RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
BOTOX
1.NOME DO MEDICAMENTO
BOTOX
100 Unidades
Pó para solução injectável
2.COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO BOTOX
Um frasco contém: Toxina botulínica i do tipo A, 100 unidades Allergan/frasco para injectáveis.
i de Clostridium botulinum
As doses recomendadas de BOTOX não são intercambiáveis de um produto para outro.
Para lista completa de excipientes, ver 6.1.
3.FORMA FARMACÊUTICA DO BOTOX
Pó para solução injectável. Pó branco.
4.INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO BOTOX
4.1Indicações terapêuticas
BOTOX está indicado no controlo de:
Blefarospasmo, espasmo hemifacial e distonias focais associadas. Distonia cervical (torcicolo espasmódico). Espasticidade focal,
associada a deformação do pé equino dinâmico, devida a espasticidade em doentes ambulatórios com paralisia cerebral infantil, de idade igual ou superior a dois anos.
do pulso e da mão em adultos que sofreram acidente vascular cerebral.
Hiperidrose primária das axilas grave e persistente, que interfere com as actividades diárias e resistente a tratamentos tópicos.
4.2Posologia e modo de administração
As doses recomendadas de BOTOX não são intercambiáveis de um produto para outro. As doses recomendadas em Unidades Allergan são diferentes das de outras preparações de toxina botulínica.
Não foram realizados estudos na população geriátrica. A escolha da dose a aplicar deve ser a mesma; no entanto, aconselha-se a utilização da dose eficaz mais baixa. .
A segurança e a eficácia do BOTOX no tratamento do blefarospasmo, do espasmo hemifacial ou da distonia cervical idiopática em crianças (com menos de 12 anos de idade) não foram demonstradas.
A segurança e a eficácia do BOTOX no tratamento da hiperidrose primária das axilas não foi ainda investigada em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.
BOTOX só deve ser administrado por médicos com qualificações adequadas e perícia documentada no tratamento e uso do equipamento necessário.
Não foram ainda estabelecidos, para todas as indicações, os níveis de dosagem ideais nem o número de locais de injecção por músculo geralmente válidos. Nestes casos, os regimes de tratamento individuais devem, portanto, ser estabelecidos pelo médico. Os níveis de dosagem ideais devem ser determinados por ajuste da dose individual.
Os volumes de injecção recomendados por local do músculo variam entre 0,05-0,1 ml (blefarospasmo, espasmo hemifacial) e 0,1-0,5 ml (distonia cervical, paralisia cerebral). Os volumes de injecção recomendados por injecção intradérmica na hiperidrose primária das axilas é de 0,1-0,2ml.
Ver também a tabela de diluição na secção 6.6.
Para instruções sobre utilização, manipulação e eliminação dos frascos consultar a secção 6.6.
Blefarospasmo/espasmo hemifacial
Injecta-se BOTOX reconstituído utilizando uma agulha estéril de calibre 27-30 / 0,40 -0,30 mm. Não é necessário controlo electromiográfico. A dose inicial recomendada é de 1,25 a 2,5 Unidades injectada no orbicularis oculi médio e lateral da pálpebra superior e no orbicularis oculi lateral da pálpebra inferior. Poderão também injectar-se em locais adicionais na zona das sobrancelhas, no orbicularis lateral e na zona facial superior se os espasmos nestas zonas interferirem com a visão. Pode reduzir-se a complicação da ptose se se evitar a injecção próximo do músculo elevador da pálpebra superior. Pode reduzir-se a complicação da diplopia se se evitarem injecções na pálpebra inferior
Em geral, observa-se o efeito inicial das injecções ao fim de três dias, atingindo um pico entre uma a duas semanas pós-tratamento. O efeito de cada tratamento tem uma duração aproximada de três meses, passados os quais se pode repetir a operação conforme necessário. Ao repetir as sessões de tratamento, pode aumentar-se a dose para o dobro, se a resposta ao tratamento inicial for considerada insuficiente. No entanto, não parece que a injecção de mais de 5,0 Unidades em cada local traga qualquer benefício. A dose inicial não deve exceder 25 Unidades por olho. Normalmente não se obtém nenhum benefício adicional se o tratamento for realizado com mais frequência do que de 3 em 3 meses.
No tratamento do blefarospasmo a dose total não deve exceder 100 Unidades de 12 em 12 semanas.
Os doentes com espasmo hemifacial ou alterações do VII par devem ser tratados como para o blefarospasmo unilateral, sendo os outros músculos faciais afectados injectados conforme for necessário.
Distonia cervical
Injecta-se BOTOX reconstituído utilizando uma agulha de tamanho adequado (normalmente de calibre 25-30 / 0,50 – 0,30 mm).
Em ensaios clínicos, o tratamento da distonia cervical incluiu, tipicamente, a injecção de BOTOX no(s) músculo(s) esternocleidomastoideu, elevador escapular, escaleno, espleno capitis, semi-espinalis, longissimus e/ou trapézio. Esta lista não é exaustiva uma vez que pode haver envolvimento de qualquer um dos músculos responsáveis pelo controlo da posição da cabeça e assim necessitar de tratamento. A massa muscular e o grau de hipertrofia ou de atrofia são factores a ter em conta ao seleccionar a dose adequada.
Os padrões de activação muscular podem alterar espontaneamente na distonia cervical sem alteração na apresentação clínica da distonia.
No caso de existir dificuldade em isolar os músculos individuais, as injecções devem ser aplicadas com ajuda electromiográfica. Em ensaios clínicos controlados iniciais, efectuados para estabelecer a segurança e a eficácia na distonia cervical, as doses de BOTOX reconstituído variaram entre 140 e 280 Unidades. Em estudos mais recentes, as
doses variaram entre 95 e 360 Unidades (com uma média aproximada de 240 Unidades). Tal como com qualquer tratamento medicamentoso, a dosagem inicial num doente sem experiência de tratamento deve começar com a dose eficaz mais baixa. Não se deve injectar mais de 50 Unidades num único local. Não se deve injectar mais de 100 Unidades no esternomastoideu. Para minimizar a incidência de disfagia, não se deve injectar no esternomastoideu bilateralmente. Numa primeira sessão de terapêutica, não se deve injectar mais de 200 Unidades no total, fazendo-se os ajustes adequados nas sessões seguintes em função da resposta inicial. Em nenhuma sessão se deve exceder uma dose total de 300 Unidades. O número ideal de locais de injecção depende do tamanho do músculo.
A melhoria clínica ocorre geralmente durante as duas primeiras semanas a seguir à injecção. O benefício clínico máximo obtém-se, de uma forma geral, aproximadamente seis semanas depois da injecção. Não se recomenda repetir o tratamento com intervalos inferiores a 10 semanas. A duração do efeito benéfico relatada em ensaios clínicos foi bastante variável (de 2 a 33 semanas) com uma duração típica de aproximadamente 12 semanas.
Paralisia cerebral infantil
Injecta-se o BOTOX reconstituído utilizando uma agulha estéril de calibre 23-26 / 0,60 – 0,45 mm.
É administrado como dose dividida em injecções únicas nas extremidades média e lateral dos músculos gastrocnémios afectados. Na hemiplegia, a dose inicial total recomendada é de 4 Unidades/kg de peso corporal no membro afectado. Na diplegia, a dose inicial total recomendada é de 6 Unidades/kg de peso corporal, dividida pelos membros afectados. A dose total não deve exceder 200 Unidades.
A melhoria clínica ocorre geralmente nas primeiras duas semanas após a injecção. Deve repetir-se a administração das doses quando o efeito clínico da injecção anterior diminui, mas a frequência das injecções não deve ser superior a três meses. Pode ser possível adaptar o regime de dosagem de forma a obter um intervalo de pelo menos seis meses entre as sessões de tratamento.
Espasticidade focal dos membros superiores associada a acidente vascular cerebral O BOTOX reconstituído é injectado utilizando uma agulha estéril de calibre 25, 27 ou 30 para os músculos superficiais e uma agulha mais comprida para a musculatura mais profunda. A localização dos músculos envolvidos com controlo electromiográfico ou técnicas de estimulação nervosa pode ser útil. Os vários locais de injecção podem permitir que o BOTOX tenha um contacto mais uniforme com as zonas de inervação do músculo e são especialmente úteis nos músculos maiores.
A dosagem exacta e o número de locais de injecção devem ser adaptados a cada pessoa com base no tamanho, número e localização dos músculos envolvidos, na gravidade da espasticidade, na presença de fraqueza muscular local e na resposta do doente ao tratamento anterior.
Em ensaios clínicos controlados foram administradas as doses seguintes: Músculo
Dosagem total; Número de locais Flexor profundo dos dedos 15 – 50 Unidades; 1-2 locais Flexor superficial dos dedos 15 – 50 Unidades; 1-2 locais Flexor radial do carpo 15 – 60 Unidades; 1-2 locais Flexor ulnar do carpo Adutor do polegar Flexor longo do polegar 10 – 50 Unidades; 1-2 locais 20 Unidades; 1-2 locais 20 Unidades; 1-2 locais
Nos ensaios clínicos controladas e abertos não controlados, utilizaram-se doses entre as 200 e 240 Unidades divididas entre músculos seleccionados em qualquer sessão de tratamento.
Nos ensaios clínicos controlados, os doentes foram seguidos durante 12 semanas após tratamento único. Ocorreu melhoria do tónus muscular num prazo de duas semanas, observando-se normalmente o efeito máximo no prazo de quatro a seis semanas. Num estudo continuado, aberto não controlado, a maioria dos doentes foram reinjectados após intervalos de 12 a 16 semanas quando o efeito sobre o tónus muscular tinha diminuído. Estes doentes receberam até quatro injecções com uma dose cumulativa máxima de 960 Unidades ao longo de 54 semanas. Caso o médico considere apropriado, poderá administrar doses repetidas se o efeito da injecção anterior tiver diminuído. As reinjecções não devem ser feitas antes das 12 semanas. O grau e o padrão de espasticidade muscular na altura da reinjecção podem necessitar de alterações na dose de BOTOX e nos músculos a serem injectados. Deverá utilizar-se a dose eficaz mais baixa.
Hiperidrose primária das axilas
O BOTOX reconstituído (100Unidades/4ml) é injectado com uma agulha de calibre 30. Administram-se 50Unidades de BOTOX por via intradérmica, distribuídos de forma uniforme em vários locais com intervalos de 1-2cm da área hiperidrótica de cada axila. A área hiperidrótica pode ser definida com a utilização de uma técnica de coloração padrão, como por exemplo o teste iodo-amido de Minor. Não se recomenda a utilização de doses diferentes de 50 Unidades, uma vez que não foram estudadas outras doses por axila.
Verifica-se melhoria clínica geralmente dentro da primeira semana após a injecção. Poderá administrar-se uma segunda injecção de BOTOX quando o efeito clínico da primeira aplicação diminuir e o médico considerar que seja necessário. As injecções não devem ser dadas com intervalos inferiores a 16 semanas (ver secção 5.1.).
Todas as indicações
No caso de insucesso do tratamento após a primeira sessão, isto é ausência de melhoria clínica significativa em relação à linha de partida ao fim de um mês após a injecção, devem tomar-se as seguintes medidas:
Verificação clínica, que pode incluir exame electromiográfico em ambiente especializado, da acção da toxina no(s) músculo(s) injectado(s); Análise das causas de insucesso, isto é, má selecção dos músculos a injectar, dose insuficiente, má técnica na injecção, aparecimento de contractura fixa, músculos antagonistas demasiado fracos, formação de anticorpos neutralizadores da toxina; Reavaliação da indicação adequada do tratamento com toxina botulínica do tipo A; Na ausência de efeitos indesejáveis secundários à primeira sessão de tratamento, instituir uma segunda sessão de tratamento da seguinte maneira: i) ajustar a dose, tendo em conta a análise do insucesso do tratamento anterior; ii) utilizar EMG; e iii) manter um intervalo de três meses entre as duas sessões de tratamento.
No caso de insucesso do tratamento ou de redução do efeito após injecções repetidas devem empregar-se métodos de tratamento alternativos.
4.3Contra-indicações BOTOX está contra-indicado,
– em indivíduos com hipersensibilidade conhecida à toxina botulínica do tipo A ou a qualquer um dos excipientes ;
– na presença de infecção no local de injecção proposto. 4.4Advertências especiais e precauções de utilização
É necessário compreender a anatomia relevante e quaisquer alterações na anatomia devidas a intervenções cirúrgicas anteriores, antes de administrar o BOTOX. Não se devem exceder as doses e as frequências de administração recomendadas para o BOTOX.
Foram raramente reportadas reacções de hipersensibilidade graves e/ou imediatas, tais como anafilaxia, reacção alérgica do tipo imunitário, urticaria, edema de tecidos moles e dispneia. Algumas destas reacções foram reportadas após a utilização de BOTOX, isoladamente ou concomitantemente com outros produtos associados a reacções semelhantes. Se uma reacção deste tipo ocorrer, a terapêutica com BOTOX deve ser interrompida e deve ser imediatamente instituída terapêutica adequada, como epinefrina. Por favor, ver a secção 4.8 c) para mais informação.
Foram reportados (ver secção 4.8) efeitos indesejáveis relacionados com a difusão da toxina para locais afastados do local de administração, resultando, por vezes, em morte, que nalguns casos foi associada a disfagia, pneumonia e/ou debilitação significativa. Doentes tratados com doses terapêuticas podem experienciar fraqueza muscular exagerada. Doentes com perturbações neurológicas associadas incluindo dificuldades de deglutição estão em risco aumentado no que refere a este tipo de efeito indesejável. O produto com toxina botulínica deve ser usado sob supervisão médica nestes doentes e deve apenas ser utilizado se o benefício do tratamento superar o risco de utilização. Doentes com antecedentes de disfagia e aspiração devem ser tratados com muita precaução.
Devem avisar-se os doentes ou os prestadores de cuidados no sentido de procurarem assistência médica imediata caso surjam problemas a nível da deglutição, da fala ou da respiração.
Foi relatada disfagia após injecção noutros locais para além dos da musculatura cervical (consulte a Secção 4.4. «Distonia cervical» para informação adicional).
Flutuações clínicas durante o uso repetido de BOTOX (como com todas as toxinas botulínicas) podem ser resultantes de procedimentos diferentes de reconstituição do frasco, intervalos das injecções, músculos injectados e valores de potência ligeiramente diferentes fornecidos pelo método do teste biológico usado.
A formação de anticorpos neutralizantes da toxina botulínica tipo A pode reduzir a eficácia do tratamento com BOTOX, por inactivação da actividade biológica da toxina. Resultados de alguns estudos sugerem que as injecções de BOTOX a intervalos mais frequentes ou em doses mais elevadas pode levar a um aumento da incidência de formação de anticorpos.
Tal como com qualquer tratamento que tenha o potencial de permitir que doentes anteriormente sedentários retomem a sua actividade, o doente sedentário deve ser avisado de que deve retomar gradualmente a sua actividade.
É necessário tomar cuidado quando se utiliza BOTOX na presença de inflamação no local ou nos locais de injecção propostos ou quando existe fraqueza excessiva ou atrofia do músculo alvo. Também é necessário tomar cuidado quando se utiliza BOTOX no tratamento de doentes com disfunção neuromuscular periférica (por ex. esclerose lateral amiotrófica ou neuropatia motora).
Doentes com disfunção neuromuscular juncional (ex. Miastenia gravis ou sindrome Lambert-Eaton) apenas devem ser tratados com BOTOX com muita precaução. Doentes com disfunção neuromuscular podem estar em risco aumentado de efeitos indesejáveis sistémicos significativos incluindo disfagia grave e compromisso respiratório com doses usuais de BOTOX.
BOTOX contém albumina humana. Quando se administram medicamentos derivados de sangue ou plasma humanos não se pode excluir totalmente a possibilidade de transmitir agentes infecciosos. Para reduzir o risco de transmissão de agentes infecciosos, aplicam-se controlos rigorosos na selecção de doadores de sangue e doações. Além disso, no processo de produção estão incluídos procedimentos de inactivação de virus.
Tal como com qualquer outra injecção, podem ocorrer efeitos relacionados com o procedimento. Uma injecção pode provocar infecção localizada, dor, inflamação, parestesia, hipostesia, moleza, inchaço, eritema, e/ou hemorragia/equimose. A dor relacionada com a agulha e/ou ansiedade, pode resultar em resposta vasovagal, como por exemplo, síncope, hipotensão, etc. A injecção junto de determinadas estruturas anatómicas vulneráveis deve ser feita com cuidado.
Blefarospasmo
A redução do pestanejo, após a injecção de toxina botulínica no músculo orbicularis, pode conduzir a uma patologia da córnea. Deve fazer-se um exame cuidadoso da sensibilidade da córnea nos olhos previamente operados, não fazer a injecção na área da pálpebra inferior para evitar o ectropion e tratar energicamente qualquer lesão epitelial. Isto pode requerer o uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto moles terapêuticas ou cobrir o olho com pachos ou por outros meios.
Nos tecidos moles da pálpebra ocorrem equimoses com facilidade. Isto pode ser minimizado fazendo pressão suavemente no local da injecção imediatamente após a sua aplicação.
Devido à actividade anticolinérgica da toxina botulínica, é necessário tomar precauções ao tratar doentes que corram o risco de glaucoma de ângulo fechado.
Distonia cervical
Os doentes com distonia cervical devem ser informados da possibilidade de experimentarem disfagia que pode ser muito ligeira mas que poderá ser grave. A disfagia pode persistir durante duas a três semanas após a injecção, embora haja referências de duração até cinco meses após a injecção. Em consequência da disfagia poderá, potencialmente, haver aspiração, dispneia e, ocasionalmente, necessidade de alimentação por sonda. Há casos raros de relatos de disfagia seguida de pneumonia por aspiração e morte.
A ocorrência de disfagia pode ser reduzida limitando a dose injectada no esternocleidomastoideu a menos de 100 Unidades. Foi referido que os doentes com menor massa muscular no pescoço, ou os doentes aos quais são administradas injecções bilaterais no esternocleidomastoideu, correm um maior risco de sofrer de disfagia. A disfagia é atribuída à dispersão da toxina na musculatura esofágica. Injecções no músculo elevador escapular podem estar associadas a um aumento do risco de infecção do tracto respiratório superior e disfagia.
A disfagia pode contribuir para uma diminuição da deglutição e consequentemente para a perda de peso e desidratação. Doentes com disfagia subclínica podem estar em risco aumentado de sofrer de disfagia grave após uma injecção de BOTOX. Espasticidade focal associada a paralisia cerebral infantil e espasticidade da mão e pulso em doentes adultos que tenham sofrido acidente vascular cerebral O BOTOX é um tratamento da espasticidade focal que só foi estudado associado ao padrão usual de regimes de tratamento e que não se destina a ser um substituto destas modalidades de tratamento. Não é provável que o BOTOX seja eficaz na melhoria da amplitude de movimentos de uma articulação afectada por uma contractura fixa.
Hiperidrose primária das axilas
Deve ser efectuado um exame físico do doente e a sua história clínica bem como exames adicionais para excluir potenciais causas de hiperidrose secundária (por ex. hipertiroidismo, feocromocitoma). Isto irá evitar o tratamento sintomático da hiperidrose sem o diagnóstico e/ou tratamento da doença subjacente.
4.5Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Teoricamente, o efeito da toxina botulínica pode ser potenciado por antibióticos aminoglicosídicos ou espectinomicina, ou outros produtos medicamentosos que interfiram na transmissão neuromuscular (isto é, relaxantes musculares tipo tubocurarina).
O efeito da administração simultânea de diferentes serotipos de neurotoxina botulínica ou com alguns meses de intervalo entre eles, é desconhecido. A fraqueza neuromuscular excessiva pode ser exarcebada pela administração de outra toxina botulínica antes da resolução dos efeitos indesejáveis de uma toxina botulínica anteriormente administrada. Não foram realizados estudos de interacções. Não foram referidas interacções de significado clínico.
4.6Gravidez e aleitamento Gravidez
Não existem dados adequados do uso de toxina botulínica tipo A na mulher grávida. Estudos em animais revelaram toxicidade na reprodução (ver Secção 5.3). Não se sabe qual o risco potencial no ser humano. O BOTOX não deve ser utilizado durante a gravidez a não ser que seja claramente necessário.
Aleitamento
Não existe informação sobre a excreção de BOTOX no leite humano. Não se recomenda o uso de BOTOX durante a lactação.
4.7Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os efeitos do BOTOX sobre a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas só podem ser avaliados após o tratamento.
4.8Efeitos indesejáveis Gerais
Com base nos dados de ensaios clínicos controlados seria de esperar que os doentes experimentassem uma reacção adversa após o tratamento com BOTOX na ordem dos 35% para o blefarospasmo, 28% para a distonia cervical,17% para a paralisia cerebral infantil e 11% para a hiperidrose primária das axilas.
Dos doentes que participaram em ensaios clínicos tratados com BOTOX devido a espasticidade focal do membro superior associada a acidente vascular cerebral, 16% sofreram uma reacção adversa.
Geralmente, os efeitos secundários manifestam-se nos primeiros dias a seguir à injecção e são transitórios.
Em casos raros, as reacções adversas podem ter uma duração de vários meses ou mais.
A fraqueza muscular local representa a acção farmacológica esperada da toxina botulínica no tecido muscular.
Como é de esperar de qualquer aplicação de injecção intramuscular, pode verificar-se dor localizada, sensibilidade e/ou hematoma associados à injecção. Relataram-se também febre e síndrome gripal após injecções de toxina botulínica.
b)Reacções adversas – frequência por indicação
Apresenta-se a frequência das reacções adversas relacionada com cada indicação, documentada durante os ensaios clínicos.
A frequência é definida do seguinte modo: Muito Frequente (>1/10); Frequente
(>1/100, <1/10); Pouco Frequente (>1/1000, <1/100); Raro (>1/10 000, <1/1000);
Muito raro (<1/10 000).
Blefarospasmo/espasmo hemifacial
Doenças do Sistema Nervoso
Raras: Tonturas, paresia facial e paralisia facial.
Afecções oculares:
MuitoFrequentes: Ptose da pálpebra.
Frequentes: Queratite pontilhada superficial, lagoftalmia, olho seco, fotofobia, e aumento da lacrimação.
PoucoFrequentes: Queratite, ectrópio, diplopia, entrópio, alterações visuais, e visão desfocada.
Raros: Edema da pálpebra.
Muito Raros: Ulceração da córnea. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Pouco frequentes: erupção cutânea/dermatite
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Irritação e edema facial
Pouco frequentes: Fadiga.
Distonia Cervical
Infecções e Infestações
Frequentes: Rinite e infecção do tracto respiratório superior Doenças do sistema Nervoso
Frequentes: Tonturas, hipertonia, hipoastesia, sonolência e cefaleia. Afecções oculares:
Pouco Frequentes: Diplopia e ptose da pálpebra.
Doenças Respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco Frequentes: Dispneia e disfonia
Doenças Gastrointestinais:
Muito Frequentes: Disfagia (ver secção c abaixo)
Frequentes: Boca seca e náuseas
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Fraqueza muscular
Frequentes: Rigidez musculoesquelética e sensibilidade.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito Frequentes: Dor.
Frequentes: Astenia, sindrome do tipo gripal e mal estar geral. Pouco Frequentes: Pirexia. Paralisia Cerebral Infantil Infecções e Infestações
Muito Frequentes: infecção viral e infecção do ouvido Doenças do sistema Nervoso Frequentes: sonolência e parestesia Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Erupção cutânea
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Mialgia e fraqueza muscular
Doenças Renais e urinárias
Frequentes: Incontinência urinária
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Perturbação de marcha e malestar geral.
Espasticidade focal dos membros superiores associada a acidente vascular cerebral Perturbações do foro psoquiátrico Pouco Frequentes: Depressão e insónia
Doenças do Sistema Nervoso Frequentes: Hipertonia
Pouco Frequentes: Hipoestesia, cefaleia, parestesia, descoordenação e amnésia. Afecções do Ouvido e do labirinto Pouco Frequentes: Vertigens. Vasculopatias
Pouco Frequentes: Hipotensão ortostática
Doenças Gastrointestinais
Pouco Frequentes: Náuseas e parestesia oral.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Equimose e purpura
Pouco Frequentes: dermatite, prurido e rash.
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes: Dor nas extremidades e fraqueza muscular
Pouco Frequentes: Artralgia e bursite.
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Frequentes: Hemorragia e irritação no local de administração.
Pouco Frequentes: Astenia, dor, hipersensibilidade local, mal estar e edema periférico.
Alguns dos efeitos pouco comuns podem estar relacionados com a doença.
Hiperidrose primária da axila
Doenças do sistema Nervoso
Frequentes: Cefaleia
Vasculopatias
Frequentes: Rubores quentes.
Doenças gastrointestinais
Pouco Frequentes: Náuseas
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneas
Frequentes: Hiperidrose (sudação não axilar)
Pouco Frequentes: Prurido
Afecções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Muito Frequentes: Mialgia e fraqueza muscular, artropatia e dores nas extremidades Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: Reacções no local de administração e dor.
Pouco Frequentes: Astenia, edema no local de administração e dor no local de administração
Ao tratar a hiperidrose primária das axilas, foi notificado um aumento da sudorese não axilar em 4,5% dos doentes num prazo de 1 mês após a injecção e não demonstrou qualquer padrão em relação aos locais anatómicos afectados. Observou-se uma resolução em aproximadamente 30% dos doentes num prazo de quatro meses. Foi também notificada com pouca frequência (0,7%) fraqueza dos braços que se apresentou de forma ligeira e transitória, não exigiu tratamento e a recuperação deu-se sem sequelas. Este efeito adverso poderá estar relacionado com o tratamento, com a técnica de injecção ou ambos. Caso haja descrição deste efeito adverso, pouco frequente, deve ser considerada a hipótese de realizar um exame neurológico. É também
aconselhável uma reavaliação da técnica de injecção antes da injecção seguinte, para assegurar a colocação adequada das injecções intradérmicas.
c)Informação adicional
A gravidade da disfagia pode ser ligeira a intensa, com possibilidade de aspiração, que pode, ocasionalmente, exigir intervenção médica. Ver Secção 4.4,. Houve relatos muito raros de efeitos indesejáveis relacionados com a difusão da toxina para locais distantes do local de administração (fraqueza muscular exagerada, disfagia, aspiração/ aspiração por pneumonia, com desenvolvimento fatal nalguns casos) ( ver secção 4.4.)
Desde que este medicamento foi introduzido no mercado foram relatados os seguintes efeitos indesejáveis : disartria, dor abdominal, visão distorcida, pirexia, paralisia facial focal, hipoastesia, mal estar, mialgia, prurido, hiperidrose, diarreia, anorexia, hipoacusis, tinitus, radiculopatia, sincope, miastenia gravis, eritema multiforme, dermatite psoriasiforme, vómitos e plexopatia braquial.
Houve também relatos raros de efeitos adversos que envolvem o sistema cardiovascular, incluindo arritmia e enfarte do miocárdio, alguns com desfechos fatais. Alguns destes doentes apresentavam factores de risco que incluiam doença cardiovascular.
Foram raramente reportados casos graves e/ou de reacções de hipersensibilidade imediata, incluindo anafilaxia, reacções alérgicas do tipo imunitário, edema de tecidos moles e dispneia. Algumas destas reacções foram relatadas após a utilização de BOTOX utilizado sozinho ou com outros medicamentos susceptíveis de causar reacções similares.
Foi referido um caso de neuropatia periférica num adulto grande do sexo masculino após lhe terem sido administrados quatro conjuntos de injecções de BOTOX, que totalizaram 1800 Unidades (para espasmo no pescoço e nas costas e dor intensa) num período de 11 semanas.
Foi referido muito raramente glaucoma de ângulo fechado após tratamento com toxina botulínica para o blefarospasmo.
Tem sido reportados casos de epilepsia ou de convulsões recorrentes tipicamente em doentes predispostos a este tipo de acontecimento. A relação exacta entre este tipo de acontecimento e a injecção com toxina botulínica ainda não foi estabelecida. Os relatos
referentes a crianças foram predominantemente em crianças com paralisia cerebral tratadas para a espasticidade.
A dor relacionada com a agulha e/ou ansiedade podem resultar em resposta vasovagal. 4.9Sobredosagem
Não foram descritos casos de toxicidade sistémica resultante de injecção acidental de BOTOX. Não foram reportados casos de ingestão de BOTOX. Os sinais de sobredosagem não se tornam aparentes imediatamente após a injecção. Em caso de injecção ou ingestão acidentais, o doente deve ser seguido pelo médico durante vários dias, para vigilância de sinais e sintomas de fraqueza sistémica ou paralisia muscular.
Deve considerar-se o internamento hospitalar dos doentes que apresentem sintomas de envenenamento pela toxina botulínica do tipo A (fraqueza generalizada, ptose, diplopia, alterações da deglutição e da fala, ou paresia dos músculos respiratórios).
Com doses elevadas verifica-se paralisia muscular generalizada e profunda. Quando os músculos da orofaringe e do esófago são afectados pode ocorrer aspiração que pode levar ao desenvolvimento de pneumonia por aspiração. Se os músculos respiratórios ficarem paralizados será necessário recorrer à intubação e à respiração assistida até à recuperação do doente.
5.PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO BOTOX
5.1Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapeutico: relaxante muscular, de acção periférica
Classificação ATC M03A X01
Grupo farmacoterapêutico: outras preparações em dermatologia. Classificação ATC D11AX
A toxina botulínica do tipo A bloqueia a libertação periférica da acetilcolina nos terminais nervosos colinérgicos pré-sinápticos cindindo a SNAP-25, uma proteína integral para acostagem bem sucedida e libertação da acetilcolina das vesículas localizadas dentro das terminações nervosas.
Após a injecção, verifica-se uma ligação inicial rápida de alta afinidade da toxina aos receptores específicos da superfície das células. Segue-se depois a transferência da toxina através da membrana plasmática por endocitose mediada pelos receptores. Por último, a toxina é libertada no citosol. Este último processo é acompanhado pela inibição progressiva da libertação da acetilcolina, manifestando-se os sinais clínicos ao fim de 2 a 3 dias, e verificando-se o efeito máximo 5 a 6 semanas após a injecção.
A recuperação após injecção intramuscular verifica-se normalmente num período de 12 semanas depois da injecção, à medida que novos terminais nervosos se desenvolvem e se voltam a ligar às placas terminais. Após injecção intradérmica, em que o alvo são as glândulas ecrinas o efeito durou em média 7,5 meses após a primeira injecção no doente tratado com 50 Unidades por axila. Contudo, em 27,5% dos doentes a duração do efeito foi de um ano ou mais. Não foi estudada a recuperação após injecção intradérmica dos terminais do nervo simpático que irrigam as glândulas sudoríparas.
Hiperidrose primária das axilas
Foi realizado um estudo clínico multicêntrico, em dupla ocultação em doentes com hiperidrose axilar primária bilateral persistente, a qual foi definida como a determinação gravimétrica de pelo menos 50 mg de produção expontânea de sudação em cada axila, durante 5 minutos à temperatura ambiente, em descanso. Foram incluídos 320 doentes que receberam aleatoriamente, 50 Unidades de BOTOX (N =242) ou placebo (N=78). Os respondedores ao tratamento foram definidos como os doentes que mostraram pelo menos uma redução de 50% na sudação axilar em relação à linha de base. Na primeira avaliação, na 4a semana após a injecção, a taxa de resposta no grupo tratado com BOTOX foi de 93,8% comparada com os 35,9% no grupo tratado com placebo (p<0,001). A incidência dos respondedores entre doentes tratados com BOTOX continuou a ser significativamente superior ( p<0,001) relativamente aos doentes do grupo placebo em todos os momentos de avaliação até às 16 semanas após o tratamento..
Um estudo de seguimento aberto incluiu 207 doentes que receberam até 3 tratamentos de BOTOX. De um modo geral, 174 doentes completaram o período de 16 meses dos dois estudos combinados (4 meses do estudo em dupla ocultação e 12 meses do estudo de seguimento aberto). A incidência da resposta clínica na semana 16, após o primeiro (n= 287), segundo (n=123) e terceiro (n=30) tratamentos foi de 85,0%, 86,2% e 80%, respectivamente. A duração média do efeito, com base nos estudos de seguimento combinados de dose única e de desenho aberto foi de 7,5 meses após o primeiro tratamento; no entanto, para 27,5% dos doentes a duração de efeito foi de 1 ano ou superior.
5.2Propriedades farmacocinéticas
a)Características gerais da substância activa:
Estudos de distribuição em ratos indicam uma difusão muscular lenta do 125I-complexo de neurotoxina botulínica A no músculo gastrocnémio após a injecção, seguida de metabolismo sistémico rápido e de excreção urinária. A quantidade de material com marcador radioactivo no músculo diminuiu com semi-vida de aproximadamente 10 horas. No local da injecção a radioactividade estava ligada a grandes moléculas de proteína enquanto que no plasma se ligou a moléculas pequenas, o que sugere um rápido metabolismo sistémico do substrato. Nas 24 horas seguintes à dosagem, 60% da radioactividade foi excretada na urina. A toxina é provavelmente
metabolizada por proteases, sendo os componentes moleculares reciclados através de etapas metabólicas normais.
Devido à natureza deste produto, não se efectuaram estudos clássicos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação da substância activa.
b)Características nos doentes:
Pensa-se que há pouca distribuição sistémica das doses terapêuticas de BOTOX. Estudos clínicos que utilizaram técnicas electromiográficas de fibra única revelaram um aumento da actividade neuromuscular electrofisiológica em músculos distantes do local da injecção, sem se verificarem quaisquer sinais ou sintomas clínicos.
5.3Dados de segurança pré-clínica
Estudos de reprodução
Quando se administraram, por via intramuscular, injecções de BOTOX a ratinhos, ratos e coelhos, durante o período de organogenese da gravidez, o “No Observed Adverse Effect Level” (NOAEL) de desenvolvimento foi de 4,1 e 0,125 U/Kg, respectivamente. Doses mais elevadas estiveram associadas a reduções dos pesos corporais dos fetos e/ou atraso na ossificação, e nos coelhos observaram-se abortos.
Outros estudos
Além da toxicidade de reprodução , efectuaram-se os seguintes estudos de segurança pré-clínica do BOTOX: Toxicidade aguda, toxicidade de injecções repetidas, tolerância local, efeito mutagénico, efeito antigénico, compatibilidade com o sangue humano. Estes estudos não revelaram riscos especiais para o ser humano com dosagens clinicamente relevantes. A dose máxima recomendada para o ser humano, numa sessão, é de 300 Unidades (correspondente a 6Unidades/kg numa pessoa de 50 Kg). A DL50 intramuscular divulgada para macacos jovens é de 39Unidades/kg.
6.INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO BOTOX
6.1Lista dos excipientes
Albumina humana Cloreto de sódio
6.2Incompatibilidades
Na ausência de estudos de compatibilidade, este medicamento não deve ser misturado com outros medicamentos.
6.3Prazo de validade
Frasco não aberto: 3 anos.
Após reconstituição, foi demonstrada estabilidade durante 24 horas a temperaturas entre 2°C-8°C.
6.4Precauções especiais de conservação
Guardar no frigorífico ( 2°C – 8°C) () ou num congelador a temperatura igual ou inferior a -5°C.
Para condições de conservação do medicamento reconstituído, ver secção 3.3. Estudos microbiológicos e de potência demonstraram que o produto pode ser guardado durante 5 dias, após reconstituição, a temperaturas entre 2-8°C. Uma vez que este produto não contém conservantes, a duração e as condições de armazenamento locais anteriores à utilização são da responsabilidade do utilizador e não devem ser, normalmente, superiores a 24 horas a temperaturas entre 2 e 8°C.
6.5Natureza e conteúdo do recipiente
Frasco de vidro do Tipo I incolor, com a capacidade nominal de 10 ml, com uma tampa de borracha e selo de alumínio inviolável.
– Caixa contendo 1 frasco de 100 Unidades Allergan e o respectivo folheto informativo.
– Embalagens contendo 2, 3 ou 6 caixas.
Nem todas estas embalagens podem estar comercializadas.
6.6Precauções especiais para manuseamento e eliminação
É boa prática efectuar a reconstituição do frasco e a preparação da seringa sobre toalhas de papel revestidas de plástico de forma a apanhar quaisquer derrames. Reconstituir o BOTOX com uma solução salina estéril normal sem conservante (cloreto de sódio a 0,9% para injecção). Retirar uma quantidade apropriada de solvente (ver tabela de diluição mais adiante) com uma seringa.
Quantidade de solvente adicionado (Cloreto de sódio a 0,9% para injecção) Dose resultante
(Unidades por 0,1 ml)
0.5 ml
20.0 Unidades 1.0 ml
10.0 Unidades
2.0 ml
5.0 Unidades
4.0 ml
2.5 Unidades
8.0 ml
1.25 Unidades
Dado que o BOTOX é desnaturado pela formação de bolhas ou por agitação violenta semelhante, injectar suavemente o dissolvente dentro do frasco. Pôr de parte o frasco se o vácuo não arrastar o solvente para o seu interior. O BOTOX reconstituído é uma solução transparente incolor a ligeiramente amarelada, livre de partículas. A solução reconstituída deverá ser visualmente inspeccionada quanto à limpidez e ausência de partículas, antes de ser utilizada. Depois de reconstituído, o BOTOX pode ser guardado no frigorífico (2 a 8°C) durante um máximo de 24 horas antes de ser utilizado. Este produto é para ser usado uma única vez e qualquer resto de solução deve ser eliminado.
Para uma eliminação segura, os frascos não usados devem ser reconstituídos com uma pequena quantidade de água e depois esterilizados em autoclave. Os frascos e seringas usados e os derrames, etc. devem ser esterilizados numa autoclave, ou deve inactivar-se o BOTOX residual utilizando solução de hipoclorito diluído (0,5%) durante 5 minutos.
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7.TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇAO NO MERCADO
Allergan Pharmaceuticals Ireland
Castlebar Road
Westport
County Mayo
Ireland
Distribuidor exclusivo para Portugal: Profarin Lda
Rua da Quinta dos Grilos n° 30.
2790-073 Carnaxide
8.NÚMERO(S) DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
3186186
9.DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO
16 Maio 2000 Renovação: 1 Março 2005
10.DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
21-12-2007