RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ATARAX
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO ATARAX
ATARAX, 25 mg, comprimido revestido por película
ATARAX, 2mg/ml, xarope
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO ATARAX
Comprimidos revestidos por película Por comprimido:
Hidroxizina 25 mg
Xarope: Por ml
Hidroxizina 2 mg
Excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA DO ATARAX
Comprimido revestido por película. Xarope.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO ATARAX
4.1 Indicações terapêuticas
O Atarax está indicado:
– no tratamento sintomático da ansiedade, nos adultos;
– no tratamento sintomático do prurido;
– na pré-medicação em cirurgia.
4.2 Posologia e modo de administração
Os comprimidos devem ser deglutidos com líquido e o xarope deve ser administrado por via oral, puro ou diluído em água ou sumo.
Adultos
– para tratamento sintomático da ansiedade:
50 mg/dia em três administrações separadas de 12,5-12,5-25 mg. nos casos mais graves, podem ser utilizadas doses até 300 mg/dia.
– para tratamento sintomático do prurido:
a dose inicial é de 25 mg ao deitar, seguida, se necessário, de doses até 25 mg, 3 a 4 vezes por dia.
– para pré-medicação em cirurgia:
50 a 200 mg/dia, em 1 ou 2 administrações: administração única 1 hora antes da cirurgia, podendo ser precedida por uma administração na noite anterior à anestesia.
Nos adultos, a dose única máxima não deve exceder 200 mg, ao passo que a dose diária máxima não deve exceder 300 mg.
Crianças (a partir dos 12 meses)
– para tratamento sintomático do prurido:
– dos 12 meses aos 6 anos: 1 a 2mg/Kg/dia, num máximo de 50 mg/dia, em administrações divididas;
– a partir dos 6 anos: 1 a 2 mg/Kg/dia, num máximo de 100 mg/dia, em administrações divididas;
– para pré-medicação em cirurgia:
administração única de 0,6 mg/Kg/dia, 1 hora antes da cirurgia.
Ajuste da dose
A dose deve ser adaptada, dentro dos valores recomendados, de acordo com a resposta do doente ao tratamento.
Idosos: recomenda-se que se inicie o tratamento com metade da dose recomendada, devido a uma acção prolongada.
Doentes com disfunção hepática: recomenda-se redução da dose diária em 33%.
Doentes com insuficiência renal moderada a grave: a dose deve ser reduzida, devido ao decréscimo de excreção do metabolito cetirizina.
4.3 Contra-indicações
O Atarax está contra-indicado nos doentes com história de hipersensibilidade a qualquer um dos seus constituintes, à cetirizina, a outros derivados da piperazina, à aminofilina ou à etilenodiamina.
Doentes com porfíria.
Na gravidez e aleitamento (ver secção 4.6.).
O Atarax, xarope, 2 mg/ ml contém 0,75 g de sacarose por ml. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à frutose, mal-absorção de glucose¬galactose ou insuficiência de sacarase-isomaltase não devem tomar este medicamento.
O Atarax, comprimidos, 25 mg contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp ou mal-absorção glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
O Atarax deve ser administrado com precaução nos doentes com potencial convulsivo aumentado.
As crianças de pequena idade são mais susceptíveis de desenvolver efeitos adversos relacionados com o sistema nervoso central (ver secção 4.8.). As convulsões foram reportadas com mais frequência nas crianças que nos adultos.
Devido à sua actividade anticolinérgica, o Atarax deverá ser utilizado com precaução em doentes com glaucoma, obstrução urinária, motilidade gastrointestinal diminuída, miastenia grave ou demência.
É necessário fazer um ajuste da dose do Atarax caso este seja administrado concomitantemente com outros medicamentos depressores do sistema nervoso central ou com medicamentos com actividade anticolinérgica (ver secção 4.5.).
O uso concomitante de álcool e Atarax deve ser evitado (ver secção 4.5.).
Administrar com precaução nos doentes com um factor predisponente conhecido para arritmia cardíaca, ou que estejam a ser tratados concomitantemente com medicamentos potencialmente arritmogénicos.
Nos idosos é aconselhável iniciar a terapêutica com metade da dose recomendada devido à acção prolongada do Atarax.
A dose do Atarax também deve ser reduzida nos doentes com disfunção hepática ou com insuficiência renal moderada ou grave (ver secção 4.2.).
O tratamento com Atarax deve ser interrompido 5 dias antes da realização de testes de alergia ou da prova de provocação brônquica com metacolina, para evitar que influencie os resultados dos testes.
Para doses superiores a 6,5 ml de Atarax, xarope, 2 mg/ ml, o teor de sacarose deve ser tomado em consideração em doentes com diabetes mellitus. A sacarose pode ser prejudicial para os dentes.
O Atarax, xarope, 2 mg/ ml contém uma pequena quantidade de etanol (0,1vol%; álcool). A concentração de álcool após administração de 100 ml de xarope (equivalente a 200 mg de hidroxizina) é de aproximadamente 100 mg, equivalente a 2 ml de cerveja ou 1 ml de vinho. Este facto deve ser tido em consideração em doentes com alcoolismo, em mulheres grávidas ou a amamentar, crianças, grupos de alto risco tais como doentes com doença hepática ou epilepsia.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Deve ser considerada uma acção potenciadora do Atarax quando este for utilizado em conjunto com outros medicamentos com acção depressora do sistema nervoso central ou com propriedades anticolinérgicas, pelo que as doses devem ser reduzidas e individualizadas.
O álcool também potencia os efeitos do Atarax.
O Atarax antagoniza o efeito da betahistina e de medicamentos anticolinesterásicos.
Deve-se evitar a administração simultânea de Atarax e inibidores da monoamino-oxidase.
O Atarax contraria a acção hipertensora da adrenalina.
A administração de 600 mg de Cimetidina, duas vezes por dia, demonstrou aumentar as concentrações séricas da hidroxizina em 36% e diminuiu as concentrações pico, do metabolito cetirizina, em 20%.
O Atarax é um inibidor do citocromo P450 2 D6 (Ki: 3,9 |iM; 1,7 |ig/ml) e em doses elevadas pode causar interacções medicamentosas com substractos do CYP2D6.
O Atarax não tem um efeito inibitório, a 100 | M, sobre as isoformas 1A1 e 1A6 da UDP-glucoronil transferase nos microssomas hepáticos. Inibe o citocromo P450 2C9, 2C19 e isoforma 3A4 em concentrações nitidamente acima das concentrações plasmáticas pico (CI50: 103-140 | M; 46-52 | g/ml). Por conseguinte, é improvável que o Atarax diminua o metabolismo de medicamentos que sejam substratos destas enzimas.
O metabolito cetirizina, a 100| M, não tem efeito inibitório no citocromo P450 (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4) e nas isoformas da UDP-glucoronil transferase.
Dado que a hidroxizina é metabolizada pela álcool-desidrogenase e CYP3A4/5, pode-se verificar um aumento da sua concentração sanguínea sempre que for co-administrada com medicamentos que sejam inibidores potentes destas enzimas hepáticas.
Contudo, quando está inibida apenas uma via metabólica, a outra via pode compensar parcialmente.
4.6 Gravidez e aleitamento
Os estudos em animais demonstraram toxicidade na função reprodutora.
A hidroxizina atravessa a barreira placentária originando concentrações fetais superiores às maternas. Até à data não existem dados epidemiológicos relevantes disponíveis, relacionados com a exposição ao Atarax durante a gravidez.
Nos recém-nascidos cujas mães receberam Atarax no final da gravidez e/ou durante o trabalho de parto, foram observados os seguintes efeitos imediatamente ou algumas horas após o nascimento: hipotonia, disfunções do movimento incluindo sinais extra-piramidais, movimentos clónicos, depressão do SNC, situações de hipóxia neonatal ou retenção urinária.
Por conseguinte, o Atarax não deve ser usado durante a gravidez.
O Atarax está contra-indicado durante o aleitamento. Caso seja necessário utilizar o Atarax durante este período, deve-se interromper a amamentação.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
O Atarax pode reduzir a capacidade de concentração e o tempo de reacção. Os doentes devem ser advertidos de forma a evitar conduzir ou operar máquinas perigosas.
O uso concomitante do Atarax com álcool, ou com outros medicamentos sedativos, deve ser evitado, pois agrava estes efeitos.
4.8 Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis são principalmente relacionados com efeitos depressores do SNC ou com efeitos paradoxais de estimulação do SNC, com a actividade anticolinérgica ou com reacções de hipersensibilidade. Foram reportadas espontaneamente as seguintes reacções adversas (termos MedDRA):
Cardiopatias: taquicardia.
Afecções oculares: perturbações da acomodação, visão turva.
Doenças gastrointestinais: obstipação, xerostomia, náuseas, vómitos, alterações nos testes de função hepática.
Perturbações gerais e alterações no local de administração: fadiga, mal-estar, pirexia.
Doenças do sistema imunitário: choque anafilático, hipersensibilidade.
Doenças do sistema nervoso: convulsões, vertigens, discinésia, cefaleias, insónia, sedação, sonolência, tremores.
Perturbações do foro psiquiátrico: agitação, confusão, desorientação, alucinação, irritabilidade.
Doenças renais e urinárias: retenção urinária.
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: broscospasmo.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas: edema angioneurótico, dermatite, erupção medicamentosa fixa, prurido, exantema eritematoso, exantema máculo-papular, aumento da diaforese, urticária.
Vasculopatias: hipotensão.
4.9 Sobredosagem
Os sintomas observados após uma dose excessiva importante são associados maioritariamente com um efeito anticolinérgico excessivo, depressão do SNC ou estimulação paradoxal do SNC. Incluem náuseas, vómitos, taquicardia, febre, sonolência, diminuição do reflexo pupilar, tremores, confusão ou alucinações. Podem-se seguir depressão do nível de consciência, depressão respiratória, convulsões, hipotensão ou arritmia cardíaca. Pode seguir-se coma profundo e colapso cardio-respiratório.
As vias aéreas, a situação respiratória e circulatória devem ser monitorizadas com ECG contínuo e deve ser disponibilizado um adequado fornecimento de oxigénio. A monitorização cardíaca e da pressão sanguínea deve ser mantida até 24 h após o doente estar livre de sintomas. Caso os doentes apresentem estado mental alterado, deve-se investigar se ocorreu toma simultânea de outros medicamentos ou álcool e, caso seja necessário, deve-se administrar oxigénio, naloxona, glucose e tiamina.
A norepinefrina e o metaraminol devem ser utilizados caso seja necessário um vasopressor. A epinefrina não deve ser utilizada.
O xarope de ipecacuanha não deve ser administrado em doentes sintomáticos ou nos que rapidamente possam ficar obnubilados, em estado de coma ou entrar em convulsões, dado que pode conduzir a uma pneumonia por aspiração. Caso tenha ocorrido uma ingestão significativa pode ser realizada uma lavagem gástrica com entubação endotraqueal prévia. Pode administrar-se carvão activado embora sejam raros os dados que suportam a sua eficácia.
Existem dúvidas acerca do valor da utilização da hemodiálise e da hemoperfusão no tratamento da sobredosagem com Atarax.
Não existe antídoto específico.
Os dados da literatura indicam que, uma dose de ensaio terapêutico, de fisostigmina, pode ser útil na presença de efeitos anticolinérgicos não tratáveis, graves e com risco vital, que não respondem a outros agentes. A fisostigmina não deve ser utilizada para manter o doente vigil. Se foram co-administrados antidepressivos cíclicos, o uso de fisostigmina pode precipitar convulsões, paragem cardíaca irreversível. Deve-se também evitar a administração de fisostigmina em doentes com alterações da condução cardíaca.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO ATARAX
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupos farmacoterapêuticos: 2.9.1 – Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos; 10.1.1 – Anti-histamínicos H1 sedativos. Código ATC: N05B B01
O Atarax é um agente psicoléptico e ansiolítico (ataráxico).
A substância activa, dicloridrato de hidroxizina, é um derivado do difenilmetano, quimicamente não relacionado com as fenotiazinas, reserpina, meprobamato ou benzodiazepinas.
Mecanismo de acção
O dicloridrato de hidroxizina não é um depressor cortical mas a sua acção poderá ser devida a uma supressão de actividade em certas regiões chave da área sub-cortical do sistema nervoso central.
Efeitos farmacodinâmicos
As actividades anti-histamínicas e broncodilatadoras foram demonstradas experimentalmente e confirmadas clinicamente. O efeito anti-emético foi demonstrado pelo teste da apomorfina e pelo teste do “Veriloid”. Os estudos farmacológicos e clínicos demonstram que a hidroxizina, em doses terapêuticas, não aumenta a secreção ou acidez gástrica e que na maioria dos casos tem uma actividade antisecretória ligeira. Foi demonstrada uma redução de pápulas e da máculas após a administração por via intradérmica, de histamina ou antigénios, a voluntários adultos saudáveis e a crianças. A hidroxizina também revelou a sua eficácia no alívio do prurido em várias formas de urticária, eczema e dermatite.
Na insuficiência hepática o efeito anti-histamínico de uma dose única pode ser prolongado até 96h após a toma.
Os registos do electroencefalograma (EEG) realizados em voluntários saudáveis demonstram um perfil ansiolítico-sedativo. O efeito ansiolítico foi confirmado em doentes através da utilização de vários testes psicométricos clássicos. Registos polisonográficos em doentes ansiosos e com insónia evidenciaram um aumento do tempo total de sono, uma redução do tempo total de despertar durante a noite e uma redução da latência ao sono, após uma dose única ou doses diárias repetidas de 50 mg. Foi demonstrada uma redução da tensão muscular, em doentes ansiosos, com doses diárias de 3 x 50 mg. Não foi observado défice de memória. Não se verificaram sinais nem sintomas de privação, em doentes com ansiedade, após 4 semanas de tratamento.
Início de acção:
O efeito anti-histamínico inicia-se aproximadamente 1 h após a administração das formas farmacêuticas orais.
O efeito sedativo observa-se aos 5-10 min após a administração do xarope e aos 30¬45 min após a administração dos comprimidos.
A hidroxizina possui também efeitos espasmolíticos e simpaticolíticos. Tem fraca afinidade para os receptores muscarínicos. A hidroxizina possui uma actividade analgésica ligeira.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A hidroxizina é rapidamente absorvida no tracto gastrointestinal. A concentração plasmática pico (Cmáx) é atingida duas horas após a toma oral. Em adultos, após doses únicas orais de 25 mg e 50 mg, as Cmáx são 30 e 70 ng/ ml, respectivamente. A velocidade e extensão da exposição à hidroxizina é semelhante quer nos comprimidos quer no xarope. Após administração única diária repetida, as concentrações são aumentadas 30%. A biodisponibilidade oral da hidroxizina, relativamente à via intramuscular (IM) é de cerca de 80%. Após administração única de 50 mg IM a Cmáx é tipicamente 65 ng/ ml.
Distribuição
A hidroxizina distribui-se largamente por todo o organismo e geralmente concentra-se mais nos tecidos que no plasma. O volume aparente de distribuição, nos adultos, é de 7-16 l/ Kg. A hidroxizina penetra na pele após a administração oral. As concentrações na pele são superiores às concentrações séricas após administração única ou administração de doses múltiplas.
A hidroxizina atravessa a barreira hemato-encefálica e a barreira placentária originando maiores concentrações fetais que maternas.
Metabolização
A hidroxizina é extensivamente metabolizada. A formação do metabolito principal cetirizina, um metabolito ácido carboxílico (aproximadamente 45% da dose oral) é mediada pela álcool-desidrogenase. Este metabolito possui uma significativa actividade antagonista-H1 periférica. Os outros metabolitos identificados incluem um metabolito N-desalquilado e um metabolito O-desalquilado, com semi-vida plasmática de 59 h. Estas vias metabólicas são mediadas principalmente pela CYP3A4/5.
Eliminação
A semi-vida da hidroxizina nos adultos é de, aproximadamente, 14 horas (7-20h). A depuração corporal total aparente, calculada durante os estudos, é de 13 ml/ min/ Kg. Apenas 0,8% da dose é excretada inalterada na urina. O principal metabolito cetirizina é excretado inalterado na urina (25% da dose oral de hidroxizina).
Populações especiais
Doentes idosos:
A farmacocinética da hidroxizina foi investigada em 9 indivíduos idosos saudáveis
(69,5 ± 3,7 anos) após uma dose oral única de 0,7 mg/ Kg. A semi-vida de eliminação da hidroxizina prolongou-se por 29 h e o volume de distribuição aparente aumentou para 22,5 l/ Kg. Recomenda-se que a dose diária de hidroxizina seja reduzida nos doentes idosos (ver secção 4.2).
Doentes pediátricos:
A farmacocinética da hidroxizina foi avaliada em 12 doentes pediátricos (6,1 ± 4,6 anos; 22,0 ± 12,0 Kg) após uma dose oral única de 0,7 mg/ Kg. A depuração plasmática aparente foi aproximadamente 2,5 vezes a do adulto. A semi-vida foi mais curta que nos adultos, sendo de, aproximadamente, 4 h nos doentes com 1 ano e 11 h nos doentes com 14 anos. A dosagem deve ser ajustada na população pediátrica (ver secção 4.2).
Insuficiência hepática:
Em doentes com disfunção hepática secundária a cirrose biliar primária, a depuração corporal total foi de, aproximadamente, 66% da dos indivíduos normais. A semi-vida aumentou para 37 h e as concentrações séricas do metabolito carboxílico, cetirizina, foram superiores às dos doentes jovens, com função hepática normal. A dose diária e a frequência de administração deve ser reduzida nos doentes com insuficiência hepática (ver secção 4.2).
Insuficiência renal:
A farmacocinética da hidroxizina foi estudada em 8 indivíduos com insuficiência renal grave (Depuração da creatinina: 24 ± 7 ml/ min). A extensão da exposição (AUC) à hidroxizina não foi alterada de forma relevante, enquanto que a do metabolito carboxílico, cetirizina, aumentou. Este metabolito não é removido eficientemente por hemodiálise. A dose diária de hidroxizina deve ser reduzida nos doentes com insuficiência renal, de modo a evitar uma acumulação importante do metabolito cetirizina após administrações múltiplas de hidroxizina (ver secção 4.2).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Em estudos de toxicidade crónica, com administração da hidroxizina por via oral, o fármaco foi bem tolerado no rato e cão, em doses até 50 e 20 mg/kg/dia, respectivamente.
A hidroxizina demonstrou potencial teratogénico e embriotóxico, em roedores, em doses iguais ou superiores a 50 mg/kg/dia.
O fármaco não foi genotóxico no teste de Ames. Um estudo no linfoma do rato demonstrou aumento marginal de mutações de pequena magnitude na presença de S9 a > 15 |jg/ml. Este valor esteve próximo do nível máximo de toxicidade, para este estudo. Um estudo de indução de micronúcleos, em ratos, foi negativo. Dado que apenas foram registados efeitos marginais no estudo in vitro e o estudo in vivo deu resultado negativo, considera-se que a hidroxizina não é um mutagénio.
O potencial carcinogénico da hidroxizina não foi avaliado em estudos convencionais de carcinogenicidade. Não foi carcinogénico num modelo de ratinho recém-nascido. No coelho, a injecção intra-arterial de hidroxizina provocou lesões tecidulares importantes.
Contudo, a hidroxizina não é mutagénica e não tem sido associada com qualquer risco tumorogénico aumentado, desde há várias décadas de utilização clínica.
Em fibras de Purkinje de cão isoladas, a hidroxizina, a 3 x 10-6 M, aumentou duração do potencial de acção sugerindo que ocorreu uma interacção com os canais de potássio envolvidos na fase de repolarização.
A concentrações superiores, 3 x 10-5 M, ocorreu uma diminuição marcada do potencial de acção sugerindo uma interacção possível com o cálcio e/ou correntes iónicas. A hidroxizina produziu uma inibição da corrente de K+ {Ik(vr)} em células humanas de neuroblastoma em oócitos de Xenopus manipulados (transfected Xenopus oocytes) com uma CI50 de 10,7 | M, uma concentração muito acima das concentrações terapêuticas. Contudo, as concentrações de hidroxizina necessárias para produzir efeitos sobre a electrofisiologia cardíaca são de 10 a 100 vezes superiores às necessárias para bloquear os receptores H1 e 5-HT2. Em cães conscientes, monitorizados por telemetria, a hidroxizina (21mg/Kg po) aumentou ligeiramente a pressão arterial, frequência cardíaca e encurtou os intervalos QT e PR. Não ocorreram efeitos sobre os intervalos QRS e QTC, portanto, é improvável que a ocorrência de alterações ligeiras em doses terapêuticas normais sejam uma preocupação clínica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO ATARAX
6.1 Lista dos excipientes
Comprimidos revestidos por película a 25 mg:
Núcleo: lactose, celulose microcristalina, sílica anidra coloidal, estearato de magnésio. Revestimento: Opadry Y-1-7000 (dióxido titânio, hidroxipropilmetilcelulose, macrogol
400).
Xarope a 2 mg/ ml: etanol, sacarose, benzoato de sódio, mentol, essência de avelã, água purificada.
6.2 Incompatibilidades
Não se aplica.
6.3 Prazo de validade
Atarax comprimidos revestidos por película: 5 anos
Atarax xarope: 3 anos
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25°C. Conservar na embalagem de origem.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidos por película:
Blister PVC/ Alumínio acondicionados em caixa de cartão.
Embalagens de 10 e 60 comprimidos.
Xarope:
Frasco de vidro neutro âmbar tipo III (Ph. Eur.) com fecho roscado, acondicionado em caixa de cartão.
Embalagem com frasco de 200 ml.
6.6 Instruções de utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda. Rua Gregório Lopes, 1597 -1°
1400-195 Lisboa
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
5475397- embalagem de 20 comprimidos revestidos por película a 25 mg 9641621 – embalagem de 60 comprimidos revestidos por película a 25 mg 9934604 – embalagem com frasco de 200 ml de xarope a 2 mg/ ml
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Comprimidos revestidos por película: Data da AIM: 07-05-1986 Data da Revisão da AIM: 21-09-1998 Data da Renovação da AIM: 21-09-2003
Xarope:
Data da AIM: 10-08-1981
Data da Revisão da AIM: 21-09-1998
Renovação da autorização de introdução no mercado: 21-09-2003
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
Junho de 2005