RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
GTN
1. Nome do medicamento
Gtn, 25 mg/5 ml, Concentrado para solução para perfusão
2. Composição qualitativa e quantitativa do GTN
Cada ml de solução contém 5 mg de Nitroglicerina.
Cada ampola de 5 ml de solução contém 25 mg de Nitroglicerina.
Excipiente:
Cada ml concentrado para solução para perfusão contém 0,669 ml de etanol.
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1
3. Forma farmacêutica do GTN
Concentrado para solução para perfusão.
4. Informações clínicas do GTN
4.1 Indicações terapêuticas:
O Gtn está indicado nas seguintes situações:
- Cirurgia: no controle imediato da hipertensão arterial durante a cirurgia cardíaca. Também pode ser usado para produzir e manter a hipotensão controlada durante os procedimentos cirúrgicos. O Gtn pode ser administrado para controlar a isquémia miocárdica quer durante quer após a cirurgia cardiovascular.
- Insuficiência cardíaca congestiva refractária, secundária a enfarte agudo do miocárdio: o Gtn pode ser administrado a doentes com insuficiência cardíaca congestiva sem resposta ao tratamento, associada à ocorrência de enfarte agudo do miocárdio.
- Angina instável: a perfusão de Gtn pode ser utilizada para reduzir as necessidades miocárdicas de oxigénio proporcionalmente à redução na pré e pós-carga. Pode ser indicado para o controle de episódios anginosos em doentes com angina instável que não respondam ao tratamento convencional e/ou com beta-bloqueadores.
4.2 Posologia e modo de administração
O Gtn, concentrado para solução para perfusão, é uma solução concentrada, que tem de ser diluída em soluções adequadas antes de ser administrada por perfusão intravenosa, tais como solução injectável de Dextrose a 5% B.P. ou solução injectável de Cloreto de sódio a 0,9% B.P.
A administração é feita por via intravenosa. O método escolhido deve dar garantias de que o fármaco é administrado num fluxo constante.
O Gtn é compatível com frascos de perfusão de vidro, e com algumas embalagens de plástico rígido (polietileno) (consultar 6.2 – Incompatibilidades).
O intervalo de dosagem para a maior parte dos doentes é de 10 – 200 microgramas/min. Contudo, pode ser necessária a utilização de doses superiores a esta. Durante certos procedimentos cirúrgicos podem ser necessárias doses até 400 microgramas/min. De forma a manter o fluxo de perfusão apropriado, é necessário o acompanhamento clínico e a monitorização da pressão sanguínea. Para titular a dosagem versus a resposta clínica podem também ser utilizadas a medição da pressão pulmonar em cunha e do débito cardíaco.
- Cirurgia: para controlar os episódios de hipertensão, a dose inicial recomendada é de 25 microgramas/min, aumentada com acréscimos de 25 microgramas/min com intervalos de 5 minutos, até alcançar a diminuição desejada da pressão sanguínea. Embora a maioria dos doentes respondam a doses entre 10 – 200 microgramas/min, já tem sido necessária a utilização de doses até 400 microgramas/min.
No tratamento da isquémia miocárdica pericirúrgica, a dose inicial recomendada é de 15 -20 microgramas/min, com acréscimos de 10 – 15 microgramas/min, até à obtenção do efeito desejado.
- Insuficiência cardíaca congestiva refractária, secundária a enfarte miocárdico agudo: a dose inicial recomendada é de 20 – 25 microgramas/min, que pode ser reduzida para 10 microgramas/min, ou aumentada com acréscimos de 20 – 25 microgramas/min, a intervalos de 15 – 30 minutos até se obter o efeito clínico desejado.
- Angina instável: a dose inicial recomendada é de 10 microgramas/min, aumentada com acréscimos de 5 – 10 microgramas/min, a intervalos de aproximadamente 30 minutos.
Crianças:
A utilização de Nitroglicerina em crianças não é recomendada, dado que a segurança da sua utilização neste grupo etário ainda não foi estabelecida.
Insuficiência renal e/ou hepática:
A Nitroglicerina deve ser administrada com precaução nestas situações.
4.3 Contra-indicações
A Nitroglicerina concentrado para solução para perfusão não deve ser administrado nas seguintes situações:
Hipersensabilidade à Nitroglicerina
Hipersensibilidade conhecida aos nitratos orgânicos ou a qualquer dos excipientes; Hipovolémia não-corrigida; Anemia grave e hipoxemia arterial;
Pressão intracraniana aumentada, devido a hemorragia cerebral ou traumatismo craniano; Hipotensão;
Pericardite constrictiva e tamponamento pericárdico. Em tratamento com Sildenafil (Viagra)
Não existem dados disponíveis que demonstrem a segurança da administração de Nitroglicerina por injecção intracoronária.
A utilização de Nitroglicerina está contra-indicada em crianças, dado que a segurança da sua utilização neste grupo etário ainda não foi estabelecida.
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
O Gtn contém Propileno glicol, que poderá originar acidose láctica. A terapêutica não deverá, assim, exceder os 3 dias consecutivos.
Recomenda-se que a pressão sanguínea e a pulsação sejam regularmente monitorizados durante a perfusão do Gtn.
A Nitroglicerina deve ser administrada com precaução em doentes sofrendo de malnutrição, hipotiroidismo, hipotermia grave, disfunção hepática e/ou renal.
A segurança da utilização de Nitroglicerina administrada por injecção intracoronária não foi ainda demonstrada.
A Nitroglicerina deve ser usada com precaução em doentes predispostos a glaucoma de ângulo fechado.
A Nitroglicerina pode agravar a angina originada pela cardiomiopatia hipertrófica.
A Nitroglicerina é absorvida por muitos plásticos. Para evitar a absorção da Nitroglicerina pelos recipientes de plástico, a sua diluição e armazenamento para perfusão intravenosa deve ser feita somente em frascos de vidro adequado às soluções parentéricas.
Em doentes em terapêutica com Gtn, não deve ser utilizado Citrato Sildenafil devido às graves interacções que podem ocorrer na terapêutica concomitante (consultar 4.5 -Interacções medicamentosas e outras formas de interacção).
4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
Anti-arritmicos – Disopiramida pode reduzir os efeitos dos nitratos sublinguais (dado a boca estar seca)
Anti-depressivos: tricíclicos podem reduzir os efeitos dos nitratos sublinguais (dado a boca estar seca)
Antimuscarínicos: antimuscarínicos tais como Atropina e Propantelina podem reduzir os efeitos dos nitratos sublinguais (dado a boca estar seca)
Os efeitos vasodilatadores da Nitroglicerina podem ser aditivos dos efeitos de outros agentes vasodilatadores. O uso concomitante de nitratos ou nitritos e álcool pode ser responsável por hipotensão. Os doentes sob terapêutica com medicamentos anti-hipertensores, bloqueadores beta-adrenérgicos, antagonistas do cálcio e antidepressivos heterocíclicos, em concomitância com nitratos ou nitritos devem ser alvo de monitorização face à hipótese de ocorrência de efeito hipotensor aditivo.
A administração de perfusões de Nitroglicerina através do mesmo sistema de transfusão de sangue, pode resultar em pseudoaglutinação e hemólise. Generalizando, as soluções de Gtn em soluções injectáveis de Cloreto de sódio a 0,9% ou de Glucose a 5%, não devem ser misturadas com qualquer outro medicamento.
A Nitroglicerina injectável interfere, pelo menos em alguns doentes, com o efeito anticoagulante da Heparina. Em doentes que estão a receber Nitroglicerina I.V., a terapêutica concomitante com Heparina deve ser acompanhada pela determinação frequente do tempo da tromboplastina parcialmente activada.
A Nitroglicerina reduz os níveis plasmáticos de alteplase reduzindo, consequentemente, o seu efeito trombolítico.
A administração concomitante de Citrato de Sildenafil com Gtn, pode provocar uma hipotensão marcada que em algumas situações pode ser grave. Esta reacção deve-se à amplificação dos efeitos vasodilatadores do Gtn, pelo Citrato de Sildenafil (consultar 4.4 -Advertências e precauções especiais de utilização).
4.6 Gravidez e aleitamento
A segurança da utilização de Nitroglicerina durante a gravidez e aleitamento não foi ainda demonstrada, pelo que o seu uso nestas situações está desaconselhado a menos que seja considerado absolutamente essencial pelo médico.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não aplicável. Medicamento para uso exclusivo em ambiente hospitalar.
4.8 Efeitos indesejáveis
As reacções adversas aos nitratos orgânicos que têm sido referidas incluem: Frequentes: cefaleia.
Pouco frequentes: tonturas (em particular após administração oral ou tópica), hipotensão, taquicardia, náuseas, vómitos, diaforese, inquietação, agitação, contracções musculares, desconforto retro-esternal, palpitações e dor abdominal.
Muito raras: bradicardia paroxística; metahemoglobinemia em doentes aparentemente normais.
4.9 Sobredosagem
A sobredosagem resulta habitualmente em hipotensão e taquicárdia e pode ser revertida por elevação das pernas ou por redução ou interrupção da perfusão. Em casos de sobredosagem grave recomenda-se a administração intravenosa de um agonista alfa-adrenérgico, como a metoxamina ou a fenilefrina.
5. Propriedades Farmacológicas do GTN
5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Classificação Farmacoterapêutica: 3.5.1 – Aparelho cardiovascular – vasodilatador -antianginosos
Código ATC: C01DA02
A acção farmacológica principal da Nitroglicerina é a indução do relaxamento não-específico da musculatura vascular lisa. Embora predominem os efeitos sob a vasculatura venosa, a Nitroglicerina produz, de modo relacionado com a dose, dilatação tanto arterial como venosa.
A dilatação dos vasos pós-capilares, incluindo as grandes veias, resulta num aumento da irrigação sanguínea periférica e na redução do retorno venoso, o que resulta numa redução da pressão diastólica terminal ventrícular esquerda (pré-carga). O relaxamento arteriolar diminui a resistência vascular sistémica e a pressão arterial sistólica e média (pós-carga). Decresce também o consumo do oxigénio pelo miocárdio, quer pelos efeitos a nível arterial quer venoso.
Doses terapêuticas de Nitroglicerina reduzem a pressão arterial sistólica, diastólica e média. A velocidade de perfusão coronária efectiva normalmente mantém-se, mas pode ser comprometida se a pressão arterial baixar excessivamente, ou se a frequência cardíaca aumentada reduzir o tempo de enchimento diastólico.
As pressões venosa central e capilar pulmonar elevadas, a resistência vascular pulmonar e a resistência vascular sistémica são também reduzidas pela terapêutica com Nitroglicerina. A frequência cardíaca sofre em geral um ligeiro aumento, possivelmente uma resposta reflexa à diminuição na pressão arterial. O índice cardíaco pode apresentar-se aumentado, diminuído ou inalterado.
Os doentes apresentando valores de pressão de enchimento ventricular esquerdo e de resistência vascular sistémica elevados em concomitância com um índice cardíaco diminuido, podem apresentar uma melhoria do índice cardíaco. Por outro lado, quando as pressões de enchimento e o índice cardíaco são normais, o índice cardíaco pode ser ligeiramente diminuído pela Nitroglicerina intravenosa.
Embora os benefícios clínicos predominantes resultem de efeitos vasodilatadores periféricos e da consequente redução das necessidades de oxigénio pelo miocárdio, pode ocorrer alguma acção no fornecimento de oxigénio por vasodilatação coronária directa. Foi demonstrada a ocorrência de uma redistribuição do sangue do tecido normal para as zonas isquémicas do miocárdio.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
A administração intravenosa de Nitroglicerina permite alcançar rapidamente altas concentrações do fármaco na circulação sistémica, com início imediato da acção terapêutica.
A Nitroglicerina é amplamente distribuída no organismo. O seu volume de distribuição no homem adulto é de cerca de 3 L/Kg para concentrações plasmáticas entre 50 e 500 ng/ml, a ligação da Nitroglicerina às proteínas plasmáticas é de cerca de 60% e 30%, respectivamente. A semi-vida plasmática da Nitroglicerina é de cerca de 1 – 4 minutos.
A Nitroglicerina é rapidamente metabolizada a dinitratos e mononitratos. Esta degradação resulta, tal como para os outros nitratos orgânicos, da hidrólise redutora catalizada pelo enzima hepático Glutationa-nitrato-orgânico-reductase. Uma molécula de Nitroglicerina é metabolizada reagindo com 2 moléculas de glutationa reduzida libertando um ião nitrito da posição 2 ou 3, originando os metabolitos 1,2-Glicerildinitrato, 1,3-Glicerildinitrato e Glutationa oxidada.
Os dinitratos são vasodilatadores menos potentes que a Nitroglicerina, mas possuem maior semi-vida e desconhece-se o contributo do seu efeito na terapêutica crónica. Posteriormente, os dinitratos são metabolizados a mononitratos (inactivos) e, finalmente, a glicerol e dióxido de carbono.
Desconhece-se se a Nitroglicerina se distribui no leite materno.
5.3 Dados de segurança pré-clínica
A Nitroglicerina foi fracamente mutagénica no teste de Ames, mas não demonstrou potencial genotóxico em dois outros testes, o teste de dominante letal, in vivo, e teste para indução de aberrações cromossómicas em tecidos de rato ou cão, in vitro. O fármaco administrado por via oral, demonstrou potencial carcinogénico no rato, mas não no ratinho. Os tumores consistiram em carcinomas hepatocelulares e tumores das
células intersticiais dos testículos e foram observados em animais tratados com 434 mg/Kg/dia de Nitroglicerina.
Em estudos de toxicidade reprodutiva, no rato, a Nitroglicerina, administrada por via oral, não revelou potencial teratogénico claro.
6. Informações farmacêuticas do GTN
6.1 Lista dos excipientes
Etanol
Propilenoglicol
Água para preparações injectáveis
6.2 Incompatibilidades
A Nitroglicerina é incompatível com o PVC (cloreto de polivinilo), uma vez que 40% -80% do teor total da solução de perfusão diluída é absorvido pela tubagem de PVC dos sistemas de perfusão IV.
A Nitroglicerina desaparece rapidamente de soluções armazenadas em recipientes de PVC, pelo que o uso de sacos de perfusão deste material está desaconselhado. A utilização de materiais de poliuretano também induz a perdas da substância activa. As soluções de Nitroglicerina só devem ser administradas através dos sistemas de plástico recomendados (ver 4.2 – Posologia e modo de administração).
As soluções de Gtn diluídas em Cloreto de sódio a 0,9% ou Dextrose a 5%, não devem ser misturadas com qualquer outro medicamento.
6.3 Prazo de validade
O medicamento na sua embalagem original, conservado abaixo dos 25°C, mantém-se estável durante um período de 3 anos.
6.4 Precauções especiais de conservação
Conservar a temperatura inferior a 25°C. Não congelar. Proteger da luz. Evitar o contacto com substâncias alcalinas.
As ampolas de Gtn uma vez abertas, devem ser utilizadas de imediato e as porções remanescentes devem ser inutilizadas.
As soluções diluídas de Gtn em solução injectável de Cloreto de sódio a 0,9% ou de Dextrose a 5%, são quimicamente estáveis durante 40 horas a temperatura inferior a 25°C, quando acondicionadas em recipientes de vidro ou de plástico apropriado. Soluções semelhantes são estáveis durante 7 dias, quando conservadas entre 2 – 8°C.
Soluções contendo 1 mg ou 4 mg por mililitro de Nitroglicerina, diluída em solução injectável de Dextrose a 5% B.P., são estáveis durante 72 horas, a temperatura inferior a 25°C, ao abrigo da luz, acondicionadas em seringas de policarbonato (Plastipak) ou de polipropileno.
6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Acondicionamento primário: Ampolas de vidro incolor do Tipo I, 5 ml (Farmacopeia Britânica e Farmacopeia Europeia).
Acondicionamento secundário: caixa de cartolina, com folheto informativo incluso.
6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
Não utilizar a solução se ela apresentar qualquer alteração da sua coloração normal, ou sinais de precipitação (consultar 4.2 – Posologia e modo de administração).
O Gtn é compativel com soluções para perfusão de Cloreto de sódio a 0.9% e dextrose a 5%, devendo ser diluído numa destas soluções antes da administração. É também compatível com o material dos frascos de vidro e das embalagens rigidas de polietileno, para perfusão.
Exemplo de preparação da solução para administração:
Para obter uma mistura de Gtn, a uma concentração de 100 microgramas/ml, adicionar 10 ml (contendo 50 mg de Nitroglicerina) a 450 ml de veículo de perfusão (Cloreto de sódio 0,9% ou Dextrose 5%), de modo a obter um volume final de 500 ml.
A dosagem de 100 microgramas/min pode ser obtida administrando 60 ml da mistura por hora. Isto é equivalente a uma taxa de administração de 20 gotas padrão por minuto. Esta taxa de administração traduz-se num tempo de administração de cerca de 8 horas e 20 minutos.
Consultar os itens 4.2 – Posologia e modo de administração, 4.5 – Interacções medicamentosas e outras formas de interacção e 6.2 – Incompatibilidades.
7. Titular da autorização de introdução no mercado
Hospira Portugal Lda
Rua Amália Rodrigues, n.° 240
2750-228 Cascais
8. Número (s) da autorização de introdução no mercado
N° de registo: 2585081 – 25 mg/5 ml, concentrado para solução para perfusão, para solução para perfusão
9. Data da primeira autorização / renovação da autorização de introdução no mercado
Data da primeira autorização: 28 de Outubro de 2002
10. Data da revisão do texto
06-02-2009.