RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
ANAFRANIL
l.Nome do Medicamento ANAFRANIL
ANAFRANIL 10 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 25 mg comprimidos revestidos
ANAFRANIL 75mg comprimidos de libertação prolongada
2.Composição Qualitativa e Quantitativa Do ANAFRANIL
A substância activa é o cloridrato de 3-cloro-5[3-(dimetilamino)-propil]10,11-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepina (cloridrato de clomipramina).
Um comprimido revestido contém 10 mg ou 25 mg de cloridrato de clomipramina. Um comprimido de libertação prolongada contém 75 mg de cloridrato de clomipramina.
Excipientes:
ANAFRANIL 10 mg
Lactose mono-hidratada – 33,25 mg Sacarose – 28,23 mg
ANAFRANIL 25 mg
Lactose – 15 mg Sacarose – 16,52 mg
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.
3.Forma Farmacêutica Do ANAFRANIL
Comprimido revestido.
Comprimido de libertação prolongada.
4.Informações Clínicas Do ANAFRANIL
4.1.Indicações terapêuticas Adultos
Tratamento dos estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, nomeadamente:
-Formas endógenas, reactivas, neuróticas, orgânicas, mascaradas e involutivas de depressão, depressão associada a esquizofrenia e perturbações da personalidade,
síndromes depressivas devido a pré-senilidade ou senilidade, a condições dolorosas
crónicas e a patologias somáticas crónicas, alterações emocionais depressivas de
natureza reactiva, neurótica ou psicopática.
-Síndromes obsessivo-compulsivas.
-Fobias e crises de pânico.
-Catalepsia associada a narcolépsia.
-Condições dolorosas crónicas.
Crianças e adolescentes -Síndromes obsessivo-compulsivas
-Enurese nocturna (unicamente em doentes com idade superior a 5 anos e após exclusão de possíveis causas orgânicas). Quando se inicia o tratamento da enurese nocturma em crianças e adolescentes com clomipramina, deve ser feita uma análise cuidada dos benefícios versus os riscos. Devem ser consideradas as potenciais terapêuticas alternativas.
Não existem dados disponíveis em crianças com menos de 5 anos de idade.
Em crianças e adolescentes, não existe evidência significativa da segurança e da eficácia de Anafranil no tratamento de estados depressivos de etiologias e sintomatologias diversas, fobias, ataques de pânico, cataplexia acompanhada de narcoplesia e condições dolorosas crónicas. Como tal, não se recomenda a utilização de Anafranil em crianças e adolescentes (0-17 anos de idade) nestas indicações.
4.2. Posologia e modo de administração
Antes de se iniciar o tratamento com Anafranil, situações de hipocaliemia devem ser tratadas (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
A posologia e o modo de administração devem ser adaptados individualmente à situação do doente. Pretende-se alcançar um efeito óptimo, mantendo simultaneamente as doses o mais reduzidas possível, aumentando-as cuidadosamente, em especial no idoso e adolescente, que evidenciam geralmente uma resposta mais acentuada a Anafranil que os doentes dos grupos etários intermédios.
Como precaução contra um possível prolongamento do intervalo QTc e toxicidade serotonérgica, é aconselhada a adesão às doses recomendadas de Anafranil e qualquer aumento da dose deve ser efectuado com precaução se forem co-administrados fármacos que prolongam o intervalo QTc ou outros agentes serotonérgicos (ver secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização” e secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).
Depressão, síndromes obsessivo-compulsivas e fobias:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 25 mg 2-3 vezes por dia ou 1 comprimido de libertação prolongada, 1xdia (de preferência à noite). Aumentar
seguidamente a dosagem diária de um modo faseado, por exemplo, 25 mg durante alguns dias (dependendo da forma como o medicamento é tolerado) para 4-6 comprimidos de 25 mg ou 2 comprimidos de libertação prolongada de 75 mg, durante a primeira semana de tratamento. Nos casos graves, esta dosagem pode ser aumentada para um máximo de 250 mg por dia. Logo que se registe uma melhoria acentuada, ajuste a dose diária para um nível de manutenção de aproximadamente 2-4 comprimidos de 25 mg ou 1 comprimido de libertação prolongada de 75 mg.
Crises de pânico, agorofobia:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg por dia. Dependendo do modo como a medicação é tolerada, aumentar a dose até à obtenção da resposta pretendida. A posologia diária necessária varia grandemente entre os doentes e situa-se entre 25 mg e 100 mg. Se necessário, poderá ser aumentada para 150 mg. Recomenda-se que o tratamento seja mantido durante, pelo menos, 6 meses e que a dose de manutenção seja lentamente reduzida durante este período.
Catalepsia associada a narcolépsia: Dose diária de 25-75 mg
Condições dolorosas crónicas:
A dosagem deve ser individualizada [10-150 mg/dia], devendo-se ter em conta a medicação analgésica concomitante (bem como a possibilidade de reduzir o uso dos analgésicos).
Doentes idosos:
Iniciar o tratamento com 1 comprimido revestido de 10 mg/dia. Aumentar gradualmente a posologia para um nível óptimo de 30-50 mg por dia, que deve ser alcançado após cerca de 10 dias e, seguidamente, mantida até ao final do tratamento.
Crianças e adolescentes: Síndromes obsessivo-compulsivas
A dose inicial é de 25 mg por dia e deve ser aumentada gradualmente (também dada em doses divididas) durante as primeiras 2 semanas, de acordo com a tolerância, até um máximo diário de 3 mg/kg ou 100 mg, dependendo do que for inferior. A partir daí, a dose pode ser aumentada gradualmente ao longo das semanas seguintes até um máximo diário de 3 mg/kg ou 200 mg, dependendo do que for inferior.
Enurese nocturna:
A dose diária inicial na criança, com idade entre 5-8 anos, é de 2-3 comprimidos revestidos de 10 mg; na criança com idade entre 9-12 anos, 1-2 comprimidos revestidos de 25 mg; na criança com menos de 12 anos de idade, 1-3 comprimidos revestidos de 25 mg. As doses mais elevadas devem ser utilizadas nos doentes que não respondem totalmente ao tratamento após uma semana. Os comprimidos revestidos devem ser, normalmente, administrados sob a forma de uma dose única após o jantar; as crianças cuja enurese ocorra no início da noite deverão tomar parte da dose antes do jantar (às 16
horas). Logo que a resposta pretendida seja alcançada, o tratamento deve ser mantido (durante 1-3 meses) e a dose gradualmente reduzida.
Não se dispõe de experiência no tratamento de crianças com idade inferior a 5 anos.
4.3. Contra-indicações
-Hipersensibilidade à clomipramina ou a qualquer um dos excipientes, ou sensibilidade cruzada aos antidepressivos tricíclicos do grupo das dibenzazepinas.
-Anafranil não deve ser administrado em combinação com, ou no período de 14 dias antes ou após tratamento com um inibidor da MAO (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). O tratamento concomitante com inibidores selectivos, reversíveis, da MAO-A, tais como a moclobemida, está igualmente contra-indicado.
-Enfarte do miocárdio recente.
-Síndrome congénita do intervalo QT prolongado.
4.4. Advertências e precauções especiais de utilização
Suicídio/ideação suicida/agravamento da situação clínica
A depressão está associada ao aumento do risco de ideação suicida, auto-agressividade e suicídio (pensamentos/comportamentos relacionados com os suicídio). O risco prevalece até que ocorra remissão significativa dos sintomas. Como durante as primeiras semanas ou mais de tratamento pode não se verificar qualquer melhoria, os doentes deverão ter uma vigilância mais rigorosa até que essa melhoria ocorra. De acordo com a prática clínica, em geral o risco de suicídio pode aumentar nas fases iniciais da recuperação.
Outros distúrbios psiquiátricos para os quais o Anafranil é prescrito podem estar associados ao aumento do risco de ideação/comportamentos relacionados com o suicídio. Adicionalmente, estas situações podem ser co-mórbidas com os distúrbios depressivos major. Consequentemente, no tratamento de doentes com outros distúrbios psiquiátricos deverão ser tomadas as mesmas precauções que aquando da terapêutica de doentes com distúrbios depressivos major.
Os doentes com história de pensamentos/comportamentos relacionados com o suicídio, que apresentem um grau significativo destes sintomas antes do início do tratamento, apresentam também um maior risco de ideação suicida ou de tentativa de suicídio, devendo por este motivo ser cuidadosamente monitorizados durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos controlados com placebo em adultos com distúrbios psiquiátricos demonstrou um aumento do risco de comportamentos relacionados com o suicídio em doentes com menos de 25 anos a tomar antidepressivos comparativamente aos doentes a tomar placebo. A terapêutica medicamentosa deverá ser acompanhada de
uma monotorização rigorosa em particular nos doentes de maior risco, especialmente na fase inicial do tratamento ou na sequência de alterações posológicas. Os doentes e os prestadores de cuidados de saúde, devem ser alertados para a necessidade de monitorização relativamente a qualquer agravamento da sua situação clínica, pensamentos/comportamento relacionados com o suicídio e para procurar assistência médica imediatamente caso estes ocorram.
Risco de suicídio
O risco de suicídio é inerente a depressões variadas e pode persistir até ocorrer remissão significativa. Os doentes com perturbações depressivas, tanto adultos como crianças, podem sofrer um agravamento da depressão e/ ou de comportamentos suicida ou de outros sintomas do foro psiquiátrico que estejam a ser tratados com medicação antidepressiva. Em estudos de curta duração em crianças e adolescentes com perturbações depressivas e outras perturbações do foro psiquiátrico, os antidepressivos aumentaram o risco da ocorrência de comportamentos suicidas.
Todos os doentes tratados com Anafranil para qualquer das indicações devem ser vigiados de perto para o agravamento clínico, comportamento suicida, e outros sintomas do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis»), especialmente durante a fase inicial do tratamento ou na altura da alteração da posologia.
Nestes doentes deve-se considerar uma alteração do regime terapêutico, incluindo a possibilidade de interromper o tratamento, em especial se estas alterações forem graves, se existir on set súbito ou se o doente não apresentava estes sintomas anteriormente (ver a Descontinuação do tratamento na secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»).
As famílias e os prestadores de cuidados de saúde tanto de crianças como dos doentes adultos tratados com antidepressivos tanto para indicações psiquiátricas como não-psiquiátricas, devem ser alertados para a necessidade de monitorizar os doentes para o aparecimento de qualquer outro sintoma do foro psiquiátrico (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», bem como para o aparecimento de comportamentos suicidas e relatar imediatamente esses sintomas aos prestadores de cuidados de saúde.
Anafranil deve ser prescrito na menor quantidade de comprimidos e facilitar uma utilização correcta por parte do doente, de modo a reduzir o risco de sobredosagem. A associação de Anafranil com mortes por sobredosagem é reputadamente inferior à observada com outros antidepressivos tricíclicos.
Outros efeitos psiquiátricos
Muitos doentes com crises de pânico apresentam sintomas de ansiedade mais acentuados no início do tratamento com Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia”). Este aumento inicial paradoxal da ansiedade é mais pronunciado durante os primeiros dias do tratamento, desaparecendo geralmente ao fim de duas semanas.
Tem-se observado, ocasionalmente, activação da psicose nos doentes com esquizofrenia tratados com antidepressivos tricíclicos.
Têm sido igualmente referidos episódios hipomaníacos ou maníacos durante a fase depressiva de doentes com perturbações afectivas cíclicas tratados com antidepressivos tricíclicos. Nestes casos, poderá ser necessário reduzir a dosagem de Anafranil, ou suspender o tratamento, administrando um agente antipsicótico. Após a resolução de tais episódios, a terapêutica com Anafranil pode ser retomada, se necessário.
Nos doentes idosos ou com predisposição, os antidepressivos tricíclicos podem induzir psicoses farmacogénicas (delírios), em especial durante a noite. Estes desaparecem alguns dias após a suspensão do fármaco.
Perturbações cardíacas e vasculares
Anafranil deve ser administrado com especial precaução em doentes com perturbações cardiovasculares, em especial nos doentes com insuficiência cardiovascular, perturbações da condução (por exemplo, bloqueio auriculoventricular de graus I e III), ou arritmias. Recomenda-se a monitorização da função cardíaca e do ECG nestes doentes, bem como nos doentes idosos.
Pode existir um risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes, particularmente em doses supra-terapêuticas ou concentrações plasmáticas supra-terapêuticas de clomipramina, tal como ocorre no caso de co-medicação com inibidores selectivos da recaptação de serotonina (ISRS’s) ou inibidores da recaptação de serotonina ou noradrenérgica (IRSNa’s). Como tal, deve ser evitada a administração concomitante de medicamentos que possam causar acumulação de clomipramina. De igual modo, a administração concomitante de medicamentos que podem prolongar o intervalo QTc deve ser evitada (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”). Está estabelecido que a hipocaliemia é um factor de risco de prolongamento do intervalo QTc e de Torsades de Pointes. Como tal, a hipocaliemia deve ser tratada antes de se iniciar o tratamento com Anafranil e o Anafranil deve ser usado com precaução quando combinado com ISRS’s, IRSNa’s ou diuréticos (ver secção “4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).
Síndrome serotoninérgicas
Devido ao risco de toxicidade serotonérgica, é aconselhável a adesão às doses recomendadas e aumentar a dose com precaução se for co-administrado outro agente serotonérgico. A Síndrome da Serotonina, com sintomas tais como hiperpirexia, mioclónus, agitação, convulsões, delírio e coma, pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como ISRS’s, IRSNa’s, antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração e secção 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção»). Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.
Convulsões
Sabe-se que os antidepressivos tricíclicos provocam uma redução do limiar convulsivo, pelo que Anafranil deve, consequentemente, ser utilizado com extrema precaução nos doentes com epilepsia e outros factores predisponentes, por exemplo, lesões cerebrais de etiologia diversa, uso concomitante de neurolépticos, síndrome de abstinência do álcool ou de fármacos com propriedades anticonvulsivantes (por exemplo, benzodiazepinas). A ocorrência de crises convulsivas é, aparentemente, dose-dependente, pelo que a dose diária total de Anafranil recomendada não deverá ser ultrapassada.
Tal como, com outros antidepressivos tricíclicos desta classe, a administração de Anafranil com terapêutica electroconvulsiva só deve ser efectuada sob supervisão cuidadosa.
Efeitos anticolinérgicos
Em virtude das suas propriedades anti-colinérgicas, Anafranil deve ser utilizado com precaução nos doentes com história de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma de ângulo fechado ou retenção urinária (por exemplo, patologias da próstata).
A redução da secreção lacrimal e a acumulação de secreções mucóides devido às propriedades anticolinérgicas dos antidepressivos tricíclicos pode provocar lesões no epitélio da córnea dos doentes que usam lentes de contacto.
Tratamento específico
Antes de iniciar o tratamento com Anafranil, recomenda-se proceder à medição da pressão arterial, uma vez que os doentes com hipotensão postural ou labilidade circulatória poderão sofrer uma redução da pressão arterial.
Recomenda-se precaução nos doentes com hipertiroidismo ou nos doentes tratados com preparados de tiróide, dada a possibilidade de toxicidade cardíaca.
Nos doentes com patologia hepática, recomenda-se proceder à monitorização dos níveis de enzimas hepáticas.
Recomenda-se precaução no tratamento de doentes com obstipação crónica. Os antidepressivos tricíclicos podem provocar ileus paralítico, em especial nos doentes idosos ou acamados.
Tem sido referido um aumento das cáries dentárias durante o tratamento prolongado com antidepressivos tricíclicos. Recomenda-se, consequentemente, proceder a exames dentários regulares durante o tratamento prolongado.
Não estão disponíveis dados de segurança a longo prazo, nas crianças e nos adolescentes, no respeitante ao crescimento, à maturação e ao desenvolvimento cognitivo e comportamental.
Contagens dos glóbulos brancos
Embora só tenham sido referidos, com Anafranil, casos isolados de alterações das contagens de glóbulos brancos, recomenda-se proceder à monitorização dos hemogramas e dos sintomas como febre e odinofagia, em especial durante os primeiros meses do tratamento e durante o tratamento prolongado.
Anestesia
Antes de proceder a anestesia geral ou local, o anestesista deverá ser informado de que o doente se encontra em tratamento com Anafranil (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).
Interrupção do tratamento
A suspensão súbita do tratamento deve ser evitada devido a possíveis reacções adversas (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”). Se for tomada a decisão de interromper o tratamento, a medicação deve ser reduzida, tão rapidamente quanto possível, mas tendo em atenção que a interrupção súbita pode estar associada a certos sintomas (ver secção 4.8 «Efeitos indesejáveis», para ver a descrição dos riscos de interrupção de Anafranil).
Lactose ou Sacarose
Os comprimidos revestidos contêm lactose e sacarose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, intolerância à fructose, e deficiência grave de lactase, insuficiência à sacarose-isomaltase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar comprimidos revestidos de Anafranil.
4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Interacções relacionadas com a farmacodinâmica
Bloqueadores adrenérgicos neuronais:
Anafranil pode diminuir ou abolir os efeitos anti-hipertensivos da guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina ou alfa-metildopa. Os doentes requerendo co-medicação para a hipertensão devem ser, consequentemente, submetidos a tratamento com um tipo diferente de agentes anti-hipertensores (por exemplo, vasodilatadores ou bloqueadores beta).
Agentes anticolinérgicos:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos destes fármacos (por exemplo, fenotiazina, agentes anti-parkinsónicos, anti-histamínicos, atropina, biperideno) sobre o olho, sistema nervoso central, intestinos e bexiga.
Depressores do SNC:
Os antidepressivos tricíclicos podem potenciar os efeitos do álcool e de outras substâncias depressoras do sistema nervoso central (por exemplo, barbitúricos, benzodiazepinas, ou anestésicos gerais).
Diuréticos:
A co-medicação de Anafranil com diuréticos pode levar a hipocaliemia, a qual por sua vez aumenta o risco de prolongamento do intervalo QTc e Torsades de Pointes. Como tal a hipocaliemia deve ser tratada antes da administração de Anafranil (ver secção 4.2 “Posologia e método de administração” e secção 4.4 “Advertências e precauções especiais de utilização”).
Inibidores da MAO:
Não administrar Anafranil durante, pelo menos, duas semanas após a interrupção do tratamento com inibidores da MAO (há o risco de sintomas graves, nomeadamente de crises hipertensivas, e aqueles consistentes com a Síndrome da Serotonina, por exemplo hiperpirexia, mioclonias, crises convulsivas, delírio e coma). Esta situação é igualmente aplicável quando se administra um inibidor da MAO após tratamento prévio com Anafranil. Em ambas as instâncias, Anafranil ou o inibidor da MAO deverão ser inicialmente administrados em doses reduzidas, aumentadas gradualmente, procedendo-se à monitorização dos seus efeitos (ver secção 4.3 Contra-indicações).
Há indícios sugestivos de que Anafranil pode ser administrado ao fim de um período mínimo de 24 horas após a administração de um inibidor da MAO-A reversível como, por exemplo, o moclobemida, embora o período de duas semanas de washout deva ser cumprido caso o inibidor da MAO-A seja administrado após o uso de Anafranil.
Inibidores selectivos da reabsorção da serotonina (SSRI):
A co-medicação com ISRS’s pode conduzir a efeitos aditivos sobre o sistema
serotoninérgico (ver agentes serotoninérgicos).
Agentes serotoninérgicos
A Síndrome da Serotonina pode ocorrer possivelmente quando a clomipramina é administrada com co-medicação serotonérgica tais como inibidores selectivos da recaptação da serotonina (ISRS’s), inibidores da recaptação de serotonina e noradrenérgica (IRSNa’s), antidepressivos tricíclicos ou lítio (ver secção 4.2 “Posologia e modo de administração” e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação». Para a fluoxetina, é aconselhado um período de washout de duas a três semanas antes e após o tratamento com fluoxetina.
Fármacos simpaticomiméticos:
Anafranil pode potenciar os efeitos cardiovasculares da adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina e fenilefedrina (por exemplo, anestésicos locais).
Interacções farmacocinéticas
Anafranil (clomipramina) é predominantemente eliminado através de metabolismo. A via primária de metabolismo é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina, seguida de hidroxilação e posterior conjugação tanto da N-desmetilclomipramina como do medicamento original. Vários citocromos P450 estão envolvidos na desmetilação, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e o CYP1A2. A eliminação de ambos os componentes activos é feita por hidroxilação e esta é catalisada
pelo CYP2D6.
A administração concomitante de inibidores do CYP2D6 pode levar a um aumento na concentração de ambos os componentes activos, até 3 vezes em doentes com um fenótipo metabolizador extensivo da debrisoquina/esparteina, convertendo-os num fenótipo metabolizador fraco. Espera-se que a administração concomitante de inibidores de CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4 aumente as concentrações de clomipramina e diminua as de N-desmetilclomipramina, não afectando necessariamente a farmacologia global.
Os inibidores da MAO, que também são inibidores potentes de CYP2D6 in vivo, tais como a moclobemida, estão contra-indicados para co-administração com a clomipramina. (ver secção 4.3 “Contra-indicações”)
Os antiarrítmicos (tais como a quinidina e a propafenona) que são inibidores potentes de CYP2D6, não devem ser usados em combinação com antidepressivos tricíclicos. Os ISRS’s que são inibidores de CYP2D6, tais como a fluoxetina, paroxetina ou sertralina e de outros incluindo o CYP1A2 e CYP2C19 (por exemplo, fluvoxamina) também podem aumentar as concentrações plasmáticas de clomipramina, com os efeitos adversos correspondentes. Os níveis séricos de clomipramina no estado estacionário aumentaram em 4 vezes com a co-administração de fluvoxamina (a N-desmetilclomipramina aumentou 2 vezes). (ver secção 4.2 «Posologia e modo de administração» e secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de utilização»). A co-medicação com neurolépticos (por exemplo, fenotiazinas) pode resultar em níveis plasmáticos aumentados dos antidepressivos tricíclicos, um limiar de convulsões diminuído e convulsões. A combinação com tioridazina pode produzir arritmias cardíacas graves.
A co-administração com o antagonista dos receptores de histamina (H2), cimetidina (um inibidor de várias enzimas do P450, incluindo CYP2D6 e CYP3A4), pode aumentar as concentrações plasmáticas dos antidepressivos tricíclicos cuja dose deve, como tal, ser reduzida.
Não foi documentada uma interacção entre a utilização crónica de contraceptivos orais (15 ou 30 mg diários de etinil estradiol) e Anafranil (25 mg). Não se conhece que os estrogénios sejam inibidores do CYP2D6, a principal enzima envolvida na depuração da clomipramina e, como tal, não se espera uma interacção. Embora, em alguns casos com doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e o antidepressivo tricíclico imipramina, tenham sido notados efeitos indesejáveis e resposta terapêutica aumentados, não é clara a relevância destes casos para a clomipramina e regimes de doses mais baixas de estrogénios. É recomendada a monitorização da resposta terapêutica dos antidepressivos tricíclicos em regimes de doses elevadas de estrogénios (50 mg por dia) e podem ser necessários ajustes da dose.
O metilfenidato também pode aumentar as concentrações dos antidepressivos tricíclicos inibindo potencialmente o seu metabolismo e poderá ser necessária uma redução da dose do antidepressivo tricíclico.
Alguns antidepressivos tricíclicos podem potenciar o efeito anticoagulante dos medicamentos cumarínicos, tais como a varfarina, e isto pode acontecer através da inibição do seu metabolismo (CYP2C19). Não existe evidência da capacidade da clomipramina para inibir o metabolismo dos anticoagulantes, tais como varfarina, no entanto, para esta classe de medicamentos, recomenda-se a monitorização cuidadosa da protrombina plasmática.
A administração concomitante de medicamentos que se sabe induzirem enzimas do citocromo P450, particularmente CYP3A4, CYP2C19 e/ou CYP1A2 pode acelerar o metabolismo e diminuir a eficácia do Anafranil.
Os indutores de CYP3A e CYP2C, tais como a rifampicina ou anticonvulsivantes (por exemplo, barbituratos, carbamazepina, fenobarbital e fenitoína) podem diminuir as concentrações de clomipramina.
Indutores conhecidos de CYP1A2 (por exemplo, nicotina/componentes do fumo do tabaco) diminuem as concentrações plasmáticas dos medicamentos tricíclicos. Em fumadores de cigarros, as concentrações plasmáticas da clomipramina no estado estacionário diminuíram em 2 vezes comparados com não fumadores (sem alteração da N-desmetilclomipramina).
A clomipramina também é um inibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo da actividade de CYP2D6 (oxidação da esparteína) e, como tal, pode causar concentrações aumentadas de compostos co-administrados que são primariamente depurados pelo CYP2D6 em metabolizadores extensivos.
4.6.Gravidez e aleitamento
Gravidez
A experiência com Anafranil na gravidez é limitada. Uma vez que há referências a casos isolados de uma possível ligação entre o uso de antidepressivos tricíclicos e efeitos indesejados sobre o feto (perturbações do desenvolvimento), o tratamento com Anafranil deve ser evitado durante a gravidez, excepto em caso de os benefícios previstos justificarem os potenciais riscos para o feto.
Os recém-nascidos cujas mães tenham sido submetidas a tratamento com antidepressivos tricíclicos até ao termo apresentaram sintomas de abstinência do fármaco, nomeadamente dispneia, letargia, cólicas, irritabilidade, hipotensão ou hipertensão e tremores/espasmos/convulsões, durante as primeiras horas ou dias. Para evitar tais sintomas, dever-se-á proceder, se possível, ao desmame gradual de Anafranil, pelo menos 7 semanas antes da data prevista para o termo da gravidez.
Aleitamento
Uma vez que o princípio activo passa ao leite materno, o tratamento com Anafranil deve ser gradualmente retirado, ou deve-se proceder ao desmame da criança, caso a doente se encontre a amamentar.
4.7.Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Os doentes tratados com Anafranil devem ser advertidos de que podem ocorrer visão desfocada, sonolência e outros sintomas do SNC (ver secção 4.8 “Efeitos Indesejáveis”), pelo que, nesse caso, deverão abster-se de conduzir, usar máquinas ou executar qualquer acção que possa requerer atenção. Os doentes devem ser igualmente advertidos de que o álcool ou outros fármacos podem potenciar estes efeitos (ver secção 4.5 “Interacções medicamentosas e outras formas de interacção”).
4.8.Efeitos indesejáveis
Os efeitos indesejáveis são geralmente de carácter ligeiro e passageiro, desaparecendo com a continuação do tratamento ou com uma redução da dosagem. Estes efeitos nem sempre apresentam correlação com os níveis plasmáticos do fármaco ou com a dose. É, frequentemente, difícil distinguir determinados efeitos indesejados de sintomas de depressão tais como fadiga, perturbações do sono, agitação, ansiedade, obstipação e xerostomia.
Caso ocorram reacções adversas neurológicas ou psicológicas graves, dever-se-á proceder à suspensão do tratamento com Anafranil.
Os doentes idosos são particularmente sensíveis a efeitos anticolinérgicos, neurológicos, psiquiátricos ou cardiovasculares. A sua capacidade de metabolizar ou eliminar os fármacos poderá encontrar-se diminuída, o que aumenta o risco de obter concentrações plasmáticas elevadas com as doses terapêuticas.
Reacções adversas
As reacções adversas foram classificadas, de acordo com a frequência, usando a seguinte convenção: Muito frequentes (> 1/10), frequentes (> 1/100, < 1/10), pouco frequentes (> 1/1,000, < 1/100), raras (> 1/10,000, < 1/1,000), muito raras (< 1/10,000), incluindo casos isolados.
Sistema nervoso central Efeitos psíquicos
Muito comuns: sonolência, fadiga, agitação, aumento do apetite Comuns: confusão, desorientação, alucinações (em particular nos doentes idosos e nos doentes com doença de Parkinson), estados de ansiedade, agitação, perturbações do sono, mania, hipomania, agressividade, perturbações da memória, despersonalização, agravamento de depressão, dificuldade de concentração, insónias, pesadelos, bocejo. Pouco comuns: activação dos sintomas psicóticos.
Foram notificados casos de ideação/comportamento suicida durante o tratamento com Anafranil ou imediatamente após a sua descontinuação (ver secção 4.4). A frequência não é conhecida.
Efeitos neurológicos
Muito comuns: tonturas, tremores, cefaleias, mioclonias.
Comuns: delírio, perturbações da fala, parestesias, fraqueza muscular, hipertonia muscular.
Pouco comuns: convulsões, ataxia.
Muito raros: alterações do ECG, hiperpirexia, síndrome neuroléptica maligna. Efeitos anticolinérgicos
Muito comuns: xerostomia, hipersudorése, obstipação, perturbações da acomodação visual, visão desfocada, perturbações da micção. Comuns: afrontamentos, midríase. Muito raros: glaucoma, retenção urinária.
Sistema cardiovascular
Comuns: taquicardia sinusal, palpitações, hipotensão postural, alterações irrelevantes do ECG (por exemplo, alterações da ST e T) em doentes com perfil cardíaco normal. Pouco comuns: arritmias, aumento da pressão arterial.
Muito raros: perturbações da condução (por exemplo, alargamento do complexo QRS, prolongamento do intervalo QT. Alterações do PQ, bloqueio de ramo, Torsades de Pointes, particularmente em doentes com hipocaliemia).
Tracto gastrointestinal Muito comuns: náuseas.
Comuns: vómitos, perturbações abdominais, diarreia, anorexia. Fígado
Comuns: elevação das transaminases. Muito raros: hepatite com ou sem icterícia.
Pele
Comuns: reacções alérgicas cutâneas (exantema cutâneo, urticária), fotossensibilidade, prurido.
Muito raros: edema (local ou generalizado), queda de cabelo. Sistema endócrino e metabolismo
Muito comuns: ganhos ponderais, perturbações da líbido e da potência sexual. Comuns: galactorreia, aumento do volume mamário.
Muito raros: SIADH (síndrome da secreção inadequada da hormona antidiurética).
Hipersensibilidade
Muito raros: alveolite alérgica (pneumonite) com ou sem eosinofilia, reacções anafilácticas/anafilactóides sistémicas, incluindo hipotensão.
Sangue
Muito raros: leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura. Órgãos dos sentidos
Comuns: perturbações do paladar, acufenos. Sintomas relativos à interrupção do tratamento
Os sintomas que se seguem ocorrem comummente após a suspensão súbita do tratamento ou redução súbita da dose: náuseas, vómitos, dores abdominais, diarreia, insónias, cefaleias, nervosismo e ansiedade ver secção 4.4 «Advertências e precauções especiais de conservação».
4.9.Sobredosagem
Os sinais e sintomas de sobredosagem com Anafranil são semelhantes aos referidos com outros antidepressivos tricíclicos. As principais complicações incluem anomalias cardíacas e perturbações neurológicas. Na criança, a ingestão acidental, qualquer que seja a quantidade, deve ser considerada como grave e potencialmente fatal.
Sinais e sintomas
Os sintomas aparecem geralmente no período de 4 horas após a ingestão e atingem a sua gravidade máxima após 24 horas. Devido à absorção retardada (efeito anticolinérgico), semi-vida prolongada e circulação entero-hepática do fármaco, o doente poderá estar em risco durante um período de até 4-6 dias.
Poderão ocorrer os seguintes sinais e sintomas: Sistema nervoso central
Sonolência, estupor, coma, ataxia, desassossego, agitação, potenciação dos reflexos, rigidez muscular e movimentos coreatetóides, convulsões. Adicionalmente, podem ser observados sintomas consistentes com Síndrome da Serotonina (por exemplo, hiperpirexia, mioclónus, delírio e coma).
Sistema cardiovascular
Hipotensão, taquicardia, arritmias, prolongamento do intervalo QT e arritmias incluindo torsades de pointes, perturbações da condução, choque, insuficiência cardíaca; em casos muito raros, paragem cardíaca.
Poderão ainda ocorrer depressão respiratória, cianose, vómitos, febre, midríase, hipersudorese e oligúria ou anúria.
Tratamento
Não existe um antídoto específico e o tratamento é essencialmente sintomático e de suporte.
Todos os indivíduos em que haja suspeita de sobredosagem com Anafranil, em especial as crianças, devem ser hospitalizados e mantidos sob monitorização cuidadosa durante, pelo menos, 72 horas.
Proceder a lavagem gástrica ou indução do vómito logo que possível se o doente estiver consciente. Se o doente não estiver consciente, deve proteger-se as vias respiratórias por meio de tubo endotraqueal com “cuf” insuflado antes do início da lavagem, e não induzir o vómito. Estas medidas estão recomendadas por um período de até 12 horas, ou mesmo mais, após a sobredosagem, uma vez que o efeito anti-colinérgico do fármaco pode retardar o esvaziamento gástrico. A administração de carvão activado poderá ajudar a reduzir a absorção do fármaco.
O tratamento dos sintomas baseia-se nos modernos métodos de cuidados intensivos, com monitorização contínua da função cardíaca, gases sanguíneos e electrólitos; se necessário, dever-se-ão instaurar medidas de emergência tais como terapêutica anti-convulsivante, respiração artificial e ressuscitação. Dado ter sido referido que a fisostigmina pode induzir bradicardia, assistolia e convulsões graves, o seu uso não está recomendado nos casos de sobredosagem com Anafranil. A hemodiálise ou diálise peritoneal são ineficazes em virtude das reduzidas concentrações de clomipramina no plasma.
5.Propriedades Farmacológicas Do ANAFRANIL
5.1.Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 2.9.3 Sistema Nervoso Central. Psicofármacos. Antidepressores
Código ATC:N06AA04
Mecanismo de acção
Crê-se que a actividade terapêutica de Anafranil se baseia na sua capacidade de inibir a reabsorção neuronal da noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) libertadas na fenda sináptica, sendo a inibição da reabsorção da 5-HT a actividade mais importante.
Anafranil apresenta ainda um largo espectro de acção farmacológica, que inclui propriedades alfa1-adrenolíticas, anticolinérgicas, anti-histamínicas e anti-serotoninérgicas (bloqueio do receptor da 5-HT).
Efeitos farmacodinâmicos
Anafranil actua sobre a síndrome depressiva como um todo, em especial, sobre características típicas como o retardamento psicomotor, humor depressivo e ansiedade. A resposta clínica ocorre geralmente após 2-3 semanas de tratamento. Anafranil exerce igualmente um efeito específico distinto dos seus efeitos antidepressivos sobre a perturbação obsessivo-compulsiva.
Na dor crónica, com ou sem causas somáticas, Anafranil actua provavelmente facilitando a neurotransmissão da serotonina e noradrenalina.
5.2. Propriedades farmacocinéticas
Absorção
A clomipramina é completamente absorvida do tracto gastrointestinal. A biodisponibilidade sistémica da clomipramina inalterada sofre uma redução de aproximadamente 50% pelo metabolismo de primeira passagem hepática, para o metabolito activo N-desmetilclomipramina. A biodisponibilidade da clomipramina não é grandemente afectada pela ingestão de alimentos. Poderá verificar-se, unicamente, um ligeiro atraso do início da absorção, com o consequente prolongamento do tempo até ao pico. Os comprimidos revestidos, comprimidos de libertação prolongada e as cápsulas são bioequivalentes no que se refere à quantidade absorvida.
Durante a administração oral de doses constantes de Anafranil, as concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, da clomipramina apresentam uma grande variabilidade entre doentes. A dose de 75 mg/dia, administrada sob a forma de comprimidos revestidos de 25 mg 3 x dia ou como comprimidos de libertação prolongada de 75 mg 1 x dia, produz concentrações plasmáticas em estado de equilíbrio que variam entre 20 e 175 ng/ml.
As concentrações plasmáticas, em estado de equilíbrio, do metabolito activo desmetilclomipramina seguem um padrão semelhante. Contudo, na dose de 75 mg de Anafranil por dia, estas concentrações são 40-85% superiores às de clomipramina.
Distribuição
A clomipramina apresenta uma taxa de ligação às proteínas plasmáticas de 97,6%. O volume de distribuição aparente é de aproximadamente 12 a 17 l/kg de peso corporal. As concentrações no líquido cefalorraquidiano são aproximadamente iguais a 2 % da concentração plasmática. A clomipramina passa ao leite materno, atingindo concentrações semelhantes às obtidas no plasma.
B iotransformação
A via primária do metabolismo da clomipramina é a desmetilação para formar o metabolito activo, N-desmetilclomipramina. A N-desmetilclomipramina pode ser formada por várias enzimas P450, principalmente CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. A clomipramina e a desmetilclomipramina são hidroxiladas para formar 8-hidroxi-clomipramina e 8-hidroxi-desmetilclomipramina. A actividade dos metabolitos 8-hidroxi não está definida in vivo. A clomipramina também é hidroxilada na posição 2 e a N-desmetilclomipramina pode ainda ser desmetilada para formar didesmetilclomipramina. Os metabolitos 2 e 8-hidroxi são excretados primariamente como glucuronidos na urina. A eliminação dos componentes activos, clomipramina e N-desmetilclomipramina, por formação de 2 e 8-hidroxi clomipramina é catalisada pelo
CYP2D6.
Eliminação
A clomipramina é eliminada do sangue com uma semi-vida média de 21 horas (variação 12-36 horas); a desmetilclomipramina apresenta uma semi-vida de 36 horas.
Cerca de dois terços de uma dose única de clomipramina são excretados sob a forma de conjugados hidrossolúveis na urina, sendo cerca de um terço excretados nas fezes. A quantidade de clomipramina e desmetilclomipramina excretada na urina sob a forma inalterada é de aproximadamente 2% e 0,5% da dose administrada, respectivamente.
Características nos doentes
Nos doentes idosos, dada a depuração metabólica reduzida, as concentrações plasmáticas de clomipramina são, qualquer que seja a dose administrada, superiores às observadas nos doentes mais jovens. Os efeitos da insuficiência hepática e renal sobre a farmacocinética da clomipramina não foram, ainda, devidamente determinados.
5.3. Dados de segurança pré-clínica
Com base nos dados experimentais disponíveis, Anafranil não apresenta quaisquer efeitos mutagénicos, carcinogénicos ou teratogénicos.
6.Informações Farmacêuticas Do ANAFRANIL
6.1.Lista dos excipientes
Comprimidos revestidos: lactose mono-hidratada (10 mg), lactose (25 mg), estearato de magnésio, amido de milho, hipromelose, sílica coloidal anidra, copolividona, celulose microcristalina, dióxido de titânio (E171), amarelo 15093 Anstead, polietilenoglicol 8000, povidona, sacarose e talco. Os comprimidos revestidos de 25 mg contêm ainda glicerina 85% e ácido esteárico.
Comprimidos de libertação prolongada: sílica coloidal anidra; hidrogenofosfato de cálcio, estearato de cálcio; eudragit ED; talco; hipromelose; óxido de ferro vermelho (E172); óleo de rícino polioxil hidrogenado 40 e dióxido de titânio (E171).
6.2.Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3.Prazo de validade
5 anos.
6.4.Precauções especiais de conservação
Não conservar acima de 25 C.
Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5.Natureza e conteúdo do recipiente
Comprimidos revestidos a 10 mg e 25 mg: acondicionados em blisters de PVC/PE/PVDC e folha de alumínio. Os comprimidos revestidos a 10 mg também podem ser acondicionados em blisters de PVC e folha de alumínio. Comprimidos de libertação prolongada a 75 mg: acondicionados em blisters de
PVC/PE/PVDC e folha de alumínio.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.
6.6.Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser deglutidos inteiros.
7.Titular da Autorização de Introdução no Mercado
Defiante Farmacêutica, S.A. Rua dos Ferreiros, 260
9000-082 Funchal
Madeira
Anafranil 10 mg:
N° de registo: 9276154 – 20 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375184 – 20 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9276162 – 60 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375283 – 60 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
N° de registo: 4621199 – 10 comprimidos revestidos, 10 N° de registo: 4375085 – 10 comprimidos revestidos, 10
PVC/PE/PVDC/Alumínio.
8.Números de Autorização de Introdução no Mercado
mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de
mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de
mg, blisters de PVC/Alumínio. mg, blisters de
Anafranil 25 mg:
N° de registo: 9276147 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 25 mg, blisters de
PVC/Alumínio.
Anafranil 75 mg:
N° de registo: 9625806 – 30 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.
N° de registo: 9625814 – 60 comprimidos de libertação prolongada, 75 mg, blisters de
PVDC/Alumínio.
9.Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado
Anafranil 10 mg e Anafranil 25 mg
Data da primeira autorização: 18 de Dezembro de 1970
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004
Anafranil 75 mg
Data da primeira autorização: 15 de Outubro de 1985
Data da revisão: 04 de Maio de 1994
Data da última renovação: 04 de Maio de 2004
10.Data da Revisão do Texto
31-10-2008