RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
DETRUSITOL
1. NOME DO MEDICAMENTO
Detrusitol 1 mg comprimidos revestidos por película Detrusitol 2 mg comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO DETRUSITOL
Cada comprimido revestido por película contém 1 mg ou 2 mg de tartarato de tolterrodina, correspondendo a 0,68 mg e 1,37 mg de tolterrodina, respectivamente.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3. FORMA FARMACÊUTICA DO DETRUSITOL
Comprimido revestido por película.
Os comprimidos revestidos por película são brancos, redondos e biconvexos. Os comprimidos de 1 mg são gravados com arcos, acima e abaixo das letras TO, e os comprimidos de 2 mg são gravados com arcos, acima e abaixo das letras DT.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO DETRUSITOL
4.1 Indicações terapêuticas
Tratamento sintomático da incontinência urinária por imperiosidade e/ou do aumento da frequência urinária (polaquiúria) e urgência miccional, em doentes com síndrome da bexiga hiperactiva.
4.2 Posologia e modo de administração
Adultos (incluindo idosos):
A dose recomendada é de 2 mg, duas vezes por dia, excepto em doentes com alteração da função hepática ou com a função renal gravemente diminuída (taxa de filtração glomerular (GFR) < 30 ml/min), para quem a dose recomendada é de 1 mg, duas vezes por dia (ver secção 4.4). Se surgirem efeitos indesejáveis incómodos, a dose pode ser reduzida de 2 mg para 1 mg, duas vezes por dia.
O efeito da terapêutica deverá ser reavaliado após 2 a 3 meses de tratamento (ver secção 5.1).
Doentes Pediátricos:
A eficácia de Detrusitol em crianças não foi demonstrada (ver secção 5.1). Assim, Detrusitol não é recomendado para crianças.
4.3 Contra-indicações
A tolterrodina está contra-indicada em doentes com: Retenção urinária
Glaucoma de ângulo fechado não controlado Miastenia grave
Hipersensibilidade conhecida à tolterrodina ou aos excipientes Colite ulcerosa grave Megacólon tóxica.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
A tolterrodina deve ser utilizada com precaução em doentes com: Obstrução significativa do fluxo urinário com risco de retenção urinária Distúrbios obstrutivos gastrointestinais, por exemplo, estenose pilórica Insuficiência renal (ver secção 4.2) Doença hepática (ver secções 4.2 e 5.2) Neuropatia do sistema nervoso autónomo Hérnia do hiato
Risco de diminuição da motilidade gastrointestinal
A administração de doses múltiplas diárias totais de 4 mg de tolterrodina (dose terapêutica) ou 8 mg (dose supraterapêutica), por via oral na formulação de libertação imediata, demonstrou prolongar o intervalo QT (ver secção 5.1). A relevância clínica destes achados não é clara e dependerá dos factores de risco individuais de cada doente e da sua susceptibilidade. A tolterrodina deverá ser utilizada com precaução nos doentes com factores de risco para o prolongamento do intervalo QT, incluindo: Prolongamento do intervalo QT de origem congénita ou adquirida (devidamente documentada);
Alterações electrolíticas nomeadamente hipocaliemia, hipomagnesemia e hipocalcemia; Bradicardia;
Doenças cardíacas relevantes pré-existentes (por exemplo, cardiomiopatia, isquémia do miocárdio, arritmia, insuficiência cardíaca congestiva);
Administração concomitante de fármacos que se sabe poderem prolongar o intervalo QT, incluindo os anti-arrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, procaínamida) e de classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol).
Este facto é particularmente importante quando se administram inibidores potentes do CYP3A4 (ver secção 5.1). A terapêutica concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 deverá ser evitada (ver secção 4.5 Interacções).
Tal como em todos os tratamentos para os sintomas de urgência e incontinência urgente, antes de se iniciar o tratamento, devem ser despistadas as razões orgânicas responsáveis pela urgência e frequência urinária.
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A administração concomitante de medicação sistémica com potentes inibidores da CYP3A4, tais como antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina e claritromicina), agentes antifúngicos (por exemplo, cetoconazol e itraconazol) e antiproteases, não é recomendada devido ao aumento das concentrações séricas de tolterrodina em metabolizadores fracos do CYP2D6 com risco (subsequente) de sobredosagem (ver secção 4.4).
A administração concomitante de outros fármacos que possuam propriedades antimuscarínicas pode originar efeitos terapêuticos e efeitos indesejáveis mais pronunciados. Contrariamente, o efeito terapêutico da tolterrodina pode ser reduzido por administração concomitante de agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos.
O efeito de fármacos procinéticos como a metoclopramida e o cisaprida pode estar diminuído devido à tolterrodina.
O tratamento concomitante com fluoxetina (um potente inibidor do CYP2D6), não originou uma interacção clinicamente significativa, uma vez que a tolterrodina e o seu metabolito dependente do CYP2D6, tolterrodina 5-hidroximetil, são equipotentes. Os estudos de interacção medicamentosa demonstraram não existirem interacções com a varfarina ou com contraceptivos orais combinados (etinilestradiol/levonorgestrel).
Um ensaio clínico indicou que a tolterrodina não é um inibidor metabólico do CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Por conseguinte, não é previsível um aumento dos níveis plasmáticos de fármacos metabolizados por estas isoenzimas, quando administrados em associação com a tolterrodina.
4.6 Gravidez e aleitamento
Gravidez
Não existe informação suficiente sobre a utilização da tolterrodina na mulher grávida. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Desconhece-se o risco potencial para o ser humano.
Consequentemente, a administração de Detrusitol não está recomendada durante a gravidez.
Aleitamento
Não está disponível informação sobre a excreção de tolterrodina no leite humano. A administração de tolterrodina deve ser evitada durante o aleitamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
A capacidade de conduzir ou utilizar máquinas pode ser afectada negativamente, dado que este fármaco pode provocar distúrbios de acomodação e influenciar o tempo de reacção.
4.8 Efeitos indesejáveis
A tolterrodina, devido aos seus efeitos farmacológicos, pode causar efeitos antimuscarínicos ligeiros a moderados, como secura da boca, dispepsia e olhos secos.
A tabela seguinte reflecte os dados obtidos com Detrusitol nos ensaios clínicos e da experiência pós-comercialização. A reacção adversa referida mais frequentemente foi secura de boca, que ocorreu em 35% dos doentes tratados com comprimidos de Detrusitol e em 10% dos doentes a quem foi administrado placebo. Foi referida também, muito frequentemente, a reacção adversa cefaleia e ocorreu em 10,1% dos doentes tratados com comprimidos de Detrusitol e em 7,4% dos doentes aos quais foi administrado placebo.
| Muito
frequentes £1/10) |
Frequentes
1/100 e <1/10 |
Pouco frequentes
1/1000 e <1/100 |
Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) | ||
| Infecções e infestações | Bronquite | ||||
| Doenças do
sistema imunitário |
Hipersensibilidade não
especificada |
Reacções anafilácticas | |||
| Perturbações do foro psiquiátrico | Nervosismo | Confusão,
alucinações, desorientação |
|||
| Doenças do sistema nervoso | Cefaleias | Tonturas,
sonolência, parestesia |
Disfunção da memória | ||
| Afecções oculares | Olhos secos,
distúrbios visuais, incluindo distúrbios de acomodação |
||||
| Afecções do ouvido e do labirinto | Vertigens | ||||
| Cardiopatias | Palpitações | Taquicardia, insuficiência | |||
| cardíaca, arritmia | |||||
| Vasculopatias | Rubor | ||||
| Doenças | Secura | da | Dispepsia, | Refluxo gastro- | |
| gastrointestinais | boca | obstipação, dor
abdominal, flatulência, vómitos, diarreia |
sofágico | ||
| Afecções dos | Pele seca | Edema | |||
| tecidos cutâneos | angioneurótico | ||||
| e subcutâneas | |||||
| Doenças renais e | Disúria, | ||||
| urinárias | retenção urinária | ||||
| Perturbações | Fadiga, | ||||
| gerais e | precordialgia, | ||||
| alterações no | edema | ||||
| local de | periférico | ||||
| administração | |||||
| Exames | Aumento de | ||||
| complementares | peso | ||||
| de diagnóstico | |||||
Foram notificados após início do tratamento com tolterrodina, casos de agravamento dos sintomas de demência (por exemplo confusão, desorientação, alucinação), em doentes a tomar inibidores da colinesterase para o tratamento da demência.
Doentes Pediátricos:
Em dois estudos pediátricos de fase III, aleatorizados, controlados por placebo, de dupla ocultação, realizados durante 12 semanas, para os quais foram recrutados um total de 710 doentes pediátricos, a proporção de doentes com infecções do tracto urinário, diarreia e comportamento anómalo, foi superior em doentes tratados com tolterrodina do que com placebo (infecção do tracto urinário: tolterrodina 6,8%, placebo 3,6%; diarreia: tolterrodina 3,3%, placebo 0,9%; comportamento anómalo: tolterrodina 1,6%, placebo 0,4%) (ver secção 5.1).
4.9 Sobredosagem
A dose mais elevada de L-tartarato de tolterrodina administrada a voluntários humanos foi 12,8 mg em dose única. Os efeitos adversos mais graves observados foram distúrbios da acomodação e dificuldades na micção.
Uma situação de sobredosagem com tolterrodina, deverá tratar-se com lavagem gástrica e administração de carvão activado. Tratar sintomaticamente da seguinte forma:
Efeitos anticolinérgicos centrais graves (por exemplo, alucinações, excitação grave): administrar fisostigmina
Convulsões ou excitação acentuada: administrar benzodiazepinas Insuficiência respiratória: efectuar respiração artificial Taquicardia: administrar bloqueadores-beta Retenção urinária: efectuar cateterização
Midríase: administrar colírio de pilocarpina e/ou colocar o doente em ambiente escuro
Observou-se um aumento do intervalo QT com a administração da dose total diária de 8 mg de tolterrodina em formulação de libertação imediata durante 4 dias (o que corresponde ao dobro da dose diária recomendada em formulação de libertação imediata e ao triplo da exposição plasmática observada com a administração das cápsulas de libertação prolongada). Caso ocorra uma situação de sobredosagem com a tolterrodina deverão adoptar-se as medidas padrão para controlo do prolongamento do intervalo QT.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO DETRUSITOL
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 7.4.2.2 Medicamentos usados na incontinência urinária.
Classificação ATC: G04B D07
A tolterrodina é um antagonista de tipo competitivo, específico dos receptores muscarínicos, exibindo uma selectividade para a bexiga, superior às glândulas salivares, in vivo. Um dos metabolitos da tolterrodina (o derivado 5-hidroximetil) apresenta um perfil farmacológico semelhante ao do composto inicial. Nos indivíduos metabolizadores fortes, este metabolito contribui significativamente para o efeito terapêutico da tolterrodina (ver secção 5.2).
Espera-se efeito terapêutico num prazo de 4 semanas.
Efeito do tratamento com 2 mg de Detrusitol, duas vezes por dia, após 4 e 12 semanas respectivamente, comparado com placebo (“pool” de dados). Alteração absoluta e alteração percentual relativamente ao início.
O efeito da tolterrodina foi avaliado em doentes, examinados através de estudos urodinâmicos na linha basal e dependendo dos resultados urodinâmicos obtidos, os doentes foram alocados ao grupo urodinâmico positivo (urgência miccional motora) ou ao grupo urodinâmico negativo (urgência miccional sensorial). Dentro de cada grupo, os doentes foram aleatorizados para serem medicados com tolterrodina ou com placebo. Não se conseguiram retirar evidências convincentes deste estudo sobre a superioridade dos efeitos da tolterrodina sobre o placebo nos doentes com urgência miccional sensorial.
Os efeitos clínicos da tolterrodina sobre o intervalo QT foram investigados através de ECGs realizados a mais de 600 doentes tratados, incluindo idosos e doentes com doença cardiovascular pré-existente. As alterações no intervalo QT não diferiram significativamente entre o placebo e os grupos de tratamento.
O efeito da tolterrodina no prolongamento do intervalo QT foi ainda investigado em 48 voluntários saudáveis de ambos os sexos com idades compreendidas entre os 18 e os 55 anos, a quem foram administrados 2 mg BID e 4 mg BID de tolterrodina na formulação de libertação imediata. Os resultados (Fridericia) no pico da concentração plasmática de tolterrodina (1 hora) demonstraram aumentos médios do intervalo QTc de 5,0 e de 11,8 milissegundos para as doses de tolterrodina de 2 mg BID e de 4 mg BID, respectivamente, e de 19,3 milissegundos para a moxifloxacina (400 mg), utilizada como controlo interno activo. Através de modelo farmacocinético/farmacodinâmico prevê-se que o incremento do intervalo QTc nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6) tratados com 2 mg BID de tolterrodina seja comparável aos resultados obtidos nos metabolizadores fortes tratados com 4 mg BID de tolterrodina. Para ambas as dosagens, e independentemente do perfil metabólico de cada indivíduo, nenhum deles excedeu os 500 milissegundos para o QTcF absoluto ou os 60 milissegundos de variação, relativamente aos valores basais, que são considerados os limites de especial preocupação. A administração de uma dose de 4 mg BID corresponde ao triplo da exposição plasmática (Cmax) obtida com a dose terapêutica mais elevada das cápsulas de Detrusitol Retard.
Doentes Pediátricos
A eficácia na população pediátrica não foi demonstrada. Foram realizados dois estudos pediátricos de fase III, aleatorizados, controlados por placebo, de dupla ocultação, durante 12 semanas, utilizando cápsulas de libertação prolongada de tolterrodina. Foram estudados um total de 710 doentes pediátricos (486 com tolterrodina e 224 com placebo), com idades compreendidas entre os 5-10 anos, com aumento da frequência urinária e incontinência urinária. Não foi observada diferença significativa entre os dois grupos, em ambos os ensaios, relativamente à alteração do número de episódios semanais de incontinência, em relação à base de referência (ver secção 4.8).
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Características farmacocinéticas específicas desta formulação: A tolterrodina é rapidamente absorvida. Tanto a tolterrodina como o metabolito 5-hidroximetil atingem as suas concentrações séricas máximas 1-3 horas após a administração. A semi-vida da tolterrodina, administrada sob a forma de comprimido, é de 2 a 3 horas nos metabolizadores fortes e é de cerca de 10 horas nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6). Atingem-se as concentrações do estado estacionário nos dois dias que se seguem à administração dos comprimidos.
Os alimentos não influenciam a exposição à tolterrodina não ligada nem ao metabolito activo 5-hidroximetil nos metabolizadores fortes, apesar dos níveis de tolterrodina aumentarem com os alimentos. Da mesma forma, não se esperam alterações clínicas relevantes nos metabolizadores fracos.
Absorção: Após administração oral, a tolterrodina é sujeita a um metabolismo de primeira passagem catalizado pelo CYP2D6 no fígado, que origina a formação do derivado 5-hidroximetil, um metabolito major farmacologicamente equipotente. A biodisponibilidade absoluta da tolterrodina é de 17% em metabolizadores fortes, a maioria dos doentes, e de 65% nos metabolizadores fracos (deficientes em CYP2D6).
Distribuição: A tolterrodina e o metabolito 5-hidroximetil ligam-se primeiramente ao orosomucoide. As fracções não ligadas são 3,7% e 36% respectivamente. O volume de distribuição da tolterrodina é de 113 litros.
Eliminação: A tolterrodina é extensamente metabolizada no fígado após administração oral. A principal via metabólica é mediada pela enzima polimórfica CYP2D6 e leva à formação do metabolito 5-hidroximetil. A continuação da metabolização origina a formação dos metabolitos ácido 5-carboxilico e ácido N-desalquilado 5-carboxilico, que contabilizam cerca de 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente. Uma pequena parte da população (cerca de 7%) é deficiente em actividade do CYP2D6. A via metabólica identificada para estes indivíduos (metabolizadores fracos) é a desalquilação via CYP3A4 a tolterrodina N-desalquilada, que não contribui para o efeito clínico. A restante população é considerada como metabolizadores fortes. A depuração sistémica da tolterrodina em metabolizadores fortes é cerca de 30 L/h. Nos metabolizadores fracos, a reduzida depuração origina concentrações séricas significativamente mais elevadas (cerca de 7 vezes) de tolterrodina e concentrações neglicenciáveis do metabolito 5-hidroximetil.
O metabolito 5-hidroximetil é farmacologicamente activo e equipotente à tolterrodina. Devido às diferenças nas características de ligação às proteínas entre a tolterrodina e o metabolito 5-hidroximetil, a exposição (AUC) à tolterrodina não ligada em metabolizadores fracos é semelhante à exposição combinada da tolterrodina não ligada e o metabolito 5 hidroximetil em doentes com actividade do CYP2D6 sujeitos ao mesmo regime terapêutico. A segurança, tolerabilidade e resposta clínica são semelhantes, independentemente do fenotipo.
A excreção da radioactividade após administração da [14C] -tolterrodina é aproximadamente 77% na urina e 17% nas fezes. Foi excretada uma quantidade inferior a 1% da dose, sob a forma de fármaco inalterado e cerca de 4% sob a forma de metabolito 5-hidroximetil. O metabolito carboxilado e o metabolito desalquilado correspondente contabilizam cerca de 51% e 29% dos metabolitos recuperados na urina, respectivamente.
A farmacocinética é linear no intervalo de dose terapêutica.
Grupos de doentes específicos:
Insuficiência hepática: Em doentes com cirrose hepática, há uma exposição cerca de 2 vezes maior de tolterrodina não ligada e do metabolito 5-hidroximetil (ver secções 4.2 e 4.4).
Insuficiência renal: A exposição média à tolterrodina não ligada e ao seu metabolito 5-hidroximetil está duplicada em doentes com insuficiência renal grave (depuração de inulina GFR < 30 ml/min). Os níveis plasmáticos dos outros metabolitos surgiram marcadamente aumentados (até 12 vezes) nestes doentes. Desconhece-se qual a relevância clínica da exposição aumentada a estes metabolitos. Não existem dados sobre a insuficiência renal ligeira a moderada (ver secções 4.2 e 4.4).
Doentes Pediátricos
A exposição da fracção activa por mg de dose é semelhante em adultos e adolescentes. A exposição média da fracção activa por mg de dose é, aproximadamente, o dobro em crianças entre os 5 e 10 anos de idade do que em adultos (ver secções 4.2 e 5.1).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
Nos estudos de toxicidade, genotoxicidade, carcinogenicidade e segurança farmacológica, não se observaram efeitos clinicamente relevantes, excepto os que estão relacionados com o efeito farmacológico do fármaco.
Realizaram-se estudos de reprodução em ratinhos e coelhos.
Nos ratinhos não ocorreram efeitos da tolterrodina na fertilidade e na função reprodutora. A tolterrodina originou morte embrionária e malformações com níveis de exposição plasmática (Cmax ou AUC) 20 ou 7 vezes superiores aos observados no ser humano tratado.
Nos coelhos não foram observados efeitos de malformação, contudo os estudos foram realizados com exposições plasmáticas 20 ou 3 vezes superiores (Cmax ou AUC) às esperadas no ser humano tratado.
A tolterrodina, assim como os seus metabolitos activos no ser humano, prolongam a duração do potencial de acção (repolarização a 90%) nas fibras de Purkinje de cães (14 a 75 vezes os níveis terapêuticos) e bloqueiam a corrente de potássio através de canais hERG (human ether-a-go-go-related), obtidos por clonagem do gene humano (0,5 a 26,1 vezes os níveis terapêuticos). Foi observado em cães, um prolongamento do intervalo QT após administração da tolterrodina e seus metabolitos humanos (3,1 a 61,0 vezes os níveis terapêuticos). Desconhece-se a importância clínica destes dados.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO DETRUSITOL
6.1 Lista dos excipientes
Núcleo:
Celulose microcristalina Hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado Glicolato sódico de amido (Tipo B) Estearato de magnésio Sílica coloidal anidra
Revestimento:
Grânulos de revestimento contendo:
Hipromelose
Celulose microcristalina
Ácido esteárico
Dióxido de titânio (E171)
6.2 Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3 Prazo de validade
3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Os comprimidos são acondicionados em blister de PVC/PVDC e folha de alumínio, selada pelo calor com um filme de PVDC, ou em frascos de HDPE com tampas de LDPE.
Apresentações:
Os comprimidos de Detrusitol estão disponíveis em blister de 2×10, 3×10, 5×10 e 10×10 comprimidos, 1×14, 2×14 e 4×14 comprimidos, 280 e 560 comprimidos e em frascos de 60 e 500 comprimidos.
É possível que nem todas as apresentações sejam comercializadas. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Laboratórios Pfizer, Lda. Lagoas Park, Edifício 10,
2740-271 Porto Salvo
8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Detrusitol 1 mg, 1×14 comprimidos revestidos, em blister: 2638880
Detrusitol 1 mg, 2×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409082
Detrusitol 1 mg, 2×14 comprimidos revestidos, em blister: 4409488
Detrusitol 1 mg, 3×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409181
Detrusitol 1 mg, 5×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409280
Detrusitol 1 mg, 4×14 comprimidos revestidos, em blister: 2638989
Detrusitol 1 mg, 10×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409389
Detrusitol 1 mg, 280 comprimidos revestidos, em blister: 4409587
Detrusitol 1 mg, 560 comprimidos revestidos, em blister: 4409686
Detrusitol 1 mg, 60 comprimidos revestidos, em frasco: 4408985
Detrusitol 1 mg, 500comprimidos revestidos, em frasco: 2638086
Detrusitol 2 mg, 1×14 comprimidos revestidos, em blister: 2639185
Detrusitol 2 mg, 2×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409884
Detrusitol 1 mg, 2×14 comprimidos revestidos, em blister: 4410288
Detrusitol 2 mg, 3×10 comprimidos revestidos, em blister: 4409983
Detrusitol 2 mg, 5×10 comprimidos revestidos, em blister: 4410080
Detrusitol 2 mg, 4×14 comprimidos revestidos, em blister: 2639284
Detrusitol 2 mg, 10×10 comprimidos revestidos, em blister: 4410189
Detrusitol 2 mg, 280 comprimidos revestidos, em blister: 4410387
Detrusitol 2 mg, 560 comprimidos revestidos, em blister: 4410486
Detrusitol 2 mg, 60 comprimidos revestidos, em frasco: 4409785
Detrusitol 2 mg, 500 comprimidos revestidos, em frasco: 2639383
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Data da primeira autorização: 30/04/1998.
Data da última renovação: 23/11/2006
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO