Categoria: Ondansetrom

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ZOFRAN ZYDIS

1. NOME DO MEDICAMENTO

Zofran Zydis 4 mg Liofilizado oral
Zofran Zydis 8 mg Liofilizado oral

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ZOFRAN ZYDIS
Cada liofilizado oral contém 4 mg ou 8 mg de ondansetrom.
Excipientes:
Cada liofilizado oral de 4mg contém: Aspartamo 0.625 mg

Cada liofilizado oral de 8mg contém: Aspartamo 1.25 mg

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA DO ZOFRAN ZYDIS
Liofilizado oral.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ZOFRAN ZYDIS

4.1 Indicações terapêuticas

Zofran Zydis está indicado no controlo das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e pela radioterapia. Zofran Zydis está também indicado na prevenção das náuseas e vómitos do pós-operatório.

4.2 Posologia e modo de administração

Zofran está também disponível para administração parentérica e rectal, permitindo flexibilidade na dose e via de administração.

Colocar o liofilizado oral de Zofran Zydis na língua, onde dispersará em segundos, deglutindo de seguida.
Náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia e radioterapia Adultos:
O potencial emetogénico da terapêutica citotóxica varia de acordo com as doses e com as associações dos regimes de quimioterapia e radioterapia utilizados.

Quimioterapia emetogénica e radioterapia:

A dose recomendada para administração oral é de 8 mg, 1-2 horas antes do tratamento, seguida de 8 mg também por via oral 12 horas depois.

Para evitar a emese retardada ou prolongada após as primeiras 24 h, a terapêutica oral ou rectal com Zofran deve continuar durante 5 dias após cada ciclo de tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg duas vezes por dia, em associação com dexametasona.

Quimioterapia altamente emetogénica:

Zofran pode ser administrado por via oral, intravenosa, intramuscular ou rectal. A dose oral recomendada é de 24 mg administrada concomitantemente com 12 mg de fosfato sódico de dexametasona, também por via oral, 1-2 horas antes do tratamento.

Para evitar a emese retardada ou prolongada após as primeiras 24 h, a terapêutica oral ou rectal com Zofran deve continuar durante 5 dias após cada ciclo de tratamento. A dose oral recomendada é de 8 mg duas vezes por dia, em associação com dexametasona.

Crianças:
Em crianças, Zofran deve ser administrado em dose intravenosa única imediatamente antes da quimioterapia, seguido de 4 mg administrados por via oral 12 horas mais tarde. A terapêutica oral de 4 mg duas vezes por dia deve continuar durante 5 dias após cada ciclo de tratamento, em associação com dexametasona.

Idosos:
Zofran é bem tolerado por doentes com idade superior a 65 anos, não sendo necessário alteração da dose nem da via, ou frequência, de administração.

Náuseas e vómitos do pós-operatório

Adultos:
Na prevenção das náuseas e vómitos do pós-operatório, a dose oral recomendada é de 16 mg, 1 hora antes da anestesia.

No tratamento das náuseas e vómitos do pós-operatório estabelecidos, recomenda-se a administração por via intravenosa ou intramuscular.

Crianças:
Na prevenção e tratamento das náuseas e vómitos do pós-operatório, Zofran pode ser administrado por injecção intravenosa lenta.

Idosos:
A experiência de utilização de Zofran na prevenção e tratamento das náuseas e vómitos do pós-operatório no idoso é limitada, no entanto, Zofran é bem tolerado em doentes com idade superior a 65 anos sujeitos a quimioterapia.
Doentes com insuficiência renal
Não é necessário alteração da dose diária, frequência ou via de administração. Doentes com insuficiência hepática:
A depuração de Zofran é significativamente reduzida e o tempo de semi-vida sérica significativamente prolongado em doentes com insuficiência moderada ou grave da função hepática. Nestes doentes a dose diária total não deve exceder 8 mg.

Doentes com deficiente metabolismo da esparteína/debrisoquina:

O tempo de semi-vida de eliminação do ondansetrom não é alterado em doentes com metabolismo deficiente da esparteína e debrisoquina. Por conseguinte, a administração de doses repetidas não originará níveis de exposição diferentes dos atingidos na população em geral, não sendo necessário alteração da dose diária ou da frequência de administração nestes doentes.

4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa, ondansetrom, ou a qualquer dos excipientes.

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Foram relatadas reacções de hipersensibilidade em doentes hipersensíveis a outros antagonistas selectivos dos receptores 5HT3.

Muito raramente foram relatados casos de alterações transitórias no ECG, incluindo prolongamento do intervalo QT, predominantemente com a administração intravenosa de ondansetrom.

O ondansetrom aumenta o tempo de trânsito no intestino grosso. Recomenda-se, portanto, monitorização dos doentes com sinais de obstipação intestinal sub-aguda após administração.

Zofran Zydis contém aspartamo, que constitui uma fonte de fenilalanina, pelo que deve ser administrado com precaução em doentes com fenilcetonúria.

Zofran Zydis contém parabenos. Pode causar reacções alérgicas (possivelmente retardadas).

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Não existe evidência de que o ondansetrom induza ou iniba o metabolismo de outros fármacos frequentemente administrados concomitantemente. Estudos específicos demonstraram que não existem interacções farmacocinéticas quando o ondansetrom é administrado com o álcool, temazepan, furosemida, tramadol ou propofol.

O ondansetrom é metabolizado por inúmeras enzimas hepáticas do citocromo P450: CYP3A4, CYP2D6 e CYP1A2. Devido à multiplicidade de enzimas metabólicas capazes de metabolizar o ondansetrom, a inibição enzimática ou a reduzida actividade de uma enzima (por ex.: deficiência
genética da CYP2D6) é normalmente compensada por outras enzimas, devendo resultar numa alteração pequena ou insignificante da depuração total do ondansetrom ou da dosagem necessária.

Fenitoína, carbamazepina e rifampicina
Nos doentes a administrar indutores potentes da CYP3A4 (por ex.: fenitoína, carbamazepina e rifampicina) a depuração oral do ondansetrom aumentou e a sua concentração sanguínea diminuiu.

Tramadol
A informação de pequenos estudos demonstrou que o ondansetrom pode reduzir o efeito analgésico de tramadol.

4.6 Gravidez e aleitamento

Não está estabelecida a segurança da utilização de ondansetrom na gravidez humana. Os estudos efectuados no animal não demonstraram efeitos prejudiciais directos ou indirectos, em relação ao desenvolvimento embrionário ou fetal, ao decurso da gestação e ao desenvolvimento peri- e pós-natal. Contudo, considerando que os estudos no animal nem sempre permitem prever a resposta no ser humano, não se recomenda a utilização de Zofran durante a gravidez.

O ondansetrom é excretado no leite de animais em lactação, recomendando-se que as mulheres em terapêutica com Zofran não amamentem.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Nos testes psicomotores realizados, o ondansetrom não alterou a capacidade de execução de tarefas nem provocou sedação.

4.8 Efeitos indesejáveis

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.
Os efeitos indesejáveis são classificados por classes de sistemas de órgãos e frequência. As frequências são definidas do seguinte modo: Muito frequentes (>1/10), Frequentes (>1/100, <1/10), Pouco frequentes (>1/1000, <1/100), Raros (>1/10000, <1/1000) e Muito raros (<1/10000), incluindo relatos isolados. Os efeitos muito frequentes, frequentes e pouco frequentes foram determinados a partir de informação de ensaios clínicos. A incidência no placebo foi tida em consideração. Os efeitos indesejáveis raros e muito raros foram determinados a partir de notificações espontâneas, pós-comercialização.
As seguintes frequências estão estimadas para as doses de ondasetron recomendadas, de acordo com a indicação.

Doenças do sistema imunitário
Raros: Reacções de hipersensibilidade imediata, por vezes grave, incluindo anafilaxia.

Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleia.
Pouco frequentes: Convulsões, distúrbios no movimento (incluindo reacções extrapiramidais, tais como crises oculogíricas/reacções distónicas e disquinesia, sem evidência definitiva de sequelas clínicas persistentes).
Afecções oculares
Raros: Perturbações visuais transitórias (por ex.: visão enevoada) predominantemente durante adiministração intravenosa.
Muito raros: Cegueira transitória predominantemente durante administração intravenosa.

A maioria dos casos relatados de cegueira transitória resolveu-se em 20 minutos. Muitos dos doentes tinham recebido fármacos quimioterápicos, o que inclui a cisplatina. Alguns casos de cegeuira transitória foram relatados como sendo de origem cortical.

Cardiopatias
Pouco frequentes: Arritmias, dor torácica com ou sem infra-desnivelamento do segmento ST, bradicardia.

Vasculopatias
Frequentes: Sensação de calor ou rubor. Pouco frequentes: Hipotensão.

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Soluços.

Doenças gastrointestinais Frequentes: Obstipação

Afecções hepatobiliares
Pouco frequentes: Aumento assintomático dos valores dos testes da função hepática. Estes efeitos foram observados com maior frequência em doentes em quimioterapia com cisplatina.

4.9 Sobredosagem

A experiência de sobredosagem com ondansetrom é limitada. Na maioria dos casos, os sintomas foram semelhantes aos já relatados em doentes tratados com as doses recomendadas (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Em caso de suspeita de sobredosagem, recomenda-se a administração da terapêutica sintomática e de suporte apropriada ao estado clínico do doente, pois não existe antídoto específico para ondansetrom.

Não se recomenda a utilização de ipecacuanha no tratamento da sobredosagem com ondansetrom, pois não é provável que os doentes respondam devido à acção antiemética de Zofran.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ZOFRAN ZYDIS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: 2.7 – Sistema nervoso central. Antieméticos e antivertiginosos. Código ATC: A04AA01

O ondansetrom é um antagonista potente dos receptores 5HT3, altamente selectivo. O seu exacto mecanismo de acção no controlo das náuseas e vómitos não é conhecido.
Os citostáticos e a radioterapia podem provocar a libertação de 5HT no intestino delgado, iniciando o reflexo do vómito por activação dos receptores 5HT3 da via aferente vagal. O ondansetrom bloqueia o início deste reflexo. A activação da via aferente vagal pode também provocar a libertação de 5HT na área postrema, localizada na base do quarto ventrículo, induzindo a emese por um mecanismo central. Assim, o efeito do ondansetrom no controlo das náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica e radioterapia é devido, provavelmente, ao antagonismo dos receptores 5HT3 nos neurónios localizados tanto no sistema nervoso central como periférico. Os mecanismos de acção de ZOFRAN nas náuseas e vómitos do pós-operatório não são conhecidos mas poderão existir vias comuns ao mecanismo de acção deste composto nas náuseas e vómitos induzidos pela quimioterapia citotóxica.
O ondansetrom não altera as concentrações da prolactina plasmática. 5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após administração oral, o ondansetrom sofre absorção passiva e completa pelo tracto gastrointestinal, com efeito de primeira passagem. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas aproximadamente 1,5 horas após administração. Para doses superiores a 8 mg, o aumento na exposição sistémica ao ondansetrom é maior que proporcional à dose reflectindo, provavelmente, uma diminuição pelo efeito de primeira passagem às doses orais mais elevadas.

A biodisponibilidade do ondansetrom é ligeiramente aumentada pela presença de alimentos não sendo, no entanto, alterada pelos antiácidos. A distribuição do ondansetrom após administração oral, intramuscular ou intravenosa é semelhante, obtendo-se um tempo de semi-vida de eliminação terminal de cerca de 3 horas e um volume de distribuição, no estado de equilíbrio, de cerca de 140 l.

A ligação do ondansetrom às proteínas plasmáticas não é elevada (70-76%). É eliminado da circulação sistémica predominantemente por metabolização hepática, através de múltiplas vias enzimáticas. A quantidade excretada na urina na forma inalterada é inferior a 5% da dose absorvida. A ausência da enzima CYP2D6 (polimorfismo da debrisoquina) não tem efeito na farmacocinética de ondansetrom. As propriedades farmacocinéticas do ondansetrom não são alteradas por administração repetida. Estudos em voluntários idosos saudáveis demonstraram um ligeiro aumento da biodisponibilidade oral e do tempo de semi-vida de eliminação do ondansetrom relacionado com a idade, sem significado clínico.

Foram demonstradas diferenças na distribuição relacionadas com o sexo: após administração oral, o sexo feminino tem uma maior velocidade e extensão de absorção, e menor depuração sistémica e volume de distribuição (ajustado ao peso).

Num estudo efectuado em 21 doentes pediátricos com idades entre os 3 e os 12 anos, submetidos a cirurgia electiva com anestesia geral, observou-se uma diminuição dos valores absolutos da depuração e do volume de distribuição do ondansetrom, após administração de uma dose única intravenosa de 2 mg (3-7 anos) ou de 4 mg (8-12 anos). A magnitude desta alteração está relacionada com a idade, verificando-se uma diminuição da depuração de, aproximadamente, 300 ml/min aos 12 anos para 100 ml/min aos 3 anos de idade. Os volumes de distribuição respectivos diminuíram de cerca de 75 l, aos 12 anos, para 17 l aos 3 anos. A determinação da dose com base no peso (0,1 mg/kg até um máximo de 4 mg) compensa estas alterações, sendo considerado um método eficaz na normalização da exposição sistémica em crianças.
Em doentes com insuficiência renal moderada (depuração da creatinina 15-60 ml/min), verifica-se diminuição da depuração sistémica e do volume de distribuição, resultando num ligeiro aumento do tempo de semi-vida de eliminação (5,4 h), sem significado clínico. Um estudo em doentes com insuficiência renal grave sujeitos a hemodiálise regular (estudados entre diálises) demonstrou que a farmacocinética do ondansetrom permanece essencialmente inalterada. Os doentes com insuficiência hepática grave apresentam uma reduzida metabolização pré-sistémica e, consequentemente, diminuição acentuada da depuração sistémica (com prolongamento do tempo de semi-vida de eliminação para 15-32 horas) e biodisponibilidade oral de aproximadamente, 100%.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Não há dados adicionais relevantes.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ZOFRAN ZYDIS
6.1 Lista dos excipientes
Gelatina, manitol, aspartamo, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, aroma de morango.

6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.

6.3 Prazo de validade
3 anos.

6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Embalagens de 10 liofilizados orais de 4 mg ou 8 mg, acondicionados em blister de folha dupla de alumínio, incluídos em cartonagem.

6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento

A remoção de Zofran Zydis através da cobertura de alumínio não deve forçada.
Zofran Zydis deve ser cuidadosamente retirado do blister, por remoção da folha de alumínio de cada
alvéolo, e colocado na língua, onde se dispersará em segundos, para ser deglutido.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Glaxo Wellcome Farmacêutica, Lda R. Dr. António Loureiro Borges, 3
Arquiparque, Miraflores 1495-131 Algés

8. Número(s) da Autorização de Introdução no mercado

N° de registo: 3255387 – 10 comprimidos de liofilizado oral, 4 mg, blister Alu/Alu
N° de registo: 3255486 – 10 comprimidos de liofilizado oral, 8 mg, blister Alu/Alu

9. DATA DA PRIMEIRA autorização/RENOVAÇÃO da AUTORIZAÇÃO DE introdução no mercado

Data da AIM: 27 de Julho de 2000
Data de Renovação: 12 de Julho de 2005

10. DATA DA revisão do texto
10-09-2008