RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
SEROQUEL (quetiapina)
1. NOME DO MEDICAMENTO
Seroquel 25 mg comprimidos revestidos por película
Seroquel 100 mg comprimidos revestidos por película
Seroquel 150 mg comprimidos revestidos por película
Seroquel 200 mg comprimidos revestidos por película
Seroquel 300 mg comprimidos revestidos por película
Seroquel (25 mg) + (100 mg) comprimidos revestidos por película
Seroquel (25 mg) + (100 mg) + (200 mg) comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO SEROQUEL
Seroquel 25 mg contém 25 mg de quetiapina (na forma de fumarato de quetiapina). Excipiente: 18 mg de lactose (anidra) por comprimido
Seroquel 100 mg contém 100 mg de quetiapina (na forma de fumarato de quetiapina). Excipiente: 20 mg de lactose (anidra) por comprimido
Seroquel 150 mg contém 150 mg de quetiapina (na forma de fumarato de quetiapina). Excipiente: 29 mg de lactose (anidra) por comprimido
Seroquel 200 mg contém 200 mg de quetiapina (na forma de fumarato de quetiapina). Excipiente: 39 mg de lactose (anidra) por comprimido
Seroquel 300 mg contém 300 mg de quetiapina (na forma de fumarato de quetiapina). Excipiente: 59 mg de lactose (anidra) por comprimido
A embalagem combinada para 3 dias contém 6 comprimidos de Seroquel 25 mg e 2 comprimidos de Seroquel 100 mg.
A embalagem combinada para 4 dias contém 6 comprimidos de Seroquel 25 mg, 3 comprimidos de Seroquel 100 mg e 1 comprimido de Seroquel 200 mg.
Para lista completa de excipientes ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA DO SEROQUEL
Comprimido revestido por película.
Os comprimidos de Seroquel 25 mg têm cor de pêssego. Os comprimidos de Seroquel 100 mg têm cor amarela. Os comprimidos de Seroquel 150 mg têm cor amarela pálido. Os comprimidos de Seroquel 200 mg têm cor branca. Os comprimidos de Seroquel 300 mg têm cor branca.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO SEROQUEL
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento da esquizofrenia.
Tratamento do episódio maníaco moderado a grave.
Tratamento dos episódios depressivos major na perturbação bipolar.
Seroquel não está indicado para a prevenção das recorrências de episódios maníacos ou depressivos.
4.2 Posologia e modo de administração
Seroquel pode ser administrado, com ou sem alimentos. Adultos:
Para o tratamento da esquizofrenia, Seroquel deve ser administrado duas vezes por dia. A dose diária total nos primeiros quatro dias da terapêutica é de 50 mg (Dia 1), 100 mg (Dia 2), 200 mg (Dia 3) e 300 mg (Dia 4).
A partir do Dia 4, a dose deve ser titulada até à dose habitualmente eficaz de 300 a 450 mg/dia. A dose pode ser ajustada em função da resposta clínica e tolerabilidade de cada doente, no intervalo de 150 a 750 mg/dia.
Para o tratamento dos episódios maníacos associados à perturbação bipolar, Seroquel deve ser administrado duas vezes por dia. A dose diária total nos primeiros quatro dias da terapêutica é
de 100 mg (Dia 1), 200 mg (Dia 2), 300 mg (Dia 3) e 400 mg (Dia 4). Qualquer ajuste posológico adicional até atingir 800 mg/dia no Dia 6 deverá ser efectuado em incrementos máximos de 200 mg/dia.
A dose pode ser ajustada em função da resposta clínica e da tolerabilidade de cada doente, no intervalo de 200 a 800 mg por dia. A dose eficaz habitual varia entre 400 e 800 mg/dia.
Para o tratamento dos episódios depressivos na perturbação bipolar, Seroquel deve ser administrado uma vez por dia, ao deitar, uma vez que assim se pode reduzir a probabilidade de sedação durante o dia. A dose diária total nos primeiros quatro dias de terapêutica é de 50 mg (Dia 1), 100 mg (Dia 2), 200 mg (Dia 3) e 300 mg (Dia 4). A dose diária recomendada é de 300 mg. Dependendo da resposta do doente, Seroquel pode ser titulado até 600 mg por dia. A eficácia dos antidepressivos foi demonstrada a 300 mg e 600 mg/dia, contudo não foi observado nenhum benefício adicional no grupo de 600 mg face a 300 mg diárias, durante um tratamento de curta duração (ver secção 5.1).
O tratamento de episódios depressivos na perturbação bipolar, deverá ser efectuado por médicos com experiência no tratamento da perturbação bipolar.
Idosos:
Tal como com outros antipsicóticos, Seroquel deve ser utilizado com precaução nos idosos, especialmente durante o período inicial de tratamento. Poderá ser necessário efectuar uma titulação mais lenta da dose e a dose terapêutica diária poderá ser inferior à usada em doentes mais jovens, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada doente. A depuração plasmática média da quetiapina diminui 30-50% em doentes idosos em comparação com os doentes mais jovens.
A segurança e eficácia de Seroquel não foram avaliadas em doentes com idade superior a 65 anos com episódios depressivos no contexto da perturbação bipolar.
Crianças e adolescentes:
A segurança e eficácia de Seroquel não foram avaliadas em crianças e adolescentes. Insuficiência renal:
Não é necessário efectuar ajuste posológico em doentes com insuficiência renal. Insuficiência hepática:
A quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado. Assim, Seroquel deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática conhecida, especialmente durante o período inicial de administração. Os doentes com insuficiência hepática conhecida devem iniciar o tratamento com 25 mg/dia. A dose deverá ser aumentada diariamente em incrementos de 25-50 mg/dia até à dose eficaz, dependendo da resposta clínica e tolerabilidade de cada doente.
4.3 Contra-indicações
Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes deste medicamento.
A administração concomitante de inibidores do citocromo P450 3A4, tais como inibidores da protease-HIV, fámacos antifúngicos azole, eritromicina, claritromicina e nefazodona, é contra-indicada (ver também secção 4.5).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
Suicídio / pensamentos suicidas ou agravamento clínico
A depressão, na perturbação bipolar, está associada a um aumento do risco de pensamentos suicidas, autoflagelação e suicídio (eventos relacionados com o suicídio). Este risco persiste até ocorrer uma remissão significativa. Considerando que podem não ocorrer melhorias durante as primeiras semanas ou mais de tratamento, os doentes devem ser monitorizados cuidadosamente até ocorrência de melhoria. É prática clínica geral que o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais de recuperação.
Em ensaios clínicos efectuados em doentes com episódios depressivos major no contexto da perturbação bipolar foi observado um aumento do risco de eventos relacionados com o suicídio em doentes jovens com idade inferior a 25 anos tratados com quetiapina comparativamente aqueles tratados com placebo (3.0% versus 0% respectivamente).
Sonolência
O tratamento com quetiapina foi associado a sonolência e sintomas relacionados, tais como sedação (ver secção 4.8). Em ensaios clínicos no tratamento de doentes com depressão bipolar, o início ocorreu normalmente nos primeiros 3 dias de tratamento, e com uma intensidade predominantemente ligeira a moderada. Doentes com depressão bipolar que sofrem de sonolência de intensidade grave podem necessitar de contacto mais frequente para um mínimo de 2 semanas após o início da sonolência, ou até que os sintomas melhorem, podendo ser necessário considerar a descontinuação do tratamento.
Cardiovasculares
Seroquel deve ser utilizado com precaução em doentes com doença cardiovascular conhecida, doença cerebrovascular ou outras situações de predisposição para hipotensão. A quetiapina pode induzir hipotensão ortostática especialmente durante o período inicial de titulação da dose, caso tal se verifique, deve ser considerada uma redução da dose ou uma titulação mais gradual.
Convulsões
Em ensaios clínicos controlados não se verificaram diferenças na incidência de convulsões em doentes tratados com Seroquel ou placebo. Tal como com outros antipsicóticos, recomenda-se precaução no tratamento de doentes com história clínica de convulsões (ver secção 4.8).
Sintomas extrapiramidais
Em ensaios clínicos controlados com placebo, foi associada à quetiapina um aumento da incidência de sintomas extrapiramidais (SEP) comparativamente ao placebo em doentes tratados para episódios depressivos major na perturbação bipolar (ver secção 4.8).
Discinésia tardia
Se surgirem sinais ou sintomas de discinésia tardia, deve ser considerada a redução da dose ou a interrupção do tratamento com Seroquel (ver secção 4.8).
Síndroma maligna dos neurolépticos
A síndroma maligna dos neurolépticos tem sido associada ao tratamento antipsicótico, incluindo Seroquel (ver secção 4.8). As manifestações clínicas incluem hipertermia, estado mental alterado, rigidez muscular, instabilidade autonómica e aumento dos níveis de creatina fosfoquinase. Neste caso, o tratamento com Seroquel deve ser interrompido e instituída terapêutica adequada
Neutropénia grave
A neutropénia grave (contagem de neutrófilos < 0,5X109/L) foi pouco frequentemente notificada em ensaios clínicos com Seroquel. A maioria dos casos de neutropénia grave ocorreu nos dois meses após início da terapêutica com Seroquel. Não existiu aparente relação com a dose. Durante a experiência pós-comercialização, a resolução da leucopénia e/ou neutropénia ocorreu após cessação da terapêutica com Seroquel. Os possíveis factores de risco para a neutropénia incluem contagem baixa pré-existente de glóbulos brancos (GB) e história de neutropénia induzida por fármacos. A quetiapina deve ser descontinuada em doentes com contagem de neutrófilos < 1,0 X 109/L. Os doentes devem ser observados para sinais e sintomas de infecção, e as contagens de neutrófilos devem ser seguidas (até excederem 1,5 X 109/L) (ver secção 5.1).
Interacções
Ver também secção 4.5.
O uso concomitante de Seroquel com fármacos fortemente indutores das enzimas hepáticas, tais como a carbamazepina ou a fenitoína, diminui significativamente a concentração plasmática de quetiapina, o que poderá afectar a eficácia da terapêutica com Seroquel. Em doentes que estejam a tomar fármacos indutores das enzimas hepáticas, o tratamento com Seroquel deverá apenas iniciar-se se o médico considerar que os benefícios de Seroquel se sobrepõem aos riscos associados à retirada do fármaco indutor. É importante que qualquer alteração no fármaco indutor seja gradual e, se necessário, dever-se-á proceder à sua substituição por fármacos não indutores (ex: valproato de sódio).
Hiperglicémia
Foram notificados casos de hiperglicémia ou exacerbação de diabetes pré-existente durante o tratamento com quetiapina. É aconselhável uma monitorização clínica adequada em doentes diabéticos e em doentes com factores de risco de desenvolvimento de diabetes mellitus (ver também secção 4.8).
Lípidos
Foram observados aumentos nos triglicéridos e colesterol em ensaios clínicos com quetiapina (ver secção 4.8). Os aumentos de lípidos deverão ser geridos como apropriado clinicamente.
Prolongamento do intervalo QT
Durante os ensaios clínicos e se utilizada de acordo com o Resumo das Características do Medicamento, a quetiapina não esteve associada ao aumento absoluto persistente do intervalo QT. Contudo, em caso de sobredosagem (ver secção 4.9) foi observado prolongamento do intervalo QT. Tal como com outros antipsicóticos, devem tomar-se precauções quando a quetiapina é prescrita a doentes com doença cardiovascular ou história familiar de prolongamento do intervalo QT. Também é necessária precaução quando a quetiapina é prescrita com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, neurolépticos concomitantes, especialmente nos idosos, em doentes com síndroma de QT prolongado congénito, insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia do miocárdio, hipocaliémia ou hipomagnesemia (ver secção 4.5).
Descontinuação Terapêutica
Sintomas de privação agudos como insónia, náuseas, cefaleias, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade foram reportados após suspensão abrupta de quetiapina. É aconselhável a descontinuação gradual da terapêutica pelo menos durante um período mínimo de uma a duas semanas (ver secção 4.8).
Doentes idosos com psicose associada a demência
Seroquel não está aprovado para o tratamento de doentes com psicose associada a demência.
Em ensaios clínicos realizados com alguns antipsicóticos atípicos controlados com placebo, foi observado um aumento do risco de ocorrência de acidente vascular cerebral de cerca de 3 vezes na população com demência. O mecanismo para este aumento não é conhecido. Um risco aumentado não pode ser excluído para outros antipsicóticos ou outras populações de doentes. Seroquel deve ser utilizado com precaução em doentes que apresentam factores de risco cerebrovasculares.
Numa meta-análise de antipsicóticos atípicos, foi reportado que doentes idosos com psicose associada a demência apresentam um risco elevado de morte comparativamente ao placebo. Todavia, em 2 ensaios clínicos, de 10 semanas, controlados com placebo, na mesma população (n=710; média idades: 83 anos; intervalo: 56-99 anos) a incidência de mortalidade em doentes tratados com Seroquel foi de 5,5% vs 3,2 % no grupo placebo. Os doentes destes
ensaios morreram por uma variedade de causas consistentes com as expectativas para esta população. Estes dados não permitem estabelecer uma relação causal entre o tratamento com Seroquel e a morte de doentes idosos com demência.
Lactose
Os comprimidos de Seroquel contêm lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.
Informação adicional
Os dados sobre Seroquel em combinação com ácido valpróico ou lítio nos episódios maníacos agudos moderados a graves são limitados; contudo a terapêutica combinada foi bem tolerada (ver secções 4.8 e 5.1). Os dados mostraram um efeito cumulativo às 3 semanas.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Dado os efeitos primários da quetiapina sobre o sistema nervoso central, Seroquel deve ser administrado com precaução em associação com outros fármacos de acção central e com o álcool.
O citocromo P450 (CYP) 3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. Num estudo de interacção em voluntários saudáveis, a administração concomitante de quetiapina (dose de 25 mg) com cetoconazol, um inibidor do CYP3A4, causou um aumento de 5 a 8 vezes na AUC da quetiapina. Com base neste facto, é contra-indicada a administração de quetiapina concomitantemente com inibidores do CYP3A4. Também não é recomendado a administração de quetiapina juntamente com sumo de toranja.
Num ensaio clínico de doses múltiplas para avaliar a farmacocinética da quetiapina administrada antes e durante o tratamento com carbamazepina (um conhecido indutor das enzimas hepáticas), a co-administração de carbamazepina aumentou significativamente a depuração da quetiapina. Este aumento da depuração reduziu a exposição sistémica à quetiapina (de acordo com a AUC) para uma média de 13% da exposição registada durante a administração de quetiapina isoladamente, embora tenha sido observado um efeito superior em alguns doentes. Em consequência desta interacção, pode ocorrer uma diminuição das concentrações plasmáticas, o que poderá afectar a eficácia da terapêutica com Seroquel. A co-administração de Seroquel e fenitoína (outro indutor enzimático microssomal) causou um aumento da depuração da quetiapina de aproximadamente 450%. Em doentes que estejam a tomar fármacos indutores das enzimas hepáticas, o tratamento com Seroquel deverá apenas iniciar-se se o médico considerar que os benefícios de Seroquel se sobrepõem aos riscos associados à retirada do fármaco indutor. É importante que qualquer alteração no fármaco indutor seja gradual e, se necessário, dever-se-á proceder à sua substituição por fármacos não indutores (ex: valproato de sódio) (ver também secção 4.4).
A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada pela co-administração dos antidepressivos imipramina (um conhecido inibidor CYP 2D6) ou fluoxetina (um conhecido
inibidor da CYP 3A4 e CYP 2D6).
A farmacocinética da quetiapina não foi significativamente alterada pela co-administração com os antipsicóticos risperidona ou haloperidol. No entanto, a co-administração de Seroquel e tioridazina causou um aumento da depuração da quetiapina de aproximadamente 70%.
A farmacocinética da quetiapina não foi alterada após co-administração com cimetidina.
A farmacocinética do lítio não foi alterada quando co-administrado com Seroquel.
A administração concomitante de valproato de sódio com Seroquel não induz uma alteração clinicamente relevante da farmacocinética destes dois fármacos.
Não foram efectuados estudos formais de interacções medicamentosas com os fármacos cardiovasculares vulgarmente utilizados.
Deve-se tomar-se precaução quando a quetiapina é prescrita concomitantemente com medicamentos conhecidos por originar desequilíbrio electrolítico ou que prolongam o intervalo QT.
4.6 Gravidez e aleitamento
A segurança e eficácia de Seroquel durante a gravidez humana não foram ainda estabelecidas. Até à data, os testes em animais não indicam quaisquer efeitos nefastos, ainda que não tenham sido avaliados os efeitos oculares potenciais para o feto. Assim, Seroquel apenas deve ser administrado durante a gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais. No seguimento de gravidezes em que Seroquel foi administrado, observaram-se sintomas de retirada neonatais.
Desconhece-se a taxa de excreção da quetiapina no leite materno. Assim, as mulheres que estejam a amamentar devem ser avisadas para evitarem a amamentação enquanto estiverem a tomar Seroquel.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Dados os seus efeitos primários sobre o sistema nervoso central, a quetiapina pode interferir com actividades que requerem estado de alerta. Portanto, deve-se recomendar aos doentes para não conduzirem nem operarem máquinas até ser conhecida a sua susceptibilidade individual.
4.8 Efeitos indesejáveis
As Reacções Adversas Medicamentosas (RAM) mais frequentemente reportadas com Seroquel são sonolência, tonturas, xerostomia, astenia ligeira, obstipação, taquicardia, hipotensão ortostática e dispepsia.
Tal como acontece com outros antipsicóticos, o aumento de peso, síncope, síndroma maligna dos neurolépticos, leucopenia, neutropenia e edema periférico foram associados ao Seroquel. A incidência de RAMs associadas à terapêutica com Seroquel, estão indicadas na tabela seguinte, de acordo com o formato recomendado pelo Council for International Organisations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995
A frequência das reacções adversas está convencionada da seguinte maneira: Muito frequentes £1/10), Frequentes £1/100, <1/10), Pouco frequentes £1/1.000, <1/100), Raros £1/10.000,
<1/1.000) e Muito raros (<1/10.000).
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes: Leucopenia 1
Pouco frequentes: Eosinofilia, trombocitopenia
Desconhecidos: Neutropenia 1
Doenças do sistema imunitário
Pouco frequentes: Hipersensibilidade
Muito raros Reacção anafiláctica 6
Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito raros: Diabetes Mellitus 1,5, 6,
Perturbações do foro psiquiátrico
Frequentes: Sonhos anormais e pesadelos
Doenças do sistema nervoso
Muito frequentes: Tonturas 4, sonolência 2, Cefaleia
Frequentes: Síncope 4, sintomas extrapiramidais 1,13
Pouco frequentes: Convulsões 1, síndroma das pernas irrequietas, Disartria
Muito raros: Discinésia tardia 6
Cardiopatias
Frequentes: Taquicardia 4
Afecções oculares
Frequentes: Visão turva
Vasculopatias
Frequentes: Hipotensão ortostática 4
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Frequentes: Rinite
Doenças Gastrointestinais
Muito frequentes: Xerostomia
Frequentes: Obstipação, dispepsia
Pouco frequentes: Disfagia 8
Afecções hepatobiliares
Raros: Icterícia 6
Muito raros: Hepatite 6
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos
Muito raros: Angioedema 6, síndrome de Stevens-Johnson 6
Doenças dos órgãos genitais e da mama
Raros: Priapismo
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes: Sintomas de descontinuação de terapêutica 1, 10
Frequentes: Astenia ligeira, edema periférico
Raros: Síndroma maligna dos neurolépticos 1
Exames complementares de diagnóstico
Muito frequentes: Níveis elevados de triglicéridos séricos 11
Colesterol total aumentado (predominantemente Colesterol LDL) 12
Frequentes: Aumento de peso 9, elevações das transaminases séricas (ALT, AST) 3,
diminuição do número de neutrófilos, aumento dos níveis de glucose no
sangue para níveis de hiperglicémia 7 Pouco frequentes: Elevações dos níveis da gama-GT3, número de plaquetas diminuído 14
Raros: Aumento da creatinafosfoquinase no sangue15
Ver secção 4.4.
Pode ocorrer sonolência, habitualmente durante as duas primeiras semanas de tratamento e que geralmente cessa com a continuação do tratamento com Seroquel.
Foram observadas elevações assintomáticas nas transaminases séricas (ALT, AST) ou nos níveis de y-GT em alguns doentes tratados com Seroquel. Estas elevações foram geralmente reversíveis com a continuação do tratamento com Seroquel.
Tal como com outros antipsicóticos com actividade bloqueadora adrenérgica a1, Seroquel pode frequentemente induzir hipotensão ortostática, associada a tonturas, taquicardia e, nalguns doentes, síncope, especialmente durante o período inicial de titulação da dose (ver secção 4.4).
Foram notificados casos muito raros de exacerbação de diabetes pré-existente.
O cálculo da frequência destas RAMs foi efectuado apenas com base nos dados de pós-
comercialização.
Glucose no sangue em jejum >126mg/dL (>7.0 mmol/L) ou glucose no sangue pós prandial > 200mg/dL ( 11.1 mmol/L) em pelo menos uma ocasião.
Foi observado um aumento da taxa de disfagia com Seroquel vs. Placebo.apenas em ensaios clínicos na depressão bipolar
Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento. Foram observados os seguintes sintomas de privação, mais frequentemente em ensaios clínicos agudos controlados com placebo em monoterapia, avaliados como sintomas de descontinuação: insónia, náuseas, cefaleia, diarreia, vómitos, tonturas e irritabilidade. A incidência destas reacções diminuiu significativamente uma semana após a descontinuação. Triglicéridos > 200mg/dL (>2.258 mmol/L) pelo menos numa ocasião Colesterol > 240mg/dL (>6.2064 mmol/L) pelo menos numa ocasião Ver texto abaixo.
Plaquetas < 100×109 / L em pelo menos uma ocasião.
Tendo como base os relatórios de acontecimentos adversos em ensaios clínicos, o aumento da creatinafosfoquinase no sangue não está associado à síndrome maligna dos neurolépticos.
Foram notificados casos, de prolongamento do intervalo QT, arritmia ventricular, morte súbita inexplicável, paragem cardíaca e um tipo de arritmia denominado “torsade de pointes” com a utilização de neurolépticos, e que se consideram como efeitos de classe.
Em ensaios clínicos controlados com placebo, de curta duração, na esquizofrenia e na mania bipolar, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi semelhante à do placebo (esquizofrenia: 7,8% para quetiapina e 8,0% para placebo; mania bipolar: 11,2% para quetiapina e 11,4% para placebo). Em ensaios clínicos controlados com placebo, de curta duração, na depressão bipolar, a incidência agregada de sintomas extrapiramidais foi de 8,9% para a quetiapina comparada com 3,8% para o placebo, embora a incidência das reacções adversas individuais (por exemplo, acatísia, perturbações extrapiramidais, tremor, discinésia, distonia, agitação, contracções musculares involuntárias, hiperactividade psicomotora e rigidez muscular) seja geralmente baixa e não exceda 4% em nenhum grupo de tratamento. Em estudos de longa duração, na esquizofrenia e perturbação bipolar, a incidência agregada do tratamento – sintomas extrapiramidais foi semelhante entre a quetiapina e placebo.
O tratamento com Seroquel foi associado a pequenas diminuições, relacionadas com a dose, dos níveis das hormonas da tiróide, principalmente os níveis de T4 total e T4 livre. A diminuição dos níveis de T4 total e T4 livre foi máxima nas primeiras duas a quatro semanas de tratamento com Seroquel, sem diminuições posteriores durante o tratamento de longa duração. Na quase totalidade dos casos, a interrupção do tratamento com Seroquel esteve associada a uma inversão dos efeitos sobre o T4 total e T4 livre, independentemente da duração do tratamento. Foram observadas pequenas diminuições dos níveis de T3 total e T3 reversível apenas para as doses mais elevadas. Os níveis de TBG permaneceram inalterados, e geralmente, não foi observado nenhum aumento recíproco da TSH, não existindo indicações de que Seroquel possa causar hipotiroidismo clinicamente relevante.
4.9 Sobredosagem
Foi reportada morte em ensaios clínicos após uma sobredosagem aguda com 13,6 gramas e na pós-comercialização com doses tão baixas como de 6 gramas de Seroquel isoladamente. Contudo, também foi reportado sobrevivência após sobredosagens agudas com doses até 30 gramas. Muito raramente foram reportados na experiência após comercialização casos de sobredosagem com Seroquel isoladamente, resultando em morte ou coma, ou prolongamento do intervalo QT.
Nos doentes com doença cardiovascular grave pré-existente pode existir um aumento do risco dos efeitos de sobredosagem (Ver secção 4.4: Cardiovascular).
De um modo geral, os sinais e sintomas reportados foram os resultantes de um exagero dos efeitos farmacológicos conhecidos deste fármaco, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão.
Não existe um antídoto específico para a quetiapina. Em casos de intoxicação grave, deve ser considerada a possibilidade de haver uma situação de politerapia, sendo recomendados procedimentos de cuidados intensivos, incluindo o estabelecimento e manutenção da função respiratória, assegurando oxigenação e ventilação adequadas, e a monitorização e suporte do sistema cardiovascular. Ainda que a prevenção da absorção em casos de sobredosagem não tenha sido investigada, a lavagem gástrica (após intubação, se o doente se encontrar inconsciente) e a administração de carvão activado, conjuntamente com um laxante, deverão ser consideradas.
Deve manter-se uma supervisão e monitorização médica apertada até que o doente recupere.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO SEROQUEL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação farmacoterapêutica: 2.9.2 (Sistema nervoso central, Psicofármacos, Antipsicóticos)
Código ATC: N05A H04
Mecanismo de acção:
A quetiapina é um agente antipsicótico atípico. A quetiapina e o metabolito plasmático activo humano, a N-desalquil quetiapina interagem com um largo número de receptores de neurotransmissores. A quetiapina e a N-desalquil quetiapina têm afinidade para os receptores cerebrais da serotonina (5HT2) e da dopamina D1 e D2. Pensa-se que esta associação do antagonismo dos receptores com a maior selectividade para os receptores 5HT2 em relação aos receptores D2, contribui para as propriedades farmacológicas antipsicóticas e para o baixo risco de provocar efeitos secundários extrapiramidais (EPS) de Seroquel. Adicionalmente, a N-desalquil quetiapina tem elevada afinidade para o transportador da norepinefrina (TNE). A quetiapina e a N-desalquil quetiapina têm também afinidade elevada para os receptores histaminérgicos e adrenérgicos a1, baixa afinidade para os receptores adrenérgicos a2. A quetiapina não tem afinidade apreciável para os receptores colinérgicos muscarínicos ou para os receptores das benzodiazepinas.
Efeitos farmacodinâmicos:
A quetiapina é activa em testes de actividade antipsicótica, tais como a fuga condicionada. Também bloqueia a actividade dos agonistas dopaminérgicos, determinada quer pelo comportamento ou electrofisiologicamente e eleva as concentrações dos metabolitos de dopamina, um índice neuroquímico do bloqueio do receptor D2.
Em testes pré-clínicos preditivos de EPS, a quetiapina não é semelhante aos antipsicóticos standard e tem um perfil atípico. A quetiapina não produz hipersensibilidade dos receptores D2 da dopamina após administração crónica. A quetiapina produz apenas uma ligeira catalepsia para doses eficazes no bloqueio dos receptores D2 da dopamina. A quetiapina demonstra selectividade para o sistema límbico pois produz um bloqueio por despolarização dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos, mas não bloqueia os neurónios dopaminérgicos nigroestriados, após administração crónica. A quetiapina exibe um risco distónico mínimo em macacos Cebus sensibilizados com haloperidol ou que tomaram contacto com o fármaco pela primeira vez, após administração aguda e crónica. O resultado destes testes prevê que Seroquel deve ter um risco mínimo de EPS, e pôs-se a hipótese de que os fármacos com um risco menor de EPS também apresentam um menor risco de originarem discinésia tardia (ver secção 4.8).
Em que medida o metabolito N-desalquil quetiapina contribui para a actividade farmacológica do Seroquel em seres humanos não é conhecida.
Eficácia clínica:
Em três ensaios clínicos controlados com placebo, em doentes com esquizofrenia, utilizando várias doses de Seroquel, não se observaram diferenças na incidência de EPS ou uso concomitante de anticolinérgicos entre o grupo tratado com Seroquel e o grupo tratado com placebo. Um ensaio controlado com placebo avaliou doses fixas de Seroquel no intervalo entre 75 e 750 mg/dia, e não evidenciou um aumento de EPS ou do uso concomitante de anticolinérgicos.
Em quatro ensaios controlados com placebo, dois dos quais em monoterapia e os outros em terapêutica combinada com lítio ou ácido valpróico, que avaliaram doses de Seroquel até 800 mg/dia para o tratamento de episódios maníacos moderados a grave, não se observaram diferenças na incidência de EPS ou na necessidade da utilização concomitante de anticolinérgicos, entre o grupo tratado com Seroquel e o grupo tratado com placebo.
Em estudos controlados com placebo, efectuados em doentes idosos com psicoses relacionadas com demência, a incidência de eventos cerebrovasculares por 100 doentes ano não foi superior no grupo de doentes tratados com quetiapina comparativamente aos doentes no grupo tratados com placebo.
Ao contrário de muitos outros antipsicóticos, Seroquel não produz elevações sustentadas nos níveis de prolactina, também considerada uma característica dos antipsicóticos atípicos. Num ensaio clínico de doses múltiplas fixas, em doentes com esquizofrenia, não se verificaram diferenças nos níveis de prolactina no final do estudo entre Seroquel nas doses recomendadas, e o placebo.
No tratamento dos episódios maníacos moderados a graves, Seroquel demonstrou uma eficácia superior ao placebo na redução dos sintomas maníacos às 3 e 12 semanas, em dois ensaios em monoterapia. Não existem dados de estudos a longo prazo que demonstrem a eficácia de Seroquel na prevenção de subsequentes episódios maníacos ou depressivos. Os dados sobre Seroquel em combinação com ácido valpróico ou lítio nos episódios maníacos agudos moderados a graves às 3 e 6 semanas são limitados; contudo a terapêutica combinada foi bem tolerada. Os dados mostraram um efeito cumulativo às 3 semanas. Um segundo estudo não demonstrou um efeito cumulativo às 6 semanas.
A média da última dose mediana semanal de Seroquel nos indivíduos que responderam à terapêutica foi de aproximadamente 600 mg/dia, e cerca de 85% dos indivíduos que responderam à terapêutica foram tratados com doses compreendidas entre 400 e 800 mg/dia.
Em 4 ensaios clínicos com quetiapina, de duração de 8 semanas, em doentes com episódios depressivos moderados a graves na perturbação bipolar I ou II, Seroquel comprimidos de libertação imediata 300 mg e 600 mg foi significativamente superior ao grupo de doentes tratado com placebo nos resultados de medidas relevantes: melhoria média da MADRS e resposta definida como pelo menos uma melhoria de 50% na pontuação total da MADRS desde o equilíbrio. Não se verificou diferença na magnitude do efeito entre os doentes que receberam 300 mg de Seroquel comprimidos de libertação imediata e aqueles que receberam uma dose de 600 mg.
Na fase de manutenção de dois destes estudos, foi demonstrado que o tratamento a longo prazo de doentes que responderam a Seroquel comprimidos de libertação imediata 300 ou 600 mg foi eficaz comparativamente ao tratamento com placebo no que respeita aos sintomas depressivos, mas não relativamente aos sintomas maníacos.
Em dois estudos de prevenção das recorrências avaliando Seroquel em associação a outros estabilizadores de humor, efectuados em doentes com mania, depressão ou episódios mistos de humor, a associação com Seroquel foi superior aos estabilizadores de humor em monoterapia, aumentando o tempo até à recorrência de outro evento de humor (mania, misto ou depressão). Seroquel foi administrado duas vezes ao dia com um total de 400 mg a 800 mg por dia em associação com lítio ou valproato.
Ensaios clínicos demonstraram que Seroquel é eficaz na esquizofrenia e mania quando administrado duas vezes ao dia, apesar da quetiapina ter uma semi-vida farmacocinética de aproximadamente 7 horas. Este facto foi posteriormente apoiado pelos dados obtidos a partir de um estudo de tomografia de emissão de positrões (TEP), que permitiu identificar que a ocupação dos receptores 5HT2 e D2 pela quetiapina se mantém durante 12 horas. Não foram avaliadas a segurança e a eficácia para doses superiores a 800 mg/dia.
A eficácia de longa duração de Seroquel comprimidos de libertação imediata na prevenção de recorrências de esquizofrenia não foi verificada em ensaios clínicos com ocultação. Em estudos abertos, em doentes com esquizofrenia, a quetiapina foi eficaz na manutenção da melhoria clínica durante a continuação da terapêutica em doentes que apresentaram uma resposta inicial ao tratamento, o que sugere alguma eficácia a longo prazo.
Em ensaios clínicos em monoterapia controlados com placebo, em doentes com uma contagem de neutrófilos de base > 1,5 X 109/L, a incidência de pelo menos uma ocorrência de contagem de neutrófilos < 1,5 X 109/L foi 1,72% em doentes tratados com Seroquel comparativamente a 0,73% em doentes tratados com placebo. Em todos os ensaios clínicos (controlados com placebo, abertos, comparador activo; doentes com uma contagem de neutrófilos de base > 1,5 X 109/L), a incidência de pelo menos uma ocorrência de contagem de neutrófilos < 0,5 X 109/L foi 0,21% em doentes tratados com Seroquel e 0% em doentes tratados com placebo, e a incidência > 0,5- <1,0 X 109/L foi 0,75% em doentes tratados com Seroquel e 0,11% em doentes tratados com placebo.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A quetiapina é bem absorvida e extensamente metabolizada após administração oral. A biodisponibilidade da quetiapina não é afectada significativamente pela administração juntamente com alimentos. A quetiapina tem uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 83%. O pico das concentrações molares do metabolito activo N-desalquil quetiapina, em steady-state é de 35% do observado para a quetiapina. A semi vida de eliminação da quetiapina e da N-desalquil quetiapina é de aproximadamente 7 e 12 horas, respectivamente.
A farmacocinética da quetiapina e da N-desalquil quetiapina é linear no intervalo de doses aprovadas. A cinética da quetiapina não difere entre o homem e a mulher.
A depuração média da quetiapina nos idosos é cerca de 30 a 50% inferior à observada em adultos com idades entre os 18 e 65 anos.
Observou-se uma redução de aproximadamente 25% na depuração plasmática média da quetiapina em indivíduos com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 ml/min/1,73m2), mas os valores individuais da depuração estão dentro do intervalo para indivíduos normais. A fracção molar média, excretada na urina, da dose de quetiapina livre e do metabolito plasmático activo humano N-desalquil quetiapina é < 5%.
A quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, com uma excreção na urina e nas fezes de menos de 5% do fármaco-mãe na forma inalterada, após a administração de quetiapina marcada radioactivamente. Aproximadamente 73% da radioactividade é excretada na urina e 21% nas fezes. A depuração plasmática média da quetiapina reduz-se em aproximadamente 25% em indivíduos com insuficiência hepática conhecida (cirrose alcoólica estável). Uma vez que a quetiapina é extensamente metabolizada pelo fígado, são esperadas concentrações plasmáticas mais elevadas na população de insuficientes hepáticos pelo que, nestes doentes, poderá ser necessário efectuar ajustes de dose (ver secção 4.2).
Investigações in vitro estabeleceram que o CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo da quetiapina mediado pelo citocromo P450. A N-desalquil quetiapina é principalmente formada e eliminada pelo CYP3A4.
Descobriu-se que a quetiapina e vários dos seus metabolitos (incluindo a N-desalquil quetiapina) são inibidores fracos das actividades do citocromo humano P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, in vitro. Observa-se inibição CYP, in vitro, apenas em concentrações aproximadas 5 a 50 vezes superiores às observadas no intervalo de doses 300 a 800 mg/dia nos humanos. Com base nestes resultados in vitro, não é esperado que a co-administração de quetiapina com outros fármacos resulte numa inibição clinicamente significativa pela quetiapina, do metabolismo mediado pelo citocromo P450 do outro fármaco. Em estudos animais, a quetiapina parece induzir o citocromo P450. No entanto, num estudo específico de interacções em doentes psicóticos, não se registou um aumento da actividade do citocromo P450 após administração de quetiapina.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Não existiram evidências de genotoxicidade em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Em animais de laboratório, com níveis de exposição clinicamente relevantes, registaram-se as seguintes alterações, que não foram ainda confirmados por investigação clínica de longo prazo.
Em ratos, observou-se pigmentação da glândula tiróide; em macacos Cynomolgus, registou-se hipertrofia das células foliculares da tiróide, diminuição dos níveis plasmáticos de T3; diminuição das concentrações de hemoglobina e diminuição das contagens de células vermelhas e brancas e, em cães, opacidade da córnea e cataratas.
Tendo em consideração estes achados, os benefícios do tratamento com a quetiapina devem ser ponderados contra os riscos de segurança para o doente.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO SEROQUEL
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo: Revestimento:
Povidona
Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado
Celulose microcristalina Amidoglicolato de sódio Tipo A Lactose monohidratada Estearato de magnésio Hipromelose
Macrogol 400
Dióxido de titânio (E171)
Óxido de ferro, amarelo (E172) (comprimidos de 25 mg, 100 mg e 150 mg)
Óxido de ferro, vermelho (E172) (comprimidos de 25mg)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 30°C.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de polietileno de alta intensidade e blister de PVC/folha de alumínio. Apresentações:
Frascos: Seroquel 150 mg: 100 comprimidos
Seroquel 300 mg: 60 comprimidos
Blisters:
Dosagem Embalagem Blisters
Comprimidos de 25 mg 6 comprimidos 20 comprimidos 30 comprimidos 50 comprimidos 50 comprimidos 60 comprimidos 100 comprimidos 1 blister de 6 comprimidos
2 blisters de 10 comprimidos
3 blisters de 10 comprimidos 10 blisters de 5 comprimidos
5 blisters de 10 comprimidos
6 blisters de 10 comprimidos 10 blisters de 10 comprimidos
Comprimidos de 100 mg, 150 mg, 200 mg e 300 mg
Comprimidos de 100 mg, 150 mg, 200 mg e 300 mg 10 comprimidos
20 comprimidos 30 comprimidos 50 comprimidos 50 comprimidos 60 comprimidos 90 comprimidos 100 comprimidos 120 comprimidos
180 comprimidos
240 comprimidos 1 blister de 10 comprimidos
2 blisters de 10 comprimidos
3 blisters de 10 comprimidos 10 blisters de 5 comprimidos
5 blisters de 10 comprimidos
6 blisters de 10 comprimidos
9 blisters de 10 comprimidos
10 blisters de 10 comprimidos
12 blister de 10 comprimidos (apenas para
comprimidos de 150 mg e 300 mg)
18 blister de 10 comprimidos (apenas para
comprimidos de 150 mg e 300 mg)
24 blister de 10 comprimidos (apenas para
comprimidos de 150 mg e 300 mg)
Embalagem combinada para 3 dias 8 comprimidos 1 blister contendo 6 x 25 mg e 2 x 100 mg
Embalagem combinada para 4 dias 10 comprimidos 1 blister contendo 6 x25 mg, 3 x 100 mg e 1 x 200 mg
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6 Instruções para utilização e manipulação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda.
Rua Humberto Madeira, 7
Valejas
2745-663 Barcarena
Dosagem Embalagem Número de Registo
10×5 comprimidos 3734688
5×10 comprimidos 3734589
6×10 comprimidos 3734787
9×10 comprimidos 3734886
10×10 comprimidos 3734985
12×10 comprimidos 3735081
18×10 comprimidos 3735180
24×10 comprimidos 3735289
60 comprimidos (frasco) 3735388
Embalagem combinada para 3 dias 6×25 mg + 2×100 mg 3075686
Embalagem combinada para 4 dias 6×25 mg + 3×100 mg + 3233681
1×200 mg
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da AIM (Seroquel 25 mg, Seroquel 100 mg, Seroquel 200 mg, Seroquel Emb. Combinada para 3 dias): 23.12.99
Data da AIM (Seroquel Emb. Combinada para 4 dias): 20.06.00 Data da AIM (Seroquel 150 mg, Seroquel 300 mg): 15.09.01
Data da Renovação (Seroquel 25 mg, Seroquel 100 mg, Seroquel 200 mg, Seroquel Emb. Combinada para 3 dias, Seroquel Emb. Combinada para 4 dias, Seroquel 150 mg, Seroquel 300 mg): 8.09.04
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO
28-04-2009