

Muito frequentes: Cefaleias, incluindo enxaqueca Frequentes: Nervosismo, tonturas Muito raros: Exacerbação da coreia

AFECÇÕES OCULARES

Raros: Intolerância às lentes de contacto

Muito raros: Nevrite óptica*, trombose vascular da retina

VASCULOPATIAS

Muito raros: Agravamento das veias varicosas

DOENÇAS GASTROINTESTINAIS

Frequentes: Náuseas, vómitos, dor abdominal

Pouco frequentes: Cólicas abdominais, distensão abdominal

Muito raros: Pancreatite,

AFECÇÕES HEPATOBILIARES

Raros: Icterícia colestática

Muito raros: Doença da vesícula biliar, incluindo litíase**

AFECÇÕES DOS TECIDOS CUTÂNEOS E SUBCUTÂNEAS Frequentes: Acne

Pouco frequentes: Erupção cutânea, cloasma (melasma) que pode persistir, hirsutismo, alopécia

Raros: Eritema nodoso

Muito raros:  Eritema multiforme

DOENÇAS RENAIS E URINÁRIAS

Muito raros: Síndrome hemolítico urémico

DOENÇAS DOS ÓRGÃOS GENITAIS E DA MAMA Muito frequentes: Hemorragias de disrupção/spotting

Frequentes: Mastalgias, sensibilidade mamária, aumento do volume mamário, secreção mamária, dismenorreia, alterações do fluxo menstrual, alterações da secreção e ectropion cervical, amenorreia

PERTURBAÇÕES GERAIS E ALTERAÇÕES NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO

Frequentes: Retenção de fluidos/edema

EXAMES COMPLEMENTARES DE DIAGNÓSTICO Frequentes: Alterações do peso (aumento ou diminuição)

Pouco frequentes: Aumento da tensão arterial, alterações dos níveis lipídicos séricos, incluindo hipertrigliceridémia

Raros: Diminuição dos níveis séricos de folatos***

* A nevrite óptica pode originar perda parcial ou completa da visão.

** Os COA podem agravar a doença da vesícula biliar e acelerar o desenvolvimento de doença previamente assintomática.

*** Os níveis séricos de folatos podem ser diminuídos pela utilização de COA. Esta situação pode ter expressão clínica se a mulher engravidar imediatamente após a suspensão do contraceptivo oral.

4.9 Sobredosagem

Os sintomas de uma sobredosagem com contraceptivos orais em adultos e crianças podem incluir náuseas, vómitos, sensibilidade mamária, tonturas, dor abdominal e sonolência/fadiga. Nos indivíduos do sexo feminino pode ocorrer hemorragia de privação. Não existe antídoto específico e o tratamento da sobredosagem, se necessário, é sintomático.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO HARMONET

5.1  Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 8.5.1.2. – Hormonas e medicamentos usados no tratamento das doenças endócrinas. Hormonas sexuais. Estrogénios e progestagénios. Anticoncepcionais

Código ATC: G03AA10

Os COA actuam por um mecanismo de inibição das gonadotrofinas. Embora o mecanismo principal desta acção seja a inibição da ovulação, também originam alterações no muco cervical (o que aumenta a dificuldade do esperma atravessar o muco cervical e assim penetrar na cavidade uterina) e no endométrio (reduzindo a probabilidade de implantação).

A taxa de falhas dos COA é cerca de 0,1% ao ano, desde que administrados de forma correcta e precisa; contudo, a taxa de falhas na utilização habitual em todos os contraceptivos orais é de 5% ao ano. A eficácia da maioria dos métodos contraceptivos depende da correcção na sua utilização. Deste modo, a falha do método contraceptivo oral está mais relacionada com o esquecimento da toma dos comprimidos.

5.2    Propriedades farmacocinéticas

Etinilestradiol: Absorção

O etinilestradiol, é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 40-60%. A concentração sérica máxima é atingida após 1-2 horas.

Distribuição

O etinilestradiol liga-se fortemente à albumina sérica (aproximadamente 98%). O etinilestradiol induz um aumento nas concentrações plasmáticas das proteínas transportadoras de hormonas sexuais (SHBG). O estado estacionário é atingido durante a segunda metade do ciclo de tratamento quando os níveis séricos são cerca de 30-50% superiores (comparativamente à toma única).

Metabolismo

O etinilestradiol sofre conjugação pré-sistémica a nível da mucosa do intestino delgado e do fígado, bem como circulação entero-hepática. A hidroxilação na posição 2 pelas enzimas do citocromo P450 é a principal reacção oxidativa. Formam-se vários metabolitos hidroxilados e metilados que se apresentam na forma livre e na forma conjugada com glucuronidos e sulfatos.

Eliminação

A diminuição dos níveis séricos ocorre em duas fases. A semi-vida terminal do etinilestradiol é de aproximadamente 16-18 horas. Os metabolitos são excretados em maior percentagem nas fezes do que na urina.

Gestodeno: Absorção

0  gestodeno é rápida e completamente absorvido a partir do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade absoluta é de cerca de 99%. A concentração sérica máxima é atingida

1  hora após a ingestão.

Distribuição

O gestodeno liga-se principalmente à globulina de ligação às hormonas sexuais-SHBG (50­70%) e em menor percentagem à albumina sérica. Apenas 1-2% da concentração sérica total do fármaco se apresenta como esteróide livre. Após a administração repetida ocorre acumulação plasmática, atingindo-se o estado estacionário durante a segunda metade do ciclo de tratamento.

Metabolismo

O gestodeno é completamente metabolizado por redução do grupo 3-ceto e da dupla ligação

-4 e ainda por vários passos metabólicos oxidativos. O gestodeno não altera significativamente a cinética do etinilestradiol.

Eliminação

A semi-vida terminal do gestodeno é de 16-18 horas após administração repetida. Os metabolitos são excretados em maior percentagem na urina do que nas fezes.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Foram efectuados estudos toxicológicos com cada um dos componentes individualmente e com a associação.

Os estudos de toxicidade aguda em animais não revelaram risco de sintomas agudos provocados por sobredosagem acidental.

Estudos de segurança com administração repetida não revelaram quaisquer efeitos sugestivos de riscos inesperados no ser humano.

Estudos de carcinogenicidade de dose repetida, a longo prazo, não demonstraram qualquer potencial carcinogéneo; no entanto, é importante ter em consideração que os esteróides sexuais podem promover o desenvolvimento de certos tecidos em tumores hormono-dependentes.

Estudos de teratogenicidade não apontam qualquer risco particular quando as associações estrogénio-progestagénio são usadas correctamente; contudo é essencial suspender imediatamente o Harmonet se for tomado por engano no início da gravidez.

Os estudos de mutagenicidade não revelaram qualquer potencial mutagénico para o etinilestradiol ou o gestodeno.

6.  INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO HARMONET

6.1  Lista dos excipientes

Lactose, amido de milho, povidona 25000, estearato de magnésio, sacarose, povidona 700000, polietilenoglicol 6000, carbonato de cálcio, talco e cera E.

6.2   Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3   Prazo de validade

3 anos.

6.4   Precauções especiais de conservação

Não conservar acima de 25°C.

6.5   Natureza e conteúdo do recipiente

Blister de PVC /PVDC/alumínio ou blister de PVC/alumínio.

Embalagens com 1 blister (21 comprimidos revestidos). Embalagens com 3 blisteres (3 x 21 comprimidos revestidos). Embalagens com 6 blisteres (6 x 21 comprimidos revestidos).

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6  Precauções especiais de eliminação
Não existem requisitos especiais.

7.  TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

WYETH LEDERLE PORTUGAL (FARMA), LDA. Rua Dr. António Loureiro Borges, 2 Arquiparque – Miraflores 1495-131 ALGÉS

Tel: 21 412 82 00 Fax: 21 412 01 11

8.  NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2493682 – 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg

N° de registo: 2493781 – 3 x 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg

N° de registo: 5131909 – 6 x 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg, blister de PVC/alumínio

N° de registo: 5131917 – 6 x 21 comprimidos revestidos, 0,02 mg + 0,075 mg, blister de PVC /PVDC/alumínio

9.  DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 07 Fevereiro 1997

Data da última renovação: 07 Fevereiro 2002

10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO

03-09-2008.