Categoria: Tacrolímus

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
PROGRAF

1. NOME DO MEDICAMENTO PROGRAF

Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO PROGRAF

1 ml de concentrado para solução para perfusão contém 5 mg de tacrolímus. Excipientes: 200 mg de óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno e 638 mg de álcool desidratado.

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO PROGRAF

Concentrado para solução para perfusão.
O concentrado é uma solução límpida e incolor.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO PROGRAF

4.1 Indicações terapêuticas

Profilaxia da rejeição do transplante nos receptores do transplante alogénico de fígado, rim ou coração.

Tratamento da rejeição do transplante alogénico resistente às terapêuticas com outros medicamentos imunossupressores.

4.2 Posologia e modo de administração

A terapêutica com Prograf requer uma monitorização cuidadosa por pessoal adequadamente equipado e qualificado. Somente médicos com experiência na terapêutica imunossupressora e no controlo de doentes transplantados podem prescrever Prograf bem como fazer alterações na terapêutica imunossupressora prescritas inicialmente.

Considerações gerais
As doses iniciais recomendadas a seguir referidas são apenas orientadoras. A dose de Prograf deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente, auxiliada pela monitorização dos parâmetros sanguíneos (ver recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total). Se os sinais clínicos de rejeição forem aparentes, deve ser considerado a alteração do regime imunossupressor.
O Prograf pode ser administrado por via intravenosa ou oral. Em geral, a administração pode iniciar-se por via oral; se necessário, em doentes com entubação nasogástrica pode administrar-se o conteúdo das cápsulas suspenso em água.
Por rotina, o Prograf é administrado conjuntamente com outros agentes imunossupressores no período pós-operatório inicial. A dose de Prograf pode variar, dependendo do regime imunossupressor escolhido.

Modo de administração
O concentrado deve ser usado para perfusão intravenosa apenas após ser diluído com um meio adequado.
A concentração da solução para perfusão deve situar-se entre o intervalo 0,004 – 0,100 mg/ml. O volume total de perfusão durante um período de 24 horas deve estar dentro do intervalo 20 – 500 ml.
A solução diluída não deve ser administrada como um bólus (ver secção 6.6). Duração do tratamento
Logo que as circunstâncias individuais do doente permitam, deve substituir-se a medicação intravenosa por oral. A terapêutica intravenosa não deve ser continuada por mais de 7 dias.

Posologias recomendadas – Transplantação hepática Profilaxia da rejeição do transplante – adultos
A terapêutica oral com Prograf pode iniciar-se com doses de 0,10-0,20 mg/kg/dia divididas em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração pode iniciar-se aproximadamente 12 horas após a conclusão da cirurgia. Se a administração não puder ser feita por via oral, devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01-0,05 mg/kg/dia, por perfusão contínua de 24 horas.
Profilaxia da rejeição do transplante – crianças
Deve ser administrada por via oral uma dose inicial de 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). Se o estado clínico do doente for impeditivo da terapêutica oral, deve então ser administrada uma dose intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Prograf são reduzidas. Em alguns casos é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando-se o tratamento com Prograf em monoterapia. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.
Terapêutica de rejeição – adultos e crianças
O aumento das doses de Prograf, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem detectados sinais de toxicidade (por exemplo, reacções adversas pronunciadas – ver secção 4.8), a dose de Prograf poderá necessitar de ser reduzida.
Na conversão para Prograf, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral recomendada para a imunossupressão primária.
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para Prograf, ver no final desta secção o item “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Transplantação renal Profilaxia da rejeição do transplante – adultos
A terapêutica oral com Prograf deve iniciar-se com a dose de 0,20-0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro das 24 horas após a conclusão da cirurgia.
Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,05-0,10 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Profilaxia da rejeição do transplante – crianças
A administração da dose oral inicial de 0,30 mg/kg/dia deve ser dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,075-0,100 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Prograf são reduzidas. Em alguns casos, é possível descontinuar a terapêutica imunossupressora concomitante, baseando-se o tratamento com Prograf em dupla terapia. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose.
Terapêutica de rejeição – adultos e crianças
O aumento das doses de Prograf, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição. Se forem detectados sinais de toxicidade (por exemplo, reacções adversas pronunciadas – ver secção 4.8), a dose de Prograf poderá necessitar de ser reduzida.
Na conversão para Prograf, o tratamento deve iniciar-se com a dose oral recomendada para a imunossupressão primária.
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para Prograf, ver no final desta secção o item “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Transplantação cardíaca Profilaxia da rejeição do transplante – adultos
O Prograf pode ser usado com indução de anticorpos (permitido no caso do atraso do início da terapêutica com Prograf) ou alternativamente sem indução de anticorpos em doentes clinicamente estáveis.
Após a indução de anticorpos, a terapêutica oral com Prograf deve iniciar-se com a dose de 0,075 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite). A administração deve ser iniciada dentro dos 5 dias após a conclusão da cirurgia, assim que a condição clínica do doente estabilizar. Se a administração não puder ser por via oral devido ao estado clínico do doente, deve ser iniciada a terapêutica intravenosa com 0,01¬0,02 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas.
Foi publicada uma estratégia alternativa em que o tacrolímus oral foi administrado dentro de 12 horas após a transplantação. Esta abordagem foi reservada para doentes sem disfunção de órgãos (por exemplo disfunção renal). Neste caso, foi usada uma dose inicial de 2 a 4 mg de tacrolímus por dia em combinação com micofenolato de mofetil e corticosteróides ou em combinação com sirolimus e corticosteróides. Profilaxia da rejeição do transplante – crianças
O Prograf tem sido administrado com ou sem indução de anticorpos na transplantação cardíaca em crianças.
Em doentes sem indução de anticorpos, se a terapêutica com Prograf é iniciada por via intravenosa, a dose inicial recomendada é de 0,03 – 0,05 mg/kg/dia, em perfusão contínua de 24 horas até atingir uma concentração no sangue total de tacrolímus de 15 -25 ng/ml. Os doentes devem passar à terapêutica oral assim que for clinicamente praticável. A primeira dose da terapêutica oral deve ser de 0,30mg/kg/dia iniciando-se 8 a 12 horas após a descontinuação da terapêutica intravenosa.
Após a indução de anticorpos, se a terapêutica com Prograf for iniciada por via oral, a dose inicial recomendada é de 0,10 – 0,30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite).
Ajustes posológicos durante o período pós-transplante em adultos e crianças Normalmente, no período pós-transplante, as doses de Prograf são reduzidas. A melhoria do estado do doente no pós-transplante pode alterar a farmacocinética do tacrolímus, podendo ser necessário ajustes adicionais da dose. Terapêutica de rejeição – adultos e crianças
O aumento das doses de Prograf, uma terapêutica suplementar com corticosteróides e a introdução de curtos períodos terapêuticos com anticorpos mono/policlonais, têm sido os métodos utilizados para controlar os episódios de rejeição.
Em doentes adultos convertidos para Prograf, deve ser administrada uma dose oral inicial
de 0.15 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à noite).
Em doentes pediátricos convertidos para Prograf, deve ser administrada uma dose oral
inicial de 0.20 – 0.30 mg/kg/dia, dividida em duas tomas (por exemplo, de manhã e à
noite).
Para informação sobre a conversão da ciclosporina para Prograf, ver no final desta secção o item “Ajustes posológicos em populações específicas de doentes”.

Posologias recomendadas – Terapêutica de rejeição, outros transplantes alogénicos As posologias recomendadas para os transplantes de pulmão, pâncreas e intestino são baseadas em estudos clínicos prospectivos limitados. O Prograf tem sido usado numa dose oral inicial de 0,10 – 0,15 mg/kg/dia no caso de transplante de pulmão, 0,2 mg/kg/dia no caso de transplante de pâncreas e 0,3 mg/kg/dia no caso de transplante intestinal.

Ajustes posológicos em populações específicas de doentes Doentes com disfunção hepática
Nos doentes com insuficiência hepática grave, poderá ser necessária uma redução da dose, de modo a manter os níveis sanguíneos mínimos dentro do intervalo recomendado.
Doentes com disfunção renal
Uma vez que a farmacocinética do tacrolímus não é afectada pela função renal, não deverá ser necessário qualquer ajuste da dose. No entanto, devido ao potencial nefrotóxico do tacrolímus, recomenda-se a monitorização cuidada da função renal (incluindo as concentrações de creatinina séricas periódicas, a determinação da depuração da creatinina e a monitorização da excreção urinária). Doentes pediátricos
De um modo geral, os doentes pediátricos necessitam de doses 1% a 2 vezes superiores às doses para os adultos, para atingirem níveis sanguíneos similares. Doentes idosos
Actualmente não existem provas indicativas de que a posologia deva ser ajustada nos doentes idosos. Conversão de ciclosporina
Há que tomar as devidas precauções quando os doentes submetidos a uma terapêutica à base de ciclosporina são convertidos para uma terapêutica à base de Prograf (ver secção 4.4 e 4.5). A terapêutica com Prograf deve ser iniciada após avaliação das concentrações séricas de ciclosporina e do estado clínico do doente. A administração do fármaco deverá ser retardada na presença de níveis sanguíneos elevados de ciclosporina. Na prática, a terapêutica com Prograf tem sido iniciada 12 a 24 horas após a descontinuação da ciclosporina. A monitorização dos níveis sanguíneos de ciclosporina deve continuar a ser feita após a conversão, uma vez que a depuração da ciclosporina pode ser afectada.

Recomendações sobre a concentração pretendida no sangue total
A posologia deve ser baseada em primeiro lugar na avaliação clínica da rejeição e tolerabilidade de cada doente.
Como auxílio para optimizar o doseamento, existem vários imunoensaios para determinar as concentrações de tacrolímus no sangue total, incluindo um imunodoseamento enzimático de micropartículas (MEIA – microparticle enzyme immunoassay) semi¬automático. A comparação entre os valores das concentrações publicadas na literatura e os valores individuais encontrados na prática clínica deve ser feita com cuidado e com conhecimento dos métodos de doseamento utilizados. Na prática clínica corrente, os níveis sanguíneos totais são monitorizados usando métodos de imunodoseamento. Os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus devem ser monitorizados durante a fase inicial do período de pós-transplantação. Quando administrado oralmente, os níveis sanguíneos mínimos devem ser determinados aproximadamente 12 horas após a administração, imediatamente antes da próxima toma. A frequência da monitorização dos níveis sanguíneos deve basear-se nas necessidades clínicas. Como o Prograf é um medicamento com uma depuração baixa, os ajustes do regime posológico podem levar alguns dias até as alterações nos níveis sanguíneos serem aparentes. Os níveis sanguíneos mínimos devem ser monitorizados aproximadamente duas vezes por semana, durante a fase inicial do período pós-transplante e depois, periodicamente, durante a terapêutica de manutenção. Os níveis mínimos sanguíneos de tacrolímus também devem ser monitorizados após o ajuste posológico, as alterações no regime imunossupressor, ou a seguir à co-administração de substâncias que possam alterar as concentrações de tacrolímus no sangue total (ver secção 4.5.).
A análise de um estudo clínico sugere que a maioria dos doentes podem ser controlados com êxito desde que os níveis sanguíneos mínimos de tacrolímus se mantenham abaixo dos 20 ng/ml. Na interpretação dos níveis no sangue total é necessário ter em consideração o estado clínico do doente.
Na prática clínica, os níveis mínimos no sangue total têm-se situado por norma entre 5 e 20 ng/ml nos receptores de transplantes hepáticos e entre 10 e 20 ng/ml nos receptores de transplantes renais e coração, na fase inicial do período pós-transplante. Subsequentemente, durante a terapêutica de manutenção, concentrações sanguíneas têm sido mantidas, de um modo geral, entre 5 e 15 ng/ml, nos receptores de transplantes hepáticos, renais e cardíacos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade ao tacrolímus ou a outros macrólidos.
Hipersensibilidade a qualquer um dos excipientes – em particular o óleo de rícino hidrogenado polioxietilado ou compostos estruturalmente relacionados.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Durante o período pós-transplante inicial, a monitorização dos parâmetros a seguir referidos deve ser feita como rotina: determinações de tensão arterial, ECG, estado neurológico e visual, glicémia em jejum, electrólitos (particularmente potássio), testes da função hepática e renal, parâmetros hematológicos, valores de coagulação e proteínas plasmáticas. Caso sejam observadas alterações clinicamente relevantes, há que considerar o ajuste da terapêutica imunossupressora.
Deve ser evitada a toma concomitante com Prograf de preparações ervanárias contendo hipericão (Hypericum perforatum) ou de quaisquer outras preparações ervanárias, devido ao risco de interacções que originam a diminuição da concentração sanguínea de tacrolímus e a redução do efeito clínico do tacrolímus (ver secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
Uma vez que os níveis de tacrolímus no sangue podem variar significativamente durante episódios de diarreia, é recomendada a monitorização extra da concentração de tacrolímus durante episódios de diarreia.

A administração concomitante de ciclosporina e tacrolímus deve ser evitada e é necessário cuidado quando é administrado o tacrolímus a doentes que receberam previamente ciclosporina (ver secção 4.2 e 4.5).

Em raras ocasiões, foi observada hipertrofia ventricular ou hipertrofia do septo, reportadas como cardiomiopatias. A maioria dos casos foram reversíveis, tendo ocorrido essencialmente nas crianças com concentrações sanguíneas mínimas de tacrolímus muito superiores aos níveis máximos recomendados. Outros factores para os quais foi observado que o risco destas situações clínicas está aumentado incluem a pré-existência de doença cardíaca, o uso de corticosteróides, hipertensão, disfunção renal ou hepática, infecções, sobrecarga de fluidos e edema. Consequentemente, os doentes de alto risco, particularmente crianças e aqueles que recebem terapêutica imunossupressora em doses elevadas, devem ser monitorizados utilizando-se métodos como ecocardiografia ou ECG pré e pós-transplante (por exemplo, inicialmente aos três meses e depois aos 9-12 meses). Se se desenvolverem anomalias, deve ser considerada a redução da dose da terapia com Prograf, ou a mudança de tratamento para outro agente imunossupressor. O tacrolímus pode prolongar o intervalo QT, no entanto, até à data, não existe evidência substancial de causar Torsades de Pointes. Devem ser tomadas precauções em doentes diagnosticados ou com suspeita da Síndrome de QT Longo Congénito.

Está descrito que os doentes tratados com Prograf desenvolveram perturbações linfoproliferativas associadas a EBV. Os doentes que mudaram para a terapêutica com Prograf não devem receber concomitantemente tratamento anti-linfocitário. Foi descrito que crianças muito jovens (< 2 anos), EBV-VCA-negativas apresentam um risco acrescido de desenvolvimento de perturbações linfoproliferativas. Por conseguinte, neste grupo de doentes, a serologia EBV-VCA deve ser determinada antes do início da terapêutica com Prograf. Durante o tratamento, recomenda-se monitorização cuidada com EVB-PCR. O EBV-PCR positivo pode persistir durante alguns meses e não é por si só indicativo de doença linfoproliferativa ou linfoma.

Foi notificado o desenvolvimento da síndrome de encefalopatia posterior reversível (PRES) em doentes tratados com tacrolímus. Deverá ser realizado um exame radiológico (por exemplo Ressonância Magnética), se os doentes a tomar tacrolímus apresentarem sintomas indicativos de PRES, tais como: cefaleias, estado mental alterado, ataques e perturbações visuais. Caso seja diagnosticado PRES, é recomendado um controlo adequado da pressão sanguínea e dos ataques, bem como a descontinuação imediata do tacrolímus. Após tomada das medidas apropriadas, a maior parte dos doentes recuperam completamente.

Os doentes tratados com imunossupressores, incluindo Prograf, apresentam risco aumentado para infecções oportunistas (bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários). Entre estas situações encontram-se a nefropatia associada ao vírus BK e a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC. Estas infecções estão frequentemente relacionadas com elevada carga imunossupressora total e podem originar condições graves ou fatais que os médicos devem considerar num diagnóstico diferencial em doentes imunodeprimidos com função renal em deterioração ou sintomas neurológicos.

Tal como para outros agentes imunossupressores, a exposição à luz solar e luz UV deve ser limitada através do uso de roupas protectoras e de protector solar com factor de protecção elevado, devido ao risco potencial de lesões cutâneas malignas. Tal como para os outros compostos imunossupressores potentes, o risco de cancro secundário é desconhecido (ver secção 4.8).

Se administrado acidentalmente, quer por via arterial quer por via perivasal, o Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão reconstituído pode provocar irritação no local da injecção.
O Prograf 5 mg/ml, concentrado para solução para perfusão, contém óleo de rícino hidrogenado polioxietilado, o qual foi descrito como sendo causador de reacções do tipo anafiláctico. Deste modo são necessárias precauções especiais nos doentes previamente tratados com fármacos contendo derivados de óleo de rícino polioxietilado, quer por injecção intravenosa quer por perfusão e nos doentes com predisposição alérgica. O risco de anafilaxia pode ser reduzido pela administração lenta da perfusão do Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão reconstituído ou pela administração prévia de um anti-histamínico.

O conteúdo em etanol (638 mg por ml) de Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão deve ser tido em conta.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Interacções metabólicas
O tacrolímus disponível sistemicamente é metabolizado por via hepática pelo CYP3A4. Existe também evidência de metabolismo gastrintestinal pelo CYP3A4 na parede intestinal. O uso concomitante de medicamentos ou fitoterapêuticos reconhecidamente inibidores ou indutores do CYP3A4 pode afectar o metabolismo do tacrolímus e, consequentemente, aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus. Deste modo, é recomendada a monitorização dos níveis sanguíneos de tacrolímus sempre que substâncias com potencial para alterar o metabolismo do CYP3A são usadas concomitantemente e ajustar, de modo apropriado, a dose de tacrolímus de modo a manter uma exposição semelhante de tacrolímus (ver secção 4.2 e 4.4).

Inibidores do metabolismo
Foi demonstrado clinicamente que as seguintes substâncias aumentam os níveis sanguíneos de tacrolímus:
Foram observadas interacções fortes com os antifúngicos cetoconazol, fluconazol, itraconazol e voriconazole, com o antibiótico macrólido eritromicina ou inibidores da protease VIH (por exemplo, ritonavir). O uso concomitante destas substâncias pode requerer a diminuição das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Interacções mais fracas foram observadas com clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol e nefazodona.
Estudos in vitro, demonstram que as substâncias a seguir indicadas são potenciais inibidoras do metabolismo do tacrolímus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocaína, fenitoína, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretisterona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
O sumo de toranja tem sido relacionado com o aumento dos níveis sanguíneos de tacrolímus pelo que deverá ser evitado.

Indutores do metabolismo
As substâncias a seguir indicadas demonstraram diminuir clinicamente os níveis sanguíneos de tacrolímus:
Fortes interacções foram observadas com rifampicina, fenitoína ou hipericão (Hypericum perforatum) o que pode requerer o aumento das doses de tacrolímus em praticamente todos os doentes. Foram reportadas interacções clínicas relevantes com o fenobarbital. As doses de manutenção com corticosteróides demonstraram poder reduzir os níveis sanguíneos de tacrolímus.
Doses elevadas de prednisolona ou metilprednisolona administradas para o tratamento da rejeição aguda têm o potencial de aumentar ou diminuir os níveis sanguíneos de tacrolímus.
A carbamazepina, metamizol e isoniazida têm potencial para diminuir as concentrações de tacrolímus.

Efeito do tacrolímus no metabolismo de outros medicamentos
O tacrolímus é um conhecido inibidor do CYP3A4; deste modo, o uso concomitante de tacrolímus com medicamentos que sejam metabolizados pelo CYP3A4 pode afectar o metabolismo de tais medicamentos.
A semi-vida da ciclosporina é prolongada quando administrada concomitantemente com tacrolímus. Além disso, podem ocorrer efeitos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos. Por estas razões, não é recomendada a administração combinada de ciclosporina e tacrolímus, devendo ser tomadas as devidas precauções aquando da administração de tacrolímus a doentes previamente submetidos a terapêutica com ciclosporina. (ver secção 4.2 e 4.4). O tacrolímus demonstrou aumentar os níveis sanguíneos de fenitoína. Como o tacrolímus pode reduzir a depuração de contraceptivos esteróides, levando a um aumento da exposição à hormona, devem ser tomadas precauções especiais antes da decisão sobre qualquer medida contraceptiva.
O conhecimento disponível sobre a interacção entre o tacrolímus e as estatinas é limitado. Os dados disponíveis sugerem que a farmacocinética das estatinas não sofre alteração pela co-administração de tacrolímus.
Dados em animais demonstraram que o tacrolímus pode diminuir potencialmente a depuração e aumentar a semi-vida do pentobarbital e da fenazona.

Outras interacções que originaram efeitos clínicos prejudiciais
O uso concomitante de tacrolímus com medicamentos com efeitos nefrotóxicos ou neurotóxicos conhecidos poderá aumentar os níveis de toxicidade (por Exemplo, os aminoglicosidos, os inibidores da girase, a vancomicina, o sulfametoxazol + trimetoprim, os AINEs, o ganciclovir ou o aciclovir).
Foi observado aumento da nefrotoxidade após a administração de anfotericina B e ibuprofeno conjuntamente com tacrolímus.
Como o tratamento com tacrolímus pode estar associado com hipercaliémia, ou aumentar a hipercaliémia pré-existente, deve evitar-se a administração de doses elevadas de potássio, ou de diuréticos poupadores de potássio (por exemplo, amilorida, triamtereno e espironolactona).
Os imunossupressores podem afectar a resposta à vacinação e as vacinas poderão ter menor eficácia durante o tratamento com tacrolímus. Deve ser evitado o uso de vacinas de vírus vivos atenuados.

Considerações relativas às ligações às proteínas
O tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas. Devem ter-se em consideração possíveis interacções com outros medicamentos com elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (por exemplo, os AINEs, os anticoagulantes orais ou os antidiabéticos orais).

4.6 Gravidez e aleitamento

Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus atravessa a placenta. Dados limitados de receptores de órgãos transplantados demonstram não existir evidência de aumento do risco de efeitos adversos durante e após a gravidez, sob tratamento com tacrolímus comparado com outros fármacos imunossupressores. Até à data, não estão disponíveis outros dados epidemiológicos relevantes. Quando o tratamento é necessário, o tacrolímus pode ser considerado em mulheres grávidas quando não existir uma alternativa segura e quando o benefício esperado justifique o potencial risco para o feto. No caso de exposição in utero, é recomendada a monitorização do recém-nascido para potenciais efeitos adversos do tacrolímus (em particular os efeitos nos rins). Existe risco de parto prematuro (< 37 semanas) assim como de hipercaliémia do recém-nascido, o que, no entanto, normaliza espontaneamente.
Em ratos e coelhos, tacrolímus causou toxicidade embriofetal em doses com toxicidade materna demonstrada (ver secção 5.3). O tacrolímus afectou a fertilidade masculina em ratos (ver secção 5.3).

Lactação
Dados em seres humanos demonstram que o tacrolímus é excretado no leite materno. Como não é possível excluir os efeitos do fármaco no recém-nascido, as mulheres submetidas a terapêutica com Prograf não devem amamentar.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não relevante.

4.8 Efeitos indesejáveis
O perfil de reacções adversas medicamentosas associado aos agentes imunossupressores é muitas vezes difícil de estabelecer devido à doença subjacente e ao uso concomitante de múltiplas medicações.

Muitas das reacções adversas medicamentosas abaixo indicadas são reversíveis e/ou respondem à redução da dose. Em comparação com o uso intravenoso, a administração oral parece estar associada com uma baixa incidência de reacções adversas medicamentosas. As reacções adversas abaixo são listadas por ordem decrescente de frequência de ocorrência: muito frequentes (> 1/10); frequentes (> 1/100, < 1/10); pouco frequentes (> 1/1.000, < 1/100); raros (> 1/10.000, < 1/1. 000); muito raros (< 1/10.000), desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Cardiopatias
frequentes: perturbações isquémicas da artéria coronária, taquicardia

pouco frequentes:

raros:
muito raros:

arritmia ventricular e paragem cardíaca, insuficiência cardíaca, cardiomiopatias, hipertrofia ventricular, arritmias supraventriculares, palpitações, anomalias no ECG, anomalias na taxa cardíaca e pulso efusão pericárdica alteração do ecocardiograma

Doenças do sangue e do sistema linfático

frequentes: pouco frequentes:
raros:

anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitose, análises normais de eritrócitos
coagulopatias, análises anormais de coagulação e hemorragia, pancitopenia, neutropenia
púrpura trombótica trombocitopénica, hipoprotrombinemia

Doenças do sistema nervoso

muito frequentes: frequentes:

pouco frequentes:

raros:
muito raros:

tremores, cefaleias
apoplexia, perturbações da consciência, parestesias e disestesias, neuropatias periféricas, tonturas, dificuldade de escrever, distúrbios do sistema nervoso
coma, hemorragias do sistema nervoso central e acidentes
cerebrovasculares, paralisia e paresia, encefalopatia, perturbações
na fala e discurso, amnésia
hipertonia
miastenia

Afecções oculares frequentes: pouco frequentes:
raros:

visão enevoada, fotofobia, perturbações visuais
cataratas
cegueira

Afecções do ouvido e do labirinto
frequentes: zumbidos
pouco frequentes: hipoacusia
raros: surdez neurosensorial
muito raros: audição debilitada

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
frequentes: dispneia, alterações no parênquima do pulmão, efusão pleural,
faringite, tosse, congestão e inflamação nasais
pouco frequentes: falha respiratória, distúrbios do tracto respiratório, asma
raros: síndrome de dificuldade respiratória aguda

Doenças gastrintestinais
muito frequentes: diarreia, náuseas
frequentes: condições inflamatórias gastrintestinais, perfuração e ulceração
gastrintestinais, hemorragia gastrintestinal, estomatite e ulceração,

pouco frequentes:

raros:

ascite, vómitos, dor gastrintestinal e abdominal, sinais e sintomas
dispépticos, obstipação, flatulência, inchaço e distensão, fezes
moles, sinais e sintomas gastrintestinais
íleo paralítico, peritonite, pancreatite crónica e aguda, amilase
sanguínea aumentada, doença do refluxo gastroesofágico,
esvaziamento gástrico comprometido
sub-íleo, pseudoquistos pancreáticos

Doenças renais e urinárias

muito frequentes: frequentes:

pouco frequentes: muito raros:

insuficiência renal
falha renal, falha renal aguda, oligúria, necrose renal tubular, nefropatia tóxica, distúrbios urinários, sintomas uretrais e da bexiga
anúria, síndrome urémico hemolítico nefropatia, cistite hemorrágica

Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
frequentes: prurido, exantema, alopécia, acne, aumento da sudação
pouco frequentes: dermatite, fotosensibilidade
raros: necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)
muito raros: síndrome de Stevens-Johnson

Afecções músculo-esqueléticas e dos tecidos conjuntivos
frequentes: artralgia, cãibras musculares, dor nos membros, dor de costas
pouco frequentes: perturbações nas articulações

Doenças endócrinas
raros: hirsutismo

Doenças do metabolismo e nutrição
muito frequentes: hiperglicemia, diabetes mellitus, hipercaliemia
frequentes: hipomagnesemia, hipofosfatemia, hipocaliemia, hipocalcemia,
hiponatremia, hipervolemia, hiperuricemia, diminuição do apetite, anorexia, acidoses metabólicas, hiperlipidemia, hipercolesterolémia, hipertrigliceridemia, outras alterações electrolíticas
pouco frequentes: desidratação, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglicemia Infecções e infestações
Tal como é bem conhecido para outros agentes imunossupressores potentes, os doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus apresentam frequentemente um risco aumentado para infecções (virais, bacterianas, fúngicas, por protozoários). A evolução de eventuais infecções pré-existentes pode ser agravada. Podem ocorrer infecções generalizadas e localizadas.
Foram notificados casos de nefropatia associada ao vírus BK, bem como casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) associada ao vírus JC, em doentes tratados com agentes imunossupressores, incluindo Prograf.

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações
frequentes: disfunção primária do transplante

Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo quistos e pólipos) Os doentes submetidos a terapêutica imunossupressora apresentam um risco aumentado no que se refere ao desenvolvimento de doenças malignas. Foram descritos tanto neoplasmas benignos como neoplasmas malignos, incluindo perturbações linfoproliferativas associadas a EBV e doenças malignas de pele, em associação com o tratamento com o tacrolímus.

Vasculopatias
muito frequentes: hipertensão
frequentes: hemorragia, episódios tromboembólicos e isquémicos, distúrbios
vasculares periféricos, distúrbios vasculares hipotensivos pouco frequentes: enfarte, trombose venosa profunda dos membros, choque

Perturbações gerais e alterações no local de administração
frequentes: astenia, febre, edema, dor e desconforto, aumento da fosfatase
alcalina sanguínea, aumento de peso, problemas na percepção da temperatura corporal
pouco frequentes: falha de múltiplos órgãos, sintomas de gripe, intolerância à temperatura, sensação de pressão torácica, sensação nervosa, sensação anormal, aumento da lactato dehidrogenase sanguínea, diminuição de peso
raros: sede, queda, opressão no peito, diminuição da mobilidade, úlcera
muito raros: aumento do tecido adiposo

Doenças do sistema imunitário
Foram descritas reacções alérgicas e do tipo anafiláctico em doentes submetidos a terapêutica com tacrolímus (ver secção 4.4).

Afecções hepatobiliares
frequentes: alterações na função e enzimas hepáticas, colestase e icterícia,
dano hepatocelular e hepatite, colangite
raros: trombose arterial hepática, doença hepática venoclusiva
muito raros: insuficiência hepática, estenose do ducto biliar

Doenças dos órgãos genitais e da mama pouco frequentes: dismenorreia e hemorragia uterina

Perturbações do foro psiquiátrico muito frequentes: insónia
sintomas de ansiedade, confusão e desorientação, depressão, estado depressivo, perturbações e distúrbios do estado de espírito, pesadelos, alucinações, distúrbios mentais distúrbios psicóticos
frequentes:

pouco frequentes: 4.9 Sobredosagem
A experiência com casos de sobredosagem é limitada. Foram descritos diversos casos de sobredosagem acidental; os sintomas incluíram tremor, cefaleias, náuseas e vómitos, infecções, urticária, letargia, aumento do azoto da ureia no sangue e concentrações elevadas de creatinina sérica e aumento dos níveis da alanina aminotransferase. Não existe qualquer antídoto específico para a terapêutica com Prograf. Caso ocorra sobredosagem, devem ser postas em prática medidas de suporte gerais e seguido o tratamento sintomático.
Com base no seu peso molecular elevado, fraca solubilidade na água e a forte ligação aos eritrócitos e às proteínas plasmáticas, pode prever-se que o tacrolímus não será dialisável. Em casos isolados de doentes com níveis plasmáticos muito elevados, a hemo-filtração ou a diafiltração, foi eficaz na redução de concentrações tóxicas. Nos casos de intoxicação oral, poderá ser útil a lavagem gástrica e/ou o uso de adsorventes (como o carvão activado), se usada logo após a toma.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGIACS DO PROGRAF
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Inibidores da Calcineurina Código ATC: L04AD02 Mecanismo de acção e efeitos farmacodinâmicos
A nível molecular, os efeitos do tacrolímus parecem ser mediados pela ligação a uma proteína citosólica (FKBP12), responsável pela acumulação intracelular do composto. O complexo FKBP12-tacrolímus liga-se de forma específica e competitiva à calcineurina, inibindo-a, conduzindo à inibição cálcio-dependente das vias de transdução do sinal das células T, prevenindo desse modo a transcrição de um discreto conjunto de genes de linfoquina.
O tacrolímus é um agente imunossupressor altamente potente e demonstrou a sua actividade tanto em experiências in vitro como in vivo.
Em particular, o tacrolímus inibe a formação de linfócitos citotóxicos que são principalmente responsáveis pela rejeição de transplantes. O tacrolímus suprime a activação das células T e a proliferação das células B induzida pelas células T-Helper, assim como a formação de linfoquinas (como as interleuquinas-2, -3 e o interferão y) e a expressão dos receptores da interleuquina-2.

Resultados de dados publicados em transplantação primária de outros órgãos
A terapêutica com Prograf tem evoluído, sendo hoje um medicamento aceite na
imunossupressão primária após a transplantação do pâncreas, pulmão ou intestino. Em
estudos prospectivos publicados, o tacrolímus foi investigado como imunossupressor primário em aproximadamente 175 doentes após transplante de pulmão, 475 doentes após transplante do pâncreas e 630 doentes após transplante de intestino. Em geral, o perfil de segurança do tacrolímus nestes estudos publicados assemelha-se ao reportado em estudos de grande dimensão, onde o tacrolímus foi usado como tratamento primário na transplantação de fígado, rim e coração. Os resultados de eficácia em cada indicação obtidos nos estudos de maior dimensão encontram-se resumidos seguidamente. Transplantação pulmonar
A análise interina de um estudo multicêntrico recente avaliou 110 doentes que foram aleatorizados na proporção de 1:1 para tacrolímus ou ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,01 a 0,03 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,05 a 0,3 mg/kg/dia. Foi reportada durante o primeiro ano após a transplantação uma menor incidência de episódios de rejeição aguda em doentes tratados com tacrolímus – versus ciclosporina (11,5% versus 22,6%) e uma menor incidência de rejeição crónica, a síndrome de bronquiolite obliterante foi notificada dentro do primeiro ano após transplantação em valores de 2,86% versus 8,57%. A taxa de sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 80,8% no grupo tratado com tacrolímus e de 83% no grupo tratado com ciclosporina (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US, 2004;Abstract 22).
Outro estudo aleatorizado incluiu 66 doentes com tacrolímus versus 67 doentes com ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado como perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,025 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,15 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 10 a 20 ng/ml. A sobrevivência de doentes no primeiro ano foi de 83% no grupo tratado com tacrolímus e de 71% no grupo tratado com ciclosporina e no segundo ano a taxa de sobrevivência foi de 76% e 66%, respectivamente. Os episódios de rejeição aguda por 100 doentes-dia foram numericamente inferiores no grupo do tacrolímus (0,85 episódios) do que no grupo da ciclosporina (1,09 episódios). Ocorreu bronquiolite obliterante em 21,7% dos doentes no grupo tratado com tacrolímus comparado com 38,0% dos doentes tratados com ciclosporina (p=0,025). O número de doentes tratados com ciclosporina (n=13) que necessitou de conversão para tacrolímus foi significativamente superior aos doentes tratados com tacrolímus convertidos para ciclosporina (n=2) (p=0.02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Num estudo adicional em dois centros, 26 doentes foram aleatorizados para o tacrolímus versus 24 doentes para a ciclosporina. O tacrolímus foi iniciado com a perfusão intravenosa contínua numa dose de 0,05 mg/kg/dia e o tacrolímus oral foi administrado numa dose de 0,1 a 0,3 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 12 a 15 ng/ml. As taxas de sobrevivência de doentes no primeiro ano foram de 73,1% para o tacrolímus versus 79,2% no grupo da ciclosporina. A ausência de rejeição aguda foi superior no grupo do tacrolímus aos 6 meses (57,7% versus 45,8%) e após um ano da transplantação pulmonar (50% versus 33,3%) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Os três estudos demonstraram taxas de sobrevivência semelhantes. A incidência de rejeição aguda foi numericamente inferior com o tacrolímus nos três estudos e um dos estudos relatou uma incidência significativamente inferior da síndrome de bronquiolite obliterante com o tacrolímus.
Transplantação pancreática
Um estudo multicêntrico incluiu 205 doentes submetidos ao transplante simultâneo de pâncreas e rim, os quais foram aleatorizados para tacrolímus (n=103) ou ciclosporina (n=102). A dose inicial por dose protocolo de tacrolímus foi de 0,2 mg/kg/dia com os subsequentes ajustes de dose para a concentração mínima pretendida de 8 a 15 ng/ml no quinto dia e 5 a 10 ng/ml após o sexto mês. A sobrevivência do enxerto de pâncreas ao fim de 1 ano foi significativamente superior com o tacrolímus: 91,3% versus 74,5% com a ciclosporina (p<0,0005), enquanto que a taxa de sobrevivência do transplante renal foi semelhante em ambos os grupos. No total 34 doentes mudaram o tratamento de ciclosporina para tacrolímus, enquanto que apenas 6 doentes tratados com tacrolímus necessitaram de terapêutica alternativa (Bechstein et al., Transplantation 2004;77:1221). Transplantação intestinal
Experiência clínica publicada de um centro no uso de tacrolímus para o tratamento primário após a transplantação intestinal demonstrou que a taxa de sobrevivência actuarial de 155 doentes (65 apenas intestino, 75 fígado e intestino e 25 multivisceral) a receber tacrolímus e prednisolona foi de 75% no primeiro ano, 54% ao fim de 5 anos e 42% ao fim de 10 anos. Nos anos iniciais a dose oral de tacrolímus foi de 0,3 mg/kg/dia. Os resultados melhoraram continuamente com o aumento da experiência ao longo de 11 anos. A variedade de inovações, tais como as técnicas para a detecção precoce de infecções por Epstein-Barr (EBV) e CMV, aumento da medula óssea, o uso auxiliar do antagonista da interleucina-2, o daclizumab, doses iniciais baixas de tacrolímus com níveis mínimos de 10 a 15 ng/ml, e mais recentemente a irradiação de transplante alogénico, contribuíram para melhorar os resultados nesta indicação ao longo do tempo (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

Absorção
No homem, o tacrolímus demonstrou ser capaz de ser absorvido pelo tracto gastrintestinal. Após a administração oral de Prograf cápsulas, o pico das concentrações máximas (Cmax) de tacrolímus no sangue são atingidas em aproximadamente 1 a 3 horas. Em alguns doentes, o tacrolímus parece ser absorvido continuamente por um período prolongado de tempo, estabelecendo um perfil de absorção relativamente plano. A biodisponibilidade oral média do tacrolímus encontra-se no intervalo de 20% – 25%. Após administração oral (0,30 mg/kg/dia) em doentes submetidos a transplante hepático, as concentrações de Prograf no estado estacionário foram atingidas em 3 dias, na maioria dos doentes.
Em indivíduos saudáveis, Prograf cápsulas 0.5 mg, 1 mg e 5 mg demonstraram ser bioequivalentes, quando administradas em doses equivalentes.
A velocidade e extensão de absorção do tacrolímus são superiores em jejum. A presença de alimentos diminui a velocidade e a extensão da absorção do tacrolímus e o efeito é mais notório após uma refeição de elevado teor lipídico. O efeito de uma refeição com elevado teor de hidratos de carbono é menos pronunciado.
Em doentes, submetidos a transplante hepático e que se encontram em condições estáveis, a biodisponibilidade oral de Prograf diminuiu quando foi administrado após uma refeição de teor lipídico moderado (34% de calorias). Foram evidentes diminuições da AUC (27%) e da Cmax (50%) e um aumento de tmax (173%) no sangue total. Num estudo realizado em doentes renais transplantados e que se encontram em condições estáveis estabilizados aos quais foi administrado Prograf imediatamente após a ingestão de um pequeno-almoço continental padrão, o efeito na biodisponibilidade oral foi menos pronunciado. Foi evidente a diminuição da AUC (de 2 a 12%) e da Cmax (de 15 a 38%) e o aumento da tmax (de 38% a 80%) no sangue total. O fluxo biliar não influencia a absorção de Prograf.
Existe uma forte correlação entre a AUC e os níveis mínimos no sangue total, no estado estacionário. A monitorização dos níveis no sangue total constitui uma boa estimativa da exposição sistémica.

Distribuição e eliminação
No homem, a distribuição de tacrolímus após perfusão intravenosa pode ser descrita como bifásica.
Na circulação sistémica, o Prograf liga-se fortemente aos eritrócitos, o que resulta numa taxa de distribuição das concentrações sangue total/plasma de aproximadamente 20:1. No plasma, o tacrolímus liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 98,8%), principalmente à albumina sérica e à glicoproteína ácida a-1.
0 tacrolímus é extensamente distribuído no organismo. O volume de distribuição no estado estacionário baseado nas concentrações plasmáticas, é de aproximadamente 1.300
1 (nos indivíduos saudáveis). Dados correspondentes baseados nas concentrações no sangue total foram em média 47,6 litros.
O tacrolímus é uma substância com uma depuração baixa. Nos indivíduos saudáveis, a depuração total média no organismo, calculada a partir das concentrações no sangue total, foi de 2,25 l/h. Nos doentes adultos submetidos a transplantes hepáticos, renais e cardíacos, foram observados valores de 4,1 l/h, 6,7 l/h e 3,9 l/h, respectivamente. As crianças receptoras de transplantes hepáticos apresentaram uma depuração total média no organismo cerca de duas vezes superior à dos adultos submetidos a transplante hepático. Factores tais como baixos níveis de hematócrito e proteínas, que resultam num aumento da fracção não ligada do tacrolímus, ou metabolismo aumentado induzido por corticosteróides, são considerados como sendo responsáveis pelas taxas de depuração superiores observadas após o transplante.
A semi-vida do tacrolímus é longa e variável. Nos indivíduos saudáveis, a semi-vida média no sangue total é de aproximadamente 43 horas. Nos doentes submetidos a transplantes hepáticos, tanto adultos como crianças, é em média de 11,7 e de 12,4 horas, respectivamente, comparativamente com as 15,6 horas observadas nos receptores adultos de transplantes renais. Taxas de depuração aumentadas contribuem para a menor semi-vida observada nos receptores de transplantes.

Metabolismo e biotransformação
O tacrolímus é largamente metabolizado no fígado, primariamente pelo citocromo P450-3A4. O tacrolímus é também consideravelmente metabolizado na parede do intestino. Existem vários metabolitos identificados. Apenas um demonstrou ter actividade imunossupressora in vitro semelhante ao tacrolímus. Os outros metabolitos têm apenas actividade imunossupressora fraca ou não possuem actividade imunossupressora. Na circulação sistémica está presente apenas um dos metabolitos inactivos em baixas concentrações. Deste modo, os metabolitos não contribuem para a actividade farmacológica do tacrolímus.

Excreção
Após administração intravenosa e oral de tacrolímus marcado com C14, a maior parte da radioactividade foi eliminada nas fezes. Aproximadamente 2% da radioactividade foi eliminada na urina. Menos de 1% de tacrolímus inalterado foi detectado na urina e nas fezes, indicando que o tacrolímus é quase completamente metabolizado antes da eliminação: a bílis foi a principal via de eliminação.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Em estudos de toxicidade realizados em ratos e babuínos, os rins e o pâncreas foram os principais órgãos afectados. Nos ratos, o tacrolímus causou efeitos tóxicos no sistema nervoso e nos olhos. Foram observados efeitos cardiotóxicos reversíveis em coelhos após a administração intravenosa de tacrolímus.
Foi observada toxicidade embriofetal em ratos e coelhos e limitada a doses que causaram toxicidade significativa nas progenitoras. Em ratos, verificou-se que a função reprodutiva feminina, incluindo o nascimento, se encontrava debilitada em dosagens tóxicas e a descendência apresentava peso à nascença, viabilidade e crescimento reduzidos. Foi observado um efeito negativo do tacrolímus na fertilidade masculina de ratos na forma de contagem reduzida de espermatozóides e na sua mobilidade.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO PROGRAF

6.1 Lista dos excipientes

Óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno Álcool desidratado.

6.2 Incompatibilidades

Ao fazer a diluição, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos excepto aqueles referidos na secção 6.6.

O tacrolímus é absorvido por plásticos PVC. A tubagem, seringas e qualquer outro equipamento usado para preparar ou administrar Prograf 5mg/ml concentrado para solução para perfusão não deve conter PVC.

O tacrolímus é instável sob condições alcalinas. Deve ser evitada a combinação de Prograf 5mg/ml concentrado para solução para perfusão reconstituído com outros medicamentos que produzam uma solução fortemente alcalina (p.ex.: aciclovir e ganciclovir).

6.3 Prazo de validade
2 anos.
A estabilidade química e física de utilização foi demonstrada por um período de 24 horas a 25°C.

De um ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser utilizado imediatamente. Caso não seja utilizado imediatamente, as condições e tempo de armazenamento anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não deverão ser superiores a 24 horas entre 2 a 8°C, a menos que a diluição tenha sido efectuada em condições controladas e com medidas de assépsia validadas.

6.4 Precauções especiais de conservação

Conservar as ampolas dentro da embalagem de origem para proteger da luz. Não conservar acima de 25 °C.

Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Ampolas de vidro incolor, tipo I Ph. Eur., de 2 ml, contendo 1 ml de concentrado de solução para perfusão.

Cada embalagem contém 10 ampolas.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão não deve ser injectado sem ser diluído.

Prograf 5 mg/ml concentrado para solução para perfusão deve ser diluído em solução de dextrose a 5 % p/v ou soro fisiológico, em frascos de polietileno, polipropileno ou vidro, mas não em recipientes de PVC (ver secção 6.2). Apenas soluções transparentes e incolores deverão ser usadas.

A concentração da solução para perfusão deve situar-se dentro do intervalo 0,004 – 0,100 mg/ml. O volume total de perfusão durante um período de 24 horas deve estar dentro do intervalo 20 – 500 ml.

A solução diluída não deve ser administrada como um bólus.

O concentrado não usado existente numa ampola aberta ou a solução reconstituída não usada deve ser rejeitado imediatamente para evitar a contaminação.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Astellas Farma, Lda.
Edifício Cinema
Rua José Fontana, n° 1, 1° andar
2770-101 Paço de Arcos
Portugal

8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

N° de registo: 2899383 – 1 ml de concentrado para solução para perfusão, 5 mg/ml, ampola de vidro transparente

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização: 21 Abril 1999 Data da última renovação: 20 de Janeiro de 2009

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
09-06-2009