RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO
SORTIS
1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO
Sortis ® 10 mg Comprimidos revestidos por película
2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DO SORTIS
Cada comprimido revestido por película contém 10,85 mg de atorvastatina cálcica (2:1) 3 H2O, equivalente a 10 mg de atorvastatina.
3. FORMA FARMACÊUTICA DO SORTIS
Comprimidos revestidos por película para administração por via oral.
4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS DO SORTIS
4.1. Indicações terapêuticas
Sortis está indicado como adjuvante da dieta na redução de níveis elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B e triglicéridos nos doentes com hipercolestero lémia primária incluindo hipercolesterolémia familiar (variante heterozigótica) ou hiperlipidémia combinada (mista) (correspondente aos Tipos IIa e IIb da Classificação de Fredrickson), quando a resposta à dieta e a outras medidas não farmacológicas é inadequada.
Sortis também está indicado na redução do colesterol total e colesterol LDL nos doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica em adjunção a outras terapêuticas de redução de lípidos (por ex., aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
4.2. Posologia e Modo de Administração
O doente deve seguir uma dieta-padrão de redução dos lípidos antes de receber Sortis e mantê-la durante o tratamento com Sortis. A dose inicial habitual é de 10 mg em toma diária única. As doses devem ser individualizadas de acordo com os níveis basais de C-LDL, o objectivo terapêutico e a resposta do doente. O ajustamento posológico deve ser feito a intervalos mínimos de 4 semanas. A dose máxima é de 80 mg em toma diária única. A dose pode ser administrada em qualquer momento do dia, com ou sem alimentos.
Hipercolesterolémia Primária e Hiperlipidémia Combinada (mista)
A maioria dos doentes é controlada com Sortis 10 mg em toma diária única. A resposta terapêutica é evidente dentro de 2 semanas, e a resposta máxima obtém-se habitualmente em 4 semanas. A resposta mantém-se durante o tratamento crónico.
As seguintes directivas de tratamento podem ajudar a definir os objectivos terapêuticos.
Sociedade Europeia de Aterosclerose Objectivos Terapêuticos para Controlo dos Lípidos
População de Doentes Objectivo Terapêutico mg/dl mmol
Sem factores de risco e sem DC C-LDL 155-175 4,0 – 4,5
Um factor de risco e sem DC C-LDL 135-155 3,5 – 4,0
Dois ou vários factores de risco, DC, DVP, ou hipercolesterolémia familiar C-LDL 115-135 3,0 – 3,5
DC = Doença Coronária; DVP = Doença Vascular Periférica.
Adaptado de: Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases (1992) 2:113-156.
Hipercolesterolémia Familiar Heterozigótica
Os doentes deverão iniciar o tratamento diário com Sortis 10 mg. As doses deverão ser individualizadas e ajustadas cada 4 semanas até 40 mg diários. Posteriormente, ou se aumenta a posologia para a dose máxima de 80 mg diários, ou se combina um sequestrante de ácidos biliares com Sortis 40 mg.
Hipercolesterolémia Familiar Homozigótica
Num estudo de uso compassivo envolvendo 64 doentes, 46 doentes forneceram informação confirmada sobre receptores LDL. Nestes 46 doentes, a redução média observada no C-LDL foi de 21%, aproximadamente. Sortis foi administrado a doses até 80 mg/dia.
A posologia de Sortis em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica varia entre 10 e 80 mg diários. Sortis deve ser administrado em adjunção a outras terapêuticas hipolipemiantes (por exemplo, aferese das LDL), ou quando essas terapêuticas não estão disponíveis.
Posologia em Doentes com Insuficiência Renal
A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas nem os efeitos lipídicos de Sortis: não é necessário, portanto, ajustar a dose.
Utilização no Idoso
A eficácia e a segurança nos doentes com mais de 70 anos medicados com as doses recomendadas são similares às observadas na população geral.
Utilização em Crianças
O uso pediátrico só deve ser efectuado por especialistas. A experiência em pediatria limita-se a um pequeno número de doentes (4 a 7 anos de idade) com dislipidémias graves, designadamente hipercolesterolémia familiar homozigótica. A dose inicial recomendad nesta população é de 10 mg. A dose poderá ser aumentada para 80 mg diários em função da resposta e da tolerabilidade. Os dados de segurança de desenvolvimento nesta população ainda não foram avaliados.
4.3. Contra-indicações
Sortis está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do medicamento, na doença hepática activa ou em caso de elevações persistentes e inexplicáveis das transaminases séricas mais de 3 vezes o limite superior da normalidade, na miopatia, na gravidez, durante o aleitamento e nas mulheres em idade fértil que não usam métodos contraceptivos adequados.
4.4. Advertências e Precauções Especiais de Utilização
Advertências e Precauções Especiais de Utilização Efeitos Hepáticos
Recomenda-se a realização de estudos da função hepática antes do início do tratamento e posteriormente com periodicidade. Nos doentes que desenvolvam sinais ou sintomas sugestivos de lesão do fígado deverão ser efectuados estudos da função hepática. Os doentes com níveis aumentados de transaminases deverão ser vigiados até ao desaparecimento da anomalia ou anomalias. Quando persistir um aumento das transaminases mais de 3 vezes o limite superior da normalidade, recomenda-se a redução da dose ou a retirada de Sortis.
Sortis deve ser utilizado com precaução nos doentes que consomem quantidades consideráveis de álcool e/ou que têm uma história de doença hepática. Efeitos no Músculo Esquelético
Descreveu-se mialgia não complicada, tal como cãibras musculares, em doentes tratados com Sortis. O tratamento com Sortis deve ser interrompido quando se registarem níveis muito elevados de creatina fosfoquinase CPK, ou em caso de diagnóstico ou suspeição de miopatia. Nos doentes que desenvolvem sinais ou sintomas sugestivos de miopatia, os níveis de CPK devem ser determinados. Quando persistirem aumentos significativos de CPK (> 10 vezes o limite superior da normalidade), recomenda-se a redução da dose ou a retirada de Sortis. (Ver 4.5. Interacções medicamentosas e outras Formas de Interacção).
Antes de iniciar o tratamento:
A atorvastatina deverá ser prescrita com precaução em doentes com factores predisponentes para a rabdomiólise. Recomenda-se a determinação dos níveis de creatina fosfoquinase (CPK) antes de iniciar o tratamento com estatinas, em doentes em que se verifique alguma das seguintes situações:
– Insuficiência renal
– Hipotiroidismo
– Antecedentes pessoais ou familiares de alterações musculares hereditárias
– Antecedentes de toxicidade muscular devida a estatinas ou fibratos
– Antecedentes de doença hepática e/ou hábitos de grande consumo de álcool
– Nos idosos (idade > 70 anos), deverá ser considerada a necessidade de determinação dos níveis de CPK, de acordo com a presença de outros factores predisponentes para a rabdomiólise.
Nestas situações, o risco do tratamento deverá ser ponderado relativamente ao potencial benefício, pelo que se recomenda monitorização clínica.
Se antes do tratamento, os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), então o tratamento não deverá ser iniciado.
Determinação da Creatina Fosfoquinase
Os valores de creatina fosfoquinase (CPK) não deverão ser determinados após exercício físico intenso ou na presença de uma outra causa plausível de elevação da CPK, uma vez que estas situações dificultam a interpretação dos resultados. Se os níveis de CPK se encontrarem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal) antes do tratamento, a determinação deverá ser repetida após 5 a 7 dias para confirmação dos resultados.
Durante o tratamento:
– Os doentes deverão ser alertados para reportarem de imediato dores musculares, cãibras ou
fraqueza, especialmente quando acompanhada de mal-estar ou febre.
– Se estes sintomas ocorrerem durante o tratamento com atorvastatina, deverão ser determinados os níveis de CPK destes doentes. Caso estes níveis se encontrem significativamente elevados (> 5 vezes o Limite Superior Normal), o tratamento deverá ser interrompido.
– Se os sintomas musculares forem intensos e causarem desconforto diário, mesmo que os níveis de CPK se encontrem elevados < 5 vezes o Limite Superior Normal, a descontinuação do tratamento deverá ser considerada.
– Se os sintomas desaparecerem e os valores de CPK voltarem ao normal, poderá considerar-se a re-administração da atorvastatina ou a introdução de uma estatina alternativa, na dosagem mais baixa e com estreita monitorização.
– O tratamento com atorvastatina deve ser interrompido caso ocorra uma elevação clinicamente significativa dos níveis de CPK (> 10 vezes o Limite Superior Normal), ou em caso de diagnóstico ou suspeita de rabdomiólise.
O risco de rabdomiólise é aumentado quando a atorvastatina é administrada concomitantemente com determinados fármacos, nomeadamente com a ciclosporina, eritromicina, claritromicina, itraconazol, ketoconazol, niacina, gemfibrozil, outros derivados do ácido fíbrico (Ver 4.5. Interacções Medicamentosas e outras Formas de Interacção e 4.8 Efeitos indesejáveis).
4.5. Interacções Medicamentosas e outras Formas de Interacção
O risco de miopatia durante o tratamento com outros fármacos desta classe terapêutica aumenta com a administração concomitante de ciclosporina, derivados do ácido fíbrico, antibióticos macrólidos, antifúngicos azólicos, ou niacina e, em casos raros, resultou em rabdomiólise com disfunção renal secundária a mioglobinúria.
A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4.
Os inibidores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, ciclosporina, antibióticos macrólidos incluindo eritromicina, e antifúngicos azólicos incluindo itraconazole) podem interferir no metabolismo da atorvastatina. Como consequência deve ser evitado o uso concomitante desta substância com inibidores do CYP 3A4.
Eritromicina: Em indivíduos sãos, a administração concomitante de Sortis e eritromicina (500 mg, quatro vezes ao dia), um conhecido inibidor do citocromo P450 3A4, foi associada a concentrações plasmáticas mais elevadas de atorvastatina.
Indutores do citocromo P450 3A4: Os efeitos dos indutores do citocromo P450 3A4 (por exemplo, rifampicina ou fenitoína) sobre Sortis ainda não são conhecidos. A possível interacção com outros substratos desta isozima não é conhecida, mas deveria ser considerada com outros fármacos com estreito índice terapêutico como, por exemplo, agentes antiarrítmicos da Classe III, incluindo amiodarona.
Outras terapêuticas concomitantes:
Gemfibrozil / derivados do ácido fíbrico: o risco de o tratamento com atorvastatina induzir miopatia pode aumentar com o uso concomitante de derivados do ácido fíbrico. De acordo com os resultados de estudos in vitro a via metabólica da atorvastatina por glucoronidação é inibida pelo gemfibrozil. Este facto pode conduzir a aumentos dos níveis plasmáticos da atorvastatina (ver secção 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização).
Digoxina: A administração concomitante de doses repetidas de Sortis e digoxina aumentou as concentrações plasmáticas de digoxina em estado de equilíbrio quase 20%. Os doentes medicados com digoxina deverão ser adequadamente vigiados.
Contraceptivos orais: A administração concomitante de Sortis e contraceptivos orais aumentou as concentrações de noretindrona e etinilestradiol. O aumento destas concentrações deverá ser ponderado na selecção da dose do contraceptivo oral.
Colestipol: As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos activos foram mais baixas (quase 25%) quando se administrou concomitantemente colestipol e Sortis. Contudo, quando Sortis e colestipol foram administrados em concomitância, os efeitos lipídicos excederam os efeitos observados com qualquer um dos fármacos em administração isolada.
Antiácidos: A administração concomitante de Sortis e antiácidos em suspensão oral contendo hidróxidos de magnésio e alumínio reduziu as concentrações plasmáticas da atorvastatina e dos seus metabolitos activos em cerca de 35%: contudo, a redução do C-LDL não se alterou.
Varfarina: A administração concomitante de Sortis e varfarina causou uma pequena redução no tempo de protrombina durante os primeiros dias de dosagem, que normalizou dentro de 15 dias de tratamento com Sortis. Contudo, os doentes medicados com varfarina devem ser rigorosamente vigiados quando se adiciona Sortis ao seu tratamento.
Fenazona: A administração concomitante de doses repetidas de Sortis e fenazona teve poucos ou mesmo nenhuns efeitos detectáveis na depuração de fenazona.
Cimetidina: Realizou-se um estudo de interacção com cimetidina e Sortis, nno se tendo observado interacções.
Outros:
Nos estudos clínicos, quando se administrou Sortis com agentes anti-hipertensivos ou hipoglicémicos, não se observaram interacções clinicamente significativas.
4 6. Gravidez e aleitamento
Sortis está contra-indicado durante a gravidez e o aleitamento. As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados. A segurança da atorvastatina durante a gravidez e a lactação ainda não foi comprovada.
Nos estudos realizados em animais, há evidência de os inibidores da HMG-CoA redutase poderem afectar o desenvolvimento dos embriões ou fetos. O desenvolvimento das crias de ratos sofreu atrasos e a sobrevida pós-natal diminuiu com a exposição das progenitoras a atorvastatina a doses superiores a 20 mg/kg/dia (a exposição sistémica clínica).
No rato, as concentrações de atorvastatina e dos seus metabolitos activos no plasma são similares às detectadas no leite. Não se sabe se o fármaco ou os seus metabolitos são excretados no leite humano.
4.7. Efeitos sobre a Capacidade de Conduzir e Utilizar de Máquinas
Não existe nenhum padrão de efeitos secundários registados, sugestivos de afectar negativamente a capacidade dos doentes medicados com Sortis para conduzir e utilizar máquinas perigosas.
4.8 Efeitos Indesejáveis
Sortis é geralmente bem tolerado. Menos de 2% dos doentes abandonou os ensaios clínicos por efeitos secundários atribuídos a Sortis.
Os efeitos secundários mais frequentes (>1%) associados ao tratamento com Sortis nos doentes incluídos nos estudos clínicos controlados consistiram em obstipação, flatulência, dispepsia, dor abdominal, cefaleias, náuseas, mialgia, astenia, diarreia e insónia.
Tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase, registaram-se aumentos das transaminases séricas nos doentes medicados com Sortis. Estas variações foram, geralmente, ligeiras e transitórias, e não obrigaram à interrupção do tratamento. Em 0,8% dos doentes tratados com Sortis, ocorreram aumentos clinicamente importantes (> 3 vezes o limite superior da normalidade) nas transaminases séricas. Estes aumentos mostraram ter relação com a dose e foram reversíveis em todos os doentes.
Registaram-se aumentos nos níveis de creatina fosfoquinase (CPK) mais de 3 vezes o limite superior da normalidade em 2,5% dos doentes medicados com Sortis, tal como com outros inibidores da HMG-CoA redutase em ensaios clínicos. Observaram-se níveis mais de 10 vezes o limite superior da normalidade em 0,4% dos doentes tratados com Sortis (ver secção 4.4 Advertências e Precauções Especiais de Utilização, Efeitos no músculo esquelético).
Descreveram-se os seguintes efeitos secundários, embora nem todos tenham sido, necessariamente, associados ao tratamento com Sortis: alterações musculares (mialgia, artralgia, miopatia, miosite, rabdomiólise), parestesia, neuropatia periférica, pancreatite, hepatite, icterícia colestática, anorexia, vómitos, alopécia, prurido, erupções cutâneas, impotência, hiperglicemia, hipoglicemia, dores torácicas, tonturas, trombocitopenia e reacções alérgicas, designadamente edema angioneurótico.
4.9 Sobredosagem
Não existe nenhum tratamento específico para a sobredose de Sortis. Na sua ocorrência, recomenda-se o tratamento sintomático do doente e a instituição de medidas de suporte, caso seja necessário. É aconselhável efectuar estudos da função hepática e vigiar os níveis séricos de CPK. Devido à extensa ligação do fármaco às proteínas plasmáticas, não se prevê que a hemodiálise aumente de modo significativo a depuração de atorvastatina.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO SORTIS
Categoria Fármaco-Terapêutico (F.N.M): V-6 Antidislipémicos.
Código ATC: C10A A05.
5.1. Propriedades Farmacodinâmicas
A atorvastatina é um inibidor selectivo, competitivo, da HMG-CoA redutase, uma enzima de limitação de taxas que é responsável pela conversão da 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A em mevalonato, um percursor de esteróis, incluindo o colesterol. No fígado, os triglicéridos e o colesterol são incorporados nas VLDL e libertados no plasma para suprimento dos tecidos periféricos. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) forma-se a partir da VLDL e é principalmente catabolisada pelo receptor LDL de alta afinidade.
A atorvastatina reduz os níveis plasmáticos de colesterol e lipoproteínas, inibindo a HMG-CoA redutase e a síntese do colesterol no fígado, e aumenta o número de receptores LDL hepáticos nas superfícies celulares para promover a captação e o catabolismo das LDL.
A atorvastatina reduz a produção de LDL e o número de partículas LDL. A atorvastatina induz um aumento acentuado e sustentado na actividade dos receptores LDL em conjunção com uma alteração benéfica na qualidade das partículas LDL circulantes. A atorvastatina foi eficaz a reduzir o C-LDL em doentes com hipercolesterolémia familiar homozigótica, uma população que, de uma forma geral, não respondeu a agentes hipolipemiantes.
Num estudo de dose-resposta, a atorvastatina demonstrou reduzir o CT (30% – 46%), o C-LDL (41% – 61%), a apolipoproteína B (34% – 50%) e os triglicéridos (14% – 33%) e simultaneamente induzir aumentos variáveis no C-HDL e na apolipoproteína A. Estes resultados são consistentes em doentes com hipercolesterolémia familiar heterozigótica, nas formas não familiares de hipercolesterolémia e na hiperlipidémia mista, incluindo os doentes com diabetes mellitus não insulino-dependente.
Demonstrou-se que as reduções em CT, C-LDL e apoliproteína B reduzem o risco de eventos cardiovasculares e a mortalidade cardiovascular. Os estudos de mortalidade e morbilidade com atorvastatina ainda não foram completados.
5 2. Propriedades Farmacocinéticas Farmacocinética e metabolismo
Absorção: A atorvastatina é rapidamente absorvida após administração oral: as concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de 1 a 2 horas. O grau de absorção aumenta em proporção com a dose de atorvastatina. A biodisponibilidade dos comprimidos de atorvastatina é de 95% a 99% comparada com a das soluções. A biodisponibilidade absoluta da atorvastatina é cerca de 12%, e a disponibilidade sistémica da actividade de inibição da HMG-CoA aproximadamente 30%. A reduzida disponibilidade sistémica é atribuída à depuração pré-sistémica na mucosa gastro-intestinal e/ou ao metabolismo de primeira passagem hepática.
Distribuição: O volume médio de distribuição da atorvastatina é de cerca de 381 litros. A atorvastatina (> 98%) liga-se às proteínas plasmáticas.
Metabolismo: A atorvastatina é metabolizada pelo citocromo P450 3A4 em derivados orto e para-hidroxilados e em vários produtos de oxidação beta. Para além de outras vias estes produtos são ainda metabolizados por glucoronidação. In vitro, a inibição da HMG-CoA redutase pelos metabolitos orto e para-hidroxilados é equivalente à da atorvastatina. Cerca de 70% da actividade de inibição da HMG-CoA redutase circulante é atribuída aos metabolitos activos.
Excreção: A atorvastatina é maioritariamente eliminada na bílis após metabolismo hepático ou extra-hepático. O fármaco, contudo, não parece sofrer recirculação entero-hepática significativa. A semi-vida de eliminação da atorvastatina no plasma humano é de cerca de 14 horas. A semi-vida da actividade de inibição da HMG-CoA redutase é aproximadamente de 20 – 30 horas, graHas ao contributo dos metabolitos activos.
Populações especiais
Idosos: As concentrações plasmáticas da atorvastatina e dos seus metabolitos activos são mais elevadas nos idosos sãos que nos adultos jovens, mas os efeitos lipídicos são comparáveis aos observados em populações de doentes mais jovens.
Crianças: Não existem dados sobre a farmacocinética numa população pediátrica.
Sexo: As concentrações de atorvastatina e dos seus metabolitos activos nas mulheres são diferentes (cerca de 20% mais elevadas para Cmax e 10% mais baixas para AUC) das registadas nos homens. Estas divergências não tiveram significado clínico, resultando em diferenças não clinicamente significativas nos efeitos lipídicos entre homens e mulheres.
Insuficiência renal: A doença renal não afecta as concentrações plasmáticas nem os efeitos lipídicos da atorvastatina e dos seus metabolitos activos.
Insuficiência hepática: As concentrações plasmáticas de atorvastatina e dos seus metabolitos activos aumentaram acentuadamente (cerca de 16 vezes em Cmax e 11 vezes em AUC) nos doentes com hepatopatia alcoólica crónica (Childs-Pugh B).
5.3. Dados de Segurança Pré-clínica
A atorvastatina não foi carcinogénica no rato. A dose máxima utilizada era 63 vezes superior à dose humana mais elevada (80 mg/dia) com base no peso corporal, expressa em mg/kg, e 8 a 16 vezes superior com base nos valores de AUC (0-24), conforme foi determinado pela actividade de inibição total. Num estudo de 2 anos no ratinho, as incidências de adenoma hepatocelular nos machos e de carcinomas hepatocelulares nas fêmeas aumentaram com a dose máxima utilizada, que era 250 vezes superior à dose humana mais elevada com base no peso corporal, expressa em mg/kg. A exposição sistémica foi 6 a 11 vezes mais elevada com base em AUC(0-24). A atorvastatina não demonstrou nenhum potencial mutagénico ou clastogénico em quatro ensaios in vitro com ou sem activação metabólica e num ensaio in vivo. Nos estudos realizados em animais, a atorvastatina não teve efeitos sobre a fertilidade dos machos ou das fêmeas a doses até, respectivamente, 175 e 225 mg/kg/dia, e não foi teratogénica.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS DO SORTIS
6.1 Lista de Excipientes
Os comprimidos revestidos por película contêm os seguintes excipientes:
Carbonato de cálcio Celulose microscristalina Lactose mono-hidratada Croscarmelose sódica Polissorbato 80 Hidroxipropilcelulose Estearato de magnésio Opadry White YS-1-7040
Hidroxipropilmetilcelulose
Polietilenoglicol
Dióxido de titânio
Talco
Emulsão de Simeticone, USP
Dimeticone
Dióxido de silício Cera de candelila
6.2. Incompatibilidades
Não aplicável.
6.3. Prazo de validade
3 anos.
6.4. Precauções Especiais de Conservação
Não são necessárias precauções especiais de conservação.
6.5 Natureza e Conteúdo do Recipiente
Fitas contentoras tipo folha/folha formadas por alvéolos unitários de poliamida/folha de alumínio/cloreto de polivinilo e por uma protecção revestida, termo-selada, de papel/poliéster/folha de alumínio/vinilo ou protecção revestida, termo-selada, de folha de alumínio/vinilo.
Sortis 10mg é apresentado em embalagens de 14 e 28 comprimidos revestidos por película. 6.6. Instruções de Utilização e Manipulação
Não existem requisitos especiais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
LABORATÓRIOS PFIZER, Lda Laboratórios Pfizer, Lda., Lagoas Park, Edifício 10
2740-244, Porto Salvo, Portugal
8. NÚMEROS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
Sortis de 10mg em embalagem de 14 comprimidos: 3235587 Sortis de 10mg em embalagem de 28 comprimidos: 3235686
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO:
20 de Julho de 2000
10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO:
Janeiro de 2004